CN1037178C - 双氢吡啶类化合物的改进制法 - Google Patents
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Abstract
一种双氢吡啶类化合物的改进制法，即在醇类-环己烷混合溶剂中，用化合物(Ⅰ)与化合物(Ⅱ)于溶解状态下反应，共沸蒸馏，制备化合物(Ⅲ)。产率、质量均优于已有技术。克服了众所周知的，在制备1、4-不对称的双氢吡啶类化合物的双酯时不可避免地夹杂有对称的双氢吡啶类化合物的双酯这一技术难点。
Description
本发明涉及有机化合物制备范畴，特别涉及一种双氢吡啶类化合物(Dihydropyridine)的改进制法。
一种1，4-双氢吡啶类化合物，具有下式结构
系由化合物(I)
和化合物(II)-CH3C(NH2)∶CHCO2CH(CH3)2缩合而得。
系颇有前途的钙通道拮抗剂，对心、脑及外周血管病，高血压，偏头痛，过敏性、内分泌和神经系统疾病均有疗效。
众所周知，已有技术在制备1、4-不对称的双氢吡啶类化合物的双酯时，最大的缺点是产品不纯，不可避免地夹杂有对称的双氢吡啶类化合物的双酯，并且用精制方法去除杂质很困难。
鉴于1、4-不对称的双氢吡啶类化合物的双酯，系作为药物使用，故对质量有特别严格的要求，已有技术没能解决这一难题。
例如，【A法】DE 3,312,283系将化合物(I)与化合物(II)在异丙醇中回流24 h，而得化合物(III)，mp122～127℃，粗品产率92％。虽该专利声称经薄层层析，无可见的副产物，但经复核，实际此法副产物不少(仅熔距长达5℃，即可判断其不纯)。
此法的不足在于，不分离反应中生成的水，且反应时间长，致使主要副产物对称的2、6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1、4-二氢-3、5-吡啶羧酸双甲氧基乙基酯(2、6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1、4-dihydro-3、5-pyridinebis-methoxyethylcarboxylate)生成多；且该副产物与目的产物2、6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1、4-二氢-3、5-吡啶羧酸-2-甲氧基乙基-1-甲基乙基酯〔 2、6-Dime-thyl-4-(3-nitrophenyl)-1、4-dihydro-3、5-pyridine-2-meth-oxyethyl-1-methylethyl-dicarboxylate)溶解度相近，通过重结晶法不易除去，副产物始终夹杂在正产品中，影响药品质量和疗效。
【B法】CN 88 105256.6
其一，不用溶剂，向熔融态的化合物(I)中加化合物(II)；
其二，虽然使用环己烷作反应溶剂，但此处环己烷对物料溶解度小，反应液分层，并在本反应中脱水效果不佳，实际上是化合物(I)在熔融态下与化合物(II)反应。
B法虽然激化了反应条件，较DE 3,312,283缩短了反应时间，但是条件过于激烈，亦有副反应发生，除反应时间缩短外，产率低于A法，且并未解决杂质影响药效的难题。
经复核，在制备不对称双氢吡啶类化合物的双酯时，夹杂副产的对称双氢吡啶类化合物双酯的量，大于1～1.5％，产物熔点115～117℃，重结晶可提高熔点，但是很难除去夹杂的副产物-对称双氢吡啶类化合物双酯。
【C法】BE 900,511亦在异丙醇中回流反应，缺点同A法。
本发明的目的，就是找出合适的反应条件，避免副反应的发生，解决在制备1、4-不对称的双氢吡啶类化合物的双酯时，夹杂副产杂质，影响质量的难题。
本发明的目的是如此实施的，
使化合物(I)和化合物(II)，在醇类-环已烷混合溶剂中，溶解状态下反应，共沸蒸馏，制备化合物(III)。
醇类-环已烷混合溶剂，可以是乙醇-环已烷或异丙醇-环已烷，混合溶剂中的配比是：醇类∶环已烷＝1∶1～4。
原料配比是：
化合物(I)∶化合物(II)∶溶剂＝1∶0.5～0.55∶6～10
所述反应的温度是50～70℃。所述反应的时间是2～4小时。
使用本发明提供的万法，在制备不对称双氢吡啶类化合物的双酯时，对称双氢吡啶类化合物的双酯的含量，均小于1％，其中，0～0.2者占80％、0.3～0.5者占15％、0.8者仅占5％，熔点125～126℃，无需精制即可达到药用规格。产率提高到87～89％。
本发明方法与已有技术相比，由于彻底除去了反应生成的冰，杜绝了副反应产生的必要条件，所以质量大幅度提高，周期缩短，节耗、节能，产率亦有提高。
以下结合实施例对本发明作进一步阐述，
实施例一：
配比，化合物(I)∶化合物(II)∶混合溶剂＝1∶0.5∶10；
混合溶剂中乙醇∶环已烷＝1∶4；
将化合物(I)293.28kg，溶于乙醇-环已烷混合溶剂中，向其中加入化合物(II)146.64kg，于50～55℃反应4小时，蒸馏，将反应生成的冰共沸带出，至达理论量，搅拌下降至室温，有化合物(III)析出，于10～15℃间静置至结晶完全，过滤，洗涤，≤80℃干燥，得化合物(II)373.3kg，MP125～126℃，薄层层析法检测，副产物对称双氢吡啶类化合物双酯的含量，为＜0.2％，产率89.21％，混合溶剂可回收套用。
实施例二，
配比，化合物(I)∶化合物(II)∶混合溶剂＝1∶0.55∶6；
混合溶剂中，异丙醇∶环已烷＝1∶1。
将化合物(I)293.28kg.溶于异丙醇-环已烷混合溶剂中，向其中加入化合物(II)161.3kg，于50～70℃反应2小时。
其余操作同实施例一，得化合物(III)369.4kg，MP125～126℃，薄层层析法检测，副产物对称双氢吡啶类化合物双酯的含量，为＜0.3％，产率88.3％，混合溶剂回收套用。
Claims (3)
1、一种下式化合物(III)的双氢吡啶类化合物的改进制法，
其特征在于，
(1)下式化合物(I)
和下式化合物(II)
CH3C(NH2)∶CHCO2CH(CH3)2 (II)
在醇类-环己烷混合溶剂中，溶解状态下反应，共沸蒸馏，制备化合物(III)；
(2)醇类-环已烷混合溶剂，可以是乙醇-环已烷或异丙醇-环已烷，混合溶剂中的配比是：醇类∶环已烷＝1∶1～4；
(3)原料配比是，
化合物(I)∶化合物(II)∶溶剂＝1∶0.5～0.55∶6～10。
2、按照权利要求1所述的双氢吡啶类化合物的改进制法，其特征是所述反应的温度是50～70℃。
3、按照权利要求1所述的双氢吡啶类化合物的改进制法，其特征是所述反应的时间是：2～4小时。
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|---|---|---|---|
| CN92106403A CN1037178C (zh) | 1992-02-18 | 1992-02-18 | 双氢吡啶类化合物的改进制法 |
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Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1063684A CN1063684A (zh) | 1992-08-19 |
| CN1037178C true CN1037178C (zh) | 1998-01-28 |
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| CN (1) | CN1037178C (zh) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3312283A1 (de) * | 1983-04-05 | 1984-10-18 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von unsymmetrischen 1,4-dihydropyridincarbonsaeureestern |
| CN1037146A (zh) * | 1988-04-21 | 1989-11-15 | 山东新华制药厂 | 双氢吡啶类药物的合成方法 |
-
1992
- 1992-02-18 CN CN92106403A patent/CN1037178C/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3312283A1 (de) * | 1983-04-05 | 1984-10-18 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von unsymmetrischen 1,4-dihydropyridincarbonsaeureestern |
| CN1037146A (zh) * | 1988-04-21 | 1989-11-15 | 山东新华制药厂 | 双氢吡啶类药物的合成方法 |
Also Published As
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| CN1063684A (zh) | 1992-08-19 |
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