CN1063684A

CN1063684A - 双氢吡啶类化合物的改进制法

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Publication number: CN1063684A
Application number: CN 92106403
Authority: CN
Inventors: 乐伟佩; 高国芬
Original assignee: Xinhua Parmaceutical Factory
Current assignee: Xinhua Parmaceutical Factory
Priority date: 1992-02-18
Filing date: 1992-02-18
Publication date: 1992-08-19
Anticipated expiration: 2007-02-18
Also published as: CN1037178C

Abstract

一种双氢吡啶类化合物的改进制法，即在醇类或醇类-环已烷混合溶剂中，用化合物(I)与化合物 (II)于溶解状态下反应，共沸蒸馏，制备化合物 (III)。产率、质量均优于已有技术。克服了众所周知的，在制备1，4-不对称的双氢吡啶类化合物的双酯时，不可避免地夹杂有对称的双氢吡啶类化合物的双酯这一技术难点。

Description

本发明涉及有机化合物制备范畴，特别涉及一种双氢吡啶类化合物（Dihydropyridine）的改进制法。

一种1，4-双氢吡啶类化合物，具有下式结构

式中，R₁＝CH₂CH₂OCH₃、R₂＝3-NO₂C₆H₄、R₃＝CH（CH₃）₂，

系由化合物（Ⅰ）

和化合物（Ⅱ）-CH₃C（NH₂）₈CHCO₂CH（CH₃）₂缩合而得。

系颇有前途的钙通道拮抗剂，对心、脑及外周血管病，高血压，偏头痛，过敏性，内分泌和神经系统疾病均有疗效。

众所周知，已有技术在制备1、4-不对称的双氢吡啶类化合物的双酯时，最大的缺点是产品不纯，不可避免地夹杂有对称的双氢吡啶类化合物的双酯，并且用精制方法去除杂质很困难。

鉴于1、4-不对称的双氢吡啶类化合物的双酯，系作为药物使用，故对质量有特别严格的要求，已有技术没能解决这一难题。

例如，【A法】DE 3，312，283系将化合物（Ⅰ）与化合物（Ⅱ）在异丙醇中回流24h，而得化合物（Ⅲ），mp122～127℃，粗品产率92%。虽该专利声称经薄层层析，无可见的副产物，但经复核，实际此法副产物不少（仅熔距长达5℃，即可判断其不纯）。

此法的不足在于，不分离反应中生成的水，且反应时间长，致使主要副产物对称的2、6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-1、4-二氢-3、5-吡啶羧酸双甲氧基乙基酯〔2、6-Dimethyl-4-（3-nitrophenyl）-1、4-dihydro-3、5-pyridinebis-methoxyethylcarboxylate〕生成多;且该副产物与目的产物2、6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-1、4-二氢-3、5-吡啶羧酸-2-甲氧基乙基-1-甲基乙基酯〔2、6-Dime-thyl-4-（3-nitrophenyl）-1、4-dihydro-3、5-pyridine-2-methoxyethyl-1-methylethyl-dicarboxylate〕溶解度相近，通过重结晶法不易除去，副产物始终夹杂在正产品中，影响药品质量和疗效。

【B法】CN 88 1 05256.6

其一，不用溶剂，向熔融态的化合物（Ⅰ）中加化合物（Ⅱ）;

其二，虽然使用环己烷作反应溶剂，但此处环己烷对物料溶解度小，反应液分层，并在本反应中脱水效果不佳，实际上是化合物（Ⅰ）在熔融态下与化合物（Ⅱ）反应。

B法虽然激化了反应条件，较DE 3，312，283缩短了反应时间，但是条件过于激烈，亦有副反应发生，除反应时间缩短外，产率低于A法，且并未解决杂质影响药效的难题。

经复核，在制备不对称双氢吡啶类化合物的双酯时，夹杂副产的对称双氢吡啶类化合物双酯的量，大于1～1.5%，产物熔点115～117℃，重结晶可提高熔点，但是很难除去夹杂的副产物-对称双氢吡啶类化合物双酯。

【C法】BE 900，511亦在异丙醇中回流反应，缺点同A法。

本发明的目的，就是找出合适的反应条件，避免副反应的发生，解决在制备1、4-不对称的双氢吡啶类化合物的双酯时，夹杂副产杂质，影响质量的难题。

本发明的目的是如此实施的：

使化合物（Ⅰ）与化合物（Ⅱ），在醇类溶剂中，或在醇类-环己烷混合溶剂中，溶解状态下反应，共沸蒸馏，制备化合物（Ⅲ）。

上述的双氢吡啶类化合物的改进制法，其特征是所述的醇类溶剂可以是乙醇或异丙醇。

上述的双氢吡啶类化合物的改进制法，其特征是所述的醇类-环己烷混合溶剂，可以是乙醇-环己烷、或异丙醇-环己烷。

上述的双氢吡啶类化合物的改进制法，其特征是所述的原料配比是：

化合物（Ⅰ）∶化合物（Ⅱ）∶溶剂＝1∶0.5～0.65∶2～10。

上述的双氢吡啶类化合物的改进制法，其特征是所述的混合溶剂中的配比是：

醇类∶环己烷＝1∶1～4。

上述的双氢吡啶类化合物的改进制法，其特征是所述的反应温度是50～100℃。

上述的双氢吡啶类化合物的改进制法，其特征是所述的反应时间是0.5～6h。

使用本发明提供的方法，在制备不对称双氢吡啶类化合物的双酯时，对称双氢吡啶类化合物的双酯的含量，均小于1%，其中，0～0.2者占80%、0.3～0.5者占15%、0.8者仅占5%，熔点125～126℃，无需精制即可达到药用规格。产率提高到87～89%。

本发明方法与已有技术相比，由于彻底除去了反应生成的水，杜绝了副反应产生的必要条件，所以质量大幅度提高，周期缩短，节耗、节能，产率亦有提高。

以下结合实施例对本发明作进一步阐述：

【实施例一】

配比，化合物（Ⅰ）∶化合物（Ⅱ）∶混合溶剂＝1∶0.5∶10;

混合溶剂中乙醇∶环己烷＝1∶4;

将化合物（Ⅰ）293.28kg，溶于乙醇-环己烷混合溶剂中，向其中加入化合物（Ⅱ）146.64kg，于50～55℃反应4h，蒸馏，将反应生成的水共沸带出，至达理论量，搅拌下降至室温，有化合物（Ⅲ）析出，于10～15℃间静置至结晶完全，过滤，洗涤，≤80℃干燥，得化合物（Ⅲ）373.3kg，M P 125～126℃，薄层层析法检测，副产物对称双氢吡啶类化合物双酯的含量，为＜0.2%，产率89.21%，混合溶剂可回收套用。

【实施例二】

配比，化合物（Ⅰ）∶化合物（Ⅱ）∶乙醇＝1∶0.65∶2;

将化合物（Ⅰ）293.28kg，溶于乙醇溶剂中，向其中加入化合物（Ⅱ）190.63kg，于70～80℃反应0.5h，蒸馏，将反应生成的水共沸带出，至达理论量，搅拌下降至室温，有化合物（Ⅲ）析出，于10～15℃间静置至结晶完全，过滤，洗涤，≤80℃干燥，得到化合物（Ⅲ）364.43kg，M P 125～126℃，薄层层析法检测，副产物对称双氢吡啶类化合物双酯的含量，为＜0.8%，产率87.09%，溶剂可回收套用。

【实施例三】

配比，化合物（Ⅰ）∶化合物（Ⅱ）∶混合溶剂＝1∶0.55∶6;

混合溶剂中，异丙醇∶环己烷∶＝1∶1。

将化合物（Ⅰ）293.28kg，溶于异丙醇-环己烷混合溶剂中，向其中加入化合物（Ⅱ）161.3kg，于50～70℃反应2h。

其余操作同实施例一，得化合物（Ⅲ）369.4kg，M P 125～126℃，薄层层析法检测，副产物对称双氢吡啶类化合物双酯的含量，为＜0.3%，产率88.3%，混合溶剂回收套用。

【实施例四】

配比，化合物（Ⅰ）∶化合物（Ⅱ）∶异丙醇＝1∶0.6∶3;

将化合物（Ⅰ）293.28kg，溶于异丙醇中，向其中加入化合物（Ⅱ）175.97kg，于70～100℃反应6h。

其余操作同实施例一，得化合物（Ⅲ）366.15kg，M P 125～126℃，薄层层析法检测，副产物对称双氢吡啶类化合物双酯的含量，为＜0.8%，产率87.5%，溶剂回收套用。

Claims

1、一种制备下式化合物(Ⅲ)的双氢吡啶类化合物的改进制法，

式中，R₁=CH₂CH₂OCH₃、R₂=3-NO₂C₆H₄、R₃=CH(CH₃)₂，

其特征在于，下式化合物(Ⅰ)

和下式化合物(Ⅱ)

1.1.在醇类溶剂中，或

1.2.在醇类-环己烷混合溶剂中，

1.3.溶解状态下反应，

1.4.共沸蒸馏，

制备化合物(Ⅲ)。

2、按照权利要求1所述的双氢吡啶类化合物的改进制法，其特征是所述的醇类溶剂可以是乙醇或异丙醇。

3、按照权利要求1所述的双氢吡啶类化合物的改进制法，其特征是所述的醇类-环己烷混合溶剂，可以是乙醇-环己烷、或异丙醇-环己烷。

4、按照权利要求1所述的双氢吡啶类化合物的改进制法，其特征是所述的原料配比是：

化合物（Ⅰ）∶化合物（Ⅱ）∶溶剂＝1∶0.5～0.65∶2～10。

5、按照权利要求1所述的双氢吡啶类化合物的改进制法，其特征是所述的混合溶剂中的配比是：

醇类∶环己烷＝1∶1～4。

6、按照权利要求1所述的双氢吡啶类化合物的改进制法，其特征是所述的反应温度是50～100℃。

7、按照权利要求1所述的双氢吡啶类化合物的改进制法，其特征是所述的反应时间是0.5～6h。