CN87103300A - 抗心律不齐药剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

式(A)化合物及其盐：式(A)化合物是抗心脏的心律不齐药。

Description

本发明涉及作为抗心律不齐药的某些磺胺类，及其中间产物。
本发明的抗心律不齐化合物延长在心肌和传导组织中动作电位的持续时间，因此，增加对过早刺激的不应性（refractoriness）。所以，按照Vaughan    Williams的分类，它们是第三类抗心律不齐药物（抗心律不齐作用，E.M.Vaughan    Williams，Academic    Press，1980）。它们无论从体外和体内对前房，心室和传导组织的作用都是有效的，从而对于防治多种室性的和室上性的心律不齐是有用的，其中包括前房的和心室的纤维性颤动。因为它们不能改变在其上进行搏动的速度，它们比现有药剂（大多数是第一类）有较少加速或加重心律不齐的倾向，并且也较少产生神经病的副作用。一些化合物还具有增强收缩力的效能，所以它们特别有利于损伤了心泵动能的病人。
本发明提供下式化合物及其盐类。
Figure 87103300_IMG7
其中，Ra是-NO2，-NH2或-NHSO2R1，其中R1是C1-C4烷基;
Rb是-NO2，-NH2或R3，这里R3是-NHSO2（C1-C4烷基）或-CONR4R5，这里R4和R5各自独立地是氢或C1-C4烷基或同与它们所联的氮原子一起表示一个1-吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代或N-甲基哌嗪-1-基，但必须当Ra和Rb之一是-NO2，另一个就不是-NH2;
X是O、S或直接键;
Y是由甲基任意取代的1，2-亚乙基;
“alk”是1，2-亚乙基、1，3-亚丙基或四亚甲基，“alk”由甲基任意取代;
R是C1-C4烷基;
和R2是H、卤、CF3或C1-C4烷基。
式（A）包括抗心律不齐药的化合物和用于制备这些抗心律不齐药物的合成中间产物的化合物。那些有抗心律不齐活性的化合物具有下列式（Ⅰ），其余化合物仅是合成的中间产物。
本发明提供下式抗心律不齐药，及其可作药用的盐类。
Figure 87103300_IMG8
其中，R和R1各自独立地是C1-C4烷基;
X是O、S或直接键;
Y是由甲基任意取代的1，2-亚乙基;
“alk”是1，2-亚乙基、1，3-亚丙基或四亚甲基，“alk”由甲基任意取代;
R2是H、卤CF3或C1-C4烷基;
和R3是式-NHSO2（C1-C4烷基）或-CONR4R5的基团，其中R和R各自独立地是H或C1-C4烷基或同与它们所联的氮原子一起表示1-吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代或N-甲基哌嗪-1-基。
“卤”指F、Cl、Br或I。C3和C4烷基可以是直键或支链。
R较好是CH3或C2H5，最好是CH3。R较好是CH3。“alk”的例子有-（CH2）n-（其中n为2、3或4）、-CH（CH3）CH2-、-CH2CH（CH3）-、-CH（CH3）-CH2CH2-和-CH2CH2CH（CH3）-。“alk”较好是-（CH）-（其中n是2、3或4）、-CH（CH3）CH2-或-CH2CH（CH3）-。“alk”最好是-（CH2）2。X较好是O。Y较好是-（CH2）2-。R2较好是H、CH3或Cl。R2最好是H。R3较好是-CONH2、-CONHCH3-、-CON（C2H5）2、
Figure 87103300_IMG9
或-NHSO2CH3。R3最好是-NHSO2CH3。
一组较好的化合物具有如前面定义过的式（Ⅰ），其中R、R1、R2、R3和“alk”如在式（Ⅰ）中已定义过那样：Y为-（CH2）2-，X是O或S。另一较好的组具有式（Ⅰ），其中R、R1、R2、R3和“alk”如在式（Ⅰ）中已定义过那样，X是直接键、Y是-（CH2）2-。
较好的个别化合物具有式：
Figure 87103300_IMG10
第一个所举的化合物为最好。
式（Ⅰ）化合物的可作药用的盐类包括从酸形成的酸加成盐，该酸形成含有可作药用的阴离子的无毒性酸加成盐，诸如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或磷酸氢盐、乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、葡糖酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐。化合物也形成金属盐，其较好的例子有碱土金属盐和碱金属盐。钠盐和钾盐最好，这些盐可用常规技术制备。
为了评价化合物对前房不应性的作用，把豚鼠右侧心房安放在生理盐水浴中，一端同力转换器连接。用1赫芝场电极刺激组织。通过在每第8个基本刺激（S1）之后引进早期刺激（S2）来测量有效不应周期（ERP）。S1S2联结间期逐渐增加，直到S2可再现地发出传播反应（propagated response）为止。这就可定义为ERP。然后测定ERP增加25%（ED25）所需的化合物浓度。也可在培养在生理盐水中的豚鼠右乳头肌肉测量ERP。用双极电极在一端刺激肌肉，而在另一端通过一个单极表面电极记录传播的电记录图。如上述那样用额外刺激技术测定ERP。通过测量在刺激电波（stimulus artefact）和电记录图的峰之间的间距（即、使搏动沿肌肉长度通过所需的时间）从数字储存示波器中得到传导时间。
当前房或右心室以恒速跳动时，也可通过额外刺激技术在麻醉的或神志清醒的狗身上测量前房和心室的ERP。
式（Ⅰ）化合物可单独给药，但通常是根据拟用的给药途径和标准用药惯例所选用的药物载体混合给药。这些药物可给患心律不齐的病人服用，也可给那些可能要发展成心律不齐的人预防服用。例如，这些药物可以含有如淀粉或乳糖的赋形剂作成片剂的形式口服，或者以单独的胶囊或与赋形剂一起作成的胶囊给药，或者以含香味剂或加色剂的剂或悬浮剂的形式用药。它们也可以肠胃外注射，例如，静脉注射、肌内注射或皮下注射。对于肠胃外给药，它们最好在无菌水溶液的形式下使用，该无菌水溶液可含其它溶质，例如，含有能使成为等渗溶液的足够的盐类或葡萄糖。
对于治疗或预防性治疗患心脏病的人，例如，患室性和室上性心律不齐，其中包括心房和心室纤维颤动的人，式（Ⅰ）化合物对每个平均体重为70公斤的成年病人要求一天口服剂量范围在1至75毫克，每天可分直到四次服用。当需要时，希望时静脉给药的病人，每单剂量范围在0.5到10毫克之内。对于严重的心脏心律不剂者最好用静脉注射途径处理，以便使其迅速转变为正常节律。因此，对于一个典型成年着人来说，片剂或胶囊在适当的赋形剂或载体中可以含有例如1到25毫克的活性化合物。象内科医生所知道的那样，可根据所治疗对象的体重和条件而变化。
因此，本发明提供一种包括如上定义的式（Ⅰ）化合物或它们的可作药用的盐，连同稀释剂或载体的药用组合物。
本发明还提供一种预防或减轻人类心律不齐的方法，其中包括给上述病人服用有效量的式（Ⅰ）化合物或它们的可作药用的盐，或如上所定义的药用组合物。
本发明还进一步提供式（Ⅰ）化合物或它们的可作药用的盐，用作药物特别是作为抗心律不齐药物。
本发明也提供式（Ⅰ）化合物或它们的可作药用的盐的使用，供制备预防或减轻心脏心律不齐病的药物。
路线Ⅰ
式（Ⅰ）化合物可用下列通常路线制备，其中R、R1、R2、R3、alk、X和Y如式（Ⅰ）所定义。从其中Ra为-NH2的化合物开始：
Figure 87103300_IMG11
反应在适当的有机溶剂中、于室温下、任意在一种碱（“酸接受体”）诸如吡啶、三乙胺、碳酸氢钠或碳酸钾的存在下正规地进行。当一种链烷磺酰氯或键烷磺酰溴用作酰化剂时，有酸接受体的存在是特别有用的。最好用在二氯甲烷中的磺酸酐（R1SO2）2O或者在吡啶中的磺酰氯R1SO2Cl作为磺酰化剂。产物（Ⅰ）可用惯用技术分离和提纯。
路线Ⅱ
R、R2、X、Y和“alk”如式（Ⅰ）所定义。
尽管至少2个当量的磺酰化剂必须使用，而且在最终产物（ⅠA）中每一种烷基磺酰氨基是相同的，反应可类似于路线Ⅰ那样进行。
路线Ⅲ
当R3为-NHSO2（C1-C4烷基）时，从Rb为-NH2-的化合物开好的下列路线也可以用：
Figure 87103300_IMG13
R、R1、R2、X、Y和“alk”如式（Ⅰ）所定义。此反应也可以再次用类似于路线Ⅰ那样进行。很明显，可用此路线来制备有不同的链烷磺酰氨取代基的最终产物。
在路线Ⅰ到Ⅲ中所用新型中间产物也构成本发明的一部分，并且它们具有如前所定义的式（A），但其附加条件为：或者Ra和Rb中至少一个是硝基;或者Ra和Rb中至少一个是氨基。
上述路线所用原料可由常规方法得到，例如：
Figure 87103300_IMG14
Figure 87103300_IMG15
在此路线的一种改进方法中，可用R3为硝基的苯硫酚或苯酚。氢化步骤也将此硝基还原为氨基（如上述路线C那样），因此，产生一种X为S或O的式（Ⅲ）中间体。
用于制备具有“alk”为-CH（CH3）CH2-或-CH2CH（CH3）-的式（ⅢA）的某些化合物的这条路线还有一种改进方法如下：
Figure 87103300_IMG16
相信两个含硝基的化合物的混合物是得自在反应形成的中间产物吖丙啶鎓阳离子的竞争开环作用。含硝基的中间产物在催化氢化步骤前可用色谱法分离。
Figure 87103300_IMG17
Figure 87103300_IMG18
在上述（a）到（g）步骤中所用原料不是已知的化合物、它们能用常规技术制备，例如：
Figure 87103300_IMG19
上面，R、R1、R2、R3、X、Y和alk如式（Ⅰ）所定义，Q是离去基团，例如氯、溴、碘、C1-C4链烷磺酰氧基（特别是甲磺酰氧基）、苯磺酰氧基或甲苯磺酰氧基。酸接受体例如碳酸氢钠、三乙胺或碳酸钾的存在是任意的，但是当Q是卤时最好。
反应在有机溶剂（例如乙醇）中于回流温度（特别是高达120℃）时进行最好是在回流下反应。产物可用常规方法进行分离和提纯。
原料也可由常规方法得到。
当式（Ⅰ）化合物含一个或更多的光活性中心时，本发明包括拆解的未拆解的两种形式。
下面实施例说明式（Ⅰ）化合物的制备，所有温度都是℃。在这些实施例中，3个大气压等于3.04×105帕;50磅/英寸2（p.s.i）等于3.45×105帕。
实施例1
（A）4-｛2[N-甲基-N-（4-硝基苯乙基）氨基]乙氧基｝苯甲酰胺
将碳酸钾（3.0克）和碘化钠（1.5克）加到N-甲基-4-硝基苯乙基胺（1.8克[J.O.C.，（1956），21，45]和4-（2-氯乙氧基）苯甲酰胺（见制备法12）在乙腈（100毫升）内的溶液中，将此悬浮液在回流下搅拌72小时。蒸发后，将2N的碳酸氢钠水溶液加到残余油状固体中，然后用二氯甲烷萃取三次。合并的有机层用饱和盐水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到一种黄色油。将油同二异丙醚一起研磨，得到2.3克黄色固体，将它从甲苯中结晶，得到标题化合物（1.4克），熔点为116-118℃，该化合物可直接使用无须进一步提纯。
（B）4-｛2-[N-（4-氨基苯乙基）-N-甲氨基]乙氧基｝苯甲酰胺
在阮内镍（商标为Nicat102″）存在下，将4-｛2-[N-甲基-N-（4-硝基苯乙基）氨基]-乙氧基｝苯甲酰胺（1.4克）在乙醇（100毫升）中的溶液在室温下和三个大气压的氢气氛中搅拌16小时。将反应混合物过滤并蒸发至干，得到黄色固体（1.2克），该固体从乙酸乙酯中结晶，得到标题化合物（1.1克），其熔点为110-112℃。
分析%：
实验值：C，69.1;H，7.3;N，13.05;
对C18H23N3O2的计算值：C，69.0;H，7.4;N，13.4;
（C）4-[2-[N-甲基-N-（4-甲磺氨基苯乙基）氨基]-乙氧基]苯甲酰胺
Figure 87103300_IMG23
将4-[2-[N-（4-氨基乙基）-N-甲氨基]-乙氧基｝苯甲酰胺（1.0克）和甲磺酸酐在干二氯甲烷（50毫升）中的溶液在室就下搅拌十六小时。蒸发后，在残余物中加入2N碳酸氢钠水溶液，然后用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到浅褐色固体。从甲苯/乙酸乙酯中结晶，得到标题化合物（0.31克），熔点为147℃。
分析%：
实验值：C，58.35;H，6.7;N，10.45;
对C19H25N3O4S的计算值：C，58.3;H，6.4;N，10.7;
实施例2到5
下列化合物是用类似于实施例1的（A）到（C）部分的方法由适宜原料制备的。在实施例3到5中，其产物为盐酸盐，它是从（C）部分第二次蒸发步骤得到的固体中加入乙酸乙酯，随后用乙醚的氯化氢液处理滤出所得盐酸盐，并从乙酸乙酯/甲醇中重结晶得到。
Figure 87103300_IMG24
实施例6
（A）N-甲基-4-（2-甲氨基乙氧基）苯甲酰胺
Figure 87103300_IMG25
将4-（2-氯乙氧基）苯甲酸甲酯（4.3克）（参见制备Ⅱ）加到在工业甲基化酒精（50毫升）中的33%甲胺溶液中，将此混合物在100℃加热下于一130毫升的密封压力釜中搅拌16小时。蒸发至干后，将所得固体加至10毫升的2N氢氧化钠水溶液中并用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发得无色固体，从异丙醇中结晶，得标题化合物（2.1克），熔点为95-96℃。
分析%：
实验值：C，63.7;H，7.6;N，13.4;
对C11H16N2O2的计算值：C，63.4;H，7.7;N，13.45;
（B）N-甲基-4-｛2-[N′-甲基-N′-（4-硝基苯乙基）氨基]乙氧基｝苯甲酰胺
Figure 87103300_IMG26
将碳酸钾（3.0克）和碘化钠（1.5克）加到N-甲基-4-（2-甲氨基乙氧基）苯甲酰胺和4-硝基苯乙基溴在乙腈（100升）甲里的溶液中，悬浮液在回流下搅拌72小时，蒸发后，加入2N氢氧化钠水溶液，随后用二氯甲烷萃取三次。合并的有机层用饱和食盐水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得黄色油，与二异丙醚研磨，得黄色固体的标题化合物（2.4克），该化合物无须进一步纯化即可使用。
核磁共振（CDCl3），ppm，δ＝7.9（双重峰，2H），7.52（双重峰，2H）;7.12（双重峰，2H），6.63（双重峰，2H），3.9（三重峰，9H），2.28（单峰，3H）
（C）N-甲基-4-｛2-[N′-（4-氨基苯乙基）-N′-甲氨基]乙氧基｝苯甲酰胺
Figure 87103300_IMG27
在室温和三个大气压氢气氛下和在阮内镍（“Nicat    102”-商标）存在下，将N-甲基-4-｛2-[N′-甲基-N′-（4-硝基苯乙基）氨基]乙氧基｝苯甲酰胺（2.3克）在乙醇（100毫升）中的溶液搅拌16小时。过滤反应混合物并蒸发至干，得到黄色油（2.1克）。在二氧化硅（“Kieselgel    60”-商标）上进行层析，用乙酸乙酯洗脱，得到无色油的标题化合物（1.7克），此产物可无需进一步纯化即直接使用。
核磁共振（CDCl3）ppm，δ＝7.72（双重峰，2H）;7.0（双重峰，2H），6.92（双重峰，2H）;3.0（双重峰，2H），2.88（三重峰，2H），2.7（单峰，3H）;2.42（单峰，3H）
（D）N-甲基-4-｛2-[N′-（4-甲磺酰氨基苯乙基）-N′-甲氨基]乙氧基｝苯甲酰胺盐酸盐
Figure 87103300_IMG28
将N-甲基-4-｛2-[N′-（4-氨基苯乙基）-N′-甲氨基乙氧基｝苯甲酰胺（1.6克）和甲磺酸酐（0.87克）在干的二氯甲烷中的溶液在室温下搅拌过夜。蒸发后，所得油状固体用2N碳酸氢钠水溶液处理，再用二氯甲烷萃取三次。用饱和盐水溶液洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。于二氧化硅（Kieselgel    60″-商标）上进行层析，用乙酸乙酯洗脱，得到无色油（0.52克）。将此油溶解于乙酸乙酯内，加入氯化氢的醚溶液直到沉淀完成。将无色固体滤去，用乙酸乙酯/甲醇结晶，得到标题化合物（0.2克），熔点为160℃。
分析%：
实验值：C，54.2;H，6.6;N，9.25;
C20H27N3O4S·HCl的计算值：C，54.35;H，6.4;N，9.5;
实施例7
（A）1-（4-硝基苯氧基）-2-[N-甲基-N-（4-硝基苯乙基）氨基]乙烷
Figure 87103300_IMG29
将碳酸钾（1.25克）和碘化钠（1.2克）加到N-甲基-4-硝基苯乙胺（1.5克）（J.O.C.，[1956]，21，45）和2-[4-硝基苯氧基]乙基氯（1.55克）（C.A.，[1955]，49，3163e）在乙腈（50毫升）里的溶液中，将此悬浮液在回流下搅拌72小时。在蒸发至干后，残余油状固体在2N碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯之间进行分配。再用乙酸乙酯萃取二次后，合并有机部分，用饱和食盐水溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤并蒸发。所得橙色固体（2.7克）从乙醇中结晶，得标题化合物（1.9克），熔点为74℃。
实验值：C，58.75;H，5.4;N，12.15;
C17H19N3O4的计算值：C，59.1;H，5.5;N，12.2
（B）1-（4-氨基苯氧基）-2-[N-（4-氨基苯乙基）-N-甲氨基]乙烷
Figure 87103300_IMG30
在室温和三个大气压的氢气氛下及阮内镍（“Nicat    102”-商标）存在下，将1-（4-硝基苯氧基）-2-[N-甲基-N-（4-硝基苯乙基）氨基]乙烷（1.5克）的在乙醇（100毫升）中的溶液搅拌16小时。将反应混合物过滤并蒸发至干。将该残留油再溶解于乙醚内，过滤并蒸发，得黄色固体（1.1克），此固体从乙酸乙酯/60-80℃石油醚中结晶。得到标题化合物（0.9克），熔点73-74℃。
分析%：
实验值：C，71.3;H，8.1;N，14.7;
C17H23N3O的计算值：C，71.55;H，8.1;N，14.7;
（C）1-（4-甲醋酰氨基苯氧基）-2-[N-（4-甲磺酰氨基苯氧基）-N-甲氨基]乙烷
将1-（4-氨基苯氧基）-2-[N-（4-氨基苯乙基）-N-甲氨基]乙烷（0.75克）和甲磺酸酐（1.0克）在无水的二氯甲烷（50毫升）中的溶液在室温下搅拌过夜。蒸发后，所得油在2N碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间进行分配。再用乙酸乙酯萃取二次后，将有机部分合并，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。所得无色固体（1.2克）从乙酸乙酯/甲醇中结晶，得到标题化合物（0.6克），熔点为147-149℃。
分析%：
分析值：C，52.1;H，6.25，N，9.45;
C19H27N3O5S的计算值：C，15.9;H，6.15;N，9.4;
实施例8到14
用类似于上例（A）到（C）部分的方法制制下列化合物，从相应的原料开始，只是在（A）部分中用2-（硝基苯氧基）乙基溴化物比用2-（硝基苯氧基）乙基氯化物好，并以所指示的形式分离出来。盐酸盐的制法是，将从最后蒸发一步来的残渣溶于乙酸乙酯中，加入醚的氯化氢液，滤出生成的盐酸盐的沉淀，随后用所述的溶剂重结晶。
Figure 87103300_IMG32
Figure 87103300_IMG33
Figure 87103300_IMG34
实施例15和16
使用相应的原料，下列化合物是用类似于实施例7（B）和（C）部分的方法使用相应的原料制备的，（见制备6（C）和（D）部分）只是在（C）部份用的是在吡啶中的甲磺酰氯而不是在二氯甲烷中的甲磺酸酐。在实施例16中，盐酸盐是按照实施例8到14的有关说明所描述的方法制得的。
Figure 87103300_IMG35
实施例17
（A）2-[N-甲基-N-（4-硝基苯乙基）氨基]乙醇
Figure 87103300_IMG36
将4-硝基苯乙基溴（11.5克）和N-甲基乙醇胺（8.25克）在二甲苯（100毫升）中的混合物在回流中搅拌16小时。蒸发后，残渣在5%碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷之间进行分配。用饱和食盐水洗涤有机液相，用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到橙色油（10.1克）。在二氧化硅（“Kieselgel 60”-商标）上进行层析用乙酸乙酯洗脱，随后收集并蒸发去适宜的馏分，得到一种黄色油的标题化合物（7.5克）。
核磁共振（CDCl3）ppm，δ＝8.05（双重峰，2H）;7.2（双重峰，2H）;3.52（三重峰，2H）;2.61（多重峰，6H）;2.3（单峰，3H）。
（B）2-[N-甲基-N-（4-硝基苯乙基）氨基]乙基氯盐酸盐
Figure 87103300_IMG37
在0℃和搅拌下，将亚硫酰氯（3毫升）滴入在无水二氯甲烷（75毫升）中含有2-[N-甲基-N-（4-硝基苯乙基）氨基]乙醇（8.0克）的溶液中。将混合物加温到常温并搅拌16小时。将所得固体滤出，用无水乙醚洗涤并干燥得到无色产物（7.1克）。从乙酸乙酯/甲醇中结晶，得标睚化合物6.0克，熔点168-169℃。
分析%：
实验值：C，46.8;H，5.8;N，9.85;
C11H15ClN2O2·HCl的计算值：C，47.3;H，5.8;N，10.0
（C）2-[N-甲基-N-（4-硝基苯乙基）氨基]-1-（4-硝基苯硫基）乙烷
Figure 87103300_IMG38
将2-[N-甲基-N-（4-硝基苯乙基]氨基]乙基氯盐酸盐（3.0克）、4-硝基苯硫酚（1.7克）和碳酸钾（4.0克）在乙腈中（100毫升）中的混合物，在回流中搅拌16小时。蒸发后，残渣于水和乙酸乙酯之间进行分配。用饱和食盐水洗涤有机相，干燥（MgSO），过滤并蒸发，得到一种橙色油（3.6克）。在二氧化硅（“Kieselgel    60”-商标）上进行层析用乙酸乙酯洗脱，随后收集适宜的馏分，经蒸发得到一种黄色固体的标题化合物（3.05克），熔点56-57℃。
分析%：
实验值：C，56.8;H，5.3;N，11.7;
C17H19N3O4S的计算值：C，56.5;H，5.3;N，11.6
（D）1-（4-氨基苯硫基）-2-（N-（4-氨基苯乙基）-N-甲基-氨基]乙烷
Figure 87103300_IMG39
标题化合物按照实施例7（B）的步骤，在阮内镍上将2-[N-甲基-N-（4-硝基苯乙基）氨基]-1-（4-硝基苯硫基乙烷氢化制备的。
核磁共振（CDCl3）ppm，δ＝7.25（双重峰，2H）;6.98（双重峰，2H）;6.60（多重峰，4H）;2.92（三重峰，2H）;2.60（多重峰，6H）;2.32（单峰，3H）。
（E）1-（4-甲磺酰氨基苯硫基）-2-[N-（4-甲磺酰氨基苯-基）-N-甲氨基]乙烷
Figure 87103300_IMG40
标题化合物是按照实施例7（C）的操作，用甲磺酸酐，将上面（D）部分的产物进行甲磺酰化制备的。其熔点为160-163℃。
实验值：C，49.5;H，6.1;N，86.;
C19H27N3O4S3的计算值：C，49.9;H，5.95;N，9.2
实施例18
用类似于上例（A）到（E）部分的步骤制备下列化合物，从相应的原料开始，只是还原步骤（D）是用在盐酸中的SnCl2来完成，以及甲磺酰化步骤（E）是用在吡啶中的甲磺酰氯来完成的。
原料2-氯-4-硝基苯酚在C.A.，34，5574（1940）中有叙述。
Figure 87103300_IMG41
实施例19
（A）1-（4-甲磺酰氨基苯氧基）-2-[N-甲基-N-（4-硝基-苯乙基）氨基〕乙烷
Figure 87103300_IMG42
将在乙腈（100毫升）中的N-甲基-4-硝基苯乙胺（1.1克）、2-（4-甲磺酰氨基苯氧基）乙基氯（1.5克）、碳酸氢钠（0.5克）和碘化钠（0.9克）的悬浮液在回流下搅拌4天。蒸发至干，所得油于2N碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷之间进行分配。用二氯甲烷进一步二次萃取后，合并有机部分，用饱和盐溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干。将所得褐色油在二氧化硅（“Kieselgel  60”-商标）上进行层析用乙酸乙酯洗脱，随后收集并蒸发去适宜的馏分，得到黄色干体的标题化合物（0.9克）。
核磁共振（CDCl3），δ＝2.45（单峰，3H），2.86（多重峰，6H）;3.0（单峰，3H）;4.2（三重峰，3H），6.86（双重峰，2H）;7.22（双重峰，2H），8.15（双重峰，2H）;7.4（双重峰，2H）
（B）1-（4-甲磺酰氨基苯氧基）-2-（N-甲基-N-（4-氨基苯乙基）氨基]乙烷
Figure 87103300_IMG43
在室温和三个大气压氢气氛下和有阮内镍（“Nicat    102”-商标）存在下，将1-（4-甲磺酰氨基苯氧基）-2-[N-甲基-N-（4-硝基苯乙基）氨基]乙烷（0.9克）在乙醇（100毫升）中的溶液搅拌16小时。过滤反应混合物并蒸发至干，所得固体从甲苯中结晶，得到黄色结晶的标题化合物（0.06克），熔点155-157℃。
分析%：
实验值：C，59.9;H，7.1;N，11.2;
C18H23N3O3S的计算值：C，59.5;H，7.0;N，11.6
（C）1-（4-甲磺酰氨基苯氧基）-2-（N-4-甲磺酰氨基苯乙基）-N-甲氨基]乙烷
Figure 87103300_IMG44
将甲磺酰氯（35.4微升）滴至1-（4-甲磺酰氨基苯氧基）-2-[N-甲基-N-（4-氨基苯乙基）氨基]乙烷（0.15克）在无水的吡啶（3毫升）的溶液中，在室温下搅拌过夜。蒸发后，所得油于2N碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷之间进行分配。用二氯甲烷进一步萃取二次后，合并有机部分，用无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发。所得无色固体（0.135克）从己烷/乙酸乙酯中结晶，得到标题化合物（0.1克），熔点为151-152℃，用光谱法确定它同实施例7（C）的产物一样。
分析%：
实验值：C，51.6;H，6.2;N，9.2;
C19H27N3O5S2的计算值：C，51.9;H，6.15;N，9.4
实施例20
（A）1-（4-硝基苯氧基）-2-[N-甲基-N-（4-甲磺酰氨基苯乙基）氨基]乙烷
Figure 87103300_IMG45
将N-甲基-4-甲磺酰氨基苯乙胺（1.0克）（参见制备8）、2-（4-硝基苯氧基）乙基溴（1.2克）（C.A.，54    11046a）、碳酸钾（0.67克）和碘化钠（0.72克）在乙腈（100毫升）的悬浮液在回流下搅拌3天。蒸发至干，残余油于水和二氯甲烷之间进行分配。再用二氯甲烷萃取二次后，合并有机部分，用饱和盐水洗涤，以无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干。所得黄色油溶于热甲醇中，冷却之，标题化合物以无色固体结晶出来（1.2克）。
核磁共振（CDCl3）：δ＝2.48（单峰，3H）;2.82（多重峰，4H），2.93（三重峰，2H）;3.02（单峰，3H）;4.18（三重峰，2H），6.98（双重峰，2H）;7.18（双重峰，2H）;7.22（双重峰，2H），8.15（双重峰，2H）
（B）1-（4-氨基苯氧基）-2-[N-甲基-N-（4-甲磺酰氨基苯乙基）氨基]乙烷，二盐酸盐
Figure 87103300_IMG46
将1-（4-硝基苯氧基）-2-[N-甲基-N-（4-甲磺酰氨基苯乙基）氨基]乙烷（1.0克）在含有5%pd/c（0.1克）的乙醇（50毫升）的溶液在氢气氛（50磅/英寸）下搅拌4小时。然后将反应混合物过滤，蒸去溶剂得褐色油，该油于二氧化硅（“Kieselgel  60”-商标）上以柱层析法提纯用二氯甲烷洗脱。合并适当的馏分，蒸发得黄色油（0.5克），将该油溶于乙酸乙酯并加入乙醚的盐酸溶液直到沉淀完全。用于乙醚洗涤所得无色固体，得到标题化合物0.35克，熔点为220-223℃。
分析%：
实验值：C，48.4;H，6.4;N，9.0;
C18H25N3O3S·2HCL·0.5H2O的计算值：C，48.5;H，6.3;N，9.4
（C）1-（4-甲磺酰氨基苯氧基）-2-[N-（4-甲磺酰氨基苯乙基）-N-甲氨基]乙烷
Figure 87103300_IMG47
标题化合物是按照实施例19（C）的步骤，用在吡啶中的甲磺酰氯来甲磺酰化1-（4-氨基苯氧基）-2-[N-甲基-N-（4-甲磺酰氨基苯乙基）-氨基]乙烷二盐酸半水合物（95毫克）制备的。得30毫克，熔点为147-149℃，经光谱法确证它与实施例7（C）产物一样。
分析%：
实验值：C，51.6;H，6.3;N，9.3;
C19H27N3O5S2的计算值：C，57.9;H，6.15;N，9.4
实施例21
1-（4-甲磺酰氨基苯氧基）-2-[N-（4-甲磺酰氨基苯乙基）-N-甲氨基]乙烷
Figure 87103300_IMG48
将在乙醇（50毫升）中含有4-[2-（甲磺酰氧基）乙基]甲磺酰苯胺（0.3克）和4-[2-（甲氨基）乙氧基]甲磺酰苯胺（0.38克）的溶液回流6小时。蒸发至干，残渣于2N碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷之间进行分配。用二氯甲烷二次萃取后，合并有机部分，用饱和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干。将所得褐色油在二氧化硅（“Kiesselgel    60”-商标）上进行层析，用二氯甲烷洗脱收集和蒸发适当的馏分。将所得无色固体从乙酸乙酯中结晶，得标题化合物（0.21克），熔点为150-152℃。经光谱法确证，它和实施例7（C）的产物一样。
分析%：
实验值：C，51.6;H，6.3;N，9.3;
C19H27N3O5S2的计算值：C，51.9;H，6.15;N，9.4
实施例22
1-（4-甲磺酰氨基苯氧基）-2-[N-（4-甲磺酰氨基苯乙基）-N-甲氨基]乙烷
Figure 87103300_IMG49
将在乙醇（50毫升）中含有4-（2-甲氨基）乙基]甲磺酰苯胺（0.49克）、4-（2-氯乙氧基）甲磺酰苯胺（0.5克）和碳酸氢钠（0.17克）的混合物在回流下搅拌3天。蒸发至干，残渣于2N碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷之间进行分配。用二氯甲烷萃取两次后，将合并的有机部分用饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干。将所得油在二氧化硅（“Kieselgel  60”-商标）上进行层析用二氯甲烷洗脱，随后收集和蒸发适当的馏分。所得固体从乙酸乙酯中结晶，得到标题化合物（0.25克），熔点为150-152℃，经光谱法确认它和实施例7（C）的产物一样。
分析%：
实验值：C，52.3;H，6.3;N，9.2;
C19H27N3O5S2的计算值：C，51.9;H，6.15;N，9.4
实施例23
（A）N，N-双（4-硝基苯乙基）甲胺
Figure 87103300_IMG50
标题化合物是一个作为4-硝基苯乙烯和甲胺的反应副产物（7%）而被分离出来的已知化合物。（参见Journal    Organic    Chemistry    1956，21卷，45页]，然而，用以下描述的路线制备这个化合物更好些。
将在乙腈中含有4-硝基苯乙基溴（2.6克，11.3毫摩尔），N-甲基-4-硝基苯乙胺（2.0克，11.3毫摩尔）和碳酸钾（1.6克，11.3毫摩尔）的混合物在回流温度下搅拌4天。除去溶剂，残渣溶于乙酸乙酯内。用碳酸钠水溶液洗三次并用盐水洗三次，用MgSO4干燥并蒸发。将所得油在二氧化硅上进行层析，用含甲醇（0%到2%）的二氯甲烷洗脱。合并适当的馏份并蒸发适当的馏分得到橙色油，将该油与己烷一起研磨，得到一种橙色粉末，将其过滤并干燥，得到标题化合物1.3克，熔点为70-71℃。
分析%：
实验值：C，61.7;H，5.75;N，12.5;
C17H19N3O4的计算值：C，62.0;H，5.8;N，12.8
另一制备N，N-双（4-硝基苯乙基）甲胺的方法
Figure 87103300_IMG51
将4-硝基苯乙基溴（1.0克，4.35毫摩尔）和33%的甲胺在水（10毫升）中在55℃下一起搅拌2小时。将反应混合物冷却，过滤收集所得的沉淀，将其在二氧化硅上以柱层析法提纯并以含甲醇（0%直到5%）的二氯甲烷洗脱。合并适当的馏分和蒸发得标题化合物，重0.19克，熔点73-75℃。
分析%：
实验值：C，62.2;H，5.9;N，12.6;
C17H19N3O4的计算值：C，62.0;H，5.8;N，12.8
（B）N，N-双（4-氨基苯乙基）甲胺
Figure 87103300_IMG52
将N，N-双（4-硝基苯乙基）甲胺（1.2克，3.6毫摩尔）在含5%Pd/c（0.15克）的乙醇（50毫升）溶液，在氢气氛（50磅/英寸2）下搅拌4小时。过滤反应混合物，蒸去溶剂得到油状标题产物1.09克，此产物可直接使用而无须纯化。
核磁共振（CDCl3），δ＝6.7（四重峰，8H），3.4（宽单峰，4H）;2，6（单峰，8H），2.3（单峰，3H）
（C）N，N-双（4-甲磺酰氨基苯乙基）甲胺
将甲磺酸酐（1.29克，7.4毫摩尔）加到在无水二氯甲烷（50毫升）中含有N，N-双（4-氨基苯乙基）甲胺（1.0克，3.7毫摩尔）和三乙胺（1毫升，7.4毫摩尔）的溶液中并在室温搅拌2小时。加入甲磺酸酐（1.29克，7.4毫摩尔）再将此反应混合物搅拌2小时。除去溶剂，残渣溶于二氯甲烷中，用碳酸氢钠水溶液和盐水各洗涤三次，用MgSO干燥，并蒸发。在二氧化硅上对所得油进行层析，用含甲醇（0%直到5%）的二氯甲烷洗脱，在合并和蒸发适当的馏分后得标题化合物0.29克，熔点为170-171℃。
分析%：
实验值：C，53.15;N，6.5;H，9.7;
C19H27N3O4S2的计算值：C，53.6;N，6.4;H，9.8，＊
核磁共振（TFAO），δ＝7.1（四重峰，8H）;3，5（多重峰，4H）;3.3（多重峰，4H）;3.0（单峰，6H）;2.95（单峰，3H）。
＊用H-核磁共振光谱法断定此试样含有痕量二氯甲烷（1/20摩尔）。
实施例24
（A）N-（4-硝基苯乙基）-4-硝基苯乙胺
将4-硝基苯乙胺（4克）、4-硝基苯乙基溴（5.54克）和碳酸钾（3.32克），在乙腈中（50毫升）回流加热2天。将溶剂蒸发去掉，残渣溶于乙酸乙酯中，分别用碳酸钠水溶液和盐水各洗三次。将有机相干燥（Na2SO4），过滤并蒸发，并将残油用含甲醇（0%直到5%）的二氯一烷洗脱在二氧化硅上经色谱法提纯。将含产品的馏分合并。蒸发去溶剂得到一种固体，以乙酸乙酯/己烷结晶，得到标题化合物2.0克，熔点为86-91℃。
分析%：
实验值：C，60.7;H，5.6;N，13.1;
C16H17N3O4的计算值：C，60.9;H，5.4;N，13.3;
（B）N，N-（4-硝基苯乙基）乙胺
将碘乙烷（0.37克）滴加到在乙腈（20毫升）中含有（A）部的产物（0.75克）和碳酸钾（0.33克）的混合物中，反应混合物在回流下加热18小时。然后将反应混合物蒸发至干，残渣溶于二氯甲烷中，用碳酸钠水溶液和盐水各洗二次，然后干燥（Na2SO4），过滤并蒸发至干。所得油在二氧化硅上用柱色谱法提纯，用含甲醇（0%直到2%）的二氯甲烷洗脱。合并含产物的馏分并蒸发至干得油状标题化合物0.47克。
分析%：
实验值：C，62.7;H，6.0;N，12.7;
C18H21N3O4的计算值：C，63.0;H，6.2;N，12.2
（C）N，N-双（4-氨基苯乙基）乙胺
Figure 87103300_IMG56
按类似于实施例23（B）的方式，用H/pd/c还原N，N-双（4-硝基苯乙基）乙胺（0.45克）以制备标题化合物，得0.32克。
核磁共振（CDCl3），δ＝7.05（双重峰，2H）;6.7（双重峰，2H）;3.55（宽单峰，9H）;2.70（多重峰，10H）;1.1（三重峰，3H）。
（D）N，N-双（4-甲磺酰氨基苯乙基）乙胺
Figure 87103300_IMG57
以类似于实施例19（C）的方式，用甲磺酰氯对N，N-双（4-氨基苯乙基）乙胺（0.3克）进行酰化，得到泡沫状标题化合物，得0.12克，熔点＞60℃。
分析%：
实验值：C，51.4;H，6.8;N，9.2;
C20H29N3O4S2·0.25H2O的计算值：C，54.1;H，6.7;N，9.5;
下列制备法所有的温度都是摄氏。它们说明某些新型原料的制备，其中一些也构成本发明一部分：
制备1
3-（2-氯乙氧基）苯甲酰胺
Figure 87103300_IMG58
将对甲苯磺酸2-氧乙基酯（55.46克）和碳酸钾（16.0克）加到在甲基乙基酮（“MEY”）中有3-羟基苯甲酰胺（21.6克）的溶液中。在回流中搅拌6小时后，将所得混合物倾入水中并将无色固体滤出，从乙醇中结晶得到标题化合物（22.2克），熔点125-126℃。
分析：
实验值：C，53.7;H，5.3;H，6.9;
C9H10ClNO3的计算值：C，54.1;H，5.05;N，7.0;
制备2
2-（2-氯乙氧基）-5-甲基苯甲酰胺
从相应的原料用类似于制备1的方法制备标题化合物，熔点为111-113℃。
分析%：
实验值：C，56.4;H，5.65;N，6.3;
C10H12ClNO3的计算值：C，56.2;H，5.7;N，6.6;
制备3
4-｛4-[2-氯乙氧基]苯甲酰基｝吗啉
Figure 87103300_IMG59
将4-（2-氯乙氧基）苯甲酰基氯（5.0克）在0℃下溶于无水的二氯甲烷中并搅拌。滴加入吗啉（4.0克）并将混合物在室温下搅拌2天。滤去所得无色固体，使滤液静置从中结晶出标题化合物（5.5克），熔点102-104℃。
分析%：
实验值：C，58.1;H，6.0;N，5.25;
C13H16ClNO3的计算值：C，57.9;H，6.0;N，5.2
制备4
N，N-二乙基-4-（2-氯乙氧基）苯甲酰胺
本标题化合物从相应的原料用类似于以上制备法制备，熔点80-81℃。
分析%：
实验值：C，60.8;H，7.0;N，5.3;
C12H18ClNO2的计算值：C，61.05;H，7.1;N，5.5;
制备5
5-甲基-2-硝基苯基2′-溴乙醚
Figure 87103300_IMG60
将5-甲基-2-硝基苯酚（5.0克）和碳酸钾（4.6克于室温下在丁酮（100毫升）内一起搅拌半小时。加入1，2-二溴乙烷（3.1克），在回流下将混合物搅拌2天。蒸发至干后，加入蒸馏水，用二氯甲烷对混合物萃取三次。用水洗涤合并的有机液体，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发得黄色固体，过滤将其除去，将滤液浓缩至小量得到无色结晶的标题化合物，熔点48-49℃，用于实施例10。
框磁共振（CDCl3），ppm，δ＝7.8（双重峰，1H）;6.9（多重峰，2H）;4.42（三重峰，2H）;3.7（三重峰，2H）;2.45（单峰，3H）。
在实施例8和9中分别作为原料用的3-硝基苄基2′-溴乙醚和2-硝基苯基2′-溴乙醚是已知化合物〔参看J.Med.Chem.，（1970）13（6），1149页和C.A.，61，601a〕。
制备6
（A）1-[N-甲基-N-（4-硝基苯乙基）氨基]-2-羟基丙烷
Figure 87103300_IMG61
将N-甲基-4-硝基苯乙胺（1.8克）和氧化丙烯（0.66克）在醇乙（50毫升）中的溶液回流搅拌5小时。蒸发至干后，将残留橙色油在二氧化硅（“Kieselgel    60”-商标）上进行层析用乙酸乙酯洗脱，收集并蒸发去适宜馏分得黄色油状标题化合物。
核磁共振（CDCl3）ppm，δ＝1.1（双重峰，3H）;2.3（多重峰，2H）;2.32（单峰，3H）;2.75（多重峰，2H）;2.9（多重峰，2H）;3.15（宽峰，1H）;3.72（多重峰，1H）;7.15（双重峰，2H）;8.18（双重峰，2H）。
（B）1-[N-甲基-N-（4-硝基苯乙基）氨基]-2-氯丙烷
Figure 87103300_IMG62
在搅拌和在冰/水浴中冷却下将亚硫酰氯（50毫升）滴入1-（N-甲基-N-（4-硝基苯乙基）-氨基-2-羟基丙烷（1.5克）中。在室温下搅拌1小时后，溶液在蒸汽浴上再回流2小时。溶液蒸发至干，残余油于2N碳酸钠水溶液和乙酸乙酯中间进行分配。用乙酸乙酯再萃取二次后，合并有机部分，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干。将所得褐色油在二氧化硅（“Kieselgel    60”-商标）上进行层析用乙酸乙酯洗脱，收集和蒸发去适宜馏分得黄色油状标题化合物（0.75克）。
核磁共振（CDCl3），ppm δ＝1.48（双重峰，3H）;2.35（单峰，3H），2.75（多重峰，6H）;4.02（四重峰，1H）;7.4（双重峰，2H）;8.18（双重峰，2H）。
（C）1-[N-甲基-N-（4-硝基苯乙基）氨基]-2-（4-硝基苯氧基）-丙烷和2-[N-甲基-N-（4-硝基苯乙基）氨基]-1-（4-硝基苯氧基）丙烷
Figure 87103300_IMG63
将4-硝基苯酚（0.41克）加进钠（0.075克）在乙醇（50毫升）的溶液中，在室温下搅拌1小时。加入1-[N-甲基-N-（4-硝基苯乙基）氨基]-2-氯丙烷（0.75克），此溶液在回流下搅拌3天。将溶液蒸发至干，残余油于水和二氯甲烷之间进行分配。水相再用二氯甲烷萃取二次后，将有机部分合并，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干，所得橙色油（1.0克）于二氧化硅（“Kieselgel    60”-商标）上进行层析用1∶1的己烷∶乙酸乙酯洗脱。
收集并蒸发其极性最少的产物馏分，得到第一命名的标题化合物，是一种黄色油（0.25克）。
核磁共振（CDCl3）ppm：δ＝1.3（双重峰，3H）;2.4（单峰，3H）;2.75（多重峰，6H）;4.58（四重峰，1H），6.91（双重峰，2H）;7.35（双重峰，2H）;8.1（双重峰，2H）;8.2（双重峰，2H）;
收集和蒸发极性较大的产物馏分得第二命名的标题化合物，是一种黄色固体（0.3克），可用核磁共振谱法再鉴定的。
核磁共势（CDCl3）ppm：δ＝1.1（双重峰，3H）;2.4（单峰，3H）;2.85（多重峰，4H），3.2（四重峰，1H）;3.95（多重峰，2H）;6.92（双重峰，2H）;7.35（双重峰，2H）;8.12（双重峰，2H）;8.2（双重峰，2H）
制备7
4-[2-（甲磺酰氧基）乙基]甲醋酰替苯胺
Figure 87103300_IMG64
在0℃下将甲磺酰氯（50毫升）滴至一搅拌下的在吡啶（350毫升）中有4-氨基苯乙醇（41.15克）的溶液内，历时半小时，将该混合物加温至室温并搅拌过夜。将混合物倾在水（700毫升）中，从其中结晶出橙色固体。过滤后，将固体溶于二氯甲烷，用硫酸镁干燥，过滤，再将滤液蒸发。所得固体从乙酸乙酯中结晶得标题化合物（45.5克），熔点为136-137℃。
分析%：
实验值：C，40.6;H，5.2;N，4.9;
C10H15NO5S2的计算值：C，40.9;H，5.15;N，4.8
制备8
4-[2-甲氨基）乙基]甲磺酰替苯胺
Figure 87103300_IMG65
将在工业甲基化酒精中的甲胺溶液（30毫升的33%溶液）加到在乙醇（20毫升）中有4-[2-（甲磺酰氧基）乙基]甲磺酰替苯胺（10.3克）的溶液中。此混合物在85℃和搅拌下于高压釜中加热17小时。冷却后，将所得溶液蒸发至干，残余物溶于水中，对所得溶液加入溶于水（12毫升）的氢氧化钠（1.4克）进行碱化。蒸发后得米色固体，将其在二氧化硅上（“Kieselgel    60”-商标）进行层析用二氯甲烷/甲醇（3∶1）洗脱。收集并蒸发适宜的馏分得一种米色固体（4.8克），它从乙酸乙酯/甲醇中结晶得标题化合物（1.8克），熔点为133-135℃。
分析%：
实验值：C，52.5;H，7.1;N，12.2;
C10H16N2O2S的计算值1：C，52.6;H，7.1;N，12.3;
制备9
4-（2-氯乙氧基）甲磺酰替苯胺
Figure 87103300_IMG66
将三乙胺（25毫升）在冷却下滴入在二氯甲烷（100毫升）中有4-（2-氯乙氧基）苯胺盐酸盐（9.5克）和甲磺酸酐（12.0克）的溶液中，将此混合物在室温下搅拌过夜。所得混合物在2N碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷之间进行分配。用二氯甲烷再萃取二次之后，合并有机部分，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干。将所得固体（9.5克）从甲醇中结晶，滤去杂质后，得到微粉红色结晶的标题化合物（5.6克）熔点为111-114℃。
核磁共振（CDCl3）ppm：δ＝2.84（单峰，3H）;3.8（三重峰，2H）;4.2（三重峰，2H）;6.75（双重峰，2H）;7.15（双重峰，2H）;9.0（宽单峰，1H）。
制备10
4-[2-（甲氨基乙氧基）]甲磺酰替苯胺盐酸盐
Figure 87103300_IMG67
将在工业甲基化酒精中的甲胺溶液（160毫升，33%溶液）内有4-（2-氯乙氧基）甲磺酰替苯胺（12.7克）的悬浮液在高压釜中，在100℃下加热搅拌过夜。冷却后，将所得暗色溶液蒸发至干。残渣从乙醇中结晶，得无色固体的标题化合物（10.1克），熔点为192-194℃。
分析%：
实验值：C，42.9;H，6.0;N.9.9
C10H16N2O3S·HCl的计算值：C，42.8;H，6.1;N，10.0
制备11
4-（2-氯乙氧基）苯甲酸甲酯
将4-羟基苯甲酸甲酯（15.2克，0.1摩尔）、2-（苯磺酰氧基）乙基氯（28.65克，0.12摩尔）和碳酸钾（19.15克、0.1摩尔）在4-甲基戊-2-酮（170毫升）中的混合物在回流下搅拌24小时。冷却后加入蒸馏水（170毫升）将有机相分出。蒸发至干得一种黄色固体，从乙醇中结晶得标题化合物（13.3克），熔点为56-58℃。
核磁共振（CDCl3）δ＝8.02（双重峰，2H）;6.96（双重峰，2H）;4.3（三重峰，2H）;3.92（单峰，2H）;3.88（三重峰，2H）;
制备12
4-（2-氯乙氧基）苯甲酰胺
Figure 87103300_IMG69
将4-羟基苯甲酰胺（194克，1.25摩尔）、2-（苯磺酰氧基）乙基氯（359克，1.8摩尔）和碳酸钾（172.8克，12.5摩尔）在丁-2-酮（2.16升）中的混合物于回流下搅拌24小时。冷却后，加入蒸馏水2.01升滤出所得沉淀，水洗并干燥。从醇中结晶得标题化合物（232.0克），熔点为66℃。
分析%：
实验值：C，54.21;H，5.0;N，6.9;
C10H11ClO3的计算值：C，54.25;H，5.1;N，7.0;
制备13
2-（4-硝基苯氧基）乙基氯
Figure 87103300_IMG70
将4-硝基苯酚（139克，1摩尔）、2-（苯磺酰氧基）乙基氯（220.5克，1摩尔，参见Ber.（1920），53，1836）和无水碳酸钾（138克，1摩尔）在甲基乙基酮（“MEK”，1000毫升）的混合物在回流下搅拌16小时。冷却后将混合物倾在水中有机层分出。随后将水层用甲基乙基甲酮再萃取二次，合并的有机部分予以干燥（MgSO4），过滤并蒸发。所得固体从乙醇中结晶得标题化合物（165.8克），熔点为60℃。
分析%：
实验值：C，47.65;H，4.0;N，7.0;
C8H8ClNO3的计算值：C，47.7;H，4.0;N，7.0;

Claims (11)

1、制备式(Ⅰ)化合物或其作为药用盐的方法：
Figure 87103300_IMG2
式中，R和R1各自独立地是C1-C4烷基；
X是O、S或一直接键；
Y是由甲基任意取代的1，2-亚乙基；
“alk”1，2-亚乙基、1，3-亚丙基或四亚甲基，“alk”由甲基任意取代；
R2是H、卤、CF3或C1-C4烷基；
以及R3是式-NHSO2(C1-C4烷基)或-CONR4R5的基团，
其中R4和R5各自独立地是H或C1-C4烷基或与其所附的氮原子一起表示1-吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代或N-甲基哌嗪1-基；
其特征在于：
(a)以式为
Figure 87103300_IMG3
的化合物与下式化合物反应。
Figure 87103300_IMG4
式中R、R1、R2、R3、X、Y和alk都是如对式(Ⅰ)的定义，或者R6是离去基团而R7是式-NHR基团，其中R为如对式(Ⅰ)的定义，或者R6是式-NHR基团其中R为如对式(Ⅰ)的定义而R7是离去基团；或者
(b)用式：R1SO2Cl、R1SO2Br或(R1SO2)2O的磺酰氯、磺酰溴或磺酸酐其中R是C1-C4烷基对于式为
Figure 87103300_IMG5
的化合物进行酰化，式中R、R2、X、Y和alk都是如对式(Ⅰ)的定义，R8是-NH2或-NHSO2R1，其中R1是C1-C4烷基，R9是-NH2或是R3其中R3如对式(Ⅰ)的定义，其条件是R8和R9中至少有一个是-NH2，在所说的(a)或(b)方法之后，任意地将式(Ⅰ)产物转变成为可作药用的盐。
2、按照权利要求1（a）的一种方法，其特征在于离去基团是氯、溴、碘、C1-C4链烷磺酰氧基、苯磺酰氧基或甲苯磺酰氧基。
3、按照权利要求1（a）或（b）或2的方法，其特征在于是在有酸接受体存在下进行的。
4、按照权利要求3的方法，其特征在于该酸接受体是吡啶、三乙胺、碳酸氢钠或碳酸钾。
5、按照前述权利要求中任一项的方法，是特征在于R是CH3或C2H5、R1是CH3、R2是H、CH3或Cl，R3是-NHSO2CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON（C2H5）2或
Figure 87103300_IMG6
和“alk”是-（CH2）n-（其中的n是2、3或4）、-CH（CH3）CH2-或-CH2CH（CH3）-。
6、按照权利要求5的方法，其特征在于R是CH3，R1是CH3，R3是H，R3是-NHSO2CH3，X是O、Y是-（CH2）2-和“alk”是-（CH2）2-。
7、按照权利要求1（b）制备1-（4-甲磺酰氨基苯氧基）-2-（N-〔4-甲磺酰氨基苯乙基〕-N-甲氨基）乙烷的方法，其特征在于用甲磺酰氯、甲磺酰溴或甲磺酸酐对选自1-（4-甲磺酰氨基苯氧基）-2-（N-甲基-N-〔4-氨基苯乙基〕氨基）乙烷、1-（4-氨基苯氧基）-2-（N-〔4-氨基苯乙基〕-N-甲氨基）乙烷、和1-（4-氨基苯氧基）-2-（N-甲基-N-〔4-甲磺酰氨基苯乙基）乙烷中的化合物进行酰化，所说的酰化可以是选择地在酸接受体存在下进行的。
8、按照权利要求7的方法，其中酰化是选择地在有酸接受体存在下用甲磺酰氯进行的。
9、按照权利要求7的方法，其中酰化是用甲磺酸酐进行的，可以有酸受体存在。
10、按照权利要求1（a）来制备1-（4-甲磺酰氨基苯氧基）-2-（N-〔4-甲磺酰氨基苯乙基〕-N-甲氨基）乙烷的方法，其特征在于在有酸接受体存在下，或者（ⅰ）4-（2-〔甲磺酰氧基）乙基〕甲磺酰替苯胺与4-（2-〔甲氨基〕乙氧基）甲磺酰替苯胺反应或者（ⅱ）4-（2-〔甲氨基〕乙基）甲磺酰替苯胺与4-（2-氯乙氧基）甲磺酰替苯胺反应。
11、制备药用组合物的方法，其特征在于将如权利要求1所定义的式（Ⅰ）化合物或它们的可作药用的盐同药用的稀释剂或载体混合。
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YU (2) YU46195B (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1055679C (zh) * 1995-12-06 2000-08-23 中国药科大学 具有心血管活性的苯乙胺衍生物
CN1055682C (zh) * 1995-12-06 2000-08-23 中国药科大学 甲磺酰胺基苯乙胺衍生物的新制备方法
CN102531946A (zh) * 2012-01-05 2012-07-04 山东大学 3-甲氧基苯甲酰胺衍生物及其制备方法与应用

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5602174A (en) * 1986-02-15 1997-02-11 Beecham Wuefling Gmbh & Co. Treatment
NL8700842A (zh) * 1987-04-10 1988-11-01 Duphar Int Res
SE8705150D0 (sv) * 1987-12-23 1987-12-23 Haessle Ab Novel antiarrhythmic agents
US4906634A (en) * 1988-03-08 1990-03-06 Schering A.G. Novel N-[4-(aminosubstituted)phenyl]methanesulfonamides and their use as cardiovascular agents
GB8809314D0 (en) * 1988-04-20 1988-05-25 Wellcome Found Anti-hypertensive sulfonanilides
GB8819307D0 (en) * 1988-08-13 1988-09-14 Pfizer Ltd Antiarrhythmic agents
US5166209A (en) * 1989-04-21 1992-11-24 Burroughs Wellcome Co. Pharmacologically active compounds
HUT58270A (en) * 1989-06-02 1992-02-28 Wyeth John & Brother Ltd Process for producing amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5084463A (en) * 1989-12-11 1992-01-28 American Home Products Corporation N-quinolinyl alkyl-substituted 1-aryloxy-2-propanolamine and propylamine derivatives possessing class III antiarrhythmic activity
IL106549A0 (en) * 1992-07-31 1993-12-08 Syntex Inc Heterocyclic derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5451677A (en) * 1993-02-09 1995-09-19 Merck & Co., Inc. Substituted phenyl sulfonamides as selective β 3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
GB9404485D0 (en) * 1994-03-09 1994-04-20 Cancer Res Campaign Tech Benzamide analogues
DE4422517A1 (de) * 1994-06-28 1996-01-04 Dresden Arzneimittel Neue (2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl)-(2-phenoxy-ethyl)-amine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
CN1134410C (zh) * 1994-08-04 2004-01-14 C&C新药研究所 胺衍生物,制备它们的方法和它们作为抗心律失常药的应用
EP0697407B1 (en) 1994-08-19 1997-06-25 MITSUI TOATSU CHEMICALS, Inc. Pyrimidinedione derivatives and antiarrhythmic compositions containing same
US5679706A (en) * 1994-09-30 1997-10-21 Bristol-Myers Squibb Company Combination of a potassium channel activator and an antiarrhythmic agent
FR2726267B1 (fr) * 1994-10-26 1998-01-02 Smithkline Beecham Lab Nouveaux agents anti-arythmiques, compositions pharmaceutiques les contenant, et procede pour les preparer
GB9722662D0 (en) * 1997-10-27 1997-12-24 Pfizer Ltd Polymorphs
HUP9702411A2 (hu) * 1997-12-11 2000-03-28 Gyógyszerkutató Intézet Kft. Fenoxi-alkil-amin-származékok és a vegyületeket tartalmazó antiaritmiás hatású gyógyszerkészítmények
EP1436258A4 (en) * 2001-03-08 2005-03-23 Univ Emory ANTAGONISTS OF THE NMDA RECEPTOR DEPENDENT OF PH
CN100358865C (zh) * 2001-07-30 2008-01-02 中国科学院上海药物研究所 一类磺酰胺苯烷胺类化合物及其制备方法和用途
DE10201550A1 (de) * 2002-01-17 2003-07-31 Merck Patent Gmbh Phenoxy-Piperidine
WO2003091205A1 (fr) * 2002-04-26 2003-11-06 Shanghai Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Sciences Sulfamidophenylalkylamines, production et utilisation de ces dernieres
ES2571220T3 (es) * 2003-06-17 2016-05-24 Arena Pharm Inc Clorhidrato de 8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
WO2005003096A1 (en) * 2003-06-17 2005-01-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Benzazepine derivatives useful for the treatment of 5ht2c receptor associated diseases
DE102004025726B4 (de) * 2004-05-26 2006-07-06 Roder, Hanno, Dr. Verwendung eines spezifischen K252a-Derivats zur Verhinderung oder Behandlung der Alzheimerschen Krankheit
JP2010513287A (ja) * 2006-12-14 2010-04-30 トータティス， インク． 癌治療のための組成物及び方法
CN101815518B (zh) * 2007-06-29 2013-01-09 埃莫里大学 用于神经保护的nmda受体拮抗剂
CN101372467B (zh) * 2007-08-23 2011-09-14 明德国际仓储贸易(上海)有限公司 具有n,n-二烷氨基的桥基化合物及所应用的染料化合物
US8822727B2 (en) 2008-03-04 2014-09-02 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of intermediates related to the 5-HT2C agonist (R)-8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine
US8952197B2 (en) 2009-06-18 2015-02-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of 5-HT2C receptor agonists
WO2011153206A1 (en) 2010-06-02 2011-12-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of 5-ht2c receptor agonists
MX2013002422A (es) 2010-09-01 2013-05-17 Arena Pharm Inc Sales de lorcaserina con acidos opticamente activos.
WO2012030957A2 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Non-hygroscopic salts of 5-ht2c agonists
MX2013002418A (es) 2010-09-01 2013-08-01 Arena Pharm Inc Administracion de lorcaserina a individuos con daño renal.
MY181736A (en) 2012-10-09 2021-01-05 Arena Pharm Inc Method of weight management
FR3029113A1 (fr) 2014-12-02 2016-06-03 Univ Paris-Sud Composes pour le traitement des maladies mitochondriales
CZ307826B6 (cs) * 2017-12-01 2019-05-29 Farmak, A.S. Způsob přípravy N-[4-(2-{[2-(4-methansulfonamidofenoxy)ethyl](methyl)amino}ethyl)fenyl]methansulfonamidu (Dofetilidu)
US10888524B2 (en) 2018-02-05 2021-01-12 Enaltec Pharma Research Pvt. Ltd. Immediate release tablet of dofetilide

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR977261A (fr) * 1948-11-04 1951-03-29 équilibrage des masses dans les moteurs à combustion interne
GB993584A (zh) * 1962-01-24
US3478149A (en) * 1962-01-24 1969-11-11 Mead Johnson & Co Therapeutic compositions and methods employing sulfonamidophenethanolamines
US3852468A (en) * 1967-02-27 1974-12-03 Ici Ltd Alkanolamine derivatives as {62 -adrenergic blocking agents
US3574741A (en) * 1969-04-14 1971-04-13 Mead Johnson & Co Sulfonamidophenalkylamines
US3758692A (en) * 1969-04-14 1973-09-11 Mead Johnson & Co Ylamines sympathomimetic process and compositions employing sulfonamidophenalk
GB1263987A (en) * 1969-05-30 1972-02-16 Allen & Hanburys Ltd Phenethylamine derivatives
BE757005A (fr) * 1969-10-02 1971-04-02 Bristol Myers Co Phenethanolamines substituees et procede pour leur preparation
GB1301134A (en) * 1970-07-18 1972-12-29 Pfizer Ltd SUBSTITUTED 1-PHENYL-2-ALLYLAMINO-ALKANOLS, 1-PHENYL-2-ALLYLAMINO-ALKANES AND alpha-AMINOALKYLPHENYL KETONES
EP0006735B1 (en) * 1978-06-28 1983-06-15 Beecham Group Plc Secondary amines, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use
IL57670A (en) * 1978-07-03 1982-11-30 Lilly Co Eli Phenethanolamines,their preparation and pharmaceutical formulations comprising them
DE3061205D1 (en) * 1979-06-16 1983-01-05 Beecham Group Plc Secondary amines, their preparation and use in pharmaceutical compositions
DD202692A5 (de) * 1979-12-04 1983-09-28 Ciba Geigy Verfahren zur herstellung neuer derivate des 2-amino-aethanols
FR2541999B1 (fr) * 1983-03-04 1986-09-19 Bristol Myers Co Phenethanolamines et leurs utilisations
EP0164865B1 (en) * 1984-05-04 1988-12-21 The Upjohn Company N-(aminoalkylphenyl)sulfonamides their preparation and therapeutic use
US4569801A (en) * 1984-10-15 1986-02-11 Eli Lilly And Company Alkylsulfonamidophenylalkylamines

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1055679C (zh) * 1995-12-06 2000-08-23 中国药科大学 具有心血管活性的苯乙胺衍生物
CN1055682C (zh) * 1995-12-06 2000-08-23 中国药科大学 甲磺酰胺基苯乙胺衍生物的新制备方法
CN102531946A (zh) * 2012-01-05 2012-07-04 山东大学 3-甲氧基苯甲酰胺衍生物及其制备方法与应用

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