HU196743B - Process for producing sulfonamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising them as active ingredient - Google Patents

Process for producing sulfonamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising them as active ingredient Download PDF

Info

Publication number
HU196743B
HU196743B HU871971A HU197187A HU196743B HU 196743 B HU196743 B HU 196743B HU 871971 A HU871971 A HU 871971A HU 197187 A HU197187 A HU 197187A HU 196743 B HU196743 B HU 196743B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
formula
methyl
group
amino
Prior art date
Application number
HU871971A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT43558A (en
Inventor
John E Arrowsmith
Peter E Cross
Geoffrey N Thomas
Original Assignee
Pfizer Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26290703&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU196743(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB868610668A external-priority patent/GB8610668D0/en
Priority claimed from GB868630059A external-priority patent/GB8630059D0/en
Application filed by Pfizer Ltd filed Critical Pfizer Ltd
Publication of HUT43558A publication Critical patent/HUT43558A/hu
Publication of HU196743B publication Critical patent/HU196743B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/18—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Vehicle Interior And Exterior Ornaments, Soundproofing, And Insulation (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Polyamides (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új, antiarritmiás hatású, szulfonamid-típusú vegyületek előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a szívizomzatban és az impulzusvezető szövetekben az akciós potenciál időtartamát megnövelik, miáltal növelik a túl korai (prematurális) ingerekkel szembeni ellenállóképességet. így tehát ezek a vegyületek a Vaughan Williams által ismertetett osztályozás (Anti-Arrhytniic Action, E. M. Vaughan Williams, Aeademic Press, 1980) szerint úgynevezett III. osztálybeli antiarritmiás hatóanyagok. Hatékonyak mind in vitro, mind in vivő a szívpitvarban, a szívkamrában és az impulzusvezető szövetekben, így felhasználhatók a legkülönbözőbb típusú ventrikuláris és szupraventrikuláris arritmiák megelőzésére és kezelésére beleértve a pitvari és a kamrai fibrillációt is, Tekintettel arra, hogy nem változtatják az impulzusvezetés sebességét, a jelenleg hasonló célra ismert hatóanyagoknál (többnyire I. osztályba tartoznak) kevésbé hajlamosak arritmiát kiváltani vagy súlyosbítani, és kevesebb neurológiai mellékhatást okoznak. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül néhány bizonyos mértékű pozitív inotróp aktivitást is mutat, és így különösen előnyösen használható olyan betegeknél, akiknél a szív keringetés! funkciója nem tökéletes.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek tehát az (I) általános képletű szulfonamid-származékok és gyógyászatiig elfogadható savaddiciós sóik. Az (I) általános képletben
R és R1 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,
X jelentése oxigén- vagy kénatom vagy kémiai kötés,
Y jelentése adott esetben metilesoporttal helyettesített etiléncsoport, „alk” jelentése adott esetben metilesoporttal helyettesített etilén-, trimetilén- vagy tetrametilcsoport,
R2 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy trifluor-metil- vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és
R3 jelentése -NHSO-, (1-4 szénatomos) alkil- vagy -C0NR4R5 általános képletű csoport, és az utóbbiban R4 és R5 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent,
Az (I) általános képletű vegyületeket is magába foglalja az (A) általános képlet, amely alá esnek az (I) általános képletű vegyületek előállításához hasznosítható köztitermékek is. Az (A) általános képletben
Ra jelentése nitro-, amino-vagy -NHSO2R1 csoport, és az utóbbiban R1 jelentése 1-4 szénatomot tar, talmazó alkilcsoport,
R° jelentése ^itro-, amino- vagy R3 csoport, és az utóbbi jelentése a korábban megadott, azzal a megkötéssel, hogy ha Ra és R° közül az egyik nitrocsoport, akkor a másik jelentése aminocsoporttól eltérő, míg
X, Y, „alk” R és R2 jelentése a korábban megadott, A „halogénatom” alatt fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot értjük, míg a három vagy négy szénatomot tartalmazó alkilcsoportok lánca egyenes vagy elágazó lehet.
R jelentése előnyösen metil- vagy etilcsoport, különösen előnyösen metilcsoport, Rl jelentése előnyösen metilcsoport. Az „alk” helyettesítőre példaképpen a (CH2)n - (ahol n értéke 2, 3 vagy 4), -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3>, -CH(CH3)CH2- és a -CH2CH2CH(CH3) - csoportokat említhetjük, „alk’ jelentése a leginkább előnyösen -(CH2)2-. Xjelentése előnyösen oxigénatom, Y jelentése előnyösen -(Clkly csoport. R2 jelentése előnyösen hidrogénvágy Klóra tóm vagy metilcsoport, különösen előnyöse r hidrogénatom. R3 jelentése előnyösen karbamoil-, n etil- karbamoil-, dietil-karbamoil-, morfolino-karbond- vagy metil-szulfonil-aminocsoport (metil-szulfan idocsoport), a leginkább előnyösen metil-szulfonil-aminocsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek előnyös csoportját alkotják azok a vegyületek, amelyek képletében R, R1, R2, R3 és „alk” jelentése az (1) általános képletnél megadott, Y jelentése TCHiíy csoport és X jelentése oxigén- vagy kénatom. ΛζΊ[Ι) általános képletű vegyületek egy másik előnyös csoportját alkotják azok, amelyek képletében R, R1, R2, R3 és „alk” jelentése az (I) általános képletnél megadott, Xjelentése kémiai kötés és Y jelentése -(CH2)2-csoport.
Az előnyös individuális vegyületek az (V) és a (VI) képletű vegyületek, amelyek közül az (V) képletű vegyület a leginkább előnyös.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói közé tartoznak olyan savakkal képzett savaddiciós sóik, amelyek gyógyászatilag elfogadható aniont tartalmazó, nem-mérgező savaddiciós sokat képeznek. Az ilyen sóikra példaképpen megemlíthetjük a hidrokloridokat, hidrobrotnidokat, hidrojodidokat, szulfátokat, biszulfátokat, foszfátokat, h drogénfoszfátokat, acetátokat, maleátokat, fumarátokat, laktátokat, tartartarátokat, citrátokat, glükonátokat, benzoátokat, metán-szulfonátokat, mezilátokat ét a p-toluol-szulfonátokat.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek a szívpitvar ellenállóképességére kifejtett h itás tanulmányozása céljából fiziológiás sóoldatot tartalmazó fürdőben tengeri malac jobboldali félpitvarát (hemiatria) helyezzük el, és az egyik végét erőátalakító berendezéshez kapcsoljuk. A szöveteket 1 Hz-nél ingereljük elektromos erőteret létrehozó elektródot (field electrode)használva. Az úgynevezett effektív ellenállóképességi időszakot (ERP) úgy határozzuk meg, hogy minden nyolcadik alapinger (Sj) után időelőtti ingert (S2) vezetünk át a szövetekbe. Az S. és S2 közötti intervallumot fokozatosan növeljük, mígz S2 reprodukálhatóan megnyúlt választ vált ki. Ezt nevezzük ERP-nek. Ezután meghatározzuk a kísérleti vegyületnek azt a koncentrációját, amely az ERP 25%-kal való növeléséhez (ED25) szükséges. ERP-t mérünk továbbá tengerimalac jobboldali papilláris izmain is, amelyeket fiziológiás sóoldatban inkubálunk. Bipoláris elektródokat használva az izmokat egyik végükön ingereljük, és a felerősödött elektromos aktivitást (elektrogramm) unipoláris felületi elektróddal az ellenkező végükön elvezetjük. Az ERP-t az előbb ismertetett módon, extraingeres módszerrel határozzuk meg. A vezetési időt digitális tárolású oszcilloszkópot hasznává úgy határozzuk meg, hogy mérjük a mestersé-21
196 743 gesen előidézett inger és az elektrogramm csúcsa közötti intervallumot, azaz azt az időt, amelyre az impulzusnak szüksége van ahhoz, hogy az izom hoszszában végighaladjon.
Elaltatott vagy öntudaton lévő kutyáknál is mérjük a pitvari és kamrai ERP-értékeket a fentiekben ismertetett extraingeres módszerrel, miközben a pitvart vagy a jobboldali szívkamrát állandó ütemben ingereljük.
Az antiarritmiás hatású (1) általános képletű vegyületeket ugyan beadhatjuk önmagukban, de rendszerint olyan hordozó- és/vagy segédanyagokkal alkotott gyógyászati készítmények formájában használjuk, amelyeket a beadás tervezett módjától és a szokásos gyógyszergyártási gyakorlattól függően választunk meg. Ezeket a gyógyászati készítményeket beadhatjuk mind arritmiában szenvedő betegeknek, mid proilaktikusan olyanoknak, akiknél valószínű az ariitmia jelentkezése. így például beadhatók orálisan gyógyszerkészítmény-kötőanyagként keményítőt vagy laktózt tartalmazó tabletták formájában, vagy kapszulákban önmagukban vagy gyógyszerkészítmény-kötőanyagokkal kombinációban, vagy pedig sítő- vagy színezőszereket tartalmazó elixírek vagy szuszpenziók formájában. Injektálhatok továbbá parenterálisan, így például intravénásait, intramuszkulárisan vagy szubkután. Parenterális beadás céljából a legcélszerűbben steril vizes oldat formájában használhatók, mely oldat tartalmazhat más oldott anyagot, például az oldatot izotóniássá tevő mennyiségben sókat vagy glükózt.
Embereknél olyan szívpanaszok, mint például a ventrikuláris és szupraventrikulárís arritmia (beleértve a pitvari és kamrai fibrillációt) gyógyító vagy megelőző kezelése céljából várhatóan az (]) általános képletű vegyületek orális dózisa egy átlagos testsúlyú felnőtt esetében (70 kg) napi 1 -75 mg, legfeljebb négyszeri beadással. Az intravénás beadásnál a dózis várhatóan 0,5 10 mg egyszeri beadással. Súlyos mértékű szívarritmiát előnyös intravénásán kezelni, hogy a normál ritmusra gyors legyen a visszatérés. Tipikus felnőtt paciens számára készült tabletták vagy kapszulák egyenként 1-25 mg hatóanyagot tartalmaznak, alkalmas hordozóanyaggal együtt. Miként ez az orvos számára jól ismert, a kezelt személy súlyától és állapotától függően a megadott értékektől való eltérések elképzelhetők.
A találmány tehát eljárást ad gyógyászati készítmények előállítására is, amely eljárás abban áll, hogy valamely (1) általános képletű antiarritmiás hatású vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját a gyógyszergyártásban használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
Az (I) általános képletű vegyületeket a következőkben ismertetett eljárások valamelyikével állíthatjuk elő.
„b” eljárás (1) Ezt a módszert az A reakcióvázlatban bemutatott módon hajthatjuk végre. Az A reakcióvázlatban R, R’, R2, R3, alk, X és Y jelentése az (1) általános képletnél megadott.
Az A reakcióvázJat szerinti reagáltatásnál valamely (II) általános képletű vegyületet (Ra helyén aminocsoportot tartalmazó (A) általános képletű vegyületet) acilezünk. A reagáltatást jellegzetesen egy alkalmas szerves oldószerben szobahőmérsékle5 ten hajtjuk végre, adott esetben egy bázis (savmegkötőanyag), például piridin, trietil-amin, nátriuin-hidrogén-karbonát vagy kálium-karbonát jelenlétében. A savmegkötőanyag jelenléte különösen akkor hasznos, ha acilezőszerként egy alkán-szulfonil-kloridot vagy .bromidot használunk. Előnyösnek bizonyúl az (Ráltalános képletű szulfonsavanhidridet metilénJcforidban, míg az RlSO^Cl általános képletű szulfonil-kloridot piridinben hasznosítani. Az (!) általános képletű terméket hagyományos módszerekkel különíthetjük el és tisztíthatjuk, (2) Ha R5 jelentése -NHSCK (14 szénatomos) alkilcsoport, akkor eljárhatunk R* és R helyén aminocsoportot tartalmazó (A) általános képletű vegyületből, azaz valamely (111) általános képletű vegyületből kiindulva a B reakcióvázlatban bemutatott módon, az acilezést valamely (1-4 szénatomos alkil20 -SOjXO, (14 szénatomosjalkil-SCKCI vagy (14 szénafömos)alkil-SO2Br általános képletű acilezőszerrel adott esetben savmegkötőanyag jelenlétébep végezve. A B reakcióvázlatban R, R2, X, Y és „alk ’ jelentése az. (I) általános képletnél megadott.
A reagáltatást az (I) módszerhez hasonló módon
2v» hajtjuk végre, bár a szulfonílcz.őszerből értelemszerűen legalább J2 mólekvivalesnyi mennyiséget kell használnunk. így a termékként képződő (IA) általános képletű vegyületben mindkét alkil-szulfonamidocsoport azonos lesz.
«θ (3) Ha R3 jelentése -NHS0,(1^4 szénatomos)alkil-csoport, akkor kiindulhatunk’R helyén aminocsoportot tartalmazó (Λ) általános képletű vegyületből, azaz valamely (IV) általános képletű vegyületből a C reakcióvázlatban bemutatott módon, a B reakcióvázlat kapcsán említett acilezőszerek valamelyikét használva, adott esetben savmegkötőanyag jelenlétében. A C reakcióvázlatban, R, R1, R2, X, Y és „alk’’ jelentése az (I) általnos képletnél megadott.
Ezt a reagáltatást is az (1) módszernél ismertetett módon hajthatjuk végre. Ezzel a módszerrel olyan (I) általános képletű vegyületek, azaz (IB) általános
4C képletű vegyületek állíthatók elő, amelyeknél a kétféle alkán-szulfonamido-szubsztituens eltérő egymástól.
Az (1) (3) módszereknél használt kiindulási vegyületek új vegyületek. Miként említettük, a korábban ismertetett (A) általános képlettel jelleme^ hetők, azzal a járulékos megkötéssel, hogy Ra és R° közül legalább az egyik nitrocsoportot vagy aminocsoportot jelent.
A fenti módszereknél használt kiindulási vegyületeket ismert módszerekkel, például a D-G reakcióg0 vázlatokban bemutatott módszerekkel állíthatjuk i elő. A G reakcióvázlat szerinti reagáltatásban tehát a (HA) általános képletű vegyületek képződnek, amelyeknél X csak oxigén- vagy kénatomot jelenthet. E módszer egy módosított változata értelmében R3 helyén nitrocsoportot tartalmazó tiofenilt vagy fenolt használunk. A hidrogénezési lépés során ez a nitrocsoport aminocsoporttá fog redukálódni (miként az F reakcióvázlatnál).
E módszer egy további módosított változatát mutatjuk be a H reakcióvázlatban. Ezzel a módosított változattal olyan (IIA) általános képletű ve60 gyületek állíthatók elő, amelyeknél „alk” jelentése
-CH(CI13)CH2- vagy <H2CH(CH3)- csoport. Feltételezésünk szerint azért képződik két nitrocsoportot tartalmazó vegyületek keveréke, mert a reakció során köztitermékként képződő aziridiniumkation kompetitív gyú'rűnyitást szenved. A nitrocsoportot tartalmazó köztitermékek egymástól kromatografálással választhatók szét a katalitikus hidrogénezést meg- ’ előzőén.
Az I-K reakcióvázlatokban további módszereket mutatunk be az (1)-(3) módszerek kiindulási anyagainak előállítására.
Ha a D—G reakcióvázlatok szerinti reagáltatásokhoz kiindulási anyagként használt kiiindulási vegyületek nem ismertek, hagyományos módszerekkel, például az L-R reakcióvázlatokban bemutatott módon, előállíthatok.
„a” eljárás (4) Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatók az S reakcióvázlatban bemutatott módon is. Az S reakcióvázlatban R, R1, R2, R3, X, Y és „alk” jelentése az (1) általnos képletnél megadott, míg Q jelentése kilépő csoport, például klór-, bróm- vagy jódatom vagy az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkán-szulfonil-oxi (például metán-szulfoniloxi), benzol-szulfoniloxi- vagy toluol-szulfoniloxicsoport. Savmegkötőanyagot, például nátrium-hidrogén-karbonátot, trietil-amint vagy kálium-karbonátot adott esetben használunk csak, de előnyös használata, ha Q jelentése halogénatom.
A reagáltatást jellegzetesen szerves oldószerben, például etanolban, legfeljebb az oldószer forráspontjának hőmérsékletén, jellegzetesen legfeljebb 120°C-on hajtjuk végre. Előnyös a reagáltatást visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben végrehajtani. A terméket ezután ismert módon különíthetjük el és tisztíthatjuk.
Az S reakcióvázlat szerinti reagáltatáshoz használt kiindulási anyagokat ismert módon állíthatjuk elő.
Ha valamely (I) általános képletű vegyület egy vagy több optikailag aktív centrumot tartalmaz, a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük mind a rezolvált, mind a. rezolválatlan formákat.
A találmányt közelebbről a következő kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani.
1. példa (A) {4-(2-|N-metil-N-/4-nitro-fenetil/-amino/-etoxi} -benzamid (T reakcióvázlat)
1.8 g a J. 0. C., 21.45 (1956) szakirodalmi helyen ismertetett módon előállítható N-metil-4-nitro-fenetil-amin és 4-/2-klór-etoxi/-benzamid előállítását lásd a 12. referenciapéldában) 100 ml acetonitrillel készült oldatához hozzáadunk 3,0 g kálium-karbonátot és 1,5 g nátrium-jodidot, majd az így kapott szuszpenziót keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 72 órán át forraljuk. Bepárlás után a visszaírtaradó olajos csapadékhoz 2 n vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, majd az így kapott,elegyet metilén-kloriddal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot telített vizes nátrium-Űorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott sárga olajat diizopropil-éterrel eldörzsölve 2,3 g mennyiségben sárga csapadékot kapunk, amelyet toluolból kristályosítunk. így 1,4 g mennyiségben a 116- 118°C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk, amelyet közvetlenül felhasználunk, további tisztítás nélkül.
(B) 4- 2-/N-/4-Amino-fenietil/-N-metil-amino/-etoxi-benzamid (U reakcióvázlat)
1,4 g 4- í 2-/N-metil-N-(4-nitro-fenetil)-amino/-etoxi J -benzamid 100 ml etanollal készült oldatát szobahőmérsékleten és 3,04 . 10 Pa hidrogéngáznyomáson Raney-nikkel („Nicat 102’, márkanevű termék) jelenlétében 16 órán át keverjük. A reakcióelegyet ezt követően szűrjük, majd a szürletet szárazra pároljuk. Az ekkor kapott 1,2 g sárga csapadékot etil-acetátból kristályosítva 1,1 g mennyiségben a 110—112°C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a CjgH23N3O2 képlet alapján:
számított: C% = 69,0 H% = 7,4 N%=13,4 talált: C% = 69,1 H% = 7,3 N%= 13,05 (C) 4- £2-(N-metil-N-/4-(metán-szulfonamido)-fenetil/-amino)-etoxi j-benzamid (V reakcióvázlat)
1,0 g 4-{ 2-/N-(4-amino-fenetil)-N-metil-amino/-etoxij-benzamid és metán szulfonsavanhidrid 50 ml vízmentes metilén-kloriddal készült oldatát szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékhoz 2 n vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk, majd az így kapott elegyet metilén-kloriddal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az ekkor kapott halványbarna csapadékot toluol és etil-acetát e^gyéből kristályosítva 0,31 g mennyiségben a 147°C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a CjgH^NjCMS képlet alapján:
számított; C% = 58,3 H% = 6,4 N% = 10,7 talált: C% = 58,35 H% = 6,7 N%= 10,45
2-5. példák
A következőkben felsorolt vegyületeket az 1. példa (A)-(C) lépéseiben ismertetett módszerekhez hasonló módon állítjuk elő megfelelő kiindulási anyagokból. A 3. és 5. példákban a termékeket hidrokloridsóik formájában különítjük el. Ezeket a sókat úgy állítjuk elő, hogy a (C) lépésben említett második bepárlási lépéskor kapott csapadékhoz etil-acetátot adunk, majd az így kapott oldatot dietil-éteres sósavoldattal kezeljük. A képződött hidrokloridsót ezután kiszűrjük, majd etil-acetát és metanol elegyéből átkristályosítjuk.
1% 743 • Ja) általános képletű vegyületek
A példa sorszáma Ar Elkülönített forma h tkrístály osításhoz használt oldószer OP- (°C) Elemzési eredmények %-ban (elméleti értékek
(zárójelben) N
C H
2 4-(dietil-karbamoil )-fenil szabad bázis diizopropil-éter, eiil-acetát 97-98 61,7 (61,7 7,25 7,4 9,1 9,4)
3 4-(morfolino-karbonil)- fenil) -hidroklorid- -hemihidrát etil-acetát, n etanol 198-201 55,0 (54,5 6,3 6,6 8,0 8,3)
4 3-karhamoil-fenil szabad bázis etil-acetát • 104 106 57,8 (58,3 6,4 6,4 10,6 10,7)
5 2-karbamoil-4-metil-fenil htdroklorid etil-acetát, metanol 124-126 54,7 154,3 6,7 6.4 9,1 9ÁL
6. példa (A) N-Metil-4-/2-(metil-amino)-etoxi/-benzamid (W reakcióvázlat)
Metil-amin· ipari nietilezett szesszel készült,
33%-os oldatához hozzáadunk 4,3 g 4-(2-klór-eto- 25 xí)-benzoesav-metilésztert (előállítását lásd a 11. referenciapéldában), majd az így kapott elegyet 130 ml térfogatú, nyomás ^att tartható reakcióedényben keverés közben 100°C-on 16 órán át melegítjük. Szárazra párlás után a kapott csapadékhoz 10 ml 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, majd az. így kapott elegyet metilén-kloriddal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott színtelen csapadékot izopropanólból kristályosítva 2,1 g mennyiségben gg a 95 96 C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a képlet alapján:
számított: C% = 63,4 H% = 7,7 N% = 13,45 talált: C% = 63,7 H%-7,6 N%=13,4 40 (B) N-Metil-4- < 2-/N'-metil-N’-(4-nitro-fenetil)-amino/-efoxij-benzamid (X reakcióvázlat)
N-metil-4-/2-(metil-amino)-etoxi/-benzaniid és 4 nitro fenetil bromid 100 ml acctonitrillel készült oldatához hozzáadunk 3,0 g kálium-karbonátot és
1,5 g nátrium-jodidot, majd az így kapott szusz- 45 penziót keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 72 órán át forraljuk. Bepárlása után a maradékhoz 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, majd meldén-kloriddal háromszor extrahálást végzünk. Az egyesített szerves extraktumot telített vizes nátrium- ς_ -kiorid-oldai tál mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott sárga olajat diizopropil-éterrel eldörzsöljük a cím szerinti vegyületet kapjuk 2,4 g mennyiségben olyan sárga csapadék formájában, amelyet további tisztítás nélkül felhasználunk. 55
NMR-spcklrum ÍCDCL, delta, ppm): 7,9 (d, 2H),
7,52 (d, 211), 7,12 (d, ?H), 6,63 (d, 211), 3,9 (t,
211), 2.K(m,9H), 2,28 (s, 311).
(C) N-Metil-4- ( 2-/N'-(4-amino-fenetil)-N'-metil-amino/-etoxi>-henzannd (Y reakcióvázíat)
2,3 r N-mctil-4 (. 2-/N’-metil-N’-(4-nitro-fenetil)- 60
-amino/-etoxi} -benzamid 100 nd etanollaí készült oldatát szobahőmérsékleten és 3,04 . 10 Pa hidrogén-nyomáson Raney-nikkel (a korábban említett minőségű) jelenlétében 16 órán át keverjük, majd a reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. Az ekkor kapott 2,1 g sárga olajat szilikagélen („Kieselgel 60” márkanevű termék) kromatográfiásan ^tisztítjuk, bluálószerként etil-aeetátot használva. így 1,7 g mennyiségben színtelen olaj formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelyet további tisztítás nélkül közvetlenül felhasználunk. NMR-spektrum (CDCk. delia, ppm): 7,72 (d, 211),
7,0 (d, 211), 6,92 (ü, 2H), 6,62 (d. 2H), 3,0 (d,
311), 2,88 (t, 211), 2,7 (s, 4H), 2,42 (s, 311).
(D) N-metil-4- í 2-(N’/4-(metán-szulfonamido)-fenetil/-N'-metil-amino)-etoxi ) -benzamid-hidroklorid (Z reakcióvázíat)
1,6 g N-metil-4-(2- í /N'-(4-aminú-feneti!)-N’-metil aminoyetoxij-benzamidés 0,87 g metán-szulfonsavanhidrid 50 ntl vízmentes metilén-kloriddal készült oldatát szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük, majd bepároljuk. A kapott olajos csapadékhoz 2 n vizes nátriuni-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, majd az így kapott elegyet metilén-kloriddal háromszor extraháíjuk. Az egyesített szerves extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szüljük és bepároljuk. Λ maradékot szilikagélen (a korábban megadott minőségű) kromatográfiásan tisztítjuk, eiuálöszerként etil-acctátot használva. Az így kapott 0,52 g mennyiségű színtelen olajat feloldjuk etil-acetátban, majd a kapott oldathoz dietil -éteres sósavoldatot adunk mindaddig, míg a csapadékkiválás teljessé válik. A kivált színtelen csapadékot kiszűrjük, majd ^til-acctát és metanol elegyéből kristályosítjuk, így 0,2 g mennyiségben a 160°C olvadáspontű cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C,nlL-,N,0.S . HC1 képlet alapján:
számított: C%= 54,35, H% = 6,4 N% = 9,5 talált: C% = 54,2, 11% = 6,6 N% = 9,25
7. példa (A) 1 -(4-Nitro-fenoxi)-2-/N-metil-N-/4-nitro-fenetiI)-amino/-etán (AA reakcióvázíat)
196 743
1,5 g, a J. 0. C., 21, 45 (1956) szakirodalmi helyen ismertetett módon előállítható N-metil-4-nitro-fenetil-amin és 1,55 g, a C. A., 49. 3lóé (1955) szakirodalmi helyen előállítható 2-(4-nitro-fenoxi)-etil-klorid 50 ml acetonitrillel készült oldatához 1,25 g kálium-karbonátot és 1,2 g nátrium-jodidot adunk, majd az így kapott szuszpenziót keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 72 órán át forraljuk. Szárazra párlás után a visszamaradt olajos csapadékot megosztjuk, 2 n vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és etil-acetát között. Etil-acetáttal még kétszer végzett extrahálást követően a szerves fázisokat egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradt
2,7 g narancsszínű csapadékot etanolból kristályosítva 1,9 g mennyiségben a 74°C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a ^17^19^3^4 kéPlet aíaPján: számított: C% = 59,1 H% = 5,5 N%=12,2 talált: C% = 58,75 H% = 5,4 N% = 12,15 (B) l-(4-Amino-fenoxi)-2-/N-(4-amino-fenetil)-N-metil-amino/-etán (AB reakcióvázlat)
1,5 g l-(4-nitro-fenoxi)-2-/N-metiI-N-(4-nitro-fenetil)-amino/-etán 100 ml e tan óljai készült oldatát szobahőmérsékleten és 3,04 . 10° Pa nyomáson Raneynikkel (a korábban megadott minőségű) jelenlétében 16 órán át keverjük, majd a reakcióelegyet szűrjük és a szürletet szárazra pároljuk. A visszamaradt olajat dietil-éterben újraoldjuk, majd a kapott oldatot szűrjük és bepároljuk. Az ekkor kapott 1,1 g sárga színű csapadékot etil-acetát' és 60-80aC forráspontú petroléter elegyéből kristályosítva 0,9 g mennyiségben a 73-74 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C^E^NjO képlet alapján:
számított: C% = 71,55 H% = 8,1 N%=14,7 talált: C% = 71,3 H%= 8,1 N% = 14,2 (C) l-/4-(Metán-szulfonamido)-fenoxi-2- { N-/4-(metán-szulfonamido)-fenetil/-N-metil-amino } -etán (AC reakcióvázlat)
0,75 g l-(4-amino-fenoxi)-2-/N-(4-amino-fenetil)•N-metil-amino/-etán és 1,0 g metán-szulfonsavan.. hidrid 50 ml vízmentes metilén-kloriddal készült oldatát szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük, majd bepároljuk. A visszamaradt olajat 2 n vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és etil-acetát között megosztjuk. A vizes fázist etil-acetáttal még kétszer extraháljuk, majd a szerves extraktumokat egye15 sítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradt, 1,2 g tömegű színtelen csapadékot etil-acetát és metanol elegyéből kristályosítva 0,6 g mennyiségben a 147-149 C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a Cj 9^27^305^2 képlet alapján:
számított: C% = 51,9 H% = 6,15 N% = 9,4 talált: C% = 52,1 H% = 6,25 N% = 9,4.
8—11. példák
A következőkben ismertetett vegyületeket a 7.
példa (A)-(C) lépéseiben ismertetett módszerhez hasonló módon állíthatjuk elő, kiindulási anyagként megfelelő anyagokat használva, azzal a különbséggel, hogy a (A) lépésben kloridok helyett inkább 2-(4nitro-fenoxi)-etil-bromidot használunk és a terméket «λ a példákban megadott formában különítjük el. A htdrokloridsókat úgy állítjuk elő, hogy az utolsó bepárlási lépés maradékát etil-acetátban feloldjuk, majd a kapott oldathoz dietil-éteres sósavoldatot adunk. A hidrokloridsó ekkor kiváj csapadékát kiszűrjük, majd a megadott oldószerből ; kristályo35 sítiuk· (la) általános képletű vegyületek
A példa sorszáma Ar Elkülönített forma Átkristályosítás- op. (°C) hoz használt oldószer Elemzési eredmények %-ban (elméleti értékek
(zárójelben) N
C H
8 3-(metán-szulfon-amido)- szabad bázis 60—80öC forráspontú 113—4 51,9 6,45 9,0
-fenil petroláte r/etil-acetát (51,7 6,2 9,5)
9. 2-(metán-szulfon- hidroklorid etil-acetát/ 178—80 47,7 6,0 8,6
-amido)-fenil /metanol (47,7 5,9 8,8)
10 2-(metán-szulfon-amido)-5- hidroklorid etil-acetát/ 185 47,0 6,1 8,0
-metil-fenil hidrát /metanol (hab) (47,1 6,3 8,2)
196 743 (lb) általános képletű vegyületek
A példa sorszáma „alk” elkülönített forma Átkristályosításhoz használt oldószer 0p. (°C) elemzési eredmények %-ban (elméleti értékek zárójelben
C H N
11 <ch2)3· hidroklorid EtOAc/MeOH 125* (48,8 6,2 48,5 6,4 8,5) 8,2
A kiindulási anyagként használt 4-(3-bróm-propoxi)-nitrobenzol és 4-(4-brónvbutoxi)-nitrobenzol a J. A. C- S., 73. 3159 (1951), illetve C. A., 59. 9883 szakirodalmi helyről ismert.
12. példa nn
A következőkben említett vegyületeket a 7. példa (B) és (C) lépéseiben ismertetett módszerhez hasonló módon állíthatjuk elő, megfelelő kiindulási anyagokat (lásd a 6, referenciapélda (C) és (D) lépéseit) használva, azzal a különbséggel, hogy a (C) lépésben metán-szulfonsavanhidrid és metilén-klorid kombiná- 25 ciója helyett metán-szulfonil-klorid és piridin kombinációját használjuk.
(Ib) általános képletű .vegyületek
A példa „alk” elkülönített Átkristályosításhoz op. (°C) elemzési eredmények
sorszáma forma használt oldószer (elméleti értékek zárójelben) C Η N
szabad bázis hexán/EtOAc 120 ?<3
-ch-ch252,8 6,5 8,9 (52,7 6,4 9,2)
13. példa (A) 2-/N-Metil-N-(4-nitro-fenetil)-amino/-etanol (AD reakcióvázlat) 45
11,5 g 4-nitro-fenetil-bromid és 8,25 g N-metil-etanol-amin 100 ml xilollal készült elegyét keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 16 órán át forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot megosztjuk 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat jq és metilén-klorid között. A szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézíum-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az ekkor kapott 10,1 g narancsszínű olajat szilikagélen (a korábban említett minőségű) kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetátot használva. A 55 megfelelő frakciók elkülönítése, majd bepárlása után 7,5 g mennyiségben sárga olaj formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR-spektrum (CDCk, delta, ppm): 8,05 (d, 2H),
7,2 (d, 211), 3,52 (t, 2H), 2,61 (m, 6H), 2,3 (s,
3H). 60 (B) 2-/N-Metil-N-(4-nitro-fenetil)-amino/-etil-klorid-hidroklorid (AE reakcióvázlat)
0°C-on keverés közben 8,0 g 2-/N-metil-N-(4-nitro-fenetil)-amino/-etanol 75 ml vízmentes metilén-kloriddal készült oldatához cseppenként 3 ml tionil-kloridot adunk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékletre felmelegedni hagyjuk és 16 órán át keverjük. A képződött csapadékot kiszűrjük,vízmentes dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. Az ekkor kapott 7,1 g színtelen terméket etil-acetát és metanol elegyéből kristályosítva 6,0 g mennyiségben a 168—169°C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C, . HC1 képlet alapján:
számított: C% = 47,3 H% = 5,8 N%=10,0 talált: C% = 46,8 H% = 5,8 N% = 9,85 (C) 2-/N-Metil-N-(4-nitro-fenetil)-amino/-l-(4-nitro-fenil-tio)-etán (AF reakcióvázlat)
Keverés közben 3,0 g 2-/N-metil-N-(4-nitro-fenetil)-amino/-etil-klorid-hidroklorid, 1,7 g 4-nitro-tio-71
196 743 fenol és 4,0 g kálium-karbonát 100 ml acetonitrillel készült keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 16 órán át forraljuk, majd hepároljuk. A maradékot 5 víz és etil-acetát között megosztjuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-o'. lattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk.
Az ekkor kapott 3,6 g narancsszínű olajat szilikagélen (a korábban említett minőségű) kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetátot használva.
A megfelelő frakciók elkülönítése és bepárlása után 3,05 g mennyiségben 56-57°C olvadáspontú sárga csapadék formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a C^H^N-jO^S képlet alapján: 15 számított: C%=56,5 H% = 5,3 N%=11,6 talált: C% = 56,8 H% = 5,3 N%=11,7.
(D) 1 -(4-Amino-fenil-tio)-2-/N-(4-amino-fenie ti 1)-N-metil-amino/-etán (AG reakcióvázlat)
A cím szerinti vegyület a 7. példa (B) lépésében ismertetett hidrogénezési módszerrel Raney-nikkel 20 jelenlétében 2-/N-metil-N/(4-nitro-fenetil)-amino/-l -(4-nitro-fenil-tio)-etánból állítható elő.
NMR-spektrum (CDCL, delta, ppm): 7,25 (d, 214),
6.98 (d, 214), 6,60T(m, 4H), 2,92 (t, 2H), 2,60 (m,6H), 2,32 (s, 3H).
(E) l-/4-(Metán-szulfonamido)-fenil-tio/-2- t N-/4-(metán-szulfonamido>fenetil/-N-metil-amino) -elán (AH reakcióvázlat)
A 160-163°C olvadáspontú cím szerinti vegyület a fenti (D) lépés szerinti termék mezilezésével állítható elő metán-szulfonsavanhidridet használva a 7. példa (C) lépésében ismertetett módon.
Elemzési eredmények a Cj9^27^3^4^3 képlet alapján:
szállított: C% = 49,9 H% = 5,95 N% = 9,2 tahit: C% = 49,5 H% = 6,1 N% = 8,6.
14. példa
A következő vegyületet a 13. példa (A) (E) lépéseiben ismertetett módszerhez hasonló módon állíthatjuk elő megfelelő kiindulási anyagokból, azzal a különbséggel, hogy a (D) redukciós lépést ón(H)-kloriddal sósavban hajtjuk végre és a (E) mezilezési lépésben metán-szulfonil-kloridot használunk piridinben.
A kiindulási anyagként használt 2-klór-4-nitro-fenol a C. A., 34. 5574 (1940) szakirodalmi helyről ismert.
(VII) képletű vegyület
A példa sorszáma Elkülönített forma Átkristálycsításhoz használt oldószer op- (°C) elemzési eredmények %-ban (elméleti értékek Zárójelben)
C H N
14 szabad bázis dietil-éter 141-143 47,9 5,5 8,8
(47,8 5,6 8,5)
15. példa (A) -l-/4-(Metán-szulfonamido)-fenoxt/-2-/N-metil-N-(4-nitro-fenetil)-amino/-etán (Al reakcióvázlat) 4Q
Keverés közben 1,1 g N-metil-4-nitro-fenetil-amin, 1,5 g 2-/4-(metán-szulfonamido)-fenoxi/-etil-klorid, 0,5 g nátrium-hidrogén-karbonát és 0,9 g nátrium-jodid 100 ml acetonitrillel készült szuszpenzióját visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 napon át forraljuk, majd szárazra pároljuk. A visszamaradt 45 olajat 2 n vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és metilén-klorid között megosztjuk. A vizes fázist metilén-kloriddal még kétszer extraháljuk, majd az egyesített szerves extraktumokat telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium- cq -szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk.
A kapott barna olajat szilikagélen (a korábban megadott minőségű) kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetátot használva. A megfelelő frakciók elkülönítése, majd bepárlása után 0,9 g mennyiségben sárga csapadék formájában a cim szerinti vegyü- 55 letet kapjuk. NMR-spektrum (CDC13 delta, ppm):
2,45 (s, 3H), 2,86 (m, 6H), 3,0 fs, 3H), 4,2 (t,
3H), 6,86 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,4 (d, 2H),
8,15 (d, 2H).
(B) I -/4-Metán-szulfonamido)-fenoxi/-2-/N-metil-N-(4-amino-fenetil)-amino/-etán (AJ reakcióvázlat) 60
0.9 g l-/4-(metán-szulfonamido)-fenoxi/-2-/N-metil-N-(4-nitro-fenetil)-amino/-etán 100 ml etanoll^ készült oldatát szobahőmérsékleten és 3,04 . IO3 Pa hidrogéngáz-nyomáson Raney-nikkel (a korábban megadott minőségű) jelenlétében 16 órán át keverjük, majd szűrjük és a szürletet szárazra pároljuk. A kapott csapadékot toluolból kristályosítva 0,6 g mennyiségben 155—157°C olvadáspontú sárga kristályok alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a CjgH25N3O3S képlet alapján:
számított: C% = 59,5 H% = 7,0 N% = 81,6 talált: C% = 59,9 H% = 7,1 N% = 11,2 (C) l-/4-(Metán-szulfonamido)-fenoxi/-2- { N-/4-(metán-szulfonamido)-fenetil/-N-metil-amino- } etán (AK reakcióvázlat).
0,15 g l-/4-(metán-szulfonamido)-fenoxi/-2-/N-metil-N-(4-amino-fenetil)-amino-íetán 3 ml vízmentes piridinnel készült oldatához cseppenként hozzáadunk 35.4 ul metán-szulfonil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük. Bepárlás után a visszamaradt olajat 2 n vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és metilén-klorid között megosztjuk. A vizes fázist metilén-kloriddal még kétszer extraháljuk, majd az egyesített szer-81 vés fázist vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott 0,135 g színtelen csapadékot hexán és etil-acetát elegyéből kristályosítva 0.1 g mennyiségben a 151-152°C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk, amely az elvégzett spektroszkópiai vizsgálatok tanulsága szerint azonos a 7. példa (C) lépésében előállított termékkel.
ján:
számított: C% = 51,9 H% = 6,15 N% = 9,4 talált: -C% = 51,6 H% = 6,2 N% = 9,2
16. példa (A) l-(4-Nitro-fenoxi)-2- -C N-metil-N-/4-(metán-szulfonamido)-fenietil/-amino} -etán (AL reakcióvázlat)
Keverés közben 1,0 g, a 8. referenciapéldában ismertetett módon előállítható N-metil-4-(metán-szulfonamído)-fenetil-amin, 1,2 g a C. A., 54. 11046a szakirodalmi helyen ismertetett módon előállítható
2-(4-nitro-fenoxi)-etil-bromid, 0,67 g kálium-karbonát és 0,72 g nátrium-jodid 100 ml acetonitrillel készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 napon át forraljuk, majd szárazra pároljuk. A visszamaradt olajat víz és metilén-klorid között megosztjuk. A vizes fázist metilén-kloriddal még kétszer extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A visszamaradt sárga olajat forró metanollal felvesszük, majd a. kapott oldatot lehűtjük és kikristályosodott cím szerinti vegyületet 1,2 g mennyiségben színtelen csapadék formájában elkülönítjük. NMR-spektrum (CDCL, delta, ppm): 2,48 (s, 3H),
2,82 (m, 4H), 2,93 (t, 2H), 3,02 (s, 3H), 4,18 (t, 2H), 6.98 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,22 (d, 2H),
8,15 (d, 2H).
(B) l-(4-Amino-fenoxi)-2- £ N-metil-N-/4-metán-szulfonamido)-fenetil/-amino } -etán-dihidroklorid (AM reakcióvázlat)
1,0 g l -(4-nitro-fenoxi)-2- £ N-metil-N-/4-(metán-szulfonamido)-fenietil/-amino 1 -etán, és 0,1 g 5 tömegű fémtartalmú szénhordozós palládiumkat^· lizátor 50 ml etanollal készült keverékét 3,45 . 103 Pa hidrogéngáz nyomáson 4 órán át keverjük, majd szűrjük, és a szürletből az oldószert elpárologtatjuk. A visszamaradt barna olajat szilikagélen (a korábban megadott minőségű) oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként metilén-kloridot használva. A megfelelő frakciókat kombinálva, majd bepárolva 0,5 g mennyiségben sárga olajat kapunk, amelyet feloldunk etil-acetátban. A kapott oldathoz addig adunk dietil-éteres sósavoldatot, míg már több csapadék nem válik ki. Az így kapott színtelen csapadékot vízmentes dietil-éterrel mosva 0,35 g mennyiségben a 220-223°C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapunk.
Elemzési eredmények a C,q1L<tN,CLS . 2HC1 .
1/2 H70 képlet alapján: 10 számított: C% = 48,5 H% = 6,3 N% = 9,4 talált: C% = 48,4 H% = 6,4 N% = 9,Q__ .
(C) l-/4-(Metán-szulfonamido)-fenoxi/-2- £ N-/4-<metán-szulfonamido)-fenetil/-N-metil-amino }
-etán (AN reakcióvázlat)
A cím szerinti vegyület 95 mg l-(4-amino-fenoxi)-2- £ -N-metil-N-/4-(metán-szulfonamido)-fenetil/-amino J -etán-dihidrokloridnak mezil-kloriddal piridin ben a 19. példa (C) lépésében ismertetett módon végzett mezitelésével állítható elő. így 30 mg mennyiségben 147 149°C olvadáspontú terméket kapunk, amely az elvégzett spektroszkópai vizsgálatok tanúsága szerint azonos a 7. példa (C) lépésében ismertetett módon előállított termékkel.
Elemzési eredmények a C1QH77N7Oi-S-, képlet alapján: J 3 z számított: C% = 51,9 H% = 6,15 N% = 9,4 talált: C% = 51,6 H% = 6,3 N% = 9,3.
17. példa l-/4-(Metán-szulfonamido)-fenoxi/-2- { N-/4-(metán-szulfonamido)-fenetil/-N-metiI-aniino)-etán (AO reakcióvázlat)
0,3 g 4-/2-(metán-szulfonil-oxi)-etil/-metán-szulfonanilid és 0,38 g 4-/2-(metil-amino)-etoxi/-metán-szulfonanilid 50 ml etanollal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 6 órán át forraljuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot megosztjuk 2 n vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és metilén-klorid között. A vizes fázist metilén-kloriddal még készer extraháljuk, majd a szerves fázisokat egyesítjük, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A kapott barna olajat szilikagélen (a korábban megadott minőségű) kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként metilén-kloridot használva. A megfelelő frakciók kombinálása, majd bepárlása után kapott színtelen csapadékot etíl-acetátból kristályosítva 0,21 g mennyiségben a 150-152°C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk, amely az elvégzett spektroszkópiás vizsgálatok tanúsága szerint azonos a
7. példa (C) lépésében ismertetett módon előállított termékkel.
Elemzési eredmények a Ηΐ9^27^3θ5^2 ^plet alapszámított: C% = 51,9 H% = 6,15 N% = 9,4 talált: C% = 51,6 H% = 6,3 N% = 9,3.
18. példa l-/4-(Metán-szulfonamido)-fenoxi/-2- £ N-/4-(metán-szulfonamido)-fenetil/-N-metil-amino } -etán (AP reakcióvázlat)
0,49 g 4-/2-(metil-amino)-etil/-metán-szulfonanilid, 0,5 g 4-(2-klór-etoxi)-metán-szulfonanilid, és 0,17 g nátrium-hidrogén-karbonát 50 ml etanollal készült elegyét keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 napon át forraljuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot 2 n vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és metilén-klorid között megosztjuk. A vizes fázist metilén-kloriddal még kétszer extraháljuk. A vizes fázist metilén-kloriddal még kétszeT extraháljuk, majd az egyesített szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szüljük és szárazra pároljuk. A visszamaradt olajat szilikagélen (a korábban említett minőségű) kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként metilén-kloridot használva. A megfelelő frakciók elkülönítése majd bepárlása után kapott csapadékot etíl-acetátból kristályosítva 0,25 g mennyiségben a 15O-l52°C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk, amely az elvégzett spektrószköpiás vizsgálatok tanúsága szerint azonos a 7. példa (C) lépésében ismertetett módon előállított termékkel.
Elemzési eredmények a ^)9^27^3^5^2 képlet alapján:
számított: C% = 51,9 H% = 6,15 N% = 9,4 talált: C% = 52,3 H% = 6,3 N% = 9,2.
19. példa (A) N,N-Bisz(4-nitro-fenetil)-metil-amin (AS reakcióvázlat)
A cím szerinti vegyület ugyan ismert vegyület, amelyet melléktermékként 7% mennyiségben 4-nitro-sztirol és metil-amin reagál tatásakor különítettek el (lásd például a Journal Organic Chemistry, 21. 45 (1956) szakirodalmi helyet). Előnyösen azonban ezt a vegyületet a következőkben ismertetett módon állíthatjuk elő.
Keverés közben 2,6 g (11,3 mmól) 4-nitro-fenetil-bromíd. 2,0 g (11,3 mmól) N-metíl-4-nitro-fenetil-antin cs 1,6 g (11,3 mmól) kálium-karbonát acctonitrillel készült elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 napon át forraljuk, majd az oldószer eltávolítjuk és a maradékot etil-acetáttal felvesszük. Az így kapott oldatot vizes nátrium-karbonát-oldattal háromszor és telített vizes nátriuin-klorid-oldattal szintén háromszor mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradt olajat szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként metilén-klorid és metanol olyan elegyét használva, amelyben az utóbbi oldószer mennyisége 0% és 2%· között változik. A megfelelő frakciókat kombinálva, majd bepárolva narancsszínű olajat kapunk, amelyet hexánnal cldörzsölünk. Az ekkor kapott narancsszínű port kiszűrjük majd szárítjuk. 1,3 g ntenynyiségben a 70-71VC olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapva.
Elemzési eredmények a CjyHj^N^O^ képlet alapján:
számított: C% = 62,0 H% = 5,8 N% = 12,8 talált: C% = 61,711% = 5,75 N%=12,5
Az N,N-bisz(4-nitro-fenetil)-metil-amin előállítására szolgáló alternatív módszer (AT reakcióvázlat)
1,0 g (4,35 mmól) 4-nitro-fenetil-bromid és 10 ml 33%-os vizes metil-amin-oldat elegyét 55 C-on 2 órán át keverjük, majd lehűtjük. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd szilikagélen oszlopkromatográfjásan tisztítjuk, eluálószerként metilén-klorid és metanol olyan elegyét használva, amelyben az utóbbi oldószer mennyisége tfíe és 5% között változik. Λ megfelelő frakciókat kombinálva, majd bepárolva 0,19 g mennyiségben a 73—75°C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a képlet alapján:
számított: C% - 62,011% = 5,8 N% = 12,8 talált: C% = 62.2 H% = 5,9 N%=12,6 (B) N,N-Bisz(4-anúno-fenetil)-metil-amin (AU reakcióvázlat)
2 g (3,6 mmól) N,N-bisz(4-nitro-fcnetil)-metil-amin és 0,15 g tömcg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor 50 ml etanollal készült keverékét 3,45 . l(r I‘a hidrogéngáz-nyomás alatt 4 órán át keverjük, majd szűrjük és a szürletet elpárologtatjuk. Ekkor olaj formájában 1,0 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelyet közvetlenül felhasználunk, további tisztítás nélkül. NMR-spektrum (CDCL, delta, ppm): 6,7 (q, 8H),
3.4 (széles s, 4H), 2,6 (s, 8H), 2,3 (s, 3H).
A következőkben ismertetendő referenciapéldákban bizonyos új kiindulási anyagok előállítását ismertetjük.
1. Referenciapélda
3- (2 klór-e toxi)-benz.amid (BA reakcióvázlat)
21,6 g 3-hidroxi-benzamid metil-etil-ketonnal („MEK”) készült oldatához hozzáadunk 55,46 g p-toluol-szulfonsav-2-klór-etil-észtert és 16,0 g kálium-karbonátot, majd az így kapott reakcióelegyet keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 6 órán át forraljuk. Az ekkor kapott elegyet ezután vízbe öntjük, majd a kivált színtelen csapadékot kiszűrjük. Etanolból végzett ^ristályosításkor 22,2 g mennyiségben a 125 126°C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C^HjqCINC^ képlet alapján számított: C% = 54,111% = 5,05 N% = 7,0 talált: C% = 53,711% = 5,3 N% = 6,9
2. Referenciapélda 2-(2-Klór-etoxí)-5-nietil-benzaniid
Λ cím szerinti vegyület az 1. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon állítható eló megfelelő.· kiindulási anyagokból. Olvadáspontja: 111 -113°C.
Elemzési eredmények a CjgllpCINO, leplet alapján:
számított: C% = 56,2 H% = 5,7 N5' ó,6 talált: C% = 56,4 11% = 5,65 N% = <>,3
3. Referenciapélda
4- /4-(2-Klór-etoxi)-benz,oil/-morfolin (BB reakcióvázlat)
65,0 g 4-(2-klór-etoxi)-benzoil-klorid vízmentes metilén-kloriddal készült oldatához keverés közben 0 f-on cseppenként hozzáadunk 4,0 g morfolint, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 napon át keverjük. A kivált színtelen csapadékot kiszűrjük, majd az anyalúgot állni hagyjuk. Ekkor 5,5 g mennyiségben a 102-104°C olvadáspontú cím szerinti vegyület kristályosodik ki.
Elemzési eredmények a CjglL^ClNO^ képlet alapján:
számított: C% = 57,9 11% = 6,0 N% = 5,2 talált: C% = 58,1 H% = 6,0 N% = 5.25
4. Referenciapélda N,N-Dietil-4-2 -klór-e toxi)-benzaniid
A cím szerinti vegyület a korábbi referenciapéldákban ismertetett módszerekhez hasonló módon állítható elő megfelelő kiindulási anyagokból. Olvadáspontja: 80—81°C.
Elemzési eredmények a CplljgClNOj képlet alapján:
számított: C% = 6I,05 11% = 7,1 N% = 5,5 talált: C% = 60,8 11% = 7,0 N% = 5,3 ni
-101
196 743
5. Referenciapélda (5-Metil-2-nitro-fenilX2,-bróm-etil)-éter (BC reakcióvázlat)
5,0 g 5-metil-2-nitro-fenol és 4,6 g kálium-karbonát 100 ml butanonnal készült keverékét szobahőmérsékleten 0,5 órán át keverjük, majd hozzáadjuk 3.1 g 1,2-dibróm-etánt. Az így kapott reakcióelegyet keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 napon át forraljuk, majd szárazra pároljuk. A maradékhoz desztillált vizet adunk, majd az így kapott elegyet metilén-kloriddal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott sárga csapadékot szűréssel eltávolítjuk, majd a szürletet bepároljuk kis térfogatra. Ekkor 48—49°C olvadáspontú színtelen kristályok alakjában a cím szerinti vegyület válik ki, amelyet a 10. példában hasznosítunk.
NMR-spektrum (CDCL, delta, ppm): 7,8 (d, IH),
9 (m, 2H), 4,42 K 2H), 3,7 (t, 2H), 2,45 (s,
3H).
A 8. és 9. példákban kiindulási anyagként használt (3-nitro-fenil)-(2’-bróm-etil)-éter, illetve (2-nitro-fenil)-(2’-bróm-etil)-éter ismert vegyületek (lásd J. Med. Chem. 13(6), 1149 (1970) és C. A., 61. 601a).
6. Referenciapélda (A) l-/N-Metil-N-(4-nitro-fenetil)-amino/-2-hidroxi-propán (BD reakcióvázlat)
Keverés közben 1,8 g N-metil-4-nitro-fenetil-amin és 0,66 g propilén-oxid 50 ml etanollal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 órán át forraljuk, majd szárazra pároljuk. A visszamaradt narancsszínű olajat szilikagélen (a korábban említett minőségű) kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetátot használva.. A megfelelő frakciók elkülönítése, majd bepárlása után a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga olajként.
NMR-spektrum (CDCU, delta, ppm): 1,1 (d, 3H),
2,3 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,75 (m, 2H), 2,9 (m,
2H), 3,15 (széles, IH), 3,72 (m, IH), 7,15 (d, 2H)
8,18 (d.2H).
(B) 1 -/N-Me til-N-(4-nitro-fenetil)-amino/-2-klór-propán (BE reakcióvázlat)
Keverés és jeges-vizes fürdővel végzett hűtés közben 1,5 g l-/N-metil-N-(4-nitro-fenetil)-amino/-2-hidroxi-propánhoz cseppenként hozzáadunk 50 ml tionil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet vízfürdőn visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó olajat 2 n vizes nátrium-karbonátoldat és etil-acetát között megosztjuk, majd a vizes fázist etil-aceáttal még kétszer extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A visszamaradó barna olajat szilikagélen (a korábban említett minőségű) kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetátot használva. A megfelelő frakciók elkülönítése, majd bepárlása után 0,75 g mennyiségben sárga olaj formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk
NMR-spektrum (CDCk, delta, ppm): 1,48 (d, 3H),
2.35 (s. 3H), 2,75* (m, 6H), 4,02 (q, IH), 7,4 (d, 2H), 8,18 (d, 2H).
(C) l-/N-Metil-N-(4-nitro-fenetil)-amino/-2-(4-nitro-fenoxi)-propán és 2-/N-metil-N-(4-nitro-fenetil)-amino/5 -l-(4-nitro-fenoxi)-propán (BF reakcióvázlat).
0,075 g fémnátrium 50 ml etanollal készült oldatához 0,41 g 4-nitro-fenolt adunk, majd az így kapott oldatot szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezt követően az oldathoz 0,75 g l-/N-metil-N-(4-nitro.. -fenetil)-amino/-2-klór-propánt adunk, majd az így kapott reakcióelegyet keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 napon át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet szárazra pároljuk, majd a visszamaradt olajat víz és metilén-klorid között megosztjuk. A vizes fázist metilén-kloriddal még kétszer j g extraháljuk, majd az egyesített szerves extraktumokat telített vizes, nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A kapott 1,0 g tömegű narancsszínű olajat szilikagélen (a korábban említett minőségű) kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként he20 xán és etil-acetát 1 :1 térfogatarányú elegyét használva.
A kevésbé poláros terméket tartalmazó frakciók elkülönítése, majd bepárlása útján a címben említett két vegyület közül az elsőt kapjuk 0,25 g mennyiségben olaj formájában.
NMR-spektrum (CDCk, delta, ppm): 1,3 (d, 3H),
2,4 (s, 3H), 2,75 (m, 6H), 4,58 (q, IH), 6,91 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 8,1 (d, 2H), 8,2 (d, 2H).
Az inkább poláris terméket tartalmazó frakciók elkülönítése és bepárlása után a címben említett _ » két vegyület közül a másodikat kapjuk 0,3 g mennyiségben. sárga csapadék formájában.
NMR-spektrum (CDCk, delta, ppm): 1,1 (d, 3H),
2,4 (s, 3H), 2,85 fm, 4H), 3,2 (q, IH), 3,95 (m, 2H), 6,92 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 8,12 (d, 2H), 8,2 (d, 2H).
7. Referenciapélda
N-/2-(Metán-szulfonil-oxi)-etil/-metán-szulfonanilid közben 41,15 g 4-amino-fenetil-alkohol 350 ml piridinnel készült oldatához 0,5 40 óra leforgása alatt cseppenként hozzáadunk 50 ml metán-szulfonil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk és 1 éjszakán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet 700 ml vízbe öntjük, majd a kapott vizes elegyből kikristályosodó narancsszínű csapadékot szűréssel 45 elkülönítjük. A csapadékot ezután feloldjuk metilén-kloridban, majd a kapott oldatot magnéziumból kristályosítva 45,5 g mennyiségben a 136—137°C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a CjqHj^NOjS^ képlet alapén j^n:
ου számított: C% = 40,9 H% = 5,15 N% = 4,8 talált: C% = 50,6 H% = 5,2 N% = 4,9 (BG reakcióvázlat) 0°C-on keverés
8. Referenciapélda
4-/2-(Metil-amino)-etil/-metán-szulfonanilld (BH reakcióvázlat)
10,3 g 4-/2-(metán-szulfonil-oxi)-etil)-metán-szulfonanilid 20 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 30 ml 33%-os, ipari metilezett szesszel készült metil-amin-oldatot. Az így kapott reakcióelegyet nyo60 más alatt tartható reakcióedényben 85°C-on tartjuk
-111 keverés közben 17 órán át, majd lehűtjük, és a kapott oldatot szárazra pároljuk. A maradékot vízben feloldjuk, majd a kapott vizes oldatot 1,4 g nátrium-hidroxid 12 ml vízzel készült oldatának adagolása útján nicglúgosítjuk. A kapott lúgos elegyet bepároljuk, majd a visszamaradó szürkés-fehér csapadékot szilikagélen (a korábban említett minőségű) kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként metilén-klorid és metanol 3 : 1 térfogatarányú elegyét használva. A megfelelő frakciók elkülönítése, majd bepárlása után 4,8 g mennyiségben szürkés-fehér csapadékot kapunk, amelyet etil-acetát és metanol elegyéből kristályosítva 1,8 g mennyiségben a 133-135°C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a képlet alapján:
számított: C% = 52,6 H% = 7,1 N% = 12,3 talált: C% = 52,5 H% = 7,1 N%=12,2
9. Referenciapélda
4-(2-Klór-etoxi)-metán-szulfonanilid (B1 reakcióvázlat)
9,5 g, a 797 623 számú belga szabadalmi leírásból ismert 4-(2-klór-etoxi)-anilin-hidroklorid és 12,0 g metán-szulfonsavanhidrid 100 ml metilén-kloriddal készült-oldatához hűtés közben cseppenként hozzáadunk 25 ml trietil-amint, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet 2 n vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és metilén-klorid között megosztjuk, majd a vizes fázist metilén-kloriddal kétszer extraháljuk. Ezután a szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A szennyeződés kiszűrése utón
5,6 g mennyiségben enyhén rózsaszínű, 111-114°C olvadáspontú kristályok alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR-spektrum (CDCL, delta, ppm): 2,84 (s, 3H),
3,8 (t, 2H), 4,2 (tf 2H), 6,75 (d, 2H), 7,15 (d,
2H), 9.0 (széles s, 1H).
10. Referenciapélda
4-/2-(MetiI-amino/-etoxi/-metán-szuIfonaniIid-hidroklorid (BJ reakcíóvázlat)
12,7 g 4-(2-klór-etoxi)-metán-szilfonanilid 160 ml 33%-os, ipari metilezett szesszel készült metil-amin-oldattal alkotott szuszpenzióját keverés kgzben nyomás alatt tartható reakcióedényben 100°C-on tartjuk 1 éjszakán át, majd lehűtjük, és a kapott sötét színű oldatot szárazra pároljuk. A maradékot etanolból kristályosítva 10,1 g mennyiségben 192— 194’C olvadáspontú színtelen csapadék formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a CjqHj^N^OjS . HC1 képlet alapján:
számított: C% = 42,8 H% = 6,1 N% = 10,0 talált: C% = 42,9 H% = 6,0 N% = 9,9
11. Referenciapélda
4-(2-Klór-efoxí)-benzoesav-mctiIészter (BK reakcióvázlat)
Keverés közben 15,2 g (0,1 mól) 4-hidroxi-benzoesav-metilésztcr, 28,65 g (0,12 mól) 2-(benzol-szulfonil-oxi)-etil-klorid és 19,15 g(0,l mól)kálium-karbonát 170 ml 4-metil-pentón-2-ónnal készült elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 24 órán át forraljuk, majd lehűtjük és 170 ml desztillált vizet adunk hozzá. Ezután a szerves fázisp elválasztjuk, majd szárazra pároljuk. Az ekkor kapott sárga csapadékot etai|olból kristályosítva 13,3 g mennyiségben az 56-58 C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR-spektrum (CDCh, delta, ppm): 8,02 (d, 2H), 6,96 (d, 2H), 4,3 (f, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,88 (t, 2H).
12. Referencíapéida
4-(2-Klór-etoxi)-benzamid (BL reakcióvázlat)
Keverés közben 194 g (1,25 mól) 4-hidroxi-benzamid, 359 g (1,8 mól) 24benzol-szulfonil-oxi)-etil-klorid és 172,8 g (1,25 mól) kálium-karbonát 2,16 1 2-butanonnal készült elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 24 órán át forraljuk, majd lehűtjük és 2,0 1 desztillált vizet adunk hozzá. A képződött csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Ftanolból végzett kristályosítás után 232,0 g mennyiségben a 66CTC olvadáspontig cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C.oH, .CIO. képlet alapján: számított: C% = 54,25,‘H% =-5,1 N% = 7,0 talált: C% = 54,2 H% = 5,0 N% = 6,9
13. Referenciapélda
2-(4-Nitro-fenoxi)-etil-kIorid (BM reakcióvázlat) Keverés közben 139 g (1 mól) 4-nitro-fenol,
220,5g (I mól), a Bér., 53,1836 (1920) szakirodalmi helyen ismertetett módon előállítható 2-(benzolszulfonil-oxi)-etil-klorid és 138 g (1 mól) vízmentes kálium-karbonát 1000 ml metil-etil-ketonnal („MEK”) készült elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 16 órán át forraljuk, majd lehűtjük és vízbe öntjük. A szerves fázist ezután elválasztjuk, míg a vizes fázist metil-etil-ketonnal még kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szuJfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott csapadékot etanolból kristályosítva 165,8 g mennyiségben a 60°C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a CgHgClNO^ képlet alapján:
számított: C%-47,7 H% = 4,0N% = 7,0 talált: C% = 47,65 H% = 4,0 N% = 7,0.

Claims (13)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű szulfonamidszármaz^kok — a képletben
    R és R1 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,
    X jelentése oxigén- vagy kénatom vagy kémiai kötés, Y jelentése adott esetben metilcsoporttal helyettesített'etiléncsoport, „alk” jelentése adott esetben metilcsoporttal helyettesített etilén-, trimetilén- vagy tetrametiléncso2P°rt’
    Rz jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy trifluor-metil- vagy 1-4 szénatomot tartalmazó .alkilcsoport, és
    RJ jelentés^. -NHSO2(l-4 szénatomos)alkil vagy -CONR R általános képletű csoport, és az utóbbiban R4 és R3 egymástól függetlenül hid12
    -121
    196 743 rogénatoniot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, valamint gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) valamely (VIII) általános képletű vegyületet valamely (IX) általános képletű vegyülettel — a képletekben R1, R , R , X, Y és „alk” jelentése a tárgyj körben megadott, míg R° kilépő csoportot és R' -NHR csoportot jelent és az utóbbiban R jer lentése a tárgyi körben megadott, vagy pedig R' jelent kilépő csoportot és R -NHR csoportot - reagáltatunk, vagy
    b) val.miely (X) általános képletű vegyületet — a képletben R, R , X, Y, és\,alk” jelentése a tárgyi körben megadott, R8'jelentése aminocsoport, vagy -NKSOjR1 általános képletű csoport és az utóbbiban R* jelentése 1-4 szénatomot tartalmaz^ alkilcsoport és R jelentése aminocsoport vagy R3 és az utóbbi jelentése a tárgyi körben megadott, azzal a megkötéssel, hogy R° és r közül legalább az egyik aminocsoportot jelent — valamely RJSO2C1, R SO7 Br vagy (R SÓp^O általános képletű szulfoniP -kloriddal, szulfonibbromiddal vagy szulfonsavanhidriddel - a képletekben Rl jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport — alkilezünk, és kívánt esetben az a) vagy b) eljárással kapott (Γ) általános képletű terméket gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk. (Első bsége: 1987. 04.30.)
  2. 2. Eljárás az (I) általános képletű szulfonamidszármazékok — a képletben
    R és R1 jelentése egymástól függetlenül 14 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,
    X jelentése kémiai kötés,
    Y jelentése etiléncsoport, „alk” jelentése adott esetben metilcsoporttal helyettesített etilén-, trimetilén- vagy tetrametiléncso30 szénatomot tartalmazó alkilcsoport — alkilezünk. (Elsőbbsége: 1986. 12.17.)
  3. 3. Eljárás az (1) általános képletű szulfonamid-származékok — a képletben
    R és R1 jelentése egymástól függetlenül 14 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,
    X jelentése oxigén- vagy kénatom,
    Y jelentése etilcsoport, „alk” jelentése adott esetben metilcsoporttal helyettesített etilén-, trimetilén- vagy tetrametiléncsoport,
    R2 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy trifluor-metil- vagy 14 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és port,
    Rz jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy trifluor-metil- vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport és
    R3 jelentése -NHS02(14 szénatomos)alkil- vagy -CONR4R5 áltídános képletű csoport, és az utóbbiban R4 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, valamint gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóik elő;i;Iilására, azzal jellemezve, hogy valamely (XI általános képletű vegyületet — a képletben R, R , X.„Y és „alk” jelentése a tárgyi körben megadott, Rö jelentése aminocsoport vagy -NHSOgRl általános képletű csoport és az utóbbiban Rf jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és R^ jelentése aminocsoport vagy és az utóbbi jelentése a tárgyi körből megadott, azzal a megkötéssel, hogy R , és Rv közül legalább az egyik aminocsoportot jelent — valamely R3SO2· -Cl, R’SO2Br vagy (R'sO^O általános képleíu szulfonil-kloriddal, szulfonil-bromiddal vagy szulfonsavanhidriddel — a képletekben R1 jelentése 1-4
    RJ jelentése -NHS02(14 szénatomos)alkil- vagy
    -CONR4R3 általános képletű csoport, és az utóbbiban R4 és R5 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 14 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent valamint gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóik előállítására,azzal jellemezve,hogy valamely (X) általános képletű vegyületet - a a képletben R, R , X, Y és „alk” jelentése a tárgyi körben megadott, jelentése aminocsoport vagy -NHSOgR1 általános képletű csoport és az utóbbiban Rf jelenese 14 szénatomot tartalmazó dkilcsoport, és Ry jelentése aminocsoport vagy R3 és az utóbbi jelentése a tárgyi körben megadott, azzal a'megkötéssel, hogy R® és R2 közül legalább az egyik aminocsoportot jelent - valamely R SCKCl, R“SO2Br vagy (R^SCK)^ általános képletű szulfonil-kloriddal, szulfonil-bromiddal vagy szulfonsavanhidriddel — a képletekben R1 jelentése 14 szénatomot tartalmazó alkilcsoport — alkilezünk. (Elsőbbsége: 1986. 05.01.)
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás azzal jellemezve, hogy olyan (VIII) és (IX) általános képletű vegyületeket használunk, amelyek valamelyikében a kilépő csoport klór- bróm- vagy jódatom vagy az alkilrészben 14 szénatomot tartalmazó alkán-szulfoniloxi-, benzol-szulfonil-oxi- vagy toluol-szulfoniloxicsoport. (Elsőbbsége: 1987. 04.30.)
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás vagy a 2—4. igénypont bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reagáltatást savmegkötőanyag jelenlétében végezzük. (Elsőbbsége: 1987. 04.30.)
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jelleme zve, hogy savmegkötőanyagként piridint, trietil-amint, nátrium-hidrogén-karbonátot vagy káliumkarbonátot használunk. (Elsőbbsége: 1987. 04.30.)
  7. 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan kiindulási vegyületeket használunk, amelyekben R jelentése mgtil- vagy etilcsoport, Rl jelentése metilcsoport, R jelentése hidrogén- vagy klóratom vagy metilcsoport, R3 jelentése metil-szulfonil-aminocsoport, „alk” jelentése -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)- vagy -(CH2) — csoport és az utóbbiban n értéke 2, 3 vagy 4.^Elsőbbsége: 1987. 04.30.)
    -131
    196 743
  8. 8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan kiindulási vegyületeket használunk, amelyekben R jelentése metilcsoport, R* jelentése rnetilc$oport, Rz jelentése hidrogénatom, R3 jelen tése inetil-szulfonil-aminocsoport, X jelentése oxigénatom, Y jelentése -(ClD->-csoport, és „alk” jelentése <CH,)2-csopor|. (Elsőbbsége: 1987, 04.30.)
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás vagy a 3.
    igénypont szerinti eljárás l-/4-(metán-szulfonainido)-fenoxi/-2- {N-/4-(metán-sziilfonamido)-fenetjl/-N-metil-aniino} -elán előállítására, azzal jellemezve, hogy 1 -/4-(metán-szulfonamido)-fenoxi/-2-lN-metil-N-(4-amino-fenetil)-amino/-etánt, l-(4-arnino-fenoxi)-2-/N-(4-amino-fenetil)-N-metil-amino/-etánt vagy l-(4-amino-fenoxi)-2- { N-metil-N-/4-(metán-szulfonamido)-fenetil/-amino j -etánt metán-szulfonil-kloriddal, metán-szulfonil-bromiddal vagy metán-szulfonsavanhidriddel acilezünk adott esetben savmegkötőnyag jelenlétében. (Elsőbbsége: 1986.05.01.) ·
  10. 10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jelleme z v ex hogy az acilezést metán-szulfonil-kloriddal savmegkötőanyag jelenlétében végezzük. (Elsőbbsége: 1986.05.01.)
  11. 11. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az acilezést metán-szulfonsavanhidriddel végezzük, adott esetben savmegkötőanyag jelenlétében. (Elsőbbsége: 1986.05.01.)
  12. 12. Az ’l. igénypont szerinti a) eljárás l-/4-(metán-szulfonamido)-fenoxi/-2- í -N-/4-(metán-szulfonami<Jo)-fenetil/-N-metil-amino J -etán előállítására,
    29 db rajz azzal jellemezve, hogy 4-/2-(metán-szulfonil•oxo)-etil/-metánszulfonanilidet 4-/2-(metil-amino)-etoxi/-metán-szulfonaniliniddel vagy pedig 4-/2-(metil-amino)-etil/-metánszulfonanilidet savmegkötőanyag jelenlétében 4-)2-klór-etoxi)-metánszulfonaniliddel reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1987. 04.30.)
  13. 13. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, a;zal jellemezve, hogy valamely az I. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű szulfonayiid-szárinazékot a képletben
    R és R jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,
    X jelentése oxigén- vagy kénatom vagy kémiai kötés,
    Y jelentése adott esetben metilcsoporttal helyettesített etiléncsoport, „alk” jelentése adott esetben metilcsoporttal helyettesített etilén-, trimetilén- vagy tetrametilén^csoport,
    R jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy trifluor-metil- vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport és
    -NHSO2O-4 szénatomosjalkil- vagy o általános képletű csoport, és az utóbjelentései -CONR biban ÍV és RJ egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1987.04.30.)
HU871971A 1986-05-01 1987-04-30 Process for producing sulfonamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising them as active ingredient HU196743B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB868610668A GB8610668D0 (en) 1986-05-01 1986-05-01 Anti-arrhythmia agents
GB868630059A GB8630059D0 (en) 1986-12-17 1986-12-17 Antiarrhythmic agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT43558A HUT43558A (en) 1987-11-30
HU196743B true HU196743B (en) 1989-01-30

Family

ID=26290703

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU871971A HU196743B (en) 1986-05-01 1987-04-30 Process for producing sulfonamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising them as active ingredient

Country Status (27)

Country Link
US (2) US4959366A (hu)
EP (1) EP0245997B1 (hu)
KR (2) KR870011084A (hu)
CN (1) CN1019801B (hu)
AT (1) ATE74906T1 (hu)
AU (1) AU578557B2 (hu)
BA (2) BA98301A (hu)
CA (1) CA1289140C (hu)
DE (2) DE3778201D1 (hu)
DK (1) DK175096B1 (hu)
EG (1) EG18188A (hu)
ES (1) ES2033840T3 (hu)
FI (1) FI88291C (hu)
GR (1) GR3004457T3 (hu)
HU (1) HU196743B (hu)
IE (1) IE59366B1 (hu)
IL (1) IL82373A (hu)
LU (1) LU90519I2 (hu)
LV (1) LV5715B4 (hu)
MY (1) MY111142A (hu)
NL (1) NL300002I2 (hu)
NO (2) NO168527C (hu)
NZ (1) NZ220151A (hu)
PH (1) PH23425A (hu)
PL (1) PL149924B1 (hu)
PT (1) PT84782B (hu)
YU (2) YU46195B (hu)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5602174A (en) * 1986-02-15 1997-02-11 Beecham Wuefling Gmbh & Co. Treatment
NL8700842A (hu) * 1987-04-10 1988-11-01 Duphar Int Res
SE8705150D0 (sv) * 1987-12-23 1987-12-23 Haessle Ab Novel antiarrhythmic agents
US4906634A (en) * 1988-03-08 1990-03-06 Schering A.G. Novel N-[4-(aminosubstituted)phenyl]methanesulfonamides and their use as cardiovascular agents
GB8809314D0 (en) * 1988-04-20 1988-05-25 Wellcome Found Anti-hypertensive sulfonanilides
GB8819307D0 (en) * 1988-08-13 1988-09-14 Pfizer Ltd Antiarrhythmic agents
US5166209A (en) * 1989-04-21 1992-11-24 Burroughs Wellcome Co. Pharmacologically active compounds
HUT58270A (en) * 1989-06-02 1992-02-28 Wyeth John & Brother Ltd Process for producing amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5084463A (en) * 1989-12-11 1992-01-28 American Home Products Corporation N-quinolinyl alkyl-substituted 1-aryloxy-2-propanolamine and propylamine derivatives possessing class III antiarrhythmic activity
IL106549A0 (en) * 1992-07-31 1993-12-08 Syntex Inc Heterocyclic derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5451677A (en) * 1993-02-09 1995-09-19 Merck & Co., Inc. Substituted phenyl sulfonamides as selective β 3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
GB9404485D0 (en) * 1994-03-09 1994-04-20 Cancer Res Campaign Tech Benzamide analogues
DE4422517A1 (de) * 1994-06-28 1996-01-04 Dresden Arzneimittel Neue (2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl)-(2-phenoxy-ethyl)-amine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
CN1134410C (zh) * 1994-08-04 2004-01-14 C&C新药研究所 胺衍生物,制备它们的方法和它们作为抗心律失常药的应用
EP0697407B1 (en) 1994-08-19 1997-06-25 MITSUI TOATSU CHEMICALS, Inc. Pyrimidinedione derivatives and antiarrhythmic compositions containing same
US5679706A (en) * 1994-09-30 1997-10-21 Bristol-Myers Squibb Company Combination of a potassium channel activator and an antiarrhythmic agent
FR2726267B1 (fr) * 1994-10-26 1998-01-02 Smithkline Beecham Lab Nouveaux agents anti-arythmiques, compositions pharmaceutiques les contenant, et procede pour les preparer
CN1055682C (zh) * 1995-12-06 2000-08-23 中国药科大学 甲磺酰胺基苯乙胺衍生物的新制备方法
CN1055679C (zh) * 1995-12-06 2000-08-23 中国药科大学 具有心血管活性的苯乙胺衍生物
GB9722662D0 (en) * 1997-10-27 1997-12-24 Pfizer Ltd Polymorphs
HUP9702411A2 (hu) * 1997-12-11 2000-03-28 Gyógyszerkutató Intézet Kft. Fenoxi-alkil-amin-származékok és a vegyületeket tartalmazó antiaritmiás hatású gyógyszerkészítmények
EP1436258A4 (en) * 2001-03-08 2005-03-23 Univ Emory ANTAGONISTS OF THE NMDA RECEPTOR DEPENDENT OF PH
CN100358865C (zh) * 2001-07-30 2008-01-02 中国科学院上海药物研究所 一类磺酰胺苯烷胺类化合物及其制备方法和用途
DE10201550A1 (de) * 2002-01-17 2003-07-31 Merck Patent Gmbh Phenoxy-Piperidine
WO2003091205A1 (fr) * 2002-04-26 2003-11-06 Shanghai Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Sciences Sulfamidophenylalkylamines, production et utilisation de ces dernieres
ES2571220T3 (es) * 2003-06-17 2016-05-24 Arena Pharm Inc Clorhidrato de 8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
WO2005003096A1 (en) * 2003-06-17 2005-01-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Benzazepine derivatives useful for the treatment of 5ht2c receptor associated diseases
DE102004025726B4 (de) * 2004-05-26 2006-07-06 Roder, Hanno, Dr. Verwendung eines spezifischen K252a-Derivats zur Verhinderung oder Behandlung der Alzheimerschen Krankheit
JP2010513287A (ja) * 2006-12-14 2010-04-30 トータティス， インク． 癌治療のための組成物及び方法
CN101815518B (zh) * 2007-06-29 2013-01-09 埃莫里大学 用于神经保护的nmda受体拮抗剂
CN101372467B (zh) * 2007-08-23 2011-09-14 明德国际仓储贸易(上海)有限公司 具有n,n-二烷氨基的桥基化合物及所应用的染料化合物
US8822727B2 (en) 2008-03-04 2014-09-02 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of intermediates related to the 5-HT2C agonist (R)-8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine
US8952197B2 (en) 2009-06-18 2015-02-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of 5-HT2C receptor agonists
WO2011153206A1 (en) 2010-06-02 2011-12-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of 5-ht2c receptor agonists
MX2013002422A (es) 2010-09-01 2013-05-17 Arena Pharm Inc Sales de lorcaserina con acidos opticamente activos.
WO2012030957A2 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Non-hygroscopic salts of 5-ht2c agonists
MX2013002418A (es) 2010-09-01 2013-08-01 Arena Pharm Inc Administracion de lorcaserina a individuos con daño renal.
CN102531946A (zh) * 2012-01-05 2012-07-04 山东大学 3-甲氧基苯甲酰胺衍生物及其制备方法与应用
MY181736A (en) 2012-10-09 2021-01-05 Arena Pharm Inc Method of weight management
FR3029113A1 (fr) 2014-12-02 2016-06-03 Univ Paris-Sud Composes pour le traitement des maladies mitochondriales
CZ307826B6 (cs) * 2017-12-01 2019-05-29 Farmak, A.S. Způsob přípravy N-[4-(2-{[2-(4-methansulfonamidofenoxy)ethyl](methyl)amino}ethyl)fenyl]methansulfonamidu (Dofetilidu)
US10888524B2 (en) 2018-02-05 2021-01-12 Enaltec Pharma Research Pvt. Ltd. Immediate release tablet of dofetilide

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR977261A (fr) * 1948-11-04 1951-03-29 équilibrage des masses dans les moteurs à combustion interne
GB993584A (hu) * 1962-01-24
US3478149A (en) * 1962-01-24 1969-11-11 Mead Johnson & Co Therapeutic compositions and methods employing sulfonamidophenethanolamines
US3852468A (en) * 1967-02-27 1974-12-03 Ici Ltd Alkanolamine derivatives as {62 -adrenergic blocking agents
US3574741A (en) * 1969-04-14 1971-04-13 Mead Johnson & Co Sulfonamidophenalkylamines
US3758692A (en) * 1969-04-14 1973-09-11 Mead Johnson & Co Ylamines sympathomimetic process and compositions employing sulfonamidophenalk
GB1263987A (en) * 1969-05-30 1972-02-16 Allen & Hanburys Ltd Phenethylamine derivatives
BE757005A (fr) * 1969-10-02 1971-04-02 Bristol Myers Co Phenethanolamines substituees et procede pour leur preparation
GB1301134A (en) * 1970-07-18 1972-12-29 Pfizer Ltd SUBSTITUTED 1-PHENYL-2-ALLYLAMINO-ALKANOLS, 1-PHENYL-2-ALLYLAMINO-ALKANES AND alpha-AMINOALKYLPHENYL KETONES
EP0006735B1 (en) * 1978-06-28 1983-06-15 Beecham Group Plc Secondary amines, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use
IL57670A (en) * 1978-07-03 1982-11-30 Lilly Co Eli Phenethanolamines,their preparation and pharmaceutical formulations comprising them
DE3061205D1 (en) * 1979-06-16 1983-01-05 Beecham Group Plc Secondary amines, their preparation and use in pharmaceutical compositions
DD202692A5 (de) * 1979-12-04 1983-09-28 Ciba Geigy Verfahren zur herstellung neuer derivate des 2-amino-aethanols
FR2541999B1 (fr) * 1983-03-04 1986-09-19 Bristol Myers Co Phenethanolamines et leurs utilisations
EP0164865B1 (en) * 1984-05-04 1988-12-21 The Upjohn Company N-(aminoalkylphenyl)sulfonamides their preparation and therapeutic use
US4569801A (en) * 1984-10-15 1986-02-11 Eli Lilly And Company Alkylsulfonamidophenylalkylamines

Also Published As

Publication number Publication date
PT84782A (en) 1987-05-01
IL82373A (en) 1992-01-15
EP0245997A2 (en) 1987-11-19
FI871898A0 (fi) 1987-04-29
FI88291B (fi) 1993-01-15
DE3778201D1 (de) 1992-05-21
LU90519I2 (fr) 2000-04-10
US4959366A (en) 1990-09-25
EG18188A (en) 1992-09-30
MY111142A (en) 1999-09-30
ATE74906T1 (de) 1992-05-15
DE10075004I2 (de) 2006-02-02
YU46541B (sh) 1993-11-16
BA98301A (bs) 2001-09-14
NL300002I1 (nl) 2000-04-03
CA1289140C (en) 1991-09-17
PL265418A1 (en) 1988-07-21
YU46195B (sh) 1993-05-28
NO2001011I1 (no) 2001-07-16
NO871820D0 (no) 1987-04-30
FI871898A (fi) 1987-11-02
AU7226087A (en) 1987-11-19
AU578557B2 (en) 1988-10-27
KR920014397A (ko) 1992-07-30
IL82373A0 (en) 1987-10-30
HUT43558A (en) 1987-11-30
IE59366B1 (en) 1994-02-09
DK220287D0 (da) 1987-04-30
IE871165L (en) 1987-11-01
YU73588A (en) 1990-04-30
CN87103300A (zh) 1987-11-11
ES2033840T3 (es) 1993-04-01
DE10075004I1 (de) 2000-04-13
BA98211B1 (bs) 1999-08-02
US5079248A (en) 1992-01-07
NZ220151A (en) 1989-02-24
NO168527C (no) 1992-03-04
PL149924B1 (en) 1990-04-30
LV5715B4 (lv) 1996-02-20
PT84782B (pt) 1989-12-29
EP0245997A3 (en) 1989-12-20
NL300002I2 (nl) 2000-05-01
YU78387A (en) 1988-08-31
FI88291C (fi) 1993-04-26
EP0245997B1 (en) 1992-04-15
KR930001339B1 (ko) 1993-02-26
DK175096B1 (da) 2004-06-01
GR3004457T3 (hu) 1993-03-31
LV5715A4 (lv) 1995-10-20
CN1019801B (zh) 1992-12-30
KR870011084A (ko) 1987-12-19
NO871820L (no) 1987-11-02
DK220287A (da) 1987-11-02
PH23425A (en) 1989-08-07
NO168527B (no) 1991-11-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU196743B (en) Process for producing sulfonamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising them as active ingredient
EP0178874B1 (en) Alkylsulfonamidophenylalkylamines
DE69839305T2 (de) Aminderivate, ihre herstellung und verwendung als inhibitoren der produktion von amyloid-beta
US20080045546A1 (en) Tetradydro-Naphthalene And Urea Derivatives
JP7296948B2 (ja) ベンゼン縮合複素環誘導体およびその医薬組成物
JP4422034B2 (ja) テトラヒドロ−ナフタレン誘導体
JP4335131B2 (ja) ヒドロキシテトラヒドロ−ナフタレニル尿素誘導体
US4906634A (en) Novel N-[4-(aminosubstituted)phenyl]methanesulfonamides and their use as cardiovascular agents
HU198014B (en) Process for producing antiarithmic sulfonamides and pharmaceutical compositions containing them
DE69810960T2 (de) 2-phenoxyanilin-derivate
JP4440113B2 (ja) バニロイド受容体アンタゴニストとしてのテトラヒドロ−ナフタレン誘導体
DE60014343T2 (de) N-(2-phenyl-4-amino-butyl)-1-naphthamide als neurokinin-1 rezeptorantagonisten
JPH0360814B2 (hu)
JP3845452B2 (ja) α１―交感神経受容体拮抗薬
AU3964393A (en) Novel amidoalkyl- and imidoalkyl-piperazines
JP7478251B2 (ja) イオンチャネルアンタゴニスト／遮断剤およびその用途
WO1999062873A1 (en) Benzenesulphonamide derivatives as pyruvate dehydrogenase activators
JP4621654B2 (ja) ヒドロキシ−テトラヒドロ−ナフタレニル尿素誘導体
KR100373957B1 (ko) 신규한아민유도체,그의제조방법및항부정맥제로서의용도
JP2004514708A (ja) シクロヘキシル（アルキル）プロパノールアミン、製造方法ならびにそれを含む医薬組成物
JP2004531474A (ja) 対称的に二置換された芳香族化合物及びポリ（ａｄｐ−リボース）グリコヒドロラーゼを阻害するための医薬組成物、及びそれらの使用方法
KR960005793B1 (ko) 부정맥 치료제
CZ403099A3 (cs) Derivát nitromethylketonu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628