CN1055682C - 甲磺酰胺基苯乙胺衍生物的新制备方法 - Google Patents
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Abstract
通式(Ⅰ)的新制备方法：
式中，R和R′各自独立地为C1-C4烷基；
X为O，S或一单键，
Y为由甲基任意取代的1，2-亚乙基；
“alk”为1，2-亚乙基、1，3-亚丙基或四亚甲基，“alk”被甲基任意取代，
R2为H，卤素或C1-C4烷基；
R3为式-NHSO2(C1-C4烷基)或
CONR4R5的基团，
其中R4和R5各自独立地为H或C1-C4烷基或与其所连的氮原子一起表示吗啉基。本发明提供以β-苯乙胺为原料的新的合成路线，更方便适用。
Description
本发明涉及一种具有心血管活性的甲磺酰胺类及其中间体。
专利号为87103300的专利，以N-甲基-4-硝基苯乙胺为起始原料与卤代芳氧乙烷发生氮取代反应，经还原，烷磺酰化得到标题化合物
首先，N-甲基-4-硝基苯乙胺的制备〔J，O，C(1956)，21，45〕是以对硝基苯乙烯为原料，与甲胺发生加成反应所得，该步收率很低(25％)，且对硝基苯乙烯的制备，则需以β-苯乙醇为原料，经溴化(86％)、硝化(54％)及脱氢溴酸(80％)(J、A、C、S、62，1435及69，2141〕三步反应得到。
其次，由于使用N-甲基-4-硝基苯乙胺为原料，即，N上的甲基即为通式(I)中的R，从而限制了通式(I)的范围(R为C1-C4烷基)，而若希望得到R为芳烷基的化合物，则不能用此方法。
本发明的目的在于避免上述现有技术中的不足之处而提供一种以β-苯乙胺为起始原料制备通式(I)化合物的新方法。
本发明的目的可以通过以下措施来达到：
1.通式(I)的新制备方法：
式中，R和R′各自独立地为C1-C4烷基；
X为O，S或一单键；
Y为由甲基任意取代的1，2一亚乙基；
“alk”为1，2一亚乙基、1，3一亚丙基或四亚甲基，“alk”被甲基任意取代；
R2为H，卤素或C1-C4烷基；
R3为式一NHSO2(C1-C4烷基)或CONR4R5的基团，
其中R4和R5各自独立地为H或C1-C4烷基或与其所连的氮原子一起表示吗啉基。
通式(I)的制备方法包括：
(A)通式(II)的化合物在酸性条件下与甲醛/甲酸体系的烷基化反应，式中，R1、R2、R3、X、Y、“alk”与通式(I)相同。
2.通式(II)的制备方法：(B)通式(III)R6为苄基的化合物在酸性溶剂，特别是冰醋酸中，pt/c催化下，0-100℃通氢气1-30个大气压，反-10小时，发生脱苄基反应。(C)通式(III)R6为乙酰基的化合物在酸性水溶液中，特别48％HBr中，回流反应2-8小时，发生脱乙酰基反应，式中，R6为苄基和乙酰基，R1、R2、R3、X、Y、“alk，通式(I)相同。
3.通式(III)的制备方法：(D)通式(IV)的化合物在烷基磺酰氯、烷基磺酰溴、烷基磺作用下，发生的酰化反应(烷基为C1-C4)：
式中，R6与通式(III)的化合物相同，R2、X、Y、“alk”通式(I)的化合物相同，R3为一NH2或CONR4R5的基因，其中R4和R5各自独立地为H或C1-C4烷基或与其相连的氮原子一起表示吗啉基。
4.通式(IV)的制备方法：(E)通式(V)的化合物在铁粉/酸特别是铁粉/盐酸体系中，生还原反应；(F)通式(V)的化合物在Raney镍/H2体系中，发生还反应；(G)通式(V)的化合物在Raney镍/水合肼体系中，发生原反应，式中，R6为苄基、乙酰基、-CH3，R2、X、Y、“alk”与通式(I)的化合物相同，R3为一NO2或CONR4R5的基团，其中R4和R5各自独立地为H或C1-C4烷基或与其相连的氮原子一起表示吗啉基。
5.通式(V)的制备方法：(H)通式(VI)的化合物在氯苄的作用下，碱性催化，特别是K2CO3，发生取代反应，(I)通式(VI)的化合物在醋酐的作用下，发生酰化反应，(J)通式(VI)的化合物在酸性条件下与甲醛/甲酸体系发生烷基化反应，式中，R2、X、Y、“alk”与通式(I)的化合物相同，R3与通式(V)的化合物相同。
6.通式(VI)的制备方法：(K)通式(VII)的化合物或其盐与通式(VIII)的化合物在碱性特别是K2CO3条件下的缩合反应，
式中，R2、R3、X、Y、“alk”均与通式(VI)的化合物相同。
7.通式(VII)的制备方法：(L)通式(X)的化合物在48％HBr中发生脱乙酰基反应，式中Y与通式(VI)的化合物相同。
8.通式(X)的制备方法：(M)通式(IX)的化合物在硝化剂，特别是HNO3/H2SO4体系中的硝化反应，式中Y与通式(VI)的化合物相同。
下面实施例说明式(I)化合物的制备，所有温度都是℃。
实施例1：对硝基乙酰β-苯乙胺
于1000毫升β-苯乙胺，冰水浴中滴加76毫升醋酐，反应2小时，备用，
于1500毫升浓硫酸及1500毫升硝酸的混合液中，0℃以下滴加上述备用液，滴毕，继续反应2小时，倒入冰水中，用乙酸乙酯提取三次，合并酯层，水洗，无水Na2SO4干燥，浓缩至于，用丙酮一水重结晶，得标题化合物600克，熔点138-141℃。
实施例2：对硝基β-苯乙胺氢溴酸盐
于对硝基乙酰β-苯乙胺(600克)，加47％HBr(1000毫升)，加热回流6小时，冷却，析出标题化合物(650克)，熔点218-220℃。
实施例3：1-(4-硝基苯氧基)-2-〔N-(4-硝基苯乙基)氨基〕乙烷
将碳酸钾(66克)加到对硝基β-苯乙胺氢溴酸盐(80克)及2-(对硝基苯氧基)乙基溴(100克)在乙腈(800毫升)的溶液中，此悬浮液在回流下搅拌7小时，在蒸发至干后，残余物在乙酸乙酯和水之间分配。再用乙酸乙酯萃取二次后，合并有机相，蒸发至干，得浅黄色标题化合物(105克)，熔点：58-60℃。
实施例4：(A)1-(4-硝基苯氧基)-2-〔N-(4-硝基苯乙基)-N-苄基氨基〕乙烷
将1-(4-硝基苯氧基)-2-〔N-(4-硝基苯乙基)氨基〕乙烷(10克)和碳酸钾(6.0克)在乙腈(60毫升)中的混合物，滴加乙腈(40毫升)稀释的氯苄(3.54克)，回流搅拌3.5小时，过滤，滤液浓缩至干，通Hcl成盐析晶，结晶用碱游离，得标题化合物(3.6克)，熔点94-96℃。核磁共振(CDCl3)ppm，δ＝2.912(单峰、4H)2.98(三重峰、2H)3.76(单峰、2H)4.03(三重峰、2H)6.885(多重峰、2H)7.261-7.30(多重峰、7H)8.1-8.2(多重峰、4H)质谱(M/Z)：422(MH+)285(基峰)(B)1-(4-硝基苯氧基)-2-〔N-(4-硝基苯乙基)-N-乙酰氨基〕乙烷1-(4-硝基苯氧基)-2-〔N-(4-硝基苯乙基)-N-乙酰氨基〕乙烷(2克)冰浴中搅拌，加入醋酐(2毫升)，室温搅拌2小时，加入乙醚，有固体析出，得标题化合物熔点112-113℃。核磁共振(CDcl3)ppm，δ＝2.04，2.21(二重峰，3H)3.04(三重峰，2H)3.72(多重峰，4H)4.03-4.30(多重峰，2H)6.88-6.98(多重峰，2H)7.30-7.48(多重峰，2H)8.01-8.29(多重峰，4H)质谱(M/Z)：374(MH+)235(基峰)140.89(C)1-(4-硝基苯氧基)-2-〔N-甲基-N-(4-硝基苯乙基)〕氨基乙烷
将36％HCHO(70毫升)滴入1-(4-硝基苯氧基)-2-〔N-(4-硝基苯乙基)氨基〕乙烷(105克)在88％甲酸(50毫升)的溶液中，将此溶液在回流下搅拌4小时，减压蒸馏至干，所得固体用乙酸乙酯/石油醚重结晶，得标题化合物(80克)，熔点72-74℃。
实施例5：(A)1-(4-氨基苯氧基)-2-〔N-(4-氨基苯乙基)-N-苄氨基〕乙烷(A1)在室温和常压及阮内镍存在下，将1-(4-硝基苯氧基)-2-〔N-(4-硝基苯乙基)-N-苄氨基〕乙烷(3.0克)，在丙酮(20毫升)中的溶液通H2搅拌48小时，将反应混合物过滤，浓缩至干，得标题化合物(1.4克)核磁共振(CDcl3)ppm，δ＝2.8(单峰，4H)3.0(三重峰，2H)3.73(单峰，2H)3.87(三重峰，2H)6.9-7.0(多重峰，8H)7.27(单峰，5H)(A2)将水合肼(5毫升)慢慢滴入1-(4-硝基苯氧基)-2-〔N-(4-硝基苯乙基)-N-苄氨基〕乙烷(5g)和阮内镍(2毫升)在丙酮(100毫升)的混悬液中，搅拌下回流30分钟，过滤，滤液浓缩至干，用乙醚溶解，过滤，浓缩后，用乙酸乙酯/石油醚重结晶，得标题化合物。(A3)于10毫升盐酸和40毫升甲醇中，加入铁粉(6.72克)和少量氯化铵，加热活化铁粉，滴加甲醇溶解的1-(4-硝基苯氧基)-2-〔N-(4-硝基苯乙基)N-苄氨基〕乙烷，回流反应3小时，稍冷，碱中和至PH＝10趁热抽滤，乙酸乙酯提取，浓缩提取液乙酸乙酯/石油醚重结晶得标题化合物。(B)1-(4-氨基苯氧基)-2-〔N-(4-氨基苯乙基)-N-乙酰氨基〕乙烷标题化合物按实施例5(A3)的操作制备，核磁共振(CDCl3)ppm，δ＝1.92 2.15(二重峰，3H)2.75(三重峰，2H)3.41-3.62(四重峰，4H)4.03(三重峰，2H)6.57-6.68(多重峰，6H)6.89-7.01(多重峰，2H)质谱(M/E)：314(MH+)205(基峰)120 86
实施例6：(A)1-(4-甲磺酰胺基苯氧基)-2-〔N-(4-甲磺酰胺基苯乙基)-N-苄胺基〕乙烷钠盐
将1-(4-氨基苯氧基)-2-〔-(4-氨基苯乙基)-N-苄氨基〕乙烷(1.4克)和甲磺酰氯(1.3克)及吡啶(0.6克)在无水二氯甲烷(30毫升)中的溶液室温反应2小时，回流4小时，碱水溶解，用二氯甲烷提取干燥浓缩，滴入浓NaOH及适量无水丙酮冷却，固化，得标题化合物(2克)。
核磁共振(CDcl3)ppm，δ＝2.53(单峰，6H)2.61(单峰，4H)2.82(三重峰，2H)3.71(单峰，2H)3.90(三重峰，2H)6.60-6.80(多重峰，8H)7.28(单峰，5H)
质谱(M/Z)518(MH+，基峰)440 333271 209 190 86。(B)1-(4-甲磺酰氨基苯氧基)-2-(N-(4-甲磺酰氨基苯乙基)-N-乙酰氨基〕乙烷钠盐
标题化合物按实施例6(A)操作制备核磁共振(DMSO)ppm，δ＝1.858 2.054(二重峰，3H)2.852(单峰，3H)2.871(单峰，3H)3.626(多重峰，6H)4.046(三重峰，2H)6.828 6.931(二重峰2H)7.122 7.193(二重峰，6H)质谱(M/E)：470(MH+)350 283 109 78(基峰)
实施例7：1-(4-甲磺酰氨基苯氧基)-2-〔N-(4-甲磺酰氨基苯乙基)〕乙烷方法一：在30℃和15公斤大气压及钯碳存在下，将1-(4-甲磺酰氨基苯氧基)-2-〔N-(4-甲磺酰氨基苯乙基)-N-苄氨基〕乙烷(1.5克)在乙酸(40毫升)中的溶液搅拌8小时，将反应混合物过滤，用碱中和至中性，用乙酸乙酯提取浓缩，得标题化合物(0.5克)熔点149-151℃。核磁共振(CD3COCD3)ppm，δ＝2.81077(三重峰，2H)2.90368(多重峰，5H)2.95003(单峰，3H)2.99738(三重峰，2H)4.09113(三重峰，2H)6.92117(二重峰，2H)7.27722(多重峰，6H)方法二：1-(4-甲磺酰氨基苯氧基)-2-〔N-(4-甲磺酰氨基苯乙基)〕乙烷于1-(4-甲磺酰氨基苯氧基)-2-〔N-(4-甲磺酰氨基苯乙基)-N-乙酰氨基〕乙烷钠盐中加入47％HBr20ml加热回流6小时，冷却，用碱中和至中性，乙酸乙酯提取，浓缩得标题化合物熔点148-150℃核磁共振(CD3COCD3)ppm，δ＝2.81(三重峰，2H)2.90(多重峰，5H)2.95(单峰，3H)2.997(三重峰，2H)4.091(三重峰，2H)6.921(三重峰，2H)7.277(多重峰，6H)
实施例8：1-(4-甲磺酰氨基苯氧基)-2-〔N-(4-甲磺酰氨基苯乙基)-N-甲基〕乙烷
将36％HCHO(7ml)滴入1-(4-甲磺酰氨基苯氧基)-2-〔N-(4-甲磺酰氨基苯乙基)〕乙烷在88％甲酸(5ml)的溶液中，将此溶液在回流下搅拌4小时，减压蒸镏至于，乙酸乙酯/石油醚重结晶，得标题化合物熔点147-149℃。核磁共振(DMSO-d3)ppm，δ＝2.293(单峰，3H)2.62(二重峰，2H)2.666(二重峰，2H)2.752(三重峰，2H)2.752(三重峰，2H)2.876(单峰，3H)2.926(单峰，3H)4.000(三重峰，2H)6.910(二重峰，2H)7.114(二重峰，2H)7.144(二重峰，2H)7.189(二重峰，2H)9.471(宽峰，2H)
本发明相比现有技术具有如下的优点：
1.原料β-苯乙胺价廉易得。
2.现有技术，在缩合反应中以碘化钠为催化剂，价格昂贵。不适于大批生产，本发明通过制备对硝基β-苯乙胺氢溴酸盐，在与通式为VIII的化合物进行缩合反应时，只需用碳酸钾作为催化剂，且收率较高。
3.本发明提供一条新的合成路线，更方便、更简捷、更适用。
Claims (1)
1、通式(I)化合物的制备方法：式中，R和R1各自独立地为C1-C4烷基；
X为O；
Y为由甲基任意取代的1，2一亚乙基；
“alk”为1，2一亚乙基、1，3一亚丙基或四亚甲基，“alk”被甲基任意取代；
R2为H，卤素或C1-C4烷基；
R3为式-NHSO2(C1-C4烷基)，
其中R4和R5各自独立地为H或C1-C4烷基或与其所连的氮原子一起表示吗啉基；
其包括：
通式(II)的化合物在酸性条件下与甲醛/甲酸体系的烷基化反应，
式中，R1、R2、R3、X、Y、“alk”与通式(I)相同。
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