CZ307826B6 - Způsob přípravy N-[4-(2-{[2-(4-methansulfonamidofenoxy)ethyl](methyl)amino}ethyl)fenyl]methansulfonamidu (Dofetilidu) - Google Patents
Způsob přípravy N-[4-(2-{[2-(4-methansulfonamidofenoxy)ethyl](methyl)amino}ethyl)fenyl]methansulfonamidu (Dofetilidu) Download PDFInfo
- Publication number
- CZ307826B6 CZ307826B6 CZ2017-772A CZ2017772A CZ307826B6 CZ 307826 B6 CZ307826 B6 CZ 307826B6 CZ 2017772 A CZ2017772 A CZ 2017772A CZ 307826 B6 CZ307826 B6 CZ 307826B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- ethane
- methylamino
- methanesulfonamidophenoxy
- dofetilide
- ethyl
- Prior art date
Links
- IXTMWRCNAAVVAI-UHFFFAOYSA-N dofetilide Chemical compound C=1C=C(NS(C)(=O)=O)C=CC=1CCN(C)CCOC1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 IXTMWRCNAAVVAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 22
- 229960002994 dofetilide Drugs 0.000 title claims abstract description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 claims abstract description 5
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- -1 4-aminophenoxy Chemical group 0.000 claims description 17
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 claims description 10
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 2
- QZYRUZJJDBUKII-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[2-(4-aminophenoxy)ethyl-methylamino]ethyl]aniline Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1CCN(C)CCOC1=CC=C(N)C=C1 QZYRUZJJDBUKII-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- OQBBFJUYMXEPAJ-UHFFFAOYSA-M 1-methyl-3-methylsulfonylimidazol-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].CN1C=C[N+](S(C)(=O)=O)=C1 OQBBFJUYMXEPAJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JJUUDQYSJQZFJU-UHFFFAOYSA-M C[N+]1(C=NC=C1)S(C)(=O)=O.[Cl-] Chemical compound C[N+]1(C=NC=C1)S(C)(=O)=O.[Cl-] JJUUDQYSJQZFJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 238000006254 arylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic anhydride Chemical compound CS(=O)(=O)OS(C)(=O)=O IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012070 reactive reagent Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
- C07C303/36—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Způsob přípravy 1-(4-methansulfonamidofenoxy)-2-[-(4-methansulfonamidofenethyl)--methylamino]ethanu (Dofetilidu) vzorce I sulfonylací 1-(4-aminofenoxy)-2-[-(4-aminofenethyl)--methylamino]ethanu vzorce II pomocí-methylsulfonyl--methylimidazolium chloridu vzorce III.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nového způsobu přípravy l-(4-methansulfonamidofenoxy)-2-[A-(4methansulfonamidofenethyl)-iV-methylamino] ethanu (Dofetilidu), látky vzorce I.
l-(4-Methansulfonamidofenoxy)-2-[A-(4-methansulfonamidofenethyl)-A-methylamino]ethan (Dofetilid) patří mezi antiarytmika třídy III.
Dosavadní stav techniky l-(4-Methansulfonamidofenoxy)-2-[A-(4-methansulfonamidofenethyl)-A-methylamino]ethan (Dofetilid) se připravuje sulfonylací l-(4—aminofenoxy)-2-[A-(4-aminofenethyl)-Amethylamino] ethanu, látky vzorce II.
(Π)
Příprava l-(4-methansulfonamidofenoxy)-2-[.V-(4-methansulfonamidofenethyl)-iVmethylamino]ethanu (Dofetilidu) byla poprvé popsána v EP 0245997 reakcí l-(4-aminofenoxy)2-[2V-(4—aminofenethyl)-/V-methylamino]ethanu s anhydridem kyseliny methansulfonové (methansulfonanhydridem). Výchozí látka reaguje s methansulfonanhydridem v prostředí dichlormethanu bez použití báze. Nevýhodou tohoto postupu je cena methansulfonanhydridu a současně nevýhodná atomová ekonomika procesu. Stejný postup byl následně popsán i v odborné literatuře (Cross P. E., Arrowsmith J. E., Thomas G. N., Gwilt M., Burges R. A., Higgins A. J., ./. Med. Chem., 1990, 33, 1151-1155). Příprava l-(4-methansulfonamidofenoxy)-2-[A-(4methansulfonamidofenethyl)-A-methylamino]ethanu (Dofetilidu) byla dále popsána v US 6124363, kde se jako sulfonylační činidlo používá methansulfonylchlorid v přítomnosti triethylaminu. Methansulfonylchlorid je velmi reaktivní činidlo a za popisovaných podmínek dochází ke vzniku nežádoucích methansulfonimidů, který musí být během zpracování reakční směsi hydrolyzovány pomocí hydroxidu sodného. Následně je produkt izolován úpravou pH směsi a filtrací. Produkt se vylučuje ve formě jemné sraženiny, jejíž filtrace je časově náročná. Produkt může být navíc znečištěn anorganickými solemi. l-(4-Methansulfonamidofenoxy)-2[A-(4-methansulfonamidofenethyl)-iV-methylamino] ethan (Dofetilid) byl rovněž syntetizován palladiem katalyzovanou arylací methansulfonamidu (Rosen B. R., Ruble J. C, Beauchamp T. J.,
- 1 CZ 307826 B6
Navarro A., Org. Lett., 2011, 13, 2564-2567), nevýhodou je u tohoto způsobu cena požitého katalyzátoru a ligandu a kontaminace produktu palladiem.
Uvedené nevýhody odstraňuje postup podle vynálezu.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je způsob přípravy l-(4-methansulfonamidofenoxy)-2-|7V-(4methansulfonamidofenethyl)-V-methylamino]ethanu (Dofetilidu) vzorce I reakcí l-(4aminofenoxy)-2- |7V-(4-aminofenethyl)-iV-methylamino] ethanu s V-methylsulfonyl-Vmethylimidazolium chloridem vzorce III.
(III)
Reakce probíhá s kompletní konverzí bez vzniku významného množství nežádoucích methansulfonimidů. V-Methylsulfonyl-iV-methylimidazolium chlorid je výhodně připravován in šitu reakcí 1-methylimidazolu s methansulfonylchloridem. 1-Methylimidazol se s výhodou použije v nadbytku. Produkt sulfonylace je izolován extrakcí do ethyl-acetátu, z něhož po zahuštění a přidání vhodného antisolventu Dofetilid krystaluje.
Podstatou vynálezu je, že (A) se připraví roztok V-methylsulfonyl-V-methylimidazolium chloridu v inertním rozpouštědle reakcí 1-methylimidazolu s methansulfonylchloridem.
(B) V-Methylsulfonyl-V-methylimidazolium chlorid se nechá reagovat s l-(4-aminofenoxy)2-[2V-(4—aminofenethyl)-V-methylamino]ethanem vzorce II za vzniku l-(4methansulfonamidofenoxy)-2-|7V-(4-methansulfonamidofenethyl)-iV-ethylamino]ethanu vzorce
I.
Výhodné je, jestliže se příprava V-methylsulfonyl-V-methylimidazolium chloridu v kroku (A) provádí reakcí methansulfonylchloridu s nadbytkem 1-methylimidazolu. 1-Methylimidazol se přednostně používá v množství 1,05 až 2 mol, výhodněji 1,08 na 1 mol methansulfonylchloridu.
Další výhodné provedení vynálezu spočívá vtom, že příprava V-methylsulfonyl-Vmethylimidazolium chloridu v kroku (A) se provádí v inertním rozpouštědle při teplotě -20 až 25 °C, s výhodou při -15 až -5 °C.
Jako inertní rozpouštědlo lze v kroku A použít V-methylpyrrolidon, MAMIimethyl lorniaiiiid a N,N- dimethylacetamid nebo jejich směs.
Další výhodné provedení vynálezu spočívá vtom, že příprava l-(4-methansulfonamidofenoxy)2-[V-(4—methansulfonamidofenethyl)-V-methylamino] ethanu v kroku B se provádí přidáním roztoku l-(4-aminofenoxy)-2-[V-(4-aminofenethyl)-V-methylamino] ethanu v inertním rozpouštědle k roztoku V-methylsulfonyl-V -methylimidazolium chloridu připravenému v kroku A při teplotě -20 až 25 °C, s výhodou při -15 až -5 °C.
Jako inertní rozpouštědlo lze v kroku B použít V-methylpyrrolidon, /V,/V dimethylformamid a N,N- dimethylacetamid nebo jejich směs.
-2CZ 307826 B6
Vzniklý l-(4-methansulfonamidofenoxy)-2-[N-(4-methansulfonamidofenethyl)-Nmethylamino] ethan (Dofetilid) se po zastavení reakce přídavkem vodného roztoku siřičitanu sodného a hydrogenuhličitanu sodného extrahuje do ethylacetátu, z něhož pak po zahuštění krystaluje.
Krystalická suspenze je následně zahřívána k varu, aby došlo ke vzniku dobře filtrovatelné krystalové formy produktu.
Ke krystalické suspenzi se následně přidá cyklohexan na dosrážení produktu, vyloučený Dofetilid se izoluje, promyje směsí ethylacetátu s cyklohexanem a suší.
Hlavní výhodou postupu podle vynálezu je, že při něm nedochází ke vzniku nežádoucích sulfonimidů a není tak nutné provádět jejich hydrolýzu.
Příklady uskutečnění vynálezu
Podstata postupu podle vynálezu je blíže objasněna v následujících příkladech. Tyto příklady mají ilustrativní charakter a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu.
Příklad 1
Do sulfonační baňky opatřené teploměrem, mechanickým míchadlem a přikapávací nálevkou se předloží 1-methylimidazol (46,6 g, 568 mmol) a následně N-methylpyrrolidon (255 ml). Vzniklý roztok se ochladí na -15 °C pod dusíkovou atmosférou. Během 20 min se přikape methansulfonylchlorid (60,2 g, 526 mmol), teplota reakční směsi se udržuje v rozmezí -15 až -7 °C. Přikapávací nálevka se vypláchne N-methylpyrrolidonem (28 ml). Po ukončení přídavku se směs míchá 5 min při asi -10 °C a následně se během 20 min přikape roztok l-(4aminofenoxy)-2-[N-(4—aminofenethyl)-N-methylamino]ethanu (60,0 g, 210 mmol) v Nmethylpyrrolidonu (240 ml). Přikapávací nálevka se vypláchne N-methylpyrrolidonem (20 ml). Teplota se během přídavku udržuje v rozmezí -12 až -5 °C. Následně se reakční směs udržuje 30 min při asi -15 až -10 °C. HPLC konverze je po této době >99,9 %. Reakce se zastaví přídavkem 15,8 g 10% vodného roztoku NaíSCL. Reakční směs se ponechá, aby se ohřála na asi 0 °C. K reakční směsi se přikape roztok NaHCXL (56,4 g) ve vodě (600 ml). Směs se extrahuje ethylacetátem (6 x 600 ml). Spojené organické fáze se pak promyjí 10% vodným roztokem NaCl (6x 600 ml). Za sníženého tlaku se oddestiluje asi 9/10 objemu rozpouštědla, výsledný objem by měl odpovídat asi 300 ml. V průběhu destilace se začíná vylučovat krystal. Následně se směs za atmosférického tlaku vyhřeje k varu a míchá se za varu po dobu 1 h. Směs se ochladí na laboratorní teplotu a k získané suspenzi se přidá během 5 min cyklohexan (300 ml). Směs se míchá 1 h za laboratorní teploty. Vyloučený krystal se odfiltruje a promyje směsí ethylacetátu (120 ml) a cyklohexanu (120 ml). Produkt se vysuší a získá se 83,1 g (90 %) krémové krystalické látky. HPLC čistota 99,8 %. HRMS (ESI+) m/z vypočteno pro [Ci9H27C>5N3S2+H]+: 442,1465; nalezeno: 442,1461.
Příklad 2
Roztok 1-methylimidazolu (2,33 g, 28,4 mmol) v AQV-dimethylformamidu (13 ml) se ochladí na -15 °C. K roztoku se přikape methansulfonylchlorid (3,01 g, 26,3 mmol), teplota se udržuje v rozmezí -18 až -15 °C. Směs se následně míchá při této teplotě 5 min. K reakční směsi se poté během 20 min přikape roztok l-(4-aminofenoxy)-2-[N-(4-aminofenethyl)-Nmethylamino]ethanu (3,0 g, 10,5 mmol) v W-dimctliylformamidu (12 ml). Teplota se během přídavku udržuje v rozmezí - 20 až -13 °C. Přikapávací nálevka se vypláchne N,Ndimethylformamidem (1 ml). Reakční směs se míchá 30 min při teplotě -15 °C. HPLC konverze je po této době >99,9 %. K reakční směsi se přidá 10% vodný roztok Na2SC>3 (0,8 ml) a reakční
-3CZ 307826 B6 směs se ponechá, aby se ohřála na asi 0 °C. Následně se přikape roztok NaHCXL (2,82 g) ve vodě (30 ml). Směs se extrahuje ethylacetátem (6x 30 ml). Spojené extrakty se pak promyjí 10% vodným roztokem NaCl (6 x 30 ml). Organická fáze se zahustí na objem asi 15 ml. Vzniklá suspenze se zahřívá k varu lha následně se ochladí na laboratorní teplotu. Ke směsi se za míchání přikape cyklohexan (15 ml). Krystalická látka se odfiltruje a promyje vychlazenou směsí ethylacetátu (6 ml) a cyklohexanu (6 ml). Produkt se vysuší a získá se 3,73 g (80 %) krémové krystalické látky. HPLC čistota 99,5 %. HRMS (ESI+) m/z vypočteno pro [Ci9H27O5N3S2+H]+: 442,1465; nalezeno: 442,1461.
Příklad 3
Roztok 1-methylimidazolu (2,33 g, 28,4 mmol) v W-dimctliylacctamidu (13 ml) se ochladí na -18 °C. K roztoku se přikape methansulfonylchlorid (3,01 g, 26,3 mmol), teplota se udržuje v rozmezí -18 až -15 °C. Směs se míchá 5 minut při této teplotě. K reakční směsi se následně během 20 min přikape roztok l-(4-aminofenoxy)-2-[N-(4-aminofenethyl)-Nmethylamino]ethanu (3,0 g, 10,5 mmol) v W-dimctliylacctamidu (12 ml). Teplota se během přídavku udržuje v rozmezí - 18 až -12 °C. Přikapávací nálevka se vypláchne N,Ndimethylacetamidem (1 ml). Reakční směs se míchá 30 min při teplotě -15 °C. HPLC konverze je po této době >99,9 %. K reakční směsi se přidá 10% vodný roztok Na2SC>3 (0,8 ml) a reakční směs se ponechá, aby se ohřála na asi 0 °C. Následně se přikape roztok NaHCXL (2,82 g) ve vodě (30 ml). Směs se extrahuje ethylacetátem (6x 30 ml). Spojené extrakty se pak promyjí 10% vodným roztokem NaCl (6 x 30 ml). Organická fáze se zahustí na objem asi 15 ml. Vzniklá suspenze se zahřívá k varu lha následně se ochladí na laboratorní teplotu. Ke směsi se za míchání přikape cyklohexan (15 ml). Krystalická látka se odfiltruje a promyje vychlazenou směsí ethylacetátu (6 ml) a cyklohexanu (6 ml). Produkt se vysuší a získá se 3,59 g (77 %) krémové krystalické látky. HPLC čistota 99,5 %. HRMS (ESI+) m/z vypočteno pro [Ci9H27O5N3S2+H]+: 442,1465; nalezeno: 442,1459.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (3)
1. Způsob přípravy l-(4-methansulfonamidofenoxy)-2-[A-(4-methan-sulfonamidofenethyl)A-methylamino]ethanu, Dofetilidu, vzorce I (I) sulfonylací l-(4-aminofenoxy)-2-[A-(4-aminofenethyl)-A-rnethylamino]ethanu vzorce II
-4CZ 307826 B6 vyznačující se tím, že se provádí sulfonylace A-methylsulfonyl-A-methylimidazolium chloridem vzorce III
5 (ΠΙ) v organickém rozpouštědle.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se použije 2V-methylsulfonyl-2V- ío methylimidazolium chlorid připravený reakcí 1-methylimidazolu s methansulfonylchloridem.
3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že organickým rozpouštědlem je Nmethylpyrrolidon, Λζ/V-dimethylformamid, /V,/V-dimcthylacctamid nebo jejich směs.
15 4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že reakce je prováděna při teplotě -20 až -5 °C.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2017-772A CZ307826B6 (cs) | 2017-12-01 | 2017-12-01 | Způsob přípravy N-[4-(2-{[2-(4-methansulfonamidofenoxy)ethyl](methyl)amino}ethyl)fenyl]methansulfonamidu (Dofetilidu) |
| US16/204,413 US10450267B2 (en) | 2017-12-01 | 2018-11-29 | Method for preparing N-[4-(2-{[2-(4-methane sulfonamidophenoxy) ethyl] (methyl)amino}ethyl)phenyl]methanesulfonamide (dofetilide) |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2017-772A CZ307826B6 (cs) | 2017-12-01 | 2017-12-01 | Způsob přípravy N-[4-(2-{[2-(4-methansulfonamidofenoxy)ethyl](methyl)amino}ethyl)fenyl]methansulfonamidu (Dofetilidu) |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2017772A3 CZ2017772A3 (cs) | 2019-05-29 |
| CZ307826B6 true CZ307826B6 (cs) | 2019-05-29 |
Family
ID=66633843
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2017-772A CZ307826B6 (cs) | 2017-12-01 | 2017-12-01 | Způsob přípravy N-[4-(2-{[2-(4-methansulfonamidofenoxy)ethyl](methyl)amino}ethyl)fenyl]methansulfonamidu (Dofetilidu) |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10450267B2 (cs) |
| CZ (1) | CZ307826B6 (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11696902B2 (en) | 2018-08-14 | 2023-07-11 | AltaThera Pharmaceuticals, LLC | Method of initiating and escalating sotalol hydrochloride dosing |
| US11344518B2 (en) | 2018-08-14 | 2022-05-31 | AltaThera Pharmaceuticals LLC | Method of converting atrial fibrillation to normal sinus rhythm and loading oral sotalol in a shortened time frame |
| US11610660B1 (en) | 2021-08-20 | 2023-03-21 | AltaThera Pharmaceuticals LLC | Antiarrhythmic drug dosing methods, medical devices, and systems |
| US10512620B1 (en) | 2018-08-14 | 2019-12-24 | AltaThera Pharmaceuticals, LLC | Method of initiating and escalating sotalol hydrochloride dosing |
| US12396970B2 (en) | 2021-08-20 | 2025-08-26 | AltaThera Pharmaceuticals LLC | Anti-arrhythmic compositions and methods |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1453267A (zh) * | 2002-04-25 | 2003-11-05 | 北京万全阳光医药科技有限公司 | 制备多非利特(Dofetilide)的新方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3720663A (en) * | 1971-06-24 | 1973-03-13 | Nat Starch Chem Corp | Preparation of starch esters |
| US4020272A (en) * | 1975-12-22 | 1977-04-26 | National Starch And Chemical Corporation | Preparation of starch esters |
| JPS60659B2 (ja) * | 1979-08-31 | 1985-01-09 | 三菱製紙株式会社 | ゼラチンの硬化方法 |
| EG18188A (en) * | 1986-05-01 | 1992-09-30 | Pfizer Ltd | Process for preparation anti-arhythmia agents |
| GB9722662D0 (en) | 1997-10-27 | 1997-12-24 | Pfizer Ltd | Polymorphs |
-
2017
- 2017-12-01 CZ CZ2017-772A patent/CZ307826B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2018
- 2018-11-29 US US16/204,413 patent/US10450267B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1453267A (zh) * | 2002-04-25 | 2003-11-05 | 北京万全阳光医药科技有限公司 | 制备多非利特(Dofetilide)的新方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20190169121A1 (en) | 2019-06-06 |
| US10450267B2 (en) | 2019-10-22 |
| CZ2017772A3 (cs) | 2019-05-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ307826B6 (cs) | Způsob přípravy N-[4-(2-{[2-(4-methansulfonamidofenoxy)ethyl](methyl)amino}ethyl)fenyl]methansulfonamidu (Dofetilidu) | |
| AU2021204209B2 (en) | Processes and intermediates in the preparation of C5aR antagonists | |
| CN102348680B (zh) | 用于制备光学活性二胺衍生物的方法 | |
| TWI797082B (zh) | 新穎二苯甲烷保護劑 | |
| CN106458901A (zh) | 用于制备稠合杂环化合物的方法 | |
| BR112013000085B1 (pt) | Processos para a preparação de sal de derivado de diamina opticamente ativo | |
| JP2013532164A (ja) | トロンビン特異的インヒビターを調製する方法 | |
| ES2769255T3 (es) | Métodos para fabricar inhibidores de la proteína desacetilasa | |
| JP2014097981A (ja) | ２−アミノ−ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド化合物又はその塩の製造方法 | |
| WO2011160594A1 (zh) | 拉帕替尼的新制备方法 | |
| WO2022152315A1 (zh) | 一种合成氨基嘧啶类fak抑制剂化合物的方法 | |
| CN107810189B (zh) | 用于制备氮芥衍生物的方法 | |
| JP7379384B2 (ja) | リフィテグラストの製造方法 | |
| KR20020081482A (ko) | 토르세미드 중간물의 신규한 제조 방법 | |
| SU622399A3 (ru) | Способ получени солей арилсульфониламидоалкиламинов | |
| TW201041855A (en) | New process for preparing | |
| CN104910047B (zh) | 达比加群酯中间体的制备方法 | |
| WO2012027951A1 (zh) | 一种合成培南类药物的中间体及其制备方法和应用 | |
| CN102786422B (zh) | 一种制备甲磺酸雷沙吉兰的方法 | |
| KR101278359B1 (ko) | Ｎｐｙｙ5 수용체 길항 작용을 갖는 화합물의 제조 방법 및 유용한 결정 | |
| JP4030683B2 (ja) | ベンズアミド誘導体の合成法 | |
| NO770649L (no) | Substituerte fenylguanidiner og fremgangsm}te til deres fremstilling. | |
| CN118146163A (zh) | 一种苯并咪唑衍生物及其制备方法 | |
| JP2025519918A (ja) | ジャクチニブ二塩酸塩一水和物の製造プロセス | |
| CN108368050A (zh) | 制备巴豆酰基氨基吡啶的改进方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20221201 |