JP2001513770A - ベンゾチアゾロン化合物の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式Ｉの化合物の製造方法、並びにこの方法における新規な中間体が記載されている。

Description

【発明の詳細な説明】 ベンゾチアゾロン化合物の製造方法 本発明はベンゾチアゾロン化合物の製造方法、および本発明の方法における新 規な中間体に関する。 ベンゾチアゾロン化合物は公知である。例えば、WO 93／24473には、次の一般 式 ［式中、ＸとＹは独立して-S(O)_n-または-O-を表わし、 ｎは０、１または２を表わし、 ｐ、ｑおよびｒは独立して２または３を表わし、 Ｚは場合によりハロゲン、-OR¹、NO₂もしくはNR²R³で置換されることがあるフ ェニル、またはＮ、Ｏ、Ｓを含む５もしくは６員のヘテロ環を表わし、そして R¹、R²およびR³は独立して水素またはC_1-6のアルキルを表わす］ で示される７−（２−アミノエチル）−ベンゾチアゾロン化合物およびその薬学 的に許容しうる誘導体が記載されている。 このWO 93／24473の化合物は、例えば次の式Ｉ で示されるベンゾチアゾロン化合物を式 L-(CH₂)_p-X-(CH₂)_q-Y-(CH₂)_r-Z ［式中、ｐ、ｑ、ｒ、Ｘ、ＹおよびＺは上記の定義のとおりであり、Ｌは脱離基 を表わす］のアルキル化剤でアルキル化するか、または上記した式Ｉで示される 化合物を式 O=CH-(CH₂)_p-1-X-(CH₂)_q-Y-(CH₂)_r-Z ［式中、ｐ、ｑ、ｒ、Ｘ、ＹおよびＺは上記の定義のとおりである］の化合物で 還元剤の存在下にアルキル化するようないくつかの方法のいずれかによって製造 することができる。 本発明は、特に化合物Ｉの新規な合成方法に関する。 この化合物の合成経路は、例えばWeinstockらによるJ．Med．Chem.，1987，30 ，1166-1176にあるように公知である。 本発明は、次の式II のクロロベンゾチアゾール化合物を、例えば濃臭化水素酸を用いて次の式Ｉ の化合物に変換することからなる、化合物Ｉの製造方法に関する。 この式IIの化合物は新規であり、次の式III の２−アミノベンゾチアゾール化合物を、例えば塩化銅(II)と塩化銅(Ｉ)、およ び場合によりエタノールを用い、HCl中、例えば亜硝酸ナトリウムが添加された2 0％HCl中でハロゲン化することにより製造することができる。 この式IIIの化合物は新規であり、次の式IVのチオ尿素から酸性溶媒、例えば混合酸溶媒例えばMeSO₃H／AcOH中で、ハロゲン 化剤／酸化剤、例えばＮ−ブロモスクシンイミド、臭素またはＮ−クロロスクシ ンイミドを用いて製造することができる。 この式IVの化合物は新規であり、次の式Ｖ の化合物の、例えば水中でK₂CO₃のような塩基、または例えばNaOHやKOHのアルカ リ金属水酸化物を使用する、加水分解によって製造することができる。 この式Ｖの化合物は新規であり、次の式VI のアニリン塩酸塩を、例えばアセトンやメチルイソブチルケトン(MIBK)中で、ベ ンゾイルイソチオシアナートと反応させて製造することができる。 この式VIの化合物は新規であり、次の式VII のニトロアセトアミドをいずれかの適当な溶媒、例えばエタノールや２−プロパ ノール中で、チャコール上のパラジウムの存在下で水素添加し、塩酸で処理して 製造することができる。 この式VIIの化合物は新規であり、次の式VIII のアセトアミドを、例えば酢酸中で硝酸を使用しニトロ化して製造することがで きる。 この式VIIIの化合物は、次の式IX の化合物から、例えば無水酢酸または塩化アセチルを溶媒および反応剤とするか 、またはジクロロメタンとトリエチルアミンの存在下で使用して製造することが できる。 もう一つの態様において、本発明は(ｉ)例えば無水酢酸または塩化アセチルを 溶剤または反応剤とするか、またはジクロロメタンとトリエチルアミンの存在下 で使用して式IXの化合物を式VIIIの化合物に変換し、そして、（ii）例えば上記 のように式VII、VI、Ｖ、IV、IIIおよびIIの化合物を順次に製造することによっ て式VIIIの化合物を式Ｉの化合物に変換することからなる、式Ｉの化合物の製造 方法を提供するものである。 本発明の方法は、望ましくない出発原料の使用を必要とせず、また十分な収量 で当該生成化合物を得る化合物IIを製造するための簡便な方法を提供する。 本発明は、また式II、III、IV、Ｖ、VIおよびVIIの新規な化合物を提供する。 以下の例によって本発明を具体的に説明するが、本発明を限定するものではな い。 ａ）窒素の雰囲気下で２−(４−メトキシフェニル)エチルアミン(100ｇ)をジク ロロメタンに溶解した。これにトリエチルアミン(92.18ml)を添加し、得られた 溶液を０℃に冷却した。その冷却した溶液に無水酢酸（62.40ml）を35分間かけ て滴下して加えた。６℃の最大発熱が観測された。反応混合物を室温で40分間攪 拌した。添加完了時に、Tlc(薄膜クロマトグラフィー)は出発原料の痕跡を示さ なかった。 この反応混合物を希塩酸(２×１Ｌ)および飽和NaHCO₃溶液(２×１Ｌ)で洗浄 し、次いで無水MgSO₄上で乾燥させ、濾過し減圧下で濃縮してオフホワイトの固 体を得た。これを減圧下で乾燥した(Ｔ＝４０℃)。 ｂ）氷酢酸（350ml）中の２−(４−メトキシフェニル)エチルアセトアミド(70ｇ )溶液を25分間にわたって濃硝酸（339.6ml）に20℃で添加した。温度が18℃と20 ℃の間となるように冷却した。こうして得られた溶液を 室温(24℃)で45分間攪拌した。反応の進行をHPLCでモニターした。 この反応混合物を氷水(2.7Ｌ)に注ぎ沈殿物／懸濁液を形成した。室温で攪 拌したところ生成物がオイル状に分離した(oiled out)。この混合物をジクロロ メタン(２×１Ｌ)で抽出した。抽出物の試料をNaHCO₃で洗浄、乾燥し、分析のた めに濃縮した。抽出物を飽和Na₂CO₃溶液(２×１Ｌ)で洗浄し、抽出物を水で飽和 させた。抽出物をジクロロメタン(〜100ml)で僅かに希釈し、それから無水MgSO₄ 上で乾燥し、濾過し減圧下で濃縮した。 ｃ）２−(４−メトキシ−３−ニトロフェニル)エチルアセトアミド(4.82ｇ)を熱 エチルアセテート(9.5ml)に溶解し、次いで室温になるまで放置して冷やした。 ０℃まで冷却したところ黄色の結晶が形成した。これを濾別し、冷エチルアセテ ートで洗浄し、そして減圧下で乾燥した（Ｔ＝40℃）。 ｄ）２−(４−メトキシ−３−ニトロフェニル)エチルアセトアミド(5.98ｇ)をエ タノール(150ml)に溶解し、チャコール(0.18ｇ)に付着した10％パラジウムを添 加し、得られた混合物を３barで一晩水素添加した。 触媒を濾別し、濾液をおよそ３分の１の体積に濃縮した。それから冷却しつ つ薄茶色の固体が析出するまで溶液に塩化水素のガスを通した。この混合物を一 晩攪拌した。オフホワイトの固体を濾別しジエチルエーテルで洗浄し、それから 減圧下で乾燥した(Ｔ＝50℃)。 ｅ）このアニリン塩酸塩(40.0ｇ)を水(200ml)に溶解し水酸化ナトリウム水溶液( 25％ w/v)でペーハー約11（pH≒11）に塩基性化し、ジクロロメタン(100ml×３) で抽出し、乾燥し(Na₂SO₄)、減圧下で脱水・乾燥したところ薄いピンク色の固体 が残った。この固体をアセトン(140ml)に溶解した。 チオシアン酸アンモニウム(12.35ｇ)をアセトン(AR grade，120ml)に溶解し 、攪拌しつつ２分間に塩化ベンゾイル(17.3ml)を滴下して加えた。添加の間に温 度が22℃から38℃に上昇し、白色の沈殿物が形成された。 この反応物を室温でさらに75分間攪拌し、濾過しアセトン(20ml)で洗浄して ベンゾイルイソチオシアナート溶液を得た。これを攪拌しつつ40分間かけて上記 のアミン溶液に滴下して加えた。添加の最中、温度が23℃から36℃に上昇した。 濃厚なクリーム状の沈殿物が形成された。この反応物を室温で16時間攪拌し、そ れから濾過によって生成物を採取し、水(30ml)で洗浄し、水分を吸い取り、減圧 下60℃で乾燥した。 ｆ）Ｎ−ベンゾイルチオ尿素(45.0ｇ)を水(330ml)に懸濁した。水酸化ナトリウ ム溶液(25％ w/v，58ml)を添加し、攪拌した混合物を20分間75〜80℃に加熱した 。 この混合物を冷水浴で室温に冷却し、次いで塩酸(〜４Ｎ，80ml)を使用して pH７〜８に酸性化した。 この混合物をさらに氷浴中で内部温度５℃に冷却し、15分間冷却状態で攪拌 し、濾過して生成物を採取し、水(50ml)で洗浄し、水分を吸い取り、減圧下50℃ で乾燥した。 ｇ）窒素雰囲気下で、氷酢酸(112ml)をメタンスルホン酸(823ml)に添加した。温 度を30℃よりも低く維持するために冷却を必要とした。得られた溶液に28℃で上 記チオ尿素（93.5ｇ）を添加した。得られた溶液を２℃に冷却し、Ｎ−ブロモス クシンイミド（59.14ｇ）のメタンスルホン酸(187ml)溶液を30分間で添加した。 温度を２℃から５℃の間に維持した。得られた溶液をほぼ２℃で１時間攪拌し、 次いで室温で22時間攪拌した(最大温度30℃が観測された)。反応の進行状態をHP LCでモニターした。反応混合物を滴下漏斗に移し3.5時間かけて４℃で25％水酸 化ナトリウ ム溶液(4.675Ｌ)に添加した。全量を添加する間、温度を11℃より低く維持した 。反応が停止してからオフホワイトの固体が析出した。混合物を7〜10℃の間で1 .25時間攪拌し次いで濾過した。得られた固体を水(２×200ml)で洗浄し、水分を 吸い取り、次いで減圧下(Ｔ＝50℃)で乾燥しオフホワイトの固体を得た。 ｈ）窒素雰囲気で2-アミノ-ベンゾチアゾール(５ｇ)を22℃で濃塩酸に溶解した 。これに塩化銅(II)(1.26ｇ)、塩化銅(Ｉ)(0.93ｇ)およびエタノール(0.32ｇ)を 添加した。アミノ−ベンゾチアゾールの完全溶解が観察された。亜硝酸ナトリウ ム(3.9ｇ)の水溶液を1.75時間で徐々に添加してこの溶液を15℃に冷却した。添 加は反応混合物の表面より下でシリンジポンプを使って行った。温度を13℃と18 ℃の間に維持した。窒素(N₂)の発生が観察された。反応の進行状態をHPLCでモニ ターした。室温で1.75時間攪拌した後、反応混合物を室温の攪拌した水中に入れ て５分間冷却した。乳状の黄色の溶液が形成され、添加終了の頃に生成物はオイ ル状に分離した。混合物をほぼ60時間攪拌した。固体を濾別し、水(250ml)で洗 浄し、空気乾燥し、次いで減圧下(Ｔ＝55℃)で乾燥してオレンジ色の固体を得た 。 ｉ）窒素雰囲気下でクロロベンゾチアゾール(15.0ｇ)を濃臭化水素酸(165ml)に 懸濁し、この混合物を7.5時間還流状態で加熱した。この混合物を一晩冷やし、 沈殿生成物を濾過して採取し、イソプロパノール(20ml)で洗浄し、液分を吸い取 り、黄茶色の粉末を得、45℃の減圧下で乾燥した。 ｊ）臭化水素酸塩(13.3ｇ)を水(130ml)中に懸濁し、窒素雰囲気下で80〜90℃に 暖めた。さらに水(20ml)を添加した。チャコール(1.1ｇ)を添加し、その溶液／ 懸濁液をほぼ70℃の温度で15分間攪拌し、次いで保温濾 過して透明な溶液を得た。 濃塩酸(18ml)を濾液に添加し、その混合物を窒素下で一晩攪拌下に放置した。 固体を濾過して採取し、イソプロパノール(20ml)で洗浄し、液分を吸い取り、黄 色の粉末を得、45℃の減圧下で乾燥した。 この生成物(5.0ｇ)を窒素雰囲気下で水(50ml)中に懸濁し、ほぼ70℃に加温し た。チャコール(0.3ｇ)を添加し、この混合物を10分間攪拌し、次いで徐々に濾 過して淡黄色の溶液を得た。濃塩酸(７ml)を添加してその混合物を攪拌し窒素下 で冷却した。沈殿生成物を濾過して採取し、イソプロパノール(10ml)で洗浄し、 液分を吸い取り、淡黄色の粉末を得、45℃の減圧下で乾燥した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 277/82 Ｃ０７Ｄ 277/82 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，Ｅ Ｓ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，Ｖ Ｎ，ＹＵ，ＺＷ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．次の式II のクロロベンゾチアゾール化合物を、次の式Ｉ の化合物に変換することからなる式Ｉの化合物の製造方法。 ２．式IIの化合物が、次の式III の２−アミノベンゾチアゾール化合物をハロゲン化することにより製造される請 求項１記載の方法。 ３．式IIIの化合物が、次の式IV のチオ尿素からハロゲン化／酸化剤を用いて製造される請求項２記載の 方法。 ４．式IVの化合物が、次の式Ｖの化合物の加水分解により製造される請求項３記載の方法。 ５．式Ｖの化合物が、次の式VI のアニリン塩酸塩をベンゾイルイソチオシアナートと反応させることにより製造 される請求項４記載の方法。 ６．式VIの化合物が、次の式VII のニトロアセトアミドを、いずれかの適当な溶媒中で水素添加し塩酸で処理する ことにより製造される請求項５記載の方法。 ７．式VIIの化合物が、次の式VIII のアセトアミドをニトロ化することにより製造される請求項６記載の方法。 ８．式VIIIの化合物が、次の式IX の化合物から、例えば無水酢酸または塩化アセチルを溶媒および反応剤とするか 、またはジクロロメタンとトリエチルアミンの存在下で使用して製造される請求 項７記載の方法。 ９．（ｉ）式IXの化合物を式VIIIの化合物に変換し、そして(ii)式VIIIの化合物 を式Ｉの化合物に変換することからなる式Ｉの化合物の製造方法。 10．次の式Ｘ ［式中、Ｙは水素であり、ＸはNO₂、NH₂-HCl、NH-CS-NHCOPhおよびNH-CS-NH₂ の群から選ばれ、またはＸとＹは一緒になって式IIまたはIIIのように五員環を 形成する］の化合物。 11．次の式II の化合物。 12．次の式III の化合物。 13．次の式IVの化合物。 14．次の式Ｖ の化合物。 15．次の式VI の化合物。 16．次の式VII の化合物。