FI88291B - Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara foereningar och mellanprodukter vid deras framstaellning - Google Patents
Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara foereningar och mellanprodukter vid deras framstaellning Download PDFInfo
- Publication number
- FI88291B FI88291B FI871898A FI871898A FI88291B FI 88291 B FI88291 B FI 88291B FI 871898 A FI871898 A FI 871898A FI 871898 A FI871898 A FI 871898A FI 88291 B FI88291 B FI 88291B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- group
- alk
- methyl
- alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C235/18—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Vehicle Interior And Exterior Ornaments, Soundproofing, And Insulation (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Polyamides (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
1 88291
Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten yhdisteiden valmistamiseksi sekä niiden valmistuksen välituotteita 5 Tämä keksintö koskee määrättyjä sulfonamideja, jot ka ovat sydämen rytmihäiriöitä vastaan vaikuttavia aineita, sekä näiden valmistuksen välituotteita.
Keksinnön mukaiset, rytmihäiriötä vastaan vaikuttavat yhdisteet pidentävät toimintatehon kestoaikaa sydän-10 lihaksessa ja johtokudoksessa ja siten parantavat ennenaikaisen ärsykkeen vastaanottamattomuutta. Tällöin ne ovat luokkaan III kuuluvia rytmihäiriölääkkeitä Vaughan Williams'in luokituksen mukaan (Anti-Arrhytmic Action, E. M. Voughan Williams, Academic Press, 1980) . Ne ovat 15 tehokkaita eteisissä, kammioissa ja johtokudoksessa sekä in vitro että in vivo ja tämän vuoksi ne ovat käyttökelpoisia ehkäistäessä ja hoidettaessa hyvin monenlaisia ventrikulaarisia ja supraventrikulaarisia rytmihäiriöitä, jollaisia ovat eteis- ja kammiovärinä. Koska ne eivät muu-20 ta sitä nopeutta, jolla impulssit siirtyvät, niillä on vähemmän taipumusta kuin nykyisillä lääkkeillä (useimmiten luokan I lääkkeillä) jouduttaa tai liioitella rytmihäiriöitä ja myös aiheuttaa vähemmän neurologisia sivuvai-: : : kutuksia. Joillakin yhdisteillä on myös jonkin verran 25 positiivista inotrooppista vaikutusta ja sen vuoksi ne ovat erityisen hyödyllisiä potilaille, joilla on huonon-____ tunut sydämen pumpputoiminta.
Niinpä keksinnöllä aikaansaadaan yhdisteitä, joilla on kaava: R° ' ja niiden suoloja, jossa kaavassa 35 Ra on -N02, -NH2 tai -NHSC>2R1 , jossa R1 on alkyyliryhmä; 2 88291 ι_ *3 *2 R on -N02, -NH2 tai R , jolloin R on -NHS02(C1-C4-alkyyli) tai -CONR4R5, jossa R4 ja R5 ovat kumpikin riippumattomasti H tai -C^-alkyyli tai tarkoittavat yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne 5 ovat kiinnittyneet, 1-pyrrolidinyyli-, pieridino-, morfo-lino- tai N-metyylipiperatsin-1-yyliryhmää; ci Id sillä ehdolla, että jos toinen symboleista Ra ja R° on -N02, niin toinen ei ole -NH2; X on 0, S tai suora sidos; 10 Y on etyleeniryhmä mahdollisesti substituoituna me- tyyliryhmällä; "alk" on etyleeni- trimetyleeni- tai tetrametylee-niryhmä, jolloin "alk" on mahdollisesti substituoitu metyy-liryhmällä; 15 R on C.-C.-alkyyli; 2 q ja R on H, halogeeni, CF^ tai -C^-alkyyli.
Kaava (A) käsittää yhdisteitä, jotka ovat rytmihäiriölääkkeitä, ja sellaisia yhdisteitä, jotka ovat synteettisiä välituotteita, jotka ovat käyttökelpoisia näiden 20 rytmihäiriölääkkeiden valmistamiseksi. Niillä yhdisteillä, joilla on rytmihäiriöitä torjuvaa aktiviteettia, on seu-raavassa esitetty kaava (I), muiden yhdisteiden ollessa vain synteettisiä välituotteita.
'· Keksinnöllä aikaansaadaan rytmihäiriölääkkeitä, ··. 25 joilla on kaava: I Γ~>/ -· SXS02NH—Y—N—alk—X ---(I) R3 .‘30 ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja, jossa kaavassa ' R ja R1 ovat kumpikin riippumattomasti -C^-alkyyli; !: X on O, S tai suora sidos; Y on etyleeniryhmä mahdollisesti substituoituna me-,35 tyyliryhmällä; 3 88291 "alk" on etyleeni-, trimetyleeni- tai tetramety- leeniryhmä, jolloin "alk” on mahdollisesti substituoitu metyyliryhmällä; 2 R on H, halogeeni, CF3 tai C1-C4-alkyyli; ja 5 on ryhmä, jolla on kaava -NHSO,(C.-C.-alkyyli 4 5 4 5 t λ * tai -CONR R , jossa R ja R ovat kumpikin riippumattomasti H tai -C^-alkyyli tai tarkoittavat yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, 1-pyrro-lidinyyli-, piperidino-, morfolino- tai N-metyylipieprat-10 sin-1-yyliryhmää.
"Halogeenin" merkityksenä on F, Cl, Br tai J.
Cj- ja C^-alkyyliryhmät voivat olla suoria tai haarautuneita ketjuja.
R on edullisesti CH^ tai C2Hg, edullisimmin CH^· 15 R^ on edullisesti CH^. Esimerkkejä symbolista "alk" ovat -(CH2)n-» jossa n on 2, 3 tai 4, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH(CH3)CH2CH2- ja -CH2CH2CH(CH3)"Alk" on edullisesti -(CH2)n”· jossa n on 2, 3 tai 4, -CH(CH3)CH2- tai -CH2CH(CH3)-. "Alk" on edullisimmin -(CH2>2-. X on edulli-20 sesti 0. Y on edullisesti -(CH2)2-. R^ on edullisesti H, CH3 tai Cl. R^ on edullisimmin H. R^ on edullisesti -CONH2, ΓΛ 3 -CONHCH3, -CON(C2H5)2, -CON^_o tai -NHS02CH3. R on edul- » · *.*.* 25 lisimmin -NHS02CH3· : Eräällä edullisella yhdisteryhmällä on edellä mää- • · 12 3 : i ·' ritelty kaava (I) , jossa R, R , R , R ja "alk" ovat sel- ·:··; laiset kuin kaavan (I) yhteyedessä on määritelty, Y on -(CH-)9-, ja X on O tai S. Eräällä toisella edullisella ' " Δ Z 12 3 30 ryhmällä on kaava (I) , jossa R, R , R , R ja "alk" ovat sellaiset kuin kaavan (I) yhteydessä on määritelty, X on . . suora sidos ja Y on -(CH_)_-.
I λ L
Edullisilla yksityisillä yhdisteillä on kaavat: 4 88291 CH3S02NH-<^ (CH2) ,M CCH,) Ca,CH2Q MHS02CH3 5 ja cH3so2tfflH^^-(ca2)2N(ca3)CH2ca2-^^-iJHS02CH3 .
Ensiksi mainittu yhdiste on edullisin.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti 10 hyväksyttäviä suoloja ovat happoadditiosuolat, jotka on muodostettu hapoista, jotka muodostavat ei-myrkyllisiä happoadditiosuoloja, jotka sisältävät farmaseuttisesti hyväksyttäviä anioneja, ja joita ovat esimerkiksi hydroklori-di-, hydrobromidi-, hydrojodidi-, sulfaatti- tai bisulfaat-15 ti-, fosfaatti- tai vetyfosfaatti-, asetaatti-, maleaatti-, fumaraatti-, laktaatti-, tartraatti-, sitraatti-, gluko-naatti-, bentsoaatti-, metaanisulfonaatti-, besylaatti-ja p-tolueenisulfonaattisuolat. Yhdisteet muodostavat myös metallisuoloja, joista edullisia esimerkkejä ovat maa-alka-20 li- ja alkalimetallisuolat. Natrium- ja kaliumsuolat ovat edullisimpia. Suoloja valmistetaan tavanomaisilla menetelmillä .
Yhdisteiden vaikutusten arvioimiseksi eteisen ärsytysten vastaanottamattomuuteen pannaan marsun sydämen oi-25 kean eteisen puolisko (hemiatria) kylpyyn, joka sisältää : fysiologista suolaliuosta, ja sen toinen pää yhdistetään voimansiirtolaitteeseen. Kudoksia ärsytetään jaksoluvulla ·: 1 Hz käyttämällä kenttäelektrodeja. Tehokas ärsytyksiä vas- taanottamaton vaihe (ERP) mitataan tuomalla ennenaikaisia ·'; 30 ärsykkeitä (S2) jokaisen kahdeksannen perusärsykkeen (S3) jälkeen. Ärsykkeiden S^S2 kytkentäväliaikaa suurennetaan : asteettain siksi kunnes S2 tuo toistettavasta esiin li sääntyneen vastauksen. Tätä käytetään määritteenä ERP. Sen jälkeen määritetään se yhdisteen konsentraatio, joka tarvi-35 taan ERP-arvon suurentamiseksi 25 %:lla (ED^) . ERP mitä- 5 88291 taan myös marsun oikeanpuolisilla nystylihaksilla, joita on haudottu fysiologisessa suolaliuoksessa. Lihaksia ärsytetään niiden toisesta päästä käyttämällä 2-napaisia elektrodeja ja edistynyt elektrogrammi rekisteröidään vastakkai-5 sen pään kohdalla 1-napaisella pintaelektrodilla. ERP mää ritetään kuten edellä käyttämällä lisä-ärsyketekniikkaa. Johtumisaika saadaan digitaalimuistioskilloskoopista mittaamalla keinotekoisen ärsykkeen ja elektrogrammin huipun aikaväli (s.o. aika, joka tarvitaan impulssin siirtymisek-10 si lihaksen pituuden verran).
Eteisen ja kammion ERP-arvot mitataan myös nukutetuilla tai tajuissaan olevilla koirilla käyttämällä lisä-ärsyketekniikkaa samalla kun eteinen ja oikea kammio toimivat vakioisella nopeudella.
15 Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan antaa yksis tään, mutta yleensä niitä annetaan seoksena farmaseuttisen kantaja-aineen kanssa, joka on valittu ottaen huomioon tarkoitetun antotavan ja farmaseuttisen standardikäytännön. Niitä voidaan antaa sekä potilaille, jotka kärsivät rytmi-20 häiriöistä, että myös ennakolta ehkäisevästi sellaisille, joille helposti kehittyy rytmihäiriöitä. Niitä voidaan antaa esimerkiksi oraalisesti tablettien muodossa, jotka sisältävät sellaisia eksipienttejä, kuten tärkkelystä tai laktoosia, tai kapseleissa joko yksistään tai seoksena eksi-25 pienttien kanssa, tai eliksiirien tai suspensioiden muodos sa, jotka sisältävät mausteita tai väriaineita. Niitä voi-daan ruiskuttaa parenteraalisesti, esimerkiksi laskimon-* . sisäisesti, lihaksensisäisesti tai ihonalaisesti. Parente- raalista lääkkeenantoa varten niitä käytetään parhaiten ste-30 riilin vesiliuoksen muodossa, joka voi sisältää muita liuen- neita aineita, esimerkiksi kylliksi suoloja tai glukoosia liuoksen saamiseksi isotoniseksi.
Lääkkeen antamista varten ihmiselle tarkoituksella V : hoitaa tai ennakolta ehkäistä sydänhäiriöitä, kuten ventri- ____: 35 kulaarisia ja supraventrikulaarisia rytmihäiriöitä, mukaan 6 88291 lukien eteis- ja kammiovärinä, arvellaan, että kaavan (I) mukaisten yhdisteiden oraaliset annostukset ovat välillä 1-75 mg päivässä, otettuna neljänä jaettuna annoksena päivää kohti, kysymyksen ollessa keskimääräisestä aikuisesta 5 potilaasta (70 kg). Laskimonsisäisesti annettuna annokset olisivat luultavasti välillä 0,5 - 10 mg yhtä annosta kohti tarvittaessa. Sydämen ankaraa rytmihäiriötä hoidetaan edullisesti laskimonsisäisesti tarkoituksella aikaansaada nopea muutos normaalin rytmin saavuttamiseksi. Tällöin, kysy-10 myksen ollessa tyypillisestä aikuisesta potilaasta, saattavat yksityiset tabletit tai kapselit sisältää esimerkiksi 1-25 mg aktiivista yhdistettä sopivassa farmaseuttisesti hyväksyttävässä liuottimessa tai kantaja-aineessa. Vaihteluja voi esiintyä riippuen hoidettavan kohteen painosta ja 15 tilasta, kuten lääkärit tietävät.
Esillä olevan keksinnön avulla aikaansaadaan farmaseuttinen ainekoostumus, joka sisältää edellä määritellyn kaavan (I) mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän 20 laimennus- tai kantaja-aineen kanssa.
Keksinnöllä aikaansaadaan myös menetelmä sydämen rytmihäiriöiden ehkäisemiseksi tai vähentämiseksi ihmisellä, jonka menetelmän mukaan mainitulle ihmiselle annetaan tehokas määrä kaavan (I) mukaista yhdistettä tai sen far-25 maseuttisesti hyväksyttävää suolaa tai edellä määriteltyä farmaseuttista koostumusta.
Keksinnöllä aikaansaadaan vielä lisäksi kaavan (I) mukainen yhdiste tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola käytettäväksi lääkkeenä, erityisesti rytmihäiriölääk-30 keenä.
Keksinnöllä aikaansaadaan myös kaavan (I) mukaisen yhdisteen tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan käyttö lääkkeen valmistamiseen sydämen rytmihäiriöiden estämistä tai vähentämistä varten.
7 88291
Menetelmä I
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa nou- 1 2 3 dattamalla yleistä menetelmää, jossa R, R , R , R , alk, X ja Y ovat sellaiset kuin kaavan (I) yhteydessä on määritel-5 ty. Menetelmässä lähdetään yhdisteestä, jossa Ra on -NH2: R 2 nh2—^ γ—N—alic — X—^ "'^7^ — (II) 10
Asylointi käyttämällä esim.
(R1S02)20, R1S02C1 tai R1S02Br (mahdollisesti haponsitojan 15 f läsnäollessa) 2 R^SO^IJH—^ ^)- Y—N — alk— X—(/ ---(:) N Λ
RJ
20 Reaktio suoritetaan tyypillisesti sopivassa orgaani sessa liuottimessa huoneen lämpötilassa ja mahdollisesti emäksen ("haponsitojan"), kuten pyridiinin, trietyyliamiinin, natriumbikarbonaatin tai kaliumkarbonaatin läsnäollessa. Haponsitojan läsnäolo on erityisen hyödyllistä, jos käytetään alkaa--.*.25 nisulfonyylikloridia tai -bromidia asyloimisaineena. On edul-• · - lista käyttää sulfonyloimisaineena sulfonihappoanhydridiä :Y: (R^S02)20 metyleenikloridissa tai sulfonyylikloridia R3S02C1 ·: ·: pyridiinissä. Tuote (I) voidaan sen jälkeen eristää ja puhdis- taa tavanomaisilla menetelmillä.
.-.*30 Menetelmä II
Jos R^ on -NHS02 (C.j-C^j-alkyyli) , silloin seuraava mene-. . telmä, jossa lähdetään välituotteesta, jossa Ra ja Rb ovat -NH2, on eritYisen käyttökelpoinen: s 88291 ΝΗ? ϊ-Ν —äik-X- . ^ΙΧ1) 2 5 (C1-C4 alkyyli.SO2)2^’ ^1'^4 a^^yy ^ ^ -SO2C1 tai (CrC4 alkyyli).S02Br (mahdollisesti 10 haponsitojan läsnäollessa) v/ 3 ^r2 15 l-.lk- ---(IA) .
mhso2 (c^-C^-alkyyli) 2 R, R , X, Y ja "alk" ovat sellaiset kuin kaavan (I) yhteydessä on määritelty.
20 Reaktio voidaan suorittaa menetelmää I vastaavalla tavalla, vaikkakin tulee luonnollisestikin käyttää vähintään 2 ekvivalenttia sulfonyloimisainetta ja, lopputuotteessa (IA), jokainen alkyylisulfonamidoryhmä tulee olemaan sama.
.· 25 Menetelmä III
Jos R^ -n -NHSO2(C^-C4~alkyyli), silloin voidaan käyttää myös seuraavaa menetelmää lähtemällä yhdisteestä, - jossa RD on -NH2: i 9 88291 r R2 R1 SO 2NH —Y— N alk X—^ ---(XV) NH7 5 (C^-C^-alkyyli.SO^)2°> (C^-C^-alkyyli) .SC^Cl tai l (C^-C^-alkyyli) .SC^Br (mahdollisesti haponsitojan läsnäollessa) R R2 ^ R 50^Ή—^ 'y—— N—-alk—X —^ —“ (13) NHSOn (c -c -alkyyli) <-14 1 2 R, R , R , X, Y ja "alk" ovat sellaiset kuin kaavan (I) yhteydessä on määritelty. Reaktio voidaan tällöinkin 15 suorittaa menetelmää I vastaavalla tavalla. Tätä menetelmää voidaan ilmeisesti käyttää lopputuotteiden valmistamiseksi, joissa alkaanisulfonamidosubstituentit ovat erilaiset.
Menetelmissä I-III käytetyt uudet välituotteet muodostavat myös osan keksintöä ja näillä on kaava (A), kuten 20 edellä on määritelty, jolloin lisäehtona on se, että joko ainakin toinen symboleista Ra ja R° on nitro, tai ainakin toinen symboleista Ra ja R° on amino.
Lähtöaineita edellä mainittuja menetelmiä varten on saatavissa seuraavilla menetelmillä, esim. seuraavasti: ♦ « · · · 10 88251 (a) r2 -tQ— + tai ^
R
5 NaJ, K-CO (tai NaHCO.,)
V
R2 ,02-{^- Y—M(R) alk X— 10
Raney-Mi
V
.— s^r2 MK- —v V—Y-N(R) alk X—/ 'η ---fill 2 w \=X 3
R
15 (b) 2
/-, . R
MO2 —^ ^)-Y—3r RNH— alk X—/
20 R
Naj, k_co7 V J
o f_, _. R~ NO.,—Y — N (R)— alk—X--/ 'y 25 H , Ranev-.Ni ^ ^ R2 NH —(/ /—Ϊ N(R) alk—X —/ // ---(13)
:30 2 W
R3 H 88291 (c) R" -r(>Y—1 ui Sh 1lk— x 5 NaJ , k2co3 * /_/r2 No y— Y— N (R) alk— X —y 10 2 H2, Raney-Ni \l· 2
15 _ _^ R
KH2—^ Y — N(R)— alk-— X-<^ — (XU)
(d)välituotteille, joissa X on vain O tai S
20
KC>2—y γ—Br + RNH-alk-OH—y-N (R)-alk-OH
2 ! SOC1., :;:i= «/Y 1 ‘ /Γ~ν12 r3 ^ \ . : : NO^ y-Y-N(R)-alk-X—V' 'y - NO.,—'? y—Y-N(R)-alk-Cl ” : R3 ; "·’ H7, Raney_Ni :··'·30 j/ ;·'- Nn^-^ ^—Y—M(R) alk — X ---(IIA) · ....: R3 ,fX - vain O tai S/ 12 88291 Tämän menetelmän eräässä muunnoksessa voidaan 3 käyttää tiofenolia tai fenolia, joissa R on nitro. Hydrausvaihe pelkistää myös tämän nitroryhmän aminoksi /kuten menetelmässä (c) edellä/, jolloin saadaan kaavan 5 (III) mukainen välituote, jossa X on S tai 0.
Tämän menetelmän eräs lisämuunnos, joka on käyttökelpoinen määrättyjen, kaavan (IIA) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa "alk" on -CH(CH3)CH2~ tai -CH2CH(CH^)-, on seuraavanlainen: 10 O i--
Y-NHR + CH^—CH—CH^—^ N02—^ Y-N (R) -03^3(0^) -OH
f-\ ^SOCl2 iJO Y-N(R)-CH CH(CH )-Cl 15 2\=/ 20 / /7~\ / C , ONa/HO—'V-N02 N02 N02
rO
Y-N(R)-Ca2CH(CH3) + Y-N(r)-ch<CH3)CH2 30 H,/Raney-Ni H2/Raney-Ni
V V
NH2 35 C3 Y-N(R)-CH2CH(CH3) Y-N(R)-CH(CH3)CH2 13 88291 2 nitroa sisältävien yhdisteiden seoksen otaksutaan olevan tuloksena reaktiossa välituotteena muodostuneen atsiridiniumkationin aiheuttamasta kilpailevasta renkaan avautumisesta. Nitroa sisältävät välituotteet voidaan 5 erottaa kromatograafisesti ennen katalyyttistä hydrausvai-hetta.
(e)
Kaj , k2co3 V
^ r1S02MH—^ >y~Y-N(R)-alk-X —<^
NO
2
Hj/Pd/C
Ψ 20 a1S02»ffl—"^-Y-N(R)-alk-X—^ ---(IV) .
(f) NH„ n02~\ Y-NH, + Br ) // \=/ 2 taici r*"-‘-n : :25 I ' ''''NO (tai R ) H | K2C°3 2
N°2-/~y Y-Llk-x J^K
~ R ^i^(taiR3)
’ ’3 0 N02-^r~^-Y-N-alk-X
pelkistys (H2/Raney.Ni taiH2/Pd/C5 ra2-/~\-Y-N-alk-X-/r^ — (H) ja (lii).
^==-/ '''=^nh2 (tai r3) 14 88291 5a (g) R _ „0^> !CH,> 2Bt S02 5 a2/pd/c
V
R
-,-Ty.oy 10 <iu,)
Siinä tapauksessa, että edellä kohdissa (a)-(g) käytetyt lähtöaineet eivät ole tunnettuja yhdisteitä, niitä voidaan valmistaa tavanomaisilla menetelmillä, esimerkiksi seu-15 raavasti: D ^ _ R^ ΝΓ~\ K^co, (i) \y_0H + ci-alk-(P~tosyylioksi)-l—(Z' ">-o-alk-ci
R3'/k~V
20 :25 (ii) Cl-alk-Q~(^~^^ f a4RSNH-f Ci-alk-0-^~^^ coci comr4r' 3 0 f/ \ ch.nh n \\ (iii) Cl-alk-O-r -f CH^NH-alk-O-^ . y V=/Nscooch3 conhch3 15 8829; no2 MO? k2c°3 (iv) HO—(7 X) + Br(CH-) Br --> 3rCH.,CH70 —<7 x)
M ' ' W
J CH
CH3 ^3 10 A λ rlso2ci , a \ 1 ^v) H_,N y-Y-OH -- >. R^SO^NH—(' Y-0 . SOnR‘
\=y pyridiini \=J
15
V
R1SO;2.MH-^/ Y-NHR
20 V 1, R* • . (R oO.,) -Ο '"v. Π (,/i) ^ y— O-alk-Cl--—r—y <7< A-O-alk-Cl J l / : : : A R SO 0NH' RNH_ .-.-.25 " / 2
RNH-alk-O —// 'K
: : NHS02R
30 Menetelmä IV
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan myös valmist-: taa seuraavalla tavalla: 2 ie 88291 R1SO,NH y-'i—Q + RNH—alk— X-ft 'η -xyhdis- - \=/ Λ^>\ 3 teet <*>
R
^ tai R2 R"S0 m—ft 'y— ϊ—nhr -·- o — aik— x-vyhdis- w/ \_>C teet (i)
10 R
1 2 3
Edellä olevissa kaavoissa ovat R, R , R , R , X, Y ja alk sellaiset kuin kaavan (I) yhteydessä on määritelty ja Q on poistuva ryhmä, esim. kloori, bromi, jodi, C^-C^-alkaanisulfonyylioksi (erityisesti metaanisulfonyylioksi), 15 bentseenisulfonyylioksi tai tolueenisulfonyylioksi. Haponsi- tojan, kuten natriumbikarbonaatin, trietyyliamiinin tai kaliumkarbonaatin läsnäolo on mahdollinen, mutta on edullista, jos Q on halogeeni.
Reaktio suoritetaan tyypillisesti orgaanisessa 20 liuottimessa, esim. etanolissa, enintään palautustislaus- lämpötilassa, tyypillisesti enintään noin 120°C:ssa. On edullista suorittaa reaktio palautustislausolosuhteissa. Tuote voidaan sen jälkeen eristää ja puhdistaa tavanomaisella tavalla.
.· 25 Lähtöaineita voidaan vuorostaan saada tavanomaisel la tavalla.
Jos kaavan (I) mukaiset yhdisteet sisältävät yhden tai useampia optisesti aktiivisia keskuksia, niin siinä tapauksessa keksintö sulkee piiriinsä sekä osiin erotetut 30 että erottamattomat muodot.
Seuraavat esimerkit, joissa kaikki lämpötilat ovat C°:eina, valaisevat kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistusta. Näissä esimerkeissä 3 ilmakehää vastaa arvoa 5 5 3,04 x 10 Pa, ja 50 p.s.i vastaa arvoa 3,45 x 10 Pa.
i I? 88291
Esimerkki 1 (A) 4-{2-/N-metyyli-N-(4-nitrofenetyyli)amino7etok-si^bentsamidi 5 .2^)-cH2cm + ClCH^CH20-^ y -CONH2
NaJ, ,—^ >^K2C03 r.—λ H02-/ S—CH2CH2N(CH3)CH2CH20-^ V" CONH, 10 Liuokseen, joka sisälsi 1,8 g N-metyyli“4-nitrofene- tyyliamiinia /J.O.C., (1956), 21, 45/ ja 4-(2-kloorietoksi)-bentsamidia (katso valmistusta nro 12) 100 ml:ssa asetonit-riiliä, lisättiin 3,0 g kaliumkarbonaattia ja 1,5 g nat-riumjodidia ja suspensiota hämmennettiin kuumentaen ja pa-15 lautusjäähdyttäjää käyttäen 72 tuntia. Haihdutuksen jälkeen lisättiin 2N natriumbikarbonaatin vesiliuosta jäljelle jääneeseen öljyiseen kiinteään aineeseen ja sen jälkeen uutettiin kolmasti metyleenikloridilla. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin suolan kyllästetyllä vesiliuoksella, kui-20 vattiin magnesiumsulfaatin avulla, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin keltaista öljyä, öljyn jauhaminen di-isopropyylieetterin kanssa antoi 2,3 g keltaista kiin-. . teätä ainetta, joka kiteytettiin tolueenista, jolloin saa- ;*;* tiin 1,4 g otsikkoyhdistettä (s.p. 116-118°), jota käytet- ‘25 tiin suoraan ilman enempää puhdistamista. t:-: (B) 4-£2-/N- (4-aminofenetyyli) -N-metyyliamino7etok- si^bentsamidi 30 H2, C. Raney -Ni.
'VcH2CH2N(CH3)CH2CH20-^ ^-CONH, is 88291
Liuosta, joka sisälsi 1,4 g 4-{2-^N-metyyli-N-(4-nit-rofenetyyli)amino/etoksi^bentsamidia 100 ml:ssa etanolia, hämmennettiin 16 tuntia huoneen lämpötilassa ja kolmen ilmakehän suuruisessa vetypaineessa Raney-nikkelin ("Nicat 5 102", tavamerkki) läsnäollessa. Reaktioseos suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 1,2 g keltaista kiinteätä ainetta, joka kiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin 1,1 g otsikkoyhdistettä, s.p. 110-112°. Analyysi %: 10 Saadut arvot: C, 69,1; H, 7,3; N, 13,05;
Lasketut arvot kaavalle C. oH_,No0,.:
1 o ZS J Z
C, 69,0; H, 7,4; N, 13,4.
(C) 4-^2-^N-metyyli-N-(4-metaanisulfonamidofenetyyli) amino/etoksijbentsamidi 15 jT\ jT\ H^N-^ >CH2CH2N(CH3)CH2CH20-^ Λ-conh.,
Liuosta, joka sisälsi 1,0 g 4-^2-J/N-(4-aminofenetyy-li)-N-metyyliamino_7etoksiJ bentsamidia ja metaanisulfonihap-poanhydridiä 50 mlrssa kuivaa metyleenikloridia, hämmennet-25 tiin huoneen lämpötilassa 16 tuntia. Haihdutuksen jälkeen lisättiin 2N natriumbikarbonaatin vesiliuosta jäännökseen, joka sen jälkeen uutettiin kolmasti metyleenikloridilla. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 30 vaaleanruskeata kiinteätä ainetta. Kiteytys tolueeni/etyy-liasetaatti-seoksesta antoi 0,31 g otsikkoyhdistettä, s.p. 147°.
Analyysi %:
Saadut arvot: C, 58,35; H, 6,7; N, 10,45; 35 Lasketut arvot kaavalle : C, 58,3; H, 6,4; N, 10,7.
19 88291
Esimerkit 2-5
Seuraavia yhdisteitä valmistettiin esimerkin 1 osien (A)-(C) mukaisesti sopivista lähtöaineista. Esimerkissä 3 ja 5 karakterisoitiin tuotteet hydrokloridisuo-5 loina lisäämällä etyyliasetaattia kiinteään aineeseen, joka saatiin toisesta haihdutusvaiheesta osassa (C), jonka jälkeen käsiteltiin kloorivedyn eetteriliuoksella, muodostunut hydrokloridisuola erotettiin suodattamalla ja se kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatti/metanoli-seok-10 sesta.
20 88291
'(O
3 ~ Q) —ivr On o f'' r-in M Z - ·- ·' — ·- -v -x »H 00 CO OO <T*
S
4J
p tO
m ^ cn<t n vfl rp>r r--.
ίο — ' ·* ·" w *v Cl λ, vQ\0 ujvfl s£> \0
dP -P
•H 9i tn -h äij fHQ) r^p-N. ο ιΛ co n r>*m rt Φ u ^ CM «McM LH •vJ’ Γ-- QO <r
ΌΌ m *Λ u-| in to LO
Oj '««✓ W Vwf ,*—\ U rH SO Ό
O O O CM
v—' CO OI CM (-M
J | | J CO >T <r • r*. a> o Oi CTv 4—1 <—» u & < o, ; ---
5 -H
E tl -P -M
"S ä S 5 -H ^
n m Ή -P -P
X W Ή -P JJ 4J Jj § f gl 3 3 3 cm 5 O -M m qj m
X me S $ -H
rj ^ H & ^ H ro ro rH
CN »"j *n Q >1 o -H *ft o s %i H t;l ö X aa li g fg
I I -H
y JJ £ ϋ ^ I * | 8B :S 8 g f St 3 °n ^ g s. 81 ä | 5 g § g ä j B £
OI
i O ,- i
r-A Ϊ 8 sf I
Cl Ai vr^f 8^ v y u 1 i o
0) U
έ S ' 1 ^ ^ *-n
0) -H
CJ ^_ 2i 88291
Esimerkki 6 (A) N-metyyli-4-(2-metyyliaminoetoksi)bentsamidi OCBjNH, /7~\ COOCH3 -=-> CH3NHCHnCH20-<^ XVcONHCH3
Metyyliamiinin 33 %:iseen liuokseen 50 ml:ssa teknillistä, metyloimalla denaturoitua alkoholia lisättiin 4,3 g metyyli-4-(2-kloorietoksi)bentsoaattia (katso valmistusta nro 11) ja seosta hämmennettiin samalla kun sitä 10 kuumennettiin 100°:ssa 130 ml:n vetoisessa suljetussa paineastiassa 16 tuntia. Kuiviin haihdutuksen jälkeen lisättiin muodostunut kiinteä aine 10 ml:an 2N natriumhydroksi-din vesiliuosta ja uutettiin kolmasti metyleenikloridilla. yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin kidevedettömän 15 magnesiumsulfaatin avulla, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin väritöntä kiinteätä ainetta. Kiteytys iso-propanolista antoi 2,1 g otsikkoyhdistettä, s.p. 95-96°. Analyysi %:
Saadut arvot: C, 63,7; H, 7,6; N, 13,4; 20 Lasketut arvot kaavalle c-| 5^2^2 : C, 63,4; H, 7,7; N, 13,45.
(B) N-metyyli-4-£2-/iJ '-metyyli-N' -(4-nitrofenetyy-li)amino7etoksij bentsamidi · 25 NO ^—CHjCH^Br + CH3HHCa2CH^O ^)- CONHCH-,
NaJ, • - jt~'sfHQ°ur\^ '&2~\ y— CH2CH2N(ca3)ca2ca2o —r ^-conhch3 30 Liuokseen, joka sisälsi N-metyyli-4-(2-metyyliami- r noetoksi) bentsamidia ja 4-nitrofenetyylibromidia 100 ml:ssa asetonitriiliä, lisättiin 3,0 g kaliumkarbonaattia ja 1,5 g natriumjodidia ja suspensiota hämmennettiin kuumentaen palautusjäähdyttäjää käyttäen 72 tuntia. Haihdutuksen jäl-v"‘: 3 5 keen lisättiin 2N natriumhydroksidin vesiliuosta ja sen jälkeen uutettiin kolmasti metyleenikloridilla. Yhdistetyt 22 88291 orgaaniset kerrokset pestiin suolan kyllästetyllä vesi-liuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin keltaista öljyä, öljyn jauhatus di-isopropyylieetterin kanssa antoi 2,4 g 5 otsikkoyhdistettä keltaisena kiinteänä aineena, jota käytettiin ilman enempää puhdistamista.
N MR (CDCl^) , mil joonasosia, S = 7r° » 7,52 2H) ί 7,12 id, 2H); 6,53 id, 2H); 3,9 (c, 2H); 2.3 (m, 9H); 2,28 is, 3H).
(C) N-metyyli-4-^ 2-/JJ '-(4-aminofenetyyli)-N 1-metyy-10 liamino/etoksi^ bentsamidi MO2 _^H2CH2,CH3)CH2CH20-(3-C0.CH3 H2, Raney-Ni 15 μη2 ^-cH2ca2a(CH3)CH3CH2o
Liuosta, joka sisälsi 2,3 g N-metyyli-4-f2-/N'-me-tyyli-N1 -(4-nitrofenetyyli)amino/etoksi^bentsamidia 100 mlrssa etanolia, hämmennettiin 16 tuntia huoneen läm-20 pötilassa kolmen ilmakehän suuruisen vetypaineen alaise na Raney-nikkelin ("Nicat 102"-tavaramerkki) läsnäollessa. Reaktioseos suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 2,1 g keltaista öljyä. Kromatografia käyttämällä piihappoa ("Kieselgel 60"-tavaramerkki) ja eluoimal-25 la etyyliasetaatilla antoi 1,7 g otsikkoyhdistettä värittömänä öljynä, jota käytettiin suoraan ilman enempää puhdistamista .
NMR (CDCl^) miljoonasosia, = 7.72 (d, 2H) ; 7.0 (d, 2H) ; 6.92 id, 2H); 6.62 (d, 2H); 3.0 id, 3H); 2.8S (t, 2H); 2.7 (s, 4H); 30 2,42 (s, 3H).
23 8 8 2 91 (D) N-metyyli-4-^2-/N'-(4-metaanisulfonamidofene-tyyli)-N'-metyyliamino7etoksij bentsamidihydrokloridi NH.,—^ ^-CH2CH2N(CH3)CH2CH2Q-^ CONHCH3 (i) (CH3S02)20 (ii) hci/eetteri CH3S02NH —^ ^-CH2CH2N(CH3)CH2CH20—CONHCH3.HCl 10 Liuosta, joka sisälsi 1,6 g N-metyyli-4-^2-/N'-(4- aminofenetyyli) -N' -metyyliamingTetoksiJ bentsamidia ja 0,87 g metaanisulfonihapon anhydridiä 50 ml:ssa kuivaa metyleenikloridia, hämmennettiin huoneen lämpötilassa yön yli. Haihdutuksen jälkeen käsiteltiin saatua öljyistä kiin-15 teätä ainetta 2N natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja uutettiin kolmasti metyleenikloridilla. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin suolan kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla, suodatettiin ja haihdutettiin. Kromatografia käyttäen piihappoa 20 //Kieselgel 60"-tavaramerkki/ ja eluoimalla etyyliasetaatilla antoi 0,52 g väritöntä öljyä, öljy liuotettiin etyyliasetaattiin ja joukkoon lisättiin kloorivedyn eetteri-liuosta siksi kunnes saostuminen oli tapahtunut täydelli-sesti. Väritön kiinteä aine erotettiin suodattamalla ja I . 25 kiteytettiin etyyliasetaatti/etanoli-seoksesta, jolloin saatiin 0,2 g otsikkoyhdistettä, s.p. 160°.
Analyysi %: “ Saadut arvot: C, 54,2; H, 6,6; N, 9,25;
Lasketut arvot kaavalle C20H27N3°4S-HCl: 30 C, 54,35; H, 6,4; N, 9,5.
• · · 24 88291
Esimerkki 7 (A) 1-(4-nitrofenoksi)-2-/N-metyyli-N-(4-nitro- fenetyyli)amino7etaani 5 :K>2~^ CH2CH2NHCH3 + ClCE^CH.,0 —NQ2
NaJ, K.co, /-1 ^ Ϊ—Λ NO, —^ V-CH2CH2N(CH3)Ca2CH2Q-^ tK>2 10
Liuokseen, joka sisälsi 1,5 g N-metyyli-4-nitro-fenetyyliamiinia (J.O.C., Ζΐ9567» 21, 45) ja 1,55 g 2-/4-nitrofenoksi/etyylikloridia (C.A., Zfl955_?, 49, 3163e) 50 ml:ssa asetonitriiliä, lisättiin 1,25 g kalium-15 karbonaattia ja 1,2 g natriumjodidia ja suspensiota häm mennettiin kuumentaen ja palautusjäähdyttäjää käyttäen 72 tuntia. Kuiviinhaihdutuksen jälkeen jaettiin jäljelle jäänyt öljyinen kiinteä aine 2N natriumbikarbonaatin vesiliuoksen ja etyyliasetaatin kesken. Kahden etyyliase-20 taatilla suoritetun lisäuuttauksen jälkeen yhdistettiin orgaaniset osat, pestiin suolan kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla, suodatettiin ja haihdutettiin. Saatu oranssinvärinen kiinteä aine (2,7 g) kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 1,9 g 25 otsikkoyhdistettä, s.p. 74°.
Analyysi %:
Saadut arvot: C, 58,75; H, 5,4; N, 12,15;
Lasketut arvot kaavalle : C, 59,1; H, 5,5; N, 12,2.
25 88291.
(B) 1-(4-aminofenoksi)-2-^N-(4-aminofenetyyli)-N-metyyliaminfl7etaani NO2 —^ ^-CH2Ca2N(CH3)CH2CH0Q —^ N02 |^H?, Raney-Ni kh2 ch7ch2n(ch3)ch,ch,oh^^^— nh2
Liuosta, joka sisälsi 1,5 g 1-(4-nitrofenoksi)-2-10 /iT-metyyli-N- (4-nitrofenetyyli) amino7etaania 100 ml:ssa etanolia, hämmennettiin 16 tuntia huoneen lämpötilassa kolmen ilmakehän suuruisen vetypaineen alaisena Raney-nik-kelin ("Nicat 102"-tavaramerkki) läsnäollessa. Reaktio-seos suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäljelle jää-15 nyt öljy liuotettiin uudelleen eetteriin, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 1,1 g keltaista kiinteätä ainetta, joka kiteytettiin etyyliasetaatti/petrolieette-ri(60-80°)-seoksesta, jolloin saatiin 0,9 g otsikkoyhdis-tettä, s.p. 73-74°.
20 Analyysi %:
Saadut arvot; C, 71,3; H, 8,1; N, 14,7;
Lasketut arvot kaavalle ..... C, 71,55; H, 8,1; N, 14,7.
(C) 1 - (4-metaanisulfonamidofenoksi) -2-^N-(4-metaa- ; 25 nisulfonamidofenetyyli)-N-metyyliamino7etaani
(CH-SO.)-O
30 3 2 2
V
Ca3SO^NH—^ CHoCH2N(CH3)CH2CH20—^ ffflSO,CH3
Liuosta, joka sisälsi 0,75 g 1-(4-aminofenoksi)-2-• 35 /N-(4-aminofenetyyli)-N-metyyliamino7etaania ja 1,0 g metaa- nisulfonihappoanhydridiä 50 ml:ssa kuivaa metyleenikloridia; 26 88291 hämmennettiin huoneen lämpötilassa yön yli. Haihdutuksen jälkeen jaettiin saatu öljy 2N natriumbikarbonaatin vesi-liuoksen ja etyyliasetaatin kesken.Kahden etyyliasetaatilla suoritetun lisäuuttauksen jälkeen yhdistettiin orgaani-5 set erät, kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla, suodatettiin ja haihdutettiin. Saatu väritön kiinteä aine (1,2 g) kiteytettiin etyyliasetaatti/metanoli-seoksesta, jolloin saatiin 0,6 g otsikkoyhdistettä, s.p. 147-149°.
Analyysi %: 10 Saadut arvot: C, 52,1; H, 6,25; N, 9,45;
Lasketut arvot kaavalle 9H27N3O5S2 ’· C, 51,9; H, 6,15; N, 9,4.
Esimerkit 8-14
Seuraavassa esitettyjä yhdisteitä valmistettiin edel-15 lisen esimerkin osien (A)-(C) mukaisen menetelmän mukaisesti lähtemällä vastaavista lähtöaineista, paitsi että osassa (A) käytettiin 2-(nitrofenoksi)etyylibromideja eikä -klorideja, ja aineet eristettiin ilmoitetuissa muodoissa. Hyd-rokloridisuoloja valmistettiin liuottamalla viimeisestä haih-20 dutusvaiheesta saatu jäännös etyyliasetaattiin, lisäämällä kloorivedyn eetteriliuosta, suodattamalla saatu hydroklori-disuolan sakka erilleen ja kiteyttämällä sen jälkeen uudelleen ilmoitetusta liuottimesta.
27 88291
/-<, --—N
o m vc oo o «n fZ ~ ^ «s V v *
r-4 ON ON 00 00 OO CO
3
-M
> tn H vJ· Cv| O ON r-<« m
lU M «V*» ^ v *· V
sO nO o tn Ό o
4J
<u
TO
<AP -r4 P H 4-> M <D . σ\ rv O -h P ·-- v *. — ^ >1 W UJ H H N» r«* n» fv a 8 “ ^ ^ 3 ^3 _S_£|____ a <c o o <§ u ^ <3" oo Ö 5 » * -y
*5“ <n oo m jC
n n ^ ^ co Π 0 Q* - -g oi m -- r i u 'il OI - " ' ~ — "1 ' I-
= I
u dj
Λ I 4-1 *H
ro m 4->4-l I
3: >1 0) 4J \ \
U P d) (Q -H -H
—· >1 -H (Ö 4-1 4-1 Z OI r-l 4J 4-1 4->
^ P O Φ rg (TS
s g ^ S S 13 <Ί G a> -h (1> m
Fr Φ i-4-< Γ—4 US -H ui -1-4
° © ^ „ S «J »S (OrH
1 h 5 °o S 3 8 3 8
3 8?^. ^ S £ S
I | 3 -H o -r4 4-1 ω -P ai I S'—I kO >4 QJ £ Dg
; · · 1 H -H
·.· * X ts TS
S (0 -H -H
. ^ ^ :S i-i m ή
;·· 8 f 8 -3 H° H
| % n ä § £ a_£ .& ro
-W X
Hu o w 2 s p lp \ty t -n— ~h ..... U) -i-l w a 28 8 8 2 91 j **·< /*% xj Γ-l s tn CN «N N oo
3 *v v — ·-. CO
tO 00 co oo r* > (Ό
4J <TJ
0 4-> > <S) H ft) 03 _ > — CN Nf in Ό
-P ♦ — * ^ , C
m vo vo ό vo ' ro £/3 ro Ή 4—> -P O) , -H -P 4-) W <1> «./) S 3α » ιλ o n -2
Η Ο ΙΛ ~ ·. (U
(y G) *H TOCO cn σ> en
C -P <D vr ^ ντ I
<i ^ X ^ w 1 :Π3 • —^ - —————----- c cu
flj CU
^ nj <s> CJ Q +-> o ij tz ^ w .q £
— * -x rrt -Q
?j O 3 $ O
^ ά S S > £ ° ui ^ Λ * c X ^ i 5 f^y > I o Γ 1 & =
In. I -P -Q
V ^ = = εξ ' -Η ϋ 2 2
C v ^ »* .Q
It S ^ ^
- U q § Sr — CD
13 Ή -H 2 5 I 00 I r-i jj *i ,ti -d- στ - o o u - ~N T3 q ro
X 3 -H -> CTN
U Ö r-ι un I
:(13
*01 ~ — -— .. I X
x I -H J3 <: 0 H -h +J cu . . .nj T3 rH +J un c_j X ·Η Ή nj +f p 5r> Ul Μ (β = Ό 1 +-1 O O Sh 01--1 -P rH ,H rQ -g I 0) v K, o σ>
: A ä I I 13 s S
AJ __hJ—^ J z ”’i ' x §. ^ 5 O N- - "h, s- un . . · rN I I o. en cl . ^ e 3
«N (N O
- — EX Jr w < O w ^ uo ; Y Y 3 <-> • e • * # o * . . 1 <O ro • 4-> 00 —· </) O) — ---- -----,__.-------- c ^ I *—♦ en _V Ό *«-h
- - » J_i f> O <O
SS -ph: g a _ «. *= —· .q p — -J ho 3 -.: m -h _i —, M ^ I I 1 29 8 8 2 91
fO
_ »H
Z '"M 'J· N ίο «. »»
00 00 CO 00 E
Jj fo L >> 3 >> υ m >, m es <r cj cn *-» d
Ai K ^ *s v O
to SO sO vO VO S- oP ·" ^ O- H ί> S 7 tn a) tn 1 >1 Φ -H "" fäSä- ϊ £ ft 7¾ r^rv. On 00
ä W m <Γ*3· Ί VT C
^ w w O? M—
» - I ----- O
s- I I ·*-> ^ Qj Q, -^ '•o CJ Q FT c s~ ~ °* 1 oe 1 4 1 ά * ii : i 2 ,; A^S — i co JS is -d ·>,
^--—-—- S
O k l ' § O O .2, O >1 « ,0) ^ -•Ί ft s 'Z ns x -y CJ 7 CJ CJ r- ^-¾ < < = S - o .,_*
ϋ I . *-· *J E
Λ ϋ -5 w w § — ,-H -U 7 = rS 9 >> n H 3 -3 £ £ z 3 -I ο 1 H d s »· :Y: r^Sl & 8 S 1 6 “! p i—i ό o 7 τ: *T* J $ o ^ jg1 v ^ g
•v. τ 11 s 1 I IS
-.·.· I agxijs & o π x: s_ - ..... o ---- +-> ‘ · m —· uo (Tt c · !'·· s . i 2 . * I · : ; ; η ι ι — ό SS .-Ν' υ — o s ~ ta >* oj n CJ —ι ιλ s x = ^ ^ . . : 7 ° I +J on
• · SO
... I J* tr: z — o • ** ·'—>
..... +-> C
* · Π3 _ di <a —: - — c +j
- · λ — 0J
ί Q -S - ;T· S ä - ·* £ ° H — - :Π3 φ I S ^ " J.,.,·. — . -i. — — -------------- 3 0 8 8291
Esimerkit 15 ja 16
Seuraavassa esitettyjä yhdisteitä valmistettiin esimerkin 7 osien (B) ja (C) menetelmän mukaisesti käyttämällä vastaavia lähtöaineita /katso valmistusta nro 6, osia 5 (C) ja (D) J, paitsi että osassa (C) käytettiin metaanisul- fonyylikloridia pyridiinissä eikä metaanisulfonihappoanhyd-ridiä metyleenikloridissa. Esimerkissä 16 saatiin hydroklo-ridisuola samalla tavalla kuin esimerkkien 8-14 asianomaisessa selostuksessa.
31 88291
ON CN
Z r ·· ·» s 00 O' 00 00
4J
^ m <r n m ^ ^ ^ ·*.
4J O ^ \0 $ ΰΡ-Η ___ 4J <rt rH+J U) ϋ)ψ 0) >iCJ -rH oo r. η a\ >ltl Q) CJ *. K ·. ·_
H O V CNI CN 00 N
010 H in m sr sr £5 3
£ ? . I
I 4 § § g_
A " ΛII
V ,
I W M
l £ t § ΐ ί 5 = - '4 ·Η s B- 1 s o h -¾ .s 3 s 2sj ^ o -¾ s 13 JM t—J i—f X 7g ·:=:= f | § f b| V': V . ! i| ··’* = 'u § E $1 2V, ä g g £| - r* 35 ——— 1 -- • - - w .*i mi
- - . OVI χ K
• - X O-o v ° 1
^ m I tN
— XX X
. . < oj-—o cj : ·.: 1 1 *·’ i 15 8 ... | g in o W Ή /¾ 1 _ , 32 88291
Esimerkki 17 (A) 2-/N-metyyli-N-(4-nitrofenetyyli)aminq7etanoli -(CH2) 2Br + ch3nh(ch2)2oh
νο2-^Γ~^>— (CH2)2N(CH3) (CH2)2OH
Seosta, joka sisälsi 11,5 g 4-nitrofenetyylibromi-dia ja 8,25 g N-metyylietanoliamiinia 100 ml:ssa ksylee-10 niä, hämmennettiin kuumentaen ja palautusjäähdyttäjää käyttäen 16 tuntia. Haihdutuksen jälkeen jaettiin jäännös natriumbikarbonaatin 5 %:isen vesiliuoksen ja metyleeniklori-din kesken. Orgaaniset nesteet pestiin suolan kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivattiin (MgSO^), suodatettiin ja 15 haihdutettiin, jolloin saatiin 10,1 g oranssinväristä öljyä. Kromatografia käyttäen piihappoa ("Kieselgel 60" -tavaramerkki) ja eluoimalla etyyliasetaatilla ja sen jälkeen suoritettu koonti ja sopivien fraktioiden haihdutus antoi 7,5 g otsikkoyhdistettä keltaisena öljynä.
20 N MR (CDC13) miljoonasosia, £ * 3.05 (d, 2H); 7.2 (d, 2H): 3.52 (c, 2H); 2.61 (ra, 6H); 2.3 (s, 3H).
(B) 2-,/ft-metyyli-N- (4-nitrofenetyyli) amino7etyyliki or idihydrokloridi S0C12 NO 2 (CH2)2N(CH3)(ch2)2ci.hci 30 Liuokseen, joka sisälsi 8,0 g 2-£R-metyyli-N-(4-nit rofenetyyli) aming7etanolia 75 mlrssa kuivaa metyleeniklori-dia, lisättiin tipottain 3 ml tionyylikloridia samalla hämmentäen 0°C:ssa. Seoksen annettiin lämmetä ympäristön lämpötilaan ja sitä hämmennettiin 16 tuntia. Muodostunut kiin-35 teä aine suodatettiin, pestiin kuivalla eetterillä ja kui- 33 3 8 2 91 vattiin, jolloin saatiin 7,1 g väritöntä tuotetta. Kiteytys etyyliasetaatti/metanoli-seoksesta antoi 6,0 g otsik-l^oyhdistettä, s.p. 168-169°.
Analyysi %: 5 Saadut arvot: C, 46,8; H, 5,8; N, 9,85;
Lasketut arvot kaavalle C^H^C1N202.HC1: C, 47,3; H, 5,8; N, 10,0.
(C) 2-^fl-metyyli-N- (4-nitrofenetyyli) aminq7-1 -(4-nitrofenyylitio)etaani N°2 -O- (CH2)2N(CH3){CH2)2C1.HC1 + HS o N02 l Κ2=°3 15 H°, —^ y-lCH;) 2M(C3-) ;CH0) 2~S~^ y-
Seosta, joka sisälsi 3,0 g 2-2fi-metyyli-N-(4-nitro-fenetyyli)amino/etyylikloridihydrokloridia, 1,7 g 4-nit-rotiofenolia ja 4,0 g kaliumkarbonaattia 100 ml:ssa aseto- 20 nitriiliä, hämmennettiin kuumentaen ja palautusjäähdyttä-jää käyttäen 16 tuntia. Haihdutuksen jälkeen jäännös jaettiin veden ja etyyliasetaatin kesken. Orgaaniset liuokset pestiin suolan kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivattiin ..1^ (MgS04) , suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin ; .25 3,6 g oranssinväristä öljyä. Kromatografia käyttäen pii- ’ \ happoa ("Kieselgel 60" -tavaramerkki) ja eluoimalla etyy liasetaatilla ja sen jälkeen suoritettu sopivien fraktioi-; · den koonti antoi haihdutuksen jälkeen 3,05 g otsikkoyhdis- tettä keltaisena kiinteänä aineena, s.p. 56-57°.
30 Analyysi %: ·.; Saadut arvot: C, 56,8; H, 5,3; N, 11,7; ·”*· Lasketut arvot kaavalle: C.-,Η.,ΛΝ-.0,3: •, 17 19 3 4 C, 56,5; H, 5,3; N, 11,6.
34 88291 (D) 1-(4-aminofenyylitio)-2-/S-(4-aminofenetyyli)-N-metyyliaminq/etaani no2-<^ (ch2) 2n(ch3) (ch2)2-s—no2 H2/Raney-Ni
V
™2-χ /— (CH2)2N(CH3) (CH2i,-s—(/ \—nh2 10 Otsikkoyhdistettä valmistettiin hydraamalla 2-/N- metyyli-N-(4-nitrofenetyyli) aminq7-1-(4-nitrofenyylitio)-etaania Raney-nikkelin avulla esimerkin 7 (B) menetelmän mukaan .
N MR (CDC13) miljoonasosia, = 7,25 (d, 2H) ; 6,98 (d, 2H) ; 15 6,60 (m, 4H); 2,92 (t, 2H); 2,60 (m, 6H); 2,32 (s, 3H).
(E) 1-(4-metaanisulfonamidofenyylitio)-2-^N-(4-metaanisulfonamidofenetyyli)-N-metyyliaminq/etaani nh,-/ (ch2):n(ch3) (ch2)2-s—nh2 20 \=J . \=j tCH3s02)2° CH350.,NH—^ (CH2) ,N(CH3) (ch2) 2-s—( —nhso2ch3
Otsikkoyhdistettä, s.p. 160-163°, valmistettiin 25 mesyloimalla edellä esitetyn osan (D) tuote käyttämällä metaanisulfonihappoanhydridiä esimerkin 7(C) menetelmän mukaan.
Analyysi %:
Saadut arvot: C, 49,5; H, 6,1; N, 8,6; 30 Lasketut arvot kaavalle C^g H27N3°4S3: C, 49,9; H, 5,95; N, 9,2.
Esimerkki 18
Seuraavassa esitettyä yhdistettä valmistettiin edellä olevan esimerkin osien (A)-(E) menetelmän mukaisesti 35 lähtemällä vastaavista lähtöaineista, paitsi että pelkis- i 35 88 291 tysvaihe (D) suoritettiin SnCl^Jn avulla kloorivetyhapossa ja että mesylointivaihe (E) suoritettiin käyttämällä metaani su lf onyy liki or idia pyridiinissä.
Lähtöainetta, 2-kloori-4-nitrofenolia selostetaan 5 julkaisussa C.A., 34, 5574 (1940).
36 88291 « 00 iTi f 2 - i
XJ
ρ ra m ms 4j in m $ <JP -r(
P
•M -M
Ui 0) „ as s» *- * •s 8 5 5 d -M CU ^ <3 ~~ Ai
U
CM
O
X CJ
X o ro 2 <r r^^j] 4 5 j I to — o -—------- oi x i1 s H s
r -h «H
5 1 S
ΓΜ P 4J
5 & S
CM p -H
X -H iH
ΐ 0 i 1 r
Q
^ 1 X s >1 -jjj ±» s Q) .¾ | •i __ä_ $ s c
•pH
ΐ -
UI
ta i 37 88291
Esimerkki 19 (A) 1-(4-metaanisulfonamidofenoksi)-2-,/N-metyyli- N-(4-nitrofenetyyli)amino/etaani 5 NO.,—^ ^-(CH0) 2NHCH3 + CICH^H^O—^-NKSO^:·^ JJaHCOj
NaJ./CH,CN CH ψ 3 10 f/ \ I f/ \ »2 —(^ (C’dJ 2-M-CH,CH20 —X)- NHSOjCH,
Suspensiota, joka sisälsi 1,1 g N-metyyli-4-nitro-fenetyyliamiinia, 1,5 g 2-(4-metaanisulfonamidofenoksi)etyy-likloridia, 0,5 g natriumbikarbonaattia ja 0,9 g natriumjo-15 didia 100 ml:ssa asetonitriiliä, hämmennettiin kuumentaen ja palautusjäähdyttäjää käyttäen 4 päivää. Kuiviinhaihdutuk-sen jälkeen jaettiin saatu öljy 2N natriumbikarbonaatin vesiliuoksen ja metyleenikloridin kesken. Kahden metyleeniklo-ridilla suoritetun lisäuuttauksen jälkeen orgaaniset osat 20 yhdistettiin, pestiin suolan kyllästetyllä liuoksella, kuivattiin kidevedettömän magnesiumsulfaatin avulla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Saatu ruskea öljy kromatogra-. , fioitiin käyttäen piihappoa ("Kieselgel 60" -tavaramerkki) ja eluoimalla etyyliasetaatilla, jonka jälkeen sopivat frak-'25 tiot kootiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 0,9 g otsik-koyhdistettä keltaisena kiinteänä aineena.
:"i |*Mft (CDC13), £ = 2,45 (s, 3H); 2,86 (m, 6H); 3,0 (s, 3H) ; 4,2 : "*· (t, 3H); 6,86 (d, 2H); 7,22 (d, 2H); 7,4 (d, 2H); 8,15 (d. 2H).
38 88291 (B) 1 - (4-metaanisulfonamidofenoksi)-2-^N-metyyli- N-(4-aminofenetyyli)amino/etaani
CH
/T^\ I 3 5 °2N \ N/>-(CH2)2-N-(Ca:()2-0—^-MHSO?CH3
Raney-nikkeli CH
10 a2M—^ (ch?) 2-n-(ch,j ^—nhso.,ch3
Liuosta, joka sisälsi 0,9 g 1-(4-metaanisulfonami-dofenoksi)-2-/N-metyyli-N-(4-nitrofenetyyli)amino7etaa-nia 100 ml:ssa etanolia, hämmennettiin 16 tuntia huoneen 15 lämpötilassa kolmen ilmakehän suuruisen vetypaineen alai sena Raney-nikkelin ("Nicat 102" -tavaramerkki) läsnäollessa. Reaktioseos suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Saatu kiinteä aine kiteytettiin tolueenista, jolloin saatiin 0,6 g otsikkoyhdistettä keltaisina kiteinäf 20 s.p. 155-157°.
Analyysi %:
Saadut arvot: C, 59,9; H, 7,1; N, 11,2;
Lasketut arvot kaavalle C^g^^N^O^S: C, 59,5; H, 7,0; N, 11,6.
' * 25 (C) 1-(4-metaanisulfonamidofenoksi)-2-^N-4-metaani- sulfonamidofenetyyli)-N-metyyliaminq7etaani ch2CH2N(CH3)CH2CH2° NHSQ9CH3 30 CH,so,ci/ pyridiini 7 35 CH.SO.NH—^-CH2CH,?KCa3)CH^CH.O-^ ^-NHSO-CH.
39 88291
Liuokseen, joka sisälsi 0,15 g 1 -(4-metaanisulfon-amidofenoksi) -2-_/N-metyyli-N-(4-aminofenetyyli) aminq7etaa~ nia 3 ml:ssa kuivaa pyridiiniä, lisättiin tipoittain 35,4 yul metaanisulfonyylikloridia ja seosta hämmennettiin 5 huoneen lämpötilassa yön yli. Haihdutuksen jälkeen jaettiin saatu öljy 2N natriumbikarbonaatin vesiliuoksen ja metylee- nikloridin kesken. Kahden metyleenikloridilla suoritetun lisäuuttauksen jälkeen yhdistettiin orgaaniset erät, kuivattiin kidevedettömän magnesiumsulfaatin avulla, suodatet- 10 tiin ja haihdutettiin. Saatu väritön kiinteä aine (0,135 g) kiteytettiin heksaani/etyyliasetaatti-seoksesta, jolloin saatiin 0,1 g otsikkoyhdistettä, s.p. 151-152°, mikä yhdiste vahvistettiin spektroskopian avulla identtiseksi esimerkin 7(C) tuotteen kanssa.
15 Analyysi %:
Saadut arvot: C, 51,6; H, 6,2; N, 9,2;
Lasketut arvot kaavalle gH27N30(.S2: C, 51,9; H, 6,15; N, 9,4.
Esimerkki 20 20 (A) 1 -( 4-nitrof enoksi)-2-/Ji-metyy li-N-(4-metaanisul- fonamidofenetyyli)amino^etaani iV> CH3SO:NH--(^ (CH2) 2NHCH3 + BrCH?CH?0-^" ^-Ν°2 I · « • :25
/'· K2C03' NaJ
CH_CN
ch3 V 3 V.": ch,30,nh—^ch,2-L(ch2)2-o^J)— No2 . Liuosta, joka sisälsi 1,0 g N-metyyli-4-metaanisul- fonamidofenetyyliamiinia (katso valmistusta nro 8), 1,2 g 2-(4-nitrofenoksi)etyylibromidia (C.A., 54, 11046a), 0,67 g kaliumkarbonaattia ja 0,72 g natriumjodidia 100 ml:ssa ase- *.••*35 tonitriiliä, hämmennettiin kuumentaen ja palautus jäähdy ttä- 40 38291 jää käyttäen 3 päivää. Kuiviinhaihdutuksen jälkeen jaettiin jäljelle jäänyt öljy veden ja metyleenikloridin kesken. Kahden metyleenikloridilla suoritetun lisäuuttauksen jälkeen yhdistettiin orgaaniset erät, pestiin kyllästetyl-5 lä suolaliuoksella, kuivattiin kidevedettömän magnesium- sulfaatin avulla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Saatu keltainen öljy otettiin kuumaan metanoliin, jäähdytettiin, jolloin otsikkoyhdiste kiteytyi värittömänä kiinteänä aineena (1,2 g).
10 jVMfr (CDC13): S - 2,48 (s, 3H); 2,32 (m, 4H); 2;93 (c, 2H) ; 3,02 (s, 3H); 4,13 (t, 2K); 6,98 (d, 2H); 7,18 fd, 2H); 7,22 (d, 2H); 8,15 (d, 2H).
(B) 1-(4-aminofenoksi)-2-/N-metyyli-N-(4-metaani- 15 sulfonamidofenetyyli)aminq7etaanidihydrokloridi T3 c:W.<Q_(ch2, 2-m-(ch2) 2-o —^)-no0 20 i) H2/Pd/C t ii) HC1 ,νθ2»Η^Λ_ (ca2) 2-N-(CH2) 2-0—^ -NH?.2HC1 '25 X^=y
Liuosta, joka sisälsi 1,0 g 1-(4-nitrofenoksi)-2-/N-metyyli-N-(4-metaanisulfonamidofenetyyli)aminQ7etaania I 50 ml:ssa etanolia, jossa oli 0,1 g 5 %:ista Pd/C, hämmen nettiin vetyatmosfäärin alaisena (3,45 x 10^ Pa) 4 tuntia.
30 Sen jälkeen reaktioseos suodatettiin ja liuos haihdutettiin, jolloin saatiin ruskeata öljyä, joka puhdistettiin pylväs-kromatografiän avulla käyttäen piihappoa ("Kieselgel 60" -tavaramerkki) ja eluoimalla metyleenikloridilla. Sopivat fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 35 keltaista öljyä (0,5 g), joka liuotettiin etyyliasetaattiin i 41 88291 ja joukkoon lisättiin kloorivetyhapon eetteriliuosta siksi kunnes saostuminen oli tapahtunut täydellisesti. Saatu väritön kiinteä aine pestiin kuivalla eetterillä, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä, saanto 0,35 g, s.p.220-223°.
5 Analyysi %:
Saadut arvot: C, 48,4; H, 6,4; N, 9,0;
Lasketut arvot kaavalle c·) 8^25^3^3^' 2HC1. $H20: C, 48,5; H, 6,3; N, 9,4.
(C) 1-(4-metaanisulfonamidofenoksi)-2-/N-(4-metaa- 10 nisulfonamidofenetyyli)-N-metyyliamino7etaani CT3 ch3so2*^3_ (CH2) 2-n-(ca2) 2-o^)_ νή2. 2HC1 15 CH,SO 0C1 /pyridiini
Ch3 2o ch,so7nh—V \-(ch7) 7-n-(ch2) 7-o 7- nhso,ch3
Otsikkoyhdistettä valmistettiin mesyloimalla 95 mg 1-(4-aminofenoksi)-2-/N-metyyli-N-(4-metaanisulfonamidofene-:Y: tyyli)amino7etaanidihydrokloridihemihydraattia mesyyliklo- 25 ridin avulla pyridiinissä esimerkin 19(C) menetelmän mukaan, saanto 30 mg, s.p. 147-149°, joka tuote vahvistettiin spektroskooppisesti identtiseksi esimerkin 7(C) tuotteen kanssa.
Analyysi %: '·' 30 Saadut arvot: C, 51,6; H, 6,3; N, 9,3;
Lasketut arvot kaavalle gH2^N30gS2: C, 51,9; H, 6,15; N, 9,4.
42 38291
Esimerkki 21 1- (4-metaanisulfonamidofenoksi)-2-Jjfc-(4-metaanisul-fonamidofenetyyli)-N-metyyliaminq7 etaani 5 ανο^^3-ονΗ2ο3οΛ ♦
V
10 Ca,SQ2MH-^' CH0CHoN(CH3)CH7CH,0
Liuosta, joka sisälsi 0,3 g 4-/2-(metaanisulfonyy-lioksi)etyyli7metaanisulfonamidia ja 0,38 g 4-/2-(metyyli-amino)etoksI7metaanisulfonanilidia 50 mlrssa etanolia, kuu-15 mennettiin palautusjäähdyttäjää käyttäen 6 tuntia. Kuiviin- haihdutuksen jälkeen jäännös jaettiin 2N natriumbikarbonaatin vesiliuoksen ja metyleenikloridin kesken. Kahden metyleenikloridilla suoritetun lisäuuttauksen jälkeen orgaaniset erät yhdistettiin, pestiin kyllästetyllä suola-20 liuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla, suoda tettiin ja haihdutettiin kuiviin. Saatu ruskea öljy kroma-tografoitiin käyttäen piihappoa ("Kieselgel 60" -tavaramerkki) ja eluoimalla metyleenikloridilla, jonka jälkeen sopivat fraktiot koottiin ja haihdutettiin. Saatu väritön 25 kiinteä aine kiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saa tiin 0,21 g otsikkoyhdistettä, s.p. 150-152°, joka yhdiste vahvistettiin spektroskooppisesti identtiseksi esimerkin 7(C) tuotteen kanssa.
Analyysi %: r30 Saadut arvot: C, 51,6; H, 6,3; N, 9,3;
Lasketut arvot kaavalle 9H27N3O5S2: C, 51,9; H, 6,15; N, 9,4.
43 8829-:
Esimerkki 22 1-(4-metaanisulfonamidofenoksi)-2-/N-(4-metaani-sulfonamidofenetyyli)-N-metyyliaminq7etaani 5 _ /^ CH3SO?NH—^ CH?CH2NH(CH·,) + ClCH^CH^O—MKSO^H,
NaHCO Ί 10 ψ CH3gQ2NH—CH,C3 ?N (CH3) C^CH^O —^ NHS02CH3
Seosta, joka sisälsi 0,49 g 4-yf2-(metyyliamino)etyy-15 lijmetaanisulfonanilidia, 0,5 g 4-(2-kloorietoksi)metaani- sulfonanilidia ja 0,17 g natriumbikarbonaattia 50 ml:ssa etanolia, hämmennettiin kuumentaen ja palautusjäähdyttä-jää käyttäen 3 päivää. Kuiviinhaihdutuksen jälkeen jäännös jaettiin 2N natriumbikarbonaatin vesiliuoksen ja metyleeni-20 kloridin kesken. Kahden metyleenikloridillä suoritetun li-säuuttauksen jälkeen yhdistetyt orgaaniset erät pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin kidevedettömän magnesiumsulfaatin avulla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Saatu öljy kromatografoitiin käyttäen piihappoa . 25 ("Kieselgel 60" -tavaramerkki) ja eluoimalla metyleeniklo- ridilla, jonka jälkeen sopivat fraktiot koottiin ja haihdutettiin. Saatu kiinteä aine kiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin 0,25 g otsikkoyhdistettä, s.p. 150-152°C, : “ joka yhdiste vahvistettiin spektroskooppisesti identtisek- 30 si esimerkin 7(C) tuotteen kanssa.
Analyysi %:
Saadut arvot: C, 52,3; H, 6,3; N, 9,2;
Lasketut arvot kaavalle ci gH27N3°5S2: C, 51 ,9; H, 6,15; N, 9,4.
44 88291
Esimerkki 23 (A) N,N-bis-(4-nitrofenetyyli) metyyliamiini
Otsikkoyhdiste on tunnettu yhdiste, joka on eristetty sivutuotteenna (7 %) 4-nitrostyreenin ja metyyliamii-10 nin reaktiosta. ./Katso julkaisua Journal Organic Chemistry 1956 voi. 21 s. 45J7· On kuitenkin suositeltavaa valmistaa tätä yhdistettä seuraavassa kuvatulla tavalla.
2,6 g (11,3 mmol) 4-nitrofenetyylibromidia, 2,0 g (11,3 mmol) N-metyyli-4-nitrofenetyyliamiinia ja 1,6 g 15 (11,3 mmol) kaliumkarbonaattia hämmennettiin asetonitrii- lissä palautustislauslämpötilassa 4 tuntia. Sen jälkeen liuotin poistettiin ja jäännös otettiin etyyliasetaattiin, pestiin kolmasti natriumkarbonaatin vesiliuoksella ja kolmasti kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin (MgSO^) 20 ja haihdutettiin. Saatu öljy kromatografoitiin käyttäen piihappoa ja eluoimalla metyleeniklordilla, joka sisälsi metanolia (0 %:sta 2 %:iin). Sopivat fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin oranssinväristä öljyä, jota jauhettiin heksaanin kanssa, jolloin saatiin orans-25 sinväristä jauhetta, joka suodatettiin ja kuivattiin; otsikkotuotteen saanto 1,3 g, s.p. 70-71°.
Analyysi %:
Saadut arvot: C, 61,7; H, 5,75; N, 12,5;
Lasketut arvot kaavalle C17H19N3C>4: 30 C,62,0; H,5,8; N,12,8.
N,N-bis-(4-nitrofenetyyli)metyyliamiinin vaihtoehtoinen valmistus
CU
3r I 3 ^ .. .
[ I metyyliamiinin ζ j : 35 YSiiSS-* jj VAo,
2 OjN
45 88291 1,0 g (4,35 mmol) 4-nitrofenetyylibromidia ja 10 ml metyyliamiinin 33 %:ista vesiliuosta hämmennettiin yhdessä 55°:ssa 2 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin ja muodostunut sakka kootiin suodattamalla ja puhdistettiin 5 pylväskromatografiällä käyttämällä piihappoa ja eluoimal- la metyleenikloridilla, joka sisälsi metanolia (0 %:sta 5 %:iin). Sopivat fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä, saanto 0,19 g, s.p. 73-75°.
10 Analyysi %:
Saadut arvot: C, 62,2; H, 5,9; N, 12,6;
Lasketut arvot kaavalle C^H^gN^O^: C, 62,0; H, 5,8; N, 12,8.
(B) Ν,Ν-bis(4-aminofenetyyli)metyyliamiini 15 CH.
l 3 ^Ono2 20 \
Pd/C, fl2
EtCH, 3,45 X 105 _ .•Γ:25 *'·' Liuosta, joka sisälsi 1,2 g (3,6 mmol) N,N-bis- " · (4-nitrofenetyyli)metyyliamiinia 50 ml:ssa etanolia ja : 0,5 g 5 p0:ista Pd/C, hämmennettiin vetyatmosfäärin alai- . 30 sena (50 p.s.i ; 3,45 x 105 Pa) 4 tuntia. Reaktioseos suodatettiin ja liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin : otsikkoyhdistettä öljynä, saanto 1 ,0 g, jota käytettiin suoraan ilman enempää puhdistamista.
NMR (CDC13),(£ = 6,7 (q, 8H) ; 3,4 (br s, 4H) ; 35 2,6 (s, 8H); 2,3 (s, 3H).
46 88291 (C) N,N-bis-(4-metaanisulfonamidofenetyyli)metyy-liamiini • .xr-'^o, c SO,i ,0 trietyyliamiini
Cl 'CS^2CB3
15 CK-.SO^C'·'·^ K
i Ά 1,29 g (7,4 mmol) metaanisulfonihappoanhydridiä lisättiin liuokseen, joka sisälsi 1,0 g (3,7 mmol) N,N-bis-(4-aminofenetyyli)metyyliamiinia ja 1 ml:n (7,4 mmol) tri-20 etyyliamiinia 50 ml:ssa kuivaa metyleenikloridia, ja seosta hämmennettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia- 1,29 g (7,4 mmol) metaanisulfonihappoanhydridiä lisättiin ja reaktioseosta hämmennettiin vielä 2 tuntia. Liuotin poistettiin ja jäännös otettiin metyleenikloridiin, pestiin .25 kolmasti natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja kolmasti kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin. Muodostunut öljy kromatografoitiin käyttämällä piihappoa ja eluoimalla metyleenikloridilla, joka sisälsi metanolia (0 %:sta 5 %:iin), jolloin sopivien fraktioi-30 den yhdistämisen ja haihdutuksen jälkeen saatiin otsikko-yhdistettä, saanto 0,29 g, s.p. 170-171°.
Analyysi %:
Saadut arvot: C, 53,15; N, 6,5; H, 9,7;
Lasketut arvot kaavalle C-|9H27^3^4S2: .35 C, 53,6; N, 6,4; H, 9,8*.
47 88291 NMR (TFAD),<f = 7,1 (q, 8H); 3,5 (m, 4H); 3,3 (m, 4H); 3,0 (s, 6H); 2,95 (s, 3H).
•k Näyte sisälsi hivenen metyleenikloridia (1/20 mol CH2C12 määritettynä Ή-NMR-spektroskopian avulla).
5 Esimerkki 24 (A) N-(4-nitrofenetyyli)-4-nitrofenetyyliamiini 10 o2n^v K2C°3 xx^xx V ,J02 4 g 4-nitrofenetyyliamiinia, 5,54 g 4-nitrofenetyy-libromidia ja 3,32 g kaliumkarbonaattia kuumennettiin 20 palautusjäähdyttäjää käyttäen 50 ml:ssa asetonitriiliä 2 päivää. Sen jälkeen liuotin haihdutettiin, jäännös otettiin etyyliasetaattiin ja pestiin kolmasti natriumkarbo-. . naatin vesiliuoksella ja kolmasti kyllästetyllä suola- liuoksella. Orgaaninen faasi kuivattiin (Na2SO^) , suoda-’·" ‘25 tettiin ja haihdutettiin ja jäljelle jäänyt öljy puhdis- tettiin kromatografiän avulla käyttämällä piihappoa ja eluoimalla metyleenikloridilla, joka sisälsi metanolia ) (0 %:sta 5 %:iin). Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistet- tiin ja liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin kiinteä-30 tä ainetta, joka kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatti/- .·. : heksaani-seoksesta, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä, saanto 2,0 g, s.p. 86-91°.
Analyysi %: • Saadut arvot: C, 60,7; H, 5,6; N, 13,1; 35 Lasketut arvot kaavalle C^gH^N^O^: C, 60,9; H, 5,4; N, 13,3.
88291 48 (B) N,Ν-bis-(4-nitrofenetyyli)etyyliamiini o,N >IO.
5 2 \ etyyli jodidi, \SC03' x^asetonitriili Et 0,37 g etyylijodidia lisättiin tipoittain seokseen, joka sisälsi 0,75 g osan (A) tuotetta ja 0,33 g kaliumkar-15 bonaattia 20 ml:ssa asetonitriiliä, ja reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdyttäjää käyttäen 18 tuntia. Sen jälkeen reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja jäännös otettiin metyleenikloridiin, pestiin kahdesti natriumkarbonaatin vesiliuoksella, kahdesti kyllästetyllä suolaliuoksella, 20 sen jälkeen kuivattiin (Na2S04), suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Muodostunut öljy puhdistettiin pylväskroma-tografian avulla käyttämällä piihappoa ja eluoimalla mety-leenikloridilla, joka sisälsi metanolia (0 %:sta 2 %:iin). Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin .25 kuiviin, jolloin otsikkoyhdiste saatiin öljynä, saanto 0,47 g.
Analyysi %:
Saadut arvot: C, 62,7; H, 6,0; N, 12,7;
Lasketut arvot kaavalle ciqH21N3°4: 30 C,63,0; H,6,2; N,12,2.
49 88291 (C) N,N-bis-(4-aminofenetyyli)etyyliamiini Et 0,45 g Ν,Ν-bis-(4-nitrofenetyyli)etyyliamiinia 15 pelkistettiin käyttämällä I^/Pd/C esimerkin 23(B) mukaisella tavalla, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä, saanto 0,32 g.
NMR (CDCl-j),^ 7,05 (d, 2H) ; 6,7 (d, 2H) ; 3,55 (leveä s, 4H) ; 2,70 (m, 10H); 1,1 (t, 3H) .
20 (D) Ν,Ν-bis-(4-metaanisulfonamidofenetyyli)etyy liamiini I- "" XcH^SO^Cl \pyridiini - · \i Et i CK SO N ^
; 3 2 NSO ,CH
K - 3 so 88291 0,3 g Ν,Ν-bis-(4-aminofenetyyli)etyyliamiinia asy-loitiin metaanisulfonyylikloridin avulla esimerkin 19(C) mukaisesti, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä vaahtona, saanto 0,12 g, s.p. < 60°.
5 Analyysi %:
Saadut arvot: C, 54,1; H, 6,8; N, 9,2;
Lasketut arvot kaavalle CnnHnftN,0,S».1/4 Ho0: 20 29 3 4 2 2 C, 54,1; H, 6,7; N, 9,5. Seuraavat valmistukset, joissa kaikki lämpötilat 10 ovat C°:ina, valaisevat eräiden uusien aineiden valmis tusta, joista jotkut muodostavat myös osan keksintöä: Valmistus 1 3-(2-kloorietoksi)bentsamidi CH m 0CH2CH2C1 Λ* "^CXeo-, CCNH2
Liuokseen, joka sisälsi 21,6 g 3-hydroksibentsami-20 dia metyylietyyliketonissa ("MEK"), lisättiin 55,46 g 2-kloorietyyli-p-tolueenisulfonaattia ja 16,0 g kaliumkarbonaattia. Sen jälkeen kun seosta oli hämmennetty kuumen-taen ja palautusjäähdyttäjää käyttäen 6 tuntia, kaadettiin saatu seos veteen ja väritön kiinteä aine erotettiin suo-25 dattamalla. Kiteytys etanolista antoi 22,2 g otsikkoyhdistettä, s.p. 125-126°.
Analyysi %:
Saadut arvot: C, 53,7; H, 5,3; N, 6,9;
Lasketut arvot kaavalle CgH^QClNC^: 30 C, 54,1; H, 5,05; N, 7,0.
51 88291
Valmistus 2 2-(2-kloorietoksi)-5-metyylibentsamidi Otsikkoyhdistettä valmistettiin valmistuksen 1 mukaisesti vastaavista lähtöaineista, s.p. 111-113°.
5 Analyysi %.
Saadut arvot: C, 56,4; H, 5,65; N, 6,3;
Lasketut arvot kaavalle C, 56,2; H, 5,7; N, 6,6.
Valmistus 3 4-f4-/2-kloorietoksi/bentsoyyli]morfoliini cich2ch23-^ coci + m/ \-^ cich2ch2o—^—cctJ Xo 5,0 g 4-(2-kloorietoksi)bentsoyylikloridia liuo-15 tettiin kuivaan metyleenikloridiin ja liuosta hämmennet tiin samalla jäähdyttäen 0°:ssa. 4,0 g morfoliinia lisättiin tipoittain ja seosta hämmennettiin huoneen lämpötilassa 2 päivää. Muodostunut väritön kiinteä aine erotettiin suodattamalla ja liuosten annettiin seistä, jolloin 20 niistä kiteytyi otsikkoyhdistettä (5,5 g), s.p. 102-104°.
Analyysi %:
Saadut arvot: C, 58,1; H, 6,0; N, 5,25;
Lasketut arvot kaavalle gClNO^: λ! C, 57,9; H, 6,0; N, 5,2.
; .25 Valmistus 4 -*·[ N,N-dietyyli-4- (2-kloorietoksi) bentsamidi
Otsikkoyhdistettä valmistettiin edellisen valmistuksen mukaisesti vastaavista lähtöaineista, s.p. 80-81°.
; Analyysi %: 30 Saadut arvot: C, 60,8; H, 7,0; N, 5,3;
Lasketut arvot kaavalle gClNOj : C, 61 ,05; H, 7,1 ; N, 5,5.
52 88291
Valmistus 5 5-metyyli-2-nitrofenyyli-21-bromietyylieetteri »Pi ko2 y~\ v°3 5 B° \ / + BrCH2CH2Br -3r (C^) CH3 CH3 5,0 g 5-metyyli-2-nitrofenolia ja 4,6 g kaliumkarbonaattia hämmennettiin yhdessä 100 ml:ssa butanonia huo-10 neen lämpötilassa 0,5 tuntia. Sen jälkeen lisättiin 3,1 g 1,2-dibromietaania ja seosta hämmennettiin kuumentaen ja palautusjäähdyttäjää käyttäen 2 päivää. Kuiviinhaihdutuk-sen jälkeen lisättiin tislattua vettä ja seos uutettiin kolmasti metyleenikloridilla. Yhdistetyt orgaaniset liuok-15 set pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin keltaista kiinteätä ainetta, joka poistettiin suodattamalla ja liuos haihdutettiin pieneen tilavuuteen, jolloin saatiin otsik-koyhdistettä värittöminä kiteinä (s.p. 48-49°), joita käy-20 tettiin esimerkissä 10.
NMR (CDCl^) , miljoonasosia^* = 7,8 (d, 1H); 6,9 (m, 2H); 4,42 (t, 2H); 3,7 (t, 2H); 2,45 (s, 3H). t 3-nitrofenyyli-2’-bromietyylieetteri ja 2-nitro- fenyyli-2 '-bromietyylieetteri, joita käytettiin vastaavas-'25 ti lähtöaineina esimerkeissä 8 ja 9, ovat tunnettuja yh-disteitä /Tcatso J. Med. Chem. , (1970), 13(6), 1149 ja C.A., 61, 601a7.
53 88291
Valmistus 6 (A) 1-/N-metyyli-N-(4-nitrofenetyyli) amino/-2-hydroksipropaani (CH2)2NHCH3 jQT · δ— NO, \ 10
^ (CH_),-N(CH,)CH_CH(CH,)OH
1 1 3 2 3 no2/An^ 15 Liuosta, joka sisälsi 1,8 g N-metyyli-4-nitrofenetyy- liamiinia ja 0,66 g propyleenioksidia 50 ml:ssa etanolia, hämmennettiin kuumentaen ja palautusjäähdyttäjää käyttäen 5 tuntia. Kuiviinhaihdutuksen jälkeen kromatografoitiin jäljelle jäänyt oranssinvärinen öljy käyttäen piihappoa 20 ("Kieselgel 60" -tavaramerkki) ja eluoimalla etyyliase taatilla, jonka jälkeen sopivat fraktiot koottiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä keltaisena öljynä.
- NMR (CDCl^) miljoonasosia,^ = 1,1 (d, 3H) ; 2,3 (m, 2H) ; ,*,•25 2,32 (s, 3H) ; 2,75 (m, 2H) ; 2,9 (m, 2H) ; 3,15 (leveä, 1H) ; 3,72 (m, 1H) ; 7,15 (d, 2H) ; 8,18 (d, 2H) .
(B) 1-/N-metyyli-N-(4-nitrofenetyyli)aminoJ-2- klooripropaani
.. (CH2>^-N(CH3)CHnCH(CH3)CH
Xj *>j soeij ^ JCH,)-—N(CHJCH.CH(CH 'Ci 35 22 " 2 3 54 88291 50 ml tionyylikloridia lisättiin tipottain, samalla hämmentäen ja jäähdyttäen jää/vesi-kylvyssä 1 -(N-metyyli-N-(4-nitrofenetyyli)amino)-2-hydroksipropaaniin (1,5 g).
Sen jälkeen kun seosta oli hämmennetty huoneen lämpötilas-5 sa tunnin ajan, kuumennettiin liuosta palautusjäähdyttäjää käyttäen höyryhauteella vielä 2 tuntia. Liuos haihdutettiin kuiviin ja jäljelle jäänyt öljy jaettiin 2N natrium-karbonaatin vesiliuoksen ja etyyliasetaatin kesken. Kahden etyyliasetaatilla suoritetun lisäuuttauksen jälkeen orgaa-10 niset erät yhdistettiin, pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin kidevedettömän magnesiumsulfaatin avulla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Saatu ruskea öljy kromatografoitiin käyttäen piihappoa ("Kieselgel 60" -tavaramerkki) ja eluoimalla etyyliasetaatilla, jonka jälkeen 15 sopivat fraktiot koottiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä keltaisena öljynä, (0,75 g).
NMR (CDCl^) mil joonasosia, J1 = 1,48 (d, 3H) ; 2,35 (s, 3H) ; 2,75 (m, 6H); 4,02 (q, 1H); 7,4 (d, 2H); 8,18 (d, 2H).
(C) 1-/N-metyyli-N-(4-nitrofenetyyli)aminq7-2- 20 (4-nitrofenoksi)propaani ja 2-/N-metyyli-N-(4-nitrofene tyyli) amino/-1-(4-nitrofenoksi)propaani : : r^V^CH2::H2H(CH3)CH9CH(CH3)Cl - HO ΝΌ L jj W 2 ‘.25 NaOEt m2~\ 'CH2CH2M(CH3)CH2CH(CH3)-Q VNq2 4.
;3 0 |V02-^ ch2ch?w;ch3)ch(ch3)ch2-o
Liuokseen, joka sisälsi 0,075 g natriumia 50 ml:ssa etanolia, lisättiin 0,41 g 4-nitrofenolia ja liuosta häm-.35 mennettiin huoneen lämpötilassa tunnin ajan. 0,75 g i 55 88291 1-/K-metyyli-N-{4-nitrofenetyyli)aminq7-2-klooripropaania lisättiin ja liuosta hämmennettiin kuumentaen ja palautus jäähdyttä jää käyttäen 3 päivää. Sen jälken liuos haihdutettiin kuiviin ja jäljelle jäänyt öljy jaettiin veden 5 ja metyleenikloridin kesken. Kahden metyleenikloridilla suoritetun lisäuuttauksen jälkeen yhdistettiin orgaaniset erät, pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin kidevedettömän magnesiumsulfaatin avulla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Saatu oranssinvärinen öljy (1,0 g) 10 kromatografoitiin käyttäen piihappoa ("Kieselgel 60" -tava ramerkki) ja eluoimalla heksaani/etyyliasetaatti (1:1)-seoksella.
Vähiten polaaristen tuotefraktioiden koonti ja haihdutus antoi ensiksimainittua otsikkoyhdistettä keltaisena 15 öljynä, (0,25 g).
NMR (CDCl^) miljoonasosia:S= 1*3 (d, 3H) ; 2,4 (s, 3H) ; 2,75 (m, 6H); 4,58 (q, 1H); 6,91 (d, 2H); 7,35 (d, 2H); 8,1 (d, 2H); 8,2 (d, 2H).
Polaarisempaa tuotetta sisältävien fraktioiden koon-20 ti ja haihdutus antoi toiseksi mainittua yhdistettä keltai sena Öljynä, (0,3 g), joka tällöin karakterisoitiin NMR-spektroskopian avulla.
;Y: NMR (CDCl^) miljoonasosia:J = 1,1 (d, 3H); 2,4 (s, 3H); 2,85 (m, 4H) ; 3,2 (q, 1H); 3,95 (m, 2H) ; 6,92 (d, 2H) ; .:2-5 7,3 5 (d, 2H) ; 8,12 (d, 2H) ; 8,2 (d, 2H) .
’ . Valmistus 7 .. 4-^2-(metaanisulfonyylioksi)etyyli7metaanisulfon- *. . anilidi 30 V -Q-ch2ch2oh : ·’ : CH.SO.Cl :35 ch3so2nh-^ ^>-ch2ch2oso2ch3 56 88291 50 ml metaanisulfonyylikloridia lisättiin tipoittaan 0,5 tunnin kuluessa 0°:ssa hämmennettyyn liuokseen, joka sisälsi 41,15 g 4-aminofenetyylialkoholia 350 ml:ssa pyridiiniä. Seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan 5 ja sitä hämmennettiin yön yli. Seos kaadettiin sen jälkeen 700 ml:an vettä, josta kiteytyi oranssinväristä kiinteätä ainetta. Suodatuksen jälkeen kiinteä aine liuotettiin mety-leenikloridiin, kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla, suodatettiin ja suodos haihdutettiin uudelleen. Saadun kiinteän 10 aineen kiteytys etyyliasetaatista antoi 45,5 g otsikkoyhdis-tettä, s.p. 136-137°.
Analyysi %:
Saadut arvot: C, 40,6; H, 5,2; N, 4,9;
Lasketut arvot kaavalle C.j qH^ ,-N05S2: 15 C, 40,9; H, 5,15; N, 4,8.
Valmistus 8 4-/2-(metyyliamino)etyyli^metaanisulfonanilidi CH3SO_,NH—/ y-CH CH OSO CH3 20 \-/
CH..NH
V
CH3SO,NH—ch2CH2NHCH3
Liuokseen, joka sisälsi 10,3 g 4-/2-(metaanisulfo-nyylioksi)etyyli/metaanisulfonanilidia 20 ml:n etanolia, lisättiin liuos, joka sisälsi metyyliamiinia teknistä, mety-30 loimalla denaturoidussa alkoholissa (30 ml 33 %:ista liuosta).
• Seosta kuumennettiin samalla hämmentäen 85°:ssa paineastiassa 17 tuntia. Jäähdytyksen jälkeen haihdutettiin saatu liuos *· kuiviin, jäännös liuotettiin veteen ja saatu liuos tehtiin emäksiseksi lisäämällä 1,4 g natriumhydroksidia 12 ml:ssa 35 vettä. Haihdutus antoi harmahtavaa kiinteätä ainetta, joka 57 88 291 kromatografoitiin käyttäen piihappoa ("Kieselgel 60" -tavaramerkki) ja eluoimalla metyleenikloridi/metanoli-(3:1)-seoksella. Sopivien fraktioiden koonti ja haihdutus antoi 4,8 g harmahtavaa kiinteätä ainetta, joka ki-5 teytettiin etyyliasetaatti/metanoli-seoksesta, jolloin saatiin 1,8 g otsikkoyhdistettä, s.p. 133-135°.
Analyysi %:
Saadut arvot: C, 52,5; H, 7,1; N, 12,2;
Lasketut arvot kaavalle C.ΛΗ.cNo0_S: 10 16 2 2 10 C, 52,6; H, 7,1; N, 12,3 .
Valmistus 9 4-(2-kloorietoksi)metaanisulfonanilidi „__ 0- (CH ) --C1.HC1 (BE 797,623) rises' 2 2 15 Γ jl Z.
(CH,S0:)?0, Ξε,Ν f 20 .^-(01,),-(:1
f IJ
Liuokseen, joka sisälsi 9,5 g 4-(2-kloorietoksi)-: : : aniliinihydrokloridia ja 12,0 g metaanisulfonihappoan- 25 hydridiä 100 ml:ssa metyleenikloridia, lisättiin tipot- tain samalla jäähdyttäen 25 ml trietyyliamiinia ja seos ta hämmennettiin huoneen lämpötilassa yön yli. Muodostu-nut seos jaettiin 2N natriumbikarbonaatin vesiliuoksen ja metyleenikloridin kesken. Kahden metyleenikloridil-,30 la suoritetun lisäuuttauksen jälkeen yhdistettiin orgaa- • niset erät, kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla, suoda- ‘ tettiin ja haihdutettiin kuiviin. Saatu kiinteä aine *:··* (9,5 g) kiteytettiin metanolista sen jälkeen kun epäpuh- —: taudet oli poistettu suodattamalla, jolloin saatiin 5,6 g 35 otsikkoyhdistettä vaalean ruusunpunaisina kiteinä, s.p.
' 111-114°.
58 8 8 2 91 NMR (CDCl^) miljoonasosia: £ = 2,84 (s, 3H); 3,8 (t, 2H); 4,2 (t, 2H); 6,75 (d, 2H); 7,15 (d, 2H); 9,0 (leveä s, 1H. Valmistus 10 4-^2-(metyyliaminoetoksi) ymetaanisulfonanilidihydro-5 kloridi _„ CH, 30., MH—'j— 0- fCH,) 2~C1 MeNH, 10 * CM33Q2HH—^ "^V-O- <ch2)2-nhch3.hci
Suspensiota, joka sisälsi 12,7 g 4-(2-kloorietoksi)-etaanisulfonanilidia metyyliamiinin liuoksessa teknisessä, 15 metyloimalla denaturoidussa alkoholissa (160 ml 30 %:ista liuosta), kuumennettiin samalla hämmentäen 100°:ssa paineastiassa yön yli. Jäähdytyksen jälkeen haihdutettiin saatu tumma liuos kuiviin. Jäännöksen kiteytys etanolista antoi otsikkoyhdistettä värittömänä kiinteänä aineena, (10, 1 g), 20 s.p. 192-194°.
Analyysi %:
Saadut arvot: C, 42,9; H, 6,0; N, 9,9;
Lasketut arvot kaavalle C.«H.cN_0oS.HCl: 101623 ' C, 42,8; H, 6,1; N, 10,0.
: :25 Valmistus 1 1
Metyyli-4-(2-kloorietoksi)bentsoaatti CCOCH, \^\| + cich0ch2cso2-/'/ \ .30
OH
\ K2C03 3 5 (~u ,00C —^ CCH 2^3 ·* 59 88291
Seosta, joka sisälsi 15,2 g (0,1 mol) metyyli-4-hydrok-sibentsoaattia, 28,65 g (0,12 mol) 2-(bentseenisulfonyyli-oksi)etyylikloridia ja 19,15 g (0,1 mol) kaliumkarbonaattia 170 ml:ssa 4-metyylipentan-2-onia, hämmennettiin kuumentaen 5 ja palautusjäähdyttäjää käyttäen 24 tuntia. Jäähdytyksen jälkeen lisättiin 170 ml tislattua vettä ja orgaaninen faasi erotettiin erilleen. Kuiviinhaihdutus antoi keltaista kiinteätä ainetta, joka kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä, saanto 13,3 g, s.p. 56-58°.
10 N MR (CDC13) c? = 8,02 (d, 2H) ; 6,96 (d, 2H) ; 4,3 (t, 2H) ; 3,92 (s, 3H); 3,88 (t, 2H).
Valmistus 12 4-(2-kloorietoksi)bentsamidi CONH2 15 Ä A-x
Lj) 1 cich2ch2oso2-^J> OH K2C03 'f 20 /} H2NOC—V OCH0CH2Cl
Seosta, joka sisälsi 194 g (1,25 mol) 4-hydroksibents- . amidia, 359 g (1,8 mol) 2-(bentseenisulfonyylioksi)etyyliklo- 2_5_ ridia ja 172,8 g (1,25 mol) kaliumkarbonaattia 2,16 litrassa butan-2-onia, hämmennettiin kuumentaen ja palautusjäähdyttä jää käyttäen 24 tuntia. Jäähdytyksen jälkeen lisättiin 2,0 litraa tislattua vettä ja muodostunut sakka erotettiin suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin. Kiteytys eta-30 nolista antoi otsikkoyhdisteen, saanto 232 g, s.p. 66°.
Analyysi %: : ‘ Saadut arvot: C, 54,2; H, 5,0; N, 6,9;
Lasketut arvot kaavalle ^10^: C, 54,25; H, 5,1; N, 7,0.
60 8 8 291
Valmistus 13 2-(4-nitrofenoksi)etyylikloridi + ClCH^CH^CSO., —^ ^ K CO /"MEK··
V
o2a—tf Λ—och2ch2ci 10 \=/
Seosta, joka sisälsi 139 g (1 mol) 4-nitrofenolia, 220,5 g (1 mol - katso Ber. (1920), 53, 1836) ja 138 g (1 mol) kidevedetöntä kaliumkarbonaattia metyylietyyli-15 ketonissa ("MEK" - 1000 ml), hämmennettiin kuumentaen ja palautusjäähdyttäjää käyttäen 16 tuntia. Jäähdytyksen jälkeen seos kaadettiin veteen ja orgaaninen kerros erotettiin. Kahden metyylietyyliketonilla suoritetun lisä-uuttauksen jälkeen kuivattiin yhdistetyt orgaaniset frak-20 tiot (MgS04), suodatettiin ja haihdutettiin. Saatu kiinteä aine kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 165,8 g otsikkoyhdistettä, s.p. 60°.
Analyysi %:
Saadut arvot: C, 47,65; H, 4,0; N, 7,0; 25 Lasketut arvot kaavalle CeH8ClN03: C, 47,7; H, 4,0; N, 7,0.
Vertailukoe
Esimerkeissä 7 ja 19-22 kuvattua kaavan I mukaista 30 yhdistettä (1) ja rakenteellisesti läheisintä tunnettua tekniikkaa edustavaa US-patenttijulkaisun 3 574 741 esimerkissä 8 kuvattua yhdistettä (2) tutkittiin edellä sivulla 5 yleisesti esitetyllä "marsun nystylihas"-kokeella in vitro.
i 35 ei 88291 CH, fi^vNHS02CH3
5 CH3S02NH
10 ^»2-«kQp^»Yp0J0 .HC1 (2)
Saadut tulokset on esitetty graafisesti kuvioissa 15 1 ja 2: Kuviossa 1 esitetään yhdisteiden (1) ja (2) vai kutus ERP:hen marsun nystylihaksessa in vitro eri annoksilla ja kuviossa 2 esitetään samojen yhdisteiden vaikutus CTrhen marsun nystylihaksessa in vitro. Tuloksista käy selvästi ilmi, että uusi kaavan I mukainen yhdiste 20 (1) pidentää tehokasta ärsytyksiä vastaanottamatonta vai hetta (ERP) annoksesta riippuen (annosalue 5-1000 nM) vaikuttamatta johtumisaikaan (CT), joten määrittelyn mu-- . kaan (ks. E.M. Vaughan Williams, J. Clin. Pharmacol., 24, 129 [1984], uusi kaavan I mukainen yhdiste (1) on katsot-25 tava luokkaan III kuuluvaksi rytmihäiriölääkkeeksi.
Sitävastoin US-patenttijulkaisusta 3 574 741 tunnettu yhdiste (2) ei vaikuttanut ERP:hen eikä CT:hen annoksilla 10-1000 nM, joten määrittelyn mukaan yhdistettä (2) ei voida pitää luokkaan III kuuluvana rytmihäiriö-30 lääkkeenä.
Claims (11)
1. Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava I 5 *> L jf\_ 1 (I) r so_,nh y-r—h—aik — x-v y 10 jossa R ja R1 ovat kumpikin riippumattomasti Cj-C^-alkyyli; X on 0, S tai suora sidos; Y on etyleeniryhmä mahdollisesti substituoituna metyyli-ryhmällä; 15 "alk" on etyleeni-, trimetyleeni- tai tetrametyleeniryh- mä, jolloin "alk" on mahdollisesti substituoitu metyyli-ryhmällä; R2 on H, halogeeni, CF3 tai C^-C^-alkyyli; ja R3 on ryhmä, jolla on kaava -NHS02(C1-C4-alkyyli) tai 20 -CONR4R5, jossa R4 ja R5 ovat kumpikin riippumattomasti H tai Cx-C4-alkyyli tai muodostavat yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, 1-pyrrolidinyyli-, piperidino-, morfolino- tai N-metyylipiperatsin-l-yyli-ryhmän, tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolo-25 jen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että joko: (a) reagoitetaan yhdiste, jolla on kaava: rlso2nh :y_Y-R5 30 yhdisteen kanssa, jolla on kaava: ^ R2 R7-alk-K-/^T 35 „ 38251 DO jolloin R1, R2, R3, X, Y ja alk ovat sellaiset kuin kaavan (I) yhteydessä on määritelty, ja joko R6 on poistuva ryhmä ja R7 on ryhmä, jolla on kaava -NHR, jossa R on sellainen kuin kaavan (I) yhteydessä on määritelty, tai R6 5 on ryhmä, jolla on kaava -NHR, jossa R on sellainen kuin kaavan (I) yhteydessä on määritelty, ja R7 on poistuva ryhmä; tai (b) asyloidaan yhdiste, jolla on kaava:
2. Patenttivaatimuksen 1 (a) mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että poistuva ryhmä on kloori, 30 bromi, jodi, Cj-C^-alkaanisulfonyylioksi, bentseenisulfo- : nyylioksi tai tolueenisulfonyylioksi.
3. Patenttivaatimuksen 1 (a) tai (b) tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että se suoritetaan haponsitojan läsnäollessa. : : 35 64 88291
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että haponsitoja on pyridiini, trietyyliamiini, natriumbikarbonaatti tai kaliumkarbonaatti.
5. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R on CH3 tai C2H5; R1 on CH3; R2 on H, CH3 tai Cl; R3 on -NHS02CH3, -CONH2, -CONHCHj, -CON(C2H5)2 tai
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R on CH3, R1 on CH3, R2 on H,
15 R3 on -NHS02CH3, X on O, Y on -(CH2)2- Ja "alk" on -(CH2)2-.
7. Patenttivaatimuksen 1 (b) mukainen menetelmä 1-(4-metaanisulfonamidofenoksi)-2-[N-(4-metaanisulfonami-dofenetyyli)-N-metyyliamino]etaanin valmistamiseksi, 20 tunnettu siitä, että asyloidaan yhdiste, joka on 1-(4-metaanisulfonamidofenoksi)-2-[N-metyyli-N-(4-amino-fenetyyli)amino]etaani, l-(4-aminofenoksi)-2-[N-(4-ami-nofenetyyli)-N-metyyliamino]etaani tai l-(4-aminofenok-si)-2-[N-metyyli-N-(4-metaanisulfonamidofenetyyli)-- 25 amino]etaani, metaanisulfonyylikloridin, metaanisulfonyy- libromidin tai metaanisulfonihappoanhydridin avulla, jolloin mainittu asylointi mahdollisesti suoritetaan hapon-sitojan läsnäollessa.
8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, '30 tunnettu siitä, että asylointi suoritetaan käyttämällä metaanisulfonyylikloridia haponsitojan läsnäollessa.
9. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että asylointi suoritetaan käyt-. 35 tämällä metaanisulfonianhydridiä mahdollisesti haponsito jan läsnäollessa. i 6= 88291
10. Patenttivaatimuksen 1 (a) mukainen menetelmä 1-(4-metaanisulfonamidofenoksi)-2-[N-(4-metaanisulfonami-dofenetyyli)-N-metyyliamino]etaanin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että joko 5 (i) reagoitetaan 4-[2-(metaanisulfonyylioksi)etyy- li]metaanisulfonani1 idi 4-[2-(metyy1iamino)etoksi]metaa-nisulfonanilidin kanssa, tai (ii) reagoitetaan 4-[2-(metyyliamino)etyyli]metaanisul f onanilidi 4-(2-kloorietoksiJmetaanisulfonanilidin 10 kanssa haponsitojan läsnäollessa.
10 -CCi/ \); Ja "alk" on -(CH2)n-, jossa n on 2, 3 tai 4, -CH(CH,)CH,- tai -CHjCH(CHj)-.
10. R2 a3~CV~ »-* R9 jossa R, R2, X, Y ja alk ovat sellaiset kuin kaavan (I) 15 yhteydessä on määritelty, R8 on -NH2 tai -NHS02Rl, jossa R1 on C^C^alkyyliryhmä, ja R9 on -NH2 tai -R3, jolloin R3 on sellainen kuin kaavan (I) yhteydessä on määritelty, sillä ehdolla, että ainakin toinen symboleista R8 ja R9 on -NH2, sulfonyylikloridin, sulfonyylibromidin tai sul-20 fonihappoanhydridin avulla, joilla on kaavat: R1S02C1, R1S02Br ja (R1S02)20 joissa R1 on Ci-C^-alkyyliryhmä; ; 25 jolloin mainittua prosessia (a) tai (b) seuraa mahdollisesti kaavan (I) mukaisen tuotteen muuttaminen farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
11. Yhdiste, jolla on kaava R jossa R* on -N02, -NH2 tai -NHS02Rl, jossa R1 on C^-C^-al-kyyliryhmä; Rb on -N02, -NHj tai R3, jolloin R3 on sellainen kuin pa-20 tenttivaatimuksessa 1 on määritelty, sillä ehdolla, että (i) joko ainakin toinen symboleista R* ja Rb on nitro tai ainakin toinen symboleista R* ja Rb on amino ja (ii) , jos toinen symboleista R“ ja Rb on -N02, niin toinen ei ole -NH2; ... 25 ja R, R2, X, Y ja "alk" ovat sellaiset kuin patenttivaatimuksessa 1 on määritelty, sillä ehdolla, että kun R on metyyli, R2 on H, X on suora sidos ja sekä Y että "alk" on etyleeni, silloin R“ ei ole -N02, kun Rb on 4-asemassa oleva -N02. 66 8 8 2 91
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB868610668A GB8610668D0 (en) | 1986-05-01 | 1986-05-01 | Anti-arrhythmia agents |
GB8610668 | 1986-05-01 | ||
GB868630059A GB8630059D0 (en) | 1986-12-17 | 1986-12-17 | Antiarrhythmic agents |
GB8630059 | 1986-12-17 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI871898A0 FI871898A0 (fi) | 1987-04-29 |
FI871898A FI871898A (fi) | 1987-11-02 |
FI88291B true FI88291B (fi) | 1993-01-15 |
FI88291C FI88291C (fi) | 1993-04-26 |
Family
ID=26290703
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI871898A FI88291C (fi) | 1986-05-01 | 1987-04-29 | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara foereningar och mellanprodukter vid deras framstaellning |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US4959366A (fi) |
EP (1) | EP0245997B1 (fi) |
KR (2) | KR870011084A (fi) |
CN (1) | CN1019801B (fi) |
AT (1) | ATE74906T1 (fi) |
AU (1) | AU578557B2 (fi) |
BA (2) | BA98301A (fi) |
CA (1) | CA1289140C (fi) |
DE (2) | DE3778201D1 (fi) |
DK (1) | DK175096B1 (fi) |
EG (1) | EG18188A (fi) |
ES (1) | ES2033840T3 (fi) |
FI (1) | FI88291C (fi) |
GR (1) | GR3004457T3 (fi) |
HU (1) | HU196743B (fi) |
IE (1) | IE59366B1 (fi) |
IL (1) | IL82373A (fi) |
LU (1) | LU90519I2 (fi) |
LV (1) | LV5715B4 (fi) |
MY (1) | MY111142A (fi) |
NL (1) | NL300002I2 (fi) |
NO (2) | NO168527C (fi) |
NZ (1) | NZ220151A (fi) |
PH (1) | PH23425A (fi) |
PL (1) | PL149924B1 (fi) |
PT (1) | PT84782B (fi) |
YU (2) | YU46195B (fi) |
Families Citing this family (42)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5602174A (en) * | 1986-02-15 | 1997-02-11 | Beecham Wuefling Gmbh & Co. | Treatment |
NL8700842A (fi) * | 1987-04-10 | 1988-11-01 | Duphar Int Res | |
SE8705150D0 (sv) * | 1987-12-23 | 1987-12-23 | Haessle Ab | Novel antiarrhythmic agents |
US4906634A (en) * | 1988-03-08 | 1990-03-06 | Schering A.G. | Novel N-[4-(aminosubstituted)phenyl]methanesulfonamides and their use as cardiovascular agents |
GB8809314D0 (en) * | 1988-04-20 | 1988-05-25 | Wellcome Found | Anti-hypertensive sulfonanilides |
GB8819307D0 (en) * | 1988-08-13 | 1988-09-14 | Pfizer Ltd | Antiarrhythmic agents |
US5086073A (en) * | 1989-06-02 | 1992-02-04 | John Wyeth & Brother Limited | Composition for treating depression with aralkyl amines |
US5166209A (en) * | 1989-04-21 | 1992-11-24 | Burroughs Wellcome Co. | Pharmacologically active compounds |
US5084463A (en) * | 1989-12-11 | 1992-01-28 | American Home Products Corporation | N-quinolinyl alkyl-substituted 1-aryloxy-2-propanolamine and propylamine derivatives possessing class III antiarrhythmic activity |
WO1994003425A2 (en) * | 1992-07-31 | 1994-02-17 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Carbostyril derivatives for the treatment of arrhythmia |
US5451677A (en) * | 1993-02-09 | 1995-09-19 | Merck & Co., Inc. | Substituted phenyl sulfonamides as selective β 3 agonists for the treatment of diabetes and obesity |
GB9404485D0 (en) * | 1994-03-09 | 1994-04-20 | Cancer Res Campaign Tech | Benzamide analogues |
DE4422517A1 (de) * | 1994-06-28 | 1996-01-04 | Dresden Arzneimittel | Neue (2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl)-(2-phenoxy-ethyl)-amine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
CA2196672A1 (en) * | 1994-08-04 | 1996-02-15 | You Sup Chung | Amine derivatives, processes for producing same, and use thereof as antiarrhythmic drugs |
DE69500377T2 (de) | 1994-08-19 | 1997-10-09 | Mitsui Toatsu Chemicals | Pyrimidin-Dion-Derivate und diese enthaltende antiarrhythmische Zusammensetzungen |
US5679706A (en) * | 1994-09-30 | 1997-10-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination of a potassium channel activator and an antiarrhythmic agent |
FR2726267B1 (fr) * | 1994-10-26 | 1998-01-02 | Smithkline Beecham Lab | Nouveaux agents anti-arythmiques, compositions pharmaceutiques les contenant, et procede pour les preparer |
CN1055682C (zh) * | 1995-12-06 | 2000-08-23 | 中国药科大学 | 甲磺酰胺基苯乙胺衍生物的新制备方法 |
CN1055679C (zh) * | 1995-12-06 | 2000-08-23 | 中国药科大学 | 具有心血管活性的苯乙胺衍生物 |
GB9722662D0 (en) * | 1997-10-27 | 1997-12-24 | Pfizer Ltd | Polymorphs |
HUP9702411A2 (hu) * | 1997-12-11 | 2000-03-28 | Gyógyszerkutató Intézet Kft. | Fenoxi-alkil-amin-származékok és a vegyületeket tartalmazó antiaritmiás hatású gyógyszerkészítmények |
WO2002072542A2 (en) * | 2001-03-08 | 2002-09-19 | Emory University | Ph-dependent nmda receptor antagonists |
CN100358865C (zh) * | 2001-07-30 | 2008-01-02 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类磺酰胺苯烷胺类化合物及其制备方法和用途 |
DE10201550A1 (de) * | 2002-01-17 | 2003-07-31 | Merck Patent Gmbh | Phenoxy-Piperidine |
AU2002357560A1 (en) * | 2002-04-26 | 2003-11-10 | Shanghai Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Sciences | Sulfamidophenylalkylamines and their production and use |
CN101274911B (zh) * | 2003-06-17 | 2011-01-26 | 艾尼纳制药公司 | 用于治疗5ht2c受体相关病症的苯并氮杂卓衍生物 |
SI2332921T1 (sl) * | 2003-06-17 | 2016-06-30 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | 8-kloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazapin hidroklorid |
DE102004025726B4 (de) * | 2004-05-26 | 2006-07-06 | Roder, Hanno, Dr. | Verwendung eines spezifischen K252a-Derivats zur Verhinderung oder Behandlung der Alzheimerschen Krankheit |
JP2010513287A (ja) * | 2006-12-14 | 2010-04-30 | トータティス, インク. | 癌治療のための組成物及び方法 |
KR20100045983A (ko) * | 2007-06-29 | 2010-05-04 | 에모리 유니버시티 | 신경보호를 위한 nmda 수용체 길항물질 |
CN101372467B (zh) * | 2007-08-23 | 2011-09-14 | 明德国际仓储贸易(上海)有限公司 | 具有n,n-二烷氨基的桥基化合物及所应用的染料化合物 |
WO2009111004A1 (en) | 2008-03-04 | 2009-09-11 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Processes for the preparation of intermediates related to the 5-ht2c agonist (r)-8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine |
US8952197B2 (en) | 2009-06-18 | 2015-02-10 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Processes for the preparation of 5-HT2C receptor agonists |
KR20130112848A (ko) | 2010-06-02 | 2013-10-14 | 아레나 파마슈티칼스, 인크. | 5-ht2c 수용체 아고니스트의 제조 방법 |
NZ630494A (en) | 2010-09-01 | 2016-05-27 | Arena Pharm Inc | Administration of lorcaserin to individuals with renal impairment |
SG10201506870PA (en) | 2010-09-01 | 2015-10-29 | Arena Pharm Inc | Salts of lorcaserin with optically active acids |
SG188361A1 (en) | 2010-09-01 | 2013-04-30 | Arena Pharm Inc | Non-hygroscopic salts of 5-ht2c agonists |
CN102531946A (zh) * | 2012-01-05 | 2012-07-04 | 山东大学 | 3-甲氧基苯甲酰胺衍生物及其制备方法与应用 |
KR20150070249A (ko) | 2012-10-09 | 2015-06-24 | 아레나 파마슈티칼스, 인크. | 체중 관리 방법 |
FR3029113A1 (fr) | 2014-12-02 | 2016-06-03 | Univ Paris-Sud | Composes pour le traitement des maladies mitochondriales |
CZ2017772A3 (cs) * | 2017-12-01 | 2019-05-29 | Farmak, A.S. | Způsob přípravy N-[4-(2-{[2-(4-methansulfonamidofenoxy)ethyl](methyl)amino}ethyl)fenyl]methansulfonamidu (Dofetilidu) |
US10888524B2 (en) | 2018-02-05 | 2021-01-12 | Enaltec Pharma Research Pvt. Ltd. | Immediate release tablet of dofetilide |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR977261A (fr) * | 1948-11-04 | 1951-03-29 | équilibrage des masses dans les moteurs à combustion interne | |
GB993584A (fi) * | 1962-01-24 | |||
US3478149A (en) * | 1962-01-24 | 1969-11-11 | Mead Johnson & Co | Therapeutic compositions and methods employing sulfonamidophenethanolamines |
US3852468A (en) * | 1967-02-27 | 1974-12-03 | Ici Ltd | Alkanolamine derivatives as {62 -adrenergic blocking agents |
US3574741A (en) * | 1969-04-14 | 1971-04-13 | Mead Johnson & Co | Sulfonamidophenalkylamines |
US3758692A (en) * | 1969-04-14 | 1973-09-11 | Mead Johnson & Co | Ylamines sympathomimetic process and compositions employing sulfonamidophenalk |
GB1263987A (en) * | 1969-05-30 | 1972-02-16 | Allen & Hanburys Ltd | Phenethylamine derivatives |
BE757005A (fr) * | 1969-10-02 | 1971-04-02 | Bristol Myers Co | Phenethanolamines substituees et procede pour leur preparation |
GB1301134A (en) * | 1970-07-18 | 1972-12-29 | Pfizer Ltd | SUBSTITUTED 1-PHENYL-2-ALLYLAMINO-ALKANOLS, 1-PHENYL-2-ALLYLAMINO-ALKANES AND alpha-AMINOALKYLPHENYL KETONES |
EP0006735B1 (en) * | 1978-06-28 | 1983-06-15 | Beecham Group Plc | Secondary amines, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use |
DK268579A (da) * | 1978-07-03 | 1980-01-04 | Lilly Co Eli | Fremgangsmaade til fremstilling af phenetamolaminer |
ATE1899T1 (de) * | 1979-06-16 | 1982-12-15 | Beecham Group Plc | Sekundaere amine, ihre herstellung und verwendung in pharmazeutischen zusammensetzungen. |
DD202692A5 (de) * | 1979-12-04 | 1983-09-28 | Ciba Geigy | Verfahren zur herstellung neuer derivate des 2-amino-aethanols |
FR2541999B1 (fr) * | 1983-03-04 | 1986-09-19 | Bristol Myers Co | Phenethanolamines et leurs utilisations |
EP0164865B1 (en) * | 1984-05-04 | 1988-12-21 | The Upjohn Company | N-(aminoalkylphenyl)sulfonamides their preparation and therapeutic use |
US4569801A (en) * | 1984-10-15 | 1986-02-11 | Eli Lilly And Company | Alkylsulfonamidophenylalkylamines |
-
1987
- 1987-04-19 EG EG230/87A patent/EG18188A/xx active
- 1987-04-24 PH PH35179A patent/PH23425A/en unknown
- 1987-04-27 MY MYPI87000548A patent/MY111142A/en unknown
- 1987-04-29 PT PT84782A patent/PT84782B/pt unknown
- 1987-04-29 US US07/044,086 patent/US4959366A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-29 FI FI871898A patent/FI88291C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-04-29 DE DE8787303782T patent/DE3778201D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-29 DE DE2000175004 patent/DE10075004I2/de active Active
- 1987-04-29 EP EP87303782A patent/EP0245997B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-29 AT AT87303782T patent/ATE74906T1/de active
- 1987-04-29 CA CA000535897A patent/CA1289140C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-29 ES ES198787303782T patent/ES2033840T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-29 PL PL1987265418A patent/PL149924B1/pl unknown
- 1987-04-29 IL IL82373A patent/IL82373A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-04-30 KR KR870004213A patent/KR870011084A/ko not_active Application Discontinuation
- 1987-04-30 NO NO871820A patent/NO168527C/no not_active IP Right Cessation
- 1987-04-30 HU HU871971A patent/HU196743B/hu unknown
- 1987-04-30 YU YU78387A patent/YU46195B/sh unknown
- 1987-04-30 NZ NZ220151A patent/NZ220151A/xx unknown
- 1987-04-30 DK DK198702202A patent/DK175096B1/da active Protection Beyond IP Right Term
- 1987-04-30 AU AU72260/87A patent/AU578557B2/en not_active Expired
- 1987-05-01 CN CN87103300A patent/CN1019801B/zh not_active Expired
- 1987-05-11 IE IE116587A patent/IE59366B1/en not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-04-12 YU YU73588A patent/YU46541B/sh unknown
-
1990
- 1990-06-20 US US07/541,232 patent/US5079248A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-07 KR KR1019900020068A patent/KR930001339B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-04-29 GR GR920400823T patent/GR3004457T3/el unknown
-
1995
- 1995-03-15 LV LV950058A patent/LV5715B4/xx unknown
-
1998
- 1998-03-30 BA BA980301A patent/BA98301A/bs unknown
- 1998-03-30 BA BA980211A patent/BA98211B1/bs active
-
2000
- 2000-02-01 NL NL300002C patent/NL300002I2/nl unknown
- 2000-02-09 LU LU90519C patent/LU90519I2/fr unknown
-
2001
- 2001-06-26 NO NO2001011C patent/NO2001011I1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI88291B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara foereningar och mellanprodukter vid deras framstaellning | |
EP0158775B1 (en) | Substituted sulfonamidobenzamides, antiarrythmic agents and compositions thereof | |
US4122255A (en) | Substituted amides and sulfonamides containing a heterocyclic group having antiinflammatory activity | |
EP0164865B1 (en) | N-(aminoalkylphenyl)sulfonamides their preparation and therapeutic use | |
CZ279630B6 (cs) | Amidinofenoxyalkoxybenzamidy, způsob jejich výrob y a jejich použití | |
IL98029A (en) | Guanidine analogues, their preparation process and pharmaceutical preparations containing them | |
PT1569896E (pt) | Derivados de tetra-hidronaftaleno | |
US20070099986A1 (en) | Preventives/remedies for urinary disturbance | |
ES2288988T3 (es) | Antagonistas de benzamida-neurokinina ciclados para su uso en terapia. | |
RU2052452C1 (ru) | Амидиновые производные бензола и их фармацевтически приемлемые соли | |
US4500529A (en) | Method of treating cardiac disorders with N-(aryloxyalkyl)-N'-(aminoalkyl)ureas | |
JPH0360814B2 (fi) | ||
EP0295010A1 (en) | Derivatives of alkylaminoalkyl ureas and cyanoguanidines | |
US4558155A (en) | N-(Aryloxyalkyl)-N'-(aminoalkyl)thioureas | |
CA2327345A1 (en) | Phenylsulfonamide-phenylethylamines useful as dopamine receptors | |
KR20030024919A (ko) | N-(3,5-디클로로-2-메톡시페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일-벤젠술폰아미드 | |
US5023378A (en) | Amine derivatives | |
US4724235A (en) | N-(arylthioalkyl)-N'-(aminoalkyl)ureas useful in the treatment of arrhythmia | |
US4597902A (en) | N-(arylthioalkyl)-N'-(aminoalkyl)ureas | |
US4714700A (en) | N-substituted 2,4-dialkoxy benzenesulfonamides and pharmaceutical compositions | |
EP0132267B1 (en) | Aromatic amines | |
NZ200668A (en) | N-(aryloxyalkyl)-n'-(aminoalkyl)-thioureas and ureas;pharmaceutical compositions containing them | |
DK169328B1 (da) | Indolcarboxamidderivater, deres fremstilling samt farmaceutiske præparater med indhold deraf | |
KR890001811B1 (ko) | N-(아릴티오알킬)-n'-(아미노알킬)우레아 및 이의 제조방법 | |
KR960005793B1 (ko) | 부정맥 치료제 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
BB | Publication of examined application | ||
SPCG | Supplementary protection certificate granted |
Spc suppl protection certif: L166 Extension date: 20120428 |
|
FG | Patent granted |
Owner name: PFIZER LIMITED |
|
MA | Patent expired |