CN1055679C - 具有心血管活性的苯乙胺衍生物 - Google Patents
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Abstract
通式(Ⅱ)的化合物:
式中,R1为H、-NHSO2(C1-C4烷基),
R3为-NHSO2(C1-C4烷基),
R2为卤素、甲氧基或与R1相同,
X为O,S或直接键,
“alk”是1,2-亚乙基、1,3-亚丙基或四亚甲基,“alk”由甲基任意取代,
n为1-4。
通式(Ⅱ)化合物具有心血管活性。
Description
本发明涉及具有心血管活性的甲磺酰苯乙胺类及其衍生物。
专利号为87103300的专利,以N-甲基-4-硝基苯乙胺为起始原料与卤代芳氧乙烷发生氮取代反应,经还原,烷磺酰化得到标题化合物(I):
该通式化合物具有较好的第三类抗心律失常活性,由于使用N-甲基-4-硝基苯乙胺为原料,即N上的甲基为通式(I)中的R,从而限制了通式(I)的范围(R为C1-C4烷基),因而,若希望得到R为芳烷基的化合物,则不能用此方法。
为了寻找具有更好第三类抗心律失常活性的化合物,本发明找到了一种更方便适用的合成路线,从而提供了具有通式(II)结构特征式中,R1为H、-NHSO2(C1-C4烷基),R3为-NHSO2(C1-C4烷基),R2为卤素、甲氧基或与R1相同,
X为O,S或直接键,“alk”是1,2一亚乙基、1,3一亚丙基或四亚甲基,“alk”由甲基任意取代,n为1-4。
药理实验证明,在样品剂量为0.5-2mg/kg时,这些化合物对乌头碱静脉灌注诱发的大鼠室性早搏,室性心动过速和心脏猝死有明显的保护作用。
初步药理实验证明,该类化合物还具有一定的抗高血压活性。
本发明提供下式的中间体:式中,R1为H、NH2,R3为NH2,R2为卤素、甲氧基或与R1相同,X是O,S或直接键,“alk”是1,2一亚乙基、1,3一亚丙基或四亚甲基,“alk”由甲基任意取代,n为1-4。本发明提供下式非常有用的中间体:
式中,R1、R3为H、NO2
X为O,S或直接键,
“alk”为1,2一亚乙基、1,3一亚丙基或四亚甲基,“alk”由甲基任意取代。
本发明提供下式具有心血管活性的化合物,及其可用作药用的盐类式中,R1为H、-NHSO2(C1-C4烷基),R3为-NHSO2(C1-C4烷基),R2为卤素、甲氧基或与R1相同,X为O,S或直接键,“alk”是1,2一亚乙基、1,3一亚丙基或四亚甲基,“a1k”由甲基任意取代,n为1-4。
本发明的优点在于提供了一种合成具有通式(I)结构特征的化合物的新的合成路线,在此基础上拓展了该通式化合物的结构范围,从而合成了具有通式(II)结构特征的化合物,其中主要特征在于先制备关键中间体(B),然后再引入各种N上取代基。实施例1:(A)1-(4-硝基苯氧基)-2-〔N-(4-硝基苯乙基)胺基〕乙烷
将碳酸钾(66克)加到对硝基β-苯乙胺氢溴酸盐(80克)及2-(对硝基苯氧基)乙基溴(100克)在乙腈(800毫升)的溶液中,此悬浮液在回流下搅拌7小时,在蒸发至干后,残余物在
乙酸乙酯和水之间分配,再用乙酸乙酯萃取二次后,合并有机相,蒸发至干,得浅黄色标题化合物(105克),熔点:58-60℃。(B)1-(4-硝基苯氧基)-2-(N-苯乙基胺基)乙烷盐酸盐
将碳酸钾(11.3克)加到苯乙胺(30.0克)及2-(对硝基苯氧基)乙基溴(20.3克)在乙腈(250毫升)的溶液中,此悬浮液室温搅拌过夜,抽滤,用乙腈洗至无机盐发白,将母液放置在大量冰水中,搅拌滴加20%的盐酸调至PH=2,有黄色晶体析出,抽滤,用乙酸乙酯洗至白色,得标题化合物(24.0克),熔点:114-116℃。实施例2:(A)1-(4-硝基苯氧基)-2-〔N-(4-硝基苯乙基)-N-(4-氯苄基)胺基〕乙烷盐酸盐
将1-(4-硝基苯氧基)-2-〔N-(4-硝基苯乙基)胺基〕乙烷(10.0克)和碳酸钾(6.0克)在乙腈(60毫升)中的混合物,滴加乙腈(40毫升)稀释的对氯氯苄(7.5克)回流搅拌4小时,过滤,滤液浓缩至干,通HCl成盐结晶,甲醇重结晶得标题化合物(4.0克),熔点200-202℃。核磁共振(CDcl3)ppm δ=2.89(单峰、4H)2.96(三重峰、2H)3.71(单峰、2H)4.03(三重峰、2H)6.78-6.90(多重峰、2H)7.20-7.30(多重峰、6H)8.01-8.10(多重峰、2H)8.10-8.20(多重峰,2H)质谱(M/Z):456(MH+)319(基峰)237
(B)1-(4-硝基苯氧基)-2-〔N-(4-硝基苯乙基)-N-(4-硝基苄基)胺基〕乙烷
标题化合物是按照实施例2(A)所示,滴加乙腈溶解的对硝基氯苄反应操作制备,熔点:106-108℃核磁共振(CDcl3)PPm δ=2.93(单峰,4H)3.02(三重峰,2H)3.79(单峰,2H)4.07(三重峰,2H)6.844-6.898(二重峰,2H)7.247-7.498(多重峰,4H)8.029-8.212(多重峰,6H)(C)1-(4-硝基苯氧基)-2-〔N-(4-硝基苯乙基)-N-(4-硝基苯氧乙基)胺基〕乙烷
将碳酸钾(10克)加到对硝基β-苯乙胺氢溴酸盐(8克)及2-(对硝基苯氧基)乙基溴(20克)在乙腈(80毫升)的溶液中,此悬浮液在回流下搅拌10小时,蒸干反应液,残余物在乙酸乙酯提取,合并有机相浓缩,得黄色标题化合物(7克),熔点:110-113℃。核磁共振(CDcl3)ppm δ=2.98(单峰,8H)3.08(三重峰,4H) 4.06(三重峰,4H)6.80-6.87(二重峰,2H)7.30-7.37(二重峰,2H)8.00-8.17(多重峰,6H)质谱(M/E):497(MH+)388(基峰)358
(D)1-(4-硝基苯氧基)-2-(N-苯乙基-N-苄胺基)乙烷盐酸盐
将1-(4-硝基苯氧基)-2-(N-苯乙基胺基)乙烷盐酸盐(10.0克)和碳酸钾(4.84克)在乙腈(40毫升)中的
混合物,滴加乙腈(20毫升)溶解的氯苄(8.00克)回流反应4小时,过滤,滤液浓缩至干,通HCl成盐结晶,甲醇重结晶得标题化合物(5.0克)熔点188-189℃核磁共振(DMSO-d6+CDcl3)ppmδ=3.32,3.35(二重峰,4H)3.74(三重峰,2H)4.546(单峰,2H)4.772(三重峰,2H)7.026-7.217(多重峰,7H)7.430-7.465(多重峰,3H)7.75-7.86(多重峰,2H)8.10,8.12(二重峰,2H)(E)1-(4-硝基苯氧基)-2-〔N-苯乙基-N-(4-氯苄基)胺基〕乙烷盐酸盐
标题化合物是按照实施例2(E)所示,滴加乙腈溶解的对氯氯苄反应操作制备,熔点:186-188℃。(F)1-(4-硝基苯氧基)-2-〔N-(4-硝基苄基)-N-苯乙基胺基〕乙烷盐酸盐
标题化合物是按照实施例2(D)所示,滴加乙腈溶解的对硝基氯苄反应操作制备,熔点:218-220℃核磁共振(DMSO-d6+CDcl3)ppmδ=3.097(单峰,4H)3.212(单峰,2H)3.441(三重峰,2H)4.550(三重峰,2H)7.078,7.182(二重峰,4H)7.272(单峰,5H)8.138,8.239(二重峰,4H)
实施例3:(A)1-(4-氨基苯氧基)-2-〔N-(4-氨基苯乙基)-
N-(4-氯苄基)胺基〕乙烷A1:在室温和常压及阮内镍存在下,将1-(4-硝基苯氧基)-2-〔N-(4-硝基苯乙基)-N-(4-氯苄基)胺基〕乙烷(3.0克),在丙酮(20毫升)中的溶液搅拌48小时,将反应混合物过滤,浓缩至干,得标题化合物A2:将水合肼(5毫升)慢慢滴入1-(4-硝基苯氧基)-2-〔N-(4-硝基苯乙基)-N-(4-氯苄基)胺基〕乙烷(5g)和阮内镍(2毫升)在丙酮(100毫升)的混悬液中,搅拌下回流30分钟,过滤,滤液浓缩至干,用乙醚溶解,过滤,浓缩后,用乙酸乙酯/石油醚重结晶,得标题化合物。A3:于1毫升盐酸和40毫升甲醇中,加入铁粉(6.72克)和少量氯化铵,加热活化铁粉,滴加甲醇溶解的1-(4-硝基苯氧基)-2-〔N-(4-硝基苯乙基)-N-(氯苄基)胺基〕乙烷,回流反应3小时,稍冷,碱中和至PH=10趁热抽滤,乙酸乙酯提取,浓缩提取液,乙酸乙酯/石油醚重结晶得标题化合物。(B)1-(4-氨基苯氧基)-2-(N-(4-氨基苯乙基)-N-(4-氨基苄基)胺基〕乙烷标题化合物是按照实施例3(A1,A2,A3)所示,由1-(4-硝基苯氧基)-2-〔N-(4-硝基苯乙基)-N-(4-硝基苄基)胺基〕乙烷制备(C)1-(4-氨基苯氧基)-2-〔N-(4-氨基苯乙基)-N-(4-氨基苯氧乙基)胺基〕乙烷标题化合物是按照实施例3(A1,A2,A3)所示,由1-(4-硝基苯氧基)-2-〔N-(4-硝基苯乙基)-N-(4-硝基苯氧乙基)胺基〕乙烷制备
(D)1-(4-氨基苯氧基)-2-(N-甲基-N-苯乙基胺基)乙烷标题化合物是按照实施例3(A1,A2,A3)所示,由1-(4-硝基苯氧基)-2-(N-甲基-N-苯乙基胺基)乙烷制备(E)1-(4-氨基苯氧基)-2-(N-苯乙基-N-苄胺基)乙烷标题化合物是按照实施例3(A1,A2,A3)所示,由1-(4-硝基苯氧基)-2-(N-苯乙基-N-苄胺基)乙烷制备(F)1-(4-氨基苯氧基)-2-〔N-苯乙基-N-(4-氯苄基)胺基〕乙烷标题化合物是按照实施例3(A1,A2,A3)所示,由1-(4-硝基苯氧基)-2-〔N-苯乙基-N-(4-氯苄基)胺基〕乙烷制备(G)1-(4-氨基苯氧基)-2-〔N-(4-氨基苄基)-N-苯乙基胺基〕乙烷标题化合物是按照实施例3(A1,A2,A3)所示,由1-(4-硝基苯氧基)-2-〔N-(4-硝基苄基)-N-苯乙基胺基〕乙烷制备
实施例4:(A)1-(4-甲磺酰胺基苯氧基)-2-〔N-(4-甲磺酰胺基苯乙基)-N-(4-氯苄基)胺基〕乙烷
1-(4-氨基苯氧基)-2-〔N-(4-氨基苯乙基)-N
-(4-氯苄基)胺基〕乙烷溶于二氯甲烷(20毫升)溶液中,加入甲磺酰氯(2.56毫升)和三乙胺(4.6毫升)室温下搅拌反应2小时,回流4小时,用水洗涤二次,用碱水提取中和,有固体析出得标题化合物熔点:210-212℃核磁共振(CD3COCD3)ppm,δ=2.9144(单峰,3H)2.967(单峰,3H)3.1199(三重峰,2H)3.369(三重峰,2H)3.624(单峰,2H)4.382(单峰,2H)4.552(单峰,2H)6.976,7.006(二重蜂,2H)7.18-7.269(多重峰,6H)7.539,7.566(二重峰,2H)7.674,7.701(二重峰,2H)(B)1-(4-甲磺酰胺基苯氧基)-2-〔N-(4-甲磺酰胺基苯乙基)-N-(4-甲磺酰胺基苄基)胺基〕乙烷
标题化合物是按照实施例4(A)操作制备,熔点:128-130℃核磁共振(CD3COCD3)ppm,δ=2.8537,2.8738(二重峰,4H)2.93614(单峰,3H)2.94744(单峰,3H)2.95343(单峰,3H)3.64427(二重峰,2H)3.77594(单峰,2H)4.13876(三重峰,2H)6.60046-6.62785(多重蜂,2H)6.90418-6.99231(多重峰,4H)7.22056-7.39157(多重峰,6H)(C)1-(4-甲磺酰胺基苯氧基)-2-〔N-(4-甲磺酰胺基苯乙基)-N-(4-甲磺酰胺基苯氧乙基)胺基〕乙烷
标题化合物是按照实施例4(A)操作制备,熔点:130-133℃核磁共振(DMSO-d6)ppm,δ=2.847(单峰,9H)2.863(三重峰,4H)3.095(单峰,4H)3.991(三重峰,4H)6.773,6.822(二重峰,4H)7.141,7.281(二重峰,8H)(D)1-(4-甲磺酰胺基苯氧基)-2-(N-甲基-N-苯乙基胺基)乙烷
标题化合物是按照实施例4(A)所示,由1-(4-胺基苯氧基)-2-(N-甲基-N-苯乙基胺基)乙烷反应操作制得褐色油状物核磁共振(DMSO)ppm,δ=2.556(单峰,3H)2.586(单峰,3H)2.904(单峰,4H)3.086(三重峰,2H)4.177(三重峰,2H)6.954,6.961(二重峰,2H)7.246(单峰,5H)7.319,7.348(二重峰,2H)(E)1-(4-甲磺酰胺基苯氧基)-2-(N-苯乙基-N-苄胺基)乙烷
标题化合物是按照实施例4(A)所示,由1-(4-胺基苯氧基)-2-(N-苯乙基-N-苄基胺基)乙烷反应制得褐色油状物核磁共振(DMSO)ppm,δ=2.8032(单峰,3H)2.8324(单峰,4H)2.9380(三重峰,2H)3.7678(单峰,2H)4.0548(三重峰,2H)6.867-6.907(多重峰,2H)7.168-
7.347(多重峰,12H)(F)1-(4-甲磺酰胺基苯氧基)-2-〔N-苯乙基-N-(4-氯苄基)胺基〕乙烷
标题化合物是按照实施例4(A)所示,由1-(4-胺基苯氧基)-2-〔N-苯乙基-N-(4-氯苄基)胺基〕乙烷反应操作制得褐色油状物(G)1-(4-甲磺酰胺基苯氧基)-2-〔N-(4-甲磺酰胺基苄基)-N-苯乙基胺基〕乙烷
标题化合物是按照实施例4(A)所示,由1-(4-胺基苯氧基)-2-〔N-(4-胺基苄基)-N-苯乙基胺基〕乙烷反应制得褐色油状物
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN100358865C (zh) * | 2001-07-30 | 2008-01-02 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类磺酰胺苯烷胺类化合物及其制备方法和用途 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN87103300A (zh) * | 1986-05-01 | 1987-11-11 | 菲泽有限公司 | 抗心律不齐药剂及其制备方法 |
CN1038449A (zh) * | 1987-03-25 | 1990-01-03 | 菲泽有限公司 | 抗心律不齐药 |
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1995
- 1995-12-06 CN CN95112799A patent/CN1055679C/zh not_active Expired - Fee Related
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