CN1055679C - 具有心血管活性的苯乙胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

通式(Ⅱ)的化合物：
式中，R1为H、-NHSO2(C1-C4烷基)，
R3为-NHSO2(C1-C4烷基)，
R2为卤素、甲氧基或与R1相同，
X为O，S或直接键，
“alk”是1，2-亚乙基、1，3-亚丙基或四亚甲基，“alk”由甲基任意取代，
n为1-4。
通式(Ⅱ)化合物具有心血管活性。

Description

具有心血管活性的苯乙胺衍生物
本发明涉及具有心血管活性的甲磺酰苯乙胺类及其衍生物。
专利号为87103300的专利，以N-甲基-4-硝基苯乙胺为起始原料与卤代芳氧乙烷发生氮取代反应，经还原，烷磺酰化得到标题化合物(I)：
该通式化合物具有较好的第三类抗心律失常活性，由于使用N-甲基-4-硝基苯乙胺为原料，即N上的甲基为通式(I)中的R，从而限制了通式(I)的范围(R为C1-C4烷基)，因而，若希望得到R为芳烷基的化合物，则不能用此方法。
为了寻找具有更好第三类抗心律失常活性的化合物，本发明找到了一种更方便适用的合成路线，从而提供了具有通式(II)结构特征式中，R1为H、-NHSO2(C1-C4烷基)，R3为-NHSO2(C1-C4烷基)，R2为卤素、甲氧基或与R1相同， X为O，S或直接键，“alk”是1，2一亚乙基、1，3一亚丙基或四亚甲基，“alk”由甲基任意取代，n为1-4。
药理实验证明，在样品剂量为0.5-2mg/kg时，这些化合物对乌头碱静脉灌注诱发的大鼠室性早搏，室性心动过速和心脏猝死有明显的保护作用。
初步药理实验证明，该类化合物还具有一定的抗高血压活性。
本发明提供下式的中间体：式中，R1为H、NH2，R3为NH2，R2为卤素、甲氧基或与R1相同，X是O，S或直接键，“alk”是1，2一亚乙基、1，3一亚丙基或四亚甲基，“alk”由甲基任意取代，n为1-4。本发明提供下式非常有用的中间体：
Figure C9511279900042
式中，R1、R3为H、NO2
X为O，S或直接键，
“alk”为1，2一亚乙基、1，3一亚丙基或四亚甲基，“alk”由甲基任意取代。
本发明提供下式具有心血管活性的化合物，及其可用作药用的盐类
Figure C9511279900051
式中，R1为H、-NHSO2(C1-C4烷基)，R3为-NHSO2(C1-C4烷基)，R2为卤素、甲氧基或与R1相同，X为O，S或直接键，“alk”是1，2一亚乙基、1，3一亚丙基或四亚甲基，“a1k”由甲基任意取代，n为1-4。
本发明的优点在于提供了一种合成具有通式(I)结构特征的化合物的新的合成路线，在此基础上拓展了该通式化合物的结构范围，从而合成了具有通式(II)结构特征的化合物，其中主要特征在于先制备关键中间体(B)，然后再引入各种N上取代基。实施例1：(A)1-(4-硝基苯氧基)-2-〔N-(4-硝基苯乙基)胺基〕乙烷
将碳酸钾(66克)加到对硝基β-苯乙胺氢溴酸盐(80克)及2-(对硝基苯氧基)乙基溴(100克)在乙腈(800毫升)的溶液中，此悬浮液在回流下搅拌7小时，在蒸发至干后，残余物在 乙酸乙酯和水之间分配，再用乙酸乙酯萃取二次后，合并有机相，蒸发至干，得浅黄色标题化合物(105克)，熔点：58-60℃。(B)1-(4-硝基苯氧基)-2-(N-苯乙基胺基)乙烷盐酸盐
将碳酸钾(11.3克)加到苯乙胺(30.0克)及2-(对硝基苯氧基)乙基溴(20.3克)在乙腈(250毫升)的溶液中，此悬浮液室温搅拌过夜，抽滤，用乙腈洗至无机盐发白，将母液放置在大量冰水中，搅拌滴加20％的盐酸调至PH＝2，有黄色晶体析出，抽滤，用乙酸乙酯洗至白色，得标题化合物(24.0克)，熔点：114-116℃。实施例2：(A)1-(4-硝基苯氧基)-2-〔N-(4-硝基苯乙基)-N-(4-氯苄基)胺基〕乙烷盐酸盐
将1-(4-硝基苯氧基)-2-〔N-(4-硝基苯乙基)胺基〕乙烷(10.0克)和碳酸钾(6.0克)在乙腈(60毫升)中的混合物，滴加乙腈(40毫升)稀释的对氯氯苄(7.5克)回流搅拌4小时，过滤，滤液浓缩至干，通HCl成盐结晶，甲醇重结晶得标题化合物(4.0克)，熔点200-202℃。核磁共振(CDcl3)ppm δ＝2.89(单峰、4H)2.96(三重峰、2H)3.71(单峰、2H)4.03(三重峰、2H)6.78-6.90(多重峰、2H)7.20-7.30(多重峰、6H)8.01-8.10(多重峰、2H)8.10-8.20(多重峰，2H)质谱(M/Z)：456(MH+)319(基峰)237 (B)1-(4-硝基苯氧基)-2-〔N-(4-硝基苯乙基)-N-(4-硝基苄基)胺基〕乙烷
标题化合物是按照实施例2(A)所示，滴加乙腈溶解的对硝基氯苄反应操作制备，熔点：106-108℃核磁共振(CDcl3)PPm δ＝2.93(单峰，4H)3.02(三重峰，2H)3.79(单峰，2H)4.07(三重峰，2H)6.844-6.898(二重峰，2H)7.247-7.498(多重峰，4H)8.029-8.212(多重峰，6H)(C)1-(4-硝基苯氧基)-2-〔N-(4-硝基苯乙基)-N-(4-硝基苯氧乙基)胺基〕乙烷
将碳酸钾(10克)加到对硝基β-苯乙胺氢溴酸盐(8克)及2-(对硝基苯氧基)乙基溴(20克)在乙腈(80毫升)的溶液中，此悬浮液在回流下搅拌10小时，蒸干反应液，残余物在乙酸乙酯提取，合并有机相浓缩，得黄色标题化合物(7克)，熔点：110-113℃。核磁共振(CDcl3)ppm δ＝2.98(单峰，8H)3.08(三重峰，4H)  4.06(三重峰，4H)6.80-6.87(二重峰，2H)7.30-7.37(二重峰，2H)8.00-8.17(多重峰，6H)质谱(M/E)：497(MH+)388(基峰)358
(D)1-(4-硝基苯氧基)-2-(N-苯乙基-N-苄胺基)乙烷盐酸盐
将1-(4-硝基苯氧基)-2-(N-苯乙基胺基)乙烷盐酸盐(10.0克)和碳酸钾(4.84克)在乙腈(40毫升)中的 混合物，滴加乙腈(20毫升)溶解的氯苄(8.00克)回流反应4小时，过滤，滤液浓缩至干，通HCl成盐结晶，甲醇重结晶得标题化合物(5.0克)熔点188-189℃核磁共振(DMSO-d6+CDcl3)ppmδ＝3.32，3.35(二重峰，4H)3.74(三重峰，2H)4.546(单峰，2H)4.772(三重峰，2H)7.026-7.217(多重峰，7H)7.430-7.465(多重峰，3H)7.75-7.86(多重峰，2H)8.10，8.12(二重峰，2H)(E)1-(4-硝基苯氧基)-2-〔N-苯乙基-N-(4-氯苄基)胺基〕乙烷盐酸盐
标题化合物是按照实施例2(E)所示，滴加乙腈溶解的对氯氯苄反应操作制备，熔点：186-188℃。(F)1-(4-硝基苯氧基)-2-〔N-(4-硝基苄基)-N-苯乙基胺基〕乙烷盐酸盐
标题化合物是按照实施例2(D)所示，滴加乙腈溶解的对硝基氯苄反应操作制备，熔点：218-220℃核磁共振(DMSO-d6+CDcl3)ppmδ＝3.097(单峰，4H)3.212(单峰，2H)3.441(三重峰，2H)4.550(三重峰，2H)7.078，7.182(二重峰，4H)7.272(单峰，5H)8.138，8.239(二重峰，4H)
实施例3：(A)1-(4-氨基苯氧基)-2-〔N-(4-氨基苯乙基)- N-(4-氯苄基)胺基〕乙烷A1：在室温和常压及阮内镍存在下，将1-(4-硝基苯氧基)-2-〔N-(4-硝基苯乙基)-N-(4-氯苄基)胺基〕乙烷(3.0克)，在丙酮(20毫升)中的溶液搅拌48小时，将反应混合物过滤，浓缩至干，得标题化合物A2：将水合肼(5毫升)慢慢滴入1-(4-硝基苯氧基)-2-〔N-(4-硝基苯乙基)-N-(4-氯苄基)胺基〕乙烷(5g)和阮内镍(2毫升)在丙酮(100毫升)的混悬液中，搅拌下回流30分钟，过滤，滤液浓缩至干，用乙醚溶解，过滤，浓缩后，用乙酸乙酯/石油醚重结晶，得标题化合物。A3：于1毫升盐酸和40毫升甲醇中，加入铁粉(6.72克)和少量氯化铵，加热活化铁粉，滴加甲醇溶解的1-(4-硝基苯氧基)-2-〔N-(4-硝基苯乙基)-N-(氯苄基)胺基〕乙烷，回流反应3小时，稍冷，碱中和至PH＝10趁热抽滤，乙酸乙酯提取，浓缩提取液，乙酸乙酯/石油醚重结晶得标题化合物。(B)1-(4-氨基苯氧基)-2-(N-(4-氨基苯乙基)-N-(4-氨基苄基)胺基〕乙烷标题化合物是按照实施例3(A1，A2，A3)所示，由1-(4-硝基苯氧基)-2-〔N-(4-硝基苯乙基)-N-(4-硝基苄基)胺基〕乙烷制备(C)1-(4-氨基苯氧基)-2-〔N-(4-氨基苯乙基)-N-(4-氨基苯氧乙基)胺基〕乙烷标题化合物是按照实施例3(A1，A2，A3)所示，由1-(4-硝基苯氧基)-2-〔N-(4-硝基苯乙基)-N-(4-硝基苯氧乙基)胺基〕乙烷制备 (D)1-(4-氨基苯氧基)-2-(N-甲基-N-苯乙基胺基)乙烷标题化合物是按照实施例3(A1，A2，A3)所示，由1-(4-硝基苯氧基)-2-(N-甲基-N-苯乙基胺基)乙烷制备(E)1-(4-氨基苯氧基)-2-(N-苯乙基-N-苄胺基)乙烷标题化合物是按照实施例3(A1，A2，A3)所示，由1-(4-硝基苯氧基)-2-(N-苯乙基-N-苄胺基)乙烷制备(F)1-(4-氨基苯氧基)-2-〔N-苯乙基-N-(4-氯苄基)胺基〕乙烷标题化合物是按照实施例3(A1，A2，A3)所示，由1-(4-硝基苯氧基)-2-〔N-苯乙基-N-(4-氯苄基)胺基〕乙烷制备(G)1-(4-氨基苯氧基)-2-〔N-(4-氨基苄基)-N-苯乙基胺基〕乙烷标题化合物是按照实施例3(A1，A2，A3)所示，由1-(4-硝基苯氧基)-2-〔N-(4-硝基苄基)-N-苯乙基胺基〕乙烷制备
实施例4：(A)1-(4-甲磺酰胺基苯氧基)-2-〔N-(4-甲磺酰胺基苯乙基)-N-(4-氯苄基)胺基〕乙烷
1-(4-氨基苯氧基)-2-〔N-(4-氨基苯乙基)-N -(4-氯苄基)胺基〕乙烷溶于二氯甲烷(20毫升)溶液中，加入甲磺酰氯(2.56毫升)和三乙胺(4.6毫升)室温下搅拌反应2小时，回流4小时，用水洗涤二次，用碱水提取中和，有固体析出得标题化合物熔点：210-212℃核磁共振(CD3COCD3)ppm，δ＝2.9144(单峰，3H)2.967(单峰，3H)3.1199(三重峰，2H)3.369(三重峰，2H)3.624(单峰，2H)4.382(单峰，2H)4.552(单峰，2H)6.976，7.006(二重蜂，2H)7.18-7.269(多重峰，6H)7.539，7.566(二重峰，2H)7.674，7.701(二重峰，2H)(B)1-(4-甲磺酰胺基苯氧基)-2-〔N-(4-甲磺酰胺基苯乙基)-N-(4-甲磺酰胺基苄基)胺基〕乙烷
标题化合物是按照实施例4(A)操作制备，熔点：128-130℃核磁共振(CD3COCD3)ppm，δ＝2.8537，2.8738(二重峰，4H)2.93614(单峰，3H)2.94744(单峰，3H)2.95343(单峰，3H)3.64427(二重峰，2H)3.77594(单峰，2H)4.13876(三重峰，2H)6.60046-6.62785(多重蜂，2H)6.90418-6.99231(多重峰，4H)7.22056-7.39157(多重峰，6H)(C)1-(4-甲磺酰胺基苯氧基)-2-〔N-(4-甲磺酰胺基苯乙基)-N-(4-甲磺酰胺基苯氧乙基)胺基〕乙烷
标题化合物是按照实施例4(A)操作制备，熔点：130-133℃核磁共振(DMSO-d6)ppm，δ＝2.847(单峰，9H)2.863(三重峰，4H)3.095(单峰，4H)3.991(三重峰，4H)6.773，6.822(二重峰，4H)7.141，7.281(二重峰，8H)(D)1-(4-甲磺酰胺基苯氧基)-2-(N-甲基-N-苯乙基胺基)乙烷
标题化合物是按照实施例4(A)所示，由1-(4-胺基苯氧基)-2-(N-甲基-N-苯乙基胺基)乙烷反应操作制得褐色油状物核磁共振(DMSO)ppm，δ＝2.556(单峰，3H)2.586(单峰，3H)2.904(单峰，4H)3.086(三重峰，2H)4.177(三重峰，2H)6.954，6.961(二重峰，2H)7.246(单峰，5H)7.319，7.348(二重峰，2H)(E)1-(4-甲磺酰胺基苯氧基)-2-(N-苯乙基-N-苄胺基)乙烷
标题化合物是按照实施例4(A)所示，由1-(4-胺基苯氧基)-2-(N-苯乙基-N-苄基胺基)乙烷反应制得褐色油状物核磁共振(DMSO)ppm，δ＝2.8032(单峰，3H)2.8324(单峰，4H)2.9380(三重峰，2H)3.7678(单峰，2H)4.0548(三重峰，2H)6.867-6.907(多重峰，2H)7.168- 7.347(多重峰，12H)(F)1-(4-甲磺酰胺基苯氧基)-2-〔N-苯乙基-N-(4-氯苄基)胺基〕乙烷
标题化合物是按照实施例4(A)所示，由1-(4-胺基苯氧基)-2-〔N-苯乙基-N-(4-氯苄基)胺基〕乙烷反应操作制得褐色油状物(G)1-(4-甲磺酰胺基苯氧基)-2-〔N-(4-甲磺酰胺基苄基)-N-苯乙基胺基〕乙烷
标题化合物是按照实施例4(A)所示，由1-(4-胺基苯氧基)-2-〔N-(4-胺基苄基)-N-苯乙基胺基〕乙烷反应制得褐色油状物

Claims (1)

1、一种苯乙胺衍生物的中间体结构式如下：
Figure C9511279900021
式中，R1为H、NH2，R3为NH2，R2为卤素、甲氧基或与R1相同，X是O，S或直接键，“alk”是1，2一亚乙基、1，3一亚丙基或四亚甲基，“alk”由甲基任意取代，n为1-4。
Figure C9511279900022
式中，R1为H、-NHSO2(C1-C4烷基)，R3为-NHSO2(C1-C4烷基)，R2为卤素、甲氧基或与R1相同，X为O，S或直接键，“alk”是1，2一亚乙基、1，3一亚丙基或四亚甲基，“alk”由甲基任意取代，n为1-4。
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