DK175096B1

DK175096B1 - Sulfonamid-forbindelser, farmaceutiske præparater indeholdende disse sulfonamidforbindelser til anvendelse som lægemidler og deres anvendelse til fremstilling af antiarytmiske midler samt forbindelser, der er anvendelige

Info

Publication number: DK175096B1
Application number: DK198702202A
Authority: DK
Inventors: Peter Edward Cross; John Edmund Arrowsmith; Geoffrey Noel Thomas
Original assignee: Pfizer Ltd
Priority date: 1986-05-01
Filing date: 1987-04-30
Publication date: 2004-06-01
Also published as: PT84782A; IL82373A; EP0245997A2; FI871898A0; FI88291B; DE3778201D1; LU90519I2; US4959366A; EG18188A; MY111142A; ATE74906T1; DE10075004I2; YU46541B; BA98301A; NL300002I1; CA1289140C; PL265418A1; YU46195B; NO2001011I1; NO871820D0

Description

i DK 175096 B1

Denne opfindelse angår visse sulfonamid-forbindelser, der er nyttige som antiarytmiske midler, og forbindelser, der er anvendelige som mellemprodukter ved deres fremstilling. Endvidere angår opfindelsen farmaceutiske præpara-5 ter indeholdende sulfonamid-forbindelserne, sulfonamid-

V

forbindelserne til anvendelse som lægemidler samt anvendelsen af sulfonamid-forbindelserne til fremstilling af et lægemiddel til anvendelse som antiarytmisk middel.

De antiarytmiske forbindelser ifølge opfindelsen forlæn-10 ger varigheden af virkningspotentialet i hjertemuskel og ledningsvæv og forøger derved uimodtagligheden for præmature stimuli. Således er de Klasse Ii I antiarytmiske midler ifølge Vaughan Williams (Anti-Arrhythmic Action, E.M.

Vaughan Williams, Academic Press, 1980). De er effektive IS i atrier, ventrikler og ledningsvæv både in vitro og in vivo og er derfor nyttige til forhindring og behandling af en lang række forskellige ventrikulære og supraventri-kulære arytmier, herunder atrial og ventrikulær fibrillation. Da de ikke’ændrer den hastighed, hvormed impulserne 20 ledes, har de mindre tilbøjelighed end gængse lægemidler (mest Klasse I) til at udløse eller forværre arytmier og frembringer også færre neurologiske bivirkninger. Nogle af forbindelserne har også nogen positiv inotrop aktivitet og er derfor særlig gavnlige hos patienter med skadet 25 hjertepumpefunktion.

EP 164 865 Al beskriver forbindelser med formlen 0 ?· r-so2-n ?a f9 CH—(- CH—^-N-R«, 30 R, R*

Hvor R betyder C1-C4 alkyl eller C5-C7 cykloalkyl;

L/rV I I 9U90 O I

2

Ri betyder H, alkyl, halogen, alkoxy, amino eller substituerede aminoforbindelser, CF5 eller alkylthiol; R; betyder H eller OH; 4

Enten R4 eller Rr, er valgt blandt Ci-Cj.;, alkyl og Cs-Ci:· cy-5 kloalkyl, eller NR^R^ betyder en mættet heterocykilsk ring med et N-atom og 4-12 C-atomer; R,:. betyder H eller CH3; R? betyder H eller Ci-C< alkyl; og n er lige med 0 (hvor R: er lige med H), eller et helt 10 tal fra 0-4 (hvor ingen eller en R? er en alkyl gruppe) og farmaceutisk acceptable salte deraf.

Opfindelsen tilvejebringer således antiarytmiske forbindelser med den almene formel 15 2

R R

—Y—N — alk— (ϊ) R3 hvori t 20 R og R1 hver for sig betyder (C^-C^)alkyl, X betyder O, S eller en direkte binding, Y betyder en ethylengruppe, som eventuelt er substitueret med en methylgruppe, "alk" betyder en ethylen-, trimethylen- eller tetramethy-25 lengruppe, som eventuelt er substitueret med en methylgruppe, i 3 DK 175096 B1 R2 betyder H, halogen, CF3 eller (C3-C4) alkyl, og R2 betyder en gruppe med formlen -NHSO?(C1-C4)alkyl eller -CONR^R2, hvor R4 og R2 hver for sig betyder H eller (C^-C4)alkyl, eller begge sammen med nitrogenatomet, hvortil > 5 de ér knyttet, betyder 1-pyrrolidinyl, piperidino, mor- pholino eller N-methylpiperazin-l-yl, og farmaceutisk acceptable salte deraf.

"Halogen” betyder F, Cl, Br eller I. Alkylgrupper med 3 og 4 carbonatomer kan være ligekædede eller forgrenede.

10 R er fortrinsvis CH3 eller C2H5, mest foretrukket CH3. R1 er fortrinsvis CH^. Eksempler pa "alk" er -(CH2)-, hvor n er 2, 3 eller 4, -CH(CH3)CH2-# -CH2CH(CH3)-, -CH(CH3)CH2CH2-og -CH2CH2CH(CH3)-. "Alk" er fortrinsvis -(CH2)n_, hvor n er 2, 3 eller 4, -CH(CH3)CH2- eller -CH2CH(CH3)-. "Alk" 15 er mest foretrukket — (CH2) 2 — - X er fortrinsvis O. Y er fortrinsvis -{CH2)2-. R2 er fortrinsvis H, CH3 eller Cl.

R2 er mest foretrukket H. R2 er fortrinsvis CONH2, -CONHCH3, -CON{C2H5)2, -COK^ \) eller -NHS02CH3. R3 er mest foretrukket NHS02CH3.

20 En foretrukken gruppe af forbindelser har formlen (I) som defineret ovenfor, hvori R, R·*·, R2, R2 og "alk" er som defineret for formel (I), Y er -(CH2)2~, og X er O eller * S. En anden foretrukken gruppe har formlen (I), hvori R, R1, R2, R2 og "alk" er som defineret for formel (I), X er 25 en direkte binding, og Y er -(CH2)2-.

uis. i /ου»o di 4

De foretrukne individuelle forbindelser har formlerne: ch3so2nh—^ (ch2) 2n(ch3)ch2ch2o-^^— nhso2ch3 < 5 /7~\ °9 ch3so2nh —y- (ch2)2n(ch3)ch2ch2 -V '>-nsso2ch3 .

Den førstnævnte forbindelse er den mest foretrukne.

De farmaceutisk acceptable salte af forbindelserne med formlen (I) inkluderer syreadditionssalte dannet ud fra 10 syrer, som danner ikke-toxiske syreadditionssalte indeholdende farmaceutisk acceptable anioner, såsom hydroch-lorider, hydrobromider, hydroiodider, sulfater eller hydrogensulfater, phosphater eller hydrogenphosphater, acetater, maleater, fumarater, lactater, tartrater, citra-15 ter, gluconater, benzoater, methansulfonater, besylater og p-toluensulfonater. Forbindelserne danner også metalsalte, og foretrukne eksempler på disse er jordalkalime-tal- og alkalimetalsalte. Natrium- og kaliumsaltene er mest foretrukket. Saltene kan fremstilles ved konventio-20 nel teknik.

Til bedømmelse af forbindelsernes virkninger på atrial uimodtagelighed monteres marsvine-højre-hemiatrier i et bad indeholdende fysiologisk saltopløsning, og den ene ende forbindes med en krafttransducer. Vævene stimuleres 25 ved 1 Hz under anvendelse af feltelektroder. Den effektive uimodtagelighedsperiode (ERP) måles ved indførelse af præmature stimuli (S2) efter hver 8. grundstimulus (S^) . S^S2 -koblingsintervallet forøges gradvist, indtil S2 reproducerbart udløser et forstærket respons. Dette defineres 30 som ERP. Den koncentration af en forbindelse, som kræves til at forøge ERP med 25% (ED95) bestemmes derpå. ERP må- 5 DK 175096 β'ΐ les også pa marsvine-højre-papillærmuskler inkuberet i fysiologisk saltoplosning. Musklerne stimuleres ved den ene ende under anvendelse af bipolære elektroder, og det forstærkede elektrogram optegnes i den modsatte ende via 5 en énpolet overfladeelektrode. ERP bestemmes som ovenfor under anvendelse af ekstrastimulusteknikken. Ledningstiden opnås fra et digitaloplagringsoscilloscop ved måling af intervallet mellem den kunstige stimulus og elektro-grammets top (dvs. den tid, der kræves for impulsen til 10 at bevæge sig langs musklens længde).

Atriale og ventrikulære ERP'er måles også hos anæstetise-rede eller vågne hunde ved ekstrastimulus-teknikken, mens atriec eller den hejre ventrikel paces med konstant hastighed .

15 Forbindelserne med formlen (I) kan indgives alene, men vil almindeligvis blive indgivet i blanding med en farmaceutisk bærer valgt under hensyntagen til den påtænkte indgivningsvej og farmaceutisk standardpraksis. De kan indgives både til patienter, som lider af arytmier, og 20 også profylaktisk til dem, som med sandsynlighed vil udvikle arytmier. F.eks. kan de indgives oralt i form af tabletter indeholdende sadanne excipienter som stivelse eller lactose eller i kapsler enten alene eller i blanding med excipienter eller i form af eliksirer eller su-25 spensioner indeholdende aromatiserende eller farvende midler. De kan injiceres parenteralt, f.eks. intravenøst, intramuskulært eller subeutant. Til parenteral indgivelse anvendes de bedst i form af en steril vandig opløsning, som kan indeholde andre opløste stoffer, f.eks. tilstræk-30 keligt salte eller glukose til at gøre opløsningen isoto-nisk.

Med henblik på indgivelse til mennesker ved kurativ eller profylaktisk behandling af hjertetilstande, såsom ventrikulære og supraventrikulære arytmier, herunder atrial og DK 175096 B1 6 ventrikulær fibrillation, forventes det, at orale doseringer af forbindelserne med formlen (I) vil være i området 1-75 mg dagligt, tager i op til 4 delte doser pr. dag, for en voksen gennemsnitspatient (70 kg). Doseringer 5 til intravenøs indgivelse vil forventes at være inden for området 0,5-10 mg pr. enkelt dosis efter behov. En alvorlig hjertearytmi behandles fortrinsvis ad den intravenøse vej for at frembringe en hurtig omsætning til den normale ryrme. For en typisk voksen patient kan individuelle tab-10 letter eller kapsler således f.eks. indeholde 1-25 mg aktiv forbindelse i et egnet farmaceutisk acceptabelt medium eller bærestof. Variationer kan forekomme afhængigt af vægten og tilstanden af det individ, som behandles, som det vil være kendt for praktiserende medicinere.

15 Således tilvejebringer opfindelsen et farmaceutisk præparat, som er ejendommeligt ved, at det indeholder en forbindelse med formlen (I) som defineret ovenfor eller et farmaceutisk acceptabelt fortyndingsraiddel eller bærestof.

20 Forbindelserne og præparaterne ifølge opfindelsen kan anvendes ved en fremgangsmåde til forhindring eller reducering af hjertearytmier hos et menneske, hvorved dette menneske indgives en effektiv mængde af en forbindelse med formlen (I) eller et farmaceutisk acceptabelt salt 25 deraf eller af et farmaceutisk præparat som defineret ovenfor.

Opfindelsen angår endvidere forbindelserne med formlen (I) og farmaceutisk acceptable salte deraf til anvendelse som lægemidler, især som antiarytmiske midler. Opfindel-30 sen angår også anvendelsen af en forbindelse med formlen (I) eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf til fremstilling af et lægemiddel til forhindring eller reduktion af hjertearytmier.

REAKTIONSVEJ I

7 DK 175096 B1

Forbindelserne med formlen (i) kan fremstilles ad den følgende almene reaktionsvej, hvor R, R1, R2, R3 , alt, X og V er som defineret pa formel (I) . Den går ud fra en 5 forbindelse, hvori Ra er -NHo: R 1 NH2—^ Y — N—alk—x——- (II) R^

Acylering under anvendelse af f.eks. (R1S02)2°' K1S02C1 eller 10 R1S02Br (evt. i nærvær af en syreacceptor).

\f R 2 R1SO?NH—^ V ” — aik-- X—^ ---(I) 15

Reaktionen udføres typisk i et egnet organisk opløsningsmiddel ved stuetemperatur og eventuelt i nærvær af en base ("syreacceptor"), såsom pyridin, triethylamin, na-triumhydrogencarbonat eller kaliumcarbonat. Nærværet af 20 en syreacceptor er særlig nyttigt, når der anvendes et alkansulfonylchlorid eller -bromid som acyleringsmiddel.

Det foretrækkes at anvende sulfonsyreanhydridet (R^-SC^^0 i methylenchlorid eller sulfonylchloridet R3S02C1 i pyri-din som sulfonyleringsmidlet. Produktet (I) kan derpå 25 isoleres og renses ved konventionel teknik.

L/rV I f 3U90 D I

8

REAKTIONSVEJ II

Nar er -NHSO2(Cj-C^)alkyl, er den følgende reaktions-vej, hvor R, R^, alk, X og Y er som defineret for formel (I), særlig nyttig. Den går ud fra et mellemprodukt, 5 hvori Ra og er -NH2: formler side 9 i r2 -X-— (III) NH2 10 (C1-C4 alkyl.S02)20'(C1"C4 alkyl).SO2CI eller (C!-C4 alkyl).S02Br (evt. i nærvær af en syreacceptor).

15 R r2 alkyl) SQ2NH Y — N—alk— X-^ ---(IA) .

NHS02 (C -C, alkyl)

Reaktionen kan udføres på samme måde som ved reaktionsvej 20 I, selv om der selvfølgelig må anvendes mindst 2 ækvivalenter af sulfonyleringsmidlet, og de to alkylsulfonami-dogrupper i slutproduktet (IA) vil være ens.

REAKTIONSVEJ III

9 DK 175096 B1 Når er -NHSO2(Cj-C^)alkyl, kan den følgende reaktionsvej, hvor R, Ri, R^, alk, X og Y er som defineret for formel (I), også anvendes. Den går ud fra en forbindelse, k 5 hvori er NH2: R 2 - - ^

Rls02™-^_yi-»—alk —— ,IV) nh2 (Cx-C4 alkyl.S02)20r(C1-C4 alkyl).SO2CI eller (C1-C4 alkyl).S02Br (evt. i nærvær af en syreacceptor).

-N~~alk~ ---(IB).

NHSO,'(C -C, alkvi) * 1 4 15 Reaktionen kan igen udføres på samme måde som ved reaktionsvej I. Klart nok kan denne reaktionsvej anvendes til at fremstille slutprodukter, hvori alkansulfonamido- substituenterne er forskellige.

De hidtil ukendte mellemprodukter, der anvendes ved reak-20 tionsvejene I-III, udgør også en del af opfindelsen, og disse har formlen (A)

Ul\ I f 9UW O I

10 — (A1 ~ Rb ' hvori ' 5 Ra betyder -NH2, -NH2 eller -NHSC^R1/ hvori R* betyder (C alkyl,

Rb betyder -NO2/ NH2 eller R2, hvor R^ betyder ‘NHS02 (Cj^-C^) alkyl eller -CONR4R5, hvor R4 og R5 hver for sig betyder H eller (C^-C^)alkyl eller begge sammen med 10 nitrogenatomet, hvortil de er knyttet, betyder 1- pyrrolidinyl, piperidino, morpholino eller N-methylpiperazin-l-yl, med den begrænsning, at enten mindst én af Ra og er nitro, eller mindst én af Ra og R*3 er amino, og nar en af 15 Ra og er nitro, er den anden ikke amino.

X betyder O, S eller en direkte binding, Y betyder en ethylengruppe, som eventuelt er substitueret med en methylgruppe, "alk" betyder en ethylen-, trimethylen- eller tetramethy-20 lengruppe, som eventuelt er substitueret med en' methylgruppe, R betyder (C^C^) alkyl, og R2 betyder H, halogen, CF3 eller (C^-C^ alkyl, og salte deraf.

II

Udgangsmaterialerne for de ovenstående reaktionsveje kan opnas ved konventionelle fremgangsmåder, f.eks. som føl ger : DK 175096 B1 d DK 175096 B1 12 (a) r2

R

Nal, K2C03 (el. NaHCO^) 'f 10 _ _ R2 NO_—V 'V-Y NCR) alk-X (/ ^w^r3 H2, Raney Ni 15 R2 NH-,——Y-N (R)— alk — X—(II) R2 20 (b) r2 NOg—^ Y — Br + RNH— alk X—^ R2 25 i NaI' K2C03 _ R2 N02-^ Y— N(R)— alk—X 1 35 r3 H2, Raney Ni ^ B2 nh2—^ Y-N(R)—alk — x --- (II) 13 DK 175096 B1 (c) R2 * el. Bri-*1*- 5 2

Nal, K2C03 ^ a^r2

10 N02 <y- N(R) alk—X—·I

no2 II2> Raney Ni 2

_ _ R

NH2—^ ^-Y — N(R)— alk— X—^ ---(III) 20 (d) kun for mellemprodukter, hv/ori X er 0 eller S:

no2 -O- — Br + RNH-alk-OH—^N02 Y-N (R) -alk-OH I

25 o2 soci J· MQ^ ^Y-N(R) -alk-X—^ ^- N0?—^ Y-N(R)-alk-Cl H2, Raney Ni

V

r2 35 NH2—^ ^—Y—N(R)—alk — X ~~~ iIIA) · R3 £c = o el. sj} .

I/I\ I I U I

14 I en modifikation af denne reaktionsvej kan anvendes en

O

thiophenol eller phenol, hvori RJ er nitro. Hydrogeneringstrinnet vil også reducere denne nitrogruppe til a-mino [som ved reaktionsvej (c) ovenfor], hvorved der 5 fremstilles et mellemprodukt med formlen (III), hvori X er S eller 0.

En yderligere modifikation af denne reaktionsvej, som er nyttig til fremstilling af visse forbindelser med form-10 len (IIA), hvori alk er -CH(CH3)CH2~ eller -CH2CH(CH3)-, er som følger:

„ -»O Y-NHR + ca^—CH—CH3—^ NO 2 O Y-N(R)-CH2Ca(CH3)-0B I

/~\ ^2 N02-/ \\_ Y-N(R)-CH0CH(CH3)-C1 20 /

/ C^H^ONa/HO O no2 I

25 »2 N02 3o 0 rO 0 Y-N(R)-CH2CH(CH3> + Y-M(R)-CH(CH3)CH2

Hj/Raney Ni H2/Raney Ni \/ 3 5 ^2 NH2 v ¢) Y-N(R)-ca2CH(ca3) y-n(r)-ch<ch3)ch2 „ 15 DK 175096 B1

Blandingen af de 2 nitroholdige forbindelser antages at bero på den kompetitive ringåbning af en mellemliggende aziridinium-kation dannet under reaktionen. De nitroholdige mellemprodukter kan adskilles ved chromatografi før 5 det katalytiske hydrogeneringstrin.

<e)

RlS02NH-^^_ y-nhr ♦ el« '=^no2

Nal, K2CO-

V

15 2 R S02m~^ ^~Y-N(R)-alk-x —^

NO

2

20 VW/C

Ψ R1SQ2NH-^r~y y-N (R) ___(ivk (f) _ NH2 fy'2 „ i V», 2 ,81-R3> .

I RI/KV^°2 ( eJ*'R J

/-v R ψ 2_3 ^2—Y V-N-alk-X —ft \=^>jo2 (el.R3)

Reduction (H^Raney Ni el. H2/pd/c) ... og mi).

' i el. R3) DK 175096 B1 16 og (g)

Hj/Pd/C

V

R

10 NB2-<QH(CH2,rUH2)r^y.NH2 CIIIA) 15 Hvor udgangsmaterialerne, som anvendes i (a)-(g) ovenfor, ikke er kendte forbindelser, kan de igen fremstilles ved konventionel teknik, f.eks. som følger: 20 R2- , _ r2 (l) + C1-alk" (P“tosyLoxy) ——j^~~^-Q-alk-Cl R3 25 1 35 (ii) Cl-alk-Q-^ ^ + R4R3NH-7. Cl-alk-0-(^\^

C0Ci ^COWlV

17 DK 175096 B1 fill) Cl-alk-o/~\ CH3NH2 ^ alti ° \ ^ CH^NH-alk-O-v' . " COOCH^ CONHCH^ 5 10 N02

ClV) H° + Br(CH232Br 3rCH2CV--^^ ch3 - CH3 15 20 <·> v-O— :!=£.

Pyridin \=/ RNH2 25 1 /—\ ^

R S02NH—^ y- Y-NHR

2 30 R v 2 - “ JD-— ^V>~~ R S02NH |^RNH2 ' NHS02R^ .

REAKTIONSVEJ IV

5 ur\ I fOUVO Dl 18

Forbindelserne med formlen (I) kan også fremstilles som følger: R1S02NH ^-Y Q + RNH—alk —^ (I) 10 eller R^OjNH-^ \-Υ-NHR + Q—alk— ^ (I) _ R3 15 I de ovenstående formler er R, R1, R2, R3, X, Y og alk som defineret for formel (I), og Q er en afgående gruppe, f. eks. chlor, brom, iod, (C1-C4)alkansulfonyloxy (især methansulfonyloxy), benzensulfonyloxy eller tolu-20 ensulfonyloxy. Nærværet af en syreacceptor, såsom natri- umhydrogencarbonat, triethylamin eller kaliumcarbonat, er frivilligt, men foretrækkes når Q er halogen.

Reaktionen udføres typisk i et organisk opløsningsmid-25 del, f. eks. ethanol, ved op til tilbagesvalingstemperaturen, typisk ved op til ca. 120 °C. Det foretrækkes at udføre reaktionen under tilbagesvaling. Produktet kan derpå isoleres og renses ved konventionelle midler.

30 Udgangsmaterialerne kan igen opnås konventionelt.

Når forbindelserne roed formlen (I) indeholder ét eller flere optisk aktive centre, omfatter opfindelsen både adskilte og ikke-adskilte former.

35 19 DK 175096 B1

De følgende eksempler belyser fremstillingen af forbindelserne med formlen (I).

5 EKSEMPEL 1 (A) 4-(2-[N-methyl-N-(4-nitrophenethyl)amino)ethoxy}-benzamid 10 W02-^"^-CH2Ca2NHCH3 + ClCH^o/^-CO^

Nal, \=/ f~\_ ^ /r\ 15 m2~\ >-ch2ch2n(ch3)ch2ch2o-^ x\_conh2 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16

Til en opløsning af N-methyl-4-nitrophenethylamin (1,8 2 g) [J.O.C., (1956), 21, 45] og 4-(chlorethoxy)benzamid 3 (se præparation 12) i acetonitril (100 ml) sattes kali- 4 umcarbonat (3,0 g) og natriumiodid (1,5 g) og suspensio 5 nen blev omrørt under opvarmning med tilbagesvaling i 72 6 timer. Efter inddampning sattes en 2N vandig natri- 7 umhydrogencarbonatopløsning til det resterende olieagti- 8 ge stof, og blandingen blev extraheret 3 gange med me- 9 thylenchlorid. De kombinerede organiske lag blev vasket 10 med en mættet vandig saltopløsning, tørret over magnesi- 11 umsulfat, filtreret og inddampet, hvilket gav en gul ol 12 ie. Udrivning af olien med diisopropylether gav 2,3 g af 13 et gult fast stof, som blev krystalliseret fra toluen, 14 hvilket gav den i overskriften angivne forbindelse (1,4 15 g), smp. 116-118 °C, som blev anvendt direkte uden yder- 16 DK 175096 B1 20 ligere rensning.

(B) 4-(2(N-(4-aminophenethyl)-N-ethylamino1 ethoxy}-benzamid 5 (CH3 > CH2CH2Q-^ -CONH,

V

10 ψ Raney Ni,-> m2~\ 'Vch2ch2n{ch3)ch2ch2o-^ y—conh2 15

En opløsning af 4-{2-[N-methyl-N-(4-nitrophenethyl)ami-no]-ethoxy}benzamid (1,4 g) i ethanol (100 ml) blev omrørt i 16 timer ved stuetemperatur under 304 kPa hydro-20 gentryk i nærvær af Raney-nikkel ("Nicat 102"®). Reaktionsblandingen blev filtreret og inddampet til tørhed, hvilket gav et gult fast stof (1,2 g), som krystalliserede fra ethylacetat, hvilket gav den i overskriften angivne forbindelse (1,1 g), smp. 110-112 °C.

25 Analyse %:

Fundet: C 69,1; H 7,3; N 13,05;

Beregnet for C18H23N3O2: C 69,0; H 7,4; N 13,4; 1 35 21 DK 175096 B1 (C) 4-{2-[N-roethyl-N-(4-methansulfonamidophenethyl)-amino]-ethoxy)benzamid 5 H2N^ yCH2CH2N(CH3)CH2CH2Q^ ^-CONH2

(CH SO J O

CH3SQ2NH CH2CH2N(CH3)CH2CH2Q-^ COIffl2

En opløsning af 4-{2-[N-(4-aminophenethyl)-N-methyl-amino]ethoxyJbenzamid (1,0 g) og methansulfonsyre-15 anhydrid i tørt methylenchlorid (50 ml) blev omrørt ved stuetemperatur i 16 timer. Efter inddampning sattes en 2N vandig natriumhydrogencarbonatopløsning til remanensen efterfulgt af extraktion 3 gange med methylenchlo-rid. De kombinerede organiske lag blev tørret over· mag-20 nesiumsulfat, filtreret og inddampet til et lysebrunt fast stof. Krystallisation fra toluen/ethylacetat gav den i overskriften angivne forbindelse (0,31 g), smp.

147 °C.

Analyse 25 Fundet: C 58,35; H 6,7; N 10,45;

Beregnet for C19H25N3O4S: C 58,3; H 6,4; N 10,7. 1 35 ur\ i /ου»o di 22 EKSEMPEL 2-5

De følgende forbindelser blev fremstillet på samme måde som i eksempel 1, delene (A)-(C), ud fra passende ud-5 gangsmaterialer. I eksemplerne 3 og 5 blev produkterne karakteriseret som hydrochloridsalte ved tilsætning af ethylacetat til den faste remanens fra det andet ind-dampningstrin i del (C), efterfulgt af behandling med etherisk hydrogenchlorid, frafiltrering af det resulte-10 rende hydrochloridsalt og omkrystallisation af dette fra ethylacetat/methanol.

15 20 25 1 35 23 DK 175096 B1 ^ -H -<r O C"» \Or^ Η »Λ (Q Z *“ s - N · ~ > *“ — Λ) <T* <T> OO 00’ O O G\ <J\

jj f—i ·—I

C

CD

u

CD

CL

cm <r cn so *«y -^r <D r-» r*-v \o vo vo 'O vo Ό (0 >> in

<-H H

(0 -iJ

C 0) <C L* O r*«. r^» q m oo π r*- ro ω o % v i, ^ - · _u r-ί *-h ιη^β* f^.oo <y <r w VO vO LO ‘O ιΛ »Λ U"tm V«/ w U _______ < ----

O

CM —S

2 O sO o

O » o O <M

CM V CO CM r-4 ·—I

Z O I I I

O i oo <r <r · r-* σ\ O cm

O Q. 0*v »Η Η H

2 e

o LO

7! ---- (Μ I — — 1 = « \ υ c u

CM O '—I <U

2: -HG) £

O -U Ό . 4J

Φ03 Ό 03 \ QJ 0)

CO * Ή ·—I 4U 4—1 4J

•<-t E >» CD CO nj rt Ή CO Q. 4-> 4-> L·! Ul —I O' O CD 05 0) ni roe u o CJr-< o υ —*

H o. co ro o nj os O

co c o <—i —! c ro >nC0 en >^nj i—i h o U Q -hx; JZr- >. ->^ r;

JC Η -H 4-> -U u JZ ~ U

S ε cl qo) lu qj j_i u a) cm o o s cu w e O w m ——— ________ = 5 O ~J Ό

•r-Ι (U -U

^4 4j μ "ti <U O te <u o J* to —( u co ·—i r; to -e ti to 2= “ e Λ CJ >* J3 Cl O S 25 2

” £ -Η -O B .H -S

^ Li >\ QJ Li

Uh X JC Uh x

(M

" 0 0 pfJ^ i ε G) ,

Sl fl ^ o· “>

LU O. C

DK 175096 B1 EKSEMPEL 6 24 (A) N-methyl-4-(2-roethylaminoethoxy)benzamid 5 /T\ CH3NH2 jF\ cich2ch2o-^ ^-cooch3 —-—ch3nhch2ch2o-^ 'Vconhch3 10 Til en 33 % opløsning af methylamin i methanoldenature-ret industrisprit (50 ml) sattes 4-(2-chlorethoxy)ben-zoat (/3 g) (se præparation 11), og blandingen blev omrørt, medens den blev opvarmet til 100 °C i en 130 ml forseglet trykbeholder i 16 timer. Efter inddampning til 15 tørhed blev det resulterede faste stof sat til 10 ml 2N vandig natriumhydroxidopløsning og extraheret 3 gange med methylenchlorid. De kombinerede organiske lag blev tørret over vandfrit magnesiumsulfat, filtreret og inddampet til et farveløst fast stof. Krystallisation fra 20 isopropylalkohol gav den i overskriften angivne forbindelse (2,1 g), smp. 95-96 °C.

Analyse %:

Fundet: C 63,7; H 7,6; N 13,4;

Beregnet for C1IH16N2O2: C 63,4; H 7,7; N 13,45.

25 1 35 25 DK 175096 B1 (B) N-methyl-4-{2-(N1-methyl-N*-(4-nitrophenethyl)-amino)ethoxy}benzamid 5 + ch3nhch2ch2o conhch3

Na I, -~^~~^conhch3 10

Til en opløsning af N-methyl-4-{2-methylaminoethoxy)-benzamid og 4-nitrophenethylbromid i acetonitril (100 ml) sattes kaliumcarbonat (3,0 g) og natriumiodid (1,5 15 g), og suspensionen blev omrørt under opvarmning med tilbagesvaling i 72 timer. Efter inddampning tilsattes en 2N vandig natriumhydroxidopløsning efterfulgt af ex-traktion 3 gange med methylenchlorid. De kombinerede organiske lag blev vasket med en mættet vandig saltopløs-20 ning, tørret over magnesiumsulfat, filtreret og inddampet til en gul olie. Udrivning af olien med diisopropyl-ether gav den i overskriften angivne forbindelse som et gult fast stof (2,4 g), som blev anvendt uden yderligere rensning.

25 NMR {CDCI3), ppm, δ = 7,9 (d, 2H); 7,52 (d, 2H); 7,12 (d,2H); 6,63 (d, 2H); 3,9 (t,2H); 2,8 (m, 9H); 2,28 (s, 3H). 1 35 DK 175096 B1 26 (c) N-methy1-4-(2-(N1-(4-aminophenethyl)-N'-methylami-no]ethoxy}benzamid 5 N°2 —^ ^-CH2CH2M(CH3)CH2CH2Q—^ ^-CONHCH3

Raney Ni ^2 y~CH2CH2N iCH3)CH2CH2Q ^-CONHCH3 10

En opløsning af N-methyl-4-{2-[N‘-methyl-N'-(4-nitro-phenethyl)amino]ethoxyJbenzamid (2,3 g) i ethanol (100 ml) blev omrørt i 16 timer ved stuetemperatur under 304 15 kPa hydrogentryk i nærvær af Raney-nikkel ("Nicat 102"®). Reaktionsblandingen blev filtreret og inddampet til tørhed, hvilket gav en gul olie (2,1 g). Chromato-grafi på siliciumdioxid (forhandlet under navnet "Kie-selgel 60") under eluering med ethylacetat gav den i o-20 verskriften angivne forbindelse som en farveløs olie (1,7 g), som blev anvendt direkte uden yderligere rensning.

NMR (CDC13)ppm, 6 = 7,72 (d, 2H); 7,0 (d, 2H); 6,92 (d, 25 2H); 6,62 (d, 2H); 3,0 (d, 3H); 2,88 (t, 2H); 2,7 (s, 4H); 2,42 (S, 3H). 1 35 27 DK 175096 B1 (D) N-roethy1-4-(2-[N * -(4-methansulfonamidophenethyl)-N'-methylamino] ethoxy}benzamid-hydrochlorid 5 nh2—^ ^-ch2ch2n(ch3)ch2ch2o—^ conhch3 (i) (CH3S02)20 (ii) HCl/ether

10 “Λ" “»HCHj.HCI

En opløsning af N-methyl-4-{2-N'-(4-aminophenethyl)-N'-methylamino]ethoxyJbenzamid (1,6 g) og methansulfonsyre-15 anhydrid (0,87 g) i tørt methylenchlorid (50 ml) blev omrørt ved stuetemperatur natten over. Efter inddampning blev det resulterende olieagtige stof behandlet med en 2N vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og extraheret 3 gange med methylenchlorid. De kombinerede organiske 20 lag blev vasket med en mættet vandig saltopløsning, tørret over magnesiumulfat, filtreret og inddampet.

Chromatografi på siliciumdioxid (forhandlet under navnet "Kiselgel 60") under eluering med ethylacetat gav en farveløs olie (0,52 g). Olien blev opløst i ethylacetat, 25 og der tilsattes en etheropløsning af hydrogenchlorid, indtil udfældningen var fuldstændig. Det farveløse faste stof blev frafiltreret og krystalliseret fra ethylace-tat/methanol, hvilket gav den i overskriften angivne forbindelse (0,2 g), smp. 160 °C.

30 Analyse %:

Fundet: C 54,2; H 6,6; N 9,25;

Beregnet for C20H27N3O4S.HCI: C 54,35; H 6,4; N 9,5.

35 EKSEMPEL 7 28 υι\ i /ouyo di (A) 1-(4-nitrophenoxv)-2-[N-methyl-N-(4-nitrophenethyl)- amino)ethan 5

n°2 O CH2CH2NHCH3 + C1CH2CH20 o- no2 I

Nal, K_CO, _ 4/ 1 3 10 N02—^ ^-CH2CH2N(CH3)CH2CH20-·^ N02 15 Til en opløsning af N-methyl-4-nitrophenethylamin (1,5 g) (J.O.C., [1956], 21, 45) og 2-[4-nitrophenoxy]ethyl-chlorid (1,55 g) (C.A., (1955), 49, 3163e) i acetonitril (50 ml) sattes kaliumcarbonat (1,25 g) og natriumiodid (1,2 g), og suspensionen blev omrørt under opvarmning 20 med tilbagesvaling i 72 timer. Efter inddampning til tørhed blev det resulterende olieagtige stof opdelt mellem en 2N vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og e-thylacetat. Efter to yderligere extraktioner med ethyl-acetat blev de organiske portioner kombineret, vasket 25 med en mættet vandig saltopløsning, tørret over magnesiumsulfat, filtreret og inddampet. Det resulterende orange faste stof (2,7 g) blev krystalliseret fra ethanol, hvilket gav den i overskriften angivne forbindelse (1,9 g), smp. 74 °C.

30 Analyse %:

Fundet: C 58,75; H 5,4; N 12,15;

Beregnet for ¢371^9^04: C 59,1; H 5,5; N 12,2.

35 29 DK 175096 B1 (B) 1-(4-aminophenoxy)-2-[N-(4-aminophenethyl)-N-methylamino]ethan 5 N°2 -^~~^-CH2CH2N(Ca3)CH2CH2Q »°2 _ j/H2' R^ey Ni _ m2 Y_y CH2CH2N(CH3)CH2CH2°~^ ^"^2 10

En opløsning af l-(4-nitrophenoxy)-2-[-N-(4-nitrophene-thyl)amiono]ethan (1,5 g) i ethanol (100 ml) blev omrørt i 16 timer ved stuetemperatur under 304 kPa hydrogentryk 15 i nærvær af Raney-nikkel ("Nicat 102"®). Reaktionsblandingen blev filtreret og inddampet til tørhed. Den resterende olie blev genopløst i ether, filtreret og inddampet til opnåelse af et gult fast stof (1,1 g), som blev krystalliseret fra ethylacetat/petroleumsether med 20 kp. 60-80 °C, hvilket gav den i overskriften angivne forbindelse (0,9 g), smp. 73-74 °C.

Analyse %;

Fundet: C 71,3·; H 8,1; N 14.7;

Beregnet for C17H23N3O: C 71,55; H 8.1; N 14,7.

25 1 35 DK 175096 B1 30 (C) l-(4-methansulfonamidophenoxy)-2-[N-(4-methansulfonamidophenethyl)-N-roethylamino]ethan 5 ^2^“~^CT2CH2N(CH3)CH2CH2°~^r~^~NH2

(CH3S02)20 V

10 CH3SQ2^^^cH2CH2,(CH3>CH2CH20^y NHSO^

En opløsning af l-(4-aminophenoxy)-2-[N-(4-aminophene-thyl)-N-methylaminoJethan )0,75 g) og methansulfonsyre-15 anhydrid (1,0 g) i tørt methylenchlorid (50 ml) blev omrørt ved stuetemperatur natten over. Efter inddampning blev den resulterende olie opdelt mellem en 2N vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og ethylacetat. Efter to yderligere extraktioner med ethylacetat blev de orga-20 niske portioner kombineret, tørret over magnesiumsulfat, filtreret og inddampet. Det resulterende farveløse stof (1,2 g) blev krystalliseret fra ethylacetat/methanol, hvilket gav den i overskriften angivne forbindelse (0,6 g), smp. 147-149 °C.

25 Analyse %:

Fundet: C 52,1; H 6,25; N 9,45;

Beregnet for C19H27N3O5S2: C 51,9; H 6,15; N 9,4. 1 35 31 EKSEMPEL 8-14 DK 175096 B1

De følgende forbindelser blev fremstillet på samme måde som proceduren ifølge det foreudgående eksempel, delene ’ 5 (A)-(C), ud fra de tilsvarende udgangsmaterialer, undta gen at der i del (A) anvendtes 2-(nitrophenoxy)ethylbro-mider i stedet for -chlorider, og de blev isoleret i de angivne former. Hydrochloridsaltene blev fremstillet ved opløsning af remanensen fra det sidste inddampningstrin 10 i ethylacetat, tilsætning af etherisk hydrogenchlorid og frafiltrering af det resulterende bundfald af hydrochlo-ridsaltet, efterfulgt af omkrystallisation fra det angivne opløsningsmiddel.

15 20 25 1 35

LSrV f i/UøU U I

32 -^^ ^

o 40 4C eo O <M

- > - - - *4 øj σ' cr> oo oo oo oo 0) XJ ’ c

CD

t-i o? CO Ό Q_ VT CNI O O' r-i m O “C- *4' * ^4· (/)·Η Ό O Ό 4/3 ΌΌ >4 --Η CD (0 C ·Η < 4-> β) Λ ί) σ' P'4 ΓΝ Γ4 Ο Ο Ο 4 - -.4 - 4 0) #—♦ rH Γ4 0-4 Γ-4 XJ 4/3 40 -<Γ -ir -J Ί 4^ ___ 4-/ 4» ΐ ^0-0 Λ ο ^ ® Ο ο Τ1.

^ I I Q

π · on °0 4Λ 5 Ημ 9- -1 ^ 00 ν r LO Λ ο —' η _____ Ο ό)

“ cn-H

2 C ID

04 π T3 S

— U T3 U

U (D -H 0) ^4 rv CO E SL \ JJ -

2 ri CD XJ xJ CD

U >HCT C_)(D-UCD -*-> Φι—t c o ω ro j-> ω co ή οε-ι-4 ω ^

4JC CODU O Q O

CD CD ICUCJ roC

>4S Or-tC0 Τ'« ^<0 f-4 r—i Ό O r*i >4 r- -C— r- -3C D. U>4 £ t **5 EO · J-> -C ^4) ^-4* qj O α 0) Jj txJ P c ic α CD b “ 2 ___._____ ΓΊ--- ' “η, 3 3

•r u U

j, <u O O

U B) r-l r^

m W -c j= <U

p .Λ O U U

£. fz O o o ^ S ‘H "O ·α -Ό s° £ £ ££ ro

X

u

CM

O

5 vfepjj^ >-ϊ ————“ " 0) S c 00 O' °

-3C

H

----__._ 33 DK 175096 B1

n ✓—N

2 m CM CM

^ OO OO CO N

CD

o? C CO 0 U

CO CO _ _

>S CL = CN sr »Λ vC

r-H · *“ "*

CO ·Η so Ό SO O

C

<c

CO

•H

oJ

0 -H

U r~? 00 ΙΛ O M 4J

O - - - - 0 S (D oo ao <j\ on > U m-> ST si sT -a- 0) CN --- '—' l_ o ^ w to ~ Q)

2 JO

0O «μ ε ω

* * DC

X (U

• u*> o in n

CL cm ON C

E rH /\ * <D

LO JO

o o

I V----- U

·*->

»-M I H

<B cn C

i cn .—. c >—i >*

Γ0 -H <U X

— LO — -r- O

U ® Ό O O -*-1

--- CO Ή φ D

2 ‘ -! Z ~ -± .X) cm —i ω -il c; ε ~ ^ cn (j 0 o o ® 5 < c « = «£=52 · u ^ « ω ω ^ 7 uo " " —'

Jl Η I

I E Cl <T

y —---° ir 2 2 »i n oo I r* -r-t a> c oo

I *> · £ Ji “ (D ON

“ ω ° ° 2 -° s (μ Ti Ti Zi o 0 — -C *O Q\ n ^ Ε o n c* jj ιλ ' o o t-ι o o «c . _j

Wm « o Jj H Ti C

i—i li_ ό ε ^ F >s >> a >, <3: U * = x x .

---·— ----—i- O <_>

CL

o s: u o Q.

. . ε os ' ' O «Λ .

cn MT U mH ' c' n rn CM CM , *—i 3 rs rn f<n co υ o -— r~ w n— i • i <t

<D ·—I

C m (-i On

<D ·—I

—t --- 10 I H ’ I u in ------ ~ 1 i — ω ·

\ 4-> O

ω co o.- . ε < ε ·(-> cn ω c «-i cm cn o cn *-M rM c J* ft. ( UJ ct ' => ,

_ TP X I

- £ , 34 urv i /ου»o di ^ 2: c-'j ί <m m at ~ - - * ro oo co co co c ro h <υ co c

CO Q. ΚΊ -I

><5: <r rvi n h fe

rH -H _ - , CD

® Ό vO \D Ό H

C ^ >' < co o.

•H o -4J t-> (1) d

(-1 I

° C ao σ' o oo "J4

m rO rC σ'* co' C

x ^ 2 ^ ;S ^ CJ c CN 0) 0--—;--- r cn -¾ α X _ -η So S rj W o r υ Q. O. jj JL e O O .-1 w JC .· * c 71 ω in cd co , 00 σι o <r I Q. ri 11 — kx / E »O' /S P ·

X/ LO I Λ >4 N

I -C -O I

—' ^ —1 0 --->'

CN -C

S I -W

u CO o

cn σι E

= c^-i _ _ * U -πω — tr ^

1 fcj "Ό c O

_ (DO 0) JU

ro 10 -Η Σ Λ CJ1

t· -HE "^· ^ O

ri CO Cl O

ii ^ cp < < c 2 roe O Oh i jj h u jj e > co c Cd ω ro . >4 co —1 H Q >4 JC H Q.

rH ° & £ i___ΐ V " I T Ό ^ J. -»Η *h m C Jj U 4-1 1-1 >4

rv. ro O <0 O C

0 u ri u -> ω 2 ω -c το x .c rd --IE u >4 O g- ^

_ OH O X O o -H

rt en o 1* ή .η η -η j w *—I c*— Ό E "Ό J-> >4 ro >4 ·£ _r S |- S C 03 __ -1-__“_ I Ό <r 1 ^-4 ή <r 1 Ό Ή O' mi I >4 ^ X X IM -C 4 * o— o x % >4 CNI m CJ CD - 33 XX E · o u —υ I ^ • ' Z u · Q) C < ! c* ω n (0 ·Η

•W

U jJ

___QJ 0) fH 4-> > ω co ω t a £ ^ ε .· en j* ro h m 4» er co co c *2 2 c ro jj ^ ro jo

Ul CJI

TI H

—-——. — — J----es ro DK 175096 B1 35 EKSEMPEL 15 og 16

De følgende forbindelser blev fremstillet på samme måde som proceduren i eksempel 7, delene (B) og (C), under 5 anvendelse af tilsvarende udgangsmaterialer [se præparation 6, delene (C) og (D)), undtagen at der i del (C) blev anvendt methansulfonylchlorid i pyridin i stedet for methansulfonsyreanhydrid i methylenchlorid. I eksempel 16 blev hydrochloridsaltet opnået som beskrevet i 10 den relevante beskrivelse med hensyn til eksemplerne 8- 14.

15 20 25 1 35

Lsrv i i juw a i 36 Λ

CT* CN CN «C

2 - - - - ^ oo O» 00 00 CO ft) 4-> c ro u S> 2 m ^ nw “ Q- x - - ^ H vO VO \0 \0

CD

C

< w

•H

ti co i" —t S Oυ M £ ™ «Ν » rs 04 Q) ^ ^ ·* -» 0 ^ w (Λ ^

X

2 ---^- A ^ ril ·° α w o . 1 . O r> -*

Sr ά - 8 g 1 E ^ ^ £

0 1/5 A S

' r.

M - _ ^ f—i ^ T i „ 05 ci O' X C u

f i -HQ) < X

X Ι-ι Ό O O

2 G) Ό iJ O

Λ· in ή tj X

x η ε ". ,

n ·—1 £0 U

04 H σ C <

~ CD C HJ O

Π -U -Η X u» Y 10 c ti u 1 >. in x r^S -S·5 I å & V--^-Γ-η r _. > ω ·η o ti ό o c cn Qj e ti .ίί = O O -H g £ ° u 2 5

^ Λ. Ό E

>% ai _____x x: i tn i

CM XX

x α—o u i m i 04

v XX X

3 CJ—u Y

co 1 1 03 O.

E

QJ VO

cn · t.

Ld C

DK 175096 B1 37 EKSEMPEL 17 (A) 2-[N-methyl-N-(4-nitrophenethyl)amino]ethanol 5 /-(CH2}2Br + CH^NHiCH ) 20h A ^

N02\ /— (CH2)2N(CH3) (CH2)2OH

10

En blanding af 4-nitrophenethylbroraid (11,5 g) og N-methylethanolamin (8,25 g) i xylen (100 ml) blev omrørt 15 under opvarmning med tilbagesvaling i 16 timer. Efter inddampningen blev remanensen opdelt mellem 5 % vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og methylenchlorid. De organiske væsker blev vasket med mættet vandig saltopløsning, tørret (MgS04), filtreret og inddampet til en 20 orange olie (10,1 g). Chromatografi på siliciumdioxid (forhandlet under navnet "Kieselgel 60") under eluering med ethylacetat efterfulgt af opsamling og inddampning af passende fraktioner gav den i overskriften angivne forbindelse som en gul olie (7,5 g).

25 NMR (CDC13) ppm, 6 = 8,5 (d, 2H); 7,2 (d, 2H); 3,52 (t, 2H); 2,61 (m, 6H); 2,3 (s, 3H).

30 ! 35

LSf\ I f %IU9U D I

38 (B) 2-[N-methyl-N-(4-nitrophenethyl)aminolethyl-chloridhydrochlorid 5 mo2-^ (Ch2),n(ch3) (CH2)2oh soci2 (CH2>2Cl*HCl 10

Til en opløsning af 2-{N-methyl-N~(4-nitrophenethyl)ami-nolethanol (8,0 g) i tørt methylenchlorid (75 ml) sattes dråbevis thionylchlorid (3 ml) under omrøring ved 0 °C.

15 Blandingen fik lov at opvarmes til stuetemperatur og blev omrørt i 16 timer. Det resulterende faste stof blev frafiltreret, vasket med tør ether og tørret, hvilket gav et farveløst produkt (7,1 g). Krystallisation fra ethylacetat/methanol gav den i overskriften angivne for-20 bindelse (6,0 g), snip. 168-169 °C.

Analyse %:

Fundet: C 46,8; H 5,8; N 9,85;

Beregnet for C1IH15CIN2O2.HC1: C 47,3; H 5,8; N 10,0.

25 1 35 DK 175096 B1 39 ; (C) 2-(N-methyl-N-(4-nitrophenethyl)amino]-l-(4-nitrophenylthio)ethan no2—^ (ch2) 2n(ch3) (ch2) 2ci.hc1 + hs-^ no2 k c° V 2 3 NO,—^ y-(CH2)2N(CH3) <CH2,2-S^)-NC>2 10 2-[N-methyl-N-(4-nitrophenethyl) amino]ethylchlorid-hy-drochlorid (3,0 g), 4-nitrothiophenol (1,7 g) og ka-15 liumcarbonat (4,0 g) i acetonitril (100 ml) blev omrørt under opvarmning med tilbagesvaling i 16 timer. Efter inddampning blev remanensen opdelt mellem vand og ethyl-acetat. De organiske væsker blev vasket med mættet vandig saltopløsning, tørret (MgS04), filtreret og inddam-20 pet til en orange olie (3,6 g). Chromatografi på silici-umdioxid (forhandlet under navnef'Kieselgel 60") under eluering med ethylacetat efterfulgt af opsamling af passende fraktioner gav ved inddampning den i overskriften angivne forbindelse som et gult fast stof (3,05 g), smp.

25 56-57 °C.

Analyse %:

Fundet: C 56,8; H 5,3; N 11,7;

Beregnet for C17H19N3O4S: C 56,5; H 5,3; N 11,6. 1 35 k/i\ i f «/uwv u i 40 (D) 1-(4-aminophenylthio)-2 - [N-(4-aminophenethyl)-N-methylami no]ethan 5 .2^-(CH2)2N(CH3)(CH2)2-S—^ ^— n°2 H2/Raney Ni

V

(ch2) 2n(ch3) (ch2^-s—(/ \—nh2 10 \=J \=t

Den i overskriften angivne forbindelse blev fremstillet ved hydrogenering af 2-[N-methyl-N-(4-nitrophenethyl)~ 15 amino]-l-(4-nitrophenylthio)ethan over Raney-nikkel ifølge proceduren fra eksempel 7 (B).

NMR (CDCI3) ppm, δ = 7,25 (d, 2H); 6,98 (d, 2H); 6,60 (m, 4H); 2,92 (t, 2H); 2,60 {m, 6H); 2,32 (s, 3H).

20 (E) 1—(4-methansulfonamidophenylthio)-2-[N-(4~ methansulfonamidophenethyl)-N-methylamino lethan 25 <CH2)2N(CH3) (CH2)2-S—

, (CH SO ) O

30 --- v 3 2 2 ch3so2nh—^Jv>_(CH2) 2N(CH3) (ch2) nhso2ch3 35 DK 175096 B1 41

Den i overskriften angivne forbindelse, smp. 160-163 °C, blev fremstillet ved mesylering af produktet fra del (D) ovenfor under anvendelse af methansulfonsyreanhydrid i-fplge proceduren fra eksempel 7 (C).

5 Analyse %:

Fundet: C 49,5; H 6,1? N 8,6;

Beregnet for C19H27N3O4S3: C 49,9; H 5,95; N 9,2.

EKSEMPEL 18 10

Den følgende forbindelse blev fremstillet på samme måde som proceduren ifølge det forudgående eksempel, delene (A)-(E), ud fra tilsvarende udgangsmaterialer med den undtagelse, at reduktionstrinnet (D) blev udført med .

15 SnCl2 i saltsyre, og at mesyleringstrinnet (E) blev gennemført under anvendelse af methansulfonylchlorid i py-ridin.

Udgangsmaterialet 2-chlor-4-nitrophenol er beskrevet i 20 C.A., 34, 5574 (1940).

25 30 j 35 42

Lrrv I / 3U9Q D I

2 QO m λ eo oo cn tu j-i c

<D

fcj

CO m vO

0) CLX

tn mm

>s-H

ΓΟ .-I

S CD ^ U c cn cm c Ή

0 4J

to 0) cn oo 1 S«

r^S 5 ^ S

SAj o CN o o m 0 ^ -c S' -h 5 Q. ^ n el 1 tn ^ υ rj O " '

CN

O

A

tn !l σ' c -i ω

-H 0) X

t-ι T5i -tJ

' ω tj 0) tn ή I *-h 2 *rH £ ^ ^ --1 tn _c

g h w 4J

to (D C 0) no 4—> ·Η Η

~ tn c O

u >, m· U B -* r-t E Q. o o I a> tn 4-) to 0) J3

U I

0J E -H 1 —I (-1 u o o tj en ll- 1

H

- tu £ co Q. t-< 1 <D C ^ ' cn

Ul EKSEMPEL 19 DK 175096 B1 43 (A) 1-(4-methansulfonamidophenoxy)-2-[N-(4-ni trophenethyl)amino]ethan 5

no2 // V (CH2)2NHCH3 + ClCHjCHjO -ff \ NHS02CH3 I

NaHC03

10 Nal/CH^CN

ch3 ψ 3 no2 —Cch2) 2-n-ch2ch2o —^ nhso2ch3 15 En suspension af N-methyl-4-nitrophenethylamin (1/1 g)/ 2-(4-methansulfonamidophenoxy)ethylchlorid (1,5 g), na-triumhydrogencarbonat (0,5 g) og natriumiodid (0,9 g) i acetonitril (100 ml) blev omrørt under opvarmning med tilbagesvaling i 4 dage. Efter inddampning til tørhed 20 blev den resulterende olie opdelt mellem 2N vandig na- triumhydrogencarbonatopløsning og methylenchlorid. Efter yderligere 2 extraktioner med methylenchlorid blev de 'organiske portioner kombineret, vasket med mættet saltopløsning, tørret over vandfrit magnesiumsulfat, filtre-25 ret og inddampet til tørhed. Den resulterende brune olie blev chromatograferet på siliciumdioxid (forhandlet under navnet "Kieselgel 60") under eluering med ethylace-tat efterfulgt af opsamling og inddampning af passende fraktioner, hvilket gav den i overskriften angivne for-30 bindelse som et gult fast stof (0,9 g).

NMR (CDCI3), ppm: 6 = 2,45 (s, 3H); 2,86 (m, 6H); 3,0 (s, 3H); 4,2 (t, 3H); 6,86 (d, 2H); 7,22 (d, 2H) 7,4 (d, 2H); 8,15 (d, 2H).

35 44 (B) 1-(4-methansulfonamidophenoxy)-2-[N-methyl-N-(4- aminophenethyl)aminoethan UK 1 Bl CH3 5 °2N y<CH2)2-N-(CH2)2-0-^ y-NHS02CH3

Raney Nickel CH3 * 10 H2N~S^ (ch2)2-n-(ch2)9-o-^ nhso2ch3

En opløsning af l-(4-methansulfonamidophenoxy)-2-[N-15 methyl-N-(4-nitrophenethyl)amino]ethan (0,9 g) i ethanol (100 ml) blev omrørt i 16 timer ved stuetemperatur under 304 kPa hydrogentryk i nærvær af Raney-nikkel ("Nicat 102"®). Reaktionsblandingen blev filtreret og inddampet til tørhed. Det resulterende faste stof blev krystalli-20 seret fra toluen, hvilket gav den i overskriften angivne forbindelse som gule krystaller (0,6 g), smp. 155-157 °C.

Analyse %:

Fundet: C 59,9; H 7,1; N 11,2; 25 Beregnet for Ci8H25N3^3S: C 59,5; H 7,0; N 11,6. 1 35 (C) 1-(4-methansulfonamidophenoxy)-2-[N-4- methansulfonamidophenethyl)-N-methylamino]ethan DK 175096 B1 45 s —CH2CH2N(CH3)CH2CH20 yy

NHS02CH3 I

CH3S02C1/Pyridin

V

10 _

Ct^SOgNH—^ \-CH2CH2N (CH3) Cf^Ci^O -^^^-NHS02CH3

Til en opløsning af 1-(4-methansulfonamidophenoxy)-2-[N-15 methyl-N-(4-aminophenethyl)amino]ethan (0,15 g) i tørt pyridin (3 ml) sættes dråbevis methansulfonylchlorid (35,4 μΐ), og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur natten over. Efter inddampning blev den resulterende o-lie opdelt mellem 2N vandig natriumhygencarbonatopløs-20 ning og methyenchlorid. Efter 2 yderligere extraktioner med methylenchlorid blev de organiske portioner kombineret, tørret over vandfrit magnesiumsulfat, filtreret og inddampet. Det resulterende farveløse faste stof (0,135 g) blev krystalliseret fra hexan/ethylacetat, hvilket 25 gav den i overskriften angivne forbindelse (0,1 g), smp.151-152 °C, som spektroskopisk blev bekræftet at være identisk med produktet fra eksempel 7 (C).

Analyse %:

Fundet: C 51,6; H 6,2; N 9,2; 30 Beregnet for 0^27^0502: C 51,9; H 6,15; N 9,4.

35 EKSEMPEL 20 DK 175096 B1 46 (A) l-(4-nitrophenoxy)-2-fN-methyl-N-(4-methansulfon-amidophenethyl) amino I ethan 5 CH3S02NH—^ (CK2) 2NHCH3 + BrCH2CH2Q—^ K2C03, Nal, 10

CH.CN

CH, V 3 CH3S02NH—r (C32)2-N-(CH2)2-0—ft 7—N02 15 En opløsning af N-methyl-4-methansulfonamidophenethyl-amin (1,0 g) (se præparation 8), 2-(4-nitrophenoxy)-ethylbromid (1,2 g) (C.A., 54, 11046a), kaliurocarbonat (0,67 g) og natriumiodid (0,72 g) i acetonitril (100 ml) blev omrørt under opvarmning med tilbagesvaling i 3 da- 20 ge. Efter inddampning til tørhed bev den resterende olie opdelt mellem vand og ethylenchlorid. Efter 2 yderligere extraktioner med methylenchlorid blev de organiske portioner kombineret, vasket med mættet saltopløsning, tørret over vandfrit magnesiumsulfat, filtreret og inddam- 25 pet til tørhed. Den resulterende gule olie blev optaget i varmt methanol, afkølet, og den i overskriften angivne forbindelse krystalliseredes som et farveløst fast stof (1,2 g). 1 35 NMR (CDCI3) ppm: δ = 2,48 (s, 3H); 2,82 (m, 4H); 2,93 (t, 2H) 3,02 (S,3H); 4,18 (t, 2H); 6,98 (d, 2H); 7,18 (d, 2H); 7,22 (d, 2H); 8,15 (d, 2H).

DK 175096 B1 47 (B) l-(4-aminophenoxy)-2-(N-methyl-N-(4-methansulfon-amidophenethyl)aminolethan-dihydrochlorid 5 CH3SQ2-MH-^ (CH2) ?-N-(CH2) 2-0 —^ ^~N02 i) H2/Pd/C V ii} HC1

10 /"Λ ΐ”3 /"V

ch3so2nh—P y— (eH2)2-N-(CH2>2-o—Λ' y—nh2.2hci

En opløsning af l-(4-nitrophenoxy)-2-[N-methyl-N-(4-15 methansulfonamidophenethyl)amino]ethan (1,0 g) i ethanol (50 ml) indeholdende 5 % Pd/C (0,1 g) blev omrørt under en hydrogenatmosfære (345 kPa) i 4 timer. Reaktionsblandingen blev derpå filtreret og opløsningsmidlet afdam-pet, hvilket gav en brun olie, som blev renset ved søj-20 lechromatografi på siliciumdioxid (forhandlet under nav net "Kieselgel 60") under eluering med methylenchlorid.

De passende fraktioner blev kombineret og inddampet til en gul olie (0,5 g). Olien blev opløst i ethylacetat, og der tilsattes en etheropløsning af HC1, indtil udfæld-25 ningen var fuldstændig. Det resulterende farveløse faste stof blev vasket med tør ether, hvilket gav den i overskriften angivne forbindelse, udbytte 0,35 g, smp. 220-223 °C.

Analyse %: 30 Fundet: C 48,4; H 6,4; N 9,0;

Beregnet for C18H25N3O3S 2HC1 1/2 H2O: C 48,5; H 6,3; N 9,4.

5 48 (C) 1-(4-methansulfonamidophenoxy)-2-[N-(4-methan- sulfonamidophenethyl)-N-methylamino]ethan

ur\ I f 9U30 D I

CH3

(CH2) 2-n- (ch2) nh2 . 2I1CI

CH SO Cl/Pyridin f 2 10 * CH3 ch3so2nh (ch2) 2-m- (ch2) 2-o nhso2ch3 15

Den i overskriften angivne forbindelse blev fremstillet 20 ved mesylering af l-(4-aminophenoxy)-2-[N-methyl-N-(4-methansulfonamidophenethy1)aminoJethan-dihydrochlorid-hemihydrat (95 mg) med mesylchorid i pyridin ifølge proceduren fra eksempel 19 (C), udbytte 30 mg, smp. 147-149 °C, og forbindelsen blev spektroskopisk bekræftet at væ-25 re identisk med produktet fra eksempel 7 (C).

Analyse %:

Fundet: C 52,6; H 6,3; N 9,3;

Beregnet for C19H27N3O5S2: C 51,9; H 6,15; N 9,4. 1 35 DK 175096 B1 1 EKSEMPEL 21 49 l-(4-methansulfonamidophenoxy)-2-[N-(4-methan-sulfonamidophenethyl)-N-methylaminolethan 5 ch3so2nh ch2ch2oso2ch3 + hn(ch3)ch2ch2o-^ nhso2ch3 10 , i V 1 ch3so2nh-<^ ch2ch2n(ch3)ch2ch2o ^-nhso2ch3 15

En opløsning af 4-[2-(methansulfonyloxy)ethylJmethan-sulfonanilid (0,3 g) og 4-[2-(methylamino)ethoxyJmethan- i 20 sulfonanilid (0,38 g) i ethanol (50 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling i 6 timer. Efter inddampning til tørhed blev remanensen opdelt mellem 2N vandig natrium-hydrogencarbonatopløsning og methyenchlorid. Efter 2 y-derligere extraktioner med methylenchlorid blev de orga-25 niske portioner kombineret, vasket med mættet saltopløsning, tørret over magnesiumsulfat, filtreret og inddampet til tørhed. Den resulterende brune olie blev chroma- i tograferet på siliciumdioxid (forhandlet under navnet "Kieselgel 60") under eluering med methylenchlorid ef-30 terfulgt af opsamling og inddampning af passende fraktioner. Det resulterende farveløse faste stof blev krystalliseret fra ethylacetat, hvilket gav den i overskriften angivne forbindelse (0,21 g), smp. 150-152 °C, som spektroskopisk blev bekræftet at være identisk med 35 DK 175096 B1 50 produktet fra eksempel 7 (C).

Analyse %:

Fundet: C 51,6; H 6,3; N 9,3;

Beregnet for C39H27N3O5S2: C 51,9; H 6,15; N 9,4.

5 EKSEMPEL 22 1-(4-methansulfonamidophenoxy)-2-[N-(4-methansulfonamidophenetyl)-N-methylami no]ethan 10 CH CH2CH2NH(CH3) + ClCH2CH20^3-røS02CH3 15

NaHCO^ CH3S02»^y CH2CH2N(Cd3)CH2CH20^r~\.NHS02CH3 20

En blanding af 4-[2-(methylamino)ethyl]methansulfon-anilid (0,49 g), 4-(2-chlorethoxy)methansulfonnilid (0,5 25 g) og natriumhydrogencarbonat (0,17 g) i ethanol (50 ml) blev omrørt under opvarmning med tilbagesvaling i 3 dage. Efter inddampning til tørhed blev remanensen opdelt mellem 2N vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og me-thylenchlorid. Efter to yderligere extraktioner med me-30 thylenchlorid blev de kombinerede organiske portioner vasket med mættet saltopløsning, tørret over vandfrit magnesiumsulfat, filtreret og inddampet til tørhed. Den resulterende olie blev chromatograferet på siliciumdiox-id (forhandlet under navnet "Kieselgel 60" under elu-35 DK 175096 B1 51 ering med methylenchorid efterfulgt af opsamling og ind-dampning af passende fraktioner. Det resulterende faste stof blev krystalliseret fra ethylacetat, hvilket gav den i overskriften angivne forbindelse (0,25 g), smp.

5 150-152 °C, som spektroskopisk blev bekræftet at være identisk med produktet fra eksempel 7 (C).

Analyse %:

Fundet: C 52,3; H 6,3; N 9,2;

Beregnet for C19H27N3O5S2: C 51,9; H 6,15; N 9,4.

10 EKSEMPEL 23 (A) N,N-bis-(4-nitrophenethyl)methylamin 15

Den i overskriften angivne forbindelse er en kendt for-25 bindelse, som er blevet isoleret som biprodukt (7 %) fra reaktionen af 4-nitrostyren og methylamin. [Se Journal Organic Chemistry 1956, Vol. 21 side 45]. Imidlertid foretrækkes det at fremstille denne forbindelse ad den nedenfor beskrevne reaktionsvej.

30 35 52

ur\ I f 3U90 D I

4-Nitrophenethylbromid (2,6 g, 11,3 nunol), N-methyl-4-nitrophenethylamin (2,0 g, 11,3 mmol) og kaliumcarbonat (1,6 g, 11,3 mmol) i acetonitril blev omrørt ved tilbagesvalingstemperatur i 4 dage. Opløsningsmidlet blev 5 derpå fjernet, og remanensen blev optaget i ethylacetat, vasket 3 gange med vandig natriumcarbonatopløsning og 3 gange med saltopløsning, tørret (MgS04) og inddampet.

Den resulterende olie blev chromatograferet på silicium-dioxid under eluering med methylenchlorid indeholdende 10 methanol (0 % op til 2 %). De passende fraktioner blev kombineret og inddampet, hvilket gav en orange olie, som blev udrevet med hexan til opnåelse af et orange pulver, som blev frafiltreret og tørret. Udbytte af den i overskriften angivne forbindelse 1,3 g, smp. 70-71 °C.

15 Analyse %:

Fundet: C 61,7; H 5,75; N 12,5;

Beregnet for C17H19N3O4: C 62,0; H 5,8; N 12,8.

Alternativ fremstilling af N,N-bis(4-20 nitrophenethyl)methylamin

” —> jCP^^XX

methy lamine 1 35 DK 175096 B1 53 4-Nitrophenethylbromid (1,0 g, 4,35 mmol) og 33 % me-thylarain i vand (10 ml) blev omrørt sammen ved 55 °C i 2 timer. Reaktionsblandingen blev afkølet, og det resulterende bundfald blev opsamlet ved filtrering og renset 5 ved søjlechromatografi på siliciumdioxid under eluering med methylenchlorid indeholdende methanol (0 % op til 5 %). De passende fraktioner blev kombineret og inddampet, hvilket gav den i overskriften angivne forbindelse, udbytte 0,19 g, smp. 73-75 °C.

10 Analyse %·.

Fundet: C 62,2; H 5,9; N 12,6;

Beregnet for Ci7H19N304: C 62,0; H 5,8; N 12,8.

(B) N,N-bis(4-aminophenethyl)methylamin 15 - νΟ^(Χ, ^\5% ?d/C,

EtOH, 345 kPa 25

H.N NH

i 2 1 35 I · ******* W > 54

En opløsning af N,N-bis-(4-nitrophenethyl)methylamin (1,2 g, 3,6 nunol) i ethanol (50 ml) indeholdende 5 %

Pd/C (0,15 g) blev omrørt under en hydrogenatmosfære (345 kPa) i 4 timer. Reaktionsblandingen blev filtreret, 5 og opløsningsmidlet afdampet, hvilket gav den i overskriften angivne forbindelse som en olie, udbytte 1,0 g, som blev anvendt direkte uden yderligere rensning.

NMR (CDCI3) ppm: 6 = 6,7 (q, 8H); 3,4 (br,s 4H); 2,6 (s, 10 8H); 2,3 (s, 3H).

(C) N,N-bis-(4-methansulfonamidophenethyl)methylamin 20 ^\iCH3S0,}20 “riethylaoin ,, ca 25 1 3

CH SO

30 35 DK 175096 B1 55

Methansulfonsyreanhydrid (1,29 g, 7,4 nunol) sattes til en opløsning af N,N-bis-(4-aminophenethyl)methylamin (1,0 g, 3,7 mmol) og triethylamin (1 ml, 7,4 mmol) i tørt methylenchlorid (50 ml), og blandingen blev omrørt 5 ved stuetemperatur i 2 timer. Der tilsattes methansulfonsyreanhydrid (1,29 g, 7,4 mmol), og reaktionsblandingen blev omrørt i yderligere 2 timer. Opløsningsmidlet blev fjernet, og remanensen blev optaget i methylenchlorid, vasket 3 gange med vandig natriumhydrogencarbonat-10 opløsning og 3 gange med saltopløsning, tørret (MgSO,}) og inddampet. Den resulterende olie blev chromatografe-ret på siliciumdioxid under eluering med methylenchlorid indeholdende methanol (0 % op til 5 %), hvilket efter kombination og inddampning af de passende fraktioner gav 15 den i overskriften angivne forbindelse, udbytte 0,29 g, smp. 170-171 °C.

Analyse %:

Fundet: C 53,15; N 6,5; H 7,9;

Beregnet for C19H27N3O4S2: C 53,6; N 6,4; H 9,8*.

20 NMR (TFAD) ppm: 6 = 7,1 (q, 8H); 3,5 (m, 4H); 3,3 (m, 4H); 3,0 (s, 6H); 2,95 (s, 3H).

*Prøven indeholdt et spor af methylenchlorid (1/20 mol 25 CH2C1^ som fastslået ved ^H-NMR-spektroskopi). 1 35 EKSEMPEL 24 56

L/r\ I I 3U90 O I

(A) N-(4-nitrophenethyl)-4-nitrophenethylamin 5 . NH_ XX * cr^" 2 o2*r ^ :<2C03

10 V

°2N ' 15 4-Nitrophenethylarain (4 g), 4-nitrophenethylbromid (5,54 g) og kaliumcarbonat (3,32 g) blev opvarmet under tilbagesvaling i acetonitril ( 50 ml) i 2 dage. Opløsningsmidlet blev derpå afdampet, og remanensen blev optaget i ethylacetat og vasket 3 gange med vandig natriumcarbo-20 natopløsning og 3 gange med saltopløsning. Den organiske fase blev tørret (Na2SC>4), filtreret og inddampet, og den resterende olie blev renset ved chromatografi på si-liciumdioxid under eluering med methylenchlorid indeholdende methanol (0 % op til 5 %). De produktholdige frak-25 tioner blev kombineret, og opløsningsmidlet blev afdampet, hviket gav et fast stof, som blev omkrystalliseret fra ethylacetat/hexan til opnåelse af den i overskriften angivne forbindelse, udbytte 2,0 g, smp. 86-91 °C.

Analyse %: 30 Pundet: C 60,7; H 5,6; N 13,1;

Beregnet for Cy6Hi7N304: C 60,9; H 5,4; N 13,3.

35 DK 175096 B1 57 (B) N,N-bis-(4-nitrophenethyl)ethylamin : .

v Ehhyliodid \K2C°3' n. acetonitnl Et ** i

Ethyliodid (0,37 g) sattes dråbevist til produktet fra del (A) (0,75 g) og kaliumcarbonat (0,33 g) i acetoni-15 tril (20 ml), og reaktionsblandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 18 timer. Reaktionsblandingen blev derpå inddampet til tørhed, og remanensen blev optaget i methylenchlorid, vasket 2 gange med vandig natriumcarbo-natopløsning, 2 gange med saltopløsning og derpå tørret 20 (Na2S04), filtreret og inddampet til tørhed. Den resul terende olie blev renset ved søjlechromatografi på sili-ciumdioxid under eluering med methylenchlorid indeholdende methanol (0 % op til 2 %}. De produktholdige fraktioner blev kombineret og inddampet til tørhed, hvilket 25 gav den i overskriften angivne forbindelse som en olie, udbytte 0,57 g.

Analyse %:

Fundet: C 62,7; H 6,0; N 12,7;

Beregnet for C18H21N3O4: C 63,0; H 6.2; N 12,2.

30 35 58 DK 175096 B1 (C) N,N-bis-(4-ami nophenethyl)ethylamin

Et

N\v^2^pd‘/C

Et

10 N

N,N-bis-(4-nitrophenethyl)ethylamin (0,45 g) blev re-15 duceret med H2/Pd/C på samme måde som i eksempel 23 (B), hvilket gav den i overskriften angivne forbindelse, udbytte 0,32 g.

NMR (CDC13) ppm: 6 = 7,5 (d, 2H); 6,7 (d, 2H); 3,55 20 (bred s, 4H); 2,70 (m, 10H); 1,1 (t, 3H).

(D) N,N-bis-(4-methansulfonamidophenethyl)ethylamin

Et '\CH.jSO Cl

30 X

\pyndin X. Et i o^xx

CH}S02N NSO CH

Η H 1 3 DK 175096 B1 59 N,N-bis-(4-aminophenethyl)ethylamin (0,3 g) blev acyle-ret med methansulfonylchlorid på samme måde som i eksempel 19 (C) hvilket gav den i overskriften angivne forbindelse som et skum, udbytte 0,12 g, smp. <60 °C.

5 Analyse %:

Fundet: C 54,1; H 6,8; N 9,2;

Beregnet for C20H29N3®4^2·1/4 H20: C 54,1; H 6,7; N 9,5.

10 De følgende præparationer belyser fremstillingen af visse hidtil ukendte udgangsmaterialer, hvoraf nogle også udgør en del af opfindelsen:

Præparation 1 15 3-(2-chlorethoxy)benzaroid OH OCHjCHjCl " OL·' CONH? 2 1 2 3 4 5 6 35 2

Til en opløsning af 3-hydroxybenzamid (21,6 g i methyl- 3 ethylketon ("MEK") sættes 2-chlorethyl-p-toluensulfonat 4 (55,46 g) og kaliumcarbonat (16,0 g). Efter omrøring un 5 der opvarmning med tilbagesvaling i 6 timer blev den re- 6 suiterende blanding hældt ud i vand, og et farveløst fast stof frafiltreret. Krystallisation fra ethanol gav den i overskriften angivne forbindelse (22,2 g), smp.

125-126 °C.

60 UK 1 /'Mjyb Bl

Analyse %:

Fundet: C 53,7; Η 5,3; N 6,9;

Beregnet for C9H10clNO2: c 54,1; H 5,0; N 7,0.

5 Præparation 2 2-(2-chlorethoxy)-5-methylbenzamid

Den i overskriften angivne forbindelse blev fremstillet 10 på samme måde som i præparation 1 ud fra tilsvarende udgangsmaterialer, smp. 111-113 °C.

Analyse %:

Fundet: C 56,4; H 5,65; N 6,3;

Beregnet for C1H12CINO2: C 56,2; H 5,7; N 6,6.

15

Præparation 3 4 — (4 —[2-chlorethoxy]benzoyl jmorpholin 20 o,« . e/~\-^ cica2cH,o— 1 2 3 4 5 6 35 2 4-(2-chlorethoxy)benzoylchlorid (5,0 g) blev opløst i 3 tørt methylenchlorid og omrørt, medens opløsningen blev 4 afkølet til 0 °C. Der tilsattes dråbevis morpholin (4,0 5 g) og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 2 da- 6 ge. Det resulterende farveløse faste stof blev frafiltreret, og væsken fik lov at stå, hvorved den i overskriften angivne forbindelse udkrystalliseredes (5,5 g), smp. 102-104 °C.

DK 175096 B1 61

Analyse %:

Fundet: C 58,1; H 6,0; N 5,25;

Beregnet for C10H12CINO2: C 57,9; H 6,0; N 5,2.

5 Præparation 4 N,N-diethy1-4-(2-chlorethoxy)benzamid

Den i overskriften angivne forbindelse blev fremstillet 10 på samme måde som i den forudgående præparation ud fra tilsvarende udgangsmaterialer, smp. 80-81 °C.

Analyse %

Fundet: C 60,8; H 7,0; N 5,3;

Beregnet for Ci2H18^^-N®2: C 61,5; H 7,1; N 5,5.

15

Præparation 5 5-methyl-2-nitrophenyl-2'-bromethylether 20 ro \_. ro2 + 3rC3iC323r ΒΓίΟ,^Ο-^Λ 3 CH3 25 5-methyl-2-nitrophenol (5,0 g) og kaliumcarbonat (4,6 g) i butan (100 ml) blev omrørt sammen ved stuetemperatur i 30 0,5 time. Derpå tilsattes 1,5-dibromethan (3,1 g), og blandingen blev omrørt under opvarmning med tilbagesvaling i 2 dage. Efter inddampning til tørhed tilsattes destilleret vand, og blandingen blev extraheret 3 gange med methylenchlorid. De kombinerede organiske væsker 35 DK 175096 B1 62 blev vasket med vand, tørret over magnesiumsulfat, filtreret og inddampet, hvilket gav et gult fast stof, som blev fjernet ved filtrering, hvorefter opløsningen blev inddampet til et lavt volumen, hvilket gav den i over-5 skriften angivne forbindelse som farveløse krystaller, smp. 48-49 °C, der blev anvendt i eksempel 10.

NMR (CDCI3) ppm: δ = 7,8 (d, IH); 6,9 (m, 2H); 4,42 {t, 2H); 3,7 (t, 2H); 2,45 (s, 3H).

10 3-nitrophenyl-2'-bromethylether og 2-nitrophenyl-2'-bromethylether, der blev anvendt som udgangsmaterialer i hhv. eksempel 8 og 9, er kendte forbindelser [se J. Med.

Chem., (1970), 13(6), 1149 og C.A., 61, 601a].

15

Præparation 6 (A) l-[N-methyl-N-(4-nitrophenethyl)amino]-2-hydroxypropan 20 ^ (CH-).NHCH.

25 2 2 3 XJ ♦ N02 3 1 35 \

<CH2)2-N(CH3)CH2CH(CH3)OH

DK 175096 B1 63

En opløsning af N-methyl-4-nitrophenethylamin (1,8 g) og propylenoxid (0,66 g) i ethanol (50 ml) blev omrørt under opvarmning med tilbagesvaling i 5 timer. Efter ind-dampning til tørhed blev den resterende orange olie 5 chromatograferet på siliciumdioxid (forhandlet under navnet "Kieselgel 60") under eluering med ethylacetat efterfulgt af opsamling og inddampning af passende fraktioner, hvilket gav den i overskriften angivne forbindelse som en gul olie.

10 NMR (CDC13) ppm: δ = 1,1 (d, 3H); 2,3 (m, 2H); 2,32 (s, 3H); 2,75 (m, 2H); 2,9 (m, 2H); 3,15 (bred IH); 3,72 (m, IH); 7,15 (d, 2H); 8,18 (d, 2H).

15 (B) l-[N-methyl-N-(4-nitrophenethyl)amino)-2-chlorpropan

^(CH _h^N(CH,)CH_CH(CH,)OH

xr NO_ 20 2 SOCl2 sf ___ 1CH )—N(CH,)CH.CH(CH_)C1 Z Z 3 Z 3

- XJ

no2 1 2 3 4 5 6 2

Thionylchlorid (50 ml) sattes dråbevis under omrøring og 3 afkøling i et is/vandbad til 1-[N-methyl-N-(4-nitrophe- 4 nethyl)amino]-2-hydroxypropan (1,5 g). Efter omrøring 5 ved stuetemperatur i 1 time blev opløsningen opvarmet 6

ur\ I i 9U9U D I

64 under tilbagesvaling på et dampbad i yderligere 2 timer.

Opløsningen blev inddampet til tørhed, og den resterende olie opdelt mellem 2N vandig natriumcarbonatopløsning og ethylacetat. Efter 2 yderligere extraktioner med ethyl-5 acetat blev de organiske portioner kombineret, vasket med en mættet saltopløsning, tørret over vandfrit magnesiumsulfat, filtreret og inddampet til tørhed. Den resulterende brune olie blev chromatograferet på silicium-dioxid (forhandlet under navnet "Kieselgel 60") under e-10 luering med ethylacetat efterfulgt af opsamling og ind-dampning af passende fraktioner, hvilket gav den i overskriften angivne forbindelse som en gul olie (0,75 g).

NMR (CDC13) ppm: δ = 1,48 (d, 3H); 2,35 (s, 3H); 2,75 15 (m, 6H) 4,02 (q, IH); 7,4 (d, 2H); 8,18 (d, 2H).

(C) l-[N-methyl-N-(4-nitrophenethyl)amino]-2-(4-(nitrophenoxy)propan og 2-[N-methyl-N-(4-nitro-phenethyl)amino)-1-(4-nitrophenoxy)propan 20

CH.CH-N(CH,)CH CH (CH_)C1 + HO -Μ vS_NO

25 J^T 2 2 3 2 3 \J 2

NaOEt \/ .-O W(CH3,CH2CH(CH3)-o ^ 30 o.

N02 yy CH2CH?N(CH3)CH(CH3)CH2-0 o NO„ I

35 DK 175096 B1 65

Til en opløsning af natrium (0,075 g) i ethanol (50 ml) sattes 4-nitrophenol (0,41 g), og opløsningen blev omrørt ved stuetemperatur i l time. Der tilsattes 1-[N-methyl-N-(4-nitrophenethyl)amino]-2-chlorpropan (0,75 5 g), og opløsningen blev omrørt under opvarmning med tilbagesvaling i 3 dage. Opløsningen blev derpå inddampet til tørhed, og den resterende olie opdelt mellem vand og methylenchlorid. Efter 2 yderligere extraktioner med me-thylenchlorid blev de organiske portioner kombineret, 10 vasket med en mættet saltopløsning, tørret over vandfrit magnesiumsulfat, filtreret og inddampet til tørhed. Den resulterende orange olie (1,0 g) blev chromatograferet på siliciumdioxid (forhandlet under navnet "Kieselgel 60") under eluering med 1:1 hexan/ethylacetat.

15

Opsamlingen og inddampningen af de mindst polære pro-duktfraktioner gav den i overskriften først nævnte forbindelse som en gul olie (0,25 g).

20 NMR (CDC13) ppm: 6 = 1,3 (d, 3H); 2,4 (s, 3H); 2,75 (m, 6H); 4,58 (q, IH); 6,91 (d, 2H); 7,35 (d, 2H); 8,1 (d, 2H); 8,2 (d, 2H).

Opsamling og inddampning af de mest polære produktfrak-25 tioner gav den anden i overskriften nævnte forbindelse som et gult fast stof (0,3 g), der igen blev karakteriseret ved NMR-spektroskopi.

NMR (CDCI3) ppm: i = 1,1 (d, 3H); 2,4 (s, 3H); 2,85 (m, 30 4H); 3,2 (q, IH); 3,95 (m, 2H); 6,92 (d, 2H); 7,35 (d, 2H); 8,12 (d, 2H); 8,2 (d, 2H).

35

UI\ I f 9U9D O I

66

Præparation 7 4- [ 2-(methansulfonyloxy)ethyl )methansulfonanilid 5

H2N ^-CH2CH2OH

CH-SO-C1 ίο V 3 2

CH3S02NH o CH2CH20S02CH3 I

15

Methansulfonylchlorid (50 ml) sattes dråbevis i løbet af 0,5 time til en omrørt opløsning af 4-aminophenethylal-kohol (41,15 g) i pyridin (350 ml) ved 0 °C. Blandingen fik lov at opvarmes til stuetemperatur og blev omrørt 20 natten over. Blandingen blev derpå hældt ud i vand (700 ml), hvorfra et orange fast stof krystalliserede. Efter frafiltrering blev det faste stof opløst i methylenchlo-rid, og opløsningen blev tørret over magnesiumsulfat, filtreret og filtratet inddampet igen. Krystallisation 25 af det resterende faste stof fra ethylacetat gav den i overskriften angivne forbindelse (45,5 g), smp. 136-137 °C.

Analyse %

Fundet: C 40,5; H 5,2; N 4,9; 30 Beregnet for C10H15NO5S2: C 40,9; H 5,15; N 4,8.

35 DK 175096 B1 67

Præparation 8 4-[2-(methylamino)ethyl]methansulfonani lid

5 /TV

CH3S02NH—r y-CH2CH2OS07CH3

CH.NH

Y

10

CH3S02NH -o- CH2CH2NHCH3 I

15 Til en opløsning af 4-[2-(methansulfonyloxy)ethyl]me-thansulfonanilid (10,3 g) i ethanol (20 ml) sattes en opløsning af ethylamin i methanoldenatureret industrisprit (30 ml 33 % opløsning). Blandingen blev opvarmet under omrøring ved 65 °C i en trykbeholder i 17 timer.

20 Efter afkøling blev den resulterende opløsning inddampet til tørhed, remanensen opløst i vand, og den resulterende opløsning gjort basisk ved tilsætning af natriumhydroxid (1,4 g) i vand (12 ml). Inddampning gav et næsten hvidt fast stof, som blev chromatograferet på silicium- 25 dioxid (forhandlet under navnet "Kieselgel 60") under eluering med methyenchlorid/methanol (3:1). Opsamling og inddampning af passende fraktioner gav et næsten hvidt fast stof (4,8 g), som krystalliserede fra ethylacetat/ methanol, hvilket gav den i overskriften angivne forbin- 30 delse (1,8 g), smp. 133-135 °C.

35 68 urv i /ou»o di

Analyse %

Fundet: C 52,5; H 7,1; N 12,2;

Beregnet for C10H16N2O2S: C 52,6; H 7,1; N 12,3.

5 Præparation 9 4-(2-chlorethoxy)methansulfonanilid 0O-(CHJ ,-Cl.HCl (BE 797,623)

(CH3S02)20, Et3N

15 ^^0-«CH2)2-d i i CH3S02Nif%^^

Til en opløsning af 4-(2-chlorethoxy)anilin-hydrochlorid 20 (9,5 g) og methansulfonsyreanhydrid (12,0 g) i methylen- chlorid (100 ml) sattes dråbevis under afkøling tri-ethylamin (25 ml), og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur natten over. Den resulterende blanding blev opdelt mellem 2N vandig natriumhydrogencarbonatopløsning 25 og methylenchlorid. Efter 2 yderligere extraktioner med methylenchlorid blev de organiske portioner kombineret, tørret over magnesiumsulfat, filtreret og inddampet til tørhed. Det resulterende faste stof (9,5 g) blev krystalliseret fra methanol efter frafiltrering af urenhed, 30 hvilket gav den i overskriften angivne forbindelse som svagt lyserøde krystaller (6,5 g), smp. 111-114 °C.

35 DK 175096 B1 69 NMR (CDCI3) ppm: δ = 2,84 (s, 3H) ; 3,8 (t, 2H); 4,2 (t, 2H); 6,75 (d, 2H); 7,15 (d, 2H) 9,0 (bred s, IH).

Præparation 10 5 4-[2-(methylaminoethoxy))methansulfonanilid-hydrochlorid ch3so2nh-^ ^—o- (ch2)2-ci 10

MeNH

(CH2) 2~NHCH3 .HC1

En suspension af 4-(2-chlorethoxy)methansulfonanilid (12,7 g) i en opløsning af methylamin i methanoldenatu-reret industrisprit (160 ml 33 %) blev opvarmet under 20 omrøring ved 100 °C i en trykbeholder natten over. Efter afkøling blev den resulterende mørke opløsning inddampet til tørhed. Krystallisation af remanensen fra ethanol gav den i overskriften angivne forbindelse som et farveløst fast stof (10,1 g), smp. 192-194 °C.

25 Analyse %:

Pundet: C 42,9; H 6,0; N 9.9;

Beregnet for C10H16N2O3S.HCl: C 42,8; H 6,1; N 10,0. 1 35 un i r g i 70

Præparation 11

Methyl-4-(2-chlorethoxy)benzoat COOCH

5 X

I + C1CH CH OSO J \ Y 2 2 2 \=/

OH

10 l SC03 CH^OOC—^ ^-0CH2CH2C1 15 En blanding af methyl-4-hydroxybenzoat (15/2 g, 0,1 M), 2-(benzensulfonyloxy)ethylchlorid (28,65 g, 0,12 M) og kaliumcarbonat (19,15 g, 0,1 M) i 4-methylpentan-2-on (170 ml) blev omrørt under omvarmning med tilbagesvaling i 24 timer. Efter afkøling tilsattes destilleret vand 20 (170 ml), og den organiske fase blev skilt fra. Inddamp- ning til tørhed gav et gult fast stof, som blev krystalliseret fra ethanol, hvilket gav den i overskriften angivne forbindelse, udbytte 13,3 g, smp. 56-58 °C.

25 NMR <CDC13) ppm: 6 = 8,0 (d, 2H); 6,96 (d, 2H); 4,3 (t, 2H); 3,92 (3, 3H); 3,88 (t, 3H). 1 35 DK 175096 B1 71

Præparation 12 4-(2-chlorethoxy)benzamid

Conh2 + cich2ch2oso2^~) 0H K2C03 H2NOC^y 0CH2CH2C1 15 En blanding af 4-hydroxybenzamid (194 g, 1,25 M) 2-(ben-zensulf onyloxy) ethylchlor id (359 g, 1,8 M) og kaliumcar-bonat (172,8 g, 1,25 M) i butan-2-on (2,16 1) blev omrørt under opvarmning med tilbagesvaling i 24 timer. Efter afkøling tilsattes destilleret vand (2,0 1), og det 20 resulterende bundfald blev frafiltreret, vaket med vand og tørret. Krystallisation fra ethanol gav den i overskriften angivne forbindelse, udbytte 232,0 g, smp. 66 °C.

Analyse %: 25 Fundet: C 54,2; H 5,0; N 6,9;

Beregnet for C10H11CIO3: C 54,25; H 5,1; N 7,0. 1 35

Ul\ I f U I

72

Præparation 13 2-(nitrophenoxy)ethylchlorid *>2 -o- OH + C1CH2CH20S02 o k2c°3/-mek·· vO-w* 15

En blanding af 4-nitrophenol (139 g, 1 mol), 2-(benzen-sufonyloxy)etbylchorid (220,5 g, 1 mol - se Ber. (1920), 53, 1836) og vandfrit kaliumcarbonat (138 g, 1 mol) i methylethylketon ("MEK" - 1000 ml) blev omrørt under op-20 varmning med tilbagesvaling i 16 timer. Efter afkøling blev blandingen hældt ud i vand, og det organiske lag skilt fra. Efter to yderligere extraktioner med methylethylketon blev de kombinerede organiske fraktioner tørret (MgS04), filtreret og inddampet. Det resulterende 25 faste stof blev krystalliseret fra ethanol, hvilket gav den i overskriften angivne forbindelse (165,6 g) smp. 60 °C.

Analyse %:

Fundet: C 47,65; H 4,0; N 7,0; 30 Beregnet for C8H8C1NC>3: C 47,7; H 4,0; N 7,0.

35

Claims

1. Sulfonamid-forbindelser med den almene formel R r2 ^0-y-!-alk _ x ___ (I) R3 10 hvori R og R1 hver for sig betyder (C1-C4)alkyl, X betyder O, S eller en direkte binding, Y betyder en ethylengruppe, som eventuelt er substitueret 15 med en methylgruppe, "alk" betyder en ethylen-, trimethylen- eller tetramethy-lengruppe, som eventuelt er substitueret med en methylgruppe, betyder H, halogen, CF3 eller (Cj-C^alkyl, og

20 R^ betyder en gruppe med formlen -NHSO2(Cj-C^)alkyl eller -CONR^R5, hvor R^ og R5 hver for sig betyder H eller (C^-C4)alkyl, eller begge sammen med nitrogenatomet, hvortil de er knyttet, betyder 1-pyrrolidinyl, piperidino, mor-pholino eller N-methylpiperazin-l-yl, 25 og farmaceutisk acceptable salte deraf.

2. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R1 er methyl. DK 175096 B1

3. Forbindelser ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at R er methyl eller ethyl.

4. Forbindelser ifølge krav 3, kendetegnet ved, at R er methyl.

5. Forbindelser ifølge et hvilket som helst af kravene 1- 4, kendetegnet ved, at X er 0.

5 Patentkrav:

6. Forbindelser ifølge et hvilket som helst af kravene 1- 5, kendetegnet ved, at Y er ~(CH2)2"·

7. Forbindelser ifølge et hvilket som helst af kravene 1- 10 6, kendetegnet ved, at er H, Cl eller CH3

8. Forbindelser ifølge krav 7, kendetegnet ved, at er H.

9. Forbindelser ifølge et hvilket som helst af kravene 1-8, kendetegnet ved, at R-* er -NHSO2CH3,

10. Forbindelser ifølge krav 9, kendetegnet ved, at er -NHSO2CH3.

11. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den har formlen CH3S02NH—^ y(CH2)2-N(CH3)-(CH2)2.-fy.SQ2CH3.

12. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet 25 ved, at den har formlen CH3S02NH (CH2)2-N(CH3)-(CH2)2 o NHS02CH3 I DK 175096 B1

13. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at Y er -(CH2)2**/ og X er O eller S.

14. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at Y er -(CH2)2-# og x er en direkte binding.

15. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det indeholder en forbindelse med formlen (I) eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf ifølge et hvilket som helst af kravene 1-14 og et farmaceutisk acceptabelt fortyndingsmiddel eller bærestof.

15 -C0NH2, -CONHCH3, -CON(C2H5)2 eller / \ -CON 0.

16. Forbindelser med formlen (I) og farmaceutisk acceptab le salte deraf ifølge et hvilket som helst af kravene 1-14 til anvendelse som lægemidler.

17. Anvendelse af forbindelser med formlen (I) og farmaceutisk acceptable salte deraf ifølge et hvilket som 15 helst af kravene 1-14 til fremstilling af et lægemiddel til behandling af hjertearytmi.

18. Forbindelser med den almene formel R R2 Ra-^~^-Y — N— alk — ---(A) 20. i hvori Ra betyder -N02, -NH2 e^er -NHSO2R1, hvor R1 betyder (C^-C^) -alkyl, 25 betyder -N02, NH2 eller R·*, hvor R^ betyder -NHS02(C^-C^)alkyl eller -CONR^R^, hvor R^ og R^ hver for sig betyder H eller )alkyl, eller begge sammen med DK 175096 B1 nitrogenatomet, hvortil de er knyttet, betyder 1-pyrrolidinyl, piperidino, morpholino eller N-methylpiperazin-l-yl, med den begrænsning, at enten mindst én af Ra og R*3 er 5 nitro, eller mindst én af Ra og R*3 er amino når en af Ra og R*3 er ni tro, er den anden ikke amino. X betyder 0, S eller en direkte binding, Y betyder en ethylengruppe, som eventuelt er substitueret med en methylgruppe, 10 "alk" betyder en ethylen-, trimethylen- eller tetramethy-lengruppe, som eventuelt er substitueret med en methylgruppe, R betyder (C1-C4)alkyl, og R2 betyder H, halogen, CF3 eller (Ci*C4)alkyl, 15 og salte deraf.