CN113207883B - 双吲哚吡咯类化合物的应用 - Google Patents
双吲哚吡咯类化合物的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN113207883B CN113207883B CN202110493094.0A CN202110493094A CN113207883B CN 113207883 B CN113207883 B CN 113207883B CN 202110493094 A CN202110493094 A CN 202110493094A CN 113207883 B CN113207883 B CN 113207883B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- compound
- chitinase
- halogen
- use according
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrole Natural products C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 18
- -1 pyrrole compound Chemical class 0.000 title description 6
- 102000012286 Chitinases Human genes 0.000 claims abstract description 38
- 108010022172 Chitinases Proteins 0.000 claims abstract description 38
- 241000346285 Ostrinia furnacalis Species 0.000 claims abstract description 26
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 claims abstract description 14
- 241000256251 Spodoptera frugiperda Species 0.000 claims abstract description 12
- 241001477931 Mythimna unipuncta Species 0.000 claims abstract description 11
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 78
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 23
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 13
- 238000011161 development Methods 0.000 claims description 7
- 229940125842 Chitinase inhibitor Drugs 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 102000015962 Chitinase II Human genes 0.000 claims description 3
- 108050004344 Chitinase II Proteins 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 101150026303 HEX1 gene Proteins 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 23
- 101001021290 Ostrinia furnacalis Chitooligosaccharidolytic beta-N-acetylglucosaminidase Proteins 0.000 abstract description 9
- 230000000749 insecticidal effect Effects 0.000 abstract description 4
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 abstract description 3
- GCKMAASAHHRLFC-UHFFFAOYSA-N 1h-indole;1h-pyrrole Chemical class C=1C=CNC=1.C1=CC=C2NC=CC2=C1.C1=CC=C2NC=CC2=C1 GCKMAASAHHRLFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 28
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 28
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 14
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 10
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 241000238421 Arthropoda Species 0.000 description 4
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N N-acetylglucosamine Natural products CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 3
- OVRNDRQMDRJTHS-RTRLPJTCSA-N N-acetyl-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-RTRLPJTCSA-N 0.000 description 3
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 3
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241000409991 Mythimna separata Species 0.000 description 2
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 2
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- MVMVCGMGWPIWJD-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(1h-indol-2-yl)-1h-pyrrol-3-yl]-1h-indole Chemical compound C1=CC=C2NC(C3=C(C=4NC5=CC=CC=C5C=4)C=CN3)=CC2=C1 MVMVCGMGWPIWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008109 Mixed Function Oxygenases Human genes 0.000 description 1
- 108010074633 Mixed Function Oxygenases Proteins 0.000 description 1
- 241000237852 Mollusca Species 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-BKJPEWSUSA-N N-acetyl-D-hexosamine Chemical compound CC(=O)NC1C(O)O[C@H](CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-BKJPEWSUSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 1
- 241000244206 Nematoda Species 0.000 description 1
- 241001147398 Ostrinia nubilalis Species 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 1
- 239000002917 insecticide Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- RGCLLPNLLBQHPF-HJWRWDBZSA-N phosphamidon Chemical compound CCN(CC)C(=O)C(\Cl)=C(/C)OP(=O)(OC)OC RGCLLPNLLBQHPF-HJWRWDBZSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000000384 rearing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- A01N43/36—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom five-membered rings
Landscapes
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dentistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
本申请涉及双吲哚吡咯类化合物的应用。双吲哚吡咯类化合物对几丁质酶有较高的抑制活性，结果表明，双吲哚吡咯类化合物对几丁质酶OfChi‑h、OfHex1、OfChtI和OfChtII均有抑制活性；对农业害虫粘虫、亚洲玉米螟和草地贪夜蛾有很强的杀虫活性。
Description
技术领域
本发明涉及一系列双吲哚吡咯类化合物作为几丁质酶的抑制剂及杀虫剂的应用，属于生物技术领域。
背景技术
几丁质是由N-乙酰葡萄糖胺通过β-1,4-糖苷键连接形成的多聚物，在自然界中的含量仅次于纤维素的第二大类多糖。几丁质广泛分布于节肢动物的外骨骼，软体动物器官及真菌细胞壁中，而在植物和哺乳动物体内不存在。几丁质作为真菌及节肢动物等生物体的重要组成成份，起到保护生物体免受外界环境刺激和机械损伤的作用。然而，几丁质的结构刚性也在一定程度上限制了真菌的生长分裂和节肢动物的生长发育。为了满足生长发育的需要，生物体进化出了高效的几丁质降解系统，包含有几丁质酶，β-N-乙酰己糖氨酶及多糖单加氧酶。几丁质酶能够将几丁质水解成几丁寡糖。几丁寡糖则能被N-乙酰己糖氨酶进一步水解生成单糖。由此可见，在几丁质的降解过程中，几丁质酶起到了至关重要的作用。几丁质酶广泛分布于细菌、真菌、线虫、植物、节肢动物以及哺乳动物中，对于这些生物体的多种生命活动具有非常重要的作用，包括营养来源、细胞分裂、病原入侵、昆虫蜕皮和免疫预防等。几丁质酶抑制剂能特异性地结合并抑制几丁质酶，从而对生物体正常的生理过程产生十分重要的影响，研究几丁质酶抑制剂将为杀菌剂、杀虫剂、化疗药物等的发展提供新的导向,对生命科学、农业、医药的发展将具有重要意义。
昆虫几丁质酶参与昆虫多个生理过程，主要包括生长发育、先天免疫和蜕皮等。抑制几丁质酶活性很有可能会使昆虫生存困难甚至死亡，基于几丁质酶的重要作用，昆虫的几丁质酶具有开发成为绿色农药靶标的潜在价值，针对几丁质酶的小分子抑制剂可以作为潜在的杀虫剂。
发明内容
针对上述领域中的需求，本发明在对害虫防治的研究中，测定了多种来自海洋微生物的天然产物对几丁质酶的抑制活性及其杀虫活性，确定双吲哚吡咯类化合物具有良好的效果。
式(I)或式(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分在制备几丁质酶抑制剂中的应用，
其中R1、R2选自H、C1-C4烷基、-C(O)OR9；R3-R8选自H、卤素、C1-C4烷基；R9选自氢、氨基、C1-C8的烷醇基、C1-C8的烷胺基。
优选：其中R1、R2选自H、-C(O)OR9；R3-R8选自H、卤素；R9选自氢、氨基、C1-C8的烷醇基，所述卤素选自氟、氯、溴。
优选：其中R1、R2至少有一个选至-C(O)OR9；R3-R8至少有一个为卤素；R9选自氢、C1-C8的烷醇基。
优选：其中R1、R2至少有一个选至-C(O)OR9；R3、R5、R7中至少有一个为卤素，R4、R6、R8中至少有一个为卤素；R9选自氢。
式(I)或式(II)化合物为下列化合物中的一个，
1.R1＝H R2＝COO- R3＝Cl R4＝Cl R5＝H R6＝H R7＝H R8＝H，
2.R1＝H R2＝COO- R3＝Cl R4＝H R5＝Cl R6＝H R7＝H R8＝H，
3.R1＝H R2＝COO- R3＝Br R4＝Cl R5＝H R6＝H R7＝H R8＝H，
4.R1＝H R2＝COO- R3＝Br R4＝Br R5＝H R6＝H R7＝H R8＝H，
5.R1＝H R2＝COO- R3＝F R4＝Cl R5＝H R6＝H R7＝H R8＝H，
6.R1＝H R2＝COO- R3＝Cl R4＝Cl R5＝F R6＝H R7＝H R8＝H，
7.R1＝H R2＝COO- R3＝Cl R4＝F R5＝Cl R6＝H R7＝H R8＝H，
8.R1＝H R2＝COO- R3＝F R4＝F R5＝Cl R6＝H R7＝H R8＝H，
9.R1＝H R2＝COO- R3＝Cl R4＝Cl R5＝Cl R6＝Cl R7＝H R8＝H，
10.R1＝H R2＝COO- R3＝Cl R4＝Cl R5＝Cl R6＝H R7＝H R8＝H，
11.R1＝COO- R2＝COO- R3＝Cl R4＝Cl R5＝H R6＝H R7＝H R8＝H，
12.R1＝COO- R2＝COO- R3＝H R4＝H R5＝H R6＝H R7＝H R8＝H，
13.R1＝COO- R2＝COO- R3＝Cl R4＝H R5＝H R6＝H R7＝H R8＝H，
14.R1＝COO- R2＝COO- R3＝H R4＝Cl R5＝H R6＝H R7＝H R8＝H，
15.R1＝COO- R2＝COO- R3＝F R4＝F R5＝H R6＝H R7＝H R8＝H，
16.R1＝COO- R2＝COO- R3＝Cl R4＝F R5＝H R6＝H R7＝H R8＝H，
17.R1＝COO- R2＝COO- R3＝Cl R4＝Cl R5＝H R6＝F R7＝H R8＝H，
18.R1＝COO- R2＝COO- R3＝H R4＝H R5＝H R6＝F R7＝H R8＝H，
19.R1＝COO- R2＝COO- R3＝H R4＝F R5＝H R6＝H R7＝H R8＝H，
20.R1＝H R2＝COOH R3＝Cl R4＝Cl R5＝H R6＝H R7＝H R8＝H，
21.R1＝H R2＝COOH R3＝Cl R4＝Cl R5＝Cl R6＝H R7＝H R8＝H，
22.R1＝H R2＝H R3＝H R4＝H R5＝H R6＝H R7＝H R8＝H，
23.R1＝H R2＝H R3＝Cl R4＝Cl R5＝Cl R6＝Cl R7＝H R8＝H，
24.R1＝COOH R2＝COO- R3＝H R4＝H R5＝H R6＝H R7＝Cl R8＝Cl，
25.R1＝COOH R2＝COOH R3＝Cl R4＝Cl R5＝H R6＝H R7＝H R8＝H，
26.R3＝Cl R4＝Cl R5＝Cl R6＝H R7＝H R8＝H，
27.R3＝Cl R4＝Cl R5＝H R6＝H R7＝H R8＝H。
优选化合物10或26。
所述的几丁质酶为亚洲玉米螟几丁质酶I、亚洲玉米螟几丁质酶II、亚洲玉米螟几丁质酶h、亚洲玉米螟几丁质酶hex1。
所述几丁质酶抑制剂用于防治农业害虫，所述农业害虫为粘虫、亚洲玉米螟和草地贪夜蛾。
所述的防治农业害虫是指延缓农业害虫发育、使农业害虫拒食或直接灭杀农业害虫。
具体的，所述的应用，是指结构式如I、II所示的双吲哚吡咯类化合物在抑制亚洲玉米螟几丁质酶I活性时，其在反应体系中使用的终浓度为不低于10μM；在抑制亚洲玉米螟几丁质酶II活性时，其在反应体系中使用的终浓度为不低于10μM；在抑制亚洲玉米螟几丁质酶h活性时，其在反应体系中使用的终浓度为不低于10μM；在抑制亚洲玉米螟几丁质酶hex1活性时，其在反应体系中使用的终浓度为不低于10μM。
具体地，上述防治农业害虫技术方案中，所述双吲哚吡咯类化合物10的有效使用浓度为不低于2.5mM。
具体地，上述防治农业害虫技术方案中，所述双吲哚吡咯类化合物10的有效使用浓度为10mM。
双吲哚吡咯类化合物对几丁质酶有较高的抑制活性，本发明提供了评价结构式如I、II所示抑制剂的抑制活性所获得的数据，包括抑制剂筛选、抑制常数测定和解离常数测定所获得的数据。结果表明，双吲哚吡咯类化合物10对几丁质酶OfChi-h和OfHex1均具有抑制活性，对几丁质酶OfChi-h的抑制活性优于几丁质酶OfHex1；双吲哚吡咯类化合物26对OfChi-h、OfChtI和OfChtII均有抑制活性；双吲哚吡咯类化合物11对OfChtI有抑制活性；双吲哚吡咯类化合物1对OfChi-h有抑制活性；双吲哚吡咯类化合物21对OfChi-h有抑制活性。
此外，结构式如I、II所示的的化合物对农业害虫有很强的杀虫活性。在化合物10浓度较低为2.5mM时，粘虫、亚洲玉米螟和草地贪夜蛾生长速度减慢，体型瘦小。在化合物10浓度为10mM时，粘虫在第四天时全部死亡，死亡时体型瘦小，腹部干瘪；亚洲玉米螟死亡速度较慢，在第八天时全部死亡，期间体型瘦小，死亡时体型瘦小干瘪；草地贪夜蛾在第六天时全部死亡，死亡时体型瘦小干瘪。
附图说明
图1为双吲哚吡咯类化合物10对几丁质酶的Ki值测定示意图。
图1中的横坐标[化合物10(μM)]表示化合物的浓度，单位为μM；纵坐标1/v表示反应速率的倒数；图中3条直线对应不同的底物浓度下，1/v随化合物浓度的变化而变化的趋势，从下到上底物浓度依次为20μM、10μM和5μM；3条直线的交点所对应的横坐标数值既为对应化合物10对OfChi-h的抑制常数Ki，为8.5μM。
图2为不同浓度化合物10饲养后第六天粘虫、亚洲玉米螟和草地贪夜蛾的生存曲线及表型。图2的A、B、C、E、F、G、I、J、K横坐标为喂食天数，纵坐标为所占比例，不同线条指不同龄期幼虫。图2的D、H、L为喂食0mM、2.5mM、10mM化合物10六天后粘虫、亚洲玉米螟和草地贪夜蛾的表型。
具体实施方式
下述非限制性实施例可以使本领域的普通技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思进行等同替换或改变均属于本发明保护范畴。本发明所用化合物及酶均为市售产物。
本发明实施例中所用的酶OfHex1、OfChi-h、OfChtI和OfChtII如下述参考文献给出：Chen W.；Qu M.；Zhou Y.；Yang Q.,Structural analysis of group II chitinase(ChtII)catalysis completes the puzzle of chitin hydrolysisininsects.J.Biol.Chem.2018,293,2652-2660.
Liu T.；Chen L.；Zhou Y.；Jiang X.；Duan Y.；Yang Q.,Structure,catalysis,and inhibition of OfChi-h,the lepidoptera-exclusive insectchitinase.J.Biol.Chem.2017,292,2080-2088.
Chen L.；Zhou Y.；Qu M.；Zhao Y.；Yang Q.,Fully deacetylatedchitooligosaccharides act as efficient glycoside hydrolase family 18chitinaseinhibitors.J.Biol.Chem.2014,289,17932-17940.
Liu T.；Zhang H.；Liu F.；Wu Q.；Shen X.；Yang Q.Structural determinantsof an insectβ-N-acetyl-D-hexosaminidase specialized as a chitinolyticenzyme.J.Biol.Chem.2011,286,4049-4058.
实施例1双吲哚吡咯类化合物对几丁质酶OfHex1、OfChi-h、OfChtI和OfChtII的抑制率测定
测定化合物对几丁质酶OfHex1、OfChi-h、OfChtI和OfChtII的抑制活性。
正对照：设置3组平行正对照。在30℃反应温度，100μL反应体系的条件下，2nmol/L几丁质酶和50μM MU-GlcNAc或20μM MU-(GlcNAc)2在20mmol/L的pH 6.0的磷酸盐缓冲液中孵育30min，之后加入100μL 0.5mol/L碳酸钠溶液终止反应，反应液用360nm波长的激发光进行激发后测定450nm波长下的吸光度值。
实验组：设置3组平行实验组。在30℃反应温度，100μL反应体系的条件下，2nmol/L几丁质酶、10μM化合物和50μM MU-GlcNAc或20μM MU-(GlcNAc)2在20mmol/L的pH 6.0的磷酸盐缓冲液中孵育30min，之后加入100μL 0.5mol/L碳酸钠溶液终止反应，反应液用360nm波长的激发光进行激发后测定450nm波长下的吸光度值。
根据以下公式计算抑制活性
抑制百分数＝(正对照-实验组)/正对照*100
结果如表1所示，数值为抑制率，结果表明化合物10对几丁质酶OfChi-h和OfHex1均具有抑制活性，对几丁质酶OfChi-h的抑制活性优于几丁质酶OfHex1；化合物26对OfChi-h、OfHex1、OfChtI和OfChtII均有抑制活性；化合物11对OfHex1和OfChtI有抑制活性；化合物1对OfHex1和OfChi-h有抑制活性；化合物21对OfChi-h有抑制活性。
表1
实施例2双吲哚吡咯类化合物对几丁质酶的抑制常数测定
反应设置三组底物浓度梯度，MU-(GlcNAc)2作为底物，反应设置三组底物浓度梯度，终浓度分别为5μM、10μM和20μM。在每组底物浓度下取多组适宜的化合物浓度梯度进行抑制活性测定。反应体系为100μL，缓冲环境为20mM磷酸盐缓冲液，pH 6.0，酶终浓度为2nM，反应温度30℃，反应时间30min，之后加入100μL浓度为0.5M的碳酸钠溶液终止反应，释放的MU经由360nm激发光激发后于450nm波长下测定其吸光度值。数据采用Dixon法绘图，化合物10对几丁质酶OfChi-h的Ki值为8.5μM，结果如图1所示，显示出化合物10对OfChi-h表现出一定的抑制活性。
实施例3杀虫活性
选取三龄第一天的粘虫进行实验，将溶于乙醇的化合物10拌入饲料，进行喂食(饲料中的抑制剂浓度：0mM，2.5mM，10mM，1g饲料＝1ml水)，每组喂食30只虫子，喂食期间持续观察粘虫生活状态，进行记录。如图2中A、B、C图所示，为不同浓度化合物10饲养后粘虫的死亡曲线及表型。喂食化合物10浓度为10mM时，粘虫在第三天时大量死亡，第四天时全部死亡。死亡时虫子体型瘦小干瘪。喂食化合物10浓度为2.5mM时，粘虫生长速度明显变慢，随着时间变化死亡率越来越高。当之后喂食正常饲料之后，生长恢复正常。如图2D中所示，虫子死亡时体型瘦小干瘪。喂食正常饲料，虫子生长正常。
选取三龄第一天的亚洲玉米螟进行实验，将溶于乙醇的化合物10拌入饲料，进行喂食(饲料中的抑制剂浓度：0mM，2.5mM，10mM，1g饲料＝1ml水)，每组喂食30只虫子，喂食期间持续观察玉米螟生活状态，进行记录。如图2中E、F、G所示，为不同浓度化合物10饲养后玉米螟的死亡曲线和表型；喂食化合物10浓度为10mM时，随着时间变化玉米螟死亡率越来越高，第8天时全部死亡。在喂食过程中虫子体型瘦小，与化合物10浓度0mM的对照组相比有明显差别。死亡时虫子体型瘦小干瘪。喂食化合物10浓度为2.5mM时，玉米螟生长速度明显变慢，随着时间变化死亡率越来越高，在喂食过程中虫子体型瘦小，与化合物10浓度0mM的对照组相比有明显差别。如图2H中所示，死亡时虫子体型瘦小干瘪。喂食正常饲料，虫子生长正常。
选取三龄第一天的草地贪夜蛾进行实验，将溶于乙醇的化合物10拌入饲料，进行喂食(饲料中的抑制剂浓度：0mM，2.5mM，10mM，1g饲料＝1ml水)，每组喂食30只虫子，喂食期间持续观察草地贪夜蛾生活状态，进行记录。如图2I、J、K所示，为不同浓度化合物10饲养后草地贪夜蛾的死亡曲线和表型；喂食化合物10浓度为10mM时，草地贪夜蛾在第6天时全部死亡。喂食化合物10浓度为2.5mM时，玉米螟生长速度明显变慢，随着时间变化死亡率越来越高，在喂食过程中虫子体型瘦小，与化合物10浓度0mM的对照组相比有明显差别。如图2中L中所示，死亡时虫子体型瘦小干瘪。喂食正常饲料，虫子生长正常。
Claims (14)
1.式(I)或式(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分在制备几丁质酶抑制剂中的应用，所述的几丁质酶为亚洲玉米螟几丁质酶I、亚洲玉米螟几丁质酶II、亚洲玉米螟几丁质酶h、亚洲玉米螟几丁质酶hex1；
其中式(I)所示的化合物为下述结构之一：
10、
20.R1＝H R2＝COOH R3＝Cl R4＝Cl R5＝H R6＝H R7＝H R8＝H，
21.R1＝H R2＝COOH R3＝Cl R4＝Cl R5＝Cl R6＝H R7＝H R8＝H，
22.R1＝H R2＝H R3＝H R4＝H R5＝H R6＝H R7＝H R8＝H，
23.R1＝H R2＝H R3＝Cl R4＝Cl R5＝Cl R6＝Cl R7＝H R8＝H，
25.R1＝COOH R2＝COOH R3＝Cl R4＝Cl R5＝H R6＝H R7＝H R8＝H；
其中式(II)中的R3-R8选自H、卤素。
2.根据权利要求1所述的应用，其中式(II)中的R3-R8选自H、卤素；所述卤素选自氟、氯、溴。
3.根据权利要求2所述的应用，其中式(II)中的R3-R8至少有一个为卤素。
4.根据权利要求3所述的应用，其中式(II)中的R3、R5、R7中至少有一个为卤素，R4、R6、R8中至少有一个为卤素。
5.根据权利要求1所述的应用，式(II)化合物为下列化合物中的一个，
26.R3＝Cl R4＝Cl R5＝Cl R6＝H R7＝H R8＝H，
27.R3＝Cl R4＝Cl R5＝H R6＝H R7＝H R8＝H。
6.根据权利要求1所述的应用，式(I)或式(II)化合物为下列化合物中的一个：
7.根据权利要求1所述的应用，所述式(I)或式(II)在几丁质酶抑制剂中的终浓度为不低于10μM。
8.式(I)或式(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分在防治农业害虫中的应用，所述农业害虫为粘虫、亚洲玉米螟和草地贪夜蛾；
其中式(I)所示的化合物为下述结构之一：
10、
20.R1＝H R2＝COOH R3＝Cl R4＝Cl R5＝H R6＝H R7＝H R8＝H，
21.R1＝H R2＝COOH R3＝Cl R4＝Cl R5＝Cl R6＝H R7＝H R8＝H，
22.R1＝H R2＝H R3＝H R4＝H R5＝H R6＝H R7＝H R8＝H，
23.R1＝H R2＝H R3＝Cl R4＝Cl R5＝Cl R6＝Cl R7＝H R8＝H，
25.R1＝COOH R2＝COOH R3＝Cl R4＝Cl R5＝H R6＝H R7＝H R8＝H，
其中式(II)中的R3-R8选自H、卤素。
9.根据权利要求8所述的应用，其中式(II)中的R3-R8选自H、卤素；所述卤素选自氟、氯、溴。
10.根据权利要求9所述的应用，其中式(II)中的R3-R8至少有一个为卤素。
11.根据权利要求10所述的应用，其中式(II)中的R3、R5、R7中至少有一个为卤素，R4、R6、R8中至少有一个为卤素。
12.根据权利要求11所述的应用，式(II)化合物为下列化合物中的一个，
26.R3＝Cl R4＝Cl R5＝Cl R6＝H R7＝H R8＝H，
27.R3＝Cl R4＝Cl R5＝H R6＝H R7＝H R8＝H。
13.根据权利要求8所述的应用，式(I)或式(II)化合物为下列化合物中的一个：
14.根据权利要求8所述的应用，所述的防治农业害虫是指延缓农业害虫发育、使农业害虫拒食或直接灭杀农业害虫。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110493094.0A CN113207883B (zh) | 2021-05-07 | 2021-05-07 | 双吲哚吡咯类化合物的应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110493094.0A CN113207883B (zh) | 2021-05-07 | 2021-05-07 | 双吲哚吡咯类化合物的应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN113207883A CN113207883A (zh) | 2021-08-06 |
| CN113207883B true CN113207883B (zh) | 2022-04-15 |
Family
ID=77091144
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202110493094.0A Active CN113207883B (zh) | 2021-05-07 | 2021-05-07 | 双吲哚吡咯类化合物的应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN113207883B (zh) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5292747A (en) * | 1990-08-07 | 1994-03-08 | Hoffman-La Roche Inc. | Substituted pyrroles |
| CN1926130A (zh) * | 2004-01-23 | 2007-03-07 | 尼瑞斯药品公司 | 用于抗微生物剂的双－吲哚吡咯 |
| CN1949967A (zh) * | 2004-05-12 | 2007-04-18 | 拜尔作物科学有限公司 | 植物生长调节作用 |
| CN101233153A (zh) * | 2005-06-23 | 2008-07-30 | 住友化学株式会社 | 参与昆虫c-JUN氨基端激酶活性而调控害虫的生理条件的试剂 |
| CN111406752A (zh) * | 2020-04-23 | 2020-07-14 | 中国农业科学院植物保护研究所 | 二氢吡咯并吡唑酮类衍生物作为几丁质酶抑制剂或杀线虫剂的应用 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2327700A (en) * | 1999-02-09 | 2000-08-29 | Rei Asakai | Pyrrole derivatives and cell death inhibitors |
-
2021
- 2021-05-07 CN CN202110493094.0A patent/CN113207883B/zh active Active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5292747A (en) * | 1990-08-07 | 1994-03-08 | Hoffman-La Roche Inc. | Substituted pyrroles |
| CN1926130A (zh) * | 2004-01-23 | 2007-03-07 | 尼瑞斯药品公司 | 用于抗微生物剂的双－吲哚吡咯 |
| CN1949967A (zh) * | 2004-05-12 | 2007-04-18 | 拜尔作物科学有限公司 | 植物生长调节作用 |
| CN101233153A (zh) * | 2005-06-23 | 2008-07-30 | 住友化学株式会社 | 参与昆虫c-JUN氨基端激酶活性而调控害虫的生理条件的试剂 |
| CN111406752A (zh) * | 2020-04-23 | 2020-07-14 | 中国农业科学院植物保护研究所 | 二氢吡咯并吡唑酮类衍生物作为几丁质酶抑制剂或杀线虫剂的应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN113207883A (zh) | 2021-08-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Gebreyohannes et al. | Challenges of intervention, treatment, and antibiotic resistance of biofilm-forming microorganisms | |
| Katiyar et al. | Chitosan as a promising natural compound to enhance potential physiological responses in plant: a review | |
| Zhang et al. | The parasitic and lethal effects of Trichoderma longibrachiatum against Heterodera avenae | |
| Rabea et al. | Insecticidal and fungicidal activity of new synthesized chitosan derivatives | |
| Dahiya et al. | Biotechnological aspects of chitinolytic enzymes: a review | |
| Birrell et al. | Chemical effects of macroalgae on larval settlement of the broadcast spawning coral Acropora millepora | |
| Gomaa | Microbial chitinases: properties, enhancement and potential applications | |
| TWI796345B (zh) | 畢赤酵母屬(pichia)酵母菌之高效生產及其用於增進植物及動物健康之用途 | |
| Yu et al. | Inhibition of trehalase affects the trehalose and chitin metabolism pathways in Diaphorina citri (Hemiptera: Psyllidae) | |
| CN108467395A (zh) | 一种几丁质酶抑制剂及其应用 | |
| KR20190133057A (ko) | 수생 농업 및 수족관 어류 관리를 개선하는 비용효율적 조성물과 방법 | |
| CN103081911A (zh) | 壳寡糖作为昆虫几丁质酶抑制剂及杀虫剂的应用 | |
| CN106854144B (zh) | 一种抑制剂及其在抑制几丁质酶和己糖胺酶活性中的应用 | |
| CN113207883B (zh) | 双吲哚吡咯类化合物的应用 | |
| CN107223663B (zh) | 春雷霉素及其衍生物为几丁质酶抑制剂的应用 | |
| Cruz-Martín et al. | Role of Bacillus pumilus chitinases in antifungal activity against Pseudocercospora fijiensis Morelet | |
| ES2954146T3 (es) | Método de elicitación de una planta mediante extractos de hongos macroscópicos comestibles | |
| JP2003095834A (ja) | 広宿主範囲を持つ昆虫病原性糸状菌 | |
| CN103396372A (zh) | 一类2,5-二酮哌嗪衍生物及其制备方法和在制备抗海洋污损生物防除剂中的应用 | |
| KR20230047424A (ko) | 살진균성 효능을 갖는 인돌 알카로이드 | |
| Liang et al. | The source, activity influencing factors and biological activities for future development of chitin deacetylase | |
| NO344699B1 (en) | Composition for use in treating or preventing sea lice infestation on fish and a method of killing or damaging sea lice | |
| Amein | Toxicological and Biochemical Aspects of Bacillus thuringeinsis var. kurstaki on Fall Armyworm, Spodoptera frugiperda (JE Smith)(Lepidoptera: Noctuidae). | |
| Singh et al. | Application of chitinase for sustainable agriculture | |
| Kuz’mina | Effect of macrophytes on the activity of digestive enzymes in fish intestinal mucosa |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |