CN106854144B - 一种抑制剂及其在抑制几丁质酶和己糖胺酶活性中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种高效抑制几丁质酶OfChi‑h和己糖胺酶OfHex1活性的化合物的应用,涉及化合物phlegmacin B1及其衍生物在抑制几丁质酶OfChi‑h和己糖胺酶OfHex1活性中,使用的终浓度为不低于13ppm,此浓度下测得的抑制率分别为90.4%和71.4%,抑制常数Ki分别为5.5μM和26μM。证明化合物phlegmacin B1在防治农业害虫方面尤其是在防治鳞翅目昆虫方面有良好的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于生物技术领域,具体涉及一种真菌次级代谢产物的杀虫活性。
背景技术
几丁质(Chitin)是以N-乙酰-β-D-葡萄糖胺(GlcNAc)为基本单元,通过β-1,4糖苷键连接的天然线性直链多糖。作为重要的结构组成部分,几丁质大量存在于真菌和硅藻的细胞壁、软体动物的外壳、线虫的卵壳以及甲壳类生物和昆虫的外骨骼中,其合成和水解的动态平衡对于这些生物的生长发育具有极其重要的作用。目前已知有两类糖基水解酶参与了几丁质的水解,分别是来自糖基水解酶18家族的几丁质酶(EC 3.2.1.14)和来自糖基水解酶20家族的具有几丁质水解活性的β-N-乙酰-D-己糖胺酶(EC 3.2.1.52),前者将多聚几丁质降解成为几丁寡糖,后者将几丁寡糖进一步水解成为GlcNAc。针对家蚕蜕皮液的蛋白质组分析发现,几丁质酶Chi-h、ChtI和ChtII以及己糖胺酶Hex1参与了家蚕的蜕皮过程,同时对不同生物的RNA干扰实验也表明,当上诉糖基水解酶的表达被干扰后,昆虫会因为蜕皮不正常而死亡。因此,将18家族几丁质酶和20家族己糖胺酶作为农药设计的靶点,开发高效的糖基水解酶抑制剂对于农业害虫的防治具有非常重要的意义。
目前已知的抑制剂往往只能专一性地抑制某一家族的糖基水解酶,而同时针对18家族几丁质酶和20家族己糖胺酶的抑制剂报道较少,TGM-(GlcNAc)2-4和NGT衍生物是目前发现的同时对几丁质酶和己糖胺酶都具有抑制效果的抑制剂。前者对来源于亚洲玉米螟的己糖胺酶OfHex1和几丁质酶OfChi-h均具有较高的抑制活性,后者是在己糖胺酶抑制剂NGT的基础上通过进一步的衍生化获得的。这些抑制剂虽然对几丁质酶和己糖胺酶都表现出较高的抑制活性,但是复杂的分子结构使得其合成困难,生产成本很高,这限制了抑制剂的进一步衍生化和应用,所以有必要进行新的抑制剂的筛选和开发。微生物的次级代谢产物是微生物在生长过程中产生的对该生物无明显生理功能的一类小分子,这些天然小分子在后续的大规模生产以及进一步的衍生化和应用上较之复杂的化学合成化合物有较大的优势,因此在抑制剂的筛选过程中往往是非常重要的筛选对象。化合物phlegmacin B1,是伞菌Cortinarius odorifer分泌的次级代谢产物,与伞菌的颜色形成密切相关,然而到目前为止,针对化合物phlegmacin B1的生物活性的报道很少,特别是针对糖基水解酶的生物活性还没有报导。因此,研究发现化合物phlegmacin B1的生物活性对于扩展其应用有非常积极的意义。
发明内容
在防治农业害虫的研究中,为了找到高效的糖基水解酶抑制剂,尤其是寻找到一种同时对几丁质酶和己糖胺酶都具有抑制效果的抑制剂,本发明筛选了大量的化合物,通过圆二色谱鉴定,抑制效果、选择性和杀虫活性评价对多种化合物的结构和抑制活性进行了抑制效果评价研究,最终筛选到了一种多靶点抑制剂,并且验证了其是对亚洲玉米螟具有显著杀虫效果的多靶点抑制剂。
首先,本发明公开一种抑制几丁质酶和己糖胺酶活性的多靶点抑制剂,其结构式如图1B所示,即phlegmacin B1。
另外,本发明公开所述的抑制剂的衍生物,其结构式如下所示:
本发明还公开所述的抑制剂和/或其衍生物在抑制几丁质酶和己糖胺酶活性中的应用。具体的,所述抑制剂和/或其衍生物在抑制几丁质酶和己糖胺酶活性中使用的终浓度为不低于13ppm。
本发明还公开所述的抑制剂在防治农业害虫方面的应用。
具体的所述的农业害虫是鳞翅目昆虫,包括麦蛾、棉红铃虫、马铃薯块茎蛾、甘薯麦蛾、棉褐带卷蛾、大豆食心虫、梨大食心虫、亚洲玉米螟、大造桥虫、菜粉蝶、棉铃虫、舞毒蛾、玉带风蝶、金凤蝶、舟形毛虫、黄腹灯蛾、红腹灯蛾、美国白蛾、葡萄天蛾和稻苞虫等。
本发明提供了评价化合物phlegmacin B1抑制活性所获得的数据,包括抑制剂筛选、抑制常数测定和选择性测定所获得的数据。结果表明,在筛选的所有556个微生物次级代谢产物中,化合物phlegmacin B1(终浓度13ppm)对几丁质酶OfChi-h和己糖胺酶OfHex1的抑制率分别为90.4%和71.4%,抑制常数Ki分别为5.5μM和26μM。对化合物的适用对象测定表明,在20μM终浓度下,化合物phlegmacin B1对几丁质酶OfChi-h和己糖胺酶OfHex1表现出较高的抑制活性,对于其他来源的几丁质酶和己糖胺酶(除了粘质沙雷氏菌来源的SmChiC之外)也同样表现出一定的抑制活性。综上,化合物phlegmacin B1针对不同物种来源的几丁质酶和己糖胺酶均能表现出抑制活性,同时根据抑制常数可以推断,当化合物phlegmacin B1的浓度≥5μM时,对几丁质酶OfChi-h有较强抑制活性,当其浓度≥30μM时,对己糖胺酶OfHex1表现出较强抑制活性。
本发明还公开一种评价化合物杀虫活性的方法,具体是用二甲基亚砜作为溶剂溶解化合物,采用注射方式直接将化合物导入研究对象体内。对于本申请而言,所述评价化合物杀虫活性的方法中所述化合物为上文所述的抑制剂phlegmacin B1及其衍生物。
传统的研究化合物杀虫活性的手段往往是将化合物与饲喂的食物混合,通过虫子本身的摄食将化合物导入体内,但这样的方式往往存在很多问题。因为化合物本身的颜色、气味等的影响,虫子会对混合有化合物的食物产生拒食反应,此外,通过摄食进入虫子体内的化合物需要经过消化系统,在这一过程中化合物的结构往往会遭到破坏,而且因为化合物本身的水溶性、亲脂性等的性质,往往不能很好地被虫子吸收进入血淋巴到达作用靶点。上述种种因素均会对杀虫活性的评价产生影响。本发明提出的评价化合物杀虫活性的方法的创新点之一在于采用注射方式代替传统的喂食方式直接将化合物导入研究对象亚洲玉米螟体内,这样就避免了拒食、化合物结构被破坏等的影响。此外,该方法的另一个创新点在于用二甲基亚砜DMSO代替水作为溶剂溶解化合物,这保证了化合物的高溶解性,从而更好的被虫子吸收,到达作用靶点。事实上,对虫子表型的分类统计也不同于以往只针对死亡率的统计方式,在该统计方式下可以较好地观察到虫子各个表型的死亡率,从而更好地研究化合物的作用方式。经过研究化合物phlegmacin B1在0.5μM浓度下对亚洲玉米螟的杀虫活性可以发现,相较于对照组,实验组有34.15%的幼虫在注射0.5μM化合物的10天内陆续死亡,有31.7%的幼虫则因为蜕皮不正常无法形成正常的蛹。
附图说明
图1是化合物phlegmacin B1的圆二色谱图(图A)及结构式(图B)。其中图A的横坐标表示平面偏振光的波长λ,单位为nm;纵坐标表示吸收系数之差Δε,单位为cm2/mol;图中曲线反映在不同的波长下,化合物phlegmacin B1对组成平面偏振光的左旋和右旋圆偏振光的吸收系数的差异,其中276nm处的吸收系数之差为化合物phlegmacin B1的特征吸收峰,对应图B的结构式。
图2为化合物phlegmacin B1对OfChi-h(图A)和OfHex1(图B)的抑制常数Ki测定示意图。其中横坐标[I]表示化合物phlegmacin B1的浓度,单位为μM;纵坐标1/v表示反应速率的倒数;图中3条直线对应不同的底物浓度下,1/v随化合物phlegmacin B1浓度的变化而变化的趋势,从上到下底物浓度依次为50μM、30μM和15μM,3条直线的交点所对应的横坐标数值既为化合物phlegmacin B1对OfChi-h和OfHex1的抑制常数Ki,分别为5.5μM和26μM。
图3是20μM终浓度下化合物phlegmacin B1对不同物种来源的18家族几丁质酶(GH18)和20家族己糖胺酶(GH20)的抑制活性示意图。图中横坐标表示抑制活性,纵坐标表示不同来源的糖基水解酶。
图4为0.5μM化合物phlegmacin B1对亚洲玉米螟的杀虫活性示意图,其中A为对照组,B为实验组,C为表型示意图。A、B图横坐标表示统计时间,纵坐标表示相应表型的亚洲玉米螟所占的百分比;C图为注射化合物后出现的各表型示意图,表型图片下方A对应对照组,B对应实验组;■代表正常幼虫,▲代表死亡幼虫,●代表正常蛹,◆代表不正常蛹。
图5为化合物phlegmacin B1及其衍生物与几丁质酶OfChi-h(图A)和己糖胺酶OfHex1(图B)的结合模式示意图。其中化合物phlegmacin B1为图中1所示,化合物phlegmacin A1为图中2所示,化合物sinapiquinone 144为图中3所示,化合物phlegmacinquinones 140为图中4所示,化合物phlegmacinquinones 141为图中5所示。几丁质酶OfChi-h参与化合物结合的氨基酸分别为W251、W143、W515以及催化氨基酸E291;己糖胺酶OfHex1参与化合物结合的氨基酸分别为V327、W490以及催化氨基酸E328。
具体实施方式
下述非限制性实施例可以使本领域的普通技术人员更全面地理解本发明,但不以任何方式限制本发明。任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围内,根据本发明的技术方案及其发明构思进行等同替换或改变均属于本发明保护范畴。
实施例1
将几丁质酶OfChi-h和己糖胺酶OfHex1作为靶标,对556个微生物次级代谢产物进行抑制剂筛选。具体步骤如下:
正对照:设置2组平行正对照。在30℃反应温度,100μL反应体系的条件下,2nmol/L糖基水解酶和50μmol/L底物(OfChi-h:MU-(GlcNAc)2;OfHex1:MU-GlcNAc)在20mmol/L的pH6.0的磷酸盐缓冲液中孵育30min,之后加入100μL 0.5mol/L碳酸钠溶液终止反应,反应液用360nm波长的激发光进行激发后测定450nm波长下的吸光度值。
实验组:设置3组平行实验组。在30℃反应温度,100μL反应体系的条件下,2nmol/L糖基水解酶和50μmol/L底物(OfChi-h:MU-(GlcNAc)2;OfHex1:MU-GlcNAc)以及13ppm化合物在20mmol/L的pH 6.0的磷酸盐缓冲液中孵育30min,之后加入100μL 0.5mol/L碳酸钠溶液终止反应,反应液用360nm波长的激发光进行激发后测定450nm波长下的吸光度值。
根据以下公式计算抑制活性
抑制百分数=(正对照-实验组)/正对照*100
筛选来源的微生物次级代谢产物经由各类真菌发酵产生,数目较大(556个),种类丰富,结构差异明显,主要有抗生素、激素、生物碱、各类毒素及维生素等,其中化合物phlegmacin B1属于二聚化的蒽醌类化合物。对抑制剂进行筛选时,先进行长时间的初筛,在初筛的基础上对初筛获得的阳性结果进行进一步的复筛(具体步骤同上)确认后获得最终数据,结果表明,有8个化合物对OfChi-h和OfHex1均具有抑制效果,其中化合物phlegmacin B1的抑制效果最好,在13ppm终浓度下对OfChi-h和OfHex1抑制率分别为90.4%和71.4%。
实施例2
1)化合物phlegmacin B1的绝对构型鉴定
取500μL100%甲醇加入比色皿内进行圆二色扫描,结果作为负对照。将化合物phlegmacin B1溶解在100%甲醇中,使终浓度为0.7μM,取500μL加入比色皿,并于圆二色谱仪中测定其圆二色谱,结果如图1A所示。将实验测得的圆二色谱图与文献《Biosynthesisand Stereochemistry of Phlegmacin-Type Fungal Pigments》中的圆二色谱图进行比对得到化合物phlegmacin B1的绝对构型,如图1B。实验参数:光程2mm;扫描波长190-350nm;速度1nm/s;重复次数3次。
2)抑制常数Ki测定
OfChi-h:MU-(GlcNAc)2作为底物,反应设置三组底物浓度梯度,终浓度分别为15μM、30μM和50μM。在每组底物浓度下取终浓度分别为25、12.5、6.25、3.125、0μM五组化合物浓度梯度进行抑制活性测定。反应体系为100μL,缓冲环境为20mM磷酸盐缓冲液,pH6.0,酶终浓度为2nM,反应温度30℃,反应时间30min,之后加入100μL浓度为0.5M的碳酸钠溶液终止反应,释放的MU经由360nm激发光激发后于450nm波长下测定其吸光度值。数据采用Dixon法绘图,求得Ki=5.5μM,结果如图2A所示。
OfHex1:MU-GlcNAc作为底物,反应设置三组底物浓度梯度,终浓度分别为15μM、30μM和50μM。在每组底物浓度下取终浓度分别为25、12.5、6.25、3.125、0μM五组化合物浓度梯度进行抑制活性测定。反应体系为100μL,缓冲环境为20mM磷酸盐缓冲液,pH6.0,酶终浓度为2nM,反应温度30℃,反应时间30min,之后加入100μL浓度为0.5M的碳酸钠溶液终止反应,释放的MU经由360nm激发光激发后于450nm波长下测定其吸光度值。数据采用Dixon法绘图,求的Ki=26μM,结果如图2B所示。
3)化合物的适用对象测定
GH18:选择7个不同物种来源的18家族几丁质酶对化合物phlegmacin B1的抑制活性进行评价,7个几丁质酶分别为来源于亚洲玉米螟的OfChi-h和OfChtI,来源于人的壳三糖酶HsCht,来源于烟曲霉的AfChiB1以及来源于粘质沙雷氏菌的SmChiA、SmChiB和SmChiC。反应设置2组平行正照组和3组平行实验组。MU-(GlcNAc)2作为底物,终浓度为50μM,化合物phlegmacin B1终浓度为20μM。反应体系为100μL,缓冲环境为20mM磷酸盐缓冲液,pH6.0,各几丁质酶终浓度为2nM,反应温度30℃,反应时间30min,之后加入100μL浓度为0.5M的碳酸钠溶液终止反应,释放的MU经由360nm激发光激发后于450nm波长下测定其吸光度值。根据实施例1(3)中公式计算抑制活性。
GH20:选择5个不同来源的20家族己糖胺酶对化合物phlegmacin B1的抑制活性进行评价,5个己糖胺酶分别为来源于亚洲玉米螟的OfHex1和OfHex2,来源于人的HsHexB,来源于植物刀豆的CeHex以及来源于粘质沙雷氏菌的SmChb。反应设置2组平行正照组和3组平行实验组。MU-GlcNAc作为底物,终浓度为50μM,化合物phlegmacin B1终浓度为20μM。反应体系为100μL,缓冲环境为20mM磷酸盐缓冲液,pH6.0,各己糖胺酶终浓度为2nM,反应温度30℃,反应时间30min,之后加入100μL浓度为0.5M的碳酸钠溶液终止反应,释放的MU经由360nm激发光激发后于450nm波长下测定其吸光度值。根据实施例1(3)中公式计算抑制活性。
抑制活性如图3所示,结果表明化合物phlegmacin B1在20μM浓度下对OfChi-h和OfHex1均具有较高抑制活性,抑制率分别为81%和70%,对于其他来源的18家族(除了SmChiC)和20家族糖基水解酶也同样表现出一定的抑制活性,这说明化合物phlegmacin B1对几丁质酶和己糖胺酶的抑制活性有一定的广谱性。
实施例3
化合物phlegmacin B1的杀虫活性评价具体步骤如下:
实验选取五龄第四天的健康幼虫作为实验材料,设置对照组和实验组。化合物phlegmacin B1用5%DMSO溶解,浓度为0.5μM。对照组幼虫注射2μL 5%的DMSO,实验组幼虫注射2μL浓度为0.5μM的化合物phlegmacin B1。注射后的幼虫于26℃,相对湿度70%-90%,每天16小时光照,8小时黑暗的条件下培养至全部化蛹为止,期间每天对正常幼虫、死亡幼虫、正常蛹和不正常蛹的数量和表型进行统计。统计结果绘制成图4,其中A为对照组,B为实验组,C为表型。结果表明,10天后对照组只有10%的幼虫死亡,其余90%的幼虫全部蜕皮成为正常的蛹,而实验组在10天后有高达34.15%的幼虫死亡,有31.7%的幼虫则因为蜕皮不正常无法形成正常的蛹,之后也陆续死亡,只有34.15%的幼虫蜕皮成为正常的蛹,统计结果表明化合物phlegmacin B1对亚洲玉米螟有显著的杀虫效果,致死率为65.85%。
实施例4
化合物phlegmacin B1及其衍生物与几丁质酶OfChi-h和己糖胺酶OfHex1的结合模式采用分子对接进行探究,具体步骤如下:先用PRODRG软件将化合物phlegmacin B1及其衍生物的立体构型转换成PDB格式保存。几丁质酶OfChi-h和己糖胺酶OfHex1的PDB格式文件则使用PyMOL软件从复合物晶体结构中获得(OfChi-h从蛋白质晶体数据库中序列号为5GQB的OfChi-h-(GlcN)7复合物晶体结构中获得,OfHex1从序列号为3NSN的OfHex1-TMG复合物晶体结构中获得)。化合物与蛋白质的PDBQT文件则使用MGLTools软件对前述的PDB文件转换而来。对接时设定OfChi-h和OfHex1的对接区域大小分别为和准备好对接文件并设定好对接参数后,在AutoDock4软件中采用拉马克遗传算法对化合物与蛋白质的结合能量进行评价。最低结合能所对应的结合构象既为化合物与蛋白质的最优结合模式。从图5的对接结果可以看出,化合物phlegmacin B1及其衍生物与几丁质酶OfChi-h的结合模式基本一致(图A),氨基酸W251、W143、W515与化合物形成疏水相互作用,催化氨基酸E291则与化合物形成氢键相互作用。对于己糖胺酶OfHex1而言,化合物phlegmacin B1及其衍生物的结合模式也基本一致(图B),化合物与OfHex1的结合主要依靠与W490的疏水相互作用以及与V327和催化氨基酸E328之间的氢键实现。化合物与酶活性口袋的结合模式决定了化合物的抑制活性,鉴于衍生物phlegmacin A1、phlegmacinquinones140、phlegmacinquinones 141和sinapiquinone 144拥有与化合物phlegmacin B1一致的结合模式,可以判断这些衍生物同样对OfChi-h和OfHex1表现出抑制效果。
Claims (6)
2.如权利要求1所述的应用,其特征在于:所述的抑制剂及其衍生物在抑制几丁质酶和己糖胺酶活性中使用的终浓度为不低于13ppm。
4.根据权利要求3所述的应用,其特征在于,所述的农业害虫是鳞翅目昆虫。
5.根据权利要求4所述的应用,其特征在于,所述的鳞翅目昆虫为麦蛾、棉红铃虫、马铃薯块茎蛾、甘薯麦蛾、棉褐带卷蛾、大豆食心虫、梨大食心虫、亚洲玉米螟、大造桥虫、菜粉蝶、棉铃虫、舞毒蛾、玉带风蝶、金凤蝶、舟形毛虫、黄腹灯蛾、红腹灯蛾、美国白蛾、葡萄天蛾和稻苞虫。
6.一种评价化合物杀虫活性的方法,其特征在于,用二甲基亚砜作为溶剂溶解化合物,采用注射方式直接将化合物导入研究对象体内,所述化合物为权利要求1所述的抑制剂及其衍生物。
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