CN108467395A - 一种几丁质酶抑制剂及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种几丁质酶的抑制剂及其应用，所述几丁质酶抑制剂为2‑氨基‑吡啶并哌啶1位和3位衍生物，其结构通式如Ⅰ所示，通过抑制效果、选择性对化合物的抑制活性进行了抑制效果评价研究，在复筛的所有75个化合物中，2‑氨基‑吡啶并哌啶1位和3位衍生物对人类、盘尾丝虫、秀丽线虫、亚洲玉米螟、烟曲霉和粘质沙雷氏菌几丁质酶均表现出一定的抑制活性。总之，本发明所述的2‑氨基‑联吡啶并嘧啶1位和3位衍生物在生物学和化学生物学等领域有广泛的应用前景。

Description

一种几丁质酶抑制剂及其应用
技术领域
本发明属于生物技术领域，具体涉及2-氨基-联吡啶并嘧啶1位和3位衍生物化合物作为几丁质酶的抑制剂的应用。
背景技术
几丁质(Chitin)是以N-乙酰-β-D-葡萄糖胺(GlcNAc)为基本单元，通过β-1,4糖苷键连接的天然线性直链多糖。作为重要的结构组成部分，几丁质大量存在于真菌和硅藻的细胞壁、软体动物的外壳、线虫的卵壳以及甲壳类生物和昆虫的外骨骼中，其合成和水解的动态平衡对于这些生物的生长发育具有极其重要的作用。来自糖基水解酶18家族的几丁质酶Cht(chitinase)参与细菌营养吸收、真菌细胞壁重塑、昆虫蜕皮发育和人类肺部免疫调节过程。早期对几丁质酶抑制剂的研究发现其可以有效的抑制细菌繁殖。干扰真菌几丁质酶基因表达水平将导致真菌分裂过程中细胞个体不能分离。抑制线虫几丁质酶会导致发育停滞。另外下调或敲除昆虫几丁质酶会导致昆虫蜕皮不正常而死亡。对人类几丁质酶的研究表明其对几丁质的识别会引起肺部免疫功能紊乱，同时几丁质酶参与呼吸道过敏和哮喘发病过程。因此，将18家族几丁质酶作为抑菌剂、抗真菌剂、杀虫剂和潜在的肺部免疫调节剂和抗过敏哮喘药物设计的靶点，开发高效的几丁质酶抑制剂对于抗细菌真菌感染、防治农业害虫和抗过敏哮喘具有非常重要的意义。近十年来，细菌、真菌、线虫、昆虫和人类几丁质酶研究在生物学和化学生物学等领域取得了突出进展。其中，来源于粘质沙雷氏菌几丁质酶A、B(SmChiA、SmChiB)，烟曲霉几丁质酶B1(AfChiB1)，秀丽隐杆线虫几丁质酶I(CeChtI)，盘尾丝虫几丁质酶I(OvChtI)几丁质酶农业害虫亚洲玉米螟几丁质酶I、II-C2、h(OfChI、OfChII-C2、OfChi-h)和人壳三糖酶、酸性哺乳动物几丁质酶(HsChit1、AMCase)的晶体结构的解析取得重要进展，为针对不同物种几丁质酶的小分子理性设计提供理论基础。
发明内容
在抑制细菌生长、控制真菌繁殖、防治农业害虫和调节肺部炎症的研究中，为了找到高效的18家族糖基水解酶抑制剂，本发明筛选了大量具有2-氨基-联吡啶并嘧啶类化合物，通过抑制效果、选择性对化合物的抑制活性进行了抑制效果评价研究，最终筛选到了一组抑制剂。
首先，本发明公开一种几丁质酶抑制剂，所述几丁质酶抑制剂是2-氨基-联吡啶并嘧啶类1位和3位衍生物(2-amino-pyridopyrimidin)，其结构式如I所示：
其中：R1基团选自以下取代基：
R2基团取自以下取代基：
R3基团取自以下取代基：
R4基团取自以下取代基：
本发明还公开结构式如I所示的抑制剂和/或其衍生物在抑制几丁质酶活性中的应用，尤其是在抑制18家族几丁质酶活性。
具体的，上文所述的应用，是指结构式如I所示的抑制剂和/或其衍生物在抑制人类壳三糖酶活性时，其在反应体系中使用的终浓度为不低于10μM；在抑制人类酸性哺乳动物几丁质酶活性时，其在反应体系中使用的终浓度为不低于20μM；在抑制亚洲玉米螟几丁质酶I活性时，其在反应体系中使用的终浓度为不低于50μM；在抑制亚洲玉米螟几丁质酶II活性时，其在反应体系中使用的终浓度为不低于25μM；在抑制亚洲玉米螟几丁质酶h活性时，其在反应体系中使用的终浓度为不低于1μM；在抑制粘质沙雷氏菌几丁质酶A活性时，其在反应体系中使用的终浓度为不低于10μM；在抑制粘质沙雷氏菌几丁质酶B活性时，其在反应体系中使用的终浓度为不低于1μM；在抑制烟曲霉几丁质酶B1活性时，其在反应体系中使用的终浓度为不低于10μM；在抑制秀丽隐杆线虫几丁质酶I活性时，其在反应体系中使用的终浓度为不低于20μM；在抑制盘尾丝虫几丁质酶I活性时，其在反应体系中使用的终浓度为不低于20μM。
此外，结构式如I所示的的抑制剂和/或其衍生物在抑制细菌生长、抗真菌感染、控制农业害虫和抗过敏及哮喘方面也具有广泛的应用前景。
有益效果
本发明提供了评价结构式如I所示抑制剂(2-氨基-联吡啶并嘧啶1位和3位衍生物)的抑制活性所获得的数据，包括抑制剂筛选、抑制常数测定和选择性测定所获得的数据。结果表明，在筛选的所有75个化合物中，2-氨基-联吡啶并嘧啶1位和3位衍生物均表现出对SmChiA、SmChiB、AfChiB1、CeChtI、OvChtI、OfChtI、OfChtII、OfChi-h、HsChit1和AMCase一定的抑制活性，特别的，对应表1中的化合物2-8-14对HsChit1的抑制率为98.5％，对应表2中的化合物2-8-S47对AMCase的抑制率为86.4％，对应表2中的化合物2-8-S2对OfChi-h的抑制率为86.4％，对应表1中的化合物2-8-17对OfChtI的抑制率为67％，对应表1中的化合物2-8-21对OfChtII-C2的抑制率为80％，对应表2中的化合物2-8-S16对SmChiA的抑制率为90％，对应表2中的化合物2-8-S1对SmChiB的抑制率为96.2％，对应表1中的化合物2-8-18对AfChiB1的抑制率为53.4％，对应表2中的化合物2-8-S1对CeChtI的抑制率为90.2％，对应表2中的化合物2-8-S1对OvChtI的抑制率为86.3％。
附图说明
图1、图3、图5、图7、图9为对应表1中的化合物2-8-14对SmChiA、SmChiB、OfChi-h、HsChit1、AMCase和OvChtI的Ki值测定示意图。
图2、图4、图6、图8、图10为对应表2中的化合物2-8-S2对SmChiA、SmChiB、OfChi-h、HsChit1、AMCase和OvChtI的Ki值测定示意图。图11为对应表2中的化合物2-8-S1对SmChiA、SmChiB、OfChi-h、HsChit1、AMCase和OvChtI的Ki值测定示意图。
图1～11中：图1、图3、图5、图7、图9的横坐标[2-8-14(μM)]表示化合物的浓度，单位为μM；
图2、图4、图6、图8、图10的横坐标[2-8-S2(μM)]表示化合物的浓度，单位为μM；
图11的横坐标[2-8-S1(μM)]表示化合物的浓度，单位为μM；纵坐标1/v表示反应速率的倒数；图中3条直线对应不同的底物浓度下，1/v随化合物浓度的变化而变化的趋势，图1-图10从下到上底物浓度依次为50μM、30μM和15μM；图11从下到上底物浓度依次为20μM、10μM和5μM，3条直线的交点所对应的横坐标数值既为对应表1中的化合物2-8-14对SmChiA、SmChiB、OfChi-h、HsChit1和AMCase的抑制常数Ki，分别为3.5μM、0.41μM、0.39μM、0.05μM和4.0μM；对应表2中的化合物2-8-S2对SmChiA、SmChiB、OfChi-h、HsChit1和AMCase的抑制常数Ki，分别为2.4μM、58nM、9nM、1.1μM和9.7μM；对应表2中的化合物2-8-S1对OvChtI的抑制常数Ki为0.5μM。
具体实施方式
下述非限制性实施例可以使本领域的普通技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思进行等同替换或改变均属于本发明保护范畴。
本发明实施例中所用的酶SmChiA，SmChiB，AfChiB1，CeChtI，OvChtI，OfChtI，OfChtII-C2，OfChi-h，HsChit1和AMCase如下述参考文献给出：
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表1和表2列举了筛选几丁质酶抑制剂过程中，重点考察的75个化合物。
表1.作为几丁质酶抑制剂的25个2-氨基-吡啶并哌啶类1位和3位衍生物筛选
表2.作为几丁质酶抑制剂的50个2-氨基-吡啶并哌啶类1位和3位衍生物筛选
实施例1
将几丁质酶SmChiA、SmChiB、AfChiB1、CeChtI、OvChtI、OfChtI、OfChtII-C2、OfChi-h、HsChit1和AMCase作为靶标，对表1和表2中列举的75个化合物进行抑制剂筛选。具体步骤如下：
正对照：设置3组平行正对照。在30℃反应温度，100μL反应体系的条件下，2nmol/L几丁质酶和50μmol/L底物(MU-(GlcNAc)2)在20mmol/L的pH 6.0的磷酸盐缓冲液中孵育30min，之后加入100μL 0.5mol/L碳酸钠溶液终止反应，反应液用360nm波长的激发光进行激发后测定450nm波长下的吸光度值。
实验组：设置3组平行实验组。在30℃反应温度，100μL反应体系的条件下，2nmol/L几丁质酶和50μmol/L底物(MU-(GlcNAc)2)以及对应表1、2表中浓度的化合物在20mmol/L的pH 6.0的磷酸盐缓冲液中孵育30min，之后加入100μL 0.5mol/L碳酸钠溶液终止反应，反应液用360nm波长的激发光进行激发后测定450nm波长下的吸光度值。
根据以下公式计算抑制活性
抑制百分数＝(正对照-实验组)/正对照*100
对抑制剂进行筛选时，先针对几百个样品进行大样本、长时间的初筛，在初筛的基础上对初筛获得的阳性结果进行进一步的复筛(具体步骤同上)确认后获得最终数据，结果表明，在复筛的所有75个化合物中，2-氨基-联吡啶并嘧啶1位和3位衍生物对几丁质酶HsChit1、AMCase、OfChi-h、OfChtI、OfChtII-C2、SmChiA、SmChiB、AfChiB1、CeChtI和OvChtI均表现出一定的抑制活性，特别的，对应表1中的化合物2-8-14对HsChit1的抑制率为98.5％，对应表2中的化合物2-8-S47对AMCase的抑制率为86.4％，对应表2中的化合物2-8-S2对OfChi-h的抑制率为86.4％，对应表1中的化合物2-8-17对OfChtI的抑制率为67％，对应表1中的化合物2-8-21对OfChtII-C2的抑制率为80％，对应表2中的化合物2-8-S16对SmChiA的抑制率为90％，对应表2中的化合物2-8-S1对SmChiB的抑制率为96.2％，对应表1中的化合物2-8-18对AfChiB1的抑制率为53.4％，对应表2中的化合物2-8-S43对CeChtI的抑制率为90.2％，对应表2中的化合物2-8-S3对OvChtI的抑制率为94.6％。
实施例2
抑制常数Ki测定
SmChiA、SmChiB、OfChi-h、HsChit1和AMCase：MU-(GlcNAc)2作为底物，反应设置三组底物浓度梯度，终浓度分别为15μM、30μM和50μM。OvChtI：MU-(GlcNAc)3作为底物，反应设置三组底物浓度梯度，终浓度分别为5μM、10μM和20μM。在每组底物浓度下取多组适宜的化合物浓度梯度进行抑制活性测定。反应体系为100μL，缓冲环境为20mM磷酸盐缓冲液，pH6.0，酶终浓度为2nM，反应温度30℃，反应时间30min，之后加入100μL浓度为0.5M的碳酸钠溶液终止反应，释放的MU经由360nm激发光激发后于450nm波长下测定其吸光度值。数据采用Dixon法绘图，对应表1中的化合物2-8-14对SmChiA、SmChiB、OfChi-h、HsChit1和AMCase的抑制常数Ki，分别为3.5μM、0.41μM、0.39μM、0.05μM和4.0μM；对应表2中的化合物2-8-S2对SmChiA、SmChiB、OfChi-h、HsChit1和AMCase的抑制常数Ki，分别为2.4μM、58nM、9nM、1.1μM和9.7μM；对应表2中的化合物2-8-S1对OvChtI的抑制常数Ki为0.5μM。结果分别如图1、3、5、7、9；图2、4、6、8、10；图11所示。总之，在复筛的所有75个化合物中，2-氨基-吡啶并哌啶1位和3位衍生物对人类、盘尾丝虫、秀丽线虫、亚洲玉米螟、烟曲霉和粘质沙雷氏菌几丁质酶均表现出一定的抑制活性，显示出，本发明所述的化合物在生物学和化学生物学等领域有广泛的应用前景。
对于任何熟悉本领域的技术人员而言，在不脱离本发明技术方案范围情况下，都可利用上述揭示的技术内容对本发明技术方案作出许多可能的变动和修饰，或修改为等同变化的等效实施例。因此，凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所做的任何简单修改、等同变化及修饰，均应仍属于本发明技术方案保护的范围内。

Claims (4)

1.一种几丁质酶抑制剂，其特征在于：所述几丁质酶抑制剂的结构通式如I所示：
其中：R1基团选自以下取代基：
R2基团取自以下取代基：
R3基团取自以下取代基：
R4基团取自以下取代基：
2.如权利要求1所述的抑制剂和/或其衍生物在抑制几丁质酶活性中的应用。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：权利要求1所述的抑制剂和/或其衍生物在抑制人类壳三糖酶活性时，其在反应体系中使用的终浓度为不低于10μM；在抑制人类酸性哺乳动物几丁质酶活性时，其在反应体系中使用的终浓度为不低于20μM；在抑制亚洲玉米螟几丁质酶I活性时，其在反应体系中使用的终浓度为不低于50μM；在抑制亚洲玉米螟几丁质酶II活性时，其在反应体系中使用的终浓度为不低于25μM；在抑制亚洲玉米螟几丁质酶h活性时，其在反应体系中使用的终浓度为不低于1μM；在抑制粘质沙雷氏菌几丁质酶A活性时，其在反应体系中使用的终浓度为不低于10μM；在抑制粘质沙雷氏菌几丁质酶B活性时，其在反应体系中使用的终浓度为不低于1μM；在抑制烟曲霉几丁质酶B1活性时，其在反应体系中使用的终浓度为不低于10μM；在抑制秀丽隐杆线虫几丁质酶I活性时，其在反应体系中使用的终浓度为不低于20μM；在抑制盘尾丝虫几丁质酶I活性时，其在反应体系中使用的终浓度为不低于20μM。
4.如权利要求1所述的抑制剂和/或其衍生物在抑制细菌生长、抗真菌感染、控制农业害虫和抗过敏及哮喘方面的应用。
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