CN111406752B - 二氢吡咯并吡唑酮类衍生物作为几丁质酶抑制剂或杀线虫剂的应用 - Google Patents

二氢吡咯并吡唑酮类衍生物作为几丁质酶抑制剂或杀线虫剂的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及二氢吡咯并吡唑酮类衍生物作为几丁质酶抑制剂或杀线虫剂的应用。式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、异构体或者前药作为活性成分在几丁质酶抑制剂中的应用，实验表明式(I)所示的化合物具有广谱几丁质酶抑制活性，对线虫、人和昆虫几丁质酶具有抑制活性的作用；实验表明式(I)所示化合物具有杀线虫活性；该式(I)化合物可用于杀菌剂、杀线虫剂、杀虫剂和抗过敏及抗哮喘药剂。

Description

二氢吡咯并吡唑酮类衍生物作为几丁质酶抑制剂或杀线虫剂 的应用
技术领域
本发明属于生物技术领域，具体涉及一种二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(H)-酮类衍生物作为几丁质酶的抑制剂的应用，涉及一种二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(H)-酮类衍生物作为杀线虫剂的应用。
背景技术
几丁质是真菌细胞壁、线虫卵壳和节肢动物外骨骼和围食膜的重要结构多糖。几丁质酶可以水解几丁质生成几丁寡糖，在真菌细胞壁重塑、线虫卵孵化和节肢动物蜕皮等含几丁质生物的关键生理过程中具有不可或缺的功能。几丁质酶抑制剂是具有几丁质酶抑制活性的小分子化合物，可以抑制以上几丁质酶参与的生理过程而杀灭病原真菌、寄生线虫、尘螨和农业害虫等有害生物。此外，几丁质酶还参与了人对含几丁质生物的免疫识别过程，与过敏和哮喘等疾病密切相关，使用小分子化合物抑制人几丁质酶活性可以改善过敏和哮喘症状。综上，几丁质酶抑制剂可以应用于杀菌剂、杀线虫剂、杀螨剂、杀虫剂、抗过敏药物和抗哮喘药物。
发明内容
本发明以几丁质酶为药物分子靶标，以秀丽隐杆线虫几丁质酶CeCht1为具体对象，通过对化合物库进行筛选，发现了具有3,4-二苯基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(H)-酮母体结构的一组几丁质酶抑制剂。发现了具有3,4-二苯基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(H)-酮母体结构的化合物在20μM和50μM浓度下具有杀线虫活性。
式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、异构体或者前药作为活性成分在几丁质酶抑制剂或杀线虫剂中的应用，
Figure BDA0002464178860000011
其中:
R1为-(CH2)m-R0，其中R0为氢、卤素、C1-12烷基、-NR6R7、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C3-12环氧烷基、C1-12烷氧基、C6-12芳基或C4-12杂芳基；m为0-4的整数；
R2为一至三取代，且独立为R4或OR5，其中R4为氢、卤素、C1-12烷基、C1-12烷胺基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C3-12环氧烷基、C6-12芳基、氰基、硝基、C4-12杂芳基、-NR6R7、-(CR6R7)nOR8、-C(O)R8、-NR6C(O)R8、-(CR6R7)nC(O)OR8、或-(CR6R7)nC(O)N R6R7；R5为氢、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C3-12环氧烷基、C6-12芳基、C6-12芳烷基、-(CR6R7)nOR8、-C(O)R8、-(CR6R7)nC(O)OR8、或-(CR6R7)nC(O)N R6R7；n为0-6的整数；
R3为一至二取代，且独立为氢、卤素、C1-12烷基、C1-12烷胺基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C3-12环氧烷基、C1-12烷氧基、C6-12芳基或C5-12杂芳基、-NO2、-CN；
R6、R7独立为氢、卤素、C1-12烷基、C1-12烷胺基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C3-12环氧烷基、C1-12烷氧基、C6-12芳基或C5-12杂芳基、或者相邻R6、R7之间键接成环；
R8独立为C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、C6-12芳烷基。
优选：R1为-(CH2)m-R0，其中R0为-NR6R7、C2-4烯基、C3-5环氧烷基、C1-4烷氧基、C6-12芳基或C4-5杂芳基；m为0-3的整数；
R2为一至三取代，且独立为R4或OR5，其中R4为卤素、C1-8烷基、C3-8环烷基、C3-8环氧烷基、-(CR6R7)nC(O)OR8；R5为氢、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、C3-8环氧烷基、C6-12芳基、C6-12芳烷基、-(CR6R7)nC(O)OR8、-(CR6R7)nC(O)N R6R7；n为0-2的整数；
R3为一至二取代，且独立为氢、卤素、C1-8烷基、C3-8环烷基、C3-8环氧烷基、-NO2、-CN；
R6、R7独立为氢、C1-4烷基、C3-12环烷基、C3-5环氧烷基或者相邻R6、R7之间键接成环；
R8独立为C1-4烷基。
更优选：R1为-(CH2)m-R0，其中R0为-NR6R7、C2-4烯基、C3-5环氧烷基、C1-4烷氧基或C4-5杂芳基；m为1-3的整数；
R2为一至三取代，且独立为R4或OR5，其中R4为卤素、C1-4烷基、C3-6环烷基、-(CR6R7)nC(O)OR8；R5为氢、C1-4烷基、C2-4烯基、C3-12环烷基、C6-10芳烷基、-(CR6R7)nC(O)N R6R7；n为1-2的整数；
R3为一至二取代，且独立为氢、卤素、C1-4烷基、C3-6环烷基；
R6、R7独立为氢、C1-4烷基。
式(I)所示化合物优选：
Figure BDA0002464178860000021
所述几丁质酶抑制剂或杀线虫剂包括活性成分以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋型剂。
所述几丁质酶抑制剂中活性成分的浓度不低于10μmoL/L。
所述几丁质酶抑制剂中活性成分的浓度为10-50μmoL/L。
所述杀线虫剂中活性成分的浓度不低于20μmoL/L。
所述几丁质酶包括线虫几丁质酶CeCht1、哺乳动物几丁质酶HsCht1和昆虫几丁质酶OfCht1。
所述线虫为秀丽隐杆线虫，所述哺乳动物为人，所述昆虫为亚洲玉米螟。
所述应用包括抑制细菌生长、抗真菌感染、杀线虫、杀节肢动物、影响节肢动物生长发育和抗过敏及抗哮喘。
本发明公开了结构式如I所示的化合物和/或其衍生物在抑制几丁质酶活性的应用。具体的是指结构式如I所示的抑制剂和/或其衍生物在抑制秀丽隐杆线虫几丁质酶活性时，其在浓度不低于10μM；在抑制人几丁质酶活性时，其浓度不低于10μM；在抑制亚洲玉米螟几丁质酶I时，其浓度不低于10μM。
本发明还公开结构式如I所示的化合物和/或其衍生物的杀线虫应用。具体的是指结构式如I所示的化合物和/或其衍生物在杀线虫时，其在浓度不低于20μM时。
此外，结构式如I所示的化合物和/或其衍生物在抗真菌、线虫、螨虫和昆虫等节肢动物和抗过敏及哮喘方面也具有广泛的应用前景。
有益效果
本发明提供了评价结构式如I所示的优选化合物对线虫几丁质酶的抑制活性所获得的数据。
结果表明，评估的22个优选化合物在10μM浓度下对CeCht1均具有抑制活性。特别的，对应表1中化合物1、2和28在10μM浓度下对CeCht1的抑制活性分别达到了96％、76％和78％。表明，结构式如I的化合物可以应用于作为线虫几丁质酶抑制剂的应用。
本发明还提供了评价结构式如I所示的优选化合物28对不同物种几丁质酶的抑制活性所获得的数据，优选的代表几丁质酶包括线虫几丁质酶CeCht1、哺乳动物几丁质酶HsCht1和昆虫几丁质酶OfChtI。
结果表明，在10μM浓度下，优选化合物28对优选代表几丁质酶CeCht1、HsCht1和OfChtI均具有抑制活性，抑制活性分别是78％、20％和40％。根据该结果，结构式如I的几丁质酶抑制剂28对几丁质酶具有广谱的抑制活性，即结构式如I的化合物可以应用于但不仅限于对线虫、昆虫和哺乳动物几丁质酶抑制的应用。
本发明还提供了评价结构式如I所示化合物的杀线虫活性数据。
结果表明，评估的化合物在50和20μM浓度下对线虫均具有杀线虫活性，特别的，对应表2中化合物28在50μM浓度下可杀死43.2％的线虫，使其无法孵化。该结果表明，结构式如I所示化合物可以应用于作为杀线虫剂的应用。
具体实施方式
下述非限制性实施例可以使本领域的普通技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思进行等同替换或改变均属于本发明保护范畴。
本发明实施例中所用的酶CeCht1，OvCht1，OfChtI和HsCht1如下述参考文献给出：CeCht1和OvCht1：Garner,A.L.；Gloeckner,C.；Tricoche,N.；Zakhari,J.S.；Samje,M.；Cho-Ngwa,F.；Lustigman,S.；Janda,K.D.,Design,synthesis,and biologicalactivities of closantel analogues:structural promiscuity and its impact onOnchocerca volvulus.J.Med.Chem.2011,54,3963-3972.
OfChtI：Chen,L.；Zhou,Y.；Qu,M.；Zhao,Y.；Yang,Q.,Fully deacetylatedchitooligosaccharides act as efficient glycoside hydrolase family 18chitinaseinhibitors.J.Biol.Chem.2014,289,17932-17940.
HsCht1：Jiang,X.；Kumar,A.；Liu,T.；Zhang,K.Y.,Yang,Q.,A novel scaffoldfor developing specific or broad-spectrum chitinase inhibitors.J.Chem.Inf.Model.2016,56,2413-2420.
本发明基于CeCht1的晶体结构，通过对ZINC数据库(http://zinc.docking.org)中化合物进行虚拟筛选，获得了多种高打分化合物。对这些高打分化合物进行几丁质酶抑制活性评价和杀线虫活性评价，发现了多种具有生物活性的几丁质酶抑制剂，其中如结构式I所述化合物具有几丁质酶抑制活性和杀线虫活性。
实施例1
评价化合物对线虫几丁质酶CeCht1的抑制活性。具体步骤如下：
测试组：待测化合物溶解于DMSO中，配置成1mmol/L的母液。在100μL的反应体系中加入2nmol/L的CeCht1酶液、2μL的化合物母液、4μmol/L Mu-(GlcNAc)2底物、20mmol/L的pH为6.0的磷酸钾缓冲液。30℃温育1小时后，使用100μL浓度为0.5mol/L的Na2CO3溶液终止反应。在酶标仪中用360nm波长的激发光进行激发后测定450nm波长下的吸光度值。每个化合物测定重复三次。
溶剂对照组：在100μL的反应体系中加入2nmol/L的CeCht1酶液、2μL的DMSO、4μmol/L Mu-(GlcNAc)2底物、20mmol/L的pH为6.0的磷酸钾缓冲液。30℃温育1小时后，使用100μL浓度为0.5mol/L的Na2CO3溶液终止反应。在酶标仪中用360nm波长的激发光进行激发后测定450nm波长下的吸光度值。每个化合物测定重复三次。
根据以下公式计算抑制率：
抑制率＝(1-测试/溶剂对照)X 100％
表1列举了对几丁质酶抑制活性评价过程中，重点考察的22个化合物及其对线虫几丁质酶CeCht1的抑制活性。
Figure BDA0002464178860000051
Figure BDA0002464178860000061
Figure BDA0002464178860000071
测试结果表明，重点测定的22个化合物在测定浓度下都可以抑制CeCht1活性。特别的，对应表1中的化合物1、2、28对CeCht1的抑制率超过80％。其中化合物28对CeCht1具有最高的抑制活性，在10μM浓度下抑制率为77.9％。以上结果表明结构式如I所示化合物和/或其衍生物是线虫几丁质酶的抑制剂。
实施例2
以化合物28为代表化合物，评价化合物对线虫(CeCht1)、哺乳动物(HsCht1)和昆虫(OfChtI)几丁质酶的抑制活性。具体步骤如下：
测试组：待测化合物溶解于DMSO中，配置成1mmol/L的母液。在100μL的反应体系中加入2nmol/L的CeCht1、HsCht1或OfChtI酶液、1μL的化合物母液、4μmol/L Mu-(GlcNAc)2底物、20mmol/L的pH为6.0的磷酸钾缓冲液。30℃温育1小时后，使用100μL浓度为0.5mol/L的Na2CO3溶液终止反应。在酶标仪中用360nm波长的激发光进行激发后测定450nm波长下的吸光度值。每个化合物测定重复三次。
溶剂对照组：在100μL的反应体系中加入2nmol/L的HsCht1或OfChtI酶液、2μL的DMSO、4μmol/L Mu-(GlcNAc)2底物、20mmol/L的pH为6.0的磷酸钾缓冲液。30℃温育1小时后，使用100μL浓度为0.5mol/L的Na2CO3溶液终止反应。在酶标仪中用360nm波长的激发光进行激发后测定450nm波长下的吸光度值。每个化合物测定重复三次。
根据以下公式计算抑制率：
抑制率＝(1-测试/溶剂对照)X 100％
实施例2结果表明，在10μmol/L测试浓度下，对应表2化合物28可以抑制线虫几丁质酶CeCht1和OvCht1、哺乳动物几丁质酶HsCht1和昆虫几丁质酶OfChtI的活性，抑制率分别为78％、21％、20％和40％。表明结构式如I所示化合物和/或其衍生物对线虫、昆虫和哺乳动物(人)几丁质酶具有抑制活性。
表2.列举了化合物28在10μmol/L浓度下对不同几丁质酶的抑制活性
Figure BDA0002464178860000081
实施例3
评价化合物的杀线虫活性。该实施例中具体选择了以线虫卵孵化抑制率作为评价标准。
线虫培养：称取0.6g NaCl，3.4g琼脂粉和0.6g蛋白胨加入含有200mL单蒸水的500mL三角瓶中，121℃20分钟高温灭菌。待冷却至60℃左右，加入0.2mL的1moL/L CaCl2溶液(高温灭菌)，0.2mL的1moL/L MgSO4溶液(高温灭菌)，5mL的1moL/L磷酸钾缓冲液和0.2mL的5mg/mL胆固醇乙醇溶液(过滤除菌)，摇晃混匀。使用此混合溶液制备NGM平板。将OP50大肠杆菌菌液涂布到NGM平板上，37℃培养4小时，制备成线虫培养平板。将秀丽隐杆线虫接种到线虫培养平板上，25℃培养48小时，获得大量的带卵线虫。
线虫卵制备：使用NaClO和NaOH混合液消化带卵线虫，使用pH 6.8磷酸盐缓冲液中止消化反应，离心收集虫卵，使用磷酸盐缓冲液清洗虫卵3次，制备线虫卵浊液。
测试组：向含有80-120枚卵的98μL线虫卵浊液中加入2μL溶解于DMSO的2.5mmoL/L浓度的化合物。每个化合重复3次。
对照组：向含有80-120枚卵的98μL线虫卵浊液中加入2μL DMSO。重复3次。
在20℃时，在0小时和72小时统计实验组与对照组中线虫卵的数量。
根据以下公式计算线虫卵孵化比率：
卵孵化比率＝1-(72小时卵数/0小时卵数)X 100％
根据以下公式计算线虫卵孵化抑制率：
卵孵化抑制率＝(1-实验组卵孵化比率/对照组卵孵化比率)X 100％
实施例3结果表明，重点测定的17个化合物在20和50μmol/L浓度下都可以抑制线虫卵孵化而杀死线虫。特别的，对应表3中的化合物28的卵孵化抑制率达到了43.2％，高于市售杀线虫剂联氟砜(Fluensulfone)6倍。以上结果表明结构式如I所示化合物和/或其衍生物可以应用于杀线虫剂。
表3列举了杀线虫活性评价过程中，重点考察的17个化合物的秀丽隐杆线虫卵孵化抑制活性。表中农用杀线虫剂氟苯砜作为对照化合物。
Figure BDA0002464178860000091
Figure BDA0002464178860000101
对于任何熟悉本领域的技术人员而言，在不脱离本发明技术方案范围情况下，都可利用上述揭示的技术内容对本发明技术方案做出许多可能的变动和修饰，或修改为等同变化的等效实施例。因此，凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所做的任何简单修改、等同变化及修饰，均应仍属于本发明技术方案保护的范围内。

Claims (10)

1.式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分在制备几丁质酶抑制剂中的应用，
Figure FDA0003115068070000011
其中:
R1为-(CH2)m-R0，其中R0为-NR6R7、C2-12烯基、C3-12环氧烷基、呋喃基或吡啶基；m为0-4的整数；
R2为一至三取代，且独立为R4或OR5，其中R4为卤素、C1-12烷基或-(CR6R7)nC(O)OR8；R5为氢、C1-12烷基或-(CR6R7)nC(O)NR6R7；n为0-6的整数；
R3为一至二取代，且独立为氢、卤素或C1-12烷基；
R6、R7独立为氢或C1-12烷基；
R8独立为C1-12烷基。
2.根据权利要求1所述的应用，其中R1为-(CH2)m-R0，其中R0为-NR6R7、C2-4烯基、C3-5环氧烷基、呋喃基或吡啶基；m为0-3的整数；
R2为一至三取代，且独立为R4或OR5，其中R4为卤素、C1-8烷基或-(CR6R7)nC(O)OR8；R5为氢、C1-8烷基或-(CR6R7)nC(O)NR6R7；n为0-2的整数；
R3为一至二取代，且独立为氢、卤素或C1-8烷基；
R6、R7独立为氢或C1-4烷基；
R8独立为C1-4烷基。
3.根据权利要求2所述的应用，其中R1为-(CH2)m-R0，其中R0为-NR6R7、C2-4烯基、C3-5环氧烷基、呋喃基或吡啶基；m为1-3的整数；
R2为一至三取代，且独立为R4或OR5，其中R4为卤素、C1-4烷基或-(CR6R7)nC(O)OR8；R5为氢、C1-4烷基或-(CR6R7)nC(O)NR6R7；n为1-2的整数；
R3为一至二取代，且独立为氢、卤素或C1-4烷基；
R6、R7独立为氢或C1-4烷基。
4.根据权利要求3所述的应用，式(I)所示化合物为下列化合物之一：
Figure FDA0003115068070000021
5.根据权利要求1-4任一所述的应用，所述几丁质酶抑制剂包括活性成分以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋型剂。
6.根据权利要求5所述的应用，所述几丁质酶抑制剂中活性成分的浓度不低于10μmoL/L。
7.根据权利要求1所述的应用，所述几丁质酶包括线虫几丁质酶、哺乳动物几丁质酶和昆虫几丁质酶中的至少一种。
8.根据权利要求7所述的应用，所述线虫几丁质酶为CeCht1，哺乳动物几丁质酶为HsCht1，昆虫几丁质酶为OfCht1。
9.根据权利要求8所述的应用，所述线虫为秀丽隐杆线虫，所述哺乳动物为人，所述昆虫为亚洲玉米螟。
10.根据权利要求1所述的应用，所述几丁质酶抑制剂包括杀线虫、杀节肢动物、影响节肢动物生长发育、抗过敏或抗哮喘的药物。
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