CN1835744A

CN1835744A - 抗病毒药

Info

Publication number: CN1835744A
Application number: CNA2004800040959A
Authority: CN
Inventors: 青木雅弘; 加藤秀之; 须藤正幸; 佃拓夫; 增渕宫子; 川崎健一
Original assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2003-02-12
Filing date: 2004-02-12
Publication date: 2006-09-20
Anticipated expiration: 2024-02-12
Also published as: UA80742C2; CN100502853C

Abstract

本发明提供一种用于预防或治疗病毒感染疾病的药物组合物。本发明的化合物具有非常强的抗HCV活性和HCV的增殖抑制效果，而且具有轻微的活体内细胞毒性，所以含有本发明的化合物的药物组合物作为抗HCV预防/治疗药极其有用。

Description

抗病毒药

技术领域

本发明涉及一种用于对病毒感染疾病、特别是由HCV感染引起的肝脏疾病进行预防和治疗的药物组合物。

背景技术

在全世界上，C型肝炎病毒(HCV)的感染者为1～2亿人，在日本国内大约有200万人以上。这些患者中约50％的患者会转移为慢性肝炎，其中约有20％在感染后经过30年以上衍变为肝硬化、肝癌。据说肝癌的约90％的是起因于C型肝炎。在日本国内，每年有2万以上的患者因伴随HCV感染的肝癌而死亡。

HCV是1989年作为输血后的非A非B型肝炎的主要致病病毒而被发现的。HCV是具有被膜(envelope)的RNA病毒，其基因组由单链(+)RNA构成，属于黄病毒科肝炎病毒(Hepacivirus)属。

HCV可由目前尚不清楚的原因而逃避宿主的免疫机构，所以即使是在感染免疫机构成熟的成年人的情况下，大都可以持续感染，进展至慢性肝炎、肝硬化、肝癌，即使通过手术摘除，因非癌变部位持续发生的炎症而导致肝癌复发的患者较多。

由此，业界都希望确立C型肝炎的有效治疗方法，更强烈要求研发不同于使用抗炎症药物抑制炎症的对症疗法的、减少或根除作为患部的肝脏部位的HCV的药物。

现在，作为排除HCV的唯一有效治疗方法，已知有干扰素治疗。但是，干扰素治疗有效的患者占所有患者的1/3左右。特别是干扰素相对HCV基因型1b的奏效率非常低。因此，强烈要求研发出能代替干扰素的或可以与其并用的抗HCV药物。

近年来，利巴韦林(Ribavirin：1-β-D-呋喃核糖基-1H-1，2，4-三唑-3-羧基酰胺)作为能与干扰素的并用的C型肝炎治疗药物在市场上有出售，但有效率依然较低，要求开发出更新型的C型肝炎治疗药物。另外，也正在尝试通过干扰素激动剂、白细胞介素-12激动剂等使患者的免疫力增强来排除病毒的方法，但目前尚未发现有效的药物。

在克隆HCV基因以来，有关病毒基因的机构和功能、各病毒的蛋白质的功能等的分子生物学分析得到了快速发展，但在宿主细胞内的病毒的复制、持续感染、致病性等机制还不十分清楚，目前，还没有构建出使用了可以信赖的培养细胞的HCV感染试验体系。因此，以前在对抗病毒药物进行评价时，不得不采用使用了其他近缘病毒的替代病毒分析法。

但是，近年来，可以使用HCV的非结构区域部分，观测在活体外的HCV复制，由此通过复制子分析法可以容易地评价抗病毒药物(非专利文献1)。大家认为在该体系中的HCV RNA复制机制与已感染肝细胞的全长HCV RNA基因组的复制相同。因此，该体系可以说是以对鉴定抑制HCV复制的化合物有用的细胞为基础的分析体系。

本发明的技术方案中的化合物是通过上述复制子分析法发现的能抑制HCV复制的化合物。这些抑制剂成为HCV治疗药的可能性较高。

非专利文献1：ブイ·ロ一マン等著，科学(science)，1999年，第285卷，第110～113页

发明内容

本发明的目的在于，提供一种用于对病毒感染疾病、特别是对由病毒感染引起的肝脏疾病进行预防和治疗的药物组合物。

本发明人为了解决上述课题进行了潜心研究，结果发现，本发明的化合物具有非常强的抗HCV复制子活性，进而具有HCV的增殖抑制效果，而且在活体外的细胞毒性轻微，作为抗HCV预防/治疗药极其有用，从而完成了本发明。

即，本发明提供下述的(1)～(3)。

(1)一种用于预防或治疗HCV等的病毒感染疾病的药物组合物，包含用下述通式(I)表示的化合物或其药物前体、或者制药上允许的它们的盐，

(式中，A表示用-OX取代的苯基或3-吲哚基；

X表示氢原子、碳原子数为1～8的直链状或支链状的烷基、碳原子数为2～8的直链状或支链状的链烯基、或者碳原子数为2～8的直链状或支链状的炔基；

B表示氢原子、羟基、桥氧基(oxo group)、-N(R⁴)(R⁵)、＝N-OH、＝N-OR⁶、或卤原子；

R⁴和R⁵相同或不同，表示氢原子、碳原子数为1～6的直链状或支链状的烷基、碳原子数为2～6的直链状或支链状的链烯基、或者碳原子数为2～6的直链状或支链状的炔基，或者R⁴和R⁵结合在一起，表示3～8员环(例如，哌嗪环、吡咯烷环、哌啶环、吗啉环、六亚甲基亚胺环等)；

R⁶表示碳原子数为1～8的直链状或支链状的烷基(可以用氨基进行取代，所述氨基上可以用碳原子数为1～4的直链状或支链状的烷基进行单或双取代)；

D表示氢原子或羟基；

E表示单键或双键；

R¹、R²和R³相同或不同，表示氢原子、羟基、氨基(可以用碳原子数为1～4的直链状或支链状的烷基进行单或双取代)、-OZ、碳原子数为1～4的直链状或支链状的烷基、碳原子数为2～4的直链状或支链状的链烯基、或者碳原子数为2～4的直链状或支链状的炔基；

Z表示碳原子数为1～4的直链状或支链状的烷基、碳原子数为2～4的直链状或支链状的链烯基、或者碳原子数为2～4的直链状或支链状的炔基)。

(2)用上述通式(I)表示的化合物或其药物前体、或者制药上允许的它们的盐(式中的各符号与上述通式(I)同义。不过下述情况除外，即A是3-吲哚基的情况；A是对位被-OX取代的苯基，X是2-异戊烯基或氢原子，B是桥氧基，D是氢原子，E表示双键，R¹～R³中任一个都是羟基的情况；以及A是对位被-OX取代的苯基，X是2-异戊烯基，B是桥氧基，D是氢原子，E表示双键，R¹～R³中任一个都是甲氧基的情况)。

(3)用上述通式(I)表示的化合物或其药物前体、或者制药上允许的它们的盐(式中的各符号与上述通式(I)同义。不过下述情况除外，即A是3-吲哚基的情况；A是对位被-OX取代的苯基，X是氢原子的情况；A是对位被-OX取代的苯基，X是2-异戊烯基，B是桥氧基，D是氢原子，E表示双键，R¹～R³中任一个都是羟基或甲氧基的情况)。

具体实施方式

下面对本发明的用于预防和/或治疗由HCV等病毒感染引起的疾病的药物组合物进行更详细的说明。

其中，在本说明书中使用的所谓“治疗”的用语，包括通过对被试验者使用本发明的药物组合物消灭或减少HCV、抑制HCV的进一步扩散、减轻由HCV感染引起的症状。作为由HCV感染引起的症状，可以举出C型肝炎、肝硬化、肝纤维化、肝癌等，优选是C型肝炎。

另外，本说明书中使用的碳原子数为2～8的直链状或支链状的链烯基是指碳原子数为1～8的直链状或支链状的烃基中的至少含有1个双键的基团。另外，碳原子数为2～8的直链状或支链状的炔基是指碳原子数为1～8的直链状或支链状的烃基中的至少含有1个参键的基团。

本发明的“药物前体”是指在生理条件下或通过加溶剂分解，能转换成式(1)的化合物或制药上允许的它们的盐的式(1)的化合物的衍生物。药物前体是，在向患者用药时可以没有活性而在生物体内会转换成有活性的式(1)的化合物而存在的物质。

本发明如下所示。

本发明之一是一种用于预防或治疗病毒感染疾病的药物组合物，包含用下述通式(I)表示的化合物或其药物前体、或者制药上允许的它们的盐，

(式中，A表示用-OX取代的苯基或3-吲哚基；

B表示氢原子、羟基、桥氧基、-N(R⁴)(R⁵)、＝N-OH、＝N-OR⁶、或卤原子；

R⁴和R⁵相同或不同，表示氢原子、碳原子数为1～6的直链状或支链状的烷基、碳原子数为2～6的直链状或支链状的链烯基、或者碳原子数为2～6的直链状或支链状的炔基，或者R⁴和R⁵结合在一起，表示3～8员环；

R⁶表示碳原子数为1～8的直链状或支链状的烷基(可以用氨基进行取代，在该氨基上可以用碳原子数为1～4的直链状或支链状的烷基进行单或双取代)；

D表示氢原子或羟基；

键E表示单键或双键；

本发明之二具有以下特征的本发明之一所述的药物组合物，即包含用下述通式(I’)表示的上述式(I)的化合物或其药物前体、或者制药上允许的它们的盐，

(式中，A、B、D、键E、R¹、R²和R³，如上述本发明之一所示)。

本发明之三是具有以下特征的本发明之一或者二所述的药物组合物，即包含式(I)的化合物或其药物前体、或者制药上允许的它们的盐，其中，A是4位被-OX取代的苯基，X是氢原子、碳原子数为1～8的直链状或支链状的烷基、碳原子数为2～8的直链状或支链状的链烯基、或者碳原子数为2～8的直链状或支链状的炔基。

本发明之四是具有以下特征的本发明之一至三中任一项所述的药物组合物，即包含B为桥氧基、氢原子、羟基或＝N-OR⁶的式(I)的化合物或其药物前体、或者制药上允许的它们的盐。

本发明之五是具有以下特征的本发明之一至四中任一项所述的药物组合物，即包含R¹、R²和R³相同或不同且为羟基、氨基或-OZ(这里，Z表示碳原子数为1～4的直链状或支链状的烷基)的式(I)的化合物或其药物前体、或者制药上允许的它们的盐。

本发明之六是具有以下特征的本发明之一或者二所述的药物组合物，即包含式(I)的化合物或其药物前体、或者制药上允许的它们的盐，其中，A是4位被-OX取代的苯基，X是氢原子、碳原子数为1～8的直链状或支链状的烷基、碳原子数为2～8的直链状或支链状的链烯基、或者碳原子数为2～8的直链状或支链状的炔基，B是桥氧基、羟基或＝N-OR⁶，R¹、R²和R³相同或不同且是羟基、或-OZ(这里，Z表示碳原子数为1～4的直链状或支链状的烷基)。

本发明之七是具有以下特征的本发明之一或者二所述的药物组合物，即包含式(I)的化合物或其药物前体、或者制药上允许的它们的盐，其中，X是碳原子数为1～8的直链状或支链状的烷基、碳原子数为2～8的直链状或支链状的链烯基、或者碳原子数为2～8的直链状或支链状的炔基，B是桥氧基或羟基，R¹、R²和R³都是羟基。

本发明之八是具有以下特征的本发明之一或者二所述的药物组合物，即是包含A为3-吲哚基的式(I)的化合物或其药物前体、或者制药上允许的它们的盐的药物组合物。

本发明之九是具有以下特征的本发明之八所述的药物组合物，即包含式(I)的化合物或其药物前体、或者制药上允许的它们的盐，其中，B是桥氧基或羟基，R¹、R²和R³都是羟基。

本发明之十是具有以下特征的本发明之一或者二所述的药物组合物，即包含从下述的化合物中选择的式(I)的化合物或其药物前体、或者制药上允许的它们的盐。

或

本发明之十一是具有以下特征的本发明之一或者二所述的药物组合物，即包含从下述的化合物中选择的式(I)的化合物或其药物前体、或者制药上允许的它们的盐。

或

本发明之十二是具有以下特征的本发明之一或者二所述的药物组合物，即包含从下述的化合物中选择的式(I)的化合物或其药物前体、或者制药上允许的它们的盐。

或

本发明之十三是，在本发明之一至十二所述的任一种药物组合物中，病毒感染疾病是HCV感染疾病的组合物。

本发明之十四是，HCV感染疾病是C型肝炎的本发明之十三所述的药物组合物。

本发明之十五是用下述通式(I)表示的化合物或其药物前体、或者制药上允许的它们的盐，

(式中，A表示用-OX取代的苯基；

D表示氢原子或羟基；

键E表示单键或双键；

Z表示碳原子数为1～4的直链状或支链状的烷基、碳原子数为2～4的直链状或支链状的链烯基、或者碳原子数为2～4的直链状或支链状的炔基；不过下述情况除外，即A是对位被-OX取代的苯基，X是2-异戊烯基或氢原子，B是桥氧基，D是氢原子，E表示双键，R¹～R³中任一个都是羟基的情况；以及A是对位被-OX取代的苯基，X是2-异戊烯基，B是桥氧基，D是氢原子，键E表示双键；R¹～R³中任一个都是甲氧基的情况)。

本发明之十六是用下述通式(I)表示的化合物或其药物前体、或者制药上允许的它们的盐，

(式中，A表示用-OX取代的苯基；

D表示氢原子或羟基；

键E表示单键或双键；

Z表示碳原子数为1～4的直链状或支链状的烷基、碳原子数为2～4的直链状或支链状的链烯基、或者碳原子数为2～4的直链状或支链状的炔基；不过下述情况除外，即A是对位被-OX取代的苯基，X是氢原子的情况；以及A是对位被-OX取代的苯基，X是2-异戊烯基，B是桥氧基，D是氢原子，键E表示双键，R¹～R³中任一个都是甲氧基或甲氧基的情况)。

本发明之十七是用下述通式(I’)表示的上述本发明之十五或十六的式(I)的化合物或其药物前体、或者制药上允许的它们的盐，

(式中，X、B、D、键E、R¹、R²和R³，如上述本发明之十五所示)。

本发明之十八是具有以下特征的上述本发明之十五至十七的式(I)的化合物或其药物前体、或者制药上允许的它们的盐，其中，X是碳原子数为1～8的直链状或支链状的烷基、碳原子数为2～8的直链状或支链状的链烯基、或者碳原子数为2～8的直链状或支链状的炔基，B是羟基、桥氧基或＝N-OR⁶。

本发明之十九是用下述式表示的上述本发明之十五至十八中任一项的式(I)的化合物或其药物前体、或者制药上允许的它们的盐。

或

本发明之二十是用下述式表示的上述本发明之十五至十八中任一项的式(I)的化合物或其药物前体、或者制药上允许的它们的盐。

或

本发明之二十一是一种药物组合物，包含上述本发明之十五至二十中任一项的式(I)的化合物或其药物前体、或者制药上允许的它们的盐。

本发明之二十二是用于预防或治疗病毒感染疾病的上述本发明之二十一的药物组合物。

本发明之二十三是病毒感染疾病为HCV感染疾病的本发明之二十二所述的药物组合物。

本发明之二十四是HCV感染疾病为C型肝炎的本发明之二十三所述的药物组合物。

在本发明中，作为“碳原子数为1～8的直链状或支链状的烷基”，例如包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基丁基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、正己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3-乙基丁基、2-乙基丁基等。

在本发明中，作为“碳原子数为2～8的直链状或支链状的链烯基”，例如包括1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、丙烯-2-基、3-丁烯基(homoallyl)、2-异戊烯基等。

在本发明中，作为“碳原子数为2～8的直链状或支链状的炔基”，例如包括1-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基等。

在本发明中，“卤原子”是指氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子。

在本发明中，作为“碳原子数为1～6的直链状或支链状的烷基”，例如包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基丁基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、正己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3-乙基丁基、2-乙基丁基等。

在本发明中，作为“碳原子数为2～6的直链状或支链状的链烯基”，例如包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、丙烯-2-基、3-丁烯基(高烯丙基)、2-异戊烯基等。

在本发明中，作为“碳原子数为2～6的直链状或支链状的炔基”，例如包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基等。

在本发明中，作为“碳原子数为1～4的直链状或支链状的烷基”，例如包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基等。

在本发明中，作为“碳原子数为2～4的直链状或支链状的链烯基”，例如包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、丙烯-2-基、3-丁烯基(高烯丙基)等。

在本发明中，作为“碳原子数为2～4的直链状或支链状的炔基”，例如包括1-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基等。

上述化合物No.1在国际公开公报WO98/56755号中已被公开，已知源于担子菌(Aureobasidium)属的微生物，对白色念珠菌、新型隐球菌等致病真菌具有抗菌活性，并且具有抑制免疫反应的效果。上述化合物No.9在国际公开公报WO94/18157号中已被公开，作为鲨烯合成抑制剂、抗真菌药比较有效。

本发明的化合物的制造方法：该化合物No.1可通过以下方法制造，即利用镰刀菌(Fusarium)属、担子菌(Aureobasidium)属等丝状菌类，培养能产生上述化合物的菌株，然后通过从上述菌株的培养物进行离析而制造。

进而，可以以上述化合物No.1为初始物质，使用如下所述的方法，得到用通式(I)和(I’)表示的化合物类。

制法1：在甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃等溶剂中，在钯碳、氢氧化钯、阮来镍等催化剂的存在下，在室温或加热条件下对上述化合物No.1进行氢化，由此可以得到二氢体(E＝单键，化合物No.7等)。

制法2：在甲醇、乙醇、丙醇、四氢呋喃等溶剂中，在硼氢化钠、氢化三甲氧基硼化钠、氢化氰基硼化钠、氢化硼化锂、氢化二乙基铝钠、锂铝氢化物等还原剂的存在下，在室温或冷却条件下对上述化合物No.1进行还原，由此可以得到醇体(B＝羟基，化合物No.8等)。

制法3：在甲醇、二噁烷、四氢呋喃、水等溶剂中，在盐酸、硫酸、甲烷磺酸、三氟乙酸等的存在下，在室温或加热条件下对上述化合物No.1进行处理，由此得到脱烷基体(X＝氢，化合物No.9等)。进而在甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃等溶剂中，在载钯碳、氢氧化钯、阮来镍、氧化铂等催化剂的存在下，在室温或加热条件下对上述化合物No.9进行氢化，由此可以得到二氢体(E＝单键、且X＝氢，化合物No.10等)。

制法4：在氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钙、碳酸钾等碱的存在下，在二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃等溶剂中，在室温或加热条件下用烷基卤、烯丙基卤、炔基卤等烷基化剂对上述化合物No.9等进行处理，由此可以合成四烷基、四炔基和四链烯基化体(X＝Z＝烷基、炔基或链烯基)。另外，在氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钙、碳酸钾等碱的存在下，在甲醇、二噁烷、四氢呋喃、水等溶剂中，在室温或加热条件下对该化合物进行处理，由此可以合成烷基、炔基和链烯基化体(X＝烷基、炔基或链烯基，具体为化合物No.16、17、18、19、20等)。

制法5：在二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃等溶剂中，在二异丙基乙胺、三乙胺等碱的存在下，用双环己基碳化二亚胺(DCC)、水溶性碳化二亚胺盐酸盐(WSC·HCl)、1-羟基苯并三唑(HOBt)等缩合剂对上述化合物No.1和各种胺进行处理，由此可以在室温或加热条件下得到相对应的三酰胺体(R¹＝R²＝R³＝氨基，化合物No.11等)。

制法6：在甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃等溶剂中，在载钯碳、氢氧化钯、阮来镍、氧化铂等催化剂的存在下，在室温或加热条件下对上述化合物No.1进行氢化，由此可以得到四氢体(E＝单键、且X＝支链烷基，化合物No.12等)。

制法7：在四氢呋喃、DMF和二氯甲烷等溶剂中，利用双环己基碳化二亚胺(DCC)等缩合剂，使上述化合物No.1和各种醇(R-OH)发生反应，由此可以在室温或加热条件下得到相对应的三酯(R¹＝R²＝R³＝R)。或者，在甲醇和二氯甲烷等混合溶剂中，用酰胺二氢体三甲基硅烷基重氮甲烷(TMS CHN₂)等对上述化合物No.1进行处理，可以得到三甲基酯体(R¹＝R²＝R³＝CH₃)。

制法8：在甲醇、乙醇和丁醇等的溶剂中，用4-甲苯磺酰肼等肼衍生物对在制法7中得到的三甲基酯体进行处理，由此可以在室温或加热条件下得到相对应的酰肼体，在使用儿茶酚硼烷等还原剂对该酰肼体进行处理之后，在氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等碱的存在下，在乙醇、甲醇和水等溶剂中，在室温或加热条件下，可以得到脱酮体(B＝氢，化合物No.13等)。

制法9：在吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺等的存在下，在室温或加热条件下对上述化合物No.1和羟基胺或各种O-取代羟基胺进行处理，由此可以得到相对应的肟醚或肟体(B＝N-OR⁶和N-OH，化合物No.14、15等)。

制法10：在四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿等溶剂中，用二乙基氨基三氟化硫(DAST)等对上述化合物No.1进行处理，可以得到卤化体(B＝氟)。

制法11：在乙醇、甲醇、以及四氢呋喃等溶剂中，在中性或弱酸性条件下，且在室温或加热条件下，用氢化氰基硼化钠或氢化三乙酰氧基硼化钠等还原剂对上述化合物No.1和各种胺进行处理，由此进行还原性氨基化，可以得到相对应的胺体(B＝-N(R⁴)(R⁵))。

本发明的化合物的制造方法

可以用于制造该化合物例如No.1的菌株属于镰刀菌(Fusarium)属、担子菌(Aureobasidium)属等丝状菌类，如果是可以产生上述化合物的菌株，就没有特别限制，可以举例为镰刀菌sp.(Fusarium sp.)F 1476株(以下称为“F1476株”)、担子菌sp.(Aureobasidium sp.)TKR2449株(国际公开公报Wo98/56755号)等。

F1476株是具有有利于产生上述化合物No.1的特性的菌株。另外，上述F1476株的生理学性质如下所示：

生长温度范围为10～30℃，优选20～30℃。

可以生长的pH范围为3～11，优选5～7。

F1476株表示为Fusarium sp.F 1476，于2003年2月4日，在独立行政法人产业技术综合研究所专利生物保藏中心，以FERMBP-8290的保藏编号进行了保藏。

在本发明中，除了上述F 1476株之外，还可以使用F 1476株的天然或人工突变体、或者属于镰刀菌属、担子菌属等丝状菌类的其他菌种的具有F 1476株的产生能力的微生物。

在本发明中，制备上述No.1化合物时，可以通过将上述F 1476株接种于含营养源培养基并对其进行培养而得到培养物。在上述营养源中，作为碳源，可以举例为葡萄糖、果糖、蔗糖、淀粉、糊精、甘油、糖蜜、麦芽糖、油脂类、有机酸等。

在上述营养源中，作为氮源，可以举例为大豆粉、棉籽粉、玉米浸渍液、酪蛋白、蛋白胨、酵母提取液、肉提取液、胚芽、尿素、氨基酸、铵盐等有机氮化合物，无机氮化合物等。

在上述营养源中，作为盐类，可以举例为钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、磷酸盐等无机盐类等。它们可以单独使用，也可以适当组合使用。

上述营养源可以单独或适当组合使用。

在上述含营养源培养基中，可以根据需要适当添加铁盐、铜盐、锌盐、钴盐等重金属盐；生物素、维生素B1等维生素类；其他有助于细菌生长并促进上述化合物No.1生成的有机物、无机物等。

在上述含营养源培养基中，除了上述营养源之外，还可以根据需要进一步添加硅油、聚亚烷基二醇醚等消泡剂、表面活性剂等。

当用上述含有营养源的培养基培养生成上述化合物No.1的菌株时，可以采用通过培养微生物进行生理活性物质的合成时通常使用的固体培养法、液体培养法等培养方法。

通过上述的培养方法，使上述化合物No.1蓄积在培养物中。在本发明中，通过公知的方法使蓄积在培养物中的上述化合物No.1从培养物中分离之后，根据需要可以进一步精制。

上述分离可以通过如下方法实施，即，用醋酸乙酯、醋酸丁酯、氯仿、丁醇、甲基异丁酮等非亲水性有机溶剂萃取出整个培养物。另外，也可以通过过滤或离心分离将培养物分离成为培养液和菌体，分别从培养液、菌体进行分离。

为了从上述已分离的培养液中分离上述化合物No.1，也可以采用利用上述非亲水性有机溶剂进行萃取的方法，另外，也可以采用使培养液接触于吸附性的载体而使培养液中的上述化合物No.1吸附在载体上后使用溶解进行洗脱的方法。

作为上述载体，可以举例为活性碳、粉末纤维素、吸附性树脂等。作为上述溶剂，可以根据载体的种类、性质等适当使用1种或组合2种以上使用，例如，可以举出适当组合了含水丙酮、含水醇类等水溶性有机溶剂的含水溶液等的溶剂等。

为了从上述已分离的培养液中分离上述化合物No.1，可以采用利用丙酮等亲水性有机溶剂进行萃取的方法。

在本发明中，根据需要，可以将如上所述地从培养物中分离的上述化合物No.1的粗萃取物提供给精制工序。

上述精制可以通过在脂溶性生理活性物质的分离、精制中通常使用的方法进行，作为这样的方法，可以举例为使用硅胶、活性氧化铝、活性碳、吸附性树脂等载体的柱色谱法，高速液相色谱法等。当采用将硅胶用作载体的柱色谱法时，作为洗脱溶剂，可以举例为氯仿、醋酸乙酯、甲醇、丙酮、水等，它们可以并用2种以上。

当采用上述高速液相色谱法时，作为载体，可以举例为结合有十八烷基、辛基、苯基等化学键型硅胶；聚苯乙烯型多孔聚合物凝胶等，作为移动相，例如可以使用含水甲醇、含水乙腈等水溶性有机溶剂的含水溶液等。

本发明的化合物No.1可以直接或作为药理学上允许的盐在医药上使用。作为上述盐，只要是药理学上允许的盐就没有特别限制，可以举例为盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸等无机酸的盐，醋酸、酒石酸、乳酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、樟脑磺酸等有机酸的盐，钠、钾、钙等碱金属或碱土金属等的盐。

对在上述药物制剂中含有的有效成分化合物的量没有特别限制，可以在宽范围内适当选择，例如为0.1～99.5重量％，优选为0.5～90重量％。

可以采用常用方法，在主药中使用赋形剂、结合剂、崩解剂、润滑剂、矫味矫臭剂、溶解辅佐剂、悬浮剂、涂敷剂等通常可以在医药的制剂技术领域中使用的已知的辅佐剂，使本发明的化合物制剂化。在成为片剂形态时，作为载体，可以广泛使用在该领域中的以往公知的载体，例如，可以例示乳糖、白糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素、硅酸等赋形剂，水、乙醇、丙醇、单糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明胶溶液、羧甲基纤维素、虫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯基吡咯烷酮等结合剂，干燥淀粉、褐藻酸钠、琼脂粉末、昆布多糖、碳酸氢钠、碳酸钙、聚亚氧乙基山梨糖醇酐脂肪酸酯、月桂基硫酸钠、硬脂酸单甘油酯、淀粉、乳糖等崩解剂，白糖、三硬脂酸甘油酯、可可油脂(cacao butter)、硬化油等崩解抑制剂，季铵盐、月桂基硫酸钠等吸收促进剂，甘油、淀粉等吸湿剂，淀粉、乳糖、高岭土、膨润土、胶体状硅酸等吸附剂，精制滑石、硬脂酸盐、硼酸粉末、聚乙二醇等润滑剂等。

进而根据需要，片剂可以制成实施了通常的涂层的片剂例如糖衣片、明胶包被片、肠溶片、薄膜包衣片或双层片剂、多层片剂。当成形为丸剂形态时，作为载体，可以广泛使用该领域中以往公知的载体，例如，可以例示葡萄糖、乳糖、可可油脂、淀粉、固化植物油、高岭土、滑石等赋形剂，阿拉伯胶粉末、黄蓍胶、明胶、乙醇等结合剂，昆布多糖琼脂等崩解剂等。在成形为栓剂时，作为载体，可以广泛使用该领域中以往公知的载体，可以举例为聚乙二醇、可可油脂、高级醇、高级醇的酯类、明胶、半合成甘油酯等。当作为注射剂进行调制时，液剂、悬浮剂优选为已被杀菌且与血液等渗压的制剂，当成形为这些液剂、乳剂和悬浮剂的形态时，作为稀释剂，可以使用全部的在该领域中惯用的稀释剂，可以举例为水、乙醇、丙二醇、乙氧基化异硬脂醇、聚羟基化异硬脂醇、聚亚乙氧基山梨糖醇酐脂肪酸酯类等。还有，此时，可以在医药制剂中含有足以调制等渗压性溶液的量的食盐、葡萄糖、或甘油，另外可以添加通常的溶解辅佐剂、缓冲剂、镇痛剂等。进而根据需要，也可以含有着色剂、保存剂、香料、风味剂、甜味剂等或其他药品。

上述药物组合物优选以给药单位形式进行用药，可以进行口服给药、组织内给药(皮下给药、肌肉内给药、静脉内给药等)、局部给药(经皮给药等)或经直肠给药。上述药物组合物当然可以以适合于这些给药方法的剂型进行给药。

当将本发明的化合物等或其制药上允许的盐作为药物而给药时，作为抗病毒药的使用量，优选在考虑年龄、体重等患者的状态、给药途径、疾病的性质和程度等的基础上进行调整，但通常对于人来说，作为对于成人的本发明的有效成分量，每天用量在1～2000mg的范围内。也有即使用量不到上述范围而足量的情况，但相反也有需要超过上述范围的用量的情况。当大量给药时，优选一日数次分开给药。

上述口服给药可以以固态、粉末或液态的用量单位进行给药，例如，可以通过粉剂、散剂、片剂、糖衣片、胶囊、滴加剂、舌下给药型、其他剂型等进行。

上述组织内给药例如可以通过采用溶液或悬浮剂的皮下、肌肉内或静脉内注射用的液态用量单位形式而进行。这些药物可以通过以下方法制造，即，使一定量的本发明的化合物或其制药上允许的盐，在例如水性或油性介质等适合于注射目的的非毒性的液态载体中悬浮或溶解于其中，接着对上述悬浮液或溶液进行灭菌而制造。

上述局部给药(经皮给药等)可以通过采用例如液体、霜剂、粉末、糊剂、凝胶剂、软膏剂等外用制剂的形式而进行。这些药物可以通过以下方法制造，即，将一定量的本发明的化合物或其制药上允许的盐、和适合外用制剂的目的的香料、着色剂、填充剂、表面活性剂、保湿剂、皮肤软化剂、凝胶化剂、载体、保存剂、稳定剂等中的一种以上组合而制造。

上述经直肠给药可以通过以下方式进行，即，使用将一定量的本发明的化合物或其制药上允许的盐混入到由例如棕榈酸肉豆蔻酯等高级酯类、聚乙二醇、可可脂、它们的混合物等构成的低熔点固体中的栓剂等而进行。

上述给药例如可以通过溶液或悬浮剂等的皮下、肌肉内或静脉内注射用的液态用量单位形式而进行。这些药物可以通过以下方法制造，即，将一定量的本发明的化合物或其制药上允许的盐，在例如水性或油性介质等适合于注射目的的非毒性的液态载体中悬浮或溶解于其中，接着对上述悬浮液或溶液进行灭菌而制造。

实施例

下面表示实施例，对本发明进行具体说明，但本发明并不限于这些。

实施例1

用于本发明的F1476株是，从2000年1月24日在镰仓市镰仓山南斜面采集的落叶，于2000年2月29日通过清洗过滤分析法分离出来的丝状菌。

培养各性状

在马铃薯-葡萄糖琼脂培养基(PDA)上的生长较缓慢，在25℃下、近紫外线照射下经10天达到12mm的直径，生长率为1.5～1.6mm/日，形成密集的菌丝丛，表面繁茂生长为皱褶状，在中央部分聚集有湿润的分生孢子座(conidiospore)，周边部有时形成明显的絮凝状的菌丝块，色调是亮橙色(杏黄色、Light orange、Light Apricot或Apricot、蒙瑟尔5YR7/6至7/10、メトウエン6A6至6B8)，背面为淡橙色至橙色(Light orange、brjght reddish orange、Tiger Lily、蒙瑟尔5-10YR7/10、メトウエン6B8至8A6)。

在暗处的生长率稍差，为0.9～1.1mm/天，色调更浅，呈驼色(palebeige、Ivory、蒙瑟尔10YR9/2、メトウエン4A3)，背面为亮红黄色(lightreddish yellow、Naples Yellow)，但菌丝的色调有时也变深，由土黄色至灰褐色(gold、Golden Ocher、light Grayish brown、blond、蒙瑟尔10YR5/4-8、メトウエン5E5-8)，此时的背面为暗黄褐色(栗色，Dark yellowishbrown、Burnt Umber，蒙瑟尔10YR3/6)。

在麦芽提取液琼脂培养基(MA)上的生长缓慢，在近紫外线照射下经11天达到11mm的直径，生长率为1.0mm/天，形成密集的菌丝丛，生长繁盛，形成为羊毛状或毛毡状，色调为亮橙色(light orange、LightApricot、蒙瑟尔5YR8/6、メトウエン6A6)，背面为鲜橙色(bright orange、NasturtiumOrange，蒙瑟尔5YR7/12、メトウエン6A7)。在暗处色调成为浅色。

在燕麦琼脂培养基(OA)上的生长较快，在近紫外线照射下经10天达到21mm的直径，生长率为3.7mm/天，虽然较平坦，但在中央部分密集有大量的分生孢子座，呈颗粒状。色调为亮黄橙色(light yellowishorange、Maize、蒙瑟尔5YR7/8、メトウエン6B6)，背面颜色与其相同。在暗处色调成为浅色。

在合成营养琼脂培养基(SNA)上的生长缓慢，在近紫外线照射下经7天达到13mm的直径，生长率为1.6mm/天，形成平坦且稀疏的集落，呈毛毡状或羊毛状，中央部分散有湿润的分生孢子座。色调为驼色(palebeige、Ivory、蒙瑟尔10YR9/2、メトウエン4A3)，背面颜色与其相同。在暗处也显示出同样的生长情况。

在三浦培养基(LCA)上的生长较快，在近紫外线照射下经10天达到25mm的直径，生长率为3.4mm/天，形成平坦且稀疏的集落，呈颗粒状或絮凝状，中央部分散有湿润的分生孢子座。色调为驼色(pale beige、Ivory、蒙瑟尔10YR9/2、メトウエン4A3)，背面颜色与其相同。在暗处也显示出同样的生长情况。

生长温度范围为10～30℃，最佳生长温度为20～30℃。

生长pH范围为pH3～11，最佳pH为5～7。

形态上的性质

在SNA上，分生孢子梗主要从空气传播的菌丝体(airborne mycelia)向上生长、支化，在其分枝或分生孢子梗上直接轮生出瓶梗(phialides)，形成复杂的分生孢子结构。有时在空气传播的菌丝体上也直接单生出瓶梗。由在琼脂表面上蔓延的菌丝形成分生孢子结构，有时也不在空中向上生长。分生孢子梗的长为10～30μm。瓶梗为圆筒形，顶端通常具有显著的杯状结构，大小为4.0～20.0×2.5～3.0μm。就瓶梗型分生孢子而言，在瓶梗顶端利用类粘蛋白聚集成块状而形成，典型的是，呈新月型，在基部具有清晰的足细胞。顶端细胞有时拉伸得较细，有时为钝头，通常弯曲，有时呈长椭圆形或圆筒形，1-3(4)隔板，6.8～30.0×1.9～4.9μm，L/W3.7～8.1(平均，19.3×3.8μm，L/W 5.2)。不被认为是厚壁孢子。

鉴定

由亮色的菌丝形成的复杂的絮状的分生孢子结构，有时成为分生孢子座，分生孢子成为从圆筒形的细丝顶端内生性地产生的瓶梗型、亮色、特征性的船型或新月形的2～5个细胞。从以上的形态特征可知，本菌F1476株属于不完全菌镰刀菌(Fusarium)属。因此。鉴定本菌为镰刀菌sp.F 1476株。

参考文献Gerlach，W.and Nirenberg，H.1982 The genus Fusarium-a pictorial atlas.Mitt.Biol.Bundesanst.Land-u.Forstwirtsch.Berlin-Dahlem 209：1-406.Booth，C.1971.The genus Fusarium.CMI，Kew，Surrey，237pp.Carmichael，J.W.，Kendrich，B.，Conners，I.L.and Sigler，L.1980.Genera ofHyphomycetes.University ofAlberta Press，Edmonton.Gams，W.1971.Cephalosporium-artige Schimmelpilze(Hyphomycetes)Gustav Fischer Verlag，Stuttgart.262pp.

实施例2

从F 1476株的斜面培养物将一铂环量接种到25个装有100mL的液体培养基(葡萄糖2％、甘油1.5％、马铃薯淀粉1％、聚胨0.25％、酵母提取物0.35％、碳酸钙0.5％、氯化钠0.3％、硫酸锌7水合物0.005％、硫酸铜5水合物0.0005％、硫酸锰4水合物0.0005％、烤大豆(toasted soya)1％)的容积为500mL的带挡板的锥形烧瓶中，在25℃下振荡3天进行培养(振荡速度220rpm)，得到种培养液。将该种培养液16mL接种到125个装有固体培养基(磨麦40g、SF1溶液(酵母提取物0.1％、酒石酸钠0.05％、磷酸二氢钠0.05％)24mL)的容积为500mL的带挡板的锥形烧瓶中，在25℃下静置11天进行培养。在如此培养的培养物中添加正丁醇12.5L，浸润1晚，放置后进行过滤，得到正丁醇萃取液。在浓缩如此得到的萃取液之后，将其悬浮在1L水中，用盐酸将pH调整至2，然后用醋酸乙酯1.1L进行萃取。再次用1.1L的醋酸乙酯萃取水层，与第1次的萃取物合在一起。向该醋酸乙酯萃取液(2.2L)中添加水0.9L，用氢氧化钠水溶液将pH调整至10，然后进行分配。向所得水层再添加1L的醋酸乙酯，用盐酸将pH调整至3，之后进行萃取。再次用醋酸乙酯1L对得到的水层进行萃取。在用硫酸钠干燥如此得到的醋酸乙酯萃取液(2L)后，浓缩干燥，得到粗萃取物567mg。将其溶解于甲醇中，在如下所示的条件1下重复进行分取(preparative)高速液相色谱分析，由此得到含有化合物1的部分(Fraction 1)、含有化合物2和化合物3的部分(Fraction 2)、含有化合物4和化合物5和化合物6的部分(Fraction 3)。通过对Fraction 1进行减压浓缩，得到化合物1的380mg白色粉末。

高速液相色谱分析的条件1

装置：CCPP-D、MCPD-3600系统(东ソ一)

柱：CAPCELL PAK C18(UG80、20mm×250mm)(资生堂制)

移动相：利用含有0.01％的三氟乙酸的水和含有0.01％的三氟乙酸的乙腈的溶剂梯度洗脱(15％乙腈～98％乙腈、逐级)

化合物1的物理化学性质

分子量659

FAB-MS(正型(positive mode)、基体m-NBA)660(M+H⁺)

FAB-MS(负型(negative mode)、基体m-NBA)658(M-H^-)

¹H-NMR(甲醇d-4中)的化学位移值δ

0.89(3H、t、J＝7Hz)、1.20-1.40(14H、m)、1.53(4H、m)、1.73(3H、s)、1.77(3H、s)、1.96(2H、m)、2.42(4H、m)、2.57(1H、d、J＝16.5Hz)、2.89(1H、d、J＝16.5Hz)、2.91(1H、dd、J＝14、9Hz)、3.15(1H、dd、J＝14、4.5Hz)、3.20(1H、d、J＝8Hz)、4.47(2H、d、J＝6Hz)、4.63(1H、dd、J＝9、4.5Hz)、5.43(1H、m)、5.52(2H、m)、6.78(2H、d、J＝9Hz)、7.10(2H、d、J＝9Hz)

实施例3

进一步对在实施例2中得到的部分(Fraction2，345mg)在如下所示的条件2下进行分取高速液相色谱分析，由此分离成含有化合物2的部分(Fraction 2-1、41.4mg)和含有化合物3的部分(Fraction 2-2、4.9mg)。进一步对Fraction 2-1在如下所示的条件3下进行分取高速液相色谱分析，得到含有化合物2的部分。对得到的部分进行减压浓缩，由此离析化合物2的29.5mg的白色粉末。同样地，通过在条件4下对Fraction 2-2进行分取高速液相色谱分析，得到化合物3的3mg白色粉末。

高速液相色谱分析的条件2

装置：CCPP-D、MCPD-3600系统(东ソ一)

柱：CAPCELL PAK C18(UG80、20mm×250mm)(资生堂制)

移动相：利用含有0.01％的三氟乙酸的水和含有0.01％的三氟乙酸的乙腈的溶剂梯度洗脱(65％乙腈～98％乙腈、逐级)

高速液相色谱分析的条件3

装置：CCPP-D、MCPD-3600系统(东ソ一)

柱：CAPCELL PAK SPERIOREX ODS(20mm×250mm)(资生堂制)

移动相：利用含有0.01％的三氟乙酸的水和含有0.01％的三氟乙酸的乙腈的溶剂梯度洗脱(65％乙腈～98％乙腈、逐级(stepwise))

高速液相色谱分析的条件4

装置：CCPP-D、MCPD-3600系统(东ソ一)

柱：CAPCELL PAK C8(SG120、20mm×250mm)(资生堂制)

移动相：利用含有0.01％的三氟乙酸的水和含有O.O 1％的三氟乙酸的乙腈的溶剂梯度洗脱(65％乙腈～98％乙腈、逐级)

化合物2的物理化学性质

分子量673

ESI(LC/MS正型)674(M+H⁺)

¹H-NMR(甲醇d-4中)的化学位移值δ

0.89(3H、t、J＝7Hz)、1.20-1.40(14H、m)、1.53(4H、m)、1.73(3H、s)、1.77(3H、s)、1.96(2H、m)、2.42(4H、m)、2.59(1H、d、J＝16.5Hz)、2.89(1H、d、J＝16.5Hz)、2.91(1H、dd、J＝14、9Hz)、3.15(1H、dd、J＝14、4.5Hz)、3.20(1H、d、J＝8Hz)、3.63(3H、s)、4.47(2H、d、J＝6Hz)、4.63(1H、dd、J＝9、4.5Hz)、5.43(1H、m)、5.54(2H、m)、6.78(2H、d、J＝9Hz)、7.10(2H、d、J＝9Hz)

化合物3的物理化学性质

分子量687

ESI(LC/MS正型)688(M+H⁺)

¹H-NMR(甲醇d-4中)的化学位移值δ

0.89(3H、t、J＝7Hz))、1.20-1.40(14H、m)、1.53(4H、m)、1.73(3H、s)、1.77(3H、s)、1.96(2H、m)、2.42(4H、m)、2.56(1H、d、J＝16.5Hz)、2.89(1H、d、J＝16.5Hz)、2.91(1H、dd、J＝14Hz、9Hz)、3.11(1H、dd、J＝14、4.5Hz)、3.20(1H、d、J＝8Hz)、3.63(3H、s)、3.71(3H、s)、4.47(2H、d、J＝6Hz)、4.64(1H、dd、J＝9、4.5Hz)、5.43(1H、m)、5.54(2H、m)、6.79(2H、d、J＝9Hz)、7.08(2H、d、J＝9Hz)

实施例4

进一步对在实施例2中得到的部分(Fraction3、453mg)在如上所示的条件2下进行分取高速液相色谱分析，由此分离成含有化合物4的部分(Fraction 3-1)、含有化合物5的部分(Fraction 3-2、16.4mg)、和含有化合物.6的部分(Fraction 3-3、26.5mg)。通过对Fraction 3-进行减压浓缩得到化合物4的2mg白色粉末。进一步对Fraction 3-2在如下所示的条件5下进行分取高速液相色谱分析，得到含有化合物5的部分。对得到的部分进行减压浓缩，由此离析化合物5的4mg白色粉末。同样地，通过在条件5下对Fraction 3-3进行分取高速液相色谱分析，得到化合物6的6mg白色粉末。

高速液相色谱分析的条件5

装置：CCPP-D、MCPD-3600系统(东ソ一)

柱：CAPCELL PAK C18(UG80、20mm×250mm)(资生堂制)

移动相：利用含有0.01％的三氟乙酸的水和含有0.01％的三氟乙酸的乙腈的溶剂梯度洗脱(50％乙腈～98％乙腈、逐级)

化合物4的物理化学性质

分子量607

ESI(LC/MS正型)608(M+H⁺)

¹H-NMR(甲醇d-4中)的化学位移值δ

0.89(3H、t、J＝7Hz)、1.20-1.40(14H、m)、1.58(4H、m)、2.00(2H、m)、2.52(2H、m)、2.56(1H、d、J＝16Hz)、2.88(1H、dd、J＝14、8Hz)、2.90(1H、d、J＝16Hz)、3.10(1H、dd、J＝14、4Hz)、3.20(1H、d、J＝8Hz)、4.05(1H、dd、J＝8、4.5Hz)4.60(1H、dd、J＝8、4.5Hz)、5.53(2H、m)、6.67(2H、d、J＝8Hz)、7.02(2H、d、J＝8Hz)

化合物5的物理化学性质

分子量614

ESI(LC/MS正型)615(M+H⁺)

¹H-NMR(甲醇d-4中)的化学位移值δ

0.89(3H、t、J＝7Hz)、1.20-1.40(14H、m)、1.53(4H、m)、1.93(2H、m)、2.27(4H、m)、2.58(1H、d、J＝16Hz)、2.86(1H、d、J＝16Hz)、3.22(2H、m)、3.65(1H、d、J＝9Hz)、4.73(1H、dd、J＝8、5Hz)、5.50(2H、m)、6.96(1H、t、J＝7Hz)、7.06(1H、t、J＝7Hz)、7.10(1H、s)、7.29(1H、d、J＝7Hz)7.55(1H、d、J＝7Hz)

化合物6的物理化学性质

分子量675

ESI(LC/MS正型)676(M+H⁺)

¹H-NMR(甲醇d-4中)的化学位移值δ

0.89(3H、t、J＝7Hz)、1.20-1.40(14H、m)、1.53(4H、m)、1.72(3H、s)、1.77(3H、s)、1.92(2H、m)、2.42(2H、m)、2.57(1H、d、J＝16Hz)、2.89(1H、d、J＝16Hz)、2.91(1H、dd、J＝14、9Hz)、3.15(1H、dd、J＝14、4.5Hz)、3.20(1H、d、J＝7Hz)、4.05(1H、dd、J＝8、4Hz)、4.47(2H、d、J＝6Hz)、4.62(1H、dd、J＝9、4.5Hz)、5.43(1H、m)、5.52(2H、m)、6.78(2H、d、J＝9Hz)、7.10(2H、d、J＝9Hz)

实施例5

化合物7的合成

在化合物1(5mg，0.0075mmol)的甲醇溶液(2mL)中添加10％的Pd-C(1mg)，在氢气环境下在室温下搅拌24小时。过滤钯催化剂，对滤液进行减压浓缩。在如下所示的条件下对得到的残留物进行分取高速液相色谱分析，从而进行精制，得到化合物7(1.7mg，34％)的无色油状物质。

高速液相色谱分析的条件

装置：CCPS、MCPD-3600系统(东ソ一)

柱：CAPCELL PAK C18(UG、4.6mm×150mm)(资生堂制)

移动相：利用含有0.005％的三氟乙酸的水和含有0.005％的三氟乙酸的乙腈的溶剂梯度洗脱(65％乙腈～98％乙腈、逐级)

化合物7的物理化学性质

分子量661

ESI(LC/MS正型)662(M+H⁺)

¹H-NMR(甲醇d-4中)的化学位移值δ：

0.89(3H、t、J＝7Hz)、0.96(6H、d、J＝6.5Hz)、1.20-1.35(14H、m)、1.46-1.58(4H、m)、1.64(2H、q、J＝6.5Hz)、1.83(1H、quintet、J＝6.5Hz)、1.93-2.01(2H、m)、2.43(4H、t、J＝7.5Hz)、2.58(1H、d、J＝16Hz)、2.89(1H、d、J＝16Hz)、2.91(1H、dd、J＝14、9Hz)、3.16(1H、dd、J＝14、5Hz)、3.19(1H、d、J＝8.5Hz)、3.95(2H、t、J＝6.5Hz)、4.64(1H、dd、J＝9、5Hz)、5.50-5.56(2H、m)、6.79(2H、d、J＝8.5Hz)、7.11(2H d、J＝8.5Hz)

实施例6

化合物8的合成

在化合物1(22mg，0.033mmol)的甲醇溶液(1.5mL)中添加硼氢化钠(13mg，0.33mmol)，在室温下搅拌4小时。用1N盐酸水溶液中和反应液，对溶剂进行减压蒸馏。在得到的残渣中添加二氯甲烷(10mL)，过滤不溶物质。将滤液提供给Mega Bond Elute Diol(500mg，Varian公司)，利用二氯甲烷/甲醇(30∶1)洗脱部得到化合物8(11mg，51％)的白色粉末。

化合物8的物理化学性质

分子量661

ESI(LC/MS正型)662(M+H⁺)

¹H-NMR(甲醇d-4中)的化学位移值δ：

0.90(3H、t、J＝7Hz)、1.20-1.48(22H、m)、1.73(3H、s)、1.77(3H、s)、1.93-2.04(2H、m)、2.58(1H、d、J＝16Hz)、2.89(1H、d、J＝16Hz)、2.91(1H、dd、J＝14、9Hz)、3.16(1H、dd、J＝14、4.5Hz)、3.20(1H、d、J＝8Hz)、3.44-3.53(1H、m)、4.48(2H、d、J＝6.5Hz)、4.64(1H、dd、J＝9、4.5Hz)、5.41-5.47(1H、m)、5.51-5.56(2H、m)、6.79(2H、d、J＝8.5Hz)、7.11(2H、d、J＝8.5Hz)

实施例7

化合物9的合成

将化合物1(30mg，0.045mmol)添加至1，4-二噁烷(1mL)和6N盐酸水溶液(0.5mL)的混合溶液中，在50℃下搅拌5分钟，随后在室温下搅拌4小时。向反应液中添加水(15mL)，用醋酸乙酯(15mL)进行萃取。在用饱和食盐水(15mL)清洗有机层之后，用无水硫酸钠进行脱水干燥。对溶剂进行减压蒸馏，得到化合物9(24mg，91％)的白色粉末。

化合物9的物理化学性质

分子量591

ESI(LC/MS正型)592(M+H⁺)

¹H-NMR(甲醇d-4中)的化学位移值δ：

0.90(3H、t、J＝7Hz)、1.20-1.40(14H、m)、1.46-1.59(4H、m)、1.93-2.03(2H、m)、2.43(4H、t、J＝7Hz)、2.62(1H、d、J＝16Hz)、2.89(1H、dd、J＝14、9Hz)、2.91(1H、d、J＝16Hz)、3.11(1H、dd、J＝14、5Hz)、3.21(1H、d、J＝8Hz)、4.61(1H、dd、J＝9、5Hz)、5.46-5.57(2H、m)、6.67(2H、d、J＝8.5Hz)、7.02(2H、d、J＝8.5Hz)

实施例8

化合物10的合成

在化合物9(12mg，0.020mmol)的甲醇溶液(1mL)中添加10％的Pd-C(3mg)，在氢气环境下在室温下搅拌3小时。过滤钯催化剂，对滤液进行减压浓缩。使用薄层色谱仪(DIOLF 254s，メルク公司，展开溶剂：二氯甲烷/甲醇(10∶1)、Rf值：0.4)展开残留物来进行精制，得到化合物10(3mg，25％)的白色粉末。

化合物10的物理化学性质

分子量593

ESI(LC/MS正型)594(M+H⁺)

¹H-NMR(甲醇d-4中)的化学位移值δ：

0.90(3H、t、J＝7Hz)、1.03-1.40(20H、m)、1.45-1.60(4H、m)、2.40-2.47(4H、m)、2.54-2.64(1H、m)、2.65(1H、d、J＝17Hz)、2.75-2.88(2H、m)、3.20(1H、dd、J＝14.5、4.5Hz)、4.65(1H、dd、J＝10、4.5Hz)、6.69(2H、d、J＝8.5Hz)、7.08(2H、d、J＝8.5Hz)

实施例9

化合物11的合成

在化合物1(20mg，0.030mmol)的DMF溶液(1mL)中添加氯化铵(7.3mg，0.136mmol)、水溶性碳化二亚胺盐酸盐(WSC·HCl)(28mg，0.145mmol)、1-羟基苯并三唑(HOBt)(22mg、0.145mmol)、N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)(174μl，0.145mmol)，在室温下搅拌17小时。对溶剂进行减压蒸馏，将残渣溶解于醋酸乙酯(20mL)中，用饱和氯化铵水溶液(20mL)和饱和食盐水(20mL)进行清洗。用无水硫酸钠对有机层进行脱水干燥，然后对溶剂进行减压蒸馏。在如下所示的条件下对得到的残留物进行分取高速液相色谱分析，进行精制，得到化合物11(4.4mg，22％)的白色粉末。

高速液相色谱分析的条件

装置：CCPS、MCPD-3600系统(东ソ一)

柱：CAPCELL PAK C 18(UG、4.6mm×150mm)(资生堂制)

移动相：利用含有0.005％的三氟乙酸的水和含有0.005％的三氟乙酸的乙腈的溶剂梯度洗脱(65％乙腈～98％乙腈、逐级(stepwise))

化合物11的物理化学性质

分子量656

ESI(LC/MS正型)657(M+H⁺)

¹H-NMR(甲醇d-4中)的化学位移值δ：

0.90(3H、t、J＝7Hz)、1.19-1.39(14H、m)、1.46-1.59(4H、m)、1.73(3H、s)、1.77(3H、s)、1.88-1.98(2H、m)、2.28(1H、d、J＝15Hz)、2.43(4H、t、J＝7.5Hz)、2.74(1H、d、J＝15Hz)、2.79(1H、dd、J＝14、10Hz)、3.15(1H、dd、J＝14、4.5Hz)、3.18(1H、d、J＝8Hz)、4.47(2H、d、J＝6.5Hz)、4.59(1H、dd、J＝10、4.5Hz)、5.39-5.49(3H、m)、6.79(2H、d、J＝8.5Hz)、7.13(2H、d、J＝8.5Hz)

实施例10

化合物12的合成

在化合物1(80mg，0.12mmol)的甲醇溶液(10mL)中添加10％的Pd-C(10mg)，在氢气环境下在室温下搅拌20小时。用钙铁石过滤钯催化剂，对滤液进行减压浓缩。使用薄层色谱仪(DIOL F254s，メルク公司，展开溶剂：二氯甲烷/甲醇(10∶1)、Rf值：0.8)展开残留物，进行精制，得到化合物12(41mg，51％)的白色粉末。

化合物12的物理化学性质

分子量663

ESI(LC/MS正型)664(M+H⁺)

¹H-NMR(甲醇d-4中)的化学位移值δ：

0.90(3H、t、J＝7Hz)、0.96(6H、d、J＝6.5Hz)、1.07-1.35(20H、m)、1.46-1.56(4H、m)、1.64(2H、q、J＝6.5Hz)、1.81(1H、sexet、J＝6.5Hz)、2.43(4H、t、J＝7.5Hz)、2.50-2.58(1H、m)、2.61(1H、d、J＝16.5Hz)、2.84(1H、dd、J＝14.5、10.5Hz)、2.92(1H、d、J＝16.5Hz)、3.22(1H、dd、J＝14.5、4Hz)、3.95(2H、t、J＝6.5Hz)、4.71(1H、dd、J＝10.5、4Hz)、6.81(2H、d、J＝8.5Hz)、7.16(2H、d、J＝8.5Hz)

实施例11

化合物13的合成

a)化合物1的三甲酯体的合成

在化合物1(260mg，0.39mmol)的甲醇溶液(15mL)-二氯甲烷(15mL)的混合溶液中添加三甲基硅烷基重氮甲烷10v/v％的己烷溶液(4.3mL)，在室温下搅拌3小时。对反应液进行减压浓缩。使用Mega Bond Elute硅胶(2g，バリアン公司)对得到的残渣进行精制。通过己烷/醋酸乙酯(1∶1)洗脱部得到化合物1的三甲酯体(230mg，83％)的白色粉末。

化合物1的三甲酯体的物理化学性质

分子量701

FAB-MS(正型，基体m-NBA)702(M+H⁺)

¹H-NMR(甲醇d-4中)的化学位移值δ：

0.89(3H、t、J＝7Hz)、1.20-1.37(14H、m)、1.46-1.59(4H、m)、1.73(3H、s)、1.77(3H、s)、1.93-2.03(2H、m)、2.43(4H、t、J＝7.5Hz)、2.60(1H、d、J＝16Hz)、2.89(1H、dd、J＝14、9Hz)、2.93(1H、d、J＝16Hz)、3.11(1H、dd、J＝14、5Hz)、3.19(1H、d、J＝8.5Hz)、3.63(3H、s)、3.71(3H、s)、3.72(3H、s)、4.48(2H、d、J＝6.5Hz)、4.63(1H、dd、J＝9、5Hz)、5.40-5.58(3H、m)、6.79(2H、d、J＝8.5Hz)、7.07(2H、d、J＝8.5Hz)

b)酰肼体的合成

在上述化合物1的三甲酯体(21mg，0.030mmol)的甲醇溶液(2mL)中添加4-甲苯磺酰肼(6.7mg，0.036mmol)，加热1.5小时并进行回流。对溶剂进行减压蒸馏，减压下干燥得到的残渣24小时。将残渣溶解于无水氯仿(2mL)，0℃下添加1M的儿茶酚硼烷四氢呋喃溶液(75μL，0.075mmol)，在相同温度下搅拌3小时。在反应液中添加甲醇(20μL)，室温下搅拌10分钟。进而添加醋酸钠(8mg，0.060mmol)和二甲亚砜(32μL)，加热1小时并进行回流。在反应液中添加水(20mL)，用醋酸乙酯(20mL)萃取2次。将有机层合在一起，用饱和食盐水(20mL)清洗，用无水硫酸钠脱水干燥，对溶剂进行减压蒸馏。使用薄层色谱仪(硅胶F254，メルク公司，展开溶剂：己烷/醋酸乙酯(3∶1)、Rf值：0.3)展开残留物，进行精制，得到酰肼体(11mg，54％)的白色粉末。

酰肼体的物理化学性质

分子量687

FAB-MS(正型，基体m-NBA)688(M+H⁺)

¹H-NMR(重氯仿中)的化学位移值δ：

0.88(3H、t、J＝6.5Hz)、1.15-1.37(24H、m)、1.74(3H、s)、1.80(3H、s)、1.94-2.04(2H、m)、2.62(1H、d、J＝16Hz)、2.87(1H、d、J＝16Hz)、3.00(1H、dd、J＝14、7Hz)、3.10(1H、dd、J＝14、5.5Hz)、3.16(1H、d、J＝9Hz)、3.67(3H、s)、3.72(3H、s)、3.76(3H、s)、4.47(2H、d、J＝7Hz)、4.76-4.83(1H、m)、5.41-5.69(3H、m)、6.76(1H、d、J＝8Hz)、6.80(2H、d、J＝9Hz)、7.03(2H、d、J＝9Hz)

c)化合物13的合成

在上述酰肼体(10mg，0.015mmol)的乙醇溶液(1mL)中添加1M氢氧化锂水溶液(0.15mL，0.15mmol)，室温下搅拌16小时。用1N盐酸水溶液中和反应液，对溶剂进行减压浓缩。使用薄层色谱仪(DIOL F 254s，メルク公司，展开溶剂：二氯甲烷/甲醇(10∶1)、Rf值：0.5)展开残留物，进行精制，得到化合物13(3mg，35％)的白色粉末。其中，在本实施例中，化合物13是作为…的酪氨酸部分的立体配置成为外消旋体的化合物而得到的。

化合物13的物理化学性质

分子量645

ESI(LC/MS正型)646(M+H⁺)

¹H-NMR(甲醇d-4中)的化学位移值δ：

0.90(3H、t、J＝7Hz)、1.18-1.44(24H、m)、1.73(3H、s)、1.77(3H、s)、1.90-2.04(2H、m)、2.57-2.68(1H、m)、2.86-3.22(4H、m)、4.47(2H、d、J＝6.5Hz)、4.56-4.67(1H、m)、5.39-5.65(3H、m)、6.78-6.84(2H、m)、7.09-7.16(2H、m)

实施例12

化合物14的合成

将化合物1(10mg，0.015mmol)和O-(2-氨乙基)-羟基胺二盐酸盐(4.5mg，0.030mmol)溶解于吡啶(0.2mL)中，在室温下搅拌16小时。对溶剂进行减压浓缩，使用薄层色谱仪(DIOL F 254s，メルク公司，展开溶剂：二氯甲烷/甲醇(5∶1)、Rf值：0.5)展开残留物，进行精制，得到化合物14(Ro4575919)(7.7mg，71％)的无色油状物质。

化合物14的物理化学性质

分子量717

ESI(LC/MS正型)718(M+H⁺)

¹H-NMR(甲醇d-4中)的化学位移值δ：

0.90(3H、t、J＝7Hz)、1.21-1.40(14H、m)、1.42-1.56(4H、m)、1.74(3H、s)、1.78(3H、s)、1.88-2.04(2H、m)、2.18(2H、t、J＝7.5Hz)、2.30-2.37(2H、m)、2.63(1H、d、J＝15Hz)、2.84-2.97(2H、m)、3.12-3.25(4H、m)、4.18(2H、t、J＝5Hz)、4.48(2H、d、J＝6.5Hz)、4.63(1H、dd、J＝9、4Hz)、5.40-5.62(3H、m)、6.80(2H、d、J＝8.5Hz)、7.11(2H、d、J＝8.5Hz)

实施例13

化合物15的合成

将化合物1(10mg，0.015mmol)和O-甲基羟基胺盐酸盐(2.5mg，0.030mmol)溶解于吡啶(0.2mL)中，在室温下搅拌15小时。对溶剂进行减压蒸馏。使用MegaBond Elute Diol(500mg，バリアン公司)精制残留物。利用二氯甲烷/甲醇(25∶1)洗脱部得到化合物15(9.6mg，92％)的无色油状物质。

化合物15的物理化学性质

分子量688

ESI(LC/MS正型)689(M+H⁺)

¹H-NMR(甲醇d-4中)的化学位移值δ：

0.90(3H、t、J＝7Hz)、1.20-1.36(14H、m)、1.40-1.50(4H、m)、1.74(3H、s)、1.78(3H、s)、1.91-2.00(2H、m)、2.14(2H、t、J＝7.5Hz)、2.27(2H、t、J＝7.5Hz)、2.59(1H、d、J＝16Hz)、2.90(1H、d、J＝16Hz)、2.91(1H、dd、J＝14、9Hz)、3.16(1H、dd、J＝14、4.5Hz)、3.20(1H、d、J＝8.5Hz)、3.75(3H、s)、4.48(2H、d、J＝6.5Hz)、4.64(1H、dd、J＝9、4.5Hz)、5.41-5.49(1H、m)、5.52-5.60(2H、m)、6.80(2H、d、J＝8.5Hz)、7.11(2H、d、J＝8.5Hz)

另外，通过与上述相同的方法，可以合成以下的化合物。

进而，下面通过实施例说明本发明的式(I)的化合物的制造方法以及式(I)的化合物的药理活性。

实施例14

1-1(工序1-1)

按照文献记载的方法(J.Org.Chem.1989，45，5522，B.E.Marron，et al)，合成用式：

表示的化合物a(70.1g)，将该化合物a的无水二乙醚(700ml)溶液冷却至0℃，缓慢加入氢化双(2-甲氧基乙氧基)铝钠(414mmol，121ml，70％的甲苯溶液)。添加试剂结束5分钟后取下冰浴，室温下持续搅拌1小时。将反应液冷却至0℃，缓慢加入无水醋酸乙酯(19.8ml，203mmol)。相同温度下搅拌10分钟后，冷却至-78℃，添加碘(76.1g，300mmol)。用2个小时渐渐升温至室温，使反应结束。在反应液中添加亚硫酸氢钠水溶液，添加醋酸乙酯。在使用钙铁石吸滤反应液之后分离有机层，再一次用醋酸乙酯萃取水层。在无水硫酸钠上干燥合在一起的有机层之后，进行减压浓缩，得到粗精制的标题化合物(100g)的浅茶色的油状物质。得到的粗精制物直接用于下面的反应。

化合物b的物理化学性质

分子量466

FAB-MS(正型，基体m-NBA)467(M+H⁺)

¹H-NMR(重氯仿中)的化学位移值δ：

1.04(9H、s)、1.44(1H、t、J＝5Hz)、2.73(2H、t、J＝6Hz)、3.80(2H、t、J＝6Hz)、4.18(2H，t、J＝5Hz)、5.91(1H、t、J＝5Hz)、7.35.7.46(6H、m)、7.65-7.69(4H、m)

1-2(工序1-2)

将在上述反应中得到的化合物b的二氯甲烷溶液(300ml)冷却至0℃，添加二氢呋喃(22.7ml，248mmol)。在该溶液中添加吡啶鎓对甲苯磺酸(260mg，1mmol)。1小时后添加碳酸氢钠水并停止反应。用饱和食盐水清洗分离的有机层，在无水硫酸钠上干燥之后进行减压浓缩。得到的粗精制的化合物c(108g)直接用于下述的反应。

化合物c的物理化学性质

分子量550

FAB-MS(正型，基体m-NBA)551(M+H⁺)

¹H-NMR(重氯仿中)的化学位移值δ：

1.04(9H、s)、1.49-1.91(6H、m)、2.74(2H、t、J＝6Hz)、3.46-3.58(2H、m)、3.76(2H、t、J＝6Hz)、3.82-3.93(1H、m)、4.06(1H，dd、J＝13、6Hz)、4.27(1H、dd、J＝13、6Hz)、4.65(1H、t、J＝3Hz)、5.91(1H、t、J＝5Hz)、7.35-7.43(6H、m)、7.65-7.69(4H、m)

1-3(工序1-3)

将粗精制的化合物c(4.73g)溶解于无水二乙醚(30ml)中，冷却至-78℃。缓慢添加叔丁基锂(17.2mmol，10.7ml，1.6N戊烷溶液)。相同温度下搅拌1小时之后，添加仲甲醛(18.9mmol，570mg)，相同温度下搅拌30分钟，升温至0℃，搅拌1小时。添加氯化铵水溶液而停止反应，用醋酸乙酯进行萃取。用少量的醋酸乙酯对水层进行萃取，用饱和食盐水清洗合在一起的有机层，用无水硫酸钠干燥。通过柱色谱法(硅胶，己烷-醋酸乙酯9∶1至4∶1)对减压浓缩后得到的粗产物进行精制，得到化合物d(1.635g)的无色油状物质。

化合物d的物理化学性质

分子量454

FAB-MS(正型，基体m-NBA)455(M+H⁺)

¹H-NMR(重氯仿中)的化学位移值δ：

1.04(9H、s)、1.49-1.89(6H、m)、2.41(2H、t、J＝6Hz)、3.03(1H、t、J＝6Hz)、3.47-3.58(2H、m)、3.75-3.92(3H、m)、4.08-4.26(4H、m)、4.68(1H，t、J＝3Hz)、5.53(1H、t、J＝7Hz)、7.35-7.47(6H、m)、7.64-7.68(4H、m)

1-4(工序1-4)

将化合物d(344mg，0.76mmol)和咪唑(77mg，1.14mmol)的无水N，N-二甲替甲酰胺溶液(2ml)冷却至0℃，添加叔丁基二苯基氯硅烷(0.2ml，0.76mmol)，搅拌2小时。添加氯化铵水溶液而停止反应，用己烷进行萃取。用水清洗有机层2次，接着用饱和食盐水清洗有机层，在无水硫酸钠上进行干燥。减压下进行浓缩，得到粗精制的化合物(e)(554mg)的无色油状物质。

化合物e的物理化学性质

分子量692

FAB-MS(正型，基体m-NBA)715(M+Na⁺)

¹H-NMR(重氯仿中)的化学位移值δ：

1.00(9H、s)、1.04(9H、s)、1.38-1.82(6H、m)、2.49(2H、t、J＝7Hz)、3.29-3.42(1H、m)、3.63-3.85(4H、m)、4.00-4.09(1H、m)、4.14(2H、s)、4.46(1H，t、J＝3Hz)、5.43(1H、t、J＝7Hz)、7.29-7.48(12H、m)、7.57-7.78(8H、m)

1-5(工序1-5)

在化合物e(1.16mg，1.67mmol)的乙醇溶液(6ml)中添加吡啶鎓对甲苯磺酸(90mg，0.36mmol)，在60℃下搅拌3.5小时。在将溶液冷却至室温之后，添加饱和碳酸氢钠水，用醋酸乙酯进行萃取。用水、饱和食盐水依次清洗有机层，在无水硫酸钠上进行干燥。减压下进行浓缩，使用柱色谱法(硅胶、己烷-醋酸乙酯20∶1)精制得到的粗产物，得到化合物(f)(825mg，81％)的无色油状物质。

化合物f的物理化学性质

分子量608

FAB-MS(正型，基体m-NBA)631(M+Na⁺)

¹H-NMR(重氯仿中)的化学位移值δ：

1.01(9H、s)、1.01(9H、s)、1.23(1H、t、J＝6Hz)、2.41(2H、t、J＝7Hz)、3.75(2H、t、J＝7Hz)、3.90(2H、t、J＝6Hz)、4.14(2H、s)、5.47(1H、t、J＝7Hz)、7.29-7.47(12H、m)、7.57-7.75(8H、m)

1-6(工序1-6)

减压下加热干燥安装有转子的圆底烧瓶后进行氮置换，向其中添加二氯甲烷(60ml)，冷却至-20℃。依次添加四异丙醇钛(2.33ml，7.88mmol)、L-(+)-酒石酸二乙酯(1.62ml，9.46mmol)，搅拌15分钟后添加化合物f(4.80g，7.88mmol)的二氯甲烷溶液(30ml)，搅拌15分钟。冷却至-25℃，缓慢滴下叔丁基氢过氧化物(5.25ml，15.8mmol，3N二氯甲烷溶液)。在滴加结束之后，在20℃下搅拌2小时，添加二甲亚砜(1.1ml)，进而在相同温度下搅拌1小时。在反应液中添加10％的酒石酸水溶液，在搅拌30分钟之后，室温下搅拌1小时。分离有机层，用少量的二氯甲烷.对水层进行萃取，在无水硫酸钠上干燥合在一起的有机层。使用柱色谱法(硅胶、己烷-醋酸乙酯9∶1)对减压浓缩得到的粗产物进行精制。得到化合物g(4.78g，97％)的无色油状物质。不对称收率(＞95％ee)通过相对应的MTPA酯的NMR分析而求出。

化合物g的物理化学性质

分子量624

FAB-MS(正型，基体m-NBA)647(M-+Na⁺)

¹H-NMR(重氯仿中)的化学位移值δ：

1.02(9H、s)、1.03(9H、s)、1.72(1H、t、J＝6Hz)、1.82(1H、dt、J＝14、7Hz)、2.23(1H、dt、J＝14、6Hz)、3.17(1H、dd、J＝6、5Hz)、3.55-3.79(6H、m)、7.32-7.45(12H、m)、7.60-7.65(8H、m)

1-7(工序1-7)

在氮气环境下，在通过以下所示的制造例1的工序2-3中制造的化合物α(10.45g，37.2mmol)的无水四氢呋喃溶液(100ml)中，室温下添加双茂基二锆氢氯化物(10.11g，37.2mmol)，搅拌30分钟。将得到的溶液冷却至-78℃，添加甲基氯化镁(24.7ml，74mmol，3N四氢呋喃溶液)，搅拌5分钟。在该溶液中添加一价的碘化铜(500mg，7.2mmol)，渐渐升温至-30℃。用20分钟的时间添加化合物g(4.49g)的无水四氢呋喃溶液(70ml)，在滴下结束之后在-25℃下整夜搅拌。缓慢添加饱和氯化铵水溶液，停止反应，接着升温至室温。室温下搅拌混合物10小时，用钙铁石过滤产生的白色固体。用醋酸乙酯充分清洗钙铁石，分离有机层。用少量的醋酸乙酯对水层进行萃取，在用饱和氯化铵水溶液清洗合在一起的有机层之后，在无水硫酸钠上进行干燥。在减压下进行浓缩，使用柱色谱法(硅胶、己烷-醋酸乙酯20∶1至9∶1)对得到的粗产物进行精制。得到化合物h(5.96g，91％)的淡黄色的油状物质。

化合物h的物理化学性质

分子量907

FAB-MS(负型，基体m-NBA)906(M+H⁺)

¹H-NMR(重氯仿中)的化学位移值δ：

0.88(3H、t、J＝7Hz)、0.99(9H、s)、1.04(9H、s)、1.18-1.63(22H、m)、1.78-2.01(4H、m)、2.44-2.57(1H、m)、3.00(1H、t、J＝6Hz)、3.59-3.92(10H、m)、4.28(1H、s)、5.37-5.55(2H、m)、7.29-7.65(20H、m)

1-8(工序1-8)

将化合物h(5.30g，5.84mmol)溶解于二氯甲烷(200ml)和2，2-二甲氧基丙烷(150ml)，添加吡啶鎓对甲苯磺酸(15mg，0.058mmol)，在室温下整夜搅拌。添加饱和碳酸氢钠水，停止反应，用二氯甲烷萃取2次。在无水硫酸钠上干燥后进行减压下浓缩，使用柱色谱法(硅胶、己烷-醋酸乙酯20∶1)对得到的粗产物进行精制。得到化合物i(4.69g，86％)的淡黄色的油状物质。

化合物i的物理化学性质

分子量947

FAB-MS(负型，基体m-NBA)946(M+H⁺)

¹H-NMR(重氯仿中)的化学位移值δ：

0.88(3H、t、J＝6Hz)、1.02(9H、s)、1.05(9H、s)、1.14-1.63(28H、m)、1.78-2.16(4H、m)、2.41-2.51(1H、m)、3.47(1H、d、J＝10Hz)、3.64-3.86(6H、m)、3.92(s、4H)、5.36-5.42(2H、m)、7.28-7.47(12H、m)、7.61-7.69(8H、m)

1-9(工序1-9)

将化合物i(4.39g，4.64mmol)的四氢呋喃溶液(50ml)冷却至0℃，添加氟化四丁基铵(10.2ml，10.2mmol，1M的四氢呋喃溶液)和醋酸(0.53ml，9.27mmol)。渐渐升温至室温，搅拌2小时。添加饱和氯化铵水溶液，用二氯甲烷萃取2次。用碳酸氢钠水清洗合在一起的有机层，在无水硫酸钠上进行干燥。在减压下进行浓缩，使用柱色谱法(硅胶、己烷-醋酸乙酯9∶1至3∶2)对得到的粗产物进行精制。得到化合物j(1.73g，81％)的淡黄色的油状物质。

化合物j的物理化学性质

分子量470

FAB-MS(正型，基体m-NBA)493(M+Na⁺)

¹H-NMR(重氯仿中)的化学位移值δ：

0.88(3H、t、J＝6Hz)、1.17-1.73(26H、m)、1.91-2.16(4H、m)、2.44(1H、brs)、2.73(1H、dt、J＝6、10Hz)、2.95(1H、brs)、3.48(1H、d、J＝11Hz)、3.63-4.01(m、10H)、5.15(1H、dd、J＝15，9Hz)、5.55(1H、dt、J＝15、7Hz)

1-10(工序1-10)

在氮气环境下，将草酰氯(0.575ml，6.6mmol)的无水二氯甲烷溶液(17ml)冷却至-78℃，滴下二甲亚砜(0.936ml，13.2mmol)的二氯甲烷溶液(1ml)，搅拌15分钟。缓慢滴下化合物j(388mg，0.824mmol)的二氯甲烷溶液(5ml)。在相同温度下搅拌混合物1小时之后，添加三乙胺(3ml，21.4mmol)，进而搅拌30分钟。取下冷却浴，向溶液吹入氮气气流，除去低沸点的化合物，接着减压下进行干燥。在残渣中添加二乙醚(15ml)，过滤不溶物质进行浓缩。在2次进行该操作之后，将得到的残渣马上用于下面的反应。

将上述的粗精制二醛溶解于2-甲基-2-丙醇(24ml)、2-甲基-2-丁烯(6ml)，冷却至5～7℃左右。在该溶液中缓慢滴下亚氯酸钠(745mg，8.24mmol)和磷酸二氢钠(745mg，6.21mmol)的水溶液(7.45ml)。2小时后将混合物冷却至0℃，添加磷酸二氢钠水溶液，调节pH约为5。用二氯甲烷萃取3次，用饱和食盐水清洗合在一起的有机层之后，在无水硫酸钠上进行干燥。在过滤之后，对在减压下浓缩而得到的淡黄色的油状残渣不进行进一步的精制而马上用于下面的反应。

将粗精制的二羧酸溶解于N，N-二甲基甲酰胺二叔丁基乙缩醛(4.5ml)，在70℃下搅拌1小时。在减压下蒸馏低沸点化合物。使用柱色谱法(硅胶、己烷-醋酸乙酯20∶1)对残渣进行精制，得到化合物k(340mg，60％)的淡黄色的油状物质。

化合物k的物理化学性质

分子量610

FAB-MS(正型，基体m-NBA)(M+H⁺)611、(M+Na⁺)633

¹H-NMR(重氯仿中)的化学位移值δ：

0.88(3H、t、J＝6Hz)、1.18-1.64(46H、m)、1.99(2H、q、J＝7Hz)、2.69(2H、ABq、J＝15、18Hz)、2.93(1H、q、J＝7Hz)、3.82-3.88(2H、m)、3.92(4H、s)、5.51-5.69(2H、m)

1-11(工序1-11)

将化合物k(340mg，0.556mmol)溶解于四氢呋喃(1ml)中，添加80％醋酸水溶液(10ml)，在室温下搅拌3.5小时。将混合物缓慢添加到饱和碳酸氢钠水中，在中和醋酸之后，用醋酸乙酯萃取2次。在无水硫酸钠上干燥，接着进行过滤，减压浓缩，得到化合物1(290mg，99％)的淡黄色的油状物质。

化合物1的物理化学性质

分子量526

FAB-MS(正型，基体m-NBA)(M+H⁺)527、(M+Na⁺)549

¹H-NMR(重氯仿中)的化学位移值δ：

0.88(3H、t、J＝7Hz)、1.18-1.68(36H、m)、2.01(2H、q、J＝7Hz)、2.25-2.41(5H、m)、1.99(1H、d、J＝7Hz)、2.04(1H、d、J＝7Hz)、3.62-3.82(2H、m)、3.99(1H、s)、5.42(1H、dd、J＝9、15Hz)、5.58(1H、dt、J＝16、6Hz)

1-12(工序1-12)

将丙酮(45ml)冷却至0℃，添加琼斯试剂(0.48ml，0.9mmol，1.89N)。向该混合物中缓慢滴下化合物1(216mg，0.41mmol)的丙酮溶液(3ml)。在相同温度下搅拌1小时之后，添加亚硫酸氢钠水溶液直至反应液的黄色消失并出现深绿色的沉淀，停止反应。向其中添加饱和食盐水(20ml)，用二氯甲烷萃取2次，在无水硫酸钠上干燥合在一起的有机层。在减压下进行浓缩，使用硅胶柱色谱仪(二氯甲烷-甲醇50∶1至20∶1)对残渣进行精制，得到化合物m(198mg，89％)的淡黄色的油状物质。

化合物m的物理化学性质

分子量541

ESI(LC/MS正型)(M+H⁺)542

¹H-NMR(重氯仿中)的化学位移值δ：

0.88(3H、t、J＝6Hz)、1.16-1.67(36H、m)、1.99(2H、q、J＝6Hz)、2.35(4H、t、J＝8Hz)、2.70(1H、d、J＝16Hz)、2.90(1H、d、J＝16Hz)、3.28(1H、d、J＝9Hz)、5.52(1H、dd、J＝9、15Hz)、5.68(1H、dt、J＝15、5Hz)

1-13(工序1-13)

将化合物m(6.4mg，0.012mmol)、(S)-4-(2-丁炔氧基)苯基丙氨酸叔丁基酯盐酸盐(4.6mg，0.014mmol)的N，N-二甲替甲酰胺溶液(1ml)冷却至-10℃，依次添加N，N-二异丙基乙胺(0.005ml，0.026mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲阳离子六氟磷酸酯(7.0mg，0.017mmol)。缓慢升温至室温，整夜搅拌。添加氯化铵水溶液，停止反应，用醋酸乙酯进行萃取。依次用水清洗有机层2次，用饱和食盐水清洗有机层，然后在无水硫酸钠上进行干燥。过滤、减压浓缩之后，使用硅胶薄层色谱仪(己烷-醋酸乙酯7∶3)对残渣进行精制，得到化合物n(8.4mg，88％)的无色固体。

化合物n的物理化学性质

ESI(LC/MS正型)834(M+Na⁺)

¹H-NMR(重氯仿中)的化学位移值δ：

0.86(3H、t、J＝6.6Hz)、1.12-1.68(45H、m)、1.85(3H、t、J＝1.9Hz)、1.90-2.03(2H、m)、2.29-2.43(4H、m)、2.59(1H、d、J＝16.5Hz)、2.76(1H、d、J＝16.5Hz)、2.97-3.14(3H、m)、4.22(1H、s)、4.57-4.74(3H、m)、5.46(1H、dd、J＝9.2、15.2Hz)、5.64(1H、dt、J＝6.6、15.2Hz)、6.86(2H、d、J＝8.6Hz)、7.01(1H、d、J＝7.9Hz)、7.13(2H、d、J＝8.6Hz)

1-14(工序1-14)

将化合物n(8.4mg)的二氯甲烷溶液(3ml)冷却至-0℃，依次添加茴香醚(0.01ml)、三氟乙酸(1ml)。缓慢升温至室温，整夜搅拌。在减压浓缩反应溶液之后用苯共沸两次，之后，使用Mega Bond Elute Diol(500mg，バリアン公司)(二氯甲烷-甲醇＝20∶1)精制残渣，得到化合物21(5.3mg，80％)的无色固体。

化合物21的物理化学性质

分子量643

ESI(LC/MS正型)644(M+H⁺)

¹H-NMR(甲醇d-4中)的化学位移值δ：

0.90(3H、t、J＝7Hz)、1.19-1.38(14H、m)、1.42-1.60(4H、m)、1.82(3H、、J＝2Hz)、1.89-2.02(2H、m)、2.44(4H、t、J＝7Hz)、2.58(1H、d、J＝16Hz)、2.78-2.98(2H、m)、3.09-3.23(2H、m)、4.53-4.67(3H、m)、5.39-5.61(2H、m)、6.83(2H、d、J＝9Hz)、7.13(2H、d、J＝9Hz)

制造例

在制造例1中，说明在实施例14的工序1-7中使用的化合物α的合成方法。

工序2-1

在0℃下，在N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(63.3g，0.65mmol)、水溶性碳化二亚胺盐酸盐(WSC·HCl)(124g，0.65mol)、1-羟基苯并三唑(HOBt)(99.3g，0.65mol)、N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)(220ml，1.3mol)的二氯甲烷溶液(500ml)中滴加8-壬炔酸(50g，0.32mol)，在室温下搅拌15小时。用饱和氯化铵水溶液(400ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(400ml)、饱和食盐水(300ml)清洗反应液。用无水硫酸钠对有机层进行脱水干燥后，对溶剂进行减压蒸馏。使用柱色谱仪(ワコ一ゲルC-300，500g，和光纯药)精制得到的残留物。通过己烷/醋酸乙酯(20∶1)洗脱部得到化合物β(60g，94％)的无色油状物质。

化合物β的物理化学性质

分子量197

ESI(LC/MS正型)198(M+H⁺)

¹H-NMR(重氯仿中)的化学位移值δ：

1.30-1.70(8H、m)、1.94(1H、t、J＝2.5Hz)、2.19(2H、dt、J＝2.5、7Hz)、2.42(2H、t、J＝7.5Hz)、3.18(3H、s)、3.68(3H、s)

工序2-2

在-10℃下，在上述化合物β(7g，0.035mol)的四氢呋喃溶液(100ml)中滴下正庚基镁溴化物的1M二乙醚溶液(100mL，0.1mol)，在相同温度下搅拌2小时30分钟。在反应液中添加饱和氯化铵水溶液(30ml)，进一步添加水(100ml)，在室温下搅拌10分钟。用水(300ml)稀释混合物，用醋酸乙酯(400ml)进行两次萃取。将合在一起的有机层用饱和食盐水(30ml)进行清洗，使用无水硫酸钠进行脱水干燥，对溶剂进行减压蒸馏。使用柱色谱仪(ワコ一ゲルC-300，250g，和光纯药)精制残留物。通过己烷/醋酸乙酯(100∶1)洗脱部得到化合物γ(7.8g，93％)的无色油状物质。

化合物γ的物理化学性质

分子量236

EI-MS 236(M⁺)

¹H-NMR(重氯仿中)的化学位移值δ：

0.88(3H、t、J＝6.5Hz)、1.23-1.63(18H、m)、1.94(1H、dt、J＝0.5、2.5Hz)、2.18(2H、dt、J＝2.5、7Hz)、2.36-2.42(4H、m)

工序2-3

在苯(150mL)中添加上述化合物γ(7.8g，0.033mol)、乙二醇(18mL，0.33mol)、甲苯磺酸一水合物(125mg，0.66mmol)，装入安装有Dien Staak水分离器的回流冷却管，加热回流20小时。放冷后，用饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)、水(50ml)、饱和食盐水(50ml)清洗反应液。用无水硫酸钠对有机层进行脱水干燥，对溶剂进行减压蒸馏。使用Mega Bond Elute硅胶(10g，バリアン公司)精制所得残渣。通过己烷/醋酸乙酯(20∶1)洗脱部得到化合物α(8.9g，97％)的无色油状物质。

化合物α的物理化学性质

分子量280

EI-MS 280(M⁺)

¹H-NMR(重氯仿中)的化学位移值δ：

0.88(3H、t、J＝6.5Hz)、1.23-1.63(22H、m)、1.93(1H、t、J＝2.5Hz)、2.18(2H、dt、J＝2.5、7Hz)、3.92(4H、s)

以下的实施例15～19的化合物可以通过和实施例14所述的方法相同的方法制造。

实施例15

化合物22的物理化学性质

分子量635

ESI(LC/MS正型)636(M+H⁺)

¹H-NMR(甲醇d-4中)的化学位移值δ：

0.89(3H、t、J＝7.0Hz)、1.17-1.36(14H、m)、1.45-1.60(4H、m)、1.90-2.02(2H、m)、2.41-2.45(4H、m)、2.53(1H、d、J＝16.0Hz)、2.87(1H、d、J＝16.0Hz)、2.92(1H、dd、J＝8.8、14.0Hz)、3.16-3.20(2H、m)、3.78(3H、s)、3.80(3H、s)、4.67(1H、dd、J＝4.8、9.2Hz)、5.47-5.58(2H、m)、6.75(1H、m)、6.82-6.84(2H、m)

实施例16

化合物23的物理化学性质

分子量647

ESI(LC/MS正型)648(M+H⁺)

¹H-NMR(甲醇d-4中)的化学位移值δ：

0.80(3H、t、J＝7Hz)、0.98(3H、t、J＝7Hz)、1.19-1.62(20H、m)、1.91-2.03(2H、m)、2.38-2.46(4H、m)、2.57(1H、d、J＝8Hz)、2.84-2.96(2H、m)、3.11-3.23(2H、m)、3.92(2H、t、J＝7Hz)、4.63(1H、dd、J＝9、5Hz)、5.42-5.61(2H、m)、6.80(2H、d、J＝9Hz)、7.11(2H、d、J＝9Hz)

实施例17

化合物24的物理化学性质

分子量633

ESI(LC/MS正型)634(M+H⁺)

¹H-NMR(甲醇d-4中)的化学位移值δ：

0.90(3H、t、J＝7Hz)、1.03(3H、t、J＝7Hz)、1.17-1.40(14H、m)、1.43-1.60(4H、m)、1.77(2H、q、J＝7Hz)、1.91-2.01(2H、m)、2.39-2.49(4H、m)、2.56(1H、d、J＝17Hz)、2.80-2.97(2H、m)、3.10-3.20(2H、m)、3.88(2H、t、J＝7Hz)、4.64(1H、dd、J＝9、5Hz)、5.42-5.61(2H、m)、6.80(2H、d、J＝9Hz)、7.12(2H、d、J＝9Hz)

实施例18

化合物25的物理化学性质

分子量631

ESI(LC/MS正型)632(M+H⁺)

¹H-NMR(甲醇d-4中)的化学位移值δ：

0.89(3H、t、J＝7Hz)、1.14-1.38(14H、m)、1.42-1.58(4H、m)、1.89-2.01(2H、m)、2.37-2.46(4H、m)、2.57(1H、d、J＝16Hz)、2.82-2.96(2H、m)、3.11-3.22(2H、m)、4.45-4.52(2H、m)、4.63(1H、dd、J＝9、4Hz)、5.22(1H、dd、J＝10、1Hz)、5.37(1H、dd、J＝17、1Hz)、5.45-5.59(2H、m)、5.97-6.10(1H、m)、6.82(2H、d、J＝9Hz)、7.14(2H、d、J＝9Hz)

实施例19

化合物26的物理化学性质

分子量605

ESI(LC/MS正型)606(M+H⁺)

¹H-NMR(甲醇d-4中)的化学位移值δ：

0.90(3H、t、J＝7Hz)、1.18-1.40(14H、m)、1.42-1.58(4H、m)、1.91-2.01(2H、m)、2.38-2.47(4H、m)、2.53(1H、d、J＝15Hz)、2.80-2.97(2H、m)、3.11-3.21(2H、m)、3.75(3H、s)、4.64(1H、dd、J＝9、5Hz)、5.44-5.62(2H、m)、6.81(2H、d、J＝9Hz)、7.13(2H、d、J＝9Hz)

复制子分析法

为了定量HCV-RNA的复制数量，构建了在HCV-RNA中作为报道基因而引入源自萤的虫荧光素酶基因的结构。按照Krieger等(J.Virol.75：4614)的方法，以在HCV基因的IRES(Internal Ribosome Entry Site)的正下方融合新霉素耐受基因的形式导入虫荧光素酶基因。在生物体外合成该RNA之后，通过电穿孔法引入Huh7细胞，作为G418耐受性克隆而离析。

将萤的虫荧光素酶HCV复制子细胞(3-1)悬浮在含有5％的牛胎儿血清(Hyclone cat.no.SH30071.03)的ダルベツコMEM(Gibco cat.no.10569-010)中，在96孔板上以5000个细胞/孔进行播种，在5％的CO₂、37度下培养一夜。约20小时之后，在每个孔中添加已稀释的化合物10微升，进而培养3天。准备2个体系的分析板，一个是白色的板，另一个是干净的板(clear plate)，进行了分析。在培养结束后，白色的板用于Steady-Glo Luciferase Assay System(Promega cat.no.E2520)。即，在每个孔中放入100μl的试剂，用吸管混合3～4次，放置5分钟之后用1450MicroBeta TRILUX(WALLAC)测量发光。将未添加细胞的值作为背景值，从所有的值中减去该值，将未添加药物的值作为抑制％，计算出药物的IC₅₀(50％抑制浓度)。

细胞毒性试验

在细胞毒性的测量中使用Cell counting kit-8(Dojindo cat.no.CK40)。即把10μl的Cell counting kit-8添加到干净的板上，在37度下保湿30～60分钟。用96孔板引线以波长450nm、对照波长630nm测量吸光度。将未添加细胞的值作为背景值，从所有的值中减去该值，将未添加药物的值作为抑制％，计算出药物的CC₅₀(50％细胞抑制浓度)。

化合物编号	复制子IC50[μm]	细胞毒性CC50[μm]
化合物编号	复制子IC50[μm]	细胞毒性CC50[μm]	1	0.002	＞5
2	0.128	＞1	1	0.002	＞5
2	0.128	＞1	3	0.076	＞1
4	0.103	＞1	3	0.076	＞1
4	0.103	＞1	5	0.082	＞1
6	0.007	＞1	5	0.082	＞1
6	0.007	＞1	7	0.002	＞5
8	0.005	＞5	7	0.002	＞5
8	0.005	＞5	9	0.020	＞5
10	0.245	＞50	9	0.020	＞5
10	0.245	＞50	11	0.262	＞5
12	0.072	＞5	11	0.262	＞5
12	0.072	＞5	13	0.1	＞50
14	0.020	22	13	0.1	＞50
14	0.020	22	15	0.020	＞50

化合物编号	复制子IC50[μm]	细胞毒性CC50[μm]
化合物编号	复制子IC50[μm]	细胞毒性CC50[μm]	21	0.001	＞5
22	0.017	＞1	21	0.001	＞5
22	0.017	＞1	23	0.001	＞1
24	0.002	＞1	23	0.001	＞1
24	0.002	＞1	25	0.001	＞1
26	0.003	＞1	25	0.001	＞1

工业上的可利用性

本发明的化合物具有非常强的抗HCV活性和HCV的增殖抑制效果，而且具有轻微的活体内细胞毒性，所以含有本发明的化合物的药物组合物作为HCV预防/治疗药极其有用。

Claims

1.一种用于预防或治疗病毒感染疾病的药物组合物，其特征在于，

包含用下述通式(I)表示的化合物或其药物前体、或者制药上允许的它们的盐，

式中，A表示用-OX取代的苯基或3-吲哚基；

R⁶表示碳原子数为1～8的直链状或支链状的烷基(可以用氨基进行取代，其中所述氨基可以用碳原子数为1～4的直链状或支链状的烷基进行单或双取代)；

D表示氢原子或羟基；

键E表示单键或双键；

Z表示碳原子数为1～4的直链状或支链状的烷基、碳原子数为2～4的直链状或支链状的链烯基、或者碳原子数为2～4的直链状或支链状的炔基。

2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，

包含用下述通式(I’)表示的权利要求1中的式(I)的化合物或其药物前体、或者制药上允许的它们的盐，

式中，A、B、D、键E、R¹、R²和R³，如权利要求1中所示。

3.如权利要求1或者2所述的药物组合物，其特征在于，

包含式(I)的化合物或其药物前体、或者制药上允许的它们的盐，其中，A是4位被-OX取代的苯基，X是氢原子、碳原子数为1～8的直链状或支链状的烷基、碳原子数为2～8的直链状或支链状的链烯基、或者碳原子数为2～8的直链状或支链状的炔基。

4.如权利要求1～3中任意一项所述的药物组合物，其特征在于，

包含B为桥氧基、氢原子、羟基或＝N-OR⁶的式(I)的化合物或其药物前体、或者制药上允许的它们的盐。

5.如权利要求1～4中任意一项所述的药物组合物，其特征在于，

包含R¹、R²和R³相同或不同且为羟基、氨基或-OZ(这里，Z表示碳原子数为1～4的直链状或支链状的烷基)的式(I)的化合物或其药物前体、或者制药上允许的它们的盐。

6.如权利要求1或者2所述的药物组合物，其特征在于，

包含式(I)的化合物或其药物前体、或者制药上允许的它们的盐，其中，A是4位被-OX取代的苯基，X是氢原子、碳原子数为1～8的直链状或支链状的烷基、碳原子数为2～8的直链状或支链状的链烯基、或者碳原子数为2～8的直链状或支链状的炔基，B是桥氧基、羟基或＝N-OR⁶，R¹、R²和R³相同或不同且是羟基、或-OZ，这里，Z表示碳原子数为1～4的直链状或支链状的烷基。

7.如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，

包含式(I)的化合物或其药物前体、或者制药上允许的它们的盐，其中，X是碳原子数为1～8的直链状或支链状的烷基、碳原子数为2～8的直链状或支链状的链烯基、或者碳原子数为2～8的直链状或支链状的炔基，B是桥氧基或羟基，R¹、R²和R³都是羟基。

8.如权利要求1或者2所述的药物组合物，其特征在于，

包含A为3-吲哚基的式(I)的化合物或其药物前体、或者制药上允许的它们的盐。

9.如权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，

包含式(I)的化合物或其药物前体、或者制药上允许的它们的盐，其中，B是桥氧基或羟基，R¹、R²和R³都是羟基。

10.如权利要求1或者2所述的药物组合物，其特征在于，

包含从下述的化合物中选择的式(I)的化合物或其药物前体、或者制药上允许的它们的盐，