UA80742C2

UA80742C2 - Remedy for viral disease

Info

Publication number: UA80742C2
Application number: UAA200508642A
Authority: UA
Inventors: Takuo Tsukuda
Priority date: 2003-02-12
Filing date: 2004-12-02
Publication date: 2007-10-25
Also published as: CN100502853C; CN1835744A

Description

Опис винаходу

Представлений винахід стосується фармацевтичної композиції для профілактики і лікування захворювань 2 викликаних вірусними інфекціями, і зокрема ВГС.

У світі 100-200 мільйонів осіб інфіковано вірусом гепатиту С (ВГС) і як припускають більше ніж 2 мільйони інфікованих проживає в Японії. У приблизно 50905 з цих пацієнтів розвивається хронічний гепатит, у приблизно 2090 з цих пацієнтів розвивається цироз і рак печінки протягом тридцяти років або більше після інфікування. У приблизно 9095 випадків рак печінки викликається згаданим гепатитом С. В Японії, більше ніж 20000 пацієнтів 70 кожен рік помирають від раку печінки, що є наслідком інфікування ВГС.

ВГС був відкритий у 1989 як первинний каузальний вірус не-А, не-В гепатиту після переливання. ВГС є РНК вірусом, що має оболонку, і його геном складається з одно-ниткової (їх) РНК. Він класифікується як гепацивірус що належить до родини Ріамімігив.

Оскільки ВГС ігнорується імунною системою хазяїна по причині, які досі ще не зрозумілі, відомо багато 72 випадків, в яких інфікування відбувалось навіть коли інфікування вірусом відбувалося у дорослих з розвиненою імунною системою. Він потім розвивається у хронічний гепатит, цироз і рак печінки, і відома велика кількість пацієнтів, у яких рак печінки рецидивував внаслідок запалення, що мало місце в не-ракових місцях навіть, якщо рак видалявся хірургічно.

Відповідно, бажаним є розвиток ефективних методів лікування гепатиту С і окремо від носотропічних 20 методів, які пригнічують запалення шляхом використання протизапальних лікарських засобів, і особливо сильним суспільним бажанням є розробка лікарського засобу, що здатен зменшувати або викорінювати ВГС в уражених місцях печінки.

На сьогоднішній день, тільки лікування інтерфероном є відомим способом лікування, що є ефективним при викоріненні ВГС. Однак, інтерферон є ефективним тільки у третьої частини всіх пацієнтів. Ефективність с 25 інтерферону, зокрема, проти ВГС генотипу 15 є надзвичайно низькою. Таким чином, дуже бажаною є розробка (3 проти-ВГС лікарського засобу, що можу бути використаний замість або в комбінації з інтерфероном.

В останні роки, хоча рібавірин (1-8-О-рібофуранозил-1Н-1,2,4-триазол-З-карбоксиамід) є комерційно доступним як терапевтичний лікарський засіб для лікування гепатиту С з супутнім використання з інтерфероном, його ефективність залишається низькою, і ведеться пошук нових терапевтичних лікарських засобів для лікування сч 30 гепатиту С. Крім того, хоча робляться спроби знищити вірус шляхом підвищення імунітету пацієнта через чЕ використання агоністів інтерферону, агоністів інтерлейкіну-12 і т.і., ефективних засобів не знайдено досі.

З моменту клонування гену ВГС, хоча молекулярно біологічні методи аналізу розвиваються дуже швидко, - механізми | функціонування генів вірусів і функціонування різних вірусних протеїнів, механізми, що включають ав! реплікацію вірусу з клітині хазяїні, тривале інфікування, патогенність і т.ї.,, ще не повністю висвітлені. На

Зо даний час, не розроблені надійні системи тестування інфікування ВГС, що використовують культивовані клітини. со

Таким чином, все ще існує необхідність використання методів дослідження з заміною вірусу, що використовують інші подібні віруси, при оцінці анти-ВГС лікарських засобів.

Однак, в останні роки стало можливим спостерігати реплікацію ВГС іп міго використовуючи не-структурні « частини домену ВГС. Як наслідок, анти-ВГС лікарські засоби зараз можна легше оцінити за допомогою методу З7З реплікаційного дослідження |Непатентний документ 1). Механізм реплікації РНК ВГС в цій системі є таким же с самим як реплікація повнодовжинного геному РНК ВГС, що викликає інфікування гепатоцитів. Таким чином, ця "з система може бути згадана як система дослідження, що базується на клітинах корисних для ідентифікування сполук, що інгібують реплікацію ВГС.

Сполуки заявлені в представленому винаході є сполуками, які інгібують реплікацію ВГС, що було 75 встановлено використовуючи згаданий вище метод дослідження реплікону. Ці інгібітори розглядаються як со високоймовірні безпечні лікарські засоби для лікування ВГС.

І ав | Непатентний документ 1: -І (М. Гоптапн, еї аї., ей, Зсіепсе, 1999, Мої. 285, р.110-113)1

Предметом представленого винаходу є забезпечення фармацевтичної композиції для профілактики і т» 50 лікування захворювань печінки викликах вірусними інфекціями і, зокрема, ВГС.

Завдяки раніше проведеним дослідженням по вирішенню згаданої вище проблеми, винахідники даного їз винаходу встановили, що сполуки представленого винаходу мають надзвичайно сильну анти-ВГС реплікаційну активність результатом якої є інгібування проліферації ВГС, наявність тільки помірної цитотоксичності іп міо і надзвичайна користь як анти-ВГС проофілактичного/терапевтичного агенту, що таким чином є об'єктом 59 представленого винаходу.

ГФ) Тобто, представлений винахід забезпечує наступне (1)-(3). т (1) Фармацевтичну композицію для профілактики або лікування вірусних інфекційних захворювань, таких як

ВГС, що містить сполуку представлену наступною загальною формулою (1): 60 б5 т а". о І Е

Мн о р (в якій

А представляє феніл заміщений -ОХ або З-індоліл;

Х представляє атом водню, лінійну або розгалужену алкільну групу, що має 1-8 атомів вуглецю, лінійну або розгалужену алкенільну групу, що має 2-8 атомів вуглецю, або лінійну або розгалужену алкінільну групу, що має 2-8 атомів вуглецю; 19 В представляє атом водню, гідроксильну групу, оксогрупу, -Щ(В7Х(ЕУ), «М-ОН, -М-ОВ5 або атом галогену;

В ї КЕ? можуть бути однаковими або різними і кожен представляє атом водню, лінійну або розгалужену алкільну групу, що має 1-6 атомів вуглецю, лінійну або розгалужену алкенільну групу, що має 2-6 атомів вуглецю, або лінійну або розгалужену алкінільну групу, що має 2-6 атомів вуглецю, або Б" і 2? разом ор представляють 3-8 членне кільце (наприклад, піперазинове, піролідинове, піперидинове, морфолінове або гексаметиленімінове кільце);

ВЕ? представляє лінійну або розгалужену алкільну групу, що має 1-8 атомів вуглецю (яка може бути заміщена аміногрупою, яка може бути моно- або ди-заміщеною лінійною або розгалуженою алкільною групою, що має 1-4 атоми вуглецю); с

О представляє атом водню або гідроксильну групу;

Е представляє простий зв'язок або подвійний зв'язок; (8)

В", 2 і ВЗ можуть бути однаковими або різними і кожен представляє атом водню, гідроксильну групу, аміногрупу (яка може бути моно- або ди-заміщеною лінійною або розгалуженою алкільною групою, що має 1 - 4 атоми вуглецю), -07, лінійну або розгалужену алкільну групу, що має 1-4 атоми вуглецю, лінійну або с розгалужену алкенільну групу, що має 2-4 атоми вуглецю або лінійну або розгалужену алкінільну групу, що має 2-4 атоми вуглецю; і, в 7 представляє лінійну або розгалужену алкільну групу, що має 1-4 атоми вуглецю, лінійну або розгалужену алкенільну групу, що має 2-4 атоми вуглецю, або лінійну або розгалужену алкінільну групу, що має 2-4 атоми вуглецю), її пролікарську форму або її фармацевтично прийнятну сіль. о (2) Сполуку представлену приведеною вище загальною формулою (І) (в якій кожен з символів у формулі має о ті ж самі значення як показано в згаданій вище загальній формулі (І), за умови, що виключаються випадок, в якому А є З-індоліл, випадок, в якому А є феніл заміщений -ОХ в п-положенні, Х є 2-ізопентенільною групою або атом водню, В є оксогрупою, ЮО є атомом водню, зв'язок Е представляє подвійний зв'язок, і всі з К 1-83 є « гідроксильними групами, і випадок, в якому А є феніл заміщений -ОХ в п-положенні, Х є 2-ізопентенільною групою, В є оксогрупою, О є атомом водню, Е представляє подвійний зв'язок, і всі з 27-83 є метоксигрупами), її - с пролікарську форму або її фармацевтично прийнятну сіль. ч (3) Сполуку представлену приведеною вище загальною формулою (І) (в якій кожен з символів у формулі має » ті ж самі значення як показано в згаданій вище загальній формулі (І), за умови, що виключаються випадок, в якому А є З-індоліл, випадок, в якому А є феніл заміщений -ОХ в п-положенні і Х є атомом водню, і випадок, в якому А є феніл заміщений -ОХ в п-положенні, Х є 2-ізопентенільною групою, В є оксогрупою, О є атомом водню, со зв'язок Е представляє подвійний зв'язок, і всі з Б 7-23 є гідроксильними групами або метоксигрупами), її о пролікарську форму або її фармацевтично прийнятну сіль.

Далі приводиться більш детальне розкриття фармацевичної композиції для профілактики і/або лікування

Ш- захворювань викликаних вірусними інфекціями, такими як ВГС, представленого винаходу. їх 20 Слід відзначити, що термін "лікування", який використовується в представленому описі включає викорінення або зменшення ВГС шляхом введення фармацевтичної композиції представленого винаходу суб'єктові, що г» тестується, супресії подальшої проліферації ВГС і полегшення симптомів викликаних інфікуванням ВГС.

Прикладами симптомів викликаних інфікуванням ВГС є гепатит С, цироз, фіброз печінки і рак печінки, і переважно гепатит С 59 Крім того, вираз - лінійні або розгалужені алкенільні групи, що мають 2-8 атомів вуглецю, що

Ф! використовується в представленому описі стосується лінійних або розгалужених вуглеводневих груп, що мають 2-8 атомів вуглецю і які містять, принаймні, один подвійний зв'язок. Крім того, вираз - лінійні або де розгалужені алкінільні групи, що мають 2-8 атомів вуглецю, що використовується в представленому описі стосується лінійних або розгалужених вуглеводневих груп, що мають 2-8 атомів вуглецю і які містять, 60 принаймні, один потрійний зв'язок. "Пролікарська форма" представленого винаходу стосується похідної сполуки формули (І), що перетворюється у сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль під дією фізіологічних умов або завдяки сольволізу. Хоча пролікарська форма може бути інертною, коли вводиться пацієнтові, після попадання в тіло вона перетворюється у активну сполуку формули (1). б5 Представленим винаходом є те що розкривається далі.

1. Фармацевтична композиція для профілактики або лікування вірусних інфекційних захворювань, що містить сполуку представлену наступною загальною формулою (1): о

Мн р (в якій

Х представляє атом водню, лінійну або розгалужену алкільну групу, що має 1-8 атомів вуглецю, лінійну або 75 розгалужену алкенільну групу, що має 2-8 атомів вуглецю, або лінійну або розгалужену алкінільну групу, що має 2-8 атомів вуглецю;

В представляє атом водню, гідроксильну групу, оксогрупу, -Щ(В7Х(ЕУ), «М-ОН, -М-ОВ5 або атом галогену;

В ї КЗ можуть бути однаковими або різними і кожен представляє атом водню, лінійну або розгалужену алкільну групу, що має 1-6 атомів вуглецю, лінійну або розгалужену алкенільну групу, що має 2-6 атомів вуглецю, або лінійну або розгалужену алкінільну групу, що має 2-6 атомів вуглецю, або КК? і БК? разом представляють 3-8 членне кільце;

В представляє лінійну або розгалужену алкільну групу, що має 1-8 атомів вуглецю (яка може бути заміщена аміногрупою, яка може бути моно- або ди-заміщеною лінійною або розгалуженою алкільною групою, що має 1-4 атоми вуглецю); сч

О представляє атом водню або гідроксильну групу; Го) зв'язок Е представляє простий зв'язок або подвійний зв'язок;

В", 2 і ВЗ можуть бути однаковими або різними і кожен представляє атом водню, гідроксильну групу, аміногрупу (яка може бути моно- або ди-заміщеною лінійною або розгалуженою алкільною групою, що має 1-4 сч зо втоми вуглецю), -07, лінійну або розгалужену алкільну групу, що має 1-4 атоми вуглецю, лінійну або розгалужену алкенільну групу, що має 2-4 атоми вуглецю або лінійну або розгалужену алкінільну групу, що має Ж 2-4 атоми вуглецю; і, їч- 7 представляє лінійну або розгалужену алкільну групу, що має 1-4 атоми вуглецю, лінійну або розгалужену алкенільну групу, що має 2-4 атоми вуглецю, або лінійну або розгалужену алкінільну групу, що має 2-4 атоми (Ф зв улецю),. . нИищ со її пролікарську форму або її фармацевтично прийнятну сіль. 2. Фармацевтична композиція згідно із вищезгаданим в 1, що містить сполуку формули (І) згідно із вищезгаданим в 1, що представлена наступною загальною формулою (І), її пролікарську форму або її фармацевтично прийнятну сіль: « - я ;» в що о- Е

І

(ее) («в) (в якій А, В, 0, зв'язок Е, 27, 82 і 23 є такими ж як описано у вищезгаданому 1).

Ш- З. Фармацевтична композиція згідно із вищезгаданим в 1 або 2, що містить сполуку формули (1), її їх 20 пролікарську форму або її фармацевтично прийнятну сіль, в якій А представляє феніл заміщений -ОХ в положенні 4, Х представляє атом водню, лінійну або розгалужену алкільну групу, що має 1-8 атомів вуглецю, г» лінійну або розгалужену алкенільну групу, що має 2-8 атомів вуглецю або лінійну або розгалужену алкінільну групу, що має 2-8 атомів вуглецю. 4. Фармацевтична композиція згідно з будь-яким з вищезгаданих в 1-3, що містить сполуку формули (1), її 22 Пролікарську форму або її фармацевтично прийнятну сіль, в якій В представляє оксогрупу, атом водню,

ГФ) гідроксильну групу або -М-ОВУ, кю 5. Фармацевтична композиція згідно з будь-яким з вищезгаданих в 1-4, що містить сполуку формули (1), її пролікарську форму або її фармацевтично прийнятну сіль, в якій ВЕ", В? і ВЗ можуть бути однаковими або різними і кожен представляє гідроксильну групу, аміногрупу, або -07 (де 7 представляє лінійну або розгалужену 60 алкільну групу, що має 1-4 атоми вуглецю). б. Фармацевтична композиція згідно із вищезгаданим в 1 або 2, що містить сполуку формули (1), її пролікарську форму або її фармацевтично прийнятну сіль, в якій А представляє феніл заміщений -ОХ в положенні 4, Х представляє атом водню, лінійну або розгалужену алкільну групу, що має 1-8 атомів вуглецю, лінійну або розгалужену алкенільну групу, що має 2-8 атомів вуглецю або лінійну або розгалужену алкінільну групу, що має 2-8 атомів вуглецю, В представляє оксогрупу, гідроксильну групу або -М-ОВ5 ів, Вів можуть бути однаковими або різними і кожен представляє гідроксильну групу або -07 (де 7 представляє лінійну або розгалужену алкільну групу, що має 1-4 атоми вуглецю). 7. Фармацевтична композиція згідно із вищезгаданим в б, що містить сполуку формули (1), її пролікарську форму або її фармацевтично прийнятну сіль, в якій Х представляє лінійну або розгалужену алкільну групу, що має 1-8 атомів вуглецю, лінійну або розгалужену алкенільну групу, що має 2-8 атомів вуглецю або лінійну або розгалужену алкінільну групу, що має 2-8 атомів вуглецю, В представляє оксогрупу або гідроксильну групу, і В,

В2 ї ЕЗ кожен представляє гідроксильну групу. 8. Фармацевтична композиція згідно із вищезгаданим в 1 або 2, що містить сполуку формули (1), її 70 пролікарську форму або її фармацевтично прийнятну сіль, в якій А представляє З-індоліл. 9. Фармацевтична композиція згідно із вищезгаданим в 8, що містить сполуку формули (1), її пролікарську форму або її фармацевтично прийнятну сіль, в якій В представляє оксогрупу або гідроксильну групу, і В", В? і 3 кожен представляє гідроксильну групу. 10. Фармацевтична композиція згідно із вищезгаданим в 1 або 2, що містить сполуку формули (1), її пролікарську форму або її фармацевтично прийнятну сіль, яку вибирають з сполуки приведеної нижче.

Знех: і. У й о Й й

Гай вена «ай ай нь й ай

Що те їх ву Ге) нора Хей я я с деко ж й яко й о війни а ; с ей нн Як пень й в - ше с. не а ж НО й і й сЕЖМК 3 т р й наний іх з ав) Мо ння СІ їз 50

Ко)

Ф) іме) 60 б5 її 7 я й пкт й І

Й » т я ї5 АТ

І ик о (ав) (ее) «

З с ;» ш (ее) (ав) -І їз до)

Ф) ко 60 65

' щ- | Й й й Е и 1 із с. . т .

ЛІ 1 й що Й

Ж. шин й п. ! шк що ож НВ ши св не стан ВВ т 76 - ее р, - сті ле, в. - п. -- ср «ще сф чи чия ЩІ о ди и і-й щей о до Ел, й м, ке скін пк. 7 п ни ! отв -Фф сон СИ ПЕН но Щи азс яви

Рана я 1577 пиши нят. п. поанютикя й ШО аз шт гот . х ям ЯАВДК ню, штат КК й

Б кн я пи ТНБ НН сн ой ик тлі дяки Шо ча

НІ: т ці ї ке С нн ад тив іх й піее Я | оте

Р ад й сте ГІ чи пон ' - йшкав. 11. Фармацевтична композиція згідно із вищезгаданим в 1 або 2, що містить сполуку формули (1), її пролікарську форму або її фармацевтично прийнятну сіль, яку вибирають з сполуки приведеної нижче. с щи " о ТИ (5) ж й ие . що із с. и ній 4 2: Ше ин а и и о

Є Є я КАШ п. "7 тв ще 0 Й чн -- т Щі пе Кк т их поли ще що яв бе (ее) ми « стаж од о г. шк ши Й чи КИ ке ее ПИ айс у а пак ч шана ИН и нн ше Катя "» Еш ні тк КН ке щі сл Кн и Я влив ек и «ко в пов ни й з ЖК о ден Ви і ос У ка и СО о о о а з я ех хви Й ши ИН за її, ї ри фев ил пл се А прокквеаскноя ше нак ВИШ Кон ве сне он А Я ї» в я нин у Б

Ін г й Аа НН З ї- й з Яга А, «в орі Ди пяти ВЕ ши нан: ее В и

Н Й Її ай мат з іс ше 60 б5 ж аз хай т т Щі | г Й

Й У вище ЧИН ре. . їй ШЕ ж а . 70 шк чн толк У. . пити вай, нн я з и м «от: 0 ще З ЖАН ж Я Кк. . доти ях ДЯ кине р нн и ис ик: МАН Не Ви не ще в но ді й че 76 ав сн о М и у рН ві не її ся холку р в | и я те В. Неіше Я пи нн й я хз сч х. з В ша МТ у

САНЯ чн и ЦЕ

ШЕ нава й й й и ай ній . «

Щ «й й г Я кцй оади т й Й ж - . ; ай чк -и с: Яще Є ц носи; їх ій Мой 12. Фармацевтична композиція згідно із вищезгаданим в 1 або 2, що містить сполуку формули (Її), її що) пролікарську форму або її фармацевтично прийнятну сіль, яку вибирають з сполуки приведеної нижче. іме) 60 б5 б я я

ШНМ; сферу; ще Ше ие ше гу с. й 70 ши

В: З в

Нотний ї см : | щи жк В шк з

НО». йно ре с й АК улть со ай « ! : ! ! не г) 13. Фармацевтична композиція згідно з будь-яким вищеприведеним 1-12, де вірусним інфекційним захворюванням є ВГС. 14. Фармацевтична композиція згідно з вищеприведеним в 13, де ВГС є вірус гепатиту С. 15. Сполука, що представлена наступною загальною формулою (1): « - в с о . и» в" ов в

І А

(ос) х о (в якій -І А представляє феніл заміщений -ОХ;

Х представляє атом водню, лінійну або розгалужену алкільну групу, що має 1-8 атомів вуглецю, лінійну або ве розгалужену алкенільну групу, що має 2-8 атомів вуглецю, або лінійну або розгалужену алкінільну групу, що має

Ге 2-8 атомів вуглецю;

В представляє атом водню, гідроксильну групу, оксогрупу, - (ЕХ), «М-ОН, «М-ОВ або атом галогену;

В ї ЕЕ? можуть бути однаковими або різними і кожен представляє атом водню, лінійну або розгалужену алкільну групу, що має 1-6 атомів вуглецю, лінійну або розгалужену алкенільну групу, що має 2-6 атомів

Ге! вуглецю, або лінійну або розгалужену алкінільну групу, що має 2-6 атомів вуглецю, або КК? і БК? разом представляють 3-8 членне кільце; де ВЕ? представляє лінійну або розгалужену алкільну групу, що має 1-8 атомів вуглецю (яка може бути заміщена аміногрупою, яка може бути моно- або ди-заміщеною лінійною або розгалуженою алкільною групою, що має 1-4 60 атоми вуглецю);

О представляє атом водню або гідроксильну групу; зв'язок Е представляє простий зв'язок або подвійний зв'язок;

В", 2 і ВЗ можуть бути однаковими або різними і кожен представляє атом водню, гідроксильну групу, аміногрупу (яка може бути моно- або ди-заміщеною лінійною або розгалуженою алкільною групою, що має 1-4 62 атоми вуглецю), -07, лінійну або розгалужену алкільну групу, що має 1-4 атоми вуглецю, лінійну або розгалужену алкенільну групу, що має 2-4 атоми вуглецю або лінійну або розгалужену алкінільну групу, що має 2-4 атоми вуглецю; і, 7 представляє лінійну або розгалужену алкільну групу, що має 1-4 атоми вуглецю, лінійну або розгалужену алкенільну групу, що має 2-4 атоми вуглецю, або лінійну або розгалужену алкінільну групу, що має 2-4 атоми вуглецю, за умови, що виключений випадок, в якому А є феніл заміщений -ОХ в п-положенні, Х є 2-ізопентенільною групою або атом водню, В є оксогрупою, О є атомом водню, Е представляє подвійний зв'язок, і всі з К/-2З є гідроксильними групами, і випадок, в якому А є феніл заміщений -ОХ в п-положенні, Х є 2-ізопентенільною групою, В є оксогрупою, ЮО є атомом водню, зв'язок Е представляє подвійний зв'язок, і всі з 70... В!-КЗ3 є метоксигрупами) її пролікарська форма або її фармацевтично прийнятна сіль. 16. Сполука, що представлена наступною загальною формулою (1): н дедалі

Ми щі р (в якій

А представляє феніл заміщений -ОХ;

Х представляє атом водню, лінійну або розгалужену алкільну групу, що має 1-8 атомів вуглецю, лінійну або розгалужену алкенільну групу, що має 2-8 атомів вуглецю, або лінійну або розгалужену алкінільну групу, що має сч 2-8 атомів вуглецю; Го)

В" ї 8? можуть бути однаковими або різними і кожен представляє атом водню, лінійну або розгалужену алкільну групу, що має 1-6 атомів вуглецю, лінійну або розгалужену алкенільну групу, що має 2-6 атомів су зо вуглецю, або лінійну або розгалужену алкінільну групу, що має 2-6 атомів вуглецю, або БК" ії К5 разом представляють 3-8 членне кільце; в

В представляє лінійну або розгалужену алкільну групу, що має 1-8 атомів вуглецю (яка може бути заміщена - аміногрупою, яка може бути моно- або ди-заміщеною лінійною або розгалуженою алкільною групою, що має 1-4 атоми вуглецю); о

О представляє атом водню або гідроксильну групу; (се) зв'язок Е представляє простий зв'язок або подвійний зв'язок;

В", в? і ВЗ можуть бути однаковими або різними і кожен представляє атом водню, гідроксильну групу, аміногрупу (яка може бути моно- або ди-заміщеною лінійною або розгалуженою алкільною групою, що має 1-4 « атоми вуглецю), -07, лінійну або розгалужену алкільну групу, що має 1-4 атоми вуглецю, лінійну або розгалужену алкенільну групу, що має 2-4 атоми вуглецю або лінійну або розгалужену алкінільну групу, що має т с 2-4 атоми вуглецю; і, ч 7 представляє лінійну або розгалужену алкільну групу, що має 1-4 атоми вуглецю, лінійну або розгалужену » алкенільну групу, що має 2-4 атоми вуглецю, або лінійну або розгалужену алкінільну групу, що має 2-4 атоми вуглецю, за умови, що виключений випадок, в якому А є феніл заміщений -ОХ в п-положенні і Х є атомом водню, | випадок, в якому А є феніл заміщений -ОХ в п-положенні, Х є 2-ізопентенільною групою, В є оксогрупою, О є со атомом водню, зв'язок Е означає подвійний зв'язок, і всі з Б1-23 є гідроксильними групами або метоксигрупами), о її пролікарська форма або її фармацевтично прийнятна сіль. 17. Сполука формули (І) згідно із вищезгаданим в 15 або 16, що представлена наступною загальною

Ш- формулою (І), її пролікарська форма або її фармацевтично прийнятна сіль: щ» до) в 25 об нн о

ГФ! ту ка о (в якій А, В, 0, зв'язок Е, 27, 82 і 23 є такими ж як описано у вищезгаданому 15). во 18. Сполука формули (І) згідно із вищезгаданим в 15-17, її пролікарська форма або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій Х представляє лінійну або розгалужену алкільну групу, що має 1-8 атомів вуглецю, лінійну або розгалужену алкенільну групу, що має 2-8 атомів вуглецю або лінійну або розгалужену алкінільну групу, що має 2-8 атомів вуглецю, і В представляє гідроксильну групу, оксогрупу або -М-ОБ5. 19. Сполука формули (І) згідно з будь-яким із вищезгаданим в 15-18, що представляє сполуку наступної 65 формули, її пролікарську форму або її фармацевтично прийнятну сіль.

- НО ск 0 і ри «06 щу сор й Я сі пи й ге ща най «я б. шк ; й за в. оо

Н.Й 9 Нелі о

У з і зи опа й и аа ла т Ма « о зичу; («в) щ Ще г) або о юю юво ААЖДА « оА о. ші

Мн ;» мо415 20. Сполука формули (І) згідно з будь-яким із вищезгаданим в 15-18, що представляє сполуку наступної формули, її пролікарську форму або її фармацевтично прийнятну сіль. (ее) («в) но; і. й : он х ї о нн

Ко) о Моб або в)

Ф) що з Е 60 но (с) Мо.8 21. Фармацевтична композиція, що містить сполуку формули (І) згідно з будь-яким з вищезгаданим в 15-20, її пролікарську форму або її фармацевтично прийнятну сіль. 22. Фармацевтична композиція згідно із вищезгаданим в 21 для профілактики або лікування вірусних бо інфекційних захворювань.

23. Фармацевтична композиція згідно із вищезгаданим в 22, де вірусним інфекційним захворюванням є ВГС. 24. Фармацевтична композиція згідно із вищезгаданим в 23, де ВГС є вірус гепатиту С.

В представленому винаході, вираз "лінійна або розгалужена алкільна група, що має 1-8 атомів вуглецю"

Включає, наприклад, метил, етил, н-пропіл, і-пропіл, н-бутил, в-бутил, і-бутил, т-бутил, н-пентил,

З-метилбутил, 2-метилбутил, 1-метилбутил, 71-етилпропіл, н-гексил, 4-метилпентил, З-метилпентил, 2-метилпентил, 1-метилпентил, З-етилбутил, 2-етилбутил і т.і.

В представленому винаході, "лінійна або розгалужена алкенільна група, що має 2-8 атомів вуглецю" включає, наприклад, 1-пропеніл, 2-пропеніл (аліл), пропен-2-іл, З-бутеніл (гомоаліл), 2-ізопентеніл і т.і. 70 В представленому винаході, "лінійна або розгалужена алкінільна група, що має 2 -8 атомів вуглецю" включає, наприклад, 1-пропініл, 1-бутиніл, 2-бутиніл і т.і.

В представленому винаході, "атом галогену" означає атом фтору, атом хлору, атом брому або атом йоду.

В представленому винаході, "лінійна або розгалужена алкільна група, що має 1-6 атомів вуглецю" включає, наприклад, метил, етил, н-пропіл, і-пропіл, н-бутил, в-бутил, і-бутил, т-бутил, н-пентил, З-метилбутил, 2-метилбутил, 1-метилбутил, 1-етилпропіл, н-гексил, 4-метилпентил, З-метилпентил, 2-метилпентил, 1-метилпентил, З-етилбутил, 2-етилбутил і т.і.

В представленому винаході, "лінійна або розгалужена алкенільна група, що має 2-6 атомів вуглецю" включає, наприклад, етеніл (вініл), 1-пропеніл, 2-пропеніл (аліл), пропен-2-іл, З-бутеніл (гомоаліл), 2-ізопентеніл і т.і.

В представленому винаході, "лінійна або розгалужена алкінільна група, що має 2-6 атомів вуглецю" включає, 2о наприклад, етиніл, 1-пропініл, 2-пропініл, 1-бутиніл, 2-бутиніл, З-бутиніл і т.і.

В представленому винаході, "лінійна або розгалужена алкільна група, що має 1-4 атомів вуглецю" включає, наприклад, метил, етил, н-пропіл, і-пропіл, н-бутил, в-бутил, і-бутил, т-бутил і т.і.

В представленому винаході, "лінійна або розгалужена алкенільна група, що має 2-4 атомів вуглецю" включає, наприклад, етеніл (вініл), 1-пропеніл, 2-пропеніл (аліл), пропен-2-іл, З-бутеніл (гомоаліл) і т.і. сч

В представленому винаході, "лінійна або розгалужена алкінільна група, що має 2-4 атомів вуглецю" включає, наприклад, 1-пропініл, 1-бутиніл, 2-бутиніл і т.і. (8)

Вищезгадана Сполука Мо1 описується в Міжнародній викладеній заявці опублікованій під Мо МУО 98/56755), і відома як така, що продукується мікроорганізмами, що належать до роду А!йгеобразідійт, що має протимікробну активність проти патогенних грибків, таких як Сапаїда аїЇрісапе і Стуріососсивз пеоїогтап», і діє як інгібітор с зо імунних реакцій. Вищезгадана Сполука Мо9 описується в |Міжнародній викладеній заявці опублікованій під Мо МО 94/18157|, і відома як інгібітор синтезу сквалену і протигрибковий агент. -

Спосіб одержання сполук представленого винаходу: Цю Сполуку Мої можна одержати шляхом культивування (М штаму нитковидного грибка, що належить до роду ЕРизагцт або Аєцгеоразідійт і тому може продукувати вищезгадану сполуку, з наступним виділенням з культури згаданого вище штаму. о

Однак, сполуки представлені загальними формулами (І) і (Ї) можна одержати за допомогою способів со описаних нижче використовуючи вищезгадану Сполуку Мо Тяк вихідну сполуку.

Спосіб одержання 1: Дигідро форму (Е - простий зв'язок, наприклад, Сполука Мо7) можна одержати шляхом гідрування вищезгаданої Сполуки Мої в розчиннику, такому як метанол, етанол, етилацетат або тетрагідрофуран, в присутності каталізатору, такого як паладій на вугіллі, гідроксид паладію або нікель «

Ренея, при кімнатній температурі або при нагріванні. з с Спосіб одержання 2: Спиртову форму (В - гідроксильна група, наприклад, Сполука Мов) можна одержати шляхом відновлення вищезгаданої Сполуки Мої в розчиннику, такому як метанол, етанол, пропанол або ;» тетрагідрофуран, в присутності відновлюючого агенту, такого як боргідрид натрію, триметоксиборгідрид натрію, ціаноборгідрид натрію, боргідрид літію, діетилалюмогідрид натрію або алюмогідрид літію, при кімнатній температурі або при охолодженні.

Го! Спосіб одержання 3: Деалкіловану форму (Х - водень, наприклад, Сполука Мо9) можна одержати шляхом обробки вищезгаданої Сполуки Мої в розчиннику, такому як метанол, діоксан, тетрагідрофуран або вода, в о присутності хлорводневої кислоти, сірчаної кислоти, метансульфонової кислоти, трифтороцтової кислоти або їм -І подібних, при кімнатній температурі або при охолодженні. Однак, дигідроформу (ЕЕ - простий зв'язок і Х - 5р Водень, наприклад, Сполука Мо10) можна одержати шляхом гідрування вищезгаданої Сполуки Ме9 в розчиннику, о такому як метанол, етанол, етилацетат або тетрагідрофуран, в присутності каталізатору, такого як паладій на

Ге вугіллі, гідроксид паладію, нікель Ренея або оксид платини, при кімнатній температурі або при нагріванні.

Спосіб одержання 4: Тетраалкільну, тетраалкінільну або тетраалкенільну форму (Х - 7 - алкіл, алкініл або алкеніл) можна синтезувати шляхом обробки вищезгаданої Сполуки Мо9 алкілувальним агентом, таким як алкілгалоїд, алілгалоїд або алкінілгалоїд в присутності основи, такої як гідроксид натрію, гідроксид калію, карбонат кальцію або карбонат калію, в розчиннику, такому як диметилформамід (ДМФА) або тетрагідрофуран

Ф) при кімнатній температурі або при нагріванні. Крім того, алкільну, алкінільну або алкенільну форму (Х - ка алкіл, алкініл або алкеніл, наприклад, Сполука 16, 17, 18, 19 або 20) можна одержати шляхом обробки цієї сполуки в присутності основи, такої як гідроксид натрію, гідроксид калію, карбонат кальцію або карбонат бо Калію, в розчиннику, такому як метанол, діоксан, тетрагідрофуран або вода, при кімнатній температурі або при нагріванні.

Спосіб одержання 5: Вищезгадану Сполуку МОо1 і різні аміни обробляють конденсувальним агентом, таким як дициклогексилкарбодіїмід (ОСС), водорозчинний гідрохлорид карбодіїміду (Му/С.НОСЇ) або 1-гідроксибензотриазол (НОВО) в розчиннику, такому як диметилформамід (ДМФА) або тетрагідрофуран, в б5 присутності основи, такої як діїзопропілетиламін або триетиламін, при кімнатній температурі або при нагріванні з утворенням відповідної триамідної форми (Б - К2 - КЗ - аміногрупа, наприклад, Сполука Мо11).

Спосіб одержання 6: Тетрагідроформу (Е - простий зв'язок і Х - розгалужений алкіл, наприклад, Сполука

Мо12) можна одержати шляхом гідрування вищезгаданої Сполуки Мо1 в розчиннику, такому як метанол, етанол, етилацетат або тетрагідрофуран, в присутності каталізатору, такого як паладій на вугіллі, гідроксид паладію,

Нікель Ренея або оксид платини, при кімнатній температурі або при нагріванні.

Спосіб одержання 7: Вищезгадана Сполука Мо! взаємодіє з різними спиртами (ВОН) при використанні конденсувального агенту, такого як дициклогексилкарбодіїмід (ОСС) в розчиннику, такому як тетрагідрофуран,

ДМФА або дихлорметан при кімнатній температурі або при нагріванні з утворенням відповідного триестеру (В! - 82 - ВЗ - Кк). Альтернативно, триметиловий естер (КЕ! - К? - КЗ - СНУ) можна одержати шляхом обробки 70 вищезгаданої Сполуки Мої амідодигідроформою триметилсиліл-діазометану (ТМЗСНІМ») і в змішаному розчиннику, такому як метанол і дихлорметан.

Спосіб одержання 8: Декетоформу (В - водень, наприклад, Сполука Мо13) можна одержати шляхом обробки триметилового естеру одержаного в Способі одержання 7 похідним гідразину, таким як 4-толуолсульфонілгідразид в розчиннику, такому як метанол, етанол або бутанол при кімнатній температурі або 75 при нагріванні з одержанням відповідної гідразидної форми, і потім обробити цю гідразидну форму відновлюючим агентом, таким як катехолборан з наступною обробкою основою, такої як гідрокси літію, гідроксид натрію або гідроксид калію в розчиннику, такому як етанол, метанол або вода при кімнатній температурі або при нагріванні.

Спосіб одержання 9: Вищезгадану Сполука Мо1 і гідроксиламін або різні О-заміщені гідроксиламіни піддають 2о взаємодії в присутності піридину, триетиламіну або діізопропілетиламіну при кімнатній температурі або при нагріванні одержуючи відповідні форми оксимового етеру і оксиму (В - М-ОК ї М-ОН, наприклад, Сполуки Мо 14 і 15).

Спосіб одержання 10: Галідну форму (В - фтор) можна одержати шляхом обробки вищезгаданої Сполуки Мо1 діетиламінотрифторидомсірки (САЗТ) в розчиннику, такому як тетрагідрофуран, дихлорметан або хлороформ. с

Спосіб одержання 11: Вищезгадану Сполуку Мо1 і різні аміни піддають відновному амінуванню шляхом (5) обробки відновлюючим агентом, таким як ціаноборгідрид натрію або триацетоксиборгідрид натрію в розчиннику, такому як етанол, метанол або тетрагідрофуран, в нейтральному або слобокислому середовищі, при кімнатній температурі або при нагріванні одержуючи відповідну аміноформу (В - -Щ(В7 ХЕ).

Спосіб одержання сполук представленого винаходу с

Відсутні будь-які обмеження стосовно штамів мікробів, що можуть бути використані для одержання Сполуки «

Мо1, наприклад, за умови, що вони належать до нитковидних грибків, таких як родини Ризагішт і Аєгеобазіаіцт, і здатні продукувати вищезгадану сполуку, прикладами яких є Ризагішт зр. штам Е1476 (тут далі згадується як і - "штам Е1476") і Айцгеоразідішт зр. штам ТКК2449 Міжнародна викладена заявка опублікована під Мо У/О о 98/567551.

Штам 1476 характеризується переважним продукуванням вищезгаданої Сполуки Мо1. Фізіологічні с властивості згаданого вище штаму Е1476 є наступними: температура росту: 10-302С, і переважно 20-302С; рн прийнятна для росту: 3-11, і переважно 5-7.

Штам Е1476 також згадується як Ризагішт зр. Е1476, і був депонований під номером РЕКМ ВР-8290 у «

Міжнародний патентний депозитарій організмів Національного інституту сучасної промислової науки і технології, 4 лютого 20031. о, с В представленому винаході, на додаток до вищезгаданого штаму Е1476, можуть бути використані дикі або "» штучні мутанти штаму Е1476 або інших грибків, що належать до нитковидних грибків, таких як види Ризагішт або " Айгеобразіаіїцшт, що мають продукційну здатність, таку ж як і штам Е1476.

В представленому винаході, вищезгадану Сполука Мої можна одержати в культурі шляхом інокулювання штаму Е1476 в середовище, що містить джерело поживних речовин необхідних для культивування. Прикладами со джерел поживних речовин є джерело вуглецю, таке як глюкоза, фруктоза, цукроза, крохмаль, декстрин, гліцерин, о меляса, крохмальний сироп, олії і жири і органічні кислоти.

Серед вищезгаданих джерел поживних речовин, прикладами джерел азоту є органічні і неорганічні сполуки - азоту, такі як соєве борошно, борошно насіння бавовнику, кукурудзяний екстракт, казеїн, пептони, дріжджовий їх 20 екстракт, м'ясний екстракт, зародки пшениці, сечовина, амінокислоти і солі амонію.

Серед вищезгаданих джерел поживних речовин, прикладами солей є неорганічні солі, такі як солі натрію, г» солі калію, солі кальцію, солі магнію і фосфатні солі. Вони можуть бути використані окремо або в придатних комбінаціях.

Вищезгадані джерела поживних речовин можуть бути використані окремо або в придатних комбінаціях. оо Якщо необхідно, солі важких металів, такі як солі заліза, солі міді, солі цинку або солі кобальту,

ГФ! вітаміни, такі як біотин і вітамін В', і органічні і неорганічні речовини, що допомагають росту мікроорганізмів і промотують продукування вищезгаданої Сполуки Мо1 можуть бути придатними для додавання о до вищезгаданого середовища, що містить джерело поживних речовин.

На додаток до вищезгаданих джерел поживних речовин, до середовищ, що містить поживні речовини, 60 можуть бути додані, якщо необхідно, протипінні агенти, поверхнево-активні агенти і т.і., такі як силіконова олія і поліалкіленгіліколевий етер.

Коли культивуємі мікробні штами, що продукують вищезгадану Сполуку Мо1 у вищезгаданому середовищі, що містить джерела поживних речовин, може бути використаний метод культивування, такий як культивування твердої речовини або культивування рідина типово використовуються, коли продукування біологічно активних бо речовин за допомогою культивування мікроорганізмів.

Згідно із згаданими вище методами культивування, вищезгадана Сполука Мо1 акумулюється в культурі. В представленому винаході, Сполука Мої, що акумулюється в культурі може бути відокремлена від культури використовуючи відомі методи культивування, з подальшим наступним очищенням, якщо необхідно.

Вищезгадане розділення можна провести шляхом екстрагування цільної культури негідрофільним органічним розчинником, таким як етилацетат, бутилацетат, хлороформ, бутанол або метилізобутиловий кетон. Крім того,

Сполуку Мої також можна відокремити шляхом розділення культури на культуральну рідину і міцелій фільтруванням або центрифугуванням, з наступним виділенням Сполуки Мо1 з культуральної рідини і міцелію, відповідно.

Для того щоб виділити вищезгадану Сполуку Мо1 з відокремленої культуральної рідини вище, може бути 7/0 Використаний спосіб, в якому культуральну рідину екстрагують негідрофільним органічним розчинником згаданим вище. Крім того, також може використовуватись спосіб, в якому культуральна рідина контактує з абсорбентом і Сполука Мої присутня в культуральній рідині адсорбується на абсорбенті з наступним використанням як елюенту розчинника.

Прикладами вищезгаданих абсорбентів є активоване вугілля, подрібнена целюлоза і адсорбтивні смоли. 7/5 Вищезгадані розчинники можуть бути використані окремо або як комбінація двох або декількох типів згідно з типом, властивостями і т.і. абсорбенту. Наприклад, водні розчини водорозчинних органічних розчинників, такі як водний ацетон і водний спирт, можуть бути придатно об'єднанами для використання як розчинника.

Також може бути використаний спосіб виділення вищезгаданої Сполуки Мо1 з відокремленого міцелію, як описано вище, в якому сполуку екстрагують гідрофільним органічним розчинником, таким як ацетон.

В представленому винаході, неочищений екстракт вищезгаданої Сполуки Мої, що виділили з культури способом описаним вище, можна використати на стадії, в якій його очищають якщо необхідно.

Вищезгадане очищення можна провести за способами добре відомими середньому спеціалісту в цій галузі використовуючи розділення і очищення ліпофільних біологічно активних речовин, і прикладами таких методів є колонкова хроматографія і високоефективна рідинна хроматографія, використовуючи носії такі як силікагель, сч активований оксид алюмінію, активоване вугілля або адсорбтивні смоли. У випадку використання колонкової хроматографії як носій використовують силікагель, прикладами розчинників для елюювання є хлороформ, і) етилацетат, метанол, ацетон і вода. Також можуть бути використані комбінації двох або більше розчинників.

У випадку використання вищезгаданої високоефективної рідинної хроматографії, прикладами носія є силікагель хімічно зв'язаний з октадецильними групами, октильними групами або фенілами і ті, і пористий с зо полістироловий полімерний гель. Прикладами рухомої фази є водні розчини водорозчинних органічних розчинників, таких як водний метанол і водний ацетонітрил. -

Вищезгадана Сполука Мо1 представленого винаходу може бути використана в лікарському засобі або яктака М. або у формі її фармацевтично прийнятної солі. Відсутні особливі обмеження на фармакологічно прийнятну сіль і прикладами є солі мінеральних кислот, таких як хловрводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, о з5 фосфорна кислота і бромводнева кислота, солі органічних кислот, таких як оцтова кислота, винна кислота, со молочна кислота, лимонна кислота, фумарова кислота, малеїнова кислота, бурштинова кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, толуолсульфонова кислота, нафталінсульфонова кислота, і камфорсульфонова кислота, і солі лужних металів або лужноземельних металів, таких як натрій, калій і кальцій. «

Недивлячись на те, що кількість активного інгредієнту, що міститься у вищезгаданій фармацевтичній з с композиції, не піддається будь-якому особливому обмеженню і придатна для вибору в широкому інтервалі, вона становить від 0,1 до 99,5ваг.Оо, і переважно 0,5 -ЗОваг.9о. ;» Сполука представленого винаходу може бути сформована використовуючи відомі допоміжні агенти, такі як розчинник, зв'язувальний агент, дезінтегруючий агент, змащувальний агент, коректор, агент, що сприяє розчиненню, суспендувальний агент і агент покриття, який може звичайно використовуватись в технології

Го! формування лікарського засобу, згідно з звичайними методами. Коли формується у формі таблеток, а може бути використаний широкий перелік відомих носіїв, прикладами яких є розчинники, такі як лактоза, цукроза, хлорид о натрію, глюкоза, сечовина, крохмаль, карбонат кальцію, каолін, кристалічна целюлоза і кремнієва кислота; -І зв'язувальні агенти, такі як вода, етанол, пропанол, простий сироп, рідка глюкоза, рідкий крохмаль, рідкий 5р Желатин, карбоксиметилцелюлоза, шелак, метилцелюлоза, фосфат калію і полівінілпіролідон; дезінтегратори, ве такі як сухий крохмаль, алгінат натрію, порошкоподібний агар, порошкоподібний ламінаран, гідрокарбонат

Ге натрію, карбонат кальцію, поліоксиетиленсорбітовий естер жирної кислоти, лаурилсульфат натрію, моногліцеридстеарат, крохмаль і лактоза; інгібітори дезінтеграції, такі як цукроза, стеарин, масло какао і глікогеновані олії; промотори абсорбції, такі як четвертинні амонієві солі і лаурилсульфат натрію; агенти, що ов утримують вологу, такі як гліцерин і крохмаль; абсорбенти, такі як крохмаль, лактоза, каолін, бентоніт і колоїдна кремнієва кислота; і змащувальні агенти, такі як очищений тальк, солі стеаринової кислоти, порошок

Ф) борної кислоти і поліетиленгліколь. ка Однак, таблетки можуть бут у формі таблеток покритих з звичайним покриттям, як необхідно, прикладом яких є таблетки покриті цукром, желатинінкапсульовані таблетки, таблетки з кишковим покриттям, таблетки покриті бор плівкою або таблетки з подвійним покриттям і багатошарові таблетки. Коли формуються у формі пігулок, як носій може бути використаний широкий перелік матеріалів, що є загальновідомими в цій галузі, прикладами яких є розчинники, такі як глюкоза, лактоза, масло какао, отверджена рослинна олія, каолін і тальк; зв'язувальні агенти, такі як порошок арабської камеді, порошок трагаканту, желатин і етанол; і дезінтегратори, такі як ламінарієвий агар. Коли формуються у формі супозиторію, як носій може бути використаний широкий перелік 65 матеріалів, що є загальновідомими в цій галузі, прикладами яких є поліетиленгліколь, масло какао, вищі спирти, естери вищих спиртів, желатин і напівсинтетичні гліцериди. У випадку одержання у формі рецептури для ін'єкції, рідину і суспендований агент переважно стерилізують і роблять ізотонічним з кров'ю, і коли формують у формі рідин, емульсій або суспензій, можуть бути використані всі матеріали, що зазвичай використовуються, як розріджувачи в цій галузі, прикладами яких є вода, етанол, пропіленгліколь, етоксиізостеариловий спирт, поліоксиізостеариловий спирт і естери поліоксиетиленсорбіту і жирної кислоти. Крім того, в цьому випадку, в фармацевтичній рецептурі можуть міститись адекватні кількості солі, глюкози або гліцерину для забезпечення ізотонічного розчину, і також можуть бути додані звичайні агенти, що сприяють розчиненню, буфери, анальгетики і т... Крім того, як необхідно, також до складу рецептур можуть входити барвники, консерванти, ароматизатори, смакові агенти, підсолоджувачи і інші фармацевтичні речовини. 70 Вищезгадана фармацевтична композиція переважно вводиться у одиничній дозованій формі і може бути введена перорально, через тканину (підшкірне введення, внутрішньом'язове введення, внутрішньовенне введення і т.і.), місцево (підшкірно і т.і.) або ректально. Вищезгадана фармацевтична композиція зазвичай вводиться в дозованій формі, що є придатною для цих способів введення.

У випадку введення сполуки представленого винаходу або її фармацевтично прийнятної солі у формі /5 медикаменту, хоча переважно він пристосований беручи до уваги фактори, що залежать від статусу пацієнта, такого як вік і вага тіла, шлях введення, природа і складність захворювання /і ті, дозування для дорослої людини, коли використовується як противірусний лікарський засіб, зазвичай знаходиться в межах від 1 до 2000мг на день, як кількість активного інгредієнту представленого винаходу. Хоча адекватними можуть бути випадки, в яких доза менша ніж згадана вище, і навпаки також можливі випадки, в яких до за вища за вищезгаданий інтервал. Коли вводиться в більших дозах, переважно для введення розділити дозу на ряд введень протягом дня.

Вищезгадане пероральне введення можна здійснити за допомогою твердих, порошкоподібних або рідких дозованих одиниць і можна здійснити у формі порошку, гранул, таблеток, рецептур покритих цукром, капсул, крапель, сублінгвальних рецептур і інших дозованих форм. сч

Вищезгадане введення через тканину можна здійснити використовуючи рідку одиничну дозовану форму для підшкірного, внутрішньом'язового або внутрішньовенного ін'єктування розчину або суспензії і т.і. Їх одержують і) шляхом суспендування або розчинення попередньо визначеної кількості сполуки представленого винаходу або її фармацевтично прийнятної солі в нетоксичному рідкому носії сумісного з ціллю ін'єктування, такому як водне або масляне середовище, з наступною стерилізацією вищезгаданої суспензії або розчину. с зо Вищезгадана місцеве введення (підшкірне введення і т.і.) можна здійснити використовуючи форму зовнішньої рецептури, такої як рідина, крем, порошок, паста, гель або мазь. Це можна здійснити шляхом комбінування - попередньо визначеної кількості сполуки представленого винаходу або її фармацевтично прийнятної солі з М одним або декількома типами ароматизаторів, барвників, наповнювачів, поверхнево-активних речовин, агентів, що утримують вологу, пом'якшувачами шкіри, желатинізуючими засобами, носіями, консервантами або о стабілізаторами і т.і., що придатні для цілей зовнішньої рецептури. со

Вищезгадана ректальне введення можна здійснити використовуючи супозиторій і т.І., що містить попередньо визначену кількість сполуки представленого винаходу або її фармацевтично прийнятної солі в низькоплавкій твердій речовині, що складається з, наприклад, вищого естеру, такого як пальмітиновомуристиловий естер, поліетиленгліколь, масло какао або їх суміш. «

Вищезгадане введення можна здійснити використовуючи рідку дозовану одиничну форму для підшкірної, з с внутрішньом'язової або внутрішньовенної ін'єкції розчину або суспензії і т.і. Їх одержують шляхом суспендування або розчинення попередньо визначеної кількості сполуки представленого винаходу або її ;» фармацевтично прийнятної солі в нетоксичному рідкому носії сумісного з ціллю ін'єктування, такому як водне або масляне середовище, з наступною стерилізацією вищезгаданої суспензії або розчину.

Приклади о Хоча далі приводиться детальний опис представленого винаходу за допомогою прикладів, представлений винахід не обмежується цими прикладами. о Приклад 1 -І Штам Е1476, що використовується в представленому винаході, є нитевидним грибком, що був виділений 5р шляхом промивання і фільтрування 29 лютого 2000 з опалого листя зібраного на південному схилі Камакураяма ве в Камакура, Японія 24 січня 2000.

Ге Особливості культивування

Ріст на агарі декстрози картоплі (ДАК) є повільним, організмі збільшились в діаметрі на 12мм після 10 днів опромінення ближнім ультрафіолетовим світлом при 252С, швидкість росту становить 1,5-1,6мм на день, організми формують густу міцелярну флору, поверхні є хвилеподібними і рельєфними, вологі конідіоспори в основному збираються у центрі, рельєфно флокульовані агрегати гіфа іноді утворюються на периферії, колір є іФ) світло оранжевим (абрикосовий, світло-оранжевий, від світло-абрикосового до абрикосового, Мунселл 5УК7/6 ко до 7/10, Метуен бАб до 6В8), і колір зворотного боку змінюється від світло-оранжевого до оранжевого (світло-оранжевий, яскраво-червонувато-оранжевий, тигрово-ліловий, Мунселл 5-10УК7/10, Метуен 688 до 8Аб). во Швидкість росту є несуттєво меншою в темноті, будучи 0,9-1,1мм на день, колір є світлішим і бежевим (блідо-бежевий, колір слонової кістки, Мунселл 10УК9/2, Метуен 4АЗ) і колір зворотного боку є світло--ервонувато-жовтим (світло-ч-ервонувато-жовтий, неаполітанський жовтий). Однак, колір гіфи є іноді темнішим, в інтервалі від кольору охри до сірувато-коричневого (золотий, золотисто-охровий, світло-сірувато-коричневий, блондин, Мунселл 10УК5/4-8, Метуен 5Е5-8). В цьому випадку, колір зворотного б5 боку є темно-жовтувато-кюричневим (каштановий, темно-жовтувато-коричневий, жжена умбра, Мунселл 10УкЗ/6).

Ріст на агарі мальтозного екстракту (МА) є повільним, організми збільшуються в діаметрі до 11м після 11 днів опромінення ближнім ультрафіолетовим світлом, швидкість росту 1,0мм/день, формується густа міцеліальна флора, поверхня є рельєфною і проявляться вовоноподібна або войлокоподібна текстура, колір є світло-оранжевим (світло-оранжевий, світло-абрикосовий, Мунселл 5УКв8/6, Метуен бАб), і колір зворотного боку є яскраво-оранжевим (яскраво-оранжевий, оранжева настурція, Мунселл 5УК7/12, Метуен бА?). Колір тускніє в темноті.

Ріст на агарі вівсяного екстракту (ВА) є швидким, організми збільшуються в діаметрі до 21мм після 10 днів опромінення ближнім ультрафіолетовим світлом, швидкість росту 3,7мм на день, організми є пласкими і велика /о Кількість конідіоспорних баз густо концентрується в центрі утворюючи гранули. Колір є світло-жовтувато-оранжевим (світло-жовтувато-оранжевий, блідо-жовтий, Мунселл 5УК7/8, Метуен 686), і колір зворотного боку є таким самим. Колір тускніє в темноті.

Ріст на агарі синтетичних поживних речовин (ЗМА) є повільним, організми збільшуються в діаметрі до 13мМмМ після 7 днів опромінення ближнім ультрафіолетовим світлом, швидкість росту 1,6мм на день, організми /5 утворюють пласкі тонкі колонії що мають войлоко або вовноподібну структуру, вологі конідіоспорні бази нерегулярно присутні в центрі, колір бежевий (блідо-бежевий, слонова-кістка, Мунселл 10УКО/2, Метуен 4АЗ), і колір зворотного боку є таким самим. Подібний ріст спостерігається і в темноті.

Ріст на середовищі Міура (СА) є швидким, організми збільшуються в діаметрі до 25мм після 10 днів опромінення ближнім ультрафіолетовим світлом, швидкість росту З4мм на день, організми утворюють пласкі

Тонкі колонії, що мають гранулярну або вовноподібну текстуру, вологі конідіоспорні бази нерегулярно присутні в центрі, колір бежевий (блідо-бежевий, слонова-кістка, Мунселл 10УКО/2, Метуен 4АЗ), і колір зворотного боку є таким самим. Подібний ріст спостерігається і в темноті.

Температура росту знаходиться в інтервалі від 10 до 302 і оптимальна температура для росту від 20 до 3026. с рН росту знаходиться в інтервалі від З до 11, і оптимальний рН становить 5-7.

Морфологічні властивості і)

На ЗМА, стебла конідіоспор ростуть вертикально з переносимого повітрям міцелію, вони є розгалуженими і фіаліди вертикально безпосередньо на відгалуженнях або стеблах конідіоспор, що призводить до утворення комплексу структур конідіоспор. Фіаліди іноді ростуть незалежно на переносимих повітрям гіфах. Структура сі Конідіоспор формується з гіф, що лежать на поверхні агару, і деякі з них не піднімаються в повітря. Стебла конідіоспор мають довжину від 10 до ЗОмкм. Фіаліди є циліндричними і зазвичай мають випуклу структуру на їх З кінці, розмір цієї структури становить від 4,0 до 20,0х2,5 до З,Омкм. Фіалоконідіоспори утворюються ч- агрегованими, що злипаються з в'язкою рідиною на кінцях фіалід, вони зазвичай мають місяцеподібну форму, і мають добре визначені подоцити в основі. Апікальні клітини є довгими і вузькими або іноді мають закруглений о

Кінець. Вони зазвичай є закругленими і іноді мають еліптичну форму або циліндричну форму, 1-3(4) семикутник, с і розміри 6,8-30,0Х1,9-4,9мкм, Д/Ш 3,7-8,1 (середня: 19,3Х3,8мкм), Д/Ш 5,2). Хламідоспори не спостерігались.

Ідентифікація

Комплекс, кластероподібної конідіоспорної структури утворювався з світлозабарвленої гіфа іноді утворюючи « конідіоспорні бази, і конідіоспори мають фіалотип, що росте ендогенно з кінців циліндричних фіалід, є світло-забарвленими і складаються з 2-5 клітин, що мають характеристичну форму або місяцеподібну форму. На - с основі вищезгаданих морфологічних характеристик, цей штам Е1476 віднесли до родини Ризагішт, недосконалі и грибки. Тому, ці грибки ідентифікували як Ризагішт зр. штам Е1476. "» Приклад 2

Одну петлю мікроорганізмів одержаної з пристосованої культури штаму Е1476 інокулювали в 25 500мл колб

Ерленмейєра з перегородками, що містить 1О0Омл рідкого середовища (295 глюкози, 1,595 гліцерину, 195 (ее) картопляного крохмалю, 0,2595 поліпептону, 0,3595 дріжджового екстракту, 0,595 карбонату кальцію, 0,395 о хлориду натрію, 0,0059о5 гептагідрату сульфату цинку, 0,000590 гептагідрату сульфату міді, 0,000595 тетрагідрату сульфату марганцю і 195 висушеної сої), після чого культивували при збовтуванні при 2523 протягом З днів - (швидкість збовтування: 220об/хв) одержуючи інокульовану затравку культури. 1бмл цієї інокульованої затравки їз 50 культури інокулювали в 125 500мл колб Ерленмейєра з перегородками, що містять тверде середовище (40г пресованого ячменю, 24мл розчину ЗЕ1 (0,195 дріжджового екстракту, 0,0590 тартрату натрію, 0,0590

ІК) дигідрофосфату калію)), після чого стаціонарно культивували при 252С протягом 11 днів. Потім додавали 12,5/л н-бутанолу до культури культурованої за цих умов і залишали стояти протягом ночі і потім фільтрували одержуючи н-бутанольний екстракт. Після концентрації екстракту одержаного таким чином, його суспендували в 29 Ал воді і після доведення рН до 2 хлорводневою кислотою, його екстрагували 1,1л етилацетату. Водний шар

Ге) знову екстрагували 1,1л етилацетату і об'єднували з першим екстрактом. Потім до цього етил ацетатного екстракту (2,2л) додавали 0,9л води і потім розділяли після доведення рН до 10 використовуючи водний розчин о гідроксид натрію. Знову додавали 1їл етилацетату до одержаного водного шару і потім екстрагували після доведення рН до З хлорводневою кислотою. Одержаний водний шар знову екстрагували 1л етилацетатом. 60 Етилацетатний екстракт (2л) одержаний таким чином потім сушили над сульфатом натрію після чого концентрували і сушили одержуючи 567мг неочищеного екстракту. Його потім розчиняли в метанолі і повторно піддавали препаративній високоефективній рідинній хроматографії за Умов 1 приведених нижче одержуючи фракцію що містить Сполуку 1 (Фракція 1), фракцію, що містить Сполуки 2 і З (Фракція 2) і фракцію, що містить

Сполуки 4, 5 і 6 (Фракція 3). Фракцію 1 концентрували при пониженому тиску одержуючи З8Омг Сполуки 1 у бо формі білого порошку.

Умови 1 високоефективної рідинної хроматографії

Прилад: ССРР-Ю, МСРО-3600 Зузіет (Тозой)

Колонка: САРСЕЇЇ РАК С18 (00 80, 20ммх25Омм) (ЗПізеїдо)

Рухома фаза: Елюювали градієнтом розчинників використовуючи воду, що містить 0,0195 трифтороцтової

Кислоти і ацетонітрил, що містить 0,0195 трифтороцтової кислоти (1595 ацетонітрилу до 9895 ацетонітрилу, постадійно)

Фізико-хімічні властивості Сполуки 1

Молекулярна вага: 659

БША-МС (позитивний метод, матрикс т-МВА) 660 (МАН")

БША-МС (негативний метод, матрикс т-МВА) 658 (М-Н")

ТН-ЯМР (в метанолі а-4) значення хімічного зсуву 5 0,89 (ЗН, т, 9У-7ГЦ), 1,20-1,40 (14Н, м), 1,53 (4Н, м), 1,73 (ЗН, с), 1,77 (ЗН, с), 1,96 (2Н, м), 2,42 (4Н, м), 2,57 (1Н, д, 9У-16,5ГцЦ), 2,89 (1Н, д, 9У-16,5Гц), 2,91 (ІН, дд, 9-14, 9ГЦ), 3,15 (1ІН, дд, 9-14, 4,5ГцЦ), 3,20 (1Н, д, У-8Гц), 4,47 (2Н, д, У-6Гуц), 4,63 (1Н, дд, 9-9, 4,5ГЦ), 5,43 (1Н, м), 5,52 (2Н, м), 6,78 (2Н, У-9Гц), 7,10 (2Н, У-9Гуц)

Приклад З

Одну з фракцій одержаних в Прикладі 2 (Фракція 2, 345мг) піддавали препаративній високоефективній рідинній хроматографії за Умов 2 приведених нижче для відокремлення Фракції, що містить Сполуку 2 (Фракція 2-1, 41,4мг) і фракції, що містить Сполуку З (Фракція 2-2, 4,9мг). Фракцію 2-1 піддавали препаративній високоефективній рідинній хроматографії за Умов 3, показані нижче, з одержанням фракції, що містить Сполуку 2, Одержану фракцію концентрували при пониженому тиску одержуючи 29,5мг Сполуки 2 у формі білого порошку. Аналогічно, Фракцію 2-2 піддавали препаративній високоефективній рідинній хроматографії за Умов 4 з одержанням Змг Сполуки З у формі білого порошку.

Умови 2 високоефективної рідинної хроматографії

Прилад: ССРР-Ю, МСРО-3600 Зузіет (Тозой) с

Колонка: САРСЕЇЇ РАК С18 (0 80, 20ммх25Омм) (ЗПізеїдо) Ге)

Рухома фаза: Елюювали градієнтом розчинників використовуючи воду, що містить 0,0195 трифтороцтової кислоти і ацетонітрил, що містить 0,0195 трифтороцтової кислоти (6595 ацетонітрилу до 9895 ацетонітрилу, постадійно)

Умови З високоефективної рідинної хроматографії сч

Прилад: ССРР-О, МСРО-3600 Бувіет (Товой) «

Колонка: САРСЕЇЇ РАК 5регіогех 005 (20ммх25Омм) (ЗпПізеїдо)

Рухома фаза: Елюювали градієнтом розчинників використовуючи воду, що містить 0,0195 трифтороцтової - кислоти і ацетонітрил, що містить 0,0195 трифтороцтової кислоти (65956 ацетонітрилу до 9895 ацетонітрилу, «3 постадійно)

Зо Умови 4 високоефективної рідинної хроматографії со

Прилад: ССРР-Ю, МСРО-3600 Зузіет (Тозой)

Колонка: САРСЕЇЇ РАК С8 (50 .120, 20ммх25О0мм) (ЗПізеїдо)

Рухома фаза: Елюювали градієнтом розчинників використовуючи воду, що містить 0,0195 трифтороцтової « дю кислоти і ацетонітрил, що містить 0,0195 трифтороцтової кислоти (6595 ацетонітрилу до 9895 ацетонітрилу, - постадійно) с Фізико-хімічні властивості Сполуки 2 :з» Молекулярна вага: 673

ЕСІ (РХ/МС позитивний метод) 674 (МАН)

ТН-яЯМР (в метанолі а-4) значення хімічного зсуву 5 0,89 (ЗН, т, 9У-7ГЦ), 1,20-1,40 (14Н, м), 1,53 (4Н, м), о 1,73 (ЗН, с), 1,77 (ЗН, с), 1,96 (2Н, м), 2,42 (4Н, м), 2,59 (1Н, д, 9У-16,5ГцЦ), 2,89 (1Н, д, 9У-16,5Гц), 2,91 (ІН, дд, 9-14, 9Гц), 3,15 (1Н, дд, 9-14, 4,5Гц), 3,20 (ІН, д, У-8Гуц), 3,63 (ЗН, с), 4,47 (2Н, д, 9У-6Гц), 4,63 о (1Н, дд, 9-9, 4,5ГЦ), 5,43 (1Н, м), 5,54 (2Н, м), 6,78 (2Н, д, У-9Гц), 7,10 (2Н, д, У-9Гц) -І Фізико-хімічні властивості Сполуки З їм 50 Молекулярна вага: 687

ЕСІ (РХ/МС позитивний метод) 688 (МАН)

Ко) "Н-ЯМР (в метанолі а-4) значення хімічного зсуву 5 0,89 (ЗН, т, 9У-7Гц), 1,20-1,40 (14Н, м), 1,53 (4Н, м), 1,73 (ЗН, с), 1,77 (ЗН, с), 1,96 (2Н, м), 2,42 (4Н, м), 2,56 (1Н, д, 9У-16,5ГцЦ), 2,89 (1Н, д, 9У-16,5Гц), 2,91 (ІН, дд, 9У-14Гц, 9ГЦ), 3,11 (1ІН, дд, 9-14, 4,5ГЦ), 3,20 (ІН, д, У-8Гуц), 3,63 (ЗН, с), 3,71 (ЗН, с), 4,47 (2Н, д,9д-6ГЦ), 4,64 (1Н, дд, 9-9, 4,5ГЦ), 5,43 (1Н, м), 5,54 (2Н, м), 6,79 (2Н, д, У-9Гц), 7,08 (2Н, д, У-9Гц) о Приклад 4

Одну з фракцій одержаних в Прикладі 2 (Фракція 3, 453мг) піддавали препаративній високоефективній ю рідинній хроматографії за вищезгаданих Умов 2 для відокремлення Фракції, що містить Сполуку 4 (Фракція 3-1), фракції, що містить Сполуку 5 (Фракція 3-2, 16,4мг) і фракції, що містить Сполуку б (Фракція 3-3, 26,5мГ). 60 Фракцію 3-1 концентрували при пониженому тиску одержуючи 2мг Сполуки 4 у формі білого порошку. Фракцію 3-2 піддавали препаративній високоефективній рідинній хроматографії за Умов 5, показані нижче, одержуючи фракцію, що містить Сполуку 5. Одержану фракцію концентрували при пониженому тиску виділяючи 4мг Сполуки 5 у формі білого порошку. Аналогічно, Фракцію 3-3 піддавали препаративній високоефективній рідинній хроматографії за Умов 5 одержуючи бмг Сполуки 6 у формі білого порошку. б5 Умови 5 високоефективної рідинної хроматографії

Прилад: ССРР-Ю, МСРО-3600 Зузіет (Тозой)

Колонка: САРСЕЇЇ РАК СІ (ОО 80, 20ммх25Омм) (ЗПізеїдо)

Рухома фаза: Елюювали градієнтом розчинників використовуючи воду, що містить 0,0195 трифтороцтової кислоти і ацетонітрил, що містить 0,0195 трифтороцтової кислоти (5095 ацетонітрилу до 9895 ацетонітрилу, постадійно)

Фізико-хімічні властивості Сполуки 4

Молекулярна вага: 607

ЕСІ (РХ/МС позитивний метод) 608 (МАН)

ТН-яЯМР (в метанолі а-4) значення хімічного зсуву 5 0,89 (ЗН, т, 9У-7ГЦ), 1,20-1,40 (14Н, м), 1,58 (4Н, м), 70..2,00 (2Н, м), 2,52 (2Н, м), 2,56 (1Н, д, 9У-16Гц), 2,88 (1Н, дд, 9-14, 8Гц), 2,90 (1ІН, д, 9У-16Гц), 3,10 (1Н, дд, 9-14, 4ГцЦ), 3,20 (1Н, д, У-8Гц), 4,05 (1Н, дд, 9-8, 4,5Гц) 4,60 (1Н, дд, У-8,4,5ГЦ), 5,53 (2Н, м), 6,67 (2Н, д, У-8Гц), 7,02 (2Н, д, У-8Гц)

Фізико-хімічні властивості Сполуки 5

Молекулярна вага: 614 12 ЕСІ (РХ/МС позитивний метод) 615 (МАН)

ТН-яЯМР (в метанолі а-4) значення хімічного зсуву 5 0,89 (ЗН, т, 9У-7ГЦ), 1,20-1,40 (14Н, м), 1,53 (4Н, м), 1,93 (2Н, м), 2,27 (4Н, м), 2,58 (1Н, д, У-16Гц), 2,86 (ІН, д, 9У-16Гц), 3,22 (2Н, м), 3,65 (1ІН, Д, 9У-9Гу), 4,73 (1Н, дд, 9-8, 5ГЦ), 5,50 (2Н, м), 6,96 (1Н, т, 9У-7Гц), 7,06 (ІН, т, 9У-7ГЦ), 7,10 (1Н, с), 7,29 (1Н, д,

У-7ГЦ) 7,55 (1Н, д, 9-7Гуц)

Фізико-хімічні властивості Сполуки 6

Молекулярна вага: 675

ЕСІ (РХ/МС позитивний метод) 676 (МАН)

ТН-яЯМР (в метанолі а-4) значення хімічного зсуву 5 0,89 (ЗН, т, 9У-7Гуц), 1,20-1,40 (14Н, М), 1,53 (4Н, м), с 25172 (ЗН, с), 1,77 (ЗН, с), 1,92 (2Н, м), 242 (2Н, м), 2,57 (ІН, д, У-16Гц), 2,89 (ІН, д, У-16Гц), 2,91 (1Н, о дд, 9-14, 9ГЦ), 3,15 (1ІН, дд, 4-14, 4,5ГцЦ), 3,20 (ІН, д. 9У-7Гц), 4,05 (ІН, дд, 9-8, 4Гц), 447 (2Н, д,

У-6ГЦ), 4,62 (1Н, дд, 9-9, 4,5ГЦ), 5,43 (1Н, м), 5,52 (2Н, м), 6,78 (2Н, д, У-9Гц), 7,10 (2Н, д, У-9Гц)

Приклад 5

Синтез Сполуки 7 с 1095 РєРа-С (1мг) додавали до розчину метанолу (2мл) Сполуки 1 (5мг, 0,0075ммоль) і перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин в атмосфері водню. Паладієвий каталізатор потім відфільтровували в після чого концентрували фільтрат при пониженому тиску. Одержаний залишок очищали за допомогою ч- препаративної рідинної хроматографії за умов приведених нижче одержуючи Сполуку 7 (1,7мг, 34905) у формі безбарвної маслоподібної речовини. о

Умови високоефективної рідинної хроматографії со

Прилад: ССР5, МСРО-3600 Зувіет (Тозвоп)

Колонка: САРСЕЇЇ РАК С18 (0, 4, бммх15Омм) (ЗпПізеїдо)

Рухома фаза: Елюювали градієнтом розчинників використовуючи воду, що містить 0,00595 трифтороцтової « кислоти і ацетонітрил, що містить 0,00595 трифтороцтової кислоти (6590 ацетонітрилу до 9895 ацетонітрилу, постадійно) - с Фізико-хімічні властивості Сполуки 7 ц Молекулярна вага: 661 "» ЕСІ (РХ/МС позитивний метод) 662 (МАН) 7

ТН-ЯМР (в метанолі а-4) значення хімічного зсуву 8: 0,89 (ЗН, т, 9У-7Гц), 0,96 (6Н, д, 9У-6,5Гц), 1,20-1,35 (14Н, м), 1,46-1,58 (4Н, м), 1,64 (2Н, к, 9У-6,5Гц), 1,83 (1Н, квінтет, У-6,5Гц), 1,93-2,01 (2Н, м), 2,43 (4Н, со т, у-7,5Гц), 2,58 (1Н, д, 9У-16Гц), 2,89 (1Н, д, 9У-16Гуц), 2,91 (ІН, дд, 9-14, 9Гуц), 3,16 (ІН, дд, 9-14, 5Гу), о 3,19. (1ІН, д, У-8,5Гц), 3,95 (2Н, т, 9У-6,5Гц), 4,64 (1Н, дд, 4-9, 5ГЦ), 5,50-5,56 (2Н, м), 6,79 (2Н, д,

У-8,5ГЦ), 7,11 (2Н, д, У-8,5ГЦ) - Приклад 6 їз 20 Синтез Сполуки 8

Боргідрид натрію (1Змг, 0,3Зммоль) додавали до метанольного розчину (1,5мл) Сполуки 1 (22мг, 0,03Зммоль) г» і перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин. Реакційний розчин потім нейтралізували 1М водною хлорводневою кислотою і розчинник відганяли при пониженому тиску. До одержаного залишку додавали дихлорметан (1Омл) і нерозчинну речовину відфільтровували. Фільтрат потім піддавали обробці Меда Вопа ЕїІше 22 Віс! (50Омг, Магіап) одержуючи Сполуку 8 (1їмг, 5195) у формі білого порошку при елююванні

ГФ! дихлорметан/метанол (З30:1).

Фізико-хімічні властивості Сполуки 8 о Молекулярна вага: 661

ЕСІ (РХ/МС позитивний метод) 662 (МАН) 60 ТН-ЯМР (в метанолі а-4) значення хімічного зсуву 5: 0,90 (ЗН, т, 9-7Гц), 1,20-1,48 (22Н, м), 1,73 (ЗН, с), 1,77 (ЗН, с), 1,93-2,04 (2Н, м), 2,58 (1Н, д, 9У-16Гц), 2,89 (1Н, д, 9У-16Гц), 2,91 (1Н, дд, 4-14, 9Гц), 3,16 (ІН, дд, 9-14, 4,5ГцЩ), 3,20 (ІН, д, 9У-8Гц), 3,44-3,53 (1Н, м), 4,48 (2Н, д, 9У-6,5Гц), 4,64 (1Н, дд, -9, 4,5ГЦ), 5,41-5,47 (1Н, м), 5,51-5,56 (2Н, м), 6,79 (2Н, д, 9У-8,5ГЦц), 7,11 (2Н, д, У-8,5Гц)

Приклад 7 65 Синтез Сполуки 9

Сполуку 1 (ЗОмг, О0,045ммоль) додавали до розчину 1,4-діоксану (тІмл) і 6М водної хлорводневої кислоти (О,Бмл) і потім перемішували при 502 протягом 5 хвилин і потім перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин. Потім до реакційного розчину додавали воду (15мл) і екстрагували етилацетатом (15мл). Після промивання насиченим водним розчином Масі (15мл), органічний шар дегідратували і сушили над безводним сульфатом натрію. Розчинник потім відганяли при пониженому тиску одержуючи Сполуку 9 (24мг, 9190) у формі білого порошку.

Фізико-хімічні властивості Сполуки 9

Молекулярна вага: 591 70 ЕСІ (РХ/МС позитивний метод) 592 (МАН)

ТН-ЯМР (в метанолі 4-4) значення хімічного зсуву 5: 0,90 (ЗН, т, 9У-7ГцЦ), 1,20-1,40 (14Н, м), 1,46-1,59 (АН, м), 1,93-2,03 (2Н, м), 2,43 (4Н, т, 9-7Гц), 2,62 (1Н, д, 9У-16Гц), 2,89 (1Н, дд, 9-14, 9Гц), 2,91 (1Н, д,

У-16Гщ), 3,11 (1Н, дд, 9-14, 5Гц), 3,21 (ІН, д, У-8ГЦ), 4,61 (1 Н, дд, 9-9, 5Гц), 546-5,57 (2Н, м), 6,67 (2Н, д, У-8,5Гц), 7,02 (2Н, д, 9У-8,5Гц)

Приклад 8

Синтез Сполуки 10 1095 РєРа-С (Змг) додавали до метанольного розчину (мл) Сполуки 9 (12мг, 0,020ммоль) і перемішували при кімнатній температурі протягом З годин в атмосфері водню. Паладієвий каталізатор відфільтровували і фільтрат концентрували при пониженому тиску. Залишок потім очищали за допомогою розгортаючої тонкошарової

Хроматографії (БІО! г2545, МегсК, розчинник розгортання: дихлорметан/метанол (10:11), значення КГ 0,4) одержуючи Сполуку 10 (Змг, 2595) у формі білого порошку.

Фізико-хімічні властивості Сполуки 10

Молекулярна вага: 593

ЕСІ (РХ/МС позитивний метод) 594 (МАН) с 29 ТН-яЯМР (в метанолі 4-4) значення хімічного зсуву 5: 0,90 (ЗН, т, 9У-7Гц), 1,03-1,40 (20ОН, м), 1,45-1,60 Ге) (ДАН, м), 2,40-2,47 (4Н, м), 2,54-2,64 (1Н, м), 2,65 (1Н, д, 9У-17Гц), 2,75-2,88 (2Н, м), 3,20 (1Н, дд, 9У-14,5, 4,5Гц) 4,65 (1Н, дд, 9-10, 4,5Гц), 6,69 (2Н, д, У-8,5Гц), 7,08 (2Н, д, 9У-8,5Гц) сна 9 сч интез Сполуки 11

Хлорид амонію (7,Змг, О0,13бммоль), водорозчинний гідрохлорид карбодіїміду (М/С НОСІ, 28мг, 0,145ммоль), чІ 1-гідроксибензотриазол (НОВІ, 22мг, 0,145ммоль) і М.М-діїіззопропілетиламін (ОІРЕА, 174мкл, 0,145ммоль) до

ДМФА розчину (мл) Сполуки 1 (20мг, 0,0З3Омм) і перемішували при кімнатній температурі протягом 17 годин. -

Після відгонки розчинника при пониженому тиску, залишок розчиняли в етилацетаті (2О0мл) і потім промивали («в насиченим водним хлоридом амонію (2О0мл) і насиченим водним розчином Масі (20мл). Після дегідратації і висушування органічного шару над безводним сульфатом натрію, розчинник відганяли при пониженому тиску. со

Одержаний залишок очищали за допомогою препаративної високоефективної рідинної хроматографії за умов приведених нижче одержуючи Сполуку 11 (4 4мг, 2295) у формі білого порошку.

Умови високоефективної рідинної хроматографії «

Прилад: ССР5, МСРО-3600 Зувіет (Тозвоп) -о 70 Колонка: САРСЕЇЇ РАК С18 (0, 4, бммх15Омм) (ЗпПізеїдо) с Рухома фаза: Елюювали градієнтом розчинників використовуючи воду, що містить 0,00595 трифтороцтової :з» кислоти і ацетонітрил, що містить 0,00595 трифтороцтової кислоти (6590 ацетонітрилу до 9895 ацетонітрилу, постадійно)

Фізико-хімічні властивості Сполуки 11 со Молекулярна вага: 656

ЕСІ (РХ/МС позитивний метод) 657 (МАН) о ТН-яЯМР (в метанолі 4-4) значення хімічного зсуву 5: 0,90 (ЗН, т, 9У-7ГцЦ), 1,19-1,39 (14Н, м), 1,46-1,59 -І (4Н, м), 1,73 (ЗН, с), 1,77 (ЗН, с), 1,88-1,98 (2Н, м), 2,28 (1Н, д, 9У-15Гц), 2,43 (4Н, т, 9У-7,5Гц), 2,74

ИН, д, 9У-15Гуц), 2,79 (1Н, дд, 9-14, 10Гуц), 3,15 (1ІН, дд, 9-14, 4,5Гц), 3,18 (1Н, д, У-8Гц), 4,47 (2Н, д, ве 3-6,5ГЦ), 4,59 (1Н, дд, 9-10, 4,5Гц), 5,39-5,49 (ЗН, м), 6,79 (2Н, д, У-8,5Гц), 7,13 (2Н, д, У-8,5Гц) вгз Приклад 10

Синтез Сполуки 12 1095 Ра-С (1Омг) додавали до метанольного розчину (1Омл) Сполуки 1 (8Омг, 0,12ммоль) і перемішували при

Кімнатній температурі протягом 20 годин в атмосфері водню. Паладієвий каталізатор відфільтровували використовуючи Целіт і фільтрат концентрували при пониженому тиску. Залишок потім очищали за допомогою о розгортаючої тонкошарової хроматографії (БОЇ Б2545, МегсК, розчинник розгортання: дихлорметан/метанол ко (10:11), значення КЕ 0,8) одержуючи Сполуку 12 (41мг, 5195) у формі білого порошку.

Фізико-хімічні властивості Сполуки 12 во Молекулярна вага: 663

ЕСІ (РХ/МС позитивний метод) 664 (МАН)

ТН-ЯМР (в метанолі а-4) значення хімічного зсуву 8: 0,90 (ЗН, т, 9У-7Гц), 0,96 (6Н, д, 9У-6,5Гц), 1,07-1,35 (2ОН, м), 1,46-1,56 (4Н, м), 1,64 (2Н, К, 9У-6,5ГЦ), 1,81 (ІН, секстет, У-6,5ГцЦ), 2,43 (4Н, т, 9-7,5Гц), 2,50-2,58 (1Н, м), 2,61 (ІН, д, 9У-16,5Гц), 2,84 (ІН, дд, 9У-14,5, 10,5Гц), 2,92 (1Н, д, 9У-16,5Гц), 3,22 (1Н, бо дд, 9-14,5, АГц), 3,95 (2Н, т, 9-6,5Гц), 4,71 (1Н, дд, 9У-10,5, 4Гц), 6,81 (2Н, д, 9-8,5Гц), 7,16 (2Н, д, 9У-8,5Гц)

Приклад 11

Синтез Сполуки 13 а) Синтез триметилестерного похідного Сполуки 1 1боб/об95 гексановий розчин (4,3мл) триметилсилілдіазометану додавали до розчину метанолу (15мл) і дихлорметану (15мл) Сполуки 1 (26Омг, О0,39ммоль) і перемішували при кімнатній температурі протягом З годин.

Реакційну суміш потім концентрували при пониженому тиску Її одержаний залишок очищали використовуючи

Меда Вопа Еїше б5іїїса Се! (2г, Магіап). Триметилестерну форму Сполуки 1 (23Омг, 8395) одержували у формі білого порошку використовуючи як елюент гексан/етилацетат (1:1).

Фізико-хімічні властивості триметил естерної форми Сполуки 1 70 Молекулярна вага: 701

БША-МС (позитивний метод, матрикс т-МВА) 702 (МАН")

ТН-ЯМР (в метанолі 4-4) значення хімічного зсуву 5: 0,89 (ЗН, т, 9У-7ГцЦ), 1,20-1,537 (14Н, м), 1,46-1,59 (4Н, м), 1,73 (ЗН, с), 1,77 (ЗН, с), 1,93-2,03 (2Н, м), 2,43 (4Н, т, 9-7,5Гцщ), 2,60 (ІН, д, 9У-16Гуц), 2,89 (ІН, дд, 9-14, 9Гщ), 2,93 (ІН, д, 9У-16ГцЦ), 3,11 (1ІН, дд, 9-14, 5ГЦ), 3,19 (1ІН, д, 9У-8,5ГцЦ), 3,63 (ЗН, с), 75. 3,71 (ЗН, с), 3,72 (ЗН, с), 448 (2Н, д, 92-6,5ГцЦ), 4,63 (1Н, дд, 4-9, 5Гц), 540-5,58 (ЗН, м), 6,79 (2Н, д,

У-8,5ГЦ), 7,07 (2Н, д, У-8,5Гц) б) Синтез гідразидного похідного 4-Толуолсульфонілгідразид (б,7мг, 0,03бммоль) додавали до метанольного розчину (2мл) вищезгаданої триметилестерної форми Сполуки 1 (21мг, 0,03Оммоль) і потім кип'ятили протягом 1,5 годин. Розчинник відганяли при пониженому тиску, Ї одержаний залишок сушили при пониженому тиску протягом 24 годин.

Залишок потім розчиняли в безводному хлороформі (2мл) і потім при 02С додавали 1М тетрагідрофурановий розчин катехолборану (75мкл, 0,075ммоль) і перемішували при цій температурі протягом З годин. До реакційної суміші додавали метанол (20мкл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хвилин. Крім того, додавали ацетат натрію (8мг, О0,0бОммоль) і диметилсульфоксид (32мкл) і кип'ятили протягом 1 години. Потімдо СМ реакційної суміші додавали воду (2Омл) і потім двічі екстаргували етилацетатом (20мл). Органічні шари о об'єднували, промивали насичений водним розчином Масі (2Омл) і потім дегідратували і сушили над безводним сульфатом натрію після чого відганяли розчинник при пониженому тиску. Залишок потім очищали за допомогою розгортаючої тонкошарової хроматографії (Зіїса Се! Е254, МегсК, розчинник розгортання: гексан/етилацетат (3:1), Значення КТГ. 0,3) одержуючи гідразидну форму (11мг, 5495) у формі білого порошку. с

Фізико-хімічні властивості Гідразидного похідного «т

Молекулярна вага: 687

БША-МС (позитивний метод, матрикс т-МВА) 688 (МАН") - 7ТН-ЯМР (в дейтерохлороформі) значення хімічного зсуву 5: 0,88 (ЗН, т, 9У-6,5Гц), 1,15-1,37 (24Н, м), є 1,74 (ЗН, с), 1,80 (ЗН, с), 1,94-2,04 (2Н, м), 2,62 (1Н, д, 9У-16Гц), 2,87 (1Н, д, 9У-16Гц), 3,00 (1Н, ду, 3-14, 7ГщЩ), 3,10 (ІН, дд, 9-14, 5,5ГЦ), 3,16 (1ІН, д, 9У-9Гцщ), 3,67 (ЗН, с), 3,72 (ЗН, с), 3,76 (ЗН, с), 447 со (2Н, д, 9-7Гцу), 4,76-4,83 (1Н, м), 5,41-5,69 (ЗН, м), 6,76 (1Н, д, У-8Гц), 6,80 (2Н, д, У-9Гцу), 7,03 (2Н, д, У-9Гц) в) Синтез Сполуки 13 1М водний розчин гідроксиду літію (0,15мл, О0,15мм) додавали до етанольного розчину (мл) вищезгаданої « гідразидної форми (1Омг, 0,015ммоль) і перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Реакційну -о 70 суміш потім нейтралізували 1М водним розчином хлорводневої кислоти і розчинник концентрували при с пониженому тиску. Залишок потім очищали за допомогою розгортаючої тонкошарової хроматографії (010. :з» Е2545, МегскК, розчинник розгортання: дихлорметан/метанол (10:1), Значення КГ 0,5) одержуючи Сполуку 13 (Змг, 3596) у формі білого порошку. Слід відзначити, що Сполуку 13 в цьому прикладі одержували у формі сполуки, в якій конфігурація тирозинової чистини є рацемерною. 395 Фізико-хімічні властивості Сполуки 13 со .

Молекулярна вага: 645 («в») ЕСІ (РХ/МС позитивний метод) 646 (МАН) -І "Н-ЯМР (в метанолі а-4) значення хімічного зсуву 5: 0,90 (ЗН, т, 9У-7Гц), 1,18-1,44 (24Н, м), 1,73 (ЗН, ос). 50177 (ЗН, с), 1,90-2,04 (2Н, м), 2,57-2,68 (ІН, м), 2,86-3,22 (4Н, м), 447 (2Н, д, У-6,5Гц), 4,56-4,67 (1Н, ть м), 5,39-5,65 (ЗН, м), 6,78-6,84 (2Н, м), 7,09-7,16 (2Н, м)

ГЯ6) Приклад 12

Синтез Сполуки 14

Сполуку 1 (10мг, 0,015ммоль) і дигідрохлорид О-(2-аміноетил)гідроксиламіну (4,5мг, О,0З3Оммоль) розчиняли

В піридині (О0,2мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Після відгонки розчинника при пониженому тиску, залишок очищали за допомогою розгортаючої тонкошарової хроматографії (0ІОЇ Б2545,

Ф) Мегск, розчинник розгортання: дихлорметан/метанол (5:11), Значення КГ 0,5) одержуючи Сполуку 14 (Ко км 4575919) (7,7мг, 7195) у формі безбарвної маслоподібної речовини.

Фізико-хімічні властивості Сполуки 14 во Молекулярна вага: 717

ЕСІ (РХ/МС позитивний метод) 718 (МАН)

ТН-ЯМР (в метанолі 4-4) значення хімічного зсуву 5: 0,90 (ЗН, т, 9-7ГцЦ), 1,21-1,40 (14Н, м), 1,42-1,56 (АН, м), 1,74 (ЗН, с), 1,78 (ЗН, с), 1,88-2,04 (2Н, м), 2,18 (2Н, т, 9У-7,5ГцЦ), 2,30-2,37 (2Н, м), 2,63 (1Н, д, 9У-15Гц), 2,84-2,97 (2Н, м), 3,12-3,25 (4Н, м), 4,18 (2Н, т, 9У-5Гц), 4,48 (2Н, д, 9У-6,5Гц), 4,63 (1Н, дд, б5 .4д9, 4ГЦ), 5,40-5,62 (ЗН, м), 6,80 (2Н, д, У-8,5Гц), 7,11 (2Н, д, У-8,5Гц)

Приклад 13

Синтез Сполуки 15

Сполуку 1 (1Омг, О,015ммоль) і гідрохлорид О-метилгідроксиламіну (2,5мг, О0,03Оммоль) розчиняли в піридині (О,2мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 15 годин. Після відгонки розчинника при пониженому

Тиску, залишок очищали використовуючи Меда Вопа Вше біо! (500мг, Магіап). Сполуку 15 (9,бмг, 92905) одержували у формі у формі безбарвної маслоподібної речовини викорстовуючи як елюент дихлорметан/метанол (25:1).

Фізико-хімічні властивості Сполуки 15

Молекулярна вага: 688 70 ЕСІ (РХ/МС позитивний метод) 689 (МАН) 7"Н-ЯМР (в метанолі 4-4) значення хімічного зсуву 5: 0,90 (ЗН, т, 9У-7Гц), 1,20-1,36 (14Н, м), 1,40-1,50 (АН, м), 1,74 (ЗН, с), 1,78 (ЗН, с), 1,91-2,00 (2Н, м), 2,14 (2Н, т, 9У-7,5ГЦ), 2,27 (2Н, т, 9У-7,5Гц), 2,59 (ІН, д, 9У-16ГЦ), 2,90 (ІН, д, 9У-16Гц), 2,91 (1ІН, дд, 9-14, 9ГЦ), 3,16 (ІН, дд, 9-14, 4,5ГЦ), 3,20 (1Н, д,

У-8,5ГЦ), 3,75 (ЗН, с), 4,48 (2Н, д, 9У-6,5ГЦ), 4,64 (1Н, дд, 9-9, 4,5Гц), 5,41-549 (1Н, м), 5,52-5,60 (2Н, 75 м), 6,80 (2Н, д, У-8,5Гц), 7,11 (2Н, д, У-8,5ГЦ).

Крім того, наступні сполуки можуть бути синтезовані згідно з методиками подібними тим, що описані вище. г: нє 5 Іо Мій ід й й І | ! | І дібкнині й и ке Келт ти В СІ Ї З

Й

Дін, дж о щ»

Ко) шо 5

ГФ) 2 об тнн іме)

Мо. 20 60 х

Крім того, за допомогою прикладів описується спосіб одержання сполуки формули (І) представленого винаходу і фармакологічно активної сполуки формули (1).

Приклад 14 б5 із 1-1 (Стадія 1-1)

Й п, ь

Згідно з способом описаним в літературі ШЮ. Огду. Спет. 1989,45, 5522, В.Е. Маїгтоп, еї аЇ/), синтезували 75 сполуку а (70,1г) формули:

Ше Я а он і розчин цієї сполуки в безводному діетиловому етері (70О0мл) охолоджували до 02С, і до нього повільно додавали біс(2-метоксиетокси)алюмогідриднатрію (414ммоль, 121мл, 70956 толуольний розчин). Баню з льодом прибирали через 5 хвилин після завершення додавання реагенту і перемішування продовжували при кімнатній температурі протягом однієї години. Реакційну суміш охолоджували до 0 9С і до неї повільно додавали безводний етилацетат (19,вмл, 203ммоль). Потім суміш перемішували при цій температурі протягом 10 хвилин, Га оХхОолоджували до -782С, після чого додавали йод (76,1г, ЗООммоль). Температуру суміші поступово піднімали до о кімнатної температури протягом 2 годин до завершення реакції. До реакційної суміші додавали водний розчин гідросульфіту натрію і потім етилацетат. Потім реакційний розчин піддавали фільтруванню крізь целіт, органічний шар відокремлювали і водний шар знову екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари сушили над безводним сульфатом натрію, їх концентрували при пониженому тиску одержуючи неочищену СМ вказану в заголовку сполуку (100г) як світло-коричневе масло. Одержаний таким чином неочищений продукт « використовували в наступній реакції.

Фізико-хімічні властивості Сполуки Б ч-

Молекулярна вага 466 о

БША-МС (позитивний метод, матрикс т-МВА) 467 (МАН")

Зо "Н-ЯМР (в дейтерохлороформі) значення хімічного зсуву 5: 1,04 (9Н, с), 144(1Н, т, 9-5Гц), 2,73 (2Н, т, со

У-6Гц), 3,80 (2Н, т, У-6Гц), 4,18 (2Н, т, У-5ГЦ), 5,91 (1Н, т, У9-5Гц), 7,35-7,46 (6Н, м), 7,65-7,69 (4Н, м) 1-2 (стадія 1-2) т оч щ - с є» Розчин (З0Омл) сполуки Б одержаної у згаданій вище реакції в дихлорметані охолоджували до 09С і до нього додавали дигідропіран (22,7мл, 248ммоль). До цього розчину додавали пара-толуолсульфонат піридинію (260мг, тїммоль). Через одну годину, до суміш додавали водний розчин бікарбонату натрію до припинення (ее) реакції. Відокремлений органічний шар промивали насиченим водним розчином Масі і сушили над безводним о сульфатом натрію, потім концентрували при пониженому тиску. Одержану неочищену сполуку с (108Гг) використовували без очищення для наступної реакції. - Фізико-хімічні властивості Сполуки с їз 20 Молекулярна вага 550

БША-МС (позитивний метод, матрикс т-МВА) 551 (МАН") о "Н-ЯМР (в дейтерохлороформі) значення хімічного зсуву 5: 1,04 (ОН, с), 1,49-1,91 (6Н, м), 2,74 (2Н, т,

У-6ГЦ), 3,46-3,58 (2Н, м), 3,76 (2Н, т, 9У-6Гц), 3,82-3,93 (1ІН, м), 4,06 (1ІН, дд, 9-13, 6Гц), 4,27 (1Н, дд, -13,6Гц), 4,65 (1 Н, т, 9-3ГЦ), 5,91 (1Н, т, У-5Гц), 7,35-7,43 (6Н, м), 7,65-7,69 (4Н, м) 1-3 (стадія 1-3)

Ф) їй ен я 6о 4

Неочищену сполуку с (4,73г) розчиняли в безводному діетиловому етері (ЗОмл) і охолоджували до -7826.

Повільно додавали трет-бутиллітій (17,2ммоль, 10,7мл, 1,6М пентановий розчин). Суміш перемішували при цій температурі протягом однієї години, додавали пара-формальдегід (18,9ммоль, 57Омг) і суміш перемішували при цій температурі протягом 30 хвилин. Температуру суміші піднімали до 02С і перемішували протягом години. бо Додавали водний хлорид амонію до припинення реакції і екстрагували етилацетатом Водний шар екстрагували малою кількістю етилацетату і об'єднаний органічний шар промивали насиченим водним розчином Масі, і потім сушили над безводним сульфатом натрію. Неочищений продукт одержаний концетруванням при пониженому тиску очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, гексан-етилацетат 9:1-4:1) одержуючи сполуку а (1,635г) як безбарвне масло.

Фізико-хімічні властивості Сполуки й

Молекулярна вага 454

БША-МС (позитивний метод, матрикс т-МВА) 455 (МАН) "Н-ЯМР (в дейтерохлороформі) значення хімічного зсуву 5: 1,04 (ОН, с), 1,49-1,89 (6Н, м), 2,41 (2Н, т, 70 д-6ГЦ), 3,03 (ІН, т, 9У-6ГЦ), 3,47-3,58 (2Н, м), 3,75-3,92 (ЗН, м), 4,08-4,26 (4Н, м), 4,68 (1Н, т, 9У-3Гу), 5,53 (1Н, т, 9-7ГЦ), 7,35-7,47 (6Н, м), 7,64-7,68 (4Н, м) 1-4 (стадія 1-4) дак а

Розчин (2мл) сполуки 4 (344мг, 0,/бммоль) і імідазолу (77мМг, 1,14ммоль) в безводному

М,М-диметилформаміді охолоджували до 02С і додавали трет-бутилдифенілхлорсилан (0,2мл, 0,7бммоль) і перемішували суміш протягом 2 годин. Додавали водний розчин хлориду амонію до припинення реакції і реакційну суміш екстрагували гексаном. Органічний шар двічі промивали водою, потім насиченим водним розчином Масі і сушили над безводним сульфатом натрію. Концентрували при пониженому тиску одержуючи неочищену сполуку є (554мг) як безбарвне масло.

Фізико-хімічні властивості Сполуки є Га

Молекулярна вага 692 о

БША-МС (позитивний метод, матрикс т-МВА) 715 (М--Ма") "Н-ЯМР (в дейтерохлороформі) значення хімічного зсуву 5: 1,00 (9Н, с),1,04 (9Н, с), 1,38-1,82 (6Н, м), 2,49 (2Н, т, 9У-7ГЦ), 3,29-3,42 (1Н, м), 3,63-3,85 (4Н, м), 4,00-4,09 (ІН, м), 4,14 (2Н, с), 446 (1Н, т,

УЗГЦ), 5,43 (1Н, т, 9-7Гц), 7,29-7,48 (12Н, м), 7,57-7,78 (8Н, м) с 1-5 (Стадія 1-5) « ча «в)

Є со

Пара-толуолсульфонат піридинію (9Омг, О,3бммоль) додавали до розчину (бмл) сполуки е (1,16г, 1,67ммоль) в етанолі і суміш перемішували при 602 протягом 3,5 годин. Розчин охолоджували до кімнатної температури, додавали водний насичений розчин бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали « послідовно водою і насиченим водним розчином МасСі і сушили над безводним сульфатом натрію.

Концентрували при пониженому тиску і неочищений продукт одержаний таким чином очищали за допомогою - с колонкової хроматографії (силікагель, гексан-етилацетат 20:11) одержуючи сполуку ї (825мг, 8195) як безбарвне а масло. є» Фізико-хімічні властивості Сполуки ї

Молекулярна вага 608

БША-МС (позитивний метод, матрикс т-МВА) 631 (Ма-Ма")

Со ТН-ЯМР (в дейтерохлороформі) значення хімічного зсуву 5: 1,01 (ОН, с), 1,01 (9Н, с), 1,23 (1Н, т, ав) У-6ГЦ), 2,41 (2Н, т, 9-7ГЦ), 3,75 (2Н, т, 9У-7ГцЦ), 3,90 (2Н, т, 9У-6ГЦ), 4,14 (2Н, с), 5,47 (1Н, т, 9У-7Гу), 7,29-7,47 (12Н, м), 7,57-7,75 (8Н, м) 1-6 (стадія 1-6) їз 50

Ко) й і. 25 Круглодонну колбу, в яку поміщений, ротор нагрівали і сушили при пониженому тиску і потім поміщали в (Ф) атмосферу азоту і в неї вносили безводний дихлорметан (бОмл) і потім охолоджували до -202С. Послідовно ко додавали тетра-ізопропоксид титану (2,3Змл, 7,88ммоль) і діетил І1-(ї)-тартрат (1,62мл, 94бммоль) і потім перемішували суміш протягом 15 хвилин, додавали розчин (ЗОмл) сполуки Її (4,80г, 7, 88ммоль) в дихлорметані і во перемішували суміш протягом 15 хвилин. Суміш охолоджували до -252С і по вільно по краплям додавали трет-бутилгідропероксид (5,25мл, 15,8ммоль, ЗМ дихлорметановий розчин). Після завершення додавання, суміш перемішували при -202С протягом 2 годин і додавали диметилсульфід (1,1мл) і перемішували суміш при цій температурі протягом ще години. Потім до реакційної суміш додавали 1095 водний розчин винної кислоти і суміш перемішували протягом З0 хвилин, і перемішували при кімнатній температурі протягом однієї години. Органічний 65 шар відокремлювали і водний шар екстрагували малою кількістю дихлорметану. Об'єднаний органічний шар сушили над безводним сульфат натрію. Неочищений продукт одержаний концентруванням при пониженому тиску очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, гексан-етилацетат 9:1) одержуючи сполуку 4 (4,78г, 9790) як безбарвне масло. Асиметричний вихід ( 2959бее) визначали за допомогою ЯМР аналізу відповідного МТРА естеру.

Фізико-хімічні властивості Сполуки 9

Молекулярна вага 624

БША-МС (позитивний метод, матрикс т-МВА) 647 (М-Ма")

ТН-ЯМР (в дейтерохлороформі) значення хімічного зсуву 5: 1,02 (9Н, с), 1,03 (ОН, с), 1,72 (1Н, т,

У-6ГЦ), 1,82 (1Н, дт, 9-14, 7ГЦ), 2,23 (1Н, дт, 9-14, 6ГЦ), 3,17 (1ІН, дд, 4-6, 5ГЦ), 3,55-3,79 (6Н, м), 70..7,32-7,45 (12Н, м), 7,60-7,65 (8Н, м) 1-7 (стадія 1-7)

З ни Злив ь

В атмосфері азоту, бісциклопентадієнілцирконійгідрохлорид (10,11г, 37,2ммоль) додавали до розчину (10Омл) сполуки а (10,45г, 37,2ммоль) одержаної на Стадії 2-3 прикладу 1 приготування описаному вище в безводному тетрагідрофурані при кімнатній температурі і суміш перемішували протягом ЗО хвилин. Розчин одержаний таким чином охолоджували до -782С і додавали метилмагнійхлорид (24,7мл, 74ммоль, ЗМ тетрагідрофурановий розчин) і перемішували суміш протягом 5 хвилин. До цього розчину додавали йодид міді (500мг, 7,2ммоль) і температуру суміші поступово піднімали до -302С. Протягом 20 хвилин додавали розчин (7Омл) сполуки яд (4,49г) в безводному тетрагідрофурані і після завершення додавання суміш перемішували при с 29 -259С7 протягом ночі. Повільно додавали насичений водний розчин хлориду амонію до припинення реакції і Ге) температуру суміші поступово піднімали до кімнатної температури. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 годин і білу твер. речовину, що випала в осад, видаляли фільтруванням крізь целіт.

Целіт добре промивали етилацетатом до видалення органічного шару. Водний шар екстрагували малою сч зо кількістю етилацетату і об'єднаний органічний шар промивали насиченим водним розчином хлориду амонію, потім сушили над безводним сульфатом натрію. Концентрували при пониженому тиску і неочищений продукт «ЖЕ одержаний таким чином очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, гексан-етилацетат м 20:1-9:1) одержуючи сполуку П (5,96г, 9195) як блідо-жовте масло.

Фізико-хімічні властивості Сполуки п (ав)

Молекулярна вага 907 со

БША-МС (негативний метод, матрикс т-МВА) 906 (М-Н"7) "Н-ЯМР (в дейтерохлороформі) значення хімічного зсуву 5: 0,88 (ЗН, т, 9-7Гуц), 0,99 (9Н, с), 1,04 (9Н, с), 1,18-1,63 (22Н, м), 1,78-2,01 (4Н, м), 2,44-2,57 (1Н, м), 3,00 (1Н, т, 9У-6Гц), 3,59-3,92 (10ОН, м), 4,28 « (ІН, с), 5,37-5,55 (2Н, м), 7,29-7,65 (20Н, м) 1-8 (стадія 1-8) - с г» Те г: ' і (ее) о Сполуку п (5,30г, 5,84ммоль) розчиняли в дихпорметані (200мл) і 2,2-додавали диметоксипропан (15Омл) і пара-толуолсульфонат піридинію (15мг, 0,058ммоль) і перемішували суміш при кімнатній температурі протягом - ночі. Додавали насичений водний розчин бікарбонату натрію до припинення реакції і суміш двічі екстрагували їз 50 дихлорметаном. Сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували при пониженому тиску. Неочищений продукт одержаний таким чином очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель,

ІК) гексан-етилацетат 20:1) одержуючи сполуку і (4,69г, 8695) як блідо-жовте масло.

Фізико-хімічні властивості Сполуки і

Молекулярна вага 947 59 БША-МС (негативний метод, матрикс т-МВА) 946 (М-Н"7)

ГФ) "Н-ЯМР (в дейтерохлороформі) значення хімічного зсуву 5: 0,88 (ЗН, т, 9У-6Гц), 1,02 (9Н, с), 1,05 (9Н, з с), 1,14-1,63 (28Н, м), 1,78-2,16 (4Н, м), 2,41-2,51 (1ІН, м), 3,47 (1Н, д, 9У-10Гц), 3,64-3,86 (6Н, м), 3,92 (с, АН), 5,36-5,42 (2Н, м), 7,28-7,47 (12Н, м), 7,61-7,69 (8Н, м) 1-9 (стадія 1-9) 60 й ери

Розчин (5Омл) сполуки і (4,39г, 4,64ммоль) в тетрагідрофурані охолоджували до 02С і додавали фторид тетрабутиламонію (10,2мл, 10,2ммоль, 1М тетрагідрофурановий розчин) і оцтову кислоту (0,5Змл, 9,27мМмоль).

Температуру суміші поступово збільшували до кімнатної температури і суміш перемішували протягом 2 днів. Додавали насичений водний хлорид амонію і суміш двічі екстрагували дихлорметаном. Об'єднаний органічний шар промивали водним розчином бікарбонату натрію і сушили над безводним сульфат натрію. Концентрували при пониженому тиску і неочищений продукт одержаний таким чином очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, гексан'етилацетат 9:1-3:2) одержуючи сполуку | (1,73г, 8190) як блідо-жовте масло.

Фізико-хімічні властивості Сполуки 70 Молекулярна вага 470

БША-МС (позитивний метод, матрикс т-МВА) 493 (М--Ма")

ТН-ЯМР (в дейтерохлороформі) значення хімічного зсуву 5 :0,88 (ЗН, т, 9У-6ГЦ), 1,17-1,73 (26Н, м), 1,91-2,16 (4Н, м), 2,44 (1Н, ше), 2,73 (1Н, дт, 9У-6,10ГЦ), 2,95 (ІН, шс), 3,48 (1Н, д, 9У-11Гц), 3,63-4,01 (м, 1ОН), 5,15 (1Н, дд, У-15,9ГцЦ), 5,55 (1Н, дт, 9У-15,7Гц) 1-10 (стадія 1-10) з к

В атмосфері азоту, розчин (17мл) оксалілхлориду (0,575мл, 6б,бммоль) безводного дихлорметану охолоджували до -782С і по краплям додавали розчин (1мл) диметилсульфоксиду (0,93бмл, 13,2ммоль) в дихлорметані і перемішували суміш протягом 15 хвилин. По краплям повільно додавали розчин (5мл) сполуки | с 29 (388мг, 0,824ммоль) в дихлорметані. Суміш перемішували при цій температурі протягом однієї години, додавали (У триетиламін (Змл, 21,4ммоль) і перемішували суміш ще 30 хвилин. Охолоджувальну баню прибирали і крізь розчин пропускали струм азоту для видалення низькокиплячих сполук і потім сушили при пониженому тиску. До залишку додавали діетиловий етер (15мл) і нерозчинні речовини видаляли фільтруванням, потім концентрували.

Цю методику повторювали двічі і залишок одержаний таким чином негайно використовували для наступної см реакції. «І

Згаданий вище діальдегід розчиняли в 2-метил-2-пропанолі (24мл) і 2-метил-2-бутені (бмл) і суміш охолоджували до приблизно 5-72С. До цього розчину повільно по краплям додавали водний розчин (7,45мл) - хлориту натрію (745мг, 8,24ммоль) і дигідрофосфату натрію (745мг, 6,21ммоль). Через 2 години, суміш «(2 охолоджували до 02С і додавали водний розчин дигідрофосфату натрію доводячи рН до приблизно 5. Суміш со екстрагували три рази дихлорметаном і об'єднаний органічний шар промивали водним насиченим розчином масі, сушили над безводним сульфатом натрію. Після фільтрування, блідо-жовте масло одержане концентруванням при пониженому тиску використовували для наступної реакції без подальшого очищення.

Неочищену дикарбонову кислоту розчиняли в ди-трет-бутилацеталі М.М-диметилформаміду (4,5мл) і суміш « 20 перемішували при 702С протягом однієї години. Низькокиплячу речовину відганяли при пониженому тиску. ш-в с Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, гексан-етилацетат 20:11) одержуючи сполуку К (34Омг, 6095) як блідо-жовте масло. з Фізико-хімічні властивості Сполуки К

Молекулярна вага 610

БША-МС (позитивний метод, матрикс т-МВА) (М.Н) 611, (М-Ма") 633 (ее) "Н-ЯМР (в дейтерохлороформі) значення хімічного зсуву 5: 0,88 (ЗН, т, У-6ГцЦ), 1,18-1,64 (46Н, м), 1,99 о (2Н, к, 9-7Гу), 2,69 (2Н, АВа, 9-15, 18Гц), 2,93 (1Н, к, У-7Гц), 3,82-3,88 (2Н, м), 3,92 (4Н, с), 5,51-5,69 (2Н, м) 1-11 (стадія 1-11) -І в о оваливня

Ко) 4

Сполуку К (34Омг, О,55бммоль) розчиняли в тетрагідрофурані (мл) і додавали 8095 водний розчин оцтової 595 кислоти (1Омл) і перемішували суміш при кімнатній температурі протягом 3,5 годин. Потім суміш повільно

ГФ) додавали до насиченого розчину бікарбонату натрію до нейтралізації оцтової кислоти, суміш двічі екстрагували етилацетатом. Сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при пониженому тиску о одержуючи сполуку 1 (290мг, 9995) як блідо-жовте масло.

Фізико-хімічні властивості Сполуки 60 Молекулярна вага 526

БША-МС (позитивний метод, матрикс т-МВА) (МН) 527, (М-Ма") 549 "Н-ЯМР (в дейтерохлороформі) значення хімічного зсуву 5: 0,88 (ЗН, т, 9-7ГЦ), 1,18-1,68 (З6Н, м), 2,01 (2Н, к, 9-7ГЦ), 2,25-2,41 (5Н, м), 1,99 (1Н, д, 9У-7Гц), 2,04 (1Н, д, 9У-7ГцЦ), 3,62-3,82 (2Н, м), 3,99 (1Н, с), в5 5,42 (1Н, дд, У-9,15ГЦ), 5,58(1Н, дт, У-16,6Гц) 1-12 (стадія 1-12)

Ї,

Гн шт

Ацетон (45мл) охолоджували до 02С і додавали реагент Джоунеса (0,48мл, О,Уммоль, 1,89М). До цієї суміш повільно по краплям додавали розчин (Змл) сполуки 1 (216бмг, 0,41ммоль) в ацетоні. Потім суміш перемішували 70 при цій температурі протягом однієї години, додавали водний розчин гідросульфіту натрію до зникнення жовтого кольору реакційного розчину і появи темно-зеленого осаду і потім реакцію зупинялась. Додавали насичений водний розчин Масі (2Омл) і суміш двічі екстрагували дихлорметаном. Об'єднаний органічний шар сушили над безводним сульфат натрію. Його концентрували при пониженому тиску і залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (дихлорметан-метанол 50:1-20:1) одержуючи сполуку т (198мг, 8990) як 7/5 блідо-жовте масло.

Фізико-хімічні властивості Сполуки т

Молекулярна вага 541

ЕСІ (РХ/МС позитивний метод) (Мен) 542 "Н-ЯМР (в дейтерохлороформі) значення хімічного зсуву 5: 0,88 (ЗН, т, У-6ГцЦ), 1,16-1,67 (З6Н, м), 1,99 20 (2Н, к, 9-6Гу), 2,35 (4Н, т, У-8Гц), 2,70 (1Н, д, У-16Гц), 2,90 (1Н, д, У-16Гц), 3,28 (1Н, д, 9У-9Гц), 5/52 (1Н, дд, 4-9, 15ГЦ), 5,68 (1Н, дт, 9У-15,5Гц) 1-13 (стадія 1-13) с 25 о о

Ух с зо п «

Розчин (Імл) сполуки т (б,4мг, 0,012ммоль) і гідрохлорид т-бутилового естеру (8)-4-(2-бутинілокси)фенілаланіну (4,6мг, 0,014ммоль) в М,М-диметилформаміді охолоджували до -109С і ї- послідовно додавали М,М-діізопропілетиламін (0,005мл, 0,02бммоль) і о

О-(7-азабензотіазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфат (7,0мг, 0,017ммоль). Температуру

Зо суміші повільно піднімали до кімнатної температури і суміш перемішували протягом ночі. Додавали водний со розчин хлориду амонію до зупинки реакції і суміш екстрагували етилацетатом. Потім органічний шар промивали послідовно двічі водою і насиченим водним розчином МасСі, сушили над безводним сульфат натрію. Після фільтрування і концентрування при пониженому тиску, залишок очищали за допомогою тонкошарової « хроматографії на силікагелі (гексан-етилацетат 7:3) одержуючи сполуку п (8,4мг, 8895) як безбарвну тверду 40 речовину. в) с Фізико-хімічні властивості Сполуки п

Із» ЕСІ (РХ/МС позитивний метод) 834 (МаеМа") "Н-ЯМР (в дейтерохлороформі) значення хімічного зсуву 5: 0,86 (ЗН, т, 9У-6Гц), 1,12-1,68 (45Н, м), 1,85 (ЗН, т, 9У-1,9ГЦ), 1,90-2,03 (2Н, м), 2,29-2,43 (4Н, м), 2,59 (1Н, д, 9-16,5ГЦ), 2,76 (1ТН, д, 9У-16,5Гу), со 2,97-3,14 (ЗН, м), 4,22 (1Н, с), 4,57-4,74 (ЗН, м), 546 (1Н, дд, 9-92, 15,2Гц), 5,64 (1Н, дт, 9-66, 15,2Гц), 6,86 (2Н, д, 9У-8,6Гц) 7,01 (1Н, д, У-7,9Гц), 7,13 (2Н, д, У-8,6Гц) («в) 1-14 (стадія 1-14) -І їз 50

Ко) 21 (Ф) Розчин (Змл) сполуки п (8,4мг) в дихлорметані охолоджували до 02С і послідовно додавали анізол (0,01мл)

ГІ і трифтороцтову кислоту (1мл). Температуру суміші повільно піднімали до кімнатної температури і суміш перемішували протягом ночі. Потім реакційний розчин концентрували при пониженому тиску, його двічі бо азеотропували з бензолом. Залишок очищали використовуючи Медаропа ЕІше іо! (50Омг, Магіап) (дихлорметан-метанол--20:1) одержуючи сполуку 21 (5,3мг, 8095) як безбарвну тверду речовину.

Фізико-хімічні властивості Сполуки 21 б5

Молекулярна вага 643 70 ЕСІ (РХ/МС позитивний метод) 644 (МАН)

ТН-яЯМР (в метанолі 4-4) значення хімічного зсуву 5: 0,90 (ЗН, т, 9У-7ГцЦ), 1,19-1,38 (14Н, м), 1,42-1,60 (4Н, м), 1,82 (ЗН, т, 9У-2ГЦ), 1,89-2,02 (2Н, м), 2,44 (4Н, т, 9-7ГЦ), 2,58 (ІН, д, 9У-16Гц), 2,78-2,98 (2Н, м), 3,09-3,23 (2Н, м), 4,53-4,67 (ЗН, м), 5,39-5,61 (2Н, м), 6,83 (2Н, д, У-9Гц), 7,13 (2Н, д, У-9Гц)

Препаративний приклад 1 15 Спосіб синтезу сполуки од, що використовується на стадії 1-7 Прикладу 14 пояснюється в Препаративному прикладі 1.

Стадія 2-1 720 рових

Ї

В

8-Нонінову кислоту (50г, 0,32моль) додавали по краплям до розчину (500мл) "гідрохлориду сч 29 М,О-диметилгідроксиламіну (63,3г, 0,б65моль), водорозчинного гідрохлориду карбодіїміду (М/5С-НС1) (124г, Ге) 0О,ббмоль), 1-гідроксибензотриазолу (НОВО (99,3г, 0,б5Бмоль) і М,М-дізопропілетиламіну (ОІРЕА) (22Омл, 1,Змоль) в дихлорметані при 02С і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 годин. Реакційний розчин промивали насиченим водним розчином хлориду амонію (40О0мл), насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію (400мл) і насиченим водним розчином Масі (З0Омл). Потім органічний шар дегідратували і см 3о сушили над безводним сульфатом натрію, розчинник відганяли при пониженому тиску. Залишок одержаний «І таким чином очищали за допомогою колонкової хроматографії (Муако де! С-300, 500г, МУако Ригеспетісаї) одержуючи сполуку р (бог, 9495) як безбарвне масло, використовуючи як елюент гексан/етилацетат (20:1). -

Фізико-хімічні властивості Сполуки р («в») 35 Молекулярна вага 197 со

ЕСІ (РХ/МС позитивний метод) 198 (МАН) "Н-ЯМР (в дейтерохлороформі) значення хімічного зсуву: 1,30-1,70 (ВН, м), 1,94 (1Н, т, У-2,5Гц), 2,19 (2Н, дт, 9У-2,5, 7Гц), 2,42 (2Н, т, 9-7,5ГЦ), 3,18 (ЗН, с), 3,68 (ЗН, с)

Стадія 2-2 « 40 - с :» робо ва 45 У (ее) 1М Розчин (100мл, 0,Тмоль) броміду н-гептилмагнію в діетиловому етері по краплям додавали до розчину о (100мл) сполуки Д, описаної вище, (7г, О0,035моль) в тетрагідрофурані при -102С і суміш перемішували при цій температурі протягом 2 годин і 30 хвилин. Додавали до реакційного розчину насичений водний розчин хлориду - амонію (ЗОмл) і воду (10О0мл) і перемішували суміш при кімнатній температурі протягом 10 хвилин. Суміш їх 20 розводили водою (ЗООмл) і двічі екстрагували етилацетатом (400мл). Органічний шар об'єднували і промивали насиченим водним розчином Масі (ЗОмл). Дегідратували і сушили над безводним сульфатом натрію і розчинник г» відганяли при пониженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (М/ако де! С-300, 250г, Мако Ригеспетісаї) одержуючи сполуку у (7,8 г, 9390) як безбарвне масло і гексан/(етилацетат (100:1) як елюент. 29 Фізико-хімічні властивості Сполуки у

ГФ) Молекулярна вага 236 т ЕІ-МС 236 (М") "Н-ЯМР (в дейтерохлороформі) значення хімічного зсуву 5: 0,88 (ЗН, т, У-6,5Гц), 1,23-1,63 (18Н, м), во 1,94 (1Н, дт, У-0,5, 2,5ГЦ), 2,18 (2Н, дт, У-2,5, 7Гц), 2,36-2,42 (4Н, м)

Стадія 2-3 роса а

Згадану вище сполуку у (7,8г, 0,03Змоль), етиленгліколь (18мл, 0,3Змоль) і моногідрат толуолсульфонової кислоти (125мг, О,6бммоль) до бензолу (15Омл) і кип'ятили з холодильником спорядженим насадкою Діна-Старка протягом 20 годин. Потім залишали стояти до охолодження, реакційний розчин промивали насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію (ЗОмл), водою (5Омл) і потім насиченим водним розчином Масі (5О0мл).

Органічний шар дегідратували і сушили над безводним сульфатом натрію і розчинник відганяли при пониженому тиску. Залишок одержаний таким чином очищали використовуючи Медаропа ЕїІшШіе Зіїїса Се! (10г, Магіап) одержуючи сполуку о. (8,9г, 97905) як безбарвне масло і гексан/етилацетат (20:1) як елюент.

Фізико-хімічні властивості Сполуки о,

Молекулярна вага 280

ЕІ-МС 280 (М") "Н-ЯМР (в дейтерохлороформі) значення хімічного зсуву 5: 0,88 (ЗН, т, 9У-6,5Гц), 1,23-1,63 (22Н, м), 1,93 (1Н, т, 9-2,5ГЦ), 2,18 (2Н, дт, 9У-2,5, 7Гц), 3,92 (АН, с)

Сполуки наступних Прикладів 15-19 синтезували таким самим чином як описано в Прикладі 14. 19 Приклад 15 но о погугхя

Фізико-хімічні властивості Сполуки 22

Молекулярна вага 635 с

ЕСІ (РХ/МС позитивний метод) 636 (МАН) о

ТН-яЯМР (в метанолі а-4) значення хімічного зсуву 65: 0,89 (ЗН, т, 9У-7,0ГЦ), 1,17-1,936 (14Н, м), 1,45-1,60 (4Н, м), 1,90-2,02 (2Н, м), 2,41-2,45 (4Н, м), 2,53 (1Н, д, 9У-16,0Гц), 2,87 (1Н, д, 9У-16,0ГцЦ), 2,92 (1Н, дд, 3-8,8, 14,0ГЦ), 3,16-3,20 (2Н, м), 3,78 (ЗН, с), 3,80 (ЗН, с), 4,67 (1Н, дд, 9У-4,8, 92Гуц), 5,47-5,58 (2Н, м), 6,75 (1Н, м), 6,82-6,84 (2Н, м) с

Приклад 16 « ча п вил чи М іч в) бо ми й 23

Фізико-хімічні властивості Сполуки 23

Молекулярна вага 647 «

ЕСІ (РХ/МС позитивний метод) 648 (МАН) з с ТН-яЯМР (в метанолі а-4) значення хімічного зсуву 6: 0,80 (ЗН, т, У-7Гц), 0,98 (ЗН, т, 9У-7Гуц), 1,19-1,62 ц (2ОН, м), 1,91-2,03 (2Н, м), 2,38-2,46 (4Н, м), 2,57 (1Н, д, 9У-8Гц), 2,84-2,96 (2Н, м), 3,11-3,23 (2Н, м), "» 3,92 (2Н, т, 9-7Гц), 4,63 (1Н, дд, 9-9, 5ГцЦ), 5,42-5,61 (2Н, м), 6,80 (2Н, д, У-9Гц), 7,11 (2Н, д, У-9Гц)

Приклад 17 са в мч М чих о б нив - 24 їз 50

Фізико-хімічні властивості Сполуки 24

Що) Молекулярна вага 633

ЕСІ (РХ/МС позитивний метод) 634 (МАН)

ТН-ЯМР (в метанолі а-4) значення хімічного зсуву 8: 0,90 (ЗН, т, 9У-7Гц), 1,03 (ЗН, т, 9У-7ГЦ), 1,17-1,40 22 (14Н, м), 1,43-1,60 (4Н, м), 1,77 (2Н, к, 9-7Гц), 1,91-2,01 (2Н, м), 2,39-2,49 (4Н, м), 2,56 (1Н, д, 9-17Гц),

ГФ) 2,80-2,97 (2Н, м), 3,10-3,20 (2Н, м), 3,88 (2Н, т, 9У-7Гц), 4,64 (1Н, дд, 9-9, 5Гц), 5,42-5,61 (2Н, м), 6,80 (2Н, д, У-9ГЦ), 7,12 (2Н, д, У-9Гц) де Приклад 18 60 о ол бара 25 б5

Фізико-хімічні властивості Сполуки 25

Молекулярна вага 631

ЕСІ (РХ/МС позитивний метод) 632 (М.Н")

ТН-ЯМР (в метанолі 4-4) значення хімічного зсуву 5: 0,89 (ЗН, т, 9У-7ГцЦ), 1,14-1,38 (14Н, м), 1,42-1,58 (АН, м), 1,89-2,01 (2Н, м), 2,37-2,46 (4Н, м), 2,57 (1ІН, Д, 9У-16Гц), 2,82-2,96 (2Н, м), 3,11-3,22 (2Н, м), 4,45-4,52 (2Н, м), 4,63 (1Н, дд, 9-9, 4Гщ), 5,22 (1Н, дд, 9-10, 1ГЦ), 5.37 (1Н, дд, 9У-17,1Гц), 5,45-5,59 (2Н, м), 5,97-6,10 (1Н, м), 6,82 (2Н, д, 9У-9Гц), 7,14 (2Н, д, У-9Гц)

Приклад 19 і зр

ІЙ ок 26

Фізико-хімічні властивості Сполуки 26

Молекулярна вага 605

ЕСІ (РХ/МС позитивний метод) 606 (МН)

ТН-ЯМР (в метанолі 4-4) значення хімічного зсуву 5: 0,90 (ЗН, т, 9У-7ГцЦ), 1,18-1,40 (14Н, м), 1,42-1,58 (АН, м), 1,91-2,01 (2Н, м), 2,38-2,47 (4Н, м), 2,53 (1Н, д, 9У-15Гц), 2,80-2,97 (2Н, м), 3,11-3,21 (2Н, м), 3,75 (ЗН, с), 4,64 (1Н, дд, 9У-9,5ГцЦ), 5,44-5,62 (2Н, м), 6,81 (2Н, д, У-9Гц), 7,13 (2Н, д, У-9Гц)

Дослідження реплікону

Одержували конструкт, в якому ген люциферази світлячку був вставлений в репортерний ген в ВГС-РНК для дослідження кількості копій ВГС-РНК. Ген люциферази вставляли у формі, що зливається з геном стійкості до с неоміцину безпосередньо за ІКЕЗ (сайт внутрішньої вставки рибосоми) гену ВГС у відповідності з методикою о

Ктпедег, еї аї. (У. Мігої. 75:4614). Після синтезування РНК іп міїго, її вводили в клітини Ний7 за допомогою електропорації з наступним виділенням як 5418 стійкого клону.

Клітини реплікону ВГС люциферази світляка (3-1) суспендували в МЕМ Дульбекко (бібсо Саї. Мо10569-010), що містить 595 сироватки ембріону теляти (Нусіопе Саї. МоЗНЗОО71,03) і інокулювали в 9б-луночнйи планшета СМ кількості 500Оклітин/лунку після чого культивували протягом ночі в 595 СО 5 і 372С. Через приблизно 20 годин, до « кожної лунки додавали 1Омкл розведеної сполуки після чого культивували протягом З днів. Проводили дві серії досліджень на планшеті і одну з серій дослідження проводили використовуючи білі планшети, в той час як в в. інший серії використовували прозорі планшети. Після завершення культивування, білі планшети о використовували з системою дослідження люциферази бЗіеаду-СІо (Рготеда Саї. МоЕ2520). Більш особливо,

Зо 100мкл реагенту поміщали в кожну лунку і потім перемішували 3-4 рази за допомогою піпетки і залишали стояти со протягом 5 хвилин, вимірювали люмінесценцію використовуючи 1450 МістоВеба ТКІГ ОХ (УА ГАС). Значення у відсутності клітин використовували для визначення фонового рівня і це значення віднімали від всіх значень для розрахунку значення ІС 5о (концентрація, що дає 5095 інгібування) лікарського засобу виходячи з 090 « інгібування. Що спостерігається у відсутності лікарського засобу.

Цитотоксичність в) с Клітинний лічильник КІії-8 (Осіїпдо Саї. МоСКО4) використовували для вимірювання цитотоксичності. Більш "» особливо, 1Омкл клітинного лічильника Кії-8 додавали до прозорих планшетів після чого інкубували при 372С " протягом 30-60 хвилин Абсорбцію вимірювали при довжині хвилі 450нм і контрольній довжині хвилі бЗОнм використовуючи зчитувач 9б-луночних планшетів. Значення у відсутності клітин використовували для визначення фонового рівня і це значення віднімали від всіх значень для розрахунку значення СС БО бо (концентрація, що дає 5095 інгібування) лікарського засобу виходячи з 095 інгібування. Що спостерігається у о відсутності лікарського засобу. - тою їз 1171 о 16017105 з аю 017105 60

Мй 21 0,001 »5

Промислова придатність

Сполуки представленого винаходу мають надзвичайну анти-ВГС активність і діють як інгібітори розвитку ВГС 70 і в той же час вони також проявляють незначну цитотоксичність іп мімо, фармацевтична композиція, що містить сполуки представленого винаходу надзвичайно корисна як анти-ВГС профілактичний/терапевтичний агент.

Посилання 1. Сеїйаси, МУ. і Мігепрегду, Н. 1982 Тпе депиз Ризагішт - а рісіогіаї айаз. Мік. ВіоІЇ. Випадезапві.

Гапади. Рогеімігівзси. Вегпіп-Саніет 209:1-406. 2. Вооій, С 1971. Тне депиз Ризагішт. СМІ, Кему, З!йітеу, 237рр.

З. Сагптіснаєї!, 9.МУ., Кепагіси, В., Соппеге, І. апа Зідіег, Її. 1980. Сепега ої Нурпотусейевз. Мпімегейу ої АІрегіа Ргезв, Едтопіоп. 4. батв, МУ. 1971. Серпаіозрогішт-апіде Зспіттеї!ріїге (Нурпотусегйезвз) Сивіам Різспег Мегіад, Зішщоаг. 262рр.

Claims

20 Формула винаходу

1. Фармацевтична композиція для профілактики або лікування вірусних інфекційних захворювань, що містить сполуку, що представлена наступною загальною формулою (): сч 25 ро о но 8) В. Ге ее Ед : сч 30 ах "МН « 35 (в якій со А представляє феніл, заміщений -ОХ, або З-індоліл; Х представляє атом водню, лінійну або розгалужену алкільну групу, що має 1-8 атомів вуглецю, лінійну або розгалужену алкенільну групу, що має 2-8 атомів вуглецю, або лінійну або розгалужену алкінільну групу, що має « 2-8 атомів вуглецю; З В представляє атом водню, гідроксильну групу, оксогрупу, - (ЕХ), «М-ОН, «М-ОВ або атом галогену; с В ї ЕЕ? можуть бути однаковими або різними і кожен представляє атом водню, лінійну або розгалужену :з» алкільну групу, що має 1-6 атомів вуглецю, лінійну або розгалужену алкенільну групу, що має 2-6 атомів вуглецю, або лінійну або розгалужену алкінільну групу, що має 2-6 атомів вуглецю, або КК? і БК? разом представляють 3-8-ч-ленне кільце; Го) ВЕ? представляє лінійну або розгалужену алкільну групу, що має 1-8 атомів вуглецю (яка може бути заміщена аміногрупою, яка може бути моно- або дизаміщеною лінійною або розгалуженою алкільною групою, що має 1-4 о атоми вуглецю); -і О представляє атом водню або гідроксильну групу; Е представляє простий зв'язок або подвійний зв'язок; е В", 2 і ВЗ можуть бути однаковими або різними і кожен представляє атом водню, гідроксильну групу, Кк» аміногрупу (яка може бути моно- або дизаміщеною лінійною або розгалуженою алкільною групою, що має 1-4 атоми вуглецю), -07, лінійну або розгалужену алкільну групу, що має 1-4 атоми вуглецю, лінійну або розгалужену алкенільну групу, що має 2-4 атоми вуглецю, або лінійну або розгалужену алкінільну групу, що має 2-4 атоми вуглецю; і 7 представляє лінійну або розгалужену алкільну групу, що має 1-4 атоми вуглецю, лінійну або розгалужену і) алкенільну групу, що має 2-4 атоми вуглецю, або лінійну або розгалужену алкінільну групу, що має 2-4 атоми ко вуглецю), її пролікарську форму або її фармацевтично прийнятну сіль. 60 2. Фармацевтична композиція згідно з пунктом 1, що містить сполуку формули (І) згідно з пунктом 1, що представлена наступною загальною формулою (1), її пролікарську форму або її фармацевтично прийнятну сіль: б5 о й . би Жов Ї Ге полу Ед : 2 ; ой Мн

З. 0А Ко, (в якій А, В, О, зв'язок Е, В", В2 і ВЗ є такими ж, як визначено в пункті 1).

З. Фармацевтична композиція згідно з пунктом 71 або 2, що містить сполуку формули (1), її пролікарську форму або її фармацевтично прийнятну сіль, в якій А представляє феніл, заміщений -ОХ в положенні 4, Х представляє атом водню, лінійний або розгалужений алкіл, що має 1-8 атомів вуглецю, лінійну або розгалужену алкенільну групу, що має 2-8 атомів вуглецю, або лінійну або розгалужену алкінільну групу, що має 2-8 атомів вуглецю.

4. Фармацевтична композиція згідно з будь-яким з пунктів 1-3, що містить сполуку формули (1), її пролікарську форму або її фармацевтично прийнятну сіль, в якій В представляє оксогрупу, атом водню, гідроксильну групу або -«М-ОК,

5. Фармацевтична композиція згідно з будь-яким з пунктів 1-4, що містить сполуку формули (1), її пролікарську форму або її фармацевтично прийнятну сіль, в якій В, В? і ВЗ можуть бути однаковими або різними і кожен представляє гідроксильну групу, аміногрупу або -072 (де 7 представляє лінійну або розгалужену алкільну с Групу, що має 1-4 атоми вуглецю).

6. Фармацевтична композиція згідно з пунктом 1 або 2, що містить сполуку формули (1), її пролікарську і9) форму або її фармацевтично прийнятну сіль, в якій А представляє феніл, заміщений -ОХ в положенні 4, Х представляє атом водню, лінійну або розгалужену алкільну групу, що має 1-8 атомів вуглецю, лінійну або розгалужену алкенільну групу, що має 2-8 атомів вуглецю або лінійну або розгалужену алкінільну групу, що має су 2-8 атомів вуглецю, В представляє оксогрупу, гідроксильну групу або -М-ОК 6, і В", В? ії КЗ можуть бути « однаковими або різними і кожен представляє гідроксильну групу або -07 (де 7 представляє лінійну або розгалужену алкільну групу, що має 1-4 атоми вуглецю). -

7. Фармацевтична композиція згідно з пунктом 6, що містить сполуку формули (І), її пролікарську форму або о її фармацевтично прийнятну сіль, в якій Х представляє лінійну або розгалужену алкільну групу, що має 1-8 атомів вуглецю, лінійну або розгалужену алкенільну групу, що має 2-8 атомів вуглецю або лінійну або с розгалужену алкінільну групу, що має 2-8 атомів вуглецю, В представляє оксогрупу або гідроксильну групу, і В, В? і ВЗ кожен представляє гідроксильну групу.

8. Фармацевтична композиція згідно з пунктом 71 або 2, що містить сполуку формули (1), її пролікарську « форму або її фармацевтично прийнятну сіль, в якій А представляє З-індоліл.

9. Фармацевтична композиція згідно з пунктом 8, що містить сполуку формули (І), її пролікарську форму або З с її фармацевтично прийнятну сіль, в якій В представляє оксогрупу або гідроксильну групу, і В "7, 2 ії З кожен Із» представляє гідроксильну групу.

10. Фармацевтична композиція згідно з пунктом 1 або 2, що містить сполуку формули (І), її пролікарську форму або її фармацевтично прийнятну сіль, яку вибирають зі сполук, приведених нижче: 15 : Мо.1, (ее) но Щі но їв; а Зо о Кто 5о НО й и и їх : й

- . то о "МН р г (В) ГФ) Мо.2, де но о. а: 6о пункт 2-0 Моя насо : к ша ще о от ВН тер ж но п я б5 й 0:

Мо.3, но де шин нНасо Я: Ше ев і х о а звН Яр т 70 нь иа 0: нт Мо.4, на й Но с па ан х он он, шия он ни о) нт Мо.5, сч до Но а (8) Но с па ан я с дит ; о тн, ще: й но | М . й ес ї- о о

Мо.6, | : со но нал: р дит : « : ! | он шен. сив - ес ом, й й щ з» но и о

Мо.7, со Щ Ї но ав) . і на с о вв їз 70 : . х а . но и й ГФ) І Мо.8, т но 60 дах З - ши и : : -- В о МН. й Кг но и б5 І ! о

Мо.9, но нал - ши и : : ан он, й о

Мо.10, но нал: пт : : -- ООН он, й що но и о Мол, Ї сч Но Нм о на ж : ет ; Ще а сч зо о Мно ий чив - ная ср М о. о

Мо.12, | : со но но Йти ти : ч : до й . - щ- :» но и о до Но Мо.13, о но в ло о ан - Я Оля й он р --е ь но ! до . Пе) о до НО мати Мо.14, ГФ) на Ще З Ше а нн ко п ан о т От о КН р те 60 си ; 0 б5 о Но авн Мо.15, І рос щи Ох а сайти р г 9 но, Сон о 21, нос ви чув . : В о і Ст но Ії 20 но, Сон а 22, Но, ви чув - ОоМме кс сч 25 ше (8) нос : "о Ме но, Сон а 23, Но, ви чув ся ще ; о я кс о М ножик о 35 г) но, Сон а 24, Но, ви чув ця дн и нт, « (8) МН с з бе с но - бер ;» я но, сон а 25, но ща щі УЖ син Вот в а й о ут (ее) : . айтеМнНо бе дп о А ДА -І нош " : ЧК» 50 но, сон а 26. г» Но Бан и иа Н | о о тмМно ей - 5 АХ ГФ) но " : ГІ 11. Фармацевтична композиція згідно з пунктом 1 або 2, що містить сполуку формули (І), її пролікарську форму або її фармацевтично прийнятну сіль, яку вибирають зі сполук, приведених нижче: 60 б5

: Мо.1, но І на : Я кави и а

: 0... а вн г --е 70 ни о

Мо.2, но

15 . .

тк . ши нНасо Я: Ше ев і я (8) 720 и 0:

Мо.3, . с до Но в. (8) нНасо Я: Ше ев і - а се о юн тер м « 0: (ав) нт Мо.5, | со но нале р діт : « : ! т с отв, тт а Н

Мо.6, но о . 7 нал ран и : їз 70 : . | ОН х а . їз о МН. й Кг но и Ге) ГФ) І Мо.7, Пе) но 60 дах З - ши и : : -- В но и 65 й | :

Мо.8, но нал - ши и :

я -. й о МН. й Кг о

Мо.9, но нал - ши и : : -- ООН он, й 7 но и о

Мо.12, сч 25 Що на і) нал: пт : : -- В | с но и М о «в) на чн Мо.14, Шон ' ва з м Оси о КН р те « 40 но ей | о) с а о а но , Мо.15, Єна а МмОосна що п : со но й ще дит тт, о а кн Яр і ни : ть о 9) но. Бон а 21, п а чн и а й : ще й : : о Ст дк ножни и Ії бо б5 но, Сон а 22, Но, ви чув 95 Ще ; ОМе кс нос : "о Ме но, Сон о 23, Но, ви чув й : ; Го не кс о ва » но ки но, Сон а 24, Но, ви чув М : : : й | й : но ки с но, шк о 25, о Но вн и ач о мн яр сч АХ но, со а 26. - Но Бан и иа о й | а | со нодлтьи т «

12. Фармацевтична композиція згідно з пунктом 1 або 2, що містить сполуку формули (І), її пролікарську - 70 форму або її фармацевтично прийнятну сіль, яку вибирають зі сполук, приведених нижче: с : Мо.1, ;» До о. нн ве п сн ж а. ав) аж "Мн р - ь о і» | Мо.6, на 0: Ф) но7 З а ла Ки юю дан. пек бо но и о б5

Мо.7, на 0: : -- В но - «- о

Мо.8. на (в : з и що но и о

13. Фармацевтична композиція згідно з будь-яким з пунктів 1-12, де вірусним інфекційним захворюванням є сч вгГс.

14. Фармацевтична композиція згідно з пунктом 13, де ВГС є вірус гепатиту С. о

15. Сполука, що представлена наступною загальною формулою (1): ке с о й . Ге полу Ед : їм 2 ; о МН о Ко, (в якій « А представляє феніл, заміщений -ОХ; Х представляє атом водню, лінійну або розгалужену алкільну групу, що має 1-8 атомів вуглецю, лінійну або З с розгалужену алкенільну групу, що має 2-8 атомів вуглецю, або лінійну або розгалужену алкінільну групу, що має "» 2-8 атомів вуглецю; " В представляє атом водню, гідроксильну групу, оксогрупу, -Щ(В7Х2У), «М-ОН, -М-ОВ або атом галогену; В ї КЕ? можуть бути однаковими або різними і кожен представляє атом водню, лінійну або розгалужену бо 15 алкільну групу, що має 1-6 атомів вуглецю, лінійну або розгалужену алкенільну групу, що має 2-6 атомів вуглецю, або лінійну або розгалужену алкінільну групу, що має 2-6 атомів вуглецю, або КК? і БК? разом («в») представляють 3-8 членне кільце; -І В представляє лінійну або розгалужену алкільну групу, що має 1-8 атомів вуглецю (яка може бути заміщена 5р аміногрупою, яка може бути моно- або дизаміщеною лінійною або розгалуженою алкільною групою, що має 1-4 о атоми вуглецю); Із О представляє атом водню або гідроксильну групу; зв'язок Е представляє простий зв'язок або подвійний зв'язок; В", в? і ВЗ можуть бути однаковими або різними і кожен представляє атом водню, гідроксильну групу, аміногрупу (яка може бути моно- або дизаміщеною лінійною або розгалуженою алкільною групою, що має 1-4 атоми вуглецю), -07, лінійну або розгалужену алкільну групу, що має 1-4 атоми вуглецю, лінійну або Ф, розгалужену алкенільну групу, що має 2-4 атоми вуглецю, або лінійну або розгалужену алкінільну групу, що має ко 2-4 атоми вуглецю; і 7 представляє лінійну або розгалужену алкільну групу, що має 1-4 атоми вуглецю, лінійну або розгалужену бо алкенільну групу, що має 2-4 атоми вуглецю, або лінійну або розгалужену алкінільну групу, що має 2-4 атоми вуглецю, за умови, що виключений випадок, в якому А є феніл, заміщений -ОХ в п-положенні, Х є 2-ізопентенільною групою або атом водню, В є оксогрупою, О є атомом водню, Е представляє подвійний зв'язок, і всі з В"-В3 є гідроксильними групами, і випадок, в якому А є феніл, заміщений -ОХ в п-положенні, Х є 2-ізопентенільною групою, В є оксогрупою, О є атомом водню, зв'язок Е представляє подвійний зв'язок, і всі з 65 В!-ВЗ є метоксигрупами), її пролікарська форма або її фармацевтично прийнятна сіль.

16. Сполука, що представлена наступною загальною формулою (1): в пн рити он то ви Ко, (в якій А представляє феніл, заміщений -ОХ; т Х представляє атом водню, лінійну або розгалужену алкільну групу, що має 1-8 атомів вуглецю, лінійну або розгалужену алкенільну групу, що має 2-8 атомів вуглецю, або лінійну або розгалужену алкінільну групу, що має 2-8 атомів вуглецю; В представляє атом водню, гідроксильну групу, оксогрупу, -Щ(В7Х2У), «М-ОН, -М-ОВ або атом галогену; В ї КЕ? можуть бути однаковими або різними і кожен представляє атом водню, лінійну або розгалужену алкільну групу, що має 1-6 атомів вуглецю, лінійну або розгалужену алкенільну групу, що має 2-6 атомів вуглецю, або лінійну або розгалужену алкінільну групу, що має 2-6 атомів вуглецю, або КК? і БК? разом представляють 3-8--ленне кільце; В представляє лінійну або розгалужену алкільну групу, що має 1-8 атомів вуглецю (яка може бути заміщена СМ аміногрупою, яка може бути моно- або дизаміщеною лінійною або розгалуженою алкільною групою, що має 1-4 о атоми вуглецю); О представляє атом водню або гідроксильну групу; зв'язок Е представляє простий зв'язок або подвійний зв'язок; В", в? і ВЗ можуть бути однаковими або різними і кожен представляє атом водню, гідроксильну групу, с аміногрупу (яка може бути моно- або дизаміщеною лінійною або розгалуженою алкільною групою, що має 1-4 « атоми вуглецю), -07, лінійну або розгалужену алкільну групу, що має 1-4 атоми вуглецю, лінійну або розгалужену алкенільну групу, що має 2-4 атоми вуглецю, або лінійну або розгалужену алкінільну групу, що має її 2-4 атоми вуглецю; і о 7 представляє лінійну або розгалужену алкільну групу, що має 1-4 атоми вуглецю, лінійну або розгалужену алкенільну групу, що має 2-4 атоми вуглецю, або лінійну або розгалужену алкінільну групу, що має 2-4 атоми 00 вуглецю, за умови, що виключений випадок, в якому А є феніл, заміщений -ОХ в п-положенні, і Х є атомом водню, і випадок, в якому А є феніл, заміщений -ОХ в п-положенні, Х є 2-ізопентенільною групою, В є оксогрупою, О є атомом водню, зв'язок Е означає подвійний зв'язок, і всі з в-В3 є гідроксильними групами або « метоксигрупами), її пролікарська форма або її фармацевтично прийнятна сіль. З с 17. Сполука формули (І) згідно з пунктом 15 або 16, що представлена наступною загальною формулою (І), її » пролікарська форма або її фармацевтично прийнятна сіль: т й о в пн рити

В. й он ь ви Ко) І Ко, (в якій А, В, 0, зв'язок Е, В", В і ВЗ є такими ж, як описано в пункті 15). 22 18. Сполука формули (І) згідно з пунктами 15-17, її пролікарська форма або її фармацевтично прийнятна Ге! сіль, в якій Х представляє лінійну або розгалужену алкільну групу, що має 1-8 атомів вуглецю, лінійну або розгалужену алкенільну групу, що має 2-8 атомів вуглецю, або лінійну або розгалужену алкінільну групу, що має де 2-8 атомів вуглецю, і В представляє гідроксильну групу, оксогрупу або -М-ОК,

19. Сполука формули (І) згідно з будь-яким з пунктів 15-18, що представлена наступною формулою, Її 60 пролікарська форма або її фармацевтично прийнятна сіль: б5 нт Мо.4, на й Лют Ї Но с па ан : он он, шия он 70 ни о

Мо.6, на Й НО і т Б: Пе т Кк он, г й 720 но и о

Мо.8, . сч що на і) нал - ши и : : -- В | с зо ОЯ МН хи « но - ці о о

Мо.10, | : со но На7 7 ти т : ч А - ВН но ес он, г з» на зо о ти Мол, Со що нам о 2 ,

В. на" ' і Н я Шан Е їз о : ше їз о МН Яр г

0. о | Мо.12, о) но 60 дає х пити ти : : -- В но и 65 І Й о о Но Мо.13, но й нн о ана І ДИ Ох о КН р те о то но МН Мо.14 гоу й 2 й ще Ох ат теюн Яр ши о а но авн Мо.15, но І ! тити вл ни ні я ще Ох он р --е сч ни І о о но, Сон о 21, сч ноз ви чув т й денно ї- Ст «в) Но | || со но, Сон о 22, « лю но вч з с - ОоМме . кс І» нос : "о Ме - ще о ож тюнНох їз

0. : що. і у як й .

20. Сполука формули (І) згідно з будь-яким з пунктів 15-18, що представлена наступною формулою, Її о пролікарська форма або її фармацевтично прийнятна сіль: іме) 60 б5

Мо.6, на 0:

І . а Он он, р т но - «- о

Мо.8, на (в : -- В що но и о но, Сон о 21, сч 2 нож ви чув (о) й р В й Но ! « ча но, Сон о 22, о но СО я . 2 щи : й: пед дини, ее) - ОоМме кс ше « нос : "о Ме - с я оно сон о. п. 15 ан й о рр («в)

й . -І їх 50 21. Фармацевтична композиція, що містить сполуку формули (І) згідно з будь-яким з пунктів 15-20, її пролікарську форму або її фармацевтично прийнятну сіль. Кз 22. Фармацевтична композиція згідно з пунктом 21 для профілактики або лікування вірусних інфекційних захворювань.

23. Фармацевтична композиція згідно з пунктом 22, де вірусним інфекційним захворюванням є ВГС.

24. Фармацевтична композиція згідно з пунктом 23, де ВГС є вірус гепатиту С. Ф, Офіційний бюлетень "Промислова власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних ко мікросхем", 2007, М 17, 25.10.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. 60 б5