JPWO2009031627A1 - パラテルフェニル化合物、その薬理学的に許容される塩、その製造方法及び用途 - Google Patents
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Abstract
Description
[1]式(1)にて示されるパラテルフェニル化合物又はその薬理学的に許容される塩。
[3]R3及びR4が、それぞれ独立に、炭素数1〜4のアルキル基、R5OCH2−(ここで、R5は炭素数1〜4のアルキル基を表す)であることを特徴とする、上記[1]に記載のパラテルフェニル化合物又はその薬理学的に許容される塩。
[4]アルコキシアルキル基がアルコキシメチル基であり、シロキシアルキル基がシロキシメチル基であることを特徴とする、上記[1]〜[3]のいずれか1項に記載のパラテルフェニル化合物又はその薬理学的に許容される塩。
[5]2’,3’,4,4’’-テトラヒドロキシ-5’,6’-ジメチルパラテルフェニル又は4,4’’-ジヒドロキシ-2’,3’-ビス(メトキシメトキシ)- 5’,6’-ジメチルパラテルフェニルである、上記[1]に記載のパラテルフェニル化合物又はその薬理学的に許容される塩。
[6]式(2)で示される化合物と、式(3)で示される有機ホウ素化合物とを反応させて、式(4)で示されるパラテルフェニル化合物とし、必要に応じてR3’及び/又はR4’を脱離させることを特徴とする、上記[1]〜[5]のいずれか1項に記載のパラテルフェニル化合物又はその薬理学的に許容される塩の製造方法。
[9]R3’及びR4’が、それぞれ独立に、炭素数1〜4のアルキル基、R5OCH2−(ここで、R5は炭素数1〜4のアルキル基を表す)であることを特徴とする、上記[6]又は[7]に記載のパラテルフェニル化合物又はその薬理学的に許容される塩の製造方法。
[10]R6及びR7が、それぞれ独立に、ハロゲン、アルキルスルホニルオキシ基(アルキル基は置換されていてもよい)又はアリールスルホニルオキシ基(アリール基は置換されていてもよい)であることを特徴とする、上記[6]〜[9]のいずれか1項に記載のパラテルフェニル化合物又はその薬理学的に許容される塩の製造方法。
[11]R8が、tert-ブチルジメチルシリル基であることを特徴とする、上記[6]〜[10]のいずれか1項に記載のパラテルフェニル化合物又はその薬理学的に許容される塩の製造方法。
[12]アルコキシアルキル基がアルコキシメチル基であり、シロキシアルキル基がシロキシメチル基であることを特徴とする、上記[6]〜[11]のいずれか1項に記載のパラテルフェニル化合物又はその薬理学的に許容される塩の製造方法。
[13]上記[1]〜[5]に記載のパラテルフェニル化合物又はその薬理学的に許容される塩を含有することを特徴とする、医薬。
[14]腫瘍壊死因子(TNF)−α産生阻害剤である、上記[13]に記載の医薬。
[15]自己免疫疾患又はアレルギー疾患の治療剤である、上記[13]に記載の医薬。
下記の手順により、新規パラテルフェニル化合物の一つである2',3',4,4''-テトラヒドロキシ-5',6'-ジメチルパラテルフェニル(実施例1)及び4,4''-ジヒドロキシ-2',3'-ビス(メトキシメトキシ)-5',6'-ジメチルパラテルフェニル(実施例2)を製造した。
上記実施例1及び実施例2の化合物を試料として、以下の通り腫瘍壊死因子(TNF)-α産生阻害活性の測定を行った。ラット好塩基球性白血病(RBL−2H3)細胞を抗DNP−IgE抗体で感作し、2.0×105個/mLになるように24‐wellプレートに播種し、37℃で24時間培養した。各wellを洗浄後、試料を10−3〜104nM添加して15分間37℃で保持した。その後、DNP‐BSA(コスモバイオ社製)を加え37℃で3時間反応させた。各wellの培養上清を回収し、脱顆粒時に細胞内から放出された腫瘍壊死因子(TNF)-αをRat TNF-α Immunoassay kit(Biosource社)を用いてELISA法(酵素免疫測定法)にて測定し、測定値から腫瘍壊死因子(TNF)-α阻害活性を求めた。その際、免疫抑制剤として一般的に使用されているFK‐506を比較例とした。結果を腫瘍壊死因子(TNF)-αの産生阻害率(%)にて、表2及び図1に示す。
上記の実施例1及び実施例2の化合物について、生物学的有用性(バイオアベイラビリティ)を測定した。ラットに実施例1の化合物については100mg/kg(n=2)、実施例2の化合物については50mg/kg(n=3)をそれぞれ経口投与し、また実施例1及び実施例2の化合物をそれぞれ1mg/kg静脈内投与(各n=3)した後、表3に示すスキームに従って実験を行った。
機器:Agilent1100(Agilent Technologies)
分析カラム:Capcellpak C18 MGII(4.6mm I.D.×100mm,5μm,資生堂)
カラム設定温度:40℃
オートサンプラー設定温度:4℃
注入容量:20μL
移動相:移動相A;0.1容量%ギ酸溶液
移動相B;アセトニトリル
グラディエント:移動相A、移動相Bを表3に従って混合し、制御した。
バルブ位置:0〜1.5分;廃棄
1.5〜6.5分;MS/MSに導入
6.5〜8.0分;廃棄
機器:API4000(Applied Biosystems/MDS SCIEX)
イオン源:Turbo VTM(エレクトロスプレーイオン化)
スキャンタイプ:MRM(Multiple Reaction Monitoring)
極性:陰性
ResolutionQ1:ユニット
ResolutionQ3:ユニット
Curtain Gas:10
イオン源ガス1:60
イオン源ガス2:60
温度:600℃
Collision Gas:8
イオンスプレー電圧:−4500V
検出イオン:実施例1;(Q1)m/z321,(Q3)m/z306
実施例2;(Q1)m/z409,(Q3)m/z364
p-ヒドロキシ安息香酸ブチル(内部標準);(Q1)m/z193,(Q3)m/z92
次に、マウスにおけるコラーゲン関節炎(CIA)モデルを用いて、本発明に係る実施例1の薬理学的効果を検討した。実施例1の化合物の投与量は、20mg/kg体重及び100mg/kg体重の2用量を設定し、各投与量について、II型コラーゲンによる初回感作後21日〜49日まで、1日1回ずつ28日間経口投与した。なお実施例1の化合物は、0.5%メチルセルロース水溶液に溶解して表記試験に供した。また、溶媒である0.5%メチルセルロース水溶液を対照とし、1用量あたり1mg/kg体重のプレドニゾロンを陽性対照とした。実施例1の化合物(20mg/kg体重)投与群、同(100mg/kg体重)投与群、対照群及び陽性対照群のn数は、それぞれ6であった。
0点:炎症症状を認めず、正常である
1点:1本の指が赤く腫れている(1関節に浮腫を認める)
2点:2本以上の指が赤く腫れている(2関節以上あるいは足甲に浮腫を認める)
3点:指と踵が赤く腫れている(足根、足首の浮腫を認める)
4点:肢全体の関節の動きが悪い(重度の浮腫あるいは関節の変形を認める)
実施例1の化合物の突然変異原性を、細菌を用いた復帰突然変異原性試験(Ames試験)により調べた。試験は、細菌としてネズミチフス菌(salmonella typhimurium)TA98、TA100、TA1535、TA1537株及び大腸菌(Escherichia coli)WP2uvrA株を用い、プレインキュベーション法によりS9mix非存在下及び存在下にて、次の通り実施した。
(2)上記混合液を37℃で20分間振とう(90回/分)してインキュベーションした(プレインキュベーション)。
(3)プレインキュベーション終了後、混合液に融解した寒天溶液を2mL加え、最少グルコース寒天培地上に重層した。
(4)重層した寒天が凝固した後、37℃で48時間培養した。
(5)培養後、目視で沈殿物の有無を観察し、細菌の生育阻害のようすを実体顕微鏡下に観察した。
(6)プレート上の復帰変異コロニー数は、自動コロニーカウンター(CA−11,システムサイエンス株式会社製)を用いて計測した。その際、面積補正及び数え落とし補正を行った。
(7)プレート数は、用量設定試験及び本試験において、2プレート/用量とした。
1.実験方法
以下に示すように、ホールセルクランプ法により行った。
(1)細胞は、下記組成の細胞外液にて、約4mL/minの灌流速度にて灌流した。
細胞外液組成:
塩化ナトリウム 137(mM)
塩化カリウム 4
HEPES 10
塩化カルシウム 1.8
塩化マグネシウム 1
グルコース 10
水酸化ナトリウム水溶液にてpHを7.31〜7.39に調整
(2)ガラス電極として、抵抗値2.8〜6.0MΩのものを用い、電極内には、下記組成の電極内液を充填した。
電極内液組成:
塩化カリウム 130(mM)
塩化マグネシウム 1
EGTA 5
HEPES 10
水酸化カリウム水溶液にてpHを7.20に調整
(3)電極下のパッチ膜を破った後、パッチクランプ用ソフト(pCLAMP9;Axon Instruments Inc.、Molecular Devices)を介して、パッチクランプ用アンプ(EPC8;HEKA Elektronik社)により−80mVに細胞の膜電位を固定した。
(4)+20mV、持続時間1.5秒、及び−40mV、持続時間1.5秒の試験パルスを15秒に1回持続的に与えた。
(5)テール電流のピーク値が500pA以上の安定した電流が得られた後1分以上経過してから、担体(0.1容量%ジメチルスルホキシド溶液)、被験物質である実施例1、又は陽性対照であるE−4031を適用した。細胞及び細胞を播種したカバーグラスは、適用ごとに取り替えた。
(6)灌流槽内の灌流液温度は22.6℃〜25.8℃とした。
(7)得られた電流は、パッチクランプ用アンプを介して、パッチクランプ用ソフトにてコンピュータ上に記録した。
得られたテールピーク電流の解析は、解析ソフト(Clampfit 9;Axon Instruments Inc.、Molecular Devices)を用いて行った。被験物質等の適用直前、及び細胞外液から担体、被験物質又は陽性対照適用液に切り替えた後10分後のそれぞれ2波形について解析を行い、テール電流のピーク値を求めた。なお、いずれのデータについても、適用前値に対する相対値(%before)を求めた。また、以下の式に従って、被験物質による阻害率を求めた。
阻害率(%)=100−A/B×100
A:被験物質群の適用前値に対する平均相対値
B:媒体対照群の適用前値に対する平均相対値
各群の適用前値に対する相対値(%before)は、平均値±標準偏差で表した。統計学的処理は、いずれの群も適用前値に対する相対値(%before)について行った。担体適用群と陽性対照適用群における平均値の差の検定としては、F検定により2群間の分散の一様性の検定を行った。その結果、等分散であったため、Studentのt検定を行った。Studentのt検定により有意差が認められたため、次の通り、担体適用群と各濃度の被験物質適用群との間の統計処理を行った。
Claims (15)
- R3及びR4が、ともに水素であることを特徴とする、請求項1に記載のパラテルフェニル化合物又はその薬理学的に許容される塩。
- R3及びR4が、それぞれ独立に、炭素数1〜4のアルキル基、R5OCH2−(ここで、R5は炭素数1〜4のアルキル基を表す)であることを特徴とする、請求項1に記載のパラテルフェニル化合物又はその薬理学的に許容される塩。
- 上記アルコキシアルキル基が、アルコキシメチル基であり、シロキシアルキル基がシロキシメチル基であることを特徴とする、請求項1〜請求項3のいずれか1項に記載のパラテルフェニル化合物又はその薬理学的に許容される塩。
- 2',3',4,4''-テトラヒドロキシ-5',6'-ジメチルパラテルフェニル、又は4,4''-ジヒドロキシ-2',3'-ビス(メトキシメトキシ)-5',6'-ジメチルパラテルフェニルである、請求項1に記載のパラテルフェニル化合物又はその薬理学的に許容される塩。
- 式(2)で示される化合物と、式(3)で示される有機ホウ素化合物とを反応させて式(4)で示されるパラテルフェニル化合物とし、必要に応じてR3’及び/又はR4’を脱離させることを特徴とする、請求項1〜請求項5のいずれか1項に記載のパラテルフェニル化合物又はその薬理学的に許容される塩の製造方法。
(式中、R1及びR2は、それぞれ独立に、炭素数1〜6のアルキル基、環状アルキル基、アルコシアルキル基、シロキシアルキル基、フェニル基又は炭素数3又は4のアルキレン基を表し、R3’及びR4’はそれぞれ独立に水酸基の保護基を表し、R6及びR7は、それぞれ独立に脱離基を表す。)
(式中、R8は水酸基の保護基を表す。)
(式中、R1及びR2は、それぞれ独立に、炭素数1〜6のアルキル基、環状アルキル基、アルコキシアルキル基、シロキシアルキル基、フェニル基又は炭素数3又は4のアルキレン基を表し、R3’及びR4’は、それぞれ独立に水酸基の保護基を表す。) - R3’及びR4’における保護基が、それぞれ独立に、シリル基、アルキル基、アルコキシアルキル基、シロキシアルキル基又はアシル基であることを特徴とする、請求項6又は請求項7に記載のパラテルフェニル化合物又はその薬理学的に許容される塩の製造方法。
- R3’及びR4’が、それぞれ独立に、炭素数1〜4のアルキル基、R5OCH2−(ここで、R5は炭素数1〜4のアルキル基を表す)であることを特徴とする、請求項6又は請求項7に記載のパラテルフェニル化合物又はその薬理学的に許容される塩の製造方法。
- R6及びR7が、それぞれ独立に、ハロゲン、アルキルスルホニルオキシ基(アルキルは置換されていてもよい)又はアリールスルホニルオキシ基(アリールは置換されていてもよい)であることを特徴とする、請求項6〜請求項9のいずれかに1項に記載のパラテルフェニル化合物又はその薬理学的に許容される塩の製造方法。
- R8が、tert-ブチルジメチルシリル基であることを特徴とする、請求項6〜請求項10のいずれか1項に記載のパラテルフェニル化合物又はその薬理学的に許容される塩の製造方法。
- 上記アルコキシアルキル基が、アルコキシメチル基であり、シロキシアルキル基がシロキシメチル基であることを特徴とする、請求項6〜請求項11のいずれか1項に記載のパラテルフェニル化合物又はその薬理学的に許容される塩の製造方法。
- 請求項1〜請求項5に記載のパラテルフェニル化合物又はその薬理学的に許容される塩を含有することを特徴とする、医薬。
- 腫瘍壊死因子(TNF)−α産生阻害剤である、請求項13の医薬。
- 自己免疫疾患又はアレルギー疾患の治療剤である、請求項13の医薬。
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