JP2002533472A - グリコペプチド誘導体およびそれを含有する薬学的組成物 - Google Patents
グリコペプチド誘導体およびそれを含有する薬学的組成物Info
- Publication number
- JP2002533472A JP2002533472A JP2000591067A JP2000591067A JP2002533472A JP 2002533472 A JP2002533472 A JP 2002533472A JP 2000591067 A JP2000591067 A JP 2000591067A JP 2000591067 A JP2000591067 A JP 2000591067A JP 2002533472 A JP2002533472 A JP 2002533472A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- substituted
- group
- alkyl
- hydrogen
- alkenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 19
- DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N (2S,5R,10R,13R)-16-{[(2R,3S,4R,5R)-3-{[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy}-5-(ethylamino)-6-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy}-5-(4-aminobutyl)-10-carbamoyl-2,13-dimethyl-4,7,12,15-tetraoxo-3,6,11,14-tetraazaheptadecan-1-oic acid Chemical class NCCCC[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)C(C)O[C@@H]1[C@@H](NCC)C(O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N 0.000 title abstract description 47
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 110
- -1 glycopeptide compound Chemical class 0.000 claims abstract description 107
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 63
- 108010015899 Glycopeptides Proteins 0.000 claims abstract description 37
- 102000002068 Glycopeptides Human genes 0.000 claims abstract description 37
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 113
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 113
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 85
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 81
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 74
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 71
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 67
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 67
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 60
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 55
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 55
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 52
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 51
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 43
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 39
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 37
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 37
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 24
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 claims description 20
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 16
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 15
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 15
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 7
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 5
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- UFYKDFXCZBTLOO-TXICZTDVSA-N 2-amino-2-deoxy-D-gluconic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]([NH3+])[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO UFYKDFXCZBTLOO-TXICZTDVSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000837 carbohydrate group Chemical group 0.000 claims 6
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 63
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 59
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 56
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 53
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 49
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 47
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 27
- 125000005309 thioalkoxy group Chemical group 0.000 description 26
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 description 25
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 25
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 23
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 22
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 19
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 16
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 16
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 16
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 15
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 15
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 15
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 15
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 15
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 15
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 13
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 13
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 12
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 12
- 125000000266 alpha-aminoacyl group Chemical group 0.000 description 12
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 12
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 description 12
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 12
- 125000005296 thioaryloxy group Chemical group 0.000 description 12
- 125000005404 thioheteroaryloxy group Chemical group 0.000 description 12
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 11
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 11
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 11
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 11
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 11
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 10
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 10
- 125000004470 heterocyclooxy group Chemical group 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 9
- 125000000033 alkoxyamino group Chemical group 0.000 description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 9
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 9
- 125000002349 hydroxyamino group Chemical group [H]ON([H])[*] 0.000 description 9
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000005255 oxyaminoacyl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 9
- TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N Aglycone of yadanzioside D Natural products COC(=O)C12OCC34C(CC5C(=CC(O)C(O)C5(C)C3C(O)C1O)C)OC(=O)C(OC(=O)C)C24 TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N Astrantiagenin E-methylester Natural products CC12CCC(O)C(C)(CO)C1CCC1(C)C2CC=C2C3CC(C)(C)CCC3(C(=O)OC)CCC21C PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 8
- PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N homoegonol Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=CC(CCCO)=CC(OC)=C2O1 PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 8
- 241000194033 Enterococcus Species 0.000 description 7
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 7
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- LCTORFDMHNKUSG-XTTLPDOESA-N vancomycin monohydrochloride Chemical compound Cl.O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 LCTORFDMHNKUSG-XTTLPDOESA-N 0.000 description 7
- IJSNCWAAHIVVGJ-XVMARJQXSA-N (3s,4s,5s)-3-amino-4,5-dihydroxy-3-methylhexanal Chemical compound C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@](C)(N)CC=O IJSNCWAAHIVVGJ-XVMARJQXSA-N 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 6
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 6
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 6
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 6
- 108010053950 Teicoplanin Proteins 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OIJZDPGKNVKVBL-UHFFFAOYSA-N Vancosamine Natural products CC1OC(O)CC(C)(N)C1O OIJZDPGKNVKVBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 6
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 6
- DDTDNCYHLGRFBM-YZEKDTGTSA-N chembl2367892 Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]1C(N[C@@H](C2=CC(O)=CC(O[C@@H]3[C@H]([C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)=C2C=2C(O)=CC=C(C=2)[C@@H](NC(=O)[C@@H]2NC(=O)[C@@H]3C=4C=C(O)C=C(C=4)OC=4C(O)=CC=C(C=4)[C@@H](N)C(=O)N[C@H](CC=4C=C(Cl)C(O5)=CC=4)C(=O)N3)C(=O)N1)C(O)=O)=O)C(C=C1Cl)=CC=C1OC1=C(O[C@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O3)NC(C)=O)C5=CC2=C1 DDTDNCYHLGRFBM-YZEKDTGTSA-N 0.000 description 6
- KSMVZQYAVGTKIV-UHFFFAOYSA-N decanal Chemical compound CCCCCCCCCC=O KSMVZQYAVGTKIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 6
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 6
- 229960001608 teicoplanin Drugs 0.000 description 6
- 125000005323 thioketone group Chemical group 0.000 description 6
- 229960001572 vancomycin hydrochloride Drugs 0.000 description 6
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 5
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 5
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 5
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 5
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 5
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 5
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 5
- IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N dimethylaminopropylamine Chemical compound CN(C)CCCN IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 231100001225 mammalian toxicity Toxicity 0.000 description 5
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 5
- 239000003910 polypeptide antibiotic agent Substances 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PJNIZPXBKOEEGD-UHFFFAOYSA-N 2-(decylamino)ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCNCCO PJNIZPXBKOEEGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 description 4
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 4
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 4
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 4
- BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I calcium;potassium;disodium;(2s)-2-hydroxypropanoate;dichloride;dihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[Na+].[Na+].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].C[C@H](O)C([O-])=O BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I 0.000 description 4
- MYPYJXKWCTUITO-KIIOPKALSA-N chembl3301825 Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)C(O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-KIIOPKALSA-N 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 150000002374 hemiaminals Chemical class 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 230000004260 plant-type cell wall biogenesis Effects 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 4
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 4
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 4
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N resorcinyl group Chemical group C1(O)=CC(O)=CC=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 description 4
- WPJRFCZKZXBUNI-JKUQZMGJSA-N (3r,4r,5s)-3-amino-4,5-dihydroxyhexanal Chemical compound C[C@H](O)[C@H](O)[C@H](N)CC=O WPJRFCZKZXBUNI-JKUQZMGJSA-N 0.000 description 3
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- HJKLEAOXCZIMPI-UHFFFAOYSA-N 2,2-diethoxyethanamine Chemical compound CCOC(CN)OCC HJKLEAOXCZIMPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AWGULBUAOMFSCY-UHFFFAOYSA-N 9h-fluoren-9-ylmethyl n-decyl-n-(2-oxoethyl)carbamate Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N(CC=O)CCCCCCCCCC)C3=CC=CC=C3C2=C1 AWGULBUAOMFSCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BBMKQGIZNKEDOX-UHFFFAOYSA-N D-Acosamin Natural products CC1OC(O)CC(N)C1O BBMKQGIZNKEDOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 238000006683 Mannich reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WPJRFCZKZXBUNI-KVQBGUIXSA-N acosamine Chemical compound C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](N)CC=O WPJRFCZKZXBUNI-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N benzopyrazine Natural products N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002633 crown compound Substances 0.000 description 3
- 125000005677 ethinylene group Chemical group [*:2]C#C[*:1] 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- IRXSLJNXXZKURP-UHFFFAOYSA-N fluorenylmethyloxycarbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)Cl)C3=CC=CC=C3C2=C1 IRXSLJNXXZKURP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 3
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 3
- JHIKFOISFAQTJQ-YZANBJIASA-N vancomycin aglycone Chemical compound N([C@H](C(N[C@@H](C1=CC(O)=CC(O)=C1C=1C(O)=CC=C2C=1)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O1)C(=O)[C@@H]2NC(=O)[C@@H]2NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H](O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3O JHIKFOISFAQTJQ-YZANBJIASA-N 0.000 description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 3
- CBOJBBMQJBVCMW-BTVCFUMJSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-amino-3,4,5,6-tetrahydroxyhexanal;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO CBOJBBMQJBVCMW-BTVCFUMJSA-N 0.000 description 2
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKWWDTYDYOFRJL-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxyethanamine Chemical compound COC(CN)OC QKWWDTYDYOFRJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBTMQODRSDEGRZ-UHFFFAOYSA-N 9h-fluoren-9-ylmethyl n-(2-oxoethyl)carbamate Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)NCC=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 DBTMQODRSDEGRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CVUJYBFEEAKLBF-CMDGGOBGSA-N 9h-fluoren-9-ylmethyl n-[(e)-dec-4-enyl]-n-(2,2-dimethoxyethyl)carbamate Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N(CC(OC)OC)CCC/C=C/CCCCC)C3=CC=CC=C3C2=C1 CVUJYBFEEAKLBF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 2
- IJILTKKYTDZGGB-UHFFFAOYSA-N 9h-fluoren-9-ylmethyl n-decyl-n-(2-hydroxyethyl)carbamate Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N(CCO)CCCCCCCCCC)C3=CC=CC=C3C2=C1 IJILTKKYTDZGGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZECQVPSAXSIXIC-UHFFFAOYSA-N Actinosamine Natural products COC1C(C)OC(O)CC1N ZECQVPSAXSIXIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 2
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- MSFSPUZXLOGKHJ-UHFFFAOYSA-N Muraminsaeure Natural products OC(=O)C(C)OC1C(N)C(O)OC(CO)C1O MSFSPUZXLOGKHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010013639 Peptidoglycan Proteins 0.000 description 2
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 108010081391 Ristocetin Proteins 0.000 description 2
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 2
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N acridine Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N aldehydo-D-ribose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000005055 alkyl alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 2
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- MSWZFWKMSRAUBD-QZABAPFNSA-N beta-D-glucosamine Chemical compound N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-QZABAPFNSA-N 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 2
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 2
- BGTFCAQCKWKTRL-YDEUACAXSA-N chembl1095986 Chemical compound C1[C@@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]1C(N[C@H](C2=CC(O)=CC(O[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)=C2C=2C(O)=CC=C(C=2)[C@@H](NC(=O)[C@@H]2NC(=O)[C@@H]3C=4C=C(C(=C(O)C=4)C)OC=4C(O)=CC=C(C=4)[C@@H](N)C(=O)N[C@@H](C(=O)N3)[C@H](O)C=3C=CC(O4)=CC=3)C(=O)N1)C(O)=O)=O)C(C=C1)=CC=C1OC1=C(O[C@@H]3[C@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO[C@@H]5[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O5)O)O3)O[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O[C@@H]3[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)C4=CC2=C1 BGTFCAQCKWKTRL-YDEUACAXSA-N 0.000 description 2
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- WPJRFCZKZXBUNI-HCWXCVPCSA-N daunosamine Chemical compound C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](N)CC=O WPJRFCZKZXBUNI-HCWXCVPCSA-N 0.000 description 2
- 239000008355 dextrose injection Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229960001911 glucosamine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005549 heteroarylene group Chemical group 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N methyl-cyclopentane Natural products CC1CCCC1 GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940080553 normosol-m Drugs 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- RDOWQLZANAYVLL-UHFFFAOYSA-N phenanthridine Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=NC2=C1 RDOWQLZANAYVLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- TZRQZPMQUXEZMC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-bromoethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCBr TZRQZPMQUXEZMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CWRKZMLUDFBPAO-VOTSOKGWSA-N (e)-dec-4-enal Chemical compound CCCCC\C=C\CCC=O CWRKZMLUDFBPAO-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- SOVOPSCRHKEUNJ-VQHVLOKHSA-N (e)-dec-4-ene Chemical compound CCCCC\C=C\CCC SOVOPSCRHKEUNJ-VQHVLOKHSA-N 0.000 description 1
- DWIMJPYFIWRSRW-CMDGGOBGSA-N (e)-n-(2,2-dimethoxyethyl)dec-4-en-1-amine Chemical compound CCCCC\C=C\CCCNCC(OC)OC DWIMJPYFIWRSRW-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical class C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJKSTNDFUHDPQJ-UHFFFAOYSA-N 1,4-diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=C(C=2C=CC=CC=2)C=C1 XJKSTNDFUHDPQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMSJFSOOQERIO-UHFFFAOYSA-N 1-bromodecane Chemical compound CCCCCCCCCCBr MYMSJFSOOQERIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical group O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 10H-phenothiazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3SC2=C1 WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZMSYXZUNZXBOL-UHFFFAOYSA-N 10H-phenoxazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3OC2=C1 TZMSYXZUNZXBOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid (2S,3S)-3,4-dimethyl-2-phenylmorpholine Chemical compound OC(C(O)C(O)=O)C(O)=O.C[C@H]1[C@@H](OCCN1C)c1ccccc1 VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- OKLUTIDHARRSIC-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-methylpropanal Chemical compound CC(C)(N)C=O OKLUTIDHARRSIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- LILXDMFJXYAKMK-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,1-diethoxyethane Chemical compound CCOC(CBr)OCC LILXDMFJXYAKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLTWFFAVGWWIKL-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-methylpropanal Chemical compound CC(C)(Br)C=O KLTWFFAVGWWIKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HNVAGBIANFAIIL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-methylpropanal Chemical compound CC(C)(O)C=O HNVAGBIANFAIIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLRSADZEDXVUPG-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-1-ylpyridine Chemical compound N1=CC=CC=C1C1=CC=CC2=CC=CC=C12 VLRSADZEDXVUPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYEYBOSBBBHJIV-UHFFFAOYSA-M 2-oxobutanoate Chemical compound CCC(=O)C([O-])=O TYEYBOSBBBHJIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006479 2-pyridyl methyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQVMZVKOVPITOO-UHFFFAOYSA-N 9h-fluoren-1-ylmethyl carbonochloridate Chemical compound C1C2=CC=CC=C2C2=C1C(COC(=O)Cl)=CC=C2 LQVMZVKOVPITOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010042588 A 41030 Proteins 0.000 description 1
- 108010061385 AB 65 Proteins 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 235000003911 Arachis Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 241001123248 Arma Species 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004184 Avoparcin Substances 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical group C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 241000193163 Clostridioides difficile Species 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004821 Contact adhesive Substances 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-VRPWFDPXSA-N D-Fructose Natural products OC[C@H]1OC(O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-VRPWFDPXSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- DEFJQIDDEAULHB-QWWZWVQMSA-N D-alanyl-D-alanine Chemical compound C[C@@H]([NH3+])C(=O)N[C@H](C)C([O-])=O DEFJQIDDEAULHB-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- ZAQJHHRNXZUBTE-NQXXGFSBSA-N D-ribulose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)C(=O)CO ZAQJHHRNXZUBTE-NQXXGFSBSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014684 Endocarditis staphylococcal Diseases 0.000 description 1
- 241001522957 Enterococcus casseliflavus Species 0.000 description 1
- 241000194031 Enterococcus faecium Species 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 102000009338 Gastric Mucins Human genes 0.000 description 1
- 108010009066 Gastric Mucins Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 101000879758 Homo sapiens Sjoegren syndrome nuclear autoantigen 1 Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007976 Ketosis Diseases 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-PQMKYFCFSA-N L-Fucose Natural products C[C@H]1O[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-PQMKYFCFSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N L-fucopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-HNFCZKTMSA-N L-idopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-HNFCZKTMSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FZIJIFCXUCZHOL-HLTSFMKQSA-N L-lysyl-D-alanyl-D-alanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN FZIJIFCXUCZHOL-HLTSFMKQSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N L-rhamnose Natural products CC(O)C(O)C(O)C(O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-OWMBCFKOSA-N L-ribopyranose Chemical compound O[C@H]1COC(O)[C@@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-OWMBCFKOSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- OJMMVQQUTAEWLP-UHFFFAOYSA-N Lincomycin Natural products CN1CC(CCC)CC1C(=O)NC(C(C)O)C1C(O)C(O)C(O)C(SC)O1 OJMMVQQUTAEWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- PQMWYJDJHJQZDE-UHFFFAOYSA-M Methantheline bromide Chemical compound [Br-].C1=CC=C2C(C(=O)OCC[N+](C)(CC)CC)C3=CC=CC=C3OC2=C1 PQMWYJDJHJQZDE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 235000009421 Myristica fragrans Nutrition 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-CBQIKETKSA-N N-Acetyl-D-Galactosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-CBQIKETKSA-N 0.000 description 1
- DEFJQIDDEAULHB-UHFFFAOYSA-N N-D-alanyl-D-alanine Natural products CC(N)C(=O)NC(C)C(O)=O DEFJQIDDEAULHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBLBDJOUHNCFQT-UHFFFAOYSA-N N-acetyl-D-galactosamine Natural products CC(=O)NC(C=O)C(O)C(O)C(O)CO MBLBDJOUHNCFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 101710142466 Phosphoenolpyruvate synthase regulatory protein Proteins 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710200473 Putative phosphoenolpyruvate synthase regulatory protein Proteins 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100037330 Sjoegren syndrome nuclear autoantigen 1 Human genes 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010041925 Staphylococcal infections Diseases 0.000 description 1
- 206010056430 Staphylococcal sepsis Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- QYTDEUPAUMOIOP-UHFFFAOYSA-N TEMPO Chemical group CC1(C)CCCC(C)(C)N1[O] QYTDEUPAUMOIOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- BDNDRNLSLGGULA-UHFFFAOYSA-N actaplanin Chemical compound C=1C2=CC=C(O)C=1C1=C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C=C(O)C=C1C(C(=O)OC)NC(=O)C1NC(=O)C2NC(=O)C2NC(=O)C(C=3C=C(C(=C(O)C=3)C)OC=3C(O)=CC=C(C=3)C(N)C(=O)N3)NC(=O)C3CC(C=C3)=CC=C3OC(C=3OC4C(C(O)C(O)C(CO)O4)O)=CC2=CC=3OC(C(=C2)Cl)=CC=C2C1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 BDNDRNLSLGGULA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010020588 actaplanin Proteins 0.000 description 1
- 229950002379 actaplanin Drugs 0.000 description 1
- FHIABUHDBXFQIT-JSNQUVIDSA-N actinoidin Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](OC)[C@@H](N)C[C@@H]1OC(C1C(NC(C2=CC(O)=CC(O[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)=C2C=2C(O)=CC=C(C=2)C(NC(=O)C2NC(=O)C(CC=3C=CC=CC=3)NC(=O)C(NC(=O)C(N)C=3C=CC(O)=CC=3)C(O)C=3C=CC(O4)=CC=3)C(=O)N1)C(O)=O)=O)C(C=C1Cl)=CC=C1OC1=C(O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](N)C3)C4=CC2=C1 FHIABUHDBXFQIT-JSNQUVIDSA-N 0.000 description 1
- 108700031667 actinoidins Proteins 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 108010056243 alanylalanine Proteins 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005431 alkyl carboxamide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005275 alkylenearyl group Chemical class 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N alpha-D-glucuronic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- HRGFAEUWEMDRRZ-QLRHZSCISA-N antibiotic a 47934 Chemical compound N([C@H](C(N[C@@H](C1=CC(O)=CC(O)=C1C=1C(O)=C(Cl)C=C2C=1)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)OC=1C=C3C=C(C=1O)OC1=CC=C(C=C1Cl)C[C@H](C(=O)N1)NC([C@H](N)C=4C=C(O5)C(OS(O)(=O)=O)=CC=4)=O)C(=O)[C@@H]2NC(=O)[C@@H]3NC(=O)[C@@H]1C1=CC5=CC(O)=C1 HRGFAEUWEMDRRZ-QLRHZSCISA-N 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- JWFVWARSGMYXRN-HTQQBIQNSA-N avoparcin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@H]2C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C4=CC(O)=CC(O)=C4C=4C(O)=CC=C3C=4)C(O)=O)=O)CC3=C(O[C@@H]4O[C@@H](C)[C@H](O)[C@H](N)C4)C=C(C(=C3)Cl)OC=3C=C2C=C(C=3O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@H](N)C2)OC2=CC=C1C=C2)C=1C=CC(O)=CC=1)=O)NC(=O)[C@@H](NC)C=1C=CC(O[C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O2)O)=CC=1)[C@@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O JWFVWARSGMYXRN-HTQQBIQNSA-N 0.000 description 1
- 108010053278 avoparcin Proteins 0.000 description 1
- 229950001335 avoparcin Drugs 0.000 description 1
- 235000019377 avoparcin Nutrition 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- WKNFBFHAYANQHF-UHFFFAOYSA-N bahlmycin Natural products C=1C2=CC=C(O)C=1C1=C(O)C=C(O)C=C1C(C(O)=O)NC(=O)C1NC(=O)C2NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC(C=3OC4C(C(O)C(O)C(CO)O4)O)=CC2=CC=3OC(C(=C2)Cl)=CC=C2C1OC1CC(C)(N)C(=O)C(C)O1 WKNFBFHAYANQHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKNFBFHAYANQHF-QITLWLKTSA-N balhimycin Chemical compound O([C@H]1C2=CC=C(C(=C2)Cl)OC=2C=C3C=C(C=2O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)OC2=CC=C(C=C2Cl)[C@H](O)[C@@H](C(N[C@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]2C(=O)N[C@@H]1C(N[C@@H](C1=CC(O)=CC(O)=C1C=1C(O)=CC=C2C=1)C(O)=O)=O)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@@H]1C[C@@](C)(N)C(=O)[C@H](C)O1 WKNFBFHAYANQHF-QITLWLKTSA-N 0.000 description 1
- 108700008956 balhimycin Proteins 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002246 beta-d-glucopyranose Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006161 blood agar Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- BJDCWCLMFKKGEE-CMDXXVQNSA-N chembl252518 Chemical compound C([C@@](OO1)(C)O2)C[C@H]3[C@H](C)CC[C@@H]4[C@@]31[C@@H]2O[C@H](O)[C@@H]4C BJDCWCLMFKKGEE-CMDXXVQNSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N cinnamic acid Chemical class OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N cinnoline Chemical compound N1=NC=CC2=CC=CC=C21 WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 108010055222 clotting enzyme Proteins 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTXVGVNLYGSIAR-UHFFFAOYSA-N decane-1-thiol Chemical compound CCCCCCCCCCS VTXVGVNLYGSIAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJSZMXQSCZCGFO-UHFFFAOYSA-N decaplanin Chemical compound C=1C2=CC=C(O)C=1C1=C(O)C=C(O)C=C1C(C(O)=O)NC(=O)C1NC(=O)C2NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC(C=3OC4C(C(O)C(O)C(CO)O4)OC4C(C(O)C(O)C(C)O4)O)=CC2=CC=3OC(C=C2)=CC=C2C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 SJSZMXQSCZCGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010040131 decaplanin Proteins 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 229940032049 enterococcus faecalis Drugs 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000002402 hexoses Chemical class 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- COQRGFWWJBEXRC-UHFFFAOYSA-N hydron;methyl 2-aminoacetate;chloride Chemical compound Cl.COC(=O)CN COQRGFWWJBEXRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N indoline Chemical compound C1=CC=C2NCCC2=C1 LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N indolizine Chemical compound C1=CC=CN2C=CC=C21 HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 125000006229 isopropoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC([H])([H])C([H])([H])*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002584 ketoses Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 125000001909 leucine group Chemical group [H]N(*)C(C(*)=O)C([H])([H])C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- OJMMVQQUTAEWLP-KIDUDLJLSA-N lincomycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 OJMMVQQUTAEWLP-KIDUDLJLSA-N 0.000 description 1
- 229960005287 lincomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 239000001115 mace Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L malate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKIJJIMOAABWGF-UHFFFAOYSA-N methyl 2-sulfanylacetate Chemical compound COC(=O)CS MKIJJIMOAABWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- LVSJDHGRKAEGLX-UHFFFAOYSA-N oxolane;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound C1CCOC1.OC(=O)C(F)(F)F LVSJDHGRKAEGLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930184652 p-Terphenyl Natural products 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 150000002972 pentoses Chemical class 0.000 description 1
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 108010023665 peptidoglycan transpeptidase Proteins 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229950000688 phenothiazine Drugs 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000006410 propenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N pteridine Chemical compound N1=CN=CC2=NC=CN=C21 CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000541 pulsatile effect Effects 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003214 pyranose derivatives Chemical group 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- VMXUWOKSQNHOCA-UKTHLTGXSA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)\C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-UKTHLTGXSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229950004257 ristocetin Drugs 0.000 description 1
- 150000003902 salicylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N sialic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)OC1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N 0.000 description 1
- 125000004469 siloxy group Chemical group [SiH3]O* 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- RSIJVJUOQBWMIM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfate decahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O RSIJVJUOQBWMIM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 125000005156 substituted alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- UDYFLDICVHJSOY-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide-pyridine complex Substances O=S(=O)=O.C1=CC=NC=C1 UDYFLDICVHJSOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- KUYMVWXKHQSIAS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-chloroacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCl KUYMVWXKHQSIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 230000001018 virulence Effects 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000009637 wintergreen oil Substances 0.000 description 1
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K9/006—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence being part of a ring structure
- C07K9/008—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence being part of a ring structure directly attached to a hetero atom of the saccharide radical, e.g. actaplanin, avoparcin, ristomycin, vancomycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
);米国出願番号60/129,313(1999年4月14日出願);米国出
願番号60/164,024(1999年11月4日出願);および米国出願番
号60/169,978(1999年12月10日出願)の利益を主張し、これ
らの開示はその全体が本明細書中で参考として援用される。
ペプチド誘導体を含有する薬学的組成物、このようなグリコペプチド誘導体を抗
菌剤として使用する方法、およびこのようなグリコペプチド誘導体を調製するた
めのプロセスに関する。
ある。これらの複雑な多環ペプチド化合物は、大部分のグラム陽性菌に対して有
効な抗菌剤である。しかし、グリコペプチドの抗生物質としての使用は、グリコ
ペプチドを用いて観測される高レベルの哺乳動物毒性のため、半合成ペニシリン
、セファロスポリンおよびリンコマイシンの影に隠れていた。しかし近年、ペニ
シリン、セパロスポリンなどに耐性の細菌が現れ、例えば、多耐性およびメチシ
リン耐性ブドウ球菌(MRS)感染が生じた。バンコマイシンのようなグリコペ
プチドは、典型的に、このような微生物に対して有効であり、そしてバンコマイ
シンは、MRSおよび他の感染の最後の手段の薬物となった。グリコペプチドは
、他の抗生物質と異なる様式の作用を有するため、このような耐性微生物に対し
て有効であると考えられている。この点において、グリコペプチドは、細菌細胞
壁合成期において、ペニシリン型抗生物質とは異なる段階を選択的に阻害すると
考えられる。
なる。この架橋された多糖類の配列は、細胞壁に対して機械的な支持を提供し、
従って、その高い内部浸透圧に起因する細菌の破裂を防止する。細菌の細胞壁の
合成期中、脂質結合二糖類−ペンタペプチド構築物がトランスグリコラーゼ酵素
によって直鎖多糖類に組み込まれた後、多糖類の架橋が起こる。続く架橋反応は
細胞壁の合成期の最終段階であり、ペプチドグリカントランスペプチダーゼとし
て公知の酵素によって触媒される。
酵素を阻害し、従って、細菌の細胞壁の合成期の最後から2番目の段階を妨害す
ることによるものである。理論に縛られることを望まないが、バンコマイシンの
ようなグリコペプチド抗生物質は、高い親和性および選択性で、ペプチドグリカ
ン前駆体(脂質中間体IIとして公知)のN−末端配列(すなわち、バンコマイ
シン感受性生物におけるL−リシル−D−アラニル−D−アラニン)と結合する
と考えられる。これらの前駆体と結合し、これらを封鎖する(sequeste
r)ことによって、バンコマイシンは細胞壁の生合成におけるそれらの利用を防
止する。従って、バンコマイシンは、細菌のトランスグリコシラーゼ(これは、
脂質中間体IIサブユニットが成長中のペプチドグリカン鎖に付加する原因であ
る)を阻害する。細菌の細胞壁合成のこの段階は、β−ラクタム抗生物質によっ
て阻害されることが公知である架橋ペプチド転移段階の前に起こる(prece
ed)。バンコマイシンは、D−アラニル−D−アラニン末端を含むペプチド転
移を阻害するということも考えられる。しかし、この段階はグリコシド転移の後
に起こるため、ペプチド転移の阻害は直接観測されない。
ある。例えば、米国特許第4,639,433号;同第4,643,987号;
同第4,497,802号;同第4,698,327号;同第5,591,71
4号;同第5,840,684号;および同第5,843,889号を参照のこ
と。他の誘導体は、EP0802199;EP0801075;EP06673
53;WO97/28812;WO97/38702;WO98/52589;
WO98/52592;ならびにJ.Amer.Chem.Soc.,1996
,118,13107〜13108;J.Amer.Chem.Soc.,19
97,119,12041〜12047;およびJ.Amer.Chem.So
c.,1994,116,4573〜4590に開示される。この出願の全体に
わたって参照されるこれらおよび他の文献の開示は、それらの全体が本明細書中
に参考として援用される。
コペプチド誘導体の必要性がある。さらに、特定の微生物は、バンコマイシンに
対する耐性を現し始めている(例えば、バンコマイシン耐性腸球菌(VRE))
。従って、広域スペクトルの細菌(VREのような耐性株を含む)に対して有効
である新規なグリコペプチド誘導体を提供することが、非常に望まれる。さらに
、改善された抗細菌活性および選択性、ならびに低い哺乳動物毒性を有するグリ
コペプチド誘導体を提供することは、非常に有利である。
選択性および減少した哺乳動物毒性を含む)を有するグリコペプチド抗生物質の
新規な誘導体を提供する。例えば、本発明の特定のバンコマイシン誘導体は、バ
ンコマイシン自体と比較して非常に増大した抗細菌活性を示す。このようなバン
コマイシン誘導体はまた、減少した哺乳動物毒性を示しつつ、バンコマイシン耐
性腸球菌株に対して非常に有効である。
の式の置換基を有するグリコペプチド化合物、ならびにそれらの薬学的に受容可
能な塩を提供する: −Ra−Y−Rb−(Z)x 。
ニレン、アルキニレンおよび置換アルキニレンからなる群から独立して選択され
; 各Rbは、共有結合、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、置換アル
ケニレン、アルキニレンおよび置換アルキニレンからなる群から独立して選択さ
れ、ただし、Zが水素である場合、Rbは共有結合ではなく; 各Yは、酸素、硫黄、−S−S−、−NRc−、−S(O)−、−SO2−、−
NRcC(O)−、−OC(O)−、−NRcSO2−、−OSO2−、−C(O)
NRc−、−C(O)O−、−SO2NRc−、−SO2O−、−P(O)(ORc
)O−、−P(O)(ORc)NRc−、−OP(O)(ORc)O−、−OP(
O)(ORc)NRc−、−OC(O)O−、−NRcC(O)O−、−NRcC(
O)NRc−、−OC(O)NRc−および−NRcSO2NRc−からなる群から
独立して選択され; 各Zは、水素、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリー
ルおよび複素環式から独立して選択され; 各Rcは、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ア
ルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアル
ケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環式および−
C(O)Rdからなる群から独立して選択され; 各Rdは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニ
ル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル
、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式からなる群
から独立して選択され; xは、1または2であり; ただし、 (i)Yが−NRc−であり、Rcが1〜4個の炭素原子のアルキルであり、Z
が水素であり、そしてRbがアルキレンである場合、Rbは少なくとも5個の炭素
原子を含み; (ii)Yが−C(O)NRc−であり、Zが水素であり、そしてRbがアルキ
レンである場合、Rbは少なくとも5個の炭素原子を含み; (iii)Yが硫黄であり、Zが水素であり、そしてRbがアルキレンである
場合、Rbは少なくとも7個の炭素原子を含み;そして (iv)Yが酸素であり、Zが水素であり、そしてRbがアルキレンである場
合、Rbは少なくとも11個の炭素原子を含む。
する1〜3個の置換基で置換される。
炭素原子を有するアルキレンから独立して選択される。好ましい実施態様におい
て、Raは、エチレン(−CH2CH2−)、プロピレン(−CH2CH2CH2−)
またはブチレン(−CH2CH2CH2CH2−)である。なおより好ましくは、R a は、エチレンまたはプロピレンである。
である。従って、この実施態様において、RbおよびZは、好ましくは、n−オ
クチル、n−ノニル、n−デシル、n−ウンデシルまたはn−ドデシル基を形成
する。Zが水素以外の場合、Rbは、共有結合、または1〜10個の炭素原子の
アルキレンである。この実施態様において、Rbは、好ましくは、共有結合、メ
チレン、−(CH2)6−、−(CH2)7−、−(CH2)8−、−(CH2)9−ま
たは−(CH2)10−である。
−SO2−、−NRcC(O)−、−OC(O)−、−NRcSO2−、−C(O)
NRc−、−C(O)O−および−SO2NRc−からなる群から独立して選択さ
れる。より好ましくは、Yは、酸素、硫黄、−NRc−または−NRcSO2−で
ある。
び複素環式から独立して選択される。より好ましくは、Zは、水素またはアリー
ルである。Zがアリールである場合、好ましいZ基には、フェニル、置換フェニ
ル、ビフェニル、置換ビフェニルおよびテルフェニル基が挙げられる。特に好ま
しいZ基は、フェニル、4−イソブチルフェニル、4’−クロロビフェニル−4
−イル、4’−トリフルオロメチルビフェニル−4−イル、4−(ナフト−2−
イル)フェニル、4−(2−フェニルエチニル)フェニル、4−(3,4−ジク
ロロベンジルオキシ)フェニル、およびp−テルフェニルである。
択される:
薬学的に受容可能な塩、立体異性体およびプロドラッグを提供する:
ル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シク
ロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環式お
よび−Ra−Y−Rb−(Z)x;または必要に応じて−Ra−Y−Rb−(Z)xで
置換されたサッカリド基からなる群から選択され; R2は、水素、または必要に応じて−Ra−Y−Rb−(Z)xで置換されたサッ
カリド基であり; R3は、−ORc、−NRcRc、−O−Ra−Y−Rb−(Z)x、−NRc−Ra
−Y−Rb−(Z)x、−NRcReまたは−O−Reであり; R4は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アル
キニル、置換アルキニル、−Ra−Y−Rb−(Z)x、−C(O)Rdおよび必要
に応じて−Ra−Y−Rb−(Z)xで置換されたサッカリド基からなる群から選
択され; R5は、水素、ハロ、−CH(Rc)−NRcRc、−CH(Rc)−NRcRe、
および−CH(Rc)−NRc−Ra−Y−Rb−(Z)xからなる群から選択され
; R6は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アル
キニル、置換アルキニル、−Ra−Y−Rb−(Z)x、−C(O)Rdおよび必要
に応じて−NRc−Ra−Y−Rb−(Z)xで置換されたサッカリド基からなる群
から選択されるか、またはR5およびR6は、それれが結合している原子と一緒に
連結して、−NRc−Ra−Y−Rb−(Z)xで必要に応じて置換された複素環式
環を形成し; R7は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アル
キニル、置換アルキニル、−Ra−Y−Rb−(Z)x、および−C(O)Rdから
なる群から選択され; R8は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アル
キニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケ
ニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式からな
る群から選択され; R9は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アル
キニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケ
ニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式からな
る群から選択され; R10は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アル
キニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケ
ニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式からな
る群から選択されるか;またはR8およびR10は結合して、−Ar1−O−Ar2
−を形成し、ここで、Ar1およびAr2は、独立してアリーレンまたはヘテロア
リーレンであり; R11は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アル
キニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケ
ニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式からな
る群から選択されるか、またはR10およびR11は、それらが結合している炭素お
よび窒素原子と一緒に結合して、複素環式環を形成し; R12は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アル
キニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケ
ニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環式、−C(O
)Rd、−C(NH)Rd、−C(O)NRcRc、−C(O)ORd、−C(NH
)NRcRcおよび−Ra−Y−Rb(Z)xからなる群から選択されるか、または
、R11およびR12は、それらが結合している窒素原子と一緒に結合して、複素環
式環を形成し; R13は、水素または−OR14からなる群から選択され; R14は、水素、−C(O)Rdおよびサッカリド基から選択され; 各Raは、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、
アルキニレンおよび置換アルキニレンからなる群から独立して選択され; 各Rbは、共有結合、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、置換アル
ケニレン、アルキニレンおよび置換アルキニレンからなる群から独立して選択さ
れ、ただし、Zが水素である場合、Rbは共有結合ではなく; 各Rcは、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ア
ルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアル
ケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環式および−
C(O)Rdからなる群から独立して選択され; 各Rdは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニ
ル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル
、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式からなる群
から独立して選択され; Reは、サッカリド基であり; X1、X2およびX3は、水素またはクロロから独立して選択され; 各Yは、酸素、硫黄、−S−S−、−NRc−、−S(O)−、−SO2−、−
NRcC(O)−、−OSO2−、−OC(O)−、−NRcSO2−、−C(O)
NRc−、−C(O)O−、−SO2NRc−、−SO2O−、−P(O)(ORc
)O−、−P(O)(ORc)NRc−、−OP(O)(ORc)O−、−OP(
O)(ORc)NRc−、−OC(O)O−、−NRcC(O)O−、−NRcC(
O)NRc−、−OC(O)NRc−および−NRcSO2NRc−からなる群から
独立して選択され; 各Zは、水素、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリー
ルおよび複素環式から独立して選択され; nは、0、1または2であり; xは、1または2であり; ただし、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7またはR12のうち少なくとも1
つは、式−Ra−Y−Rb−(Z)xの置換基を有し; さらに、ただし、 (i)Yが−NRc−であり、Rcが1〜4個の炭素原子のアルキルであり、Z
が水素であり、そしてRbがアルキレンである場合、Rbは少なくとも5個の炭素
原子を含み; (ii)Yが−C(O)NRc−であり、Zが水素であり、そしてRbがアルキ
レンである場合、Rbは少なくとも5個の炭素原子を含み; (iii)Yが硫黄であり、Zが水素であり、そしてRbがアルキレンである
場合、Rbは少なくとも7個の炭素原子を含み;そして (iv)Yが酸素であり、Zが水素であり、そしてRbがアルキレンである場
合、Rbは少なくとも11個の炭素原子を含む。
カリド基である。より好ましくは、R1は、以下の式のサッカリド基である:
Zおよびxは、本明細書中の定義通りであり;そしてR16は、水素またはメチル
である。
は、−OHである。特に好ましいR3基は、表I〜IVにR22として示される基
である。
て選択される。より好ましくは、R4、R6およびR7は、それぞれ水素である。
H2−NH−Ra−Y−Rb−(Z)xであり、ここで、Ra、Rb、Rc、Re、Y、
Zおよびxは、本明細書中の定義通りである。特に好ましいR5基には、水素、
−CH2−N−(N−CH3−D−グルカミン);−CH2−NH−CH2CH2−
NH−(CH2)9CH3;−CH2−NH−CH2CH2−NH−(CH2)11CH3 ;−CH2−NH−(CH2)5−COOH;および−CH2−N−(2−アミノ−
2−デオキシグルコン酸)が挙げられる。他の好ましいR5基は、表IIIにR2 3 として示される基である。
−ヒドロキシフェニルまたは3−クロロ−4−ヒドロキシフェニルである。より
好ましくは、R8は、−CH2C(O)NH2である。
である。
R10は、天然に存在するアミノ酸の側鎖である。さらにより好ましくは、R10は
イソブチルである。
水素またはメチルである。
ある。より好ましくは、R12は、水素または−CH2COOHである。他の好ま
しいR12基は、表IIにR27として示される基である。
る。
らびにその薬学的に受容可能な塩、立体異性体およびプロドラッグを提供する:
ル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シク
ロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環式お
よび−Ra−Y−Rb−(Z)x;または必要に応じて−Ra−Y−Rb−(Z)xで
置換されたサッカリド基からなる群から選択され; R22は、−ORc、−NRcRc、−O−Ra−Y−Rb−(Z)xまたは−NRc
−Ra−Y−Rb−(Z)xであり; R23は、水素、ハロ、−CH(Rc)−NRcRc、−CH(Rc)−Reおよび
−CH(Rc)−NRc−Ra−Y−Rb−(Z)xからなる群から選択され; R24は、水素および低級アルキルからなる群から選択され; R25は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アル
キニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケ
ニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式からな
る群から選択され; R26は、水素または低級アルキルからなる群から選択されるか、またはR25お
よびR26は、それらが結合している炭素および窒素原子と一緒に結合して複素環
式環を形成し; R27は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アル
キニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケ
ニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環式、−C(O
)Rd、−C(NH)Rd、−C(O)NRcRc、−C(O)ORd、−C(NH
)NRcRcおよび−Ra−Y−Rb(Z)xからなる群から選択されるか、または
、R26およびR27は、それらが結合している窒素原子と一緒に結合して、複素環
式環を形成し; 各Raは、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、
アルキニレンおよび置換アルキニレンからなる群から独立して選択され; 各Rbは、共有結合、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、置換アル
ケニレン、アルキニレンおよび置換アルキニレンからなる群から独立して選択さ
れ、ただし、Zが水素である場合、Rbは共有結合ではなく; 各Rcは、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ア
ルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアル
ケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環式および−
C(O)Rdからなる群から独立して選択され; 各Rdは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニ
ル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル
、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式からなる群
から独立して選択され; Reは、アミノサッカリド基であり; 各Yは、酸素、硫黄、−S−S−、−NRc−、−S(O)−、−SO2−、−
NRcC(O)−、−OSO2−、−OC(O)−、−NRcSO2−、−C(O)
NRc−、−C(O)O−、−SO2NRc−、−SO2O−、−P(O)(ORc
)O−、−P(O)(ORc)NRc−、−OP(O)(ORc)O−、−OP(
O)(ORc)NRc−、−OC(O)O−、−NRcC(O)O−、−NRcC(
O)NRc−、−OC(O)NRc−および−NRcSO2NRc−からなる群から
独立して選択され; 各Zは、水素、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリー
ルおよび複素環式から独立して選択され; nは、0、1または2であり; xは、1または2であり; ただし、R21、R22、R23またはR27のうち少なくとも1つは、式−Ra−Y
−Rb−(Z)xの置換基を有し; さらに、ただし、 (i)Yが−NRc−であり、Rcが1〜4個の炭素原子のアルキルであり、Z
が水素であり、そしてRbがアルキレンである場合、Rbは少なくとも5個の炭素
原子を含み; (ii)Yが−C(O)NRc−であり、Zが水素であり、そしてRbがアルキ
レンである場合、Rbは少なくとも5個の炭素原子を含み; (iii)Yが硫黄であり、Zが水素であり、そしてRbがアルキレンである
場合、Rbは少なくとも7個の炭素原子を含み;そして (iv)Yが酸素であり、Zが水素であり、そしてRbがアルキレンである場
合、Rbは少なくとも11個の炭素原子を含む。
Zおよびxは、本明細書中の定義通りであり;そしてR16が、水素またはメチル
である。
−NH−Ra−Y−Rb−(Z)xであり、ここで、Ra、Rb、Rc、Re、Y、Z
およびxは、本明細書中の定義通りである。特に好ましいR23基には、水素、−
CH2−N−(N−CH3−D−グルカミン);−CH2−NH−CH2CH2−N
H−(CH2)9CH3;−CH2−NH−CH2CH2−NH−(CH2)11CH3;
−CH2−NH−(CH2)5−COOH;および−CH2−N−(2−アミノ−2
−デオキシグルコン酸)が挙げられる。他の好ましいR23基は、表IIIに示さ
れる。
素である。
R25は、天然に存在するアミノ酸の側鎖である。さらにより好ましくは、R25は
イソブチルである。
水素またはメチルである。
ある。より好ましくは、R27は、水素または−CH2COOHである。他の好ま
しいR27基は、表IIに示される基である。
ア、および以下の式の少なくとも1つの置換基を有する治療的有効量のグリコペ
プチド化合物を含む薬学的組成物を提供する: −Ra−Y−Rb−(Z)x 。
たはIIの化合物を含む薬学的組成物を提供する。
おいて、本発明は、細菌性疾患を有する哺乳動物を処置する方法を提供し、この
方法は、哺乳動物に、以下の式の少なくとも1つの置換基を有する治療的有効量
のグリコペプチド化合物を投与する工程を包含する: −Ra−Y−Rb−(Z)x 。
の方法は、哺乳動物に、治療的有効量の式IまたはIIの化合物を投与する工程
を包含する。
れらのプロセスは、本明細書中以下でさらに記載される。
ける、式Iまたは式IIのグリコペプチド誘導体の使用に関する。好ましくは、
この処方物または医薬は、抗菌剤として使用される。
よびVIIIとして記載される化合物、およびその薬学的に受容可能な塩である
:
よびこのようなグリコペプチド誘導体を使用する方法に関する。本発明の化合物
、組成物および方法を記載する際には、以下の用語は、他に指示されない限り、
以下の意味を有する。
〜10個の炭素原子、さらにより好ましくは1〜6個の炭素原子を有する、分枝
または非分枝の飽和炭化水素鎖のモノラジカルを表す。この用語は、メチル、エ
チル、n−プロピル、iso−プロピル、n−ブチル、iso−ブチル、n−ヘ
キシル、n−デシル、テトラデシルなどの基により例示される。
、より好ましくは1〜3個の置換基を有する、上で定義したようなアルキル基を
表し、置換基は、以下からなる群から選択される:アルコキシ、置換アルコキシ
、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケ
ニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシ
ル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒ
ドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリ
ールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、
チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリ
ール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミ
ノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−SO−アルキル、−SO−置換アルキル、−
SO−アリール、−SO−ヘテロアリール、−SO2−アルキル、−SO2−置換
アルキル、−SO2−アリールおよび−SO2−ヘテロアリール。
10個の炭素原子、より好ましくは1〜6個の炭素原子を有する、分枝または非
分枝の飽和炭化水素鎖のジラジカルを表す。この用語は、メチレン(−CH2−
)、エチレン(−CH2CH2−)、プロピレン異性体(例えば、−CH2CH2C
H2−および−CH(CH3)CH2−)などの基により例示される。
基を有する、上で定義されたようなアルキレン基を表し、置換基は、以下からな
る群から選択される:アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シク
ロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ
、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オ
キシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、
カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオ
ヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリー
ル、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘテ
ロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−SO−アル
キル、−SO−置換アルキル、−SO−アリール、−SO−ヘテロアリール、−
SO2−アルキル、−SO2−置換アルキル、−SO2−アリールおよび−SO2−
ヘテロアリール。さらに、このような置換アルキレン基には、アルキレン基上の
2つの置換基が縮合して、このアルキレン基と縮合した1つ以上のシクロアルキ
ル基、置換シクロアルキル基、シクロアルケニル基、置換シクロアルケニル基、
アリール基、複素環式基またはヘテロアリール基を形成するものが挙げられる。
好ましくは、このような縮合した基は、1〜3個の縮環構造を含む。さらに、置
換アルキレンという用語は、1〜5個のアルキレン炭素原子が、酸素、硫黄また
は−NR−(ここで、Rは水素またはアルキルである)で置き換えられたアルキ
レン基を含む。置換アルキレンの例は、クロロメチレン(−CH(Cl)−)、
アミノエチレン(−CH(NH2)CH2−)、2−カルボキシプロピレン異性
体(−CH2(CH(CO2H)CH2−)、エトキシエチル(−CH2CH2O−
CH2CH2−)などである。
ン−アリール基を表し、ここで、アルキレン、置換アルキレンおよびアリールは
、本明細書中で定義される。このようなアルカリール基は、ベンジル、フェネチ
ルなどにより例示される。
ルキル−O−基、シクロアルケニル−O−基、およびアルキニル−O−基を表し
、ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、および
アルキニルは、本明細書中で定義の通りである。好ましいアルコキシ基は、アル
キル−O−であり、例として、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、iso−
プロポキシ、n−ブトキシ、tert−ブトキシ、sec−ブトキシ、n−ペン
トキシ、n−ヘキソキシ、1,2−ジメチルブトキシなどが挙げられる。
基、置換シクロアルキル−O−基、置換シクロアルケニル−O−基、および置換
アルキニル−O−基を表し、ここで、置換アルキル、置換アルケニル、置換シク
ロアルキル、置換シクロアルケニルおよび置換アルキニルは、本明細書中で定義
の通りである。
ン−O−置換アルキル基、置換アルキレン−O−アルキル基および置換アルキレ
ン−O−置換アルキル基を表し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルキレン
および置換アルキレンは、本明細書中で定義の通りである。好ましいアルキルア
ルコキシ基は、アルキレン−O−アルキルであり、例として、メチレンメトキシ
(−CH2OCH3)、エチレンメトキシ(−CH2CH2OCH3)、n−プロピ
レン−iso−プロポキシ(−CH2CH2CH2OCH(CH3)2)、メチレン
−t−ブトキシ(−CH2−O−C(CH3)3)などが挙げられる。
キレン−S−置換アルキル基、置換アルキレン−S−アルキル基および置換アル
キレン−S−置換アルキル基を表し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルキ
レンおよび置換アルキレンは、本明細書中で定義の通りである。好ましいアルキ
ルチオアルコキシ基は、アルキレン−S−アルキルであり、例として、メチレン
チオメトキシ(−CH2SCH3)、エチレンチオメトキシ(−CH2CH2SCH 3 )、n−プロピレン−iso−チオプロポキシ(−CH2CH2CH2SCH(C
H3)2)、メチレン−t−チオブトキシ(−CH2SC(CH3)3)などが挙げ
られる。
2〜10個の炭素原子、なおより好ましくは2〜6個の炭素原子を有し、そして
少なくとも1部位、好ましくは1〜6部位のビニル不飽和を有する、分枝または
非分枝の不飽和炭化水素基のモノラジカルを表す。好ましいアルケニル基には、
エテニル(−CH=CH2)、n−プロペニル(−CH2CH=CH2)、iso
−プロペニル(−C(CH3)=CH2)などが挙げられる。
基を有する、上で定義のようなアルケニル基を表し、置換基は、以下からなる群
から選択される:アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロア
ルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、ア
シルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシ
アミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カ
ルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリール
オキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコ
キシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複
素環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、
−SO−アルキル、−SO−置換アルキル、−SO−アリール、−SO−ヘテロ
アリール、−SO2−アルキル、−SO2−置換アルキル、−SO2−アリールお
よび−SO2−ヘテロアリール。
は2〜10個の炭素原子、さらにより好ましくは2〜6個の炭素原子を有し、そ
して少なくとも1部位、好ましくは1〜6部位のビニル不飽和を有する、分枝ま
たは非分枝の不飽和炭化水素基のジラジカルを表す。この用語は、エテニレン(
−CH=CH−)、プロペニレン異性体(例えば、−CH2CH=CH−および
−C(CH3)=CH−)などの基により、例示される。
換基を有する、上で定義されたようなアルケニレン基を表し、置換基は、以下か
らなる群から選択される:アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換
シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルア
ミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ
、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシ
ル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、
チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、ア
リール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、
ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−SO−
アルキル、−SO−置換アルキル、−SO−アリール、−SO−ヘテロアリール
、−SO2−アルキル、−SO2−置換アルキル、−SO2−アリールおよび−S
O2−ヘテロアリール。さらに、このような置換アルケニレン基は、アルケニレ
ン基上の2つの置換基が縮合して、このアルケニレン基に縮合した1つ以上のシ
クロアルキル基、置換シクロアルキル基、シクロアルケニル基、置換シクロアル
ケニル基、アリール基、複素環式基、またはヘテロアリール基を形成するものを
含む。
2〜20個の炭素原子、さらにより好ましくは2〜6個の炭素原子を有し、そし
て少なくとも1部位、好ましくは1〜6部位のアセチレン(三重結合)不飽和を
有する、不飽和炭化水素のモノラジカルを表す。好ましいアルキニル基には、エ
チニル(−C≡CH)、プロパルギル(−CH2C≡CH)などが挙げられる。
基を有する、上で定義のようなアルキニル基を表し、置換基は、以下からなる群
から選択される:アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロア
ルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、ア
シルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシ
アミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、カル
ボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテ
ロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、
アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘテロシ
クロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−SO−アルキル
、−SO−置換アルキル、−SO−アリール、−SO−ヘテロアリール、−SO 2 −アルキル、−SO2−置換アルキル、−SO2−アリールおよび−SO2−ヘテ
ロアリール。
は2〜10個の炭素原子、さらにより好ましくは2〜6個の炭素原子を有し、そ
して少なくとも1部位、好ましくは1から6部位のアセチレン(三重結合)不飽
和を有する、不飽和炭化水素のジラジカルを表す。好ましいアルキニレン基には
、エチニレン(−C≡C−)、プロパルギレン(−CH2C≡C−)などが挙げ
られる。
換基を有する、上で定義のようなアルキニレン基を表し、置換基は、以下からな
る群から選択される:アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シク
ロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ
、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オ
キシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト
、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリ
ールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオア
ルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ
、複素環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニト
ロ、−SO−アルキル、−SO−置換アルキル、−SO−アリール、−SO−ヘ
テロアリール、−SO2−アルキル、−SO2−置換アルキル、−SO2−アリー
ルおよび−SO2−ヘテロアリール。
ル−C(O)−基、シクロアルキル−C(O)−基、置換シクロアルキル−C(
O)−基、シクロアルケニル−C(O)−基、置換シクロアルケニル−C(O)
−基、アリール−C(O)−基、ヘテロアリール−C(O)−基および複素環式
−C(O)−基を表し、ここで、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置
換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテ
ロアリールおよび複素環式は、本明細書中に定義の通りである。
を表し、ここで、各Rは独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、
ヘテロアリール、複素環式であるか、あるいはここで、両方のR基が結合して、
複素環式基(例えば、モルホリノ)を形成し、ここで、アルキル、置換アルキル
、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式は、本明細書中で定義の通りである
。
して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、または複素
環式であり、ここで、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリールおよ
び複素環式は、本明細書中で定義の通りである。
NRC(O)OR基を表し、ここで、各Rは独立して、水素、アルキル、置換ア
ルキル、アリール、ヘテロアリール、または複素環式であり、ここで、アルキル
、置換アルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式は、本明細書中で定
義の通りである。
O)O−基、シクロアルキル−C(O)O−基、置換シクロアルキル−C(O)
O−基、アリール−C(O)O−基、ヘテロアリール−C(O)O−基、および
複素環式−C(O)O−基を表し、ここで、アルキル、置換アルキル、シクロア
ルキル、置換シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、および複素環式は、
本明細書中で定義の通りである。
ル)または複数の縮合(縮環)した環(例えば、ナフチルまたはアントリル)を
有する、不飽和芳香族炭素環式基を表す。好ましいアリールには、フェニル、ナ
フチルなどが挙げられる。
ール基は、1〜5個の置換基、好ましくは1〜3個の置換基によって、必要に応
じて置換され得、置換基は、以下からなる群から選択される:アシルオキシ、ヒ
ドロキシ、チオール、アシル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル
、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換アルキル、置換アルコキシ、置換ア
ルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、アミ
ノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アルカリール、アリール、アリ
ールオキシ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロ、ニ
トロ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ
、アミノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、スルホンアミド、チオアルコキシ
、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、−S
O−アルキル、−SO−置換アルキル、−SO−アリール、−SO−ヘテロアリ
ール、−SO2−アルキル、−SO2−置換アルキル、−SO2−アリール、−S
O2−ヘテロアリールおよびトリハロメチル。好ましいアリールの置換基にはア
ルキル、アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリハロメチル、およびチオアル
コキシが挙げられる。
は上で定義の通りであり、やはり上で定義のような、必要に応じて置換されたア
リール基を含む。
から誘導されるジラジカルを表し、そして1,2−フェニレン、1,3−フェニ
レン、1,4−フェニレン、1,2−ナフチレンなどにより例示される。
ル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換ア
ルケニル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アルキニル、置換アルキ
ニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式からなる群から独立して選択さ
れ、但し、両方のRが水素にはならない。
アナログおよび誘導体を表す。α−アミノ酸は、アミノ基、カルボキシ基、水素
原子、および「側鎖」と呼ばれる別個の基に結合する、炭素原子を有する。天然
に存在するアミノ酸の側鎖は、当該分野において周知であり、例えば、水素(例
えば、グリシンにおいてなど)、アルキル(例えば、アラニン、バリン、ロイシ
ン、イソロイシン、プロリンにおいてなど)、置換アルキル(例えば、トレオニ
ン、セリン、メチオニン、システイン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタ
ミン酸、グルタミン、アルギニン、およびリジンにおいてなど)、アルカリール
(例えば、フェニルアラニンおよびトリプトファンにおいてなど)、置換アリー
ルアルキル(例えば、チロシンにおいてなど)ならびにヘテロアリールアルキル
(例えば、ヒスチジンにおいてなど)が挙げられる。
(O)O−アルキル」、「−C(O)O−置換アルキル」、「−C(O)O−シ
クロアルキル」、「−C(O)O−置換シクロアルキル」、「−C(O)O−ア
ルケニル」、「−C(O)O−置換アルケニル」、「−C(O)O−アルキニル
」および「−C(O)O−置換アルキニル」を表し、ここで、アルキル、置換ア
ルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、
アルキニルおよび置換アルキニルは、本明細書中で定義の通りである。
であって、単一の環式環または複数の縮環した環を有するものを表す。このよう
なシクロアルキル基には、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロオクチルなどのような単環構造、またはアダマンタニルなどのよ
うな多環構造が挙げられる。
置換基を有する、シクロアルキル基を表し、置換基は、以下からなる群から選択
される:アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、
シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキ
シ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノア
シル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシ
ル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、
チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、ア
リール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、
ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−SO−
アルキル、−SO−置換アルキル、−SO−アリール、−SO−ヘテロアリール
、−SO2−アルキル、−SO2−置換アルキル、−SO2−アリールおよび−S
O2−ヘテロアリール。
環および少なくとも1箇所の内部不飽和を有する、環状アルケニル基を表す。適
切なシクロアルケニル基の例には、例えば、シクロブト−2−エニル、シクロペ
ント−3−エニル、シクロオクト−3−エニルなどが挙げられる。
の置換基を有するシクロアルケニル基を表し、置換基は、以下からなる群から選
択される:アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル
、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオ
キシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノ
アシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキ
シル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ
、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、
アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式
、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−SO
−アルキル、−SO−置換アルキル、−SO−アリール、−SO−ヘテロアリー
ル、−SO2−アルキル、−SO2−置換アルキル、−SO2−アリールおよび−
SO2−ヘテロアリール。
ドを表す。
も異なってもよい)で置換される、本明細書中で定義のようなアルキルを表す。
代表的なハロアルキル基には、例として、トリフルオロメチル、3−フルオロド
デシル、12,12,12−トリフルオロドデシル、2−ブロモオクチル、3−
ブロモ−6−クロロヘプチルなどが挙げられる。
よび硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を、(1つより多い環が存在する
ならば)少なくとも1つの環内に有する、芳香族基を表す。
なヘテロアリール基は、1〜5個の置換基、好ましくは1〜3個の置換基によっ
て、必要に応じて置換され得、置換基は、以下からなる群から選択される:アシ
ルオキシ、ヒドロキシ、チオール、アシル、アルキル、アルコキシ、アルケニル
、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換アルキル、置換アルコ
キシ、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、置換シクロアル
ケニル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アルカリール、ア
リール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シア
ノ、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘテロ
シクロオキシ、アミノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、チオアルコキシ、置
換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、−SO−
アルキル、−SO−置換アルキル、−SO−アリール、−SO−ヘテロアリール
、−SO2−アルキル、−SO2−置換アルキル、−SO2−アリール、−SO2−
ヘテロアリールおよびトリハロメチル。好ましいアリールの置換基には、アルキ
ル、アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリハロメチル、およびチオアルコキ
シが挙げられる。このようなヘテロアリール基は、単一の環(例えば、ピリジル
またはフリル)あるいは複数の縮環した環(例えば、インドリジニルまたはベン
ゾチエニル)を有し得る。好ましいヘテロアリールには、ピリジル、ピロリルお
よびフリルが挙げられる。
こで、ヘテロアリールおよびアルキルは、本明細書中で定義の通りである。代表
的な例には、2−ピリジルメチルなどが挙げられる。
ロアリールを含む)から誘導されるジラジカル基を表し、そして2,6−ピリジ
レン基、2,4−ピリジレン基、1,2−キノリニレン基、1,8−キノリニレ
ン基、1,4−ベンゾフラニレン基、2,5−ピリジニレン(pyridnyl
ene)基、2,5−インドレニル基などにより例示される。
有し、その環内に、1〜40個の炭素原子、ならびに窒素、硫黄、リン、および
/または酸素から選択される、1〜10個のヘテロ原子、好ましくは1〜4個の
ヘテロ原子を有する、飽和または不飽和基のモノラジカル基を表す。
素環式基は、1〜5個の置換基、好ましくは1〜3個の置換基によって、必要に
応じて置換され得、置換基は、以下からなる群から選択される:アルコキシ、置
換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換
シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ
、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、
ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキ
ル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ
、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ
、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ、ヒ
ドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−SO−アルキル、−SO−置換
アルキル、−SO−アリール、−SO−ヘテロアリール、−SO2−アルキル、
−SO2−置換アルキル、−SO2−アリールおよび−SO2−ヘテロアリール。
このような複素環式基は、単一の環または複数の縮合した環を有し得る。好まし
い複素環式には、モルホリノ、ピペリジニルなどが挙げられる。
ール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソイン
ドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノ
リン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン
、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フ
ェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソキサゾール、フェノキサジ
ン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン
、インドリン、モルホリノ、ピペリジニル、テトラヒドロフラニルなど、ならび
にN−アルコキシ−含窒素複素環が挙げられるが、これらに限定されない。
−(CH2−)aA−](ここで、aは2以上であり、そしてAは、各別個の場合
において、O、N、SまたはPであり得る)の繰り返し単位を1つ以上有する、
特定の種類の複素環式化合物を表す。クラウン化合物の例には、例のみとして、
[−(CH2)3−NH−]3、[−((CH2)2−O)4−((CH2)2−NH) 2 ]などが挙げられる。典型的に、このようなクラウン化合物は、4〜10個の
ヘテロ原子、および8〜40個の炭素原子を有し得る。
るジラジカル基を表し、そして2,6−モルホリノ、2,5−モルホリノなどの
基により例示される。
(O)NRR基を表し、ここで、各Rは独立して、水素、アルキル、置換アルキ
ル、アリール、ヘテロアリール、または複素環式であり、ここで、アルキル、置
換アルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式は、本明細書中で定義の
通りである。
たサッカリドモノラジカルであって、グリコペプチドまたは他の化合物に、この
サッカリド部分の任意の原子(好ましくは、アグリコン炭素原子)を介して共有
結合したものを表す。代表的なサッカリドには、例示として、以下が挙げられる
:ヘキソース(例えば、D−グルコース、D−マンノース、D−キシロース、D
−ガラクトース、バンコサミン(vancosamine)、3−デスメチルバ
ンコサミン、3−エピ−バンコサミン、4−エピ−バンコサミン、アコサミン(
acosamine)、アクチノサミン(actinosamine)、ダウノ
サミン(daunosamine)、3−エピ−ダウノサミン、リストサミン(
ristosamine)、N−メチル−D−グルカミン、D−グルクロン酸、
N−アセチル−D−グルコサミン、N−アセチル−D−ガラクトサミン、シアル
酸(sialyic acid)、イズロン酸、L−フコースなど);ペントー
ス(例えば、D−リボースまたはD−アラビノース);ケトース(例えば、D−
リブロースまたはD−フルクトース);二糖類(例えば、2−O−(α−L−バ
ンコサミニル(vancosaminyl))−β−D−グルコピラノース、2
−O−(3−デスメチル−α−L−バンコサミニル)−β−D−グルコピラノー
ス、スクロース、ラクトース、またはマルトース);誘導体(例えば、アセター
ル、アミン、アシル化糖、硫酸化糖、およびリン酸化糖);2〜10のサッカリ
ドユニットを有するオリゴサッカリド。この定義のために、これらのサッカリド
は、従来の3文字の命名法を使用して参照され、そしてこれらのサッカリドは、
その開環形態か、または好ましくはピラノース形態かの、いずれかであり得る。
表す。代表的なアミノ含有サッカリドには、L−バンコサミン、3−デスメチル
−バンコサミン、3−エピ−バンコサミン、4−エピ−バンコサミン、アコサミ
ン、アクチノサミン、ダウノサミン、3−エピ−ダウノサミン、リストサミン、
N−メチル−D−グルカミンなどが挙げられる。
を介して別の環に結合した、シクロアルキル基を表す。
独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、または
複素環式であり、ここで、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール
および複素環式は、本明細書中に定義の通りである。
リール基は、上で定義のようなものであり、必用に応じて置換されるアリール基
(これもまた上で定義された)を含む。
こで、このヘテロアリール基は、上で定義のようなものであり、必用に応じて置
換されるアリール基(これもまた上で定義された)を含む。
基は、立体的に実行不可能および/または合成的に不可能である、置換または置
換パターンを含まないことが、理解される。さらに、本発明の化合物は、これら
の化合物の置換から生じる全ての立体化学的異性体を含む。
ドコアにより特徴付けられる、ヘプタペプチド抗生物質(バンコマイシンなど)
を表す。この定義に含まれるグリコペプチドの例は、Raymond C.Ra
oおよびLouise W.Crandallによる「Glycopeptid
es Classification,Occurrence,and Dis
covery」(「Drugs and the Pharmaceutica
l Sciences」第63巻、Ramakrishnan Nagaraj
an編、Marcal Dekker,Inc.出版)に見出され得、この文献
は、全体が本明細書中に援用される。代表的なグリコペプチドには、A477、
A35512、A40926、A41030、A42867、A47934、A
80407、A82846、A83850、A84575、AB−65、アクタ
プラニン、アクチノイジン(Actinoidin)、アルダシン、アボパルシ
ン、アズレオマイシン(Azureomycin)、バルヒマイシン(Balh
imycin)、クロロオリエンチエイン(Chloroorientiein
)、クロロポリスポリン(Chloropolysporin)、デカプラニン
(Decaplanin)、N−デメチルバンコマシイン(demethylv
ancomycin)、エレモマイシン(Eremomycin)、ガラカルジ
ン(Galacardin)、ヘルベカルジン(Helvecardin)、イ
ズペプチン(Izupeptin)、キブデリン(Kibdelin)、LL−
AM374、マンノペプチン(Mannopeptin)、MM45289、M
M47756、MM47761、MM49721、MM47766、MM552
60、MM55266、MM55270、MM56597、MM56598、O
A−7653、オレンチシン(Orenticin)、パルボジシン(Parv
odicin)、リストセチン(Ristocetin)、リストマイシン(R
istomycin)、シンモニシン(Synmonicin)、テイコプラニ
ン(Teicoplanin)、UK−68597、UK−69542、UK−
72051、バンコマイシンなどとして確認されるものが挙げられる。用語「グ
リコペプチド」とはまた、本明細書中で使用される場合には、上に開示したペプ
チドの、糖部分のない一般的な種類(すなわち、グリコペプチドのアグリコン系
列)を含むことを意図される。例えば、バンコマイシンのフェノールに付加した
ジサッカリド部分を、温和な加水分解によって除去することにより、バンコマイ
シンアグリコンが得られる。バンコマイシンと類似の様式で、さらなるサッカリ
ド残基がさらに付加したグリコペプチド(特に、アミノグリコシド)もまた、本
発明の範囲内である。
、バンコマイシンのバンコサミン部分のアミノ基に共有結合していることを示す
。同様に、用語「Nleu−」とは、置換基が、バンコマイシンのロイシン部分の
アミノ基に共有結合していることを示す。
況が起こっても起こらなくてもよいこと、ならびにその記載が、その事象または
状況が起こった例およびその事象または状況が起こっていない例を含むことを意
味する。例えば、「必要に応じて置換される」とは、ある基が、記載される置換
基で置換されても置換されなくてもよいことを意味する。
トランスグリコシラーゼ酵素の分子標的を表す。この基質はこの酵素に結合し、
そして最終的に、細菌の細胞壁の合成をもたらす。この酵素の作用は、この酵素
基質に結合するリガンドドメインによって阻害される。バンコマイシンのような
リガンドは、この基質に結合して、事実上、この基質を「分離」し、この酵素に
よるこの基質の認識、および細菌細胞壁の構成における引き続く使用を防止する
。
の生物学的または治療的効果を達成し得る最小濃度を表す。化合物またはリガン
ドの効力は、典型的に、その結合部位との親和力に比例する。効力がその親和力
と非線形的に相関し得る場合もある。
媒」または「不活性希釈剤」とは、それが溶媒または希釈剤として利用される反
応の条件において本質的に不活性である、溶媒または希釈剤を意味する。不活性
な溶媒または希釈剤として使用され得る物質の代表的な例には、例示として、ベ
ンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン(「THF」)、ジメ
チルホルムアミド(「DMF」)、クロロホルム(「CHCl3」)、塩化メチ
レン(またはジクロロメタンまたは「CH2Cl2」)、ジエチルエーテル、酢酸
エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノー
ル、イソプロパノール、tert−ブタノール、ジオキサン、ピリジンなどが挙
げられる。逆に言及されない限り、本発明の反応において使用される溶媒は、不
活性溶媒である。
る塩を意味し、そしてこれらの塩は、投薬用量として、生物学的にまたはその他
の点で有害ではない。本発明の化合物は、それぞれアミノ基およびカルボキシル
基の存在のおかげで、酸および塩基の両方の塩を形成可能である。
。無機塩基から誘導される塩には、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニ
ウム、カルシウム、およびマグネシウムの塩が挙げられるが、これらに限定され
ない。有機塩基から誘導される塩には、第1級、第2級、および第3級アミンの
塩、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、および環状アミン(イソプロ
ピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロ
ピルアミン、エタノールアミン、2−ジメチルアミノエタノール、トロメタミン
、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン(
hydrabamine)、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミ
ン、N−アルキルグルコサミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジ
ン、およびN−エチルピペリジンを含む)が挙げられるが、これらに限定されな
い。他のカルボン酸誘導体(例えば、カルボキサミド、低級アルキルカルボキサ
ミド、ジ(低級アルキル)カルボキサミドなどを含むカルボン酸アミド)が、本
発明の実施に有用であることを理解すべきである。
から誘導される塩には、塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などが
挙げられる。有機酸から誘導される塩には、酢酸塩、プロピオン酸塩、グリコー
ル酸塩、ピルビン酸塩、シュウ酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、マ
レイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、マン
デル酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸
塩、サリチル酸塩などが挙げられる。
は、ラセミ混合物、ジアステレオマー、エナンチオマー、1個以上の立体異性体
がリッチな混合物を含むことを意図する。記載されそして特許請求される本発明
の範囲は、化合物のラセミ形態ならびにそれらの個々のエナンチオマーおよび非
ラセミ混合物を包含する。
体的にヒトの状態または疾患の任意の処置を含み、そして、以下を含む: (i)疾患にかかりやすくあり得る、まだ疾患を有していると診断されていな
い被験体において、疾患または状態が発生するのを予防する工程; (ii)疾患または状態を阻害する工程であって、すなわち、その発達を阻止
する工程;疾患または状態を軽減する工程、すなわち状態の後退を引き起こす工
程;または疾患によって生じる状態、すなわち疾患の症状を軽減する工程。
よって軽減される疾患状態」とは、一般に、幅広いスペクトルの抗菌物質で有用
に処置されるべき、当該分野で一般に公知である全ての疾患状態、ならびに本発
明の特定の抗菌物質によって有用に処置されることが見出された疾患状態を網羅
することを意図する。このような疾患状態には、病原性バクテリア、特にブドウ
球菌(メチシリン感受性およびメチシリン耐性)、連鎖球菌(ペニシリン感受性
、およびペニシリン耐性)、腸球菌(バンコマイシン感受性およびバンコマイシ
ン耐性)、およびクロストリジウムディフィシレ(difficile)が挙げ
られるが、これらに限定されない。
、本明細書中に定義されるような処置を行うのに十分な量を意味する。治療有効
量は、処置される被験体および疾患状態、苦痛の重篤度、ならびに投与の様式に
依存して変化し、当業者により慣用的に決定され得る。
チオール、アミノ、カルボキシル、または他の基に結合する場合、これらの基で
所望されない反応が起こるのを妨げる任意の基を意味し、そしてこの保護基は、
従来の化学的工程または酵素学的工程により除去され、ヒドロキシル、チオ、ア
ミノ、カルボキシル、または他の基を回収し得る。使用される特定の除去可能な
ブロック基は、重要ではなく、好ましい除去可能なヒドロキシルブロック基には
、従来の置換基(例えば、アリル、ベンジル、アセチル、クロロアセチル、チオ
ベンジル、ベンジリデン(benzylidine)、フェナシル、t−ブチル
−ジフェニルシリルおよび任意の他の基)が挙げられ、これらの基は、ヒドロキ
シル官能基上に化学的に導入され得、そして後に生成物の性質に適合性の温和な
条件で、化学的または酵素学的のいずれかの方法により選択的に除去される。保
護基は、T.W.GreeneおよびP.G.M.Wutsの「Protect
ive Groups in Organic Synthesis」第2版、
1991、John Wiley and Sons,NYに、より詳細に開示
される。
キシカルボニル(t−BOC)、ベンジルオキシカルボニル(CBZ)、フルオ
レニルメトキシカルボニル(FMOC)、アリルオキシカルボニル(ALOC)
など)が挙げられ、これらは、生成物の性質に適合性の従来の条件により除去可
能である。
どのエステルが挙げられ、これらは、生成物の性質に適合性の温和な条件により
除去され得る。
択性、向上した効力、向上した有効性、向上した作用持続期間、低下した毒性な
どが挙げられる。
、容易に利用可能な出発物質から調製し得る。典型的なまたは好ましいプロセス
条件(すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など)が与えら
れ、他のプロセス条件がまた、他に記載がなければ使用され得ることが明らかで
ある。最適な反応条件が、使用される特定の反応物または溶媒とともに変化し得
るが、このような条件は、慣用的な最適化手順によって当業者によって決定され
得る。
ることを防ぐために必要とされ得ることが明らかである。特定の官能基に対する
適切な保護基、ならびに保護および脱保護の適切な条件の選択は、当該分野にお
いて周知である。例えば、多数の保護基、ならびにそれらの導入および除去は、
T.W.GreeneおよびG.M.Wuts、Protecting Gro
ups in Organic Synthesis、第2版、Wiley,N
ew York,1991およびそこに引用される参考文献に記載される。
カルボキシ末端、[V]と標識されたバンコサミン(vancosamine)
アミノ末端、[N]と標識された「非サッカリド」アミノ末端(ロイシンアミン
部分)、および必要に応じて、[R]と標識されたレゾルシノール部分を示す、
ボックス「G」として単純化された形態で示され以下:
反応:
こで、Aは、Raから炭素原子1個を引いたものを表し、そしてRa、Rb、Y、
Zおよびxは、本明細書中で定義される通りである。この反応は、典型的に、最
初にグリコペプチド(1当量)(例えば、バンコマイシン)を、所望のアルデヒ
ド(過剰、好ましくは、1.1〜1.3当量)と、三級アミン(過剰、好ましく
は、約2.0当量)(例えば、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)など
)の存在下で、接触させることで誘導される。この反応は、対応するイミンおよ
び/またはヘミアミナール(hemiaminal)の形成が、実質的に完了さ
れるまで、典型的に、不活性希釈剤(例えば、DMF)中、約1〜2時間、周囲
温度で誘導される。得られたイミンおよび/またはヘミアミナールは、典型的に
、単離されないが、金属水素化物の還元剤(例えば、シアノホウ酸水素ナトリウ
ム)を用いてインサイチュで反応され、対応するアミンを与える。この反応は、
典型的に、メタノール中でイミンおよび/またはヘミアミナールを、約1〜1.
2当量の還元剤と、トリフルオロ酢酸(過剰、好ましくは、約3当量)の存在下
周囲温度で接触させることにより誘導される。得られたアルキル化生成物は、従
来の手順(例えば、逆相HPLC)により容易に精製される。驚くことに、トリ
アルキルアミンの存在下でイミンおよび/またはヘミアミナールを形成すること
で、還元的アルキル化反応ついての選択性が非常に改良され、すなわち、サッカ
リド(例えば、バンコサミン)のアミノ基での還元的アルキル化が、N末端(例
えば、ロイシニル基)での還元的アルキル化に関して好ましい(少なくとも10
:1、より好ましくは20:1)。
ise)様式で調製され得、ここで、−Ra−Y−Rb−(Z)x基での前駆体が
、まず還元的アルキル化によってグリコペプチドに付着され、次に、以下に例示
するように−Ra−Y−Rb−(Z)x基を形成するために、従来の試薬および手
順を使用して、付着された前駆体を引き続いて磨きをかける。さらに、ケトンは
また、上記の還元的アルキル化反応を使用して、α−置換アミンを与え得る。
使用され得る。このようなグリコペプチドは、当該分野で周知であり、そして市
販されるか、または通常の手順を使用して単離され得るかのいずれかである。適
切なグリコペプチドは、例示として以下に開示される:米国特許第3,067,
099号;3,338,786号;3,803,306号;3,928,571
号;3,952,095号;4,029,769号;4,051,237号;4
,646号;4,322,343号;4,378,348号;4,497,80
2号;4,504,467号;4,542,018号;4,547,488号;
4,548,925号;4,548,974号;4,552,701号;4,5
58,008号;4,639,433号;4,643,987号;4,661,
470号;4,694,069号;4,698,327号;4,782,042
号;4,914,187号;4,935,238号;4,946,941号;4
,994,555号;4,996,148号;5,187,082号;5,19
2,742号;5,321,738号;5,451,570号;5,591,7
14号;5,712,208号;5,750,509号;5,840,684号
;および5,843,889号。これらの開示は、本明細書中でその全体におい
て参考として援用される。好ましくは、上記反応において使用されるグリコペプ
チドは、バンコマイシンである。
よびケトンはまた、当該分野で周知であり、そして市販か、または市販の出発物
質および従来の試薬を使用する従来の手順により調製され得るかのいずれかであ
る。典型的に、このような材料は、例えば、アミノ、チオール、ヒドロキシル、
ハロまたは他の置換基を有する官能基化アセタールを、相補的な官能基を有する
適切な中間体と従来のカップリングにより調製し、スルフィド、エーテル、アミ
ン、スルホンアミドなどを形成する。アセタールの引き続く加水分解により、対
応するアルデヒドを得る。このような反応は、当該分野で周知であり、例えば、
March,Advanced Organic Chemistry、第4版
、John Wiley & Sons、New York(1992)および
そこに引用される参考文献に記載される。アルデヒド化合物の代表的な合成を、
スキーム1〜5に例示する。
−(Z)xを表し(ここで、Rb、Zおよびxは、本明細書中で定義される通りで
ある)。
よび化合物の合成を記載する。例えば、スキームAは、Fmoc−アミノアルデ
ヒド5を対応するアミノアルコール3から調製する方法を例示し、ここで、Aは
、本明細書中で定義される通りである。この反応において、アミノアルコールを
、従来の技術により保護し、例えば、塩基存在下9−フルオレニルメチルクロロ
ホルメートで処理しFmoc−保護アミノアルコール4を得る。次いで、公知の
技術による酸化により、アルデヒド5を得る。
この経路は、Sasake,Y.,Abe,J.Chem.Pharm.Bul
l.(1997),45(1),13−17にさらに詳細に記載される。
うにグリコペプチド(例えば、バンコマイシン)と反応させ得る。
でRb、Zおよびxは、本明細書中で記載される通りである。
1を与える。ピペリジンを用いる11の脱保護により、第1級アミノ基を有する
対応するグリコペプチド12を得る。標準的な還元的アルキル化条件の下アルデ
ヒド13を用いる12の反応により、グリコペプチド誘導体14および対応する
ビス付加体15を得、これらは、従来の技術(例えば、HPLC)により分離さ
れる。
示する。スキームにおいて、従来のアミドカップリング条件下、酸塩化物19の
アミノエステル20との反応により、アミドエステル21を得る。金属水素化物
の還元剤(例えば、水素化アルミニウムリチウム(LAH))を使用するエステ
ルおよびアミド部分の両方の還元により、アミノアルコール22を得る。スキー
ムAでのように、保護および酸化により、式24のアルデヒドを得る。
この反応おいて、従来のアミンアルキル化条件の下、アミノアルコール3の直接
的アルキル化によって、アミノアルコール22を得、次いでこれは、上記スキー
ムDで使用され得る。
反応において、アミノアセタール6を、還元的にアルキル化し25を得る。次い
で、引き続くアミノ基の保護および、従来の条件下でのアセタールの加水分解に
より、アルデヒド24を得る。
のスキームにおいて、上記のように調製されたFmoc−保護アルデヒド24を
、還元的アルキル化条件の下、グルコペプチド10(例えば、バンコマイシン)
と反応させて、グリコペプチド誘導体27を得る。ピペリジンを用いた引き続く
脱保護により、グリコペプチド誘導体14を得る。
シル基のアミドへの転換を例示する。この反応において、標準的なペプチドカッ
プリング条件(例えば、PyBOPおよびHOBT(DMF中))下で、アミン
28をグリコペプチド誘導体(例えば、27)と反応させて、脱保護の後、アミ
ド29を与える。
マイシン)のレゾルシノール部分での、アミノアルキル側鎖の導入を例示する。
この反応において、アミン30およびアルデヒド(例えば、ホルマリン(ホルム
アルデヒドの源))は、塩基性条件下、グリコペプチドと反応して、グリコペプ
チド誘導体31を得る。
ルシノール部分での、式−Ra−Y−Rb−(Z)xの置換基の導入を例示する。
この反応において、過剰のアルデヒド(例えば、ホルムアルデヒド)を反応させ
て、式VIIaおよび/またはVIIbの環状化合物を得る。
を例示する。このスキームにおいて、グリコペプチド誘導体27をスキームHに
記載されるMannich反応を使用して、レゾルシノール部分で誘導体化し、
グリコペプチド誘導体40を得る。スキームGに記載されるように、カルボキシ
ル基での脱保護およびアミドカップリングにより、グリコペプチド誘導体42を
得る。
示し、これによりグリコペプチド誘導体44aを得る。
例に記載する。
を含む。従って、好ましくは薬学的に受容可能な塩の形態のグリコペプチド化合
物は、細菌感染の治療処置および予防処置のための経口または非経口投与用に処
方され得る。
混合され得、そして錠剤、カプセル、エリキシル、懸濁剤、シロップ、ウエハな
どの形態で使用され得る。このような薬学的組成物は、活性化合物の重量の約0
.1〜90%、そしてより一般的に約10%〜約30%を含む。この薬学的組成
物は、コーンスターチ、またはゼラチン、ラクトース、ショ糖、微結晶性セルロ
ース、カオリン、マンニトール、リン酸二カルシウム、塩化ナトリウム、および
アルギン酸のような通常のキャリアおよび賦形剤を含み得る。本発明の処方物中
に通常使用される崩壊薬には、クロスカルメロース(croscarmello
se)、微結晶性セルロース、コーンスターチ、ナトリウムスターチグリコレー
トおよびアルギン酸が挙げられる。
は着色剤とともに、例えば、エタノール、グリセリン、ソルビトール、非水溶性
溶媒(例えば、ポリエチレングリコール)、オイル、または水のような適切な液
体キャリア(単数または複数)中の化合物または薬学的に受容可能な塩の懸濁液
または溶液からなる。あるいは、液体処方物は、再構成可能な粉末から調製され
得る。
て再構成され得、懸濁液を形成し;そしてシロップは、活性成分、ショ糖、およ
び甘味料を含む粉末から調製され得る。
意の適切な薬学的キャリア(単数または複数)を使用して調製され得る。このよ
なキャリアの例には、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、乳糖、ショ糖、結
晶性セルロースおよびバインダー(例えば、ポリビニルピロリドン)が挙げられ
る。錠剤はまた、カラーフィルムコーティング、またはキャリア(単数または複
数)の一部として含まれるカラーを有して提供され得る。さらに、活性化合物は
、親水性マトリクスまたは疎水性マトリクスを含む錠剤として制御された放出投
薬形態で処方され得る。
化合物および賦形剤の硬質ゼラチンカプセルへの取り込みによって調整され得る
。あるいは、活性化合物および高い分子量のポリエチレングリコールの半固体マ
トリクスを調製し、そして硬質ゼラチンカプセルに充填し得;あるいはポリエチ
レングリコール中の活性化合物の溶液または食用のオイル(例えば、流動パラフ
ィン、分別した(fractionated)ココナッツオイル)中の懸濁液を
調製し、そして軟質ゼラチンカプセルに充填し得る。
カルボキシセルロース、ポリ−ビニルピロリドン(Povidone)、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、ショ糖、デンプン、およびエチルセルロースで
ある。使用され得る潤滑剤には、ステアリン酸マグネシウムまたは他のステアリ
ン酸金属、ステアリン酸、シリコーン流体、タルク、ワックス、オイルおよびコ
ロイド状シリカが挙げられる。
れ得る。さらに着色剤を加え、外見上より魅力的な投薬形態とするか、または製
造物の識別性を助けることが所望され得る。
容可能な塩は、筋肉内、髄腔内、静脈内投与用に処方され得る。
油またはゴマ油)中の活性成分の懸濁液または溶液からなる。静脈内または髄腔
内投与用の典型的な組成物は、例えば、活性成分、およびデキストロースもしく
は塩化ナトリウム、またはデキストロースと塩化ナトリウムとの混合物を含む、
滅菌の等張性水溶液からなる。他の例には、乳酸加リンガー液、乳酸加リンガー
液+デキストロース注射液、Normosol−Mおよびデキストロース、Is
olyte E、アシル化リンガー液などがある。必要に応じて、共溶媒(例え
ば、ポリエチレングリコール)、キレート剤(例えば、エチレンジアミンテトラ
酢酸)、および抗酸化剤(例えば、メタ重亜硫酸ナトリウム)が、処方物に含ま
れ得る。あるいは、溶液を凍結乾燥し、次いで投与の直前に適切な溶媒で再構成
され得る。
、坐薬として処方され得る。典型的な坐薬処方物は、一般的に、ゼラチンまたは
ココアバター、あるいは他の低融点の植物性または合成ワックスまたは脂肪のよ
うな結合剤および/または潤滑剤を含む活性成分からなる。
、経皮組成物または経皮送達デバイス(「パッチ」)として処方され得る。この
ような組成物には、例えば、裏装、活性化合物のレザバ、制御膜、ライナーおよ
び接触接着剤が挙げられる。このような経皮パッチを使用して、制御量での本発
明の化合物の、連続または不連続注入液を提供し得る。薬学的試薬の送達のため
の経皮パッチの構成および使用は、当該分野で周知である。例えば、1991年
6月11日に発行された米国特許第5,023,252号(本明細書中でその全
体が参考として引用される)を参照のこと。このようなパッチは、連続、脈動(
pulsatile)、または需要送達(on demand deliver
y)薬学的試薬で構成され得る。
有効量で投与される。しかし、実際に投与される化合物量は、処置される状態、
選択した投与経路、投与される実際の化合物およびその相対的活性、年齢、体重
、および個々の患者の応答、患者の症状の重篤度などを含む関連する状況に照ら
し合わせて、医師により決定される。
しくは、0.1〜50mg/kg/日である。平均70kgのヒトについて、こ
の用量は、1日当たり0.7mg〜7g、または好ましくは、1日当たり7mg
〜3.5gの量である。
hing Company,Philadelphia,PA,第17版(19
85)に見出され得る。
例示する:
製を例示する:
付けした(single scored)錠剤にプレスした。
例示する。
。
た:
する。
って調製する。次いで使用の前に、この溶液を活性化合物と適合性の静脈用の流
体200mLで希釈する。このような流体を5%のデキストロース溶液、0.9
%の塩化ナトリウム、または5%のデキストロースと0.9%の塩化ナトリウム
の混合物から選択した。他の例には、乳酸加リンガー液、乳酸加リンガー液+5
%デキストロース注射液、Normosol−Mおよび5%デキストロース、I
solyte E、アシル化リンガー液などがある。
製を例示する。
する。次いで60℃の十分な量の水を、激しく攪拌しながら添加してこの成分を
乳化し、次いで水を100g(適量)添加した。
。 総量で2.5gの坐薬を、以下の組成を有するように調製する:
療処置において有用であり、抗菌活性を含む生体活性を示し、このことは、この
実施例において記載される試験において実証され得る。これらの試験は、当業者
に周知であり、そしてLorianの「Antibiotics in Lab
oratory Medicine」、第4版、Williams and W
ilkins(1991)(本明細書中で参考として援用される)で参照され、
記載されている。
て引き起こされる疾患を処置するための方法を提供する。本発明の化合物は、特
に、メチシリン耐性ブドウ球菌によって引き起こされる感染を処置するのに有用
である。また、この化合物は、バンコマイシン耐性腸球菌(VRE)を含む、腸
球菌による感染を処置するのに有用である。このような疾患の例には、重篤なブ
ドウ球菌性の感染、例えば、ブドウ球菌心内膜炎およびブドウ球菌敗血症がある
。この動物は、微生物に感受性であるか、または微生物で感染される得るかのい
ずれかである。本方法は、この目的のための有効である本発明の化合物の量を、
動物に投与する工程を含む。一般に、本発明の化合物の有効量は、約0.5mg
/kgと約100mg/kgとの間の用量である。好ましい用量は、約1〜約6
0mg/kgの活性化合物である。典型的な成人のヒトの1日用量は、約50m
g〜約5gである。
量で投与され得る。この処置レジメンは、幅のある期間、例えば、数日または1
週間〜6週間にわたる投与を必要とする。投与用量当たりの量、または投与され
る総量は、感染の性質および重篤度、患者の年齢および一般的健康状態、抗生物
質および微生物または感染における微生物に対する患者の耐性のような因子に依
存する。
比較してより化学的に安定であることが見出された。より詳細には、バンコマイ
シンのバンコサミン部分のアミノ基のアシル化により、ジサッカリド部分の加水
分解の速度が上がることを観測した。対照的に、本発明の化合物が、−Ra−Y
−Rb−(Z)x基によってバンコマイシンのバンコサミン部分のアミノ基で置換
された場合、ジサッカリド部分の加水分解の速度の上昇は観測されない。
明の範囲を限定するものとして、いかなる方法においても解釈されるものではな
い。
い任意の略語は、一般的に受け入れられた意味を有する。もし他に記載がなけれ
ば、全ての温度は、摂氏度である。 BOC、Boc=tert−ブトキシカルボニル DIBAL−H=ジイソブチルアルミニウムヒドリド DIPEA =ジイソプロピルエチルアミン DMF =N,N−ジメチルホルムアミド DMSO =ジメチルスルホキシド eq. =当量 Et =エチル EtOAc =酢酸エチル Fmoc =9−フルオレニルメトキシカルボニル HOBT =1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物 Me =メチル PyBOP =ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ピロリジノ)ホ スホニウムヘキサフルオロホスフェート TEMPO =2,2,6,6−テトラメチル−ピペリジニルオキシ,フリー ラジカル TFA =トリフルオロ酢酸 THF =テトラヒドロフラン TLC、tlc=薄層クロマトグラフィー。
arma,Inc.Fort Lee,NJ07024(Alpharma A
S,Oslo Norway)から購入した。他の試薬および反応物を、Ald
rich Chemical Co.,Milwaukee,WI 53201
から入手可能である。
混合物に、DIPEA(2当量)を添加した。この反応物を、周囲温度で1〜2
時間攪拌し、そして逆相HPLCによってモニタリングした。メタノールおよび
NaCNBH3(1当量)を、この溶液に添加し、次いでTFA(3当量)を添
加した。攪拌を、周囲温度でさらに1時間続けた。反応が完了した後、メタノー
ルを減圧下で除去した。この残渣をアセトニトリル中で沈殿させた。濾過により
粗生成物を得、次いでこの粗生成物を逆相HPLCにより精製した。所望であれ
ば、他のグリコペプチドをこの手順で使用し得る。
3.5当量)の白色懸濁液を、室温で30分間攪拌する。ハロゲン化アルキル(
1.1当量)を添加する。次いで、この反応混合物を、酢酸を用いるクエンチン
グの前に5〜24時間攪拌する。生じた茶色がかった溶液を水中に滴下し、白色
沈澱を得る。ろ過して、粗モノアルキル化生成物を得、所望ならば、逆相HPL
Cにより精製することができる。
MFに溶解し、室温で、炭酸カリウム(8〜10当量)と共に1時間、勢いよく
攪拌する。ハロゲン化アルキル(1当量)を添加し、この混合物を一晩中勢いよ
く攪拌する。ジエチルエーテル中に沈澱させることによって、粗生成物を収集し
、アセトニトリルで洗浄し、そして10%酢酸水溶液内に取り上げる。モノアル
キル化生成物を、逆相HPLCによって精製して得る。
1当量)、アルデヒド(1.05当量)およびNaCNBH3(1当量)のCH2 Cl2溶液を、室温で1〜4時間攪拌する。反応をTLCでモニタする。Fmo
cCl(1当量)およびDIPEA(2当量)を、0℃において、反応混合物に
添加する。室温で1〜2時間攪拌する。次いで、反応を0.1N HCl、水お
よびブラインで洗浄する。溶媒を真空中で除去し、そして残渣をフラッシュクロ
マトグラフィーによって精製し、アミノ置換アセタールを得た。
加する。この反応を、室温で5〜16時間攪拌する。溶媒を真空中で除去し、残
渣を高真空下で乾燥し、さらに精製することなく、典型的に使用される粗アミノ
置換アルデヒドを得る。
およびヨウ化ナトリウム(1当量)のDMF溶液を、周囲温度で0.5時間攪拌
する。この溶液に、n−デシルチオールのような置換チオール(1当量)、続い
て炭酸カリウム(1当量)を添加する。この混合物を25〜80℃で4〜16時
間攪拌する。次いで、この反応系を、酢酸エチルで取り上げ、水で2回、そして
飽和NaCl溶液で1回洗浄する。有機相をMgSO4で乾燥し、溶媒を真空中
で除去する。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=8:1)
で精製し、対応するチオ置換アセタールを得る。
する。この反応系を、室温で5〜16時間攪拌する。溶媒を真空中で除去し、残
渣を高真空下で乾燥し、さらに精製することなく、典型的に使用される粗チオ置
換アルデヒドを得る。
ウム(1当量)、臭化アルキル(1当量)および炭酸カリウム(1当量)のDM
F中の混合物を、室温で4〜16時間攪拌する。この反応系を酢酸エチルで取り
上げ、水およびブラインで洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
を真空中で除去する。フラッシュクロマトグラフィーで精製し、チオ置換エステ
ルを得る。
キサン中の1M溶液、1.3当量)で処理する。次いで、この反応系を、−78
℃で2〜4時間攪拌する。TLCを使用して、反応の進行をモニタする。完了し
たら、ギ酸エチル(0.5当量)を添加して、反応系をクエンチする。次いで、
この反応系を10%酢酸、水およびブラインで洗浄する。有機相を硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、溶媒を除去し、さらに精製することなく、典型的に使用される粗
チオ置換アルデヒドを得る。
タール(1当量)溶液を0℃において、水素化ナトリウム(1当量)で処理する
。水素発生終了後、臭化アルキルを、0℃で添加する。次いで、この反応系を室
温で1〜4時間攪拌する。この反応系を酢酸エチルで取り上げ、水およびブライ
ンで洗浄する。溶媒を真空中で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで
一般的に精製し、アルコキシ置換アセタールを得る。
量)を添加する。この反応系を、室温で5〜16時間攪拌する。溶媒を真空中で
除去し、残渣を高真空下で乾燥し、さらに精製することなく、典型的に使用され
る粗アルコキシ置換アルデヒドを得る。
1当量)およびジイソプロピルエチルアミン(2当量)の溶液を0℃において、
塩化スルホニル(1当量)で処理する。次いで、この反応系を室温で1〜4時間
攪拌する。次いで、この反応を酢酸エチルで取り上げ、0.1N HCl、水お
よびブラインで洗浄する。溶媒を真空中で除去し、残渣をフラッシュクロマトグ
ラフィーで精製し、スルホンアミド置換アセタールを得た。
5当量)を添加する。この反応を、室温で5〜16時間攪拌する。次いで、溶媒
を真空中で除去し、残渣を高真空下で乾燥し、さらに精製ことなく、典型的に使
用される粗スルホンアミド置換アルデヒドを得た。
に記述されているように)従来の技術によってアミノエタノールから調製した。
、TEMPO(CH2Cl2中0.008M、332.5mL、2.66mmol
、0.02当量)、KBr(水中0.5M、53.2mL、26.6mmol、
0.2当量)および酢酸エチル(1,500mL)の混合物に、0℃で、NaO
Cl(0.35M、NaHCO3でpH8.6に緩衝化された、760mL、2
66mmol、2.0当量)を添加した。機械的な攪拌を使用して、有効な攪拌
を保証し、反応をTLCでモニタした。20分後、2相に分離した。水相を酢酸
エチルで抽出し(2×250mL)、合わされた有機相を飽和Na2S2O3、水
およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、そして約400mLに
まで濃縮した。ヘキサン(1,600mL)を添加し、白色沈澱を得た。ろ過後
、Fmoc−アミノアセトアルデヒド(25.2g、67%)を、白色粉末とし
て採取した。
2.7mL、13mmol、1.0当量)の溶液に、塩化メチレン(20mL)
中のグリシンメチルエステル塩酸塩(2.0g、16mmol、1.2当量)お
よびDIPEA(5.1mL、29mmol、2.2当量)の混合物を液滴添加
した。この反応系を、完全な添加後、さらに60分攪拌し、次いで、3N塩酸(
50mL)で2回、続いて飽和炭酸水素ナトリウム(50mL)で洗浄した。有
機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を、減圧下で除去した。さらに精
製することなく、次の工程で使用するメチル2−デシルアミドアセテート(3.
0g、12mmol、95%)を得た。
l、1.0当量)を、無水テトラヒドロフラン(25mL)に溶解し、氷浴で冷
却した。リチウムアルミニウムヒドリドの溶液(1N、25mL、25mmol
、2.0当量)を、注意深く添加した。得られた溶液を、窒素下、一晩還流し、
次いで、氷浴で冷却した。テトラヒドロフラン(50mL)を添加し、続いて硫
酸ナトリウム十水和物を発泡が終わるまでゆっくり添加した。この混合物を室温
まで温め、ろ過し、次いで、真空下で濃縮した。さらに精製することなく使用す
る2−(n−デシルアミノ)エタノール(2.3g、11mmol、93%)を
得た。
)およびDIPEA(2.0mL、11mmol、1.1当量)を、塩化メチレ
ン(15mL)に溶解し、氷浴で冷却した。塩化メチレン(15mL)中の9−
フルオレニルメチルクロロホルメート(2.6g、10mmol、1.0当量)
を添加し、この混合物を30分攪拌し、次いで、3N塩酸(50mL)で2回、
そして飽和炭酸水素ナトリウム(50mL)で洗浄した。有機物を硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。N−Fmoc−2−(デシルア
ミノ)エタノール(4.6g、11mmol、108%)をさらに精製すること
なく使用した。
l、1.0当量)およびDIPEA(7.6mL、44mmol、4.0当量)
を塩化メチレン(30mL)中に溶解し、そして氷/アセトン浴中で冷却した。
ジメチルスルホキシド(30mL)中の三酸化硫黄ピリジン錯体(6.9g、4
3mmol、4.0当量)の溶液を添加し、そしてこの溶液を、20分間攪拌し
た。砕氷を添加し、そして混合物を分配した。有機物を3N塩酸で2回、飽和炭
酸水素ナトリウムおよび飽和塩化ナトリウムで洗浄し、塩化マグネシウムで乾燥
し、そして真空下で濃縮した。N−Fmoc−2−(n−デシルアミノ)アセト
アルデヒド(3.4g、8mmol、74%)をさらに精製することなく使用し
た(実施例5を参照のこと)。
L)および1−ブロモデカン(27.65g、125mmol、26mL)の溶
液を65℃で4時間攪拌した。溶媒を、減圧下で除去した。残渣をEtOAc(
800mL)で希釈し、そして有機溶液を、H2O(2×200mL);飽和N
aHCO3水溶液(200mL)および飽和ブライン(200mL)で洗浄した
。有機相を無水Na2SO4で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。得られた粗生成
物、2−(デシルアミノ)エタノールをさらに精製することなく使用した。
ミノ)アセトアルデヒドの調製) trans−4−デセナール(7.2g、46.6mmol)を、400mL
のメタノール中の40mL(0.37moL)のアミノアセトアルデヒドジメチ
ルアセタールと混合し、そして室温で30分間攪拌した。NaCNBH3(2.
9g、46.6mmol)を添加し、この反応を氷浴中で冷却し、そして27m
L(0.35moL)のTFAを、5分間かけて滴下した。次いで、氷浴を除去
し、この反応系を室温で70分間攪拌し、その体積の3分の1になるまで濃縮し
、酢酸エチル(250mL)と1N NaOH(200mL)との間で分配した
。有機層を水(3×75mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、そして
減圧下で濃縮して、11.1g(45.6mmol)の2−(trans−デク
−4−エン−1−イルアミノ)アセトアルデヒドジメチルアセタールを、次の工
程で直接使用する黄色の油状物質として得た。
メチルアセタール(10.5g、43.2mmol)をジクロロメタン(300
mL)と混合し、そして7.5mL(43.2mmol)のジイソプロピルエチ
ルアミンおよび11.2g(43.2mmol)のFMOC−Clを少しずつ添
加した。この反応系を室温で3時間攪拌し、次いで、10%KHSO4の溶液(
200mL)に注いだ。有機層を水(200mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥
し、そして減圧下で濃縮した。得られた油状物質を10%EtOAc/ヘキサン
でシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、16.1g(34.6mmol)の
N−Fmoc−2−(trans−デク−4−エン−1−イルアミノ)アセトア
ルデヒドジメチルアセタールを、次の工程で直接使用する透明の油状物質として
得た。
アルデヒドジメチルアセタール(5g、10.7mmol)を30mLのTFA
と混合し、そして室温で30分間攪拌した。この反応系を水(140mL)に注
ぎ、そして遠心分離して、透明な油状物質を得た。上澄みをデカントし、この油
状物質を40mLの水と混合し、そして再び遠心分離した。再び上澄みをデカン
トし、油状物質をジクロロメタン(100mL)に溶解し、MgSO4で乾燥し
、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、5.2g(12.3mmol)のN−Fm
oc−2−(trans−デク−4−エン−1−イルアミノ)アセトアルデヒド
を、透明な油状物質として得た。
N−CH3−D−グルカミン)である)の調製) バンコマイシン(9.0g、5.16mmol)を、窒素下、50%水性アセ
トニトリル(60mL)中のN−メチル−D−グルカミン(5.03g、25.
8mmol)および37%ホルムアルデヒド(0.43mL、5.4mmol)
の溶液に添加し、そして室温で攪拌した。4時間後,アセトニトリルを真空下で
除去し、水(30mL)を添加し、そしてpHを、10%トリフルオロ酢酸で約
4に調節した。この溶液を逆相HPLCによって精製した。所望の生成物を含む
画分を質量分析法によって同定し、プールし、そして凍結乾燥して、白色粉末と
して表題化合物を得た。この中間体を、本明細書中に記載の手順を使用してさら
に誘導体化し得る。
そしてR27が−CH2CH2−NH−Fmocである)の調製) 塩酸バンコマイシン(4.00g、2.60mmol)を40mLの1,3−
ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2−(1H)ピリミジノンに懸濁し
、そして15分間70℃に加熱した。N−(9−フルオレニルメトキシカルボニ
ル)アミノアセトアルデヒド(720mg、2.6mmol)を添加し、そして
この混合物を70℃で1時間加熱した。2mLメタノール中のナトリウムシアノ
ボロヒドリド(160mg、2.5mmol)を添加し、そしてこの混合物を7
0℃で2時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。この反応溶液を、20mLの
アセトニトリルに滴下し、沈澱を得、この沈殿を遠心分離によって収集した。こ
の沈殿を、Ranin C18 Dynamax column(2.5cm×
25cm,8μm粒子サイズ)の逆相HPLC(水中の0.045%TFAを緩
衝液Aとして、そしてアセトニトリル中の0.045%のTFAを緩衝液Bとし
て使用して10mL/分の流速で(90分にわたる10〜70%のBのHPLC
勾配))によって精製し、そのトリフルオロ酢酸塩として表題中間体を得た。M
S計算値:MS+,1715;実測値,1715。
介して、脱保護そしてさらに誘導体化し得る。
ルスルホキシド(DMSO)に溶解し、そして3−(ジメチルアミノ)プロピル
アミン(3.2mL、26mmol)を添加した。100mLのN,N−ジメチ
ルホルムアミド(DMF)に溶解したPyBOP(3.3g、6.4mmol)
および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT、0.9g、6.4mmo
l)を室温で滴下した。この反応系を1時間攪拌し、そしてアセトニトリル中に
滴下して、白色の沈澱を得た。この沈澱をろ過し、アセトニトリル、エーテルで
洗浄し、真空中で乾燥して、シロップ状の粗バンコマイシン3−(ジメチルアミ
ノ)プロピルアミドを得た。
解し、323Kで2時間加熱し、室温に冷却し、そしてエーテルに滴下して、緑
色の沈澱を得た。この沈殿をろ過によって収集し、真空下で乾燥し、そして逆相
HPLC(0.1%TFAを含む水中の2〜50%アセトニトリル)によって精
製して、バンコマイシン3−(ジメチルアミノ)プロピルアミドアグリコンを、
そのTFA塩として得た。
を5mL DMFに溶解し、そして炭酸カリウム(500mg、3.6mmol
)を添加した。この混合物を、室温で15分間攪拌し、次いで、tert−ブチ
ルN−(2−ブロモエチル)カルバメート(77mg、340umol)を添加
した。この混合物を室温で24時間攪拌し、次いで、さらにtert−ブチルN
−(2−ブロモエチル)カルバメート(70mg、310umol)を添加した
。この混合物を室温で7時間攪拌し、次いでエーテルに滴下して、沈澱を得た。
この沈澱を、遠心分離によって収集し、アセトニトリルで洗浄し、5:1:2の
水/酢酸/アセトニトリルに溶解した。この溶液を逆相HPLCで精製して、バ
ンコマイシン3−(ジメチルアミノ)プロピルアミドO−2−(N−t−BOC
−アミノ)エトキシアグリコンを、トリフルオル酢酸塩として得、室温で30分
間、1mLのTFAで処理した。逆相HPLCで精製して、バンコマイシン3−
(ジメチルアミノ)プロピルアミドO−(2−アミノエチル)アグリコンを、ト
リフルオロ酢酸塩として得た。この化合物を、上記に記載されるように、脱保護
し、例えば、還元的アルキル化を介して、そしてさらに誘導体化し得る。
であり、R17はHであり、そしてR22はOHである)の合成) オーブンで乾燥された、マグネチックスターラーバーを備えた1000mLの
丸底フラスコに、バンコマイシン(34.1g、23mmol、1当量)、N−
Fmoc−アミノアセトアルデヒド(6.5g、23mmol、1当量)、DI
PEA(8.5mL、46mmol、2当量)およびDMF(340mL)を添
加した。混合物を周囲温度で2時間に渡り攪拌し、そしてHPLCによってモニ
タした。反応系は均一になり、そしてイミンへの約90%の転化を観測した。メ
タノール(340mL)およびNaCNBH3(4.3g、69mmol、3当
量)をこの溶液に添加し、続いてTFA(5.2mL、69mmol、3当量)
を添加した。周囲温度で、さらに1時間攪拌を継続した。反応完了後、メタノー
ルを真空中で除去した。粗生成物およびDMFを含む残渣を5Lフラスコにゆっ
くり注ぎ、アセトニトリル(3.5L)と共に攪拌した。白色沈澱が形成された
。この懸濁液を周囲温度で放置し、そして上澄みをデカントした。白色固体をろ
過し、そしてエーテル(2L)で粉砕した。ろ過後、粗生成物を、高真空下で一
晩乾燥した。
のカラムを、800mLの90%の溶媒B[水中のアセトニトリル、0.1%T
FA]で洗浄し、そして800mLの10%の溶媒Bで平衡化した。粗生成物(
10g)を30%の溶媒B(150mL、2mLの3N HClを含む)に溶解
し、そしてカラム上に装填した。次いで、これを、10%のB(800mL×2
)、40%のB(800mL×3)および90%のB(800mL)でフラッシ
ュした。画分を分析用HPLCによりチェックした。凍結乾燥後、Nvan−Fm
oc−アミノエチルバンコマイシンを、そのTFA塩として得た。
施例2および3に記載されるように)を使用して脱保護し、Nvan−アミノエチ
ルバンコマイシントリTFA塩を得た。
エチルバンコマイシントリTFA塩(15.5mg、8.4μmol)の溶液に
、デカナール(92μL、59μmol)およびナトリウムシアノボロヒドリド
(メタノール中0.1M、45μL、4.5μmol)を添加した。45分後、
溶媒を真空下で除去し、そして残渣を分取HPLCによって精製した。適切な画
分を合わせ、そして凍結乾燥して、Nvan−2−(n−デシルアミノ)エチルバ
ンコマイシン(2.4mg)を白色粉末として得た。さらに、Nvan,Nvan−ビ
ス−2−(n−デシルアミノ)エチルバンコマイシン(2.9mg)を単離した
。
であり、R17はHであり、そしてR22はOHである)の合成) 塩酸バンコマイシン(12g、7.7mmol、1.0当量)、N−Fmoc
−2−(n−デシルアミノ)アセトアルデヒド(3.2g、7.6mmol、1
.0当量)およびDIPEA(2.6mL、14.9mmol、2.0当量)を
、DMF(120mL)中、室温で90分間攪拌した。ナトリウムシアノボロヒ
ドリド(1.4g、22mmol、3.0当量)を添加し、続いて、メタノール
(120mL)、次いで、トリフルオロ酢酸(1.8mL、23mmol、3.
0当量)を添加した。この混合物を室温で60分間攪拌し、次いで、メタノール
を、減圧下で除去した。得られた溶液を600mLジエチルエーテルに添加して
、沈殿を得た。この沈澱をろ過し、エーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥した
。粗生成物を、逆相フラッシュカラム(水(0.1%トリフルオロ酢酸を含む)
中の10、20、30%アセトニトリルを用いて溶離する)で精製し、極性不純
物(例えば、残留バンコマイシン)を除去し、次いで、生成物を水(0.1%ト
リフルオロ酢酸を含む)中の70%アセトニトリルで溶離し、そのトリフルオロ
酢酸塩として9gのNvan−(N−Fmoc−2−n−デシルアミノエチル)バ
ンコマイシンを得た(4.3mmol,56%)。
00mg)を1mLのDMF(1mL)に溶解し、ピペリジン(200uL)で
、30分間処理した。この混合物をエーテル中に沈澱させ、遠心分離し、そして
アセトニトリルで洗浄した。逆相の分取HPLC(120分にわたり、0.1%
トリフルオロ酢酸を含む水中の10〜70%アセトニトリル)により、 Nvan
−2−(n−デシルアミノ)エチルバンコマイシンを、そのTFA塩として得た
。
であり、R17はHであり、そしてR22は−N−(D−グルコサミン)である)の
合成) Nvan−(N−Fmoc−2−n−デシルアミノエチル)バンコマイシン(
100mg、48umol、1.0当量)を1mLのDMFに溶解し、そして塩
酸グルコサミンを添加した(31mg、144umol、3.0当量)。この混
合物を30分間激しく攪拌し(この塩酸グルコサミンは完全には溶解しない)、
DIPEA(60uL、344umol、7.2当量)を添加し、そしてこの混
合物をさらに30分間激しく攪拌した。500uLのDMF中のベンゾトリアゾ
ール−1−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホ
スフェート(PyBOP、50mg、96umol、2.0当量)および1−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール(14mg、104umol、2.2当量)の溶液
を調製した。PyBOP溶液を、他の反応成分の激しく攪拌した懸濁液に、5分
間隔で60μLづつ5回で添加した。この反応をさらに30分間攪拌し、次いで
、アセトニトリル中に沈澱させた。固体を遠心分離で収集し、1mLのN,N−
ジメチルホルムアミドに取り上げ、そして200uLピペリジンで30分間処理
した。エーテルへの沈澱に続いて、遠心分離、そして固体をアセトニトリルで洗
浄した。逆相の分取HPLC(120分にわたって0.1%トリフルオロ酢酸を
含む水中の10〜70%アセトニトリル)により、式IIIの化合物(ここで、
R15は−CH2CH2−NH−(CH2)9CH3であり、そしてR22は−N−(D
−グルコサミン)である)を、そのトリフルオロ酢酸塩として得た。
)9CH3であり、そしてR22は−NH−CH(COOH)CH2COOHである
)の合成) HOBt(1.47g、10.9mmol)、PyBOP(7.57g、14
.6mmol)、およびL−アスパラギン酸のビスフルオレニルメチルエステル
(TFA、6.26g、10.4mmol)を、DMF(440mL)中のNva n −(N−Fmoc−2−n−デシルアミノエチル)バンコマイシン(20g、
10.4mmol)およびDIPEA(5.44mL、31.2mmol)のよ
く攪拌した溶液に添加した。1時間後、MSによって反応を完了した。この混合
物を、CH3CN(4L)中に沈澱させ、そして遠心分離した。上澄みをデカン
トし、そしてペレットをDMF(440mL)に再溶解した。ピペリジン(44
mL)を添加し、そして反応をMSによってモニタした。1時間後、反応を完了
した。Et2O(4L)への滴下による沈澱を一晩攪拌し続けた。固体をろ過に
より収集し、そして真空中で乾燥した。次いで、得られた固体をCH3CNで粉
砕し、そしてろ過により収集し、真空中で乾燥して、オフホワイトの固体として
所望の生成物を得、これを逆相HPLCによって精製した。
H2CH2−NH−(CH2)9CH3である)の合成) 50%水性アセトニトリル(1.0mL)に、ジアミノエタン(30mg、0
.5mmol)、37%ホルマリン(7.6uL、0.20mmol)および塩
酸バンコマイシン(140mg、0.10mmol)を添加した。3時間の攪拌
後、生成物を、アセトニトリル(12mL)の添加によって沈澱させた。固体を
、遠心分離によって分離し、次いで、エーテル(12mL)で洗浄した。得られ
た固体を真空中で乾燥し、そして逆相HPLC(50ml/分の流速での40分
間にわたる5〜15%のB)によって精製した。所望の生成物を含む画分を質量
分析法によって同定し、プールし、そして凍結乾燥して、式Vの化合物(ここで
、R23は、−CH2−NH−CH2CH2NH2である)(85mg)を、白色粉末
として得た。MS計算値(MH+),1520;測定値,1520。
化合物(80mg、0.040mmol)の溶液に、n−デカナール(6.3m
g、0.040mmol)を添加し、そしてこの混合物を45分間攪拌した。次
いで、ナトリウムシアノボロヒドリド(メタノール中の0.1M、400uL、
0.040mmol)を添加し、そしてこの混合物を3時間攪拌した。溶媒を真
空中で除去し、そして残渣を分取HPLCで精製した。所望の生成物を含む画分
を質量分析法によって同定し、プールし、そして凍結乾燥して、表題化合物を白
色粉末として得た。MS計算値(MH+),1661;測定値,1661。
CH2−N−(N−CH3−D−グルカミン)である)の合成) 50%水性アセトニトリル(10mL)に、N−メチル−D−グルカミン(
975mg、5.0mmol)、37%ホルマリン(84uL、1.1mmol
)、DIPEA(348uL、2.0mmol)およびNvan−(N−Fmoc
−2−n−デシルアミノエチル)バンコマイシン(2.15g、1.030mm
ol)を連続して添加した。16時間の攪拌後、生成物を、アセトニトリル(8
0mL)の添加によって沈澱させた。固体を遠心分離によって分離し、次いで、
アセトニトリル(80mL)で洗浄した。この固体をDMF(6.0mL)およ
びピペリジン(2.0mL)中に溶解した。30分後、生成物をアセトニトリル
(80mL)の添加によって沈澱させた。固体を遠心分離によって分離し、次い
で、エーテル(80mL)で洗浄した。得られた固体を真空中で乾燥し、そして
逆相HPLC(50ml/分の流速での40分間にわたる10〜35%のB)に
よって精製した。所望の生成物を含む画分を質量分析法によって同定し、プール
し、そして凍結乾燥して、式Vの化合物(ここで、R15は、−CH2−NH−C
H2CH2−NH−(CH2)9CH3であり、R23は−CH2−N−(N−CH3−
D−グルカミン)である)(1.34g)を、白色粉末として得た。MS計算値
(MH+),1839;測定値,1839。
Fに溶解した。この溶液に、塩酸D−グルコサミン(35mg、0.16mmo
l)、DIPEA(65uL、0.32mmol)、ならびにDMF中のPyB
OPおよびHOBtの溶液(それぞれ、3.85mLの0.02M溶液、それぞ
れ0.077mmol)を連続して添加した。30分後、生成物をアセトニトリ
ル(40mL)の添加によって沈澱させた。この固体を遠心分離して分離し、次
いで、アセトニトリル(40mL)で洗浄した。得られた固体を真空中で乾燥し
、そして逆相HPLC(50ml/分の流速での40分間にわたる10〜35%
のB)によって精製した。所望の生成物を含む画分を質量分析法によって同定し
、プールし、そして凍結乾燥して、表題化合物を白色粉末として得た。MS計算
値(MH+),2000;測定値,2000。
H2)9CH3であり、R22は、−OHであり、そしてR27は−CH2C(O)OC
H2CH3である)の合成) DMF(35mL)中のバンコマイシンモノ塩酸塩(3.72g、2.5mm
ol)の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン(0.87mL、5.0mmol
)、続いてN−Fmoc−n−デシルアミノアセトアルデヒド(1.05g、2
.5mmol)で処理した。得られた反応混合物を室温で12時間攪拌した。エ
チルグリオキシレート(2.5mmol、トルエン中50%溶液)を添加し、そ
してこの反応溶液を50℃で6時間攪拌した。この反応混合物を室温に冷却し、
そしてNaCNBH3(0.376g、6.0mmol)、続いてMeOH(3
5mL)中のTFA(0.58mL、7.5mmol)の溶液で処理した。20
分後、MeOHを減圧下で除去し、そして粗生成物(crude)をアセトニト
リル(400mL)中で沈澱させた。固体をろ過して収集した。粗生成物を分取
HPLCによって精製して、表題化合物を得た。MS(M+H)1939.2(
M+,計算値1938.7)。
−OHであり、そしてR27は−CH2C(O)OCH3である)の合成) DMSO(100mL)中の塩酸バンコマイシン(7.43g、5.0mmo
l)の溶液を、室温で、ジイソプロピルエチルアミン(1.74mL、10.0
mmol)、続いてメチルブロモアセテート(0.824g、5.5mmol)
で処理した。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。粗生成物をアセトニトリル
(1000mL)を使用して沈澱させた。この粗生成物を収集し、そして分取H
PLCによって精製し、表題生成物を得た。MS(M+H)1522.0(M+
,計算値1519.45)。
ある)の合成) 窒素下、バンコマイシンアグリコンのトリフルオロ酢酸塩(385mg、31
0umol)をN,N−ジメチルホルムアミド(4mL)に溶解した。炭酸カリ
ウム(400mg、2.9mmol)を添加し、この混合物を室温で55分間激
しく攪拌した。次いで、tert−ブチルクロロアセテート(44uL、310
umol)を添加し、この混合物を激しく一晩攪拌した。粗反応混合物をジエチ
ルエーテル(40mL)中に沈澱させ、固体を遠心分離によって収集し、アセト
ニトリル(40mL)で洗浄し、そして10%水性酢酸に取り上げた。表題化合
物を逆相HPLC精製によって得た(計算質量:1256.4,測定質量(M+
H):1257.7)。
量)、Cs2CO3(1.81g、5.56mmol、3.5当量)およびDMF
(34.0mL)の白色懸濁液を室温で30分間攪拌した。次いで、t−ブチル
N−(3−ヨードプロピル)カルバメート(0.54g、1.9mmol、1.
2当量)を添加した。この反応混合物を、酢酸でクエンチする前に24時間攪拌
した。得られた茶色がかった溶液を水中に滴下し、白色沈澱を得た。真空ろ過に
より、1.5gの白色結晶固体を得、この固体をさらに精製することなく、次の
工程のために使用した。
0.65mL、3.75mmol、5.0当量)およびDMF(10mL)の混
合物に、Fmoc−Cl(0.19g、0.75mmol、1.05当量)を数
回に分けて添加した。室温で4時間攪拌した後、TFA(0.6mL)を添加し
て、反応をクエンチした。次いで、反応混合物を500mLの水に滴下し、白色
沈澱を得た。ろ過して1.1gの白色結晶固体を得、この固体をさらに精製する
ことなく、次の工程のために使用した。
た。次いで、この反応混合物を200mLの水に滴下し、白色沈澱を得た。ろ過
して、0.95gの茶色がかった固体を得、この固体をさらに精製することなく
、次の工程のために使用した。
0当量)、およびデカナール(26μL、0.13mmol、2.0当量)の混
合物に、DIPEA(34μL、0.20mmol、3.0当量)を添加した。
この反応系を周囲温度で1時間攪拌した。次いで、メタノール(1mL)および
NaCNBH3(9mg、0.13mmol、2.0当量)を溶液に添加し、続
いて、TFA(20μL、0.26mmol、4.0当量)を添加した。室温で
1時間攪拌を継続した。反応が完了した後、この反応混合物をアセトニトリル中
に沈澱させた。ろ過により、白色結晶固体を得、この固体をさらに精製すること
なく、次の工程のために使用した。
り、薄く茶色がかった溶液を得た。周囲温度で2時間攪拌した後、反応混合物を
アセトニトリル中で粉砕し、白色固体を得、逆相HPLCの精製により、表題化
合物を得た。MS(M+H)計算値:1342.3;測定値:1342.8。
調製した。これらの化合物に対する質量スペクトルのデータは以下の通りであっ
た:
ollection(ATCC)、Stanford University
Hospital(SU)、バークレイのKaiser Permanente
Regional Laboratory(KPB)、Massachuse
tts General Hospital(MGH)、the Center
s for Disease Control(CDC)、the San F
rancisco Veteran’s Administration Ho
spital(SFVA)またはthe University of Cal
ifornia San Francisco Hospital(UCSF)
のいづれかから得た。バンコマイシン耐性腸球菌を、テイコプラニンに対するそ
れらの感度に基づいて、Van AまたはVan Bとの表現型とした。Van
A、Van B、Van C1またはVan C2との遺伝子型とされた幾つ
かのバンコマイシン耐性腸球菌をMayo Clinicから得た。
手順において測定した。慣用的に、化合物を、96−ウェルマイクロタイタ−プ
レート中のMueller−Hintonブロス内に連続的に稀釈する。一晩培
養された細菌株を600nmの吸光度に基づいて稀釈し、その結果、各ウェルの
最終濃度は、5×105cfu/mLであった。プレートを、35℃のインキュ
ベータに戻した。続く日(腸球菌株の場合、24時間)、MICをプレートの視
覚検査によって決定した。株を以下を含む最初のスクリーニングにおいて慣用的
に試験した:メチシリン感受性Staphylococcus aureus(
MSSA)、メチシリン耐性Staphylococcus aureus、メ
チシリン感受性Staphylococcus epidermidis(MS
SE)、メチシリン耐性Staphylococcus epidermidi
s(MRSE)、バンコマイシン感受性Enterococcus faeci
um(VSE Fm)、バンコマイシン感受性Enterococcus fa
ecalis(VSE Fs)、テイコプラニンにまた耐性であるバンコマイシ
ン耐性Enterococcus faecium(VRE Fm Van A
)、テイコプラニンに感受性であるバンコマイシン耐性Enterococcu
s faecium(VRE Fm Van B)、テイコプラニンにまた耐性
であるバンコマイシン耐性Enterococcus faecalis(VR
E Fs Van A)、テイコプラニンに感受性であるバンコマイシン耐性E
nterococcus faecalis(VRE Fs Van B)、V
an A遺伝子型のenterococcus gallinarium(VR
E Gm Van A)、Van C−1遺伝子型のenterococcus
gallinarium(VRE Gm Van C−1)、Van C−2
遺伝子型のenterococcus casseliflavus(VRE
Gs Van C−2)、Van C−2遺伝子型のenterococcus
flavescens(VRE Fv Van C−2)、ならびにペニシリ
ン感受性肺炎連鎖球菌(PSSP)およびペニシリン耐性肺炎連鎖球菌(PSR
P)。PSSPおよびPSRPが、Mueller−Hintonブロス中で十
分に増殖することが不可能であるために、これらの株のMICを、線維素除去さ
れた血液を追加したTSAブロスまたは血液寒天プレートのどちらかを使用して
決定した。次いで、上記の株に対する有意な活性を有する化合物を、上に列記さ
れる種およびメチシリンに感受性および耐性の両方である非種分化凝固酵素陰性
Staphylococcus(MS−CNSおよびMR−CNS)を含む臨床
分離株のより大きいパネルにおけるMIC値について試験した。さらに、グラム
陰性生物(例えば、Escherichia coliおよびPseudomo
nas aeruginosa)に対するMICについて試験した。
ibiotics in Laboratory Medicine」(第4版
Williams and Wilkins(1991))に記載されるように
実施し、これの開示は、その全体が参考として、本明細書中で援用される。これ
らの実験を、普段はブドウ球菌株および腸球菌株の両方を用いて実施した。
度および108CFU/mLに達するまで、一定の攪拌下、35℃で増殖させた
。次いで、このサンプルを、約6×106CFU/mLに稀釈し、そして継続さ
れる一定の攪拌下、35℃でインキュベートした。種々の時間で、アリコートを
除去し、そして5回の連続10倍稀釈を実施した。混釈平面法を、コロニー形成
単位(CFU)の数を決定するために使用した。
囲の活性を示す。
投与し、そして5〜15分間観察した。悪影響がなかった場合、第2のグループ
のマウスにおいて、用量を増加した。この用量増加は、死亡するか、または用量
が最大になるまで継続される。一般に、投与を20mg/kgで開始し、そして
最大許容用量(MTD)が達成されるまで、毎回20mg/kgづつ増加した。
ちらかで、本発明の化合物を投与した。動物の集団を代謝ケージに置き、その結
果、尿および糞を分析のために収集し得た。動物の集団(n=3)を、種々の時
間(10分、1時間および4時間)に屠殺した。血液を、心臓穿刺によって収集
し、そして以下の器官を採取した:肺、肝臓、心臓、脳、腎臓、および脾臓。組
織を秤量し、HPLC分析のために調製した。組織ホモジネートおよび流体に対
するHPLC分析を、存在する試験化合物またはIiIの濃度を決定するために
使用した。試験化合物に対する変化から生じる代謝生成物をまた、同時に測定し
た。
ecalisまたはE.Faecium)の適切に有毒な株をマウス(グループ
当たり5〜10匹のマウス)に、腹腔内に投与した。細菌をブタ胃粘素と合わせ
、毒力を増強した。細菌の用量(通常105〜107)は、3日間に渡り、全ての
マウスの死亡を引き起こすために十分な用量であった。細菌を投与した1時間後
、本発明の化合物を、一回用量のIVで、または皮下的に投与した。各用量を、
5〜10匹のマウスのグループに、典型的には、最大の約20mg/kgから最
小の1mg/kg未満の用量で投与した。ポジティブコントロール(通常、バン
コマイシン感受性株を有するバンコマイシン)を、各実験において投与した。動
物の約50%が生存する用量を結果から計算した。
最も一般に、バンコマイシンに対して感受性または耐性である、S.aureu
s、またはE.FaecalisまたはE.Faecium)に対して評価した
。マウスを、第0日目および第2日目に200mg/kgでシクロホスファミド
を投与することによって、最初に好中球減少的にされた。第4日目に、それらを
、バクテリアの1回用量のIM注入によって、左前方大腿に感染させた。次いで
、このマウスに、バクテリア感染1時間後、試験化合物を投与し、種々のあとの
時間(通常、1、2.5、4および24時間)において、マウスを屠殺し(各時
点で、3匹)、そして大腿を切除し、ホモジナイズし、そしてCFU(コロニー
形成単位)数を、プレーティングによって決定した。血液をまた、プレーティン
グして、血液中のCFUを決定した。
かにおいて決定され得る。ラットにおいて、試験動物は、頸静脈にカニューレを
挿入された。試験化合物を尾静脈注射を介して投与し、そして種々の時点(通常
、5、15、30、60分および2、4、6および24時間)において、血液を
カニューレから回収した。マウスにおいて、試験化合物をまた、尾静脈注射を介
して、そして種々の時点で投与した。血液を心臓穿刺によって、通常は得た。残
留試験化合物の濃度をHPLCによって決定した。
クトルの活性を示した。
得、そして等価物が、発明の真の意図および範囲から逸脱することなく、代用さ
れ得ることが当業者に理解されるべきである。さらに、多くの改変が、特定の状
況、物質、目的の組成物、プロセス、プロセス工程(単数または複数)を、本発
明の目的、意図および範囲に適合させるためになされ得る。そのような全ての改
変は、本明細書に添付される特許請求の範囲の範囲内であることが意図される。
Claims (12)
- 【請求項1】 式Iの化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩、立体異
性体およびプロドラッグであって: 【化1】 ここで、 R1は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アル
キニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケ
ニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環式および−R a −Y−Rb−(Z)x;または必要に応じて−Ra−Y−Rb−(Z)xで置換され
たサッカリド基からなる群から選択され; R2は、水素、または必要に応じて−Ra−Y−Rb−(Z)xで置換されたサッ
カリド基であり; R3は、−ORcまたは−NRcRcであり; R4は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アル
キニル、置換アルキニル、−Ra−Y−Rb−(Z)x、−C(O)Rdおよび必要
に応じて−Ra−Y−Rb−(Z)xで置換されたサッカリド基からなる群から選
択され; R5は、水素、ハロ、−CH(Rc)−NRcRc、−CH(Rc)−NRcRe、
および−CH(Rc)−NRc−Ra−Y−Rb−(Z)xからなる群から選択され
; R6は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アル
キニル、置換アルキニル、−Ra−Y−Rb−(Z)x、−C(O)Rdおよび必要
に応じて−NRc−Ra−Y−Rb−(Z)xで置換されたサッカリド基からなる群
から選択されるか、またはR5およびR6は、それれが結合している原子と一緒に
連結して、−NRc−Ra−Y−Rb−(Z)xで必要に応じて置換された複素環式
環を形成し; R7は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アル
キニル、置換アルキニル、−Ra−Y−Rb−(Z)x、および−C(O)Rdから
なる群から選択され; R8は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アル
キニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケ
ニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式からな
る群から選択され; R9は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アル
キニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケ
ニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式からな
る群から選択され; R10は、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され; R11は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アル
キニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケ
ニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式からな
る群から選択されるか、R10およびR11は、それらが結合している炭素および窒
素原子と一緒に結合して、複素環式環を形成し; R12は、水素、アルキル、置換アルキルおよび−C(O)ORdからなる群か
ら選択され; R13は、水素または−OR14からなる群から選択され; R14は、水素、−C(O)Rdおよびサッカリド基から選択され; 各Raは、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、
アルキニレンおよび置換アルキニレンからなる群から独立して選択され; 各Rbは、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、
アルキニレンおよび置換アルキニレンからなる群から独立して選択され; 各Rcは、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ア
ルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアル
ケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環式および−
C(O)Rdからなる群から独立して選択され; 各Rdは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニ
ル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル
、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式からなる群
から独立して選択され; Reは、サッカリド基であり; X1、X2およびX3は、水素またはクロロから独立して選択され; 各Yは、酸素、硫黄、−S−S−、−NRc−、−S(O)−、−SO2−、−
NRcC(O)−、−OSO2−、−OC(O)−、−NRcSO2−、−C(O)
NRc−、−C(O)O−、−SO2NRc−、−SO2O−、−P(O)(ORc
)O−、−P(O)(ORc)NRc−、−OP(O)(ORc)O−、−OP(
O)(ORc)NRc−、−OC(O)O−、−NRcC(O)O−、−NRcC(
O)NRc−、−OC(O)NRc−および−NRcSO2NRc−からなる群から
独立して選択され; 各Zは、水素、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリー
ルおよび複素環式から独立して選択され; nは、0、1または2であり; xは、1または2であり、 ただし、R1、R2、R4、R5、R6またはR7のうち少なくとも1つは、式−Ra
−Y−Rb−(Z)xの置換基を有し; さらに、ただし、 (i)Yが−NRc−であり、Rcが1〜4個の炭素原子のアルキルであり、Z
が水素であり、そしてRbがアルキレンである場合、Rbは少なくとも5個の炭素
原子を含み; (ii)Yが−C(O)NRc−であり、Zが水素であり、そしてRbがアルキ
レンである場合、Rbは少なくとも5個の炭素原子を含み; (iii)Yが硫黄であり、Zが水素であり、そしてRbがアルキレンである
場合、Rbは少なくとも7個の炭素原子を含み;そして (iv)Yが酸素であり、Zが水素であり、そしてRbがアルキレンである場
合、Rbは少なくとも11個の炭素原子を含む、 化合物。 - 【請求項2】 請求項1に記載の化合物であって、ここで、R1が以下の式
のサッカリド基であり: 【化2】 ここで、 R15は、−Ra−Y−Rb−(Z)xであり;そして R16は、水素またはメチルである、化合物。 - 【請求項3】 請求項2に記載の化合物であって、ここで、R15は、以下: 【化3】 からなる群から選択される−Ra−Y−Rb−(Z)x基である、化合物。
- 【請求項4】 式IIの化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩、立体
異性体およびプロドラッグであって: 【化4】 ここで、 R21は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アル
キニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケ
ニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環式および−R a −Y−Rb−(Z)x;または必要に応じて−Ra−Y−Rb−(Z)xで置換され
たサッカリド基からなる群から選択され; R22は、−ORcまたは−NRcRcであり; R23は、水素、ハロ、−CH(Rc)−NRcRc、−CH(Rc)−Reおよび
−CH(Rc)−NRc−Ra−Y−Rb−(Z)xからなる群から選択され; R24は、水素および低級アルキルからなる群から選択され; R25は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アル
キニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケ
ニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式からな
る群から選択され; R26は、水素および低級アルキルからなる群から選択されるか、またはR25お
よびR26は、それらが結合している炭素および窒素原子と一緒に結合して複素環
式環を形成し; R27は、水素、アルキル、置換アルキルおよび−C(O)Rdからなる群から
選択され; 各Raは、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、
アルキニレンおよび置換アルキニレンからなる群から独立して選択され; 各Rbは、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、
アルキニレンおよび置換アルキニレンからなる群から独立して選択され; 各Rcは、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ア
ルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアル
ケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環式および−
C(O)Rdからなる群から独立して選択され; 各Rdは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニ
ル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル
、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式からなる群
から独立して選択され; Reは、アミノサッカリド基であり; 各Yは、酸素、硫黄、−S−S−、−NRc−、−S(O)−、−SO2−、−
NRcC(O)−、−OSO2−、−OC(O)−、−NRcSO2−、−C(O)
NRc−、−C(O)O−、−SO2NRc−、−SO2O−、−P(O)(ORc
)O−、−P(O)(ORc)NRc−、−OP(O)(ORc)O−、−OP(
O)(ORc)NRc−、−OC(O)O−、−NRcC(O)O−、−NRcC(
O)NRc−、−OC(O)NRc−および−NRcSO2NRc−からなる群から
独立して選択され; 各Zは、水素、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリー
ルおよび複素環式から独立して選択され; nは、0、1または2であり; xは、1または2であり、 ただし、R21またはR23のうち少なくとも1つは、式−Ra−Y−Rb−(Z)x
の置換基を有し; さらに、ただし、 (i)Yが−NRc−であり、Rcが1〜4個の炭素原子のアルキルであり、Z
が水素であり、そしてRbがアルキレンである場合、Rbは少なくとも5個の炭素
原子を含み; (ii)Yが−C(O)NRc−であり、Zが水素であり、そしてRbがアルキ
レンである場合、Rbは少なくとも5個の炭素原子を含み; (iii)Yが硫黄であり、Zが水素であり、そしてRbがアルキレンである
場合、Rbは少なくとも7個の炭素原子を含み;そして (iv)Yが酸素であり、Zが水素であり、そしてRbがアルキレンである場
合、Rbは少なくとも11個の炭素原子を含む、 化合物。 - 【請求項5】 請求項4に記載の化合物であって、ここで、R21が以下の式
のサッカリド基であり: 【化5】 ここで、R15は、−Ra−Y−Rb−(Z)xであり;そして R16は、水素またはメチルである、化合物。 - 【請求項6】 請求項5に記載の化合物であって、ここで、R15が、以下: 【化6】 からなる群から選択される−Ra−Y−Rb−(Z)x基である、化合物。
- 【請求項7】 請求項5に記載の化合物であって、ここで、R23が、水素、
−CH2−N−(N−CH3−D−グルカミン);−CH2−NH−CH2CH2−
NH−(CH2)9CH3;−CH2−NH−CH2CH2−NH−(CH2)11CH3 ;−CH2−NH−(CH2)5−COOH;または−CH2−N−(2−アミノ−
2−デオキシグルコン酸)である、化合物。 - 【請求項8】 R24が水素であり、そしてR26が水素またはメチルである、
請求項7に記載の化合物。 - 【請求項9】 R25がイソブチルである、請求項8に記載の化合物。
- 【請求項10】 表I、II、III、IV、VまたはVIのいずれかに示
される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩: 【化7】 - 【請求項11】 薬学的に受容可能なキャリアおよび治療的有効量の請求項
1〜10のいずれか1項に記載のグリコペプチド化合物を含む、薬学的組成物。 - 【請求項12】 請求項11に記載の組成物であって、ここで該組成物が細
菌性疾患を有する哺乳動物を処置する方法に使用するためである、組成物。
Applications Claiming Priority (9)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US11372898P | 1998-12-23 | 1998-12-23 | |
US60/113,728 | 1998-12-23 | ||
US12931399P | 1999-04-14 | 1999-04-14 | |
US60/129,313 | 1999-04-14 | ||
US16402499P | 1999-11-04 | 1999-11-04 | |
US60/164,024 | 1999-11-04 | ||
US16997899P | 1999-12-10 | 1999-12-10 | |
US60/169,978 | 1999-12-10 | ||
PCT/US1999/030543 WO2000039156A1 (en) | 1998-12-23 | 1999-12-22 | Glycopeptide derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2002533472A true JP2002533472A (ja) | 2002-10-08 |
JP2002533472A5 JP2002533472A5 (ja) | 2006-12-21 |
JP4362017B2 JP4362017B2 (ja) | 2009-11-11 |
Family
ID=27493926
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2000591067A Expired - Fee Related JP4362017B2 (ja) | 1998-12-23 | 1999-12-22 | グリコペプチド誘導体およびそれを含有する薬学的組成物 |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (9) | US6392012B1 (ja) |
EP (1) | EP1140993B1 (ja) |
JP (1) | JP4362017B2 (ja) |
KR (1) | KR100665204B1 (ja) |
CN (1) | CN1249081C (ja) |
AT (1) | ATE242783T1 (ja) |
AU (1) | AU768204B2 (ja) |
BR (1) | BRPI9914221B8 (ja) |
CA (1) | CA2336445C (ja) |
CZ (1) | CZ301184B6 (ja) |
DE (1) | DE69908819T2 (ja) |
DK (1) | DK1140993T3 (ja) |
ES (1) | ES2201825T3 (ja) |
HK (1) | HK1040721B (ja) |
HU (1) | HU230190B1 (ja) |
IL (2) | IL140093A0 (ja) |
NO (1) | NO326066B1 (ja) |
NZ (1) | NZ508594A (ja) |
PL (1) | PL198311B1 (ja) |
PT (1) | PT1140993E (ja) |
SI (1) | SI1140993T1 (ja) |
WO (1) | WO2000039156A1 (ja) |
ZA (1) | ZA200007222B (ja) |
Cited By (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007500222A (ja) * | 2003-05-23 | 2007-01-11 | セラヴァンス インコーポレーテッド | 架橋グリコペプチド−セファロスポリン抗生物質 |
JP2007530423A (ja) * | 2003-07-11 | 2007-11-01 | セラヴァンス, インコーポレーテッド | 架橋されたグリコペプチド−セファロスポリン抗生物質 |
JP2008531713A (ja) * | 2005-02-28 | 2008-08-14 | ノバルティス ヴァクシンズ アンド ダイアグノスティクス, インコーポレイテッド | 抗菌活性を有する、半合成デスメチル−バンコマイシンベースのグリコペプチド |
JP2008531702A (ja) * | 2005-02-28 | 2008-08-14 | ノバルティス ヴァクシンズ アンド ダイアグノスティクス, インコーポレイテッド | 抗菌活性を有する半合成グリコペプチド |
JP2008531701A (ja) * | 2005-02-28 | 2008-08-14 | ノバルティス ヴァクシンズ アンド ダイアグノスティクス, インコーポレイテッド | 抗菌活性を有する、半合成転位バンコマイシン/デスメチル−バンコマイシンベースのグリコペプチド |
JP2011507959A (ja) * | 2007-12-26 | 2011-03-10 | レアド トヘラペウトイクス,インコーポレーテッド | 抗菌薬としての新規半合成糖ペプチド |
EP2314599A1 (en) | 2004-11-29 | 2011-04-27 | National University Corporation Nagoya University | Glycopeptide antibiotic monomer derivatives |
JP5368087B2 (ja) * | 2006-05-26 | 2013-12-18 | 塩野義製薬株式会社 | グリコペプチド抗生物質誘導体 |
JP2019511561A (ja) * | 2016-01-28 | 2019-04-25 | アカテコール・インコーポレイテッドACatechol, Inc. | 光開裂性プライマー組成物および使用方法 |
JP2019521079A (ja) * | 2016-04-29 | 2019-07-25 | シャンハイ インスティチュート オブ マテリア メディカ,チャイニーズ アカデミー オブ サイエンシーズ | バンコマイシン誘導体、その製造方法、医薬組成物及び用途 |
JP2020520987A (ja) * | 2017-05-22 | 2020-07-16 | インスメッド インコーポレイテッドInsmed Incorporated | リポ‐グリコペプチド可切断性誘導体及びその使用 |
Families Citing this family (41)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000039156A1 (en) * | 1998-12-23 | 2000-07-06 | Advanced Medicine, Inc. | Glycopeptide derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
US6699836B2 (en) | 1999-04-02 | 2004-03-02 | The Trustees Of Princeton University | Vancomycin analogs |
US6518243B1 (en) * | 1999-04-02 | 2003-02-11 | Trustees Of Princeton University | Desleucyl glycopeptide antibiotics and methods of making same |
WO2001057071A2 (en) * | 2000-02-04 | 2001-08-09 | Advanced Medicine, Inc. | Glycopeptide derivatives having antibiotic activity |
EP1276759B1 (en) | 2000-05-02 | 2008-07-30 | Theravance, Inc. | Reductive alkylation process on glycopeptides |
AU2001259298A1 (en) * | 2000-05-02 | 2001-11-12 | Advanced Medicine, Inc. | Polyacid glycopeptide derivatives |
AU2001259306A1 (en) | 2000-05-02 | 2001-11-12 | Advanced Medicine, Inc. | Pharmaceutical compositions containing a glycopeptide antibiotic and a cyclodextrin |
WO2001098327A2 (en) * | 2000-06-22 | 2001-12-27 | Theravance, Inc. | Glycopeptide carboxy-saccharide derivatives |
US6872804B2 (en) | 2000-06-22 | 2005-03-29 | Theravance, Inc. | Glycopeptide disulfide and thioester derivatives |
WO2001098329A1 (en) * | 2000-06-22 | 2001-12-27 | Theravance, Inc. | Polyhydroxy glycopeptide derivatives |
UA75083C2 (uk) * | 2000-06-22 | 2006-03-15 | Тераванс, Інк. | Похідні глікопептидфосфонатів |
US6905669B2 (en) * | 2001-04-24 | 2005-06-14 | Supergen, Inc. | Compositions and methods for reestablishing gene transcription through inhibition of DNA methylation and histone deacetylase |
TWI275594B (en) * | 2001-08-24 | 2007-03-11 | Theravance Inc | Process for preparing vancomycin phosphonate derivatives |
TWI312785B (en) * | 2001-08-24 | 2009-08-01 | Theravance Inc | Process for preparing vancomycin derivatives |
DE60118737T2 (de) | 2001-09-19 | 2006-10-19 | The Procter & Gamble Company, Cincinnati | Farbbedruckte Mehrschichtstruktur, ein damit hergestellter absorbierender Artikel und Verfahren zu deren Herstellung |
TWI335332B (en) | 2001-10-12 | 2011-01-01 | Theravance Inc | Cross-linked vancomycin-cephalosporin antibiotics |
US20040033986A1 (en) | 2002-05-17 | 2004-02-19 | Protopopova Marina Nikolaevna | Anti tubercular drug: compositions and methods |
US7652039B2 (en) | 2002-05-17 | 2010-01-26 | Sequella, Inc. | Methods of use and compositions for the diagnosis and treatment of infectious disease |
EP1507796B1 (en) * | 2002-05-24 | 2012-05-02 | Theravance, Inc. | Cross-linked glycopeptide-cephalosporin antibiotics |
WO2003106399A2 (en) | 2002-06-17 | 2003-12-24 | Theravance, Inc. | PROCESS FOR PREPARING N-PROTECTED β-AMINO ALDEHYDE COMPOUNDS |
EA200500177A1 (ru) * | 2002-07-09 | 2005-12-29 | Фасджен, Ллс. | Способы лечения микробных инфекций у людей и животных |
MXPA05005338A (es) * | 2002-11-18 | 2005-12-14 | Vicuron Pharm Inc | Metodos para administrar dalbavancin para el tratamiento de infecciones bacterianas. |
US20060074014A1 (en) * | 2002-11-18 | 2006-04-06 | Vicuron Pharmaceuticals Inc. | Dalbavancin compositions for treatment of bacterial infections |
DE102004055582A1 (de) | 2004-11-18 | 2006-05-24 | Bayer Cropscience Ag | N-Heterocyclyl-phthalsäurediamide |
US8304597B2 (en) | 2004-12-15 | 2012-11-06 | The Procter And Gamble Company | Method of using an absorbent article having a functional enhancement indicator |
CA2623198C (en) | 2005-09-22 | 2014-08-05 | Medivas, Llc | Bis-(a-amino)-diol-diester-containing poly(ester amide) and poly(ester urethane) compositions and methods of use |
CA2623239C (en) | 2005-09-22 | 2016-07-12 | Medivas, Llc | Solid polymer delivery compositions and methods for use thereof |
WO2007084507A2 (en) * | 2006-01-13 | 2007-07-26 | The Scripps Research Institute | [ψ[CH2NH]PG4] GLYCOPEPTIDE ANTIBIOTIC ANALOGS |
CN101959900A (zh) | 2007-12-26 | 2011-01-26 | 盐野义制药株式会社 | 糖肽类抗生素糖基化衍生物 |
US8841440B2 (en) | 2008-04-01 | 2014-09-23 | Cornell University | Organo-soluble chitosan salts and chitosan-derived biomaterials prepared thereof |
GB2465863A (en) * | 2008-12-05 | 2010-06-09 | Lead Therapeutics Inc | Semi-synthetic heptapeptidic glycopeptides for the treatment of bacterial infections |
CN101928330B (zh) * | 2009-06-26 | 2013-10-16 | 上海来益生物药物研究开发中心有限责任公司 | 一种新的化合物及其应用 |
CA2868343A1 (en) * | 2011-03-24 | 2012-09-27 | Seachaid Pharmaceuticals, Inc. | Vancomycin derivatives |
CA2925005A1 (en) * | 2013-09-23 | 2015-03-26 | Jawaharlal Nehru Centre for Advanced Scientific Research (JNCASR) | Vancomycin-sugar conjugates and uses thereof |
CA2972276A1 (en) * | 2014-12-25 | 2016-06-30 | Jawaharlal Nehru Centre for Advanced Scientific Research (JNCASR) | Glycopeptides and uses thereof |
CA3011208A1 (en) * | 2016-01-15 | 2017-07-20 | Universitat Hamburg | Methods for the production of rhamnosylated flavonoids |
CN107987131B (zh) * | 2017-11-16 | 2021-03-09 | 上海来益生物药物研究开发中心有限责任公司 | 一组具有抗耐药性细菌活性的化合物、其制备方法和应用 |
CN108409837B (zh) | 2018-03-06 | 2021-09-24 | 上海来益生物药物研究开发中心有限责任公司 | 一组具有抗耐药性细菌活性的糖肽类化合物、其制备方法和应用 |
NL2023883B1 (en) * | 2019-09-24 | 2021-04-26 | Univ Leiden | Antibiotic compounds |
CN111620931B (zh) * | 2020-06-12 | 2021-12-17 | 苏州博源医疗科技有限公司 | 万古霉素衍生物及其制备方法和应用 |
CN114213284B (zh) * | 2022-01-04 | 2023-08-01 | 丽珠集团福州福兴医药有限公司 | (9h-芴-9-基)-癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯及其合成方法 |
Family Cites Families (39)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4497802A (en) | 1983-10-21 | 1985-02-05 | Eli Lilly And Company | N-Acyl glycopeptide derivatives |
GB8428619D0 (en) * | 1984-11-13 | 1984-12-19 | Lepetit Spa | Derivatives of antibiotic l 17046 |
US4914187A (en) | 1984-11-13 | 1990-04-03 | Gruppo Lepetit S.P.A | Ester derivatives of antibiotic L 17046 |
US4698327A (en) | 1985-04-25 | 1987-10-06 | Eli Lilly And Company | Novel glycopeptide derivatives |
US4639433A (en) | 1985-08-14 | 1987-01-27 | Eli Lilly And Company | Glycopeptide derivatives |
US4643987A (en) | 1985-08-14 | 1987-02-17 | Eli Lilly And Company | Modified glycopeptides |
GB8704847D0 (en) | 1987-03-02 | 1987-04-08 | Lepetit Spa | Substituted alkylamides of teicoplanin compounds |
FR2632185B1 (fr) * | 1988-06-01 | 1992-05-22 | Rhone Poulenc Chimie | Silice pour compositions dentifrices compatible notamment avec le zinc |
GB8817397D0 (en) | 1988-07-21 | 1988-08-24 | Lepetit Spa | N15-alkyl & n15 n15-di-alkyl derivatives of teicoplanin antibiotics carrying functional groups on alkyl side chain |
US5534420A (en) | 1988-07-28 | 1996-07-09 | Eli Lilly And Company | Biotransformation of glycopeptide antibiotics |
ES2083374T3 (es) * | 1988-12-27 | 1996-04-16 | Lepetit Spa | Derivados amidicos en posicion c63 de 34-des(acetilglucosaminil)-34-desoxi-teicoplaninas. |
IE64155B1 (en) * | 1989-03-29 | 1995-07-12 | Lepetit Spa | New substituted alkylamide derivatives of teicoplanin |
IL96603A (en) | 1989-12-13 | 1998-02-08 | Lilly Co Eli | Antibacterial glycopeptide derivativesProcess for their preparation and pharmaceutical preparations containing the same |
AU647122B2 (en) | 1990-05-28 | 1994-03-17 | Gruppo Lepetit S.P.A. | C63-amide derivatives of 34-de(acetylglucosaminyl)-34-deoxy- teicoplanin and their use as medicaments against bacteria resistant to glycopeptide antibiotics |
WO1992017456A1 (en) | 1991-03-26 | 1992-10-15 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Amino acid derivative and salt thereof |
US5750509A (en) | 1991-07-29 | 1998-05-12 | Gruppo Lepetit S.P.A. | Amide derivatives of antibiotic A 40926 |
RU2125058C1 (ru) | 1991-07-29 | 1999-01-20 | Группо Лепетит С.П.А. | Производное антибиотика а 40926, способы его получения, фармацевтическая композиция |
US5840684A (en) * | 1994-01-28 | 1998-11-24 | Eli Lilly And Company | Glycopeptide antibiotic derivatives |
RU2145609C1 (ru) | 1994-01-28 | 2000-02-20 | Эли Лилли Энд Компани | Производные гликопептида или их соли, способ получения, фармацевтическая композиция |
IT1282586B1 (it) | 1996-02-08 | 1998-03-31 | Chemical And Biolog Ind | Composizioni farmaceutiche per il trattamento biologico delle infezioni dovute a ceppi di enterococcus faecium resistenti agli |
EP0934076A1 (en) | 1996-03-21 | 1999-08-11 | Intercardia, Inc. | Solid phase lipoglycopeptide library, compositions and methods |
AU2609297A (en) | 1996-04-12 | 1997-11-07 | Eli Lilly And Company | Glycopeptide compounds |
AU2441697A (en) | 1996-04-12 | 1997-11-07 | Eli Lilly And Company | Covalently-linked glycopeptide dimers |
CA2250578C (en) | 1996-04-23 | 2003-06-24 | Versicor Inc. | Improved chemical process for preparing amide derivatives of antibiotic a 40926 |
US5919756A (en) | 1996-06-28 | 1999-07-06 | Eli Lilly And Company | Amides |
US5939382A (en) | 1996-11-21 | 1999-08-17 | Eli Lilly And Company | Reducing agent for reductive alkylation of glycopeptide antibiotics |
US5952466A (en) | 1997-11-12 | 1999-09-14 | Eli Lilly And Company | Reductive alkylation of glycopeptide antibiotics |
US5916873A (en) | 1997-04-17 | 1999-06-29 | Eli Lilly And Company | Teicoplanin derivatives |
US5919771A (en) | 1997-05-20 | 1999-07-06 | Eli Lilly And Company | Urea and thiourea derivatives of glycopeptides |
US5977063A (en) | 1997-05-20 | 1999-11-02 | Eli Lilly And Company | Alkylated hexapeptides |
US5952310A (en) | 1997-05-20 | 1999-09-14 | Eli Lilly And Company | Glycopeptide hexapeptides |
US6518242B1 (en) * | 1998-02-20 | 2003-02-11 | Theravance, Inc. | Derivatives of glycopeptide antibacterial agents |
FR2778184A1 (fr) | 1998-02-20 | 1999-11-05 | Advanced Medicine Inc | Composes a liaisons multiples antibacteriens nouveaux, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
JP4307723B2 (ja) | 1998-05-01 | 2009-08-05 | イーライ リリー アンド カンパニー | N1−修飾グリコペプチド |
WO2000004044A1 (en) | 1998-07-14 | 2000-01-27 | Princeton University | Glycopeptide antibiotics, combinatorial libraries of glycopeptide antibiotics and methods of producing same |
WO2000039156A1 (en) * | 1998-12-23 | 2000-07-06 | Advanced Medicine, Inc. | Glycopeptide derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
UA75083C2 (uk) * | 2000-06-22 | 2006-03-15 | Тераванс, Інк. | Похідні глікопептидфосфонатів |
EP1507796B1 (en) * | 2002-05-24 | 2012-05-02 | Theravance, Inc. | Cross-linked glycopeptide-cephalosporin antibiotics |
ES2302034T3 (es) * | 2003-07-11 | 2008-07-01 | Theravance, Inc. | Antibioticos de cefalosporina-glicopeptido reticulados. |
-
1999
- 1999-12-22 WO PCT/US1999/030543 patent/WO2000039156A1/en active IP Right Grant
- 1999-12-22 JP JP2000591067A patent/JP4362017B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-22 KR KR1020017003918A patent/KR100665204B1/ko active IP Right Grant
- 1999-12-22 CZ CZ20010022A patent/CZ301184B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-12-22 IL IL14009399A patent/IL140093A0/xx active IP Right Grant
- 1999-12-22 US US09/470,209 patent/US6392012B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-22 DE DE69908819T patent/DE69908819T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-22 PT PT99965331T patent/PT1140993E/pt unknown
- 1999-12-22 PL PL348451A patent/PL198311B1/pl unknown
- 1999-12-22 HU HU0400887A patent/HU230190B1/hu unknown
- 1999-12-22 CA CA2336445A patent/CA2336445C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-22 BR BRPI9914221A patent/BRPI9914221B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-12-22 EP EP99965331A patent/EP1140993B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-22 AU AU31273/00A patent/AU768204B2/en not_active Expired
- 1999-12-22 CN CNB99809434XA patent/CN1249081C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-22 NZ NZ508594A patent/NZ508594A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-12-22 ES ES99965331T patent/ES2201825T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-22 DK DK99965331T patent/DK1140993T3/da active
- 1999-12-22 AT AT99965331T patent/ATE242783T1/de active
- 1999-12-22 SI SI9930389T patent/SI1140993T1/xx unknown
-
2000
- 2000-09-06 US US09/656,473 patent/US6444786B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-01 US US09/674,456 patent/US6455669B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-05 IL IL140093A patent/IL140093A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-12-06 ZA ZA200007222A patent/ZA200007222B/xx unknown
- 2000-12-12 NO NO20006323A patent/NO326066B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-03-06 US US10/092,088 patent/US6962970B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-21 HK HK02102171.5A patent/HK1040721B/zh unknown
-
2004
- 2004-04-15 US US10/825,038 patent/US6949681B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-05-13 US US11/128,901 patent/US7101964B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-04-17 US US11/405,234 patent/US7351791B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-10-24 US US11/977,377 patent/US7723470B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-05-08 US US12/437,778 patent/US8030445B2/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007500222A (ja) * | 2003-05-23 | 2007-01-11 | セラヴァンス インコーポレーテッド | 架橋グリコペプチド−セファロスポリン抗生物質 |
JP2007530423A (ja) * | 2003-07-11 | 2007-11-01 | セラヴァンス, インコーポレーテッド | 架橋されたグリコペプチド−セファロスポリン抗生物質 |
EP2314599A1 (en) | 2004-11-29 | 2011-04-27 | National University Corporation Nagoya University | Glycopeptide antibiotic monomer derivatives |
JP2008531713A (ja) * | 2005-02-28 | 2008-08-14 | ノバルティス ヴァクシンズ アンド ダイアグノスティクス, インコーポレイテッド | 抗菌活性を有する、半合成デスメチル−バンコマイシンベースのグリコペプチド |
JP2008531702A (ja) * | 2005-02-28 | 2008-08-14 | ノバルティス ヴァクシンズ アンド ダイアグノスティクス, インコーポレイテッド | 抗菌活性を有する半合成グリコペプチド |
JP2008531701A (ja) * | 2005-02-28 | 2008-08-14 | ノバルティス ヴァクシンズ アンド ダイアグノスティクス, インコーポレイテッド | 抗菌活性を有する、半合成転位バンコマイシン/デスメチル−バンコマイシンベースのグリコペプチド |
JP5368087B2 (ja) * | 2006-05-26 | 2013-12-18 | 塩野義製薬株式会社 | グリコペプチド抗生物質誘導体 |
JP2011507959A (ja) * | 2007-12-26 | 2011-03-10 | レアド トヘラペウトイクス,インコーポレーテッド | 抗菌薬としての新規半合成糖ペプチド |
JP2019511561A (ja) * | 2016-01-28 | 2019-04-25 | アカテコール・インコーポレイテッドACatechol, Inc. | 光開裂性プライマー組成物および使用方法 |
JP2019521079A (ja) * | 2016-04-29 | 2019-07-25 | シャンハイ インスティチュート オブ マテリア メディカ,チャイニーズ アカデミー オブ サイエンシーズ | バンコマイシン誘導体、その製造方法、医薬組成物及び用途 |
JP2020520987A (ja) * | 2017-05-22 | 2020-07-16 | インスメッド インコーポレイテッドInsmed Incorporated | リポ‐グリコペプチド可切断性誘導体及びその使用 |
JP7210476B2 (ja) | 2017-05-22 | 2023-01-23 | インスメッド インコーポレイテッド | リポ‐グリコペプチド可切断性誘導体及びその使用 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4362017B2 (ja) | グリコペプチド誘導体およびそれを含有する薬学的組成物 | |
JP4870314B2 (ja) | シクロデキストリンを含むグリコペプチド抗生物質組成物 | |
JP3900491B2 (ja) | グリコペプチドホスホネート誘導体 | |
JP2005505542A (ja) | グリコペプチドホスホネート誘導体を精製する方法 | |
JP2008222718A (ja) | グリコペプチドに対する還元的アルキル化プロセス | |
ES2302733T3 (es) | Derivados carboxi-sacaridos de glucopeptido. | |
US20030008812A1 (en) | Glycopeptide derivatives | |
US7067620B2 (en) | Antibacterial agents | |
CA2318394A1 (en) | Novel antibacterial agents | |
WO2001057071A2 (en) | Glycopeptide derivatives having antibiotic activity | |
MXPA01001861A (en) | Glycopeptide derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20061101 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20061101 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20090807 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20090814 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 4362017 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120821 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120821 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130821 Year of fee payment: 4 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |