JP2019521079A - バンコマイシン誘導体、その製造方法、医薬組成物及び用途 - Google Patents
バンコマイシン誘導体、その製造方法、医薬組成物及び用途 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2019521079A JP2019521079A JP2018556333A JP2018556333A JP2019521079A JP 2019521079 A JP2019521079 A JP 2019521079A JP 2018556333 A JP2018556333 A JP 2018556333A JP 2018556333 A JP2018556333 A JP 2018556333A JP 2019521079 A JP2019521079 A JP 2019521079A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- vancomycin
- branched
- linear
- substituted
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 13
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical class O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 title claims description 115
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 43
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 claims abstract description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 6
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 118
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 claims description 83
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 claims description 81
- -1 trimethylsilylethynyl group Chemical group 0.000 claims description 62
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 50
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000003147 glycosyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 24
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 claims description 23
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 15
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 claims description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 9
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 8
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 7
- 125000005257 alkyl acyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 7
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 claims description 6
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 claims description 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 5
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 4
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 claims description 4
- 125000006736 (C6-C20) aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N 2-deoxy-D-ribose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)CC=O ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-IVMDWMLBSA-N D-allopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-IVMDWMLBSA-N 0.000 claims description 3
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 claims description 3
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 claims description 3
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 claims description 3
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 claims description 3
- PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N Fucose Natural products C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N 0.000 claims description 3
- LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N L-(-)-Sorbose Chemical compound OCC1(O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N 0.000 claims description 3
- SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N L-fucopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N 0.000 claims description 3
- SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N L-rhamnopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N 0.000 claims description 3
- PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N L-rhamnose Natural products CC(O)C(O)C(O)C(O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N N-acetylglucosamine Natural products CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N 0.000 claims description 3
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 claims description 3
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004802 cyanophenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims description 3
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N sialic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)OC1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 241000193738 Bacillus anthracis Species 0.000 claims description 2
- 241001112696 Clostridia Species 0.000 claims description 2
- 241000186779 Listeria monocytogenes Species 0.000 claims description 2
- 238000006683 Mannich reaction Methods 0.000 claims description 2
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 claims description 2
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 claims description 2
- 206010043376 Tetanus Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 2
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 claims description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 claims 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 abstract description 9
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-O vancomycin(1+) Chemical class O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C([O-])=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)[NH2+]C)[C@H]1C[C@](C)([NH3+])[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-O 0.000 abstract 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 74
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 63
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 61
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 53
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 50
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 43
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 43
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 41
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 32
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 31
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 27
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 23
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 20
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 20
- YTHLQSXFNUGOPY-HEIBUPTGSA-N (2s,3s,4s,5s,6r)-2-(2-aminoethoxy)-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound NCCO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O YTHLQSXFNUGOPY-HEIBUPTGSA-N 0.000 description 19
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- ONUMZHGUFYIKPM-MXNFEBESSA-N telavancin Chemical compound O1[C@@H](C)[C@@H](O)[C@](NCCNCCCCCCCCCC)(C)C[C@@H]1O[C@H]1[C@H](OC=2C3=CC=4[C@H](C(N[C@H]5C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C6=CC(O)=C(CNCP(O)(O)=O)C(O)=C6C=6C(O)=CC=C5C=6)C(O)=O)=O)[C@H](O)C5=CC=C(C(=C5)Cl)O3)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H](O)C3=CC=C(C(=C3)Cl)OC=2C=4)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ONUMZHGUFYIKPM-MXNFEBESSA-N 0.000 description 19
- 229960005240 telavancin Drugs 0.000 description 19
- 108010089019 telavancin Proteins 0.000 description 19
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 18
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 14
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- PHOQVHQSTUBQQK-SQOUGZDYSA-N D-glucono-1,5-lactone Chemical class OC[C@H]1OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O PHOQVHQSTUBQQK-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 12
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 11
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 10
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 8
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 8
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- AWGULBUAOMFSCY-UHFFFAOYSA-N 9h-fluoren-9-ylmethyl n-decyl-n-(2-oxoethyl)carbamate Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N(CC=O)CCCCCCCCCC)C3=CC=CC=C3C2=C1 AWGULBUAOMFSCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 7
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 6
- FSICMNGKCHFHGP-AMTLMPIISA-N lactobiono-1,5-lactone Chemical class O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(=O)[C@H](O)[C@H]1O FSICMNGKCHFHGP-AMTLMPIISA-N 0.000 description 6
- YTHLQSXFNUGOPY-JAJWTYFOSA-N 2-aminoethyl beta-D-glucoside Chemical compound NCCO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O YTHLQSXFNUGOPY-JAJWTYFOSA-N 0.000 description 5
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 5
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 4-Ethylbenzaldehyde Chemical compound CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 4
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 238000011482 antibacterial activity assay Methods 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 3
- 238000010609 cell counting kit-8 assay Methods 0.000 description 3
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 239000003910 polypeptide antibiotic agent Substances 0.000 description 3
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 3
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RKVIJFPPRJRTIL-UHFFFAOYSA-N 1-(decylamino)ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCNC(C)O RKVIJFPPRJRTIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPWNLURCHDRMHC-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobiphenyl Chemical group C1=CC(Cl)=CC=C1C1=CC=CC=C1 FPWNLURCHDRMHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFIKPKPKLXIVDJ-UHFFFAOYSA-N 9h-fluoren-9-ylmethyl n-decyl-n-(1-hydroxyethyl)carbamate Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N(C(C)O)CCCCCCCCCC)C3=CC=CC=C3C2=C1 OFIKPKPKLXIVDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 230000004988 N-glycosylation Effects 0.000 description 2
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- NUAQIRUAZSJTAI-YRPZDAAMSA-N O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@H](N)CC(C)C)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@H](N)CC(C)C)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 NUAQIRUAZSJTAI-YRPZDAAMSA-N 0.000 description 2
- 230000004989 O-glycosylation Effects 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 108010056243 alanylalanine Proteins 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 150000003934 aromatic aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 2
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- MYPYJXKWCTUITO-KIIOPKALSA-N chembl3301825 Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)C(O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-KIIOPKALSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N decan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCO MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGHOUEDRPDQZBI-UHFFFAOYSA-N decyl methanesulfonate Chemical compound CCCCCCCCCCOS(C)(=O)=O AGHOUEDRPDQZBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- IRXSLJNXXZKURP-UHFFFAOYSA-N fluorenylmethyloxycarbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)Cl)C3=CC=CC=C3C2=C1 IRXSLJNXXZKURP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 235000012209 glucono delta-lactone Nutrition 0.000 description 2
- 229960003681 gluconolactone Drugs 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- GYHFUZHODSMOHU-UHFFFAOYSA-N nonanal Chemical compound CCCCCCCCC=O GYHFUZHODSMOHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700014375 norvancomycin Proteins 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 150000003214 pyranose derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- XUBOMFCQGDBHNK-JTQLQIEISA-N (S)-gatifloxacin Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=CN2C3CC3)=O)=C2C(OC)=C1N1CCN[C@@H](C)C1 XUBOMFCQGDBHNK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N (aminomethyl)phosphonic acid Chemical compound NCP(O)(O)=O MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUMKBAHMPRLISR-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical group C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C1=CC=CC=C1 OUMKBAHMPRLISR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHDSRXYHVZECER-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tris[(dimethylamino)methyl]phenol Chemical compound CN(C)CC1=CC(CN(C)C)=C(O)C(CN(C)C)=C1 AHDSRXYHVZECER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZDCMKVLEYCGQX-UDPGNSCCSA-N 2-(diethylamino)ethyl 4-aminobenzoate;(2s,5r,6r)-3,3-dimethyl-7-oxo-6-[(2-phenylacetyl)amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid;hydrate Chemical compound O.CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1.N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 KZDCMKVLEYCGQX-UDPGNSCCSA-N 0.000 description 1
- ACTOXUHEUCPTEW-CEUOBAOPSA-N 2-[(4r,5s,6s,7r,9r,10r,11e,13e,16r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-5-[(2s,4r,5s,6s)-4,5-dihydroxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-10-[(2r,5s,6r)-5-(dimethylamino)-6-methyloxan-2-yl]oxy-4-hydroxy-5-methoxy-9,16-dimethyl-2-o Chemical compound O([C@H]1/C=C/C=C/C[C@@H](C)OC(=O)C[C@@H](O)[C@@H]([C@H]([C@@H](CC=O)C[C@H]1C)O[C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@](C)(O)C2)[C@@H](C)O1)N(C)C)O)OC)[C@H]1CC[C@H](N(C)C)[C@@H](C)O1 ACTOXUHEUCPTEW-CEUOBAOPSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-CBPJZXOFSA-N 2-amino-2-deoxy-D-mannopyranose Chemical compound N[C@@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-CBPJZXOFSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-VFUOTHLCSA-N 2-amino-2-deoxy-beta-D-galactopyranose Chemical compound N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJKVFARRVXDXAD-UHFFFAOYSA-N 2-naphthaldehyde Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C=O)=CC=C21 PJKVFARRVXDXAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZQDUXAJFTWMDT-UHFFFAOYSA-N 4-(2-trimethylsilylethynyl)benzaldehyde Chemical compound C[Si](C)(C)C#CC1=CC=C(C=O)C=C1 UZQDUXAJFTWMDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXCMNUUPBMYDLJ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)benzaldehyde Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1=CC=C(C=O)C=C1 UXCMNUUPBMYDLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHWMNHADTZZHGI-UHFFFAOYSA-N 4-butoxybenzaldehyde Chemical compound CCCCOC1=CC=C(C=O)C=C1 XHWMNHADTZZHGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- BGMHQBQFJYJLBP-UHFFFAOYSA-N 4-ethynylbenzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=C(C#C)C=C1 BGMHQBQFJYJLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NQVZPRUSNWNSQH-UHFFFAOYSA-N 4-pentylbenzaldehyde Chemical compound CCCCCC1=CC=C(C=O)C=C1 NQVZPRUSNWNSQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000304886 Bacilli Species 0.000 description 1
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009631 Broth culture Methods 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123982 Cell wall synthesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N D-Cellobiose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- DEFJQIDDEAULHB-QWWZWVQMSA-N D-alanyl-D-alanine Chemical compound C[C@@H]([NH3+])C(=O)N[C@H](C)C([O-])=O DEFJQIDDEAULHB-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- MQJKPEGWNLWLTK-UHFFFAOYSA-N Dapsone Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MQJKPEGWNLWLTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010013198 Daptomycin Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 239000004278 EU approved seasoning Substances 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IECPWNUMDGFDKC-UHFFFAOYSA-N Fusicsaeure Natural products C12C(O)CC3C(=C(CCC=C(C)C)C(O)=O)C(OC(C)=O)CC3(C)C1(C)CCC1C2(C)CCC(O)C1C IECPWNUMDGFDKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- FZHXIRIBWMQPQF-UHFFFAOYSA-N Glc-NH2 Natural products O=CC(N)C(O)C(O)C(O)CO FZHXIRIBWMQPQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- IEMDOFXTVAPVLX-YWQHLDGFSA-N Leucomycin A1 Chemical compound CO[C@H]1[C@H](O)CC(=O)O[C@H](C)C\C=C\C=C\[C@H](O)[C@H](C)C[C@H](CC=O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](N(C)C)[C@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](OC(=O)CC(C)C)[C@](C)(O)C2)[C@@H](C)O1 IEMDOFXTVAPVLX-YWQHLDGFSA-N 0.000 description 1
- DUKURNFHYQXCJG-UHFFFAOYSA-N Lewis A pentasaccharide Natural products OC1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(OC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)C(NC(C)=O)C(OC2C(C(OC3C(OC(O)C(O)C3O)CO)OC(CO)C2O)O)OC1CO DUKURNFHYQXCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPWKIXLWTCNBKN-UHFFFAOYSA-N Madelen Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CC(O)CCl IPWKIXLWTCNBKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- MSFSPUZXLOGKHJ-UHFFFAOYSA-N Muraminsaeure Natural products OC(=O)C(C)OC1C(N)C(O)OC(CO)C1O MSFSPUZXLOGKHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEFJQIDDEAULHB-UHFFFAOYSA-N N-D-alanyl-D-alanine Natural products CC(N)C(=O)NC(C)C(O)=O DEFJQIDDEAULHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- 229930195708 Penicillin V Natural products 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010013639 Peptidoglycan Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- NKZMPZCWBSWAOX-IBTYICNHSA-M Sulbactam sodium Chemical compound [Na+].O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C([O-])=O)N2C(=O)C[C@H]21 NKZMPZCWBSWAOX-IBTYICNHSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N Thienamycin Natural products C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical class [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 1
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 1
- SAGINAGERRNGGV-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(2-hydroxyethyl)carbamate Chemical compound OCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 SAGINAGERRNGGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRMBZHPJVKCOMA-YJFSRANCSA-N biapenem Chemical compound C1N2C=NC=[N+]2CC1SC([C@@H]1C)=C(C([O-])=O)N2[C@H]1[C@@H]([C@H](O)C)C2=O MRMBZHPJVKCOMA-YJFSRANCSA-N 0.000 description 1
- 229960003169 biapenem Drugs 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- GCFBRXLSHGKWDP-XCGNWRKASA-N cefoperazone Chemical compound O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2C(C(O)=O)=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CS[C@@H]21 GCFBRXLSHGKWDP-XCGNWRKASA-N 0.000 description 1
- 229960004682 cefoperazone Drugs 0.000 description 1
- 230000007541 cellular toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 1
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 229960002488 dalbavancin Drugs 0.000 description 1
- 108700009376 dalbavancin Proteins 0.000 description 1
- 229960000860 dapsone Drugs 0.000 description 1
- DOAKLVKFURWEDJ-QCMAZARJSA-N daptomycin Chemical compound C([C@H]1C(=O)O[C@H](C)[C@@H](C(NCC(=O)N[C@@H](CCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@H](C)CC(O)=O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CCCCCCCCC)C(=O)C1=CC=CC=C1N DOAKLVKFURWEDJ-QCMAZARJSA-N 0.000 description 1
- 229960005484 daptomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- IPIVAXLHTVNRBS-UHFFFAOYSA-N decanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCC(Cl)=O IPIVAXLHTVNRBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N dimethylaminopropylamine Chemical compound CN(C)CCCN IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 239000003759 ester based solvent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 235000011194 food seasoning agent Nutrition 0.000 description 1
- 229960004675 fusidic acid Drugs 0.000 description 1
- IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-N fusidic acid Chemical compound O[C@@H]([C@@H]12)C[C@H]3\C(=C(/CCC=C(C)C)C(O)=O)[C@@H](OC(C)=O)C[C@]3(C)[C@@]2(C)CC[C@@H]2[C@]1(C)CC[C@@H](O)[C@H]2C IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-N 0.000 description 1
- 229960003923 gatifloxacin Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002182 imipenem Drugs 0.000 description 1
- ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N imipenem Chemical compound C1C(SCC\N=C\N)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 150000008146 mannosides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002260 meropenem Drugs 0.000 description 1
- DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N meropenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](C(=O)N(C)C)C1 DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWOITFUKFOYODT-UHFFFAOYSA-N methanol;sodium Chemical compound [Na].OC YWOITFUKFOYODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOVAGTYPODGVJG-UHFFFAOYSA-N methyl beta-galactoside Natural products COC1OC(CO)C(O)C(O)C1O HOVAGTYPODGVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 1
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- VHFGEBVPHAGQPI-MYYQHNLBSA-N oritavancin Chemical compound O([C@@H]1C2=CC=C(C(=C2)Cl)OC=2C=C3C=C(C=2O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@](C)(NCC=4C=CC(=CC=4)C=4C=CC(Cl)=CC=4)C2)OC2=CC=C(C=C2Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]2C(=O)N[C@@H]1C(N[C@H](C1=CC(O)=CC(O)=C1C=1C(O)=CC=C2C=1)C(O)=O)=O)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 VHFGEBVPHAGQPI-MYYQHNLBSA-N 0.000 description 1
- 229960001607 oritavancin Drugs 0.000 description 1
- 108010006945 oritavancin Proteins 0.000 description 1
- 229960002313 ornidazole Drugs 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 1
- 229940056367 penicillin v Drugs 0.000 description 1
- 229960002275 pentobarbital sodium Drugs 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N phenoxymethylpenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229960002292 piperacillin Drugs 0.000 description 1
- WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M piperacillin sodium Chemical compound [Na+].O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C([O-])=O)C(C)(C)S[C@@H]21 WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M 0.000 description 1
- 230000004260 plant-type cell wall biogenesis Effects 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 150000003215 pyranoses Chemical class 0.000 description 1
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 229950006796 spiramycin ii Drugs 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229960005256 sulbactam Drugs 0.000 description 1
- FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N sulbactam Chemical compound O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N 0.000 description 1
- 229960000614 sulbactam sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960005404 sulfamethoxazole Drugs 0.000 description 1
- UDYFLDICVHJSOY-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide pyridine complex Chemical compound O=S(=O)=O.C1=CC=NC=C1 UDYFLDICVHJSOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLKIGFTWXXRPMT-UHFFFAOYSA-N sulphamethoxazole Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1 JLKIGFTWXXRPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N trimethoprim Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001082 trimethoprim Drugs 0.000 description 1
- 210000004926 tubular epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 241001446247 uncultured actinomycete Species 0.000 description 1
- JUKPJGZUFHCZQI-UHFFFAOYSA-N undecanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCC(Cl)=O JUKPJGZUFHCZQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000297 undecanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- KGPGQDLTDHGEGT-JCIKCJKQSA-N zeven Chemical compound C=1C([C@@H]2C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C3=CC(O)=C4)C(=O)NCCCN(C)C)=O)[C@H](O)C5=CC=C(C(=C5)Cl)OC=5C=C6C=C(C=5O[C@H]5[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O5)C(O)=O)NC(=O)CCCCCCCCC(C)C)OC5=CC=C(C=C5)C[C@@H]5C(=O)N[C@H](C(N[C@H]6C(=O)N2)=O)C=2C(Cl)=C(O)C=C(C=2)OC=2C(O)=CC=C(C=2)[C@H](C(N5)=O)NC)=CC=C(O)C=1C3=C4O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O KGPGQDLTDHGEGT-JCIKCJKQSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K9/006—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence being part of a ring structure
- C07K9/008—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence being part of a ring structure directly attached to a hetero atom of the saccharide radical, e.g. actaplanin, avoparcin, ristomycin, vancomycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/14—Peptides containing saccharide radicals; Derivatives thereof, e.g. bleomycin, phleomycin, muramylpeptides or vancomycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
本発明は、下記一般式Iで表される構造のバンコマイシン誘導体及その薬学的に許容される塩、その製造方法、当該化合物を含む医薬組成物、並びに、これらの化合物の、細菌感染症の治療及び／又は予防、特にグラム陽性菌による感染症の治療のために用いられる医薬の製造への使用に関する。
Description
本発明は、薬物化学及び医薬の分野に属し、一般式(I)で表されるバンコマイシン誘導体及びその薬学的に許容される塩、前記バンコマイシン誘導体の製造方法、当該バンコマイシン誘導体又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物、並びに、前記バンコマイシン誘導体及びその薬学的に許容される塩の、グラム陽性菌の感染に関係する疾患又は病症の治療及び／又は予防のために用いられる薬物の製造への使用に関する。
過去の半世紀の間に、抗生物質は細菌感染症の治療において大きな成功を収めた。しかし、その広範囲の使用によって、薬物耐性の病原性細菌株が臨床感染を引き起こす非常によくある病原菌になってしまう。従来の感染症を未だ完全にはコントロールできていないと同時に、新しい感染症及び病原体が続々と現れ、複数種の微生物の薬物耐性がますます進化し、臨床治療の難題になってしまう。そのため、薬物耐性菌株に対して効力のある新規な抗生物質を開発するのは非常に緊急で重要である。
バンコマイシン（Vancomycin）及びノルバンコマイシン（Norvancomycin）は、放線菌発酵液から抽出された天然型糖ペプチド系抗生物質である。糖ペプチド系抗生物質はヘプタペプチドのコア構造を有する。それらの作用機序は、細菌細胞壁前駆体のD−アラニル−D−アラニン（Acyl−D−Ala−D−Ala）ジペプチド残基と結合してペプチドグリカンの合成を抑制することにより、細菌細胞壁の合成を抑制するというものである。前世紀の60年代から臨床において適用されて以来、過去の50年間にずっとグラム陽性菌に対する最後の手段として細菌感染治療において広く使用されてきた。しかし、1986年に臨床に初めてバンコマイシン耐性腸球菌（VRE）が発見されて以来、腸球菌のバンコマイシン耐性が一般的になってきて(＞20%)かつその他の生体に拡散しはじめた。最近、外国で血液透析患者に対する感染防止治療においてバンコマイシン高度耐性の新しいメシチリンペニシリン耐性の黄色ブドウ球菌（VRSA）が検出されたと報告されている。したがって、薬物耐性の病原性細菌株に効く2代目の糖ペプチド系抗生物質を開発することの重要性及び緊急性は言わずして明らかである。過去の数十年間、構造修飾という策を利用した合成活性バンコマイシン類似体の製造は重大な進歩を得た。今のところ、異なる天然バンコマイシン類似体を化学的に修飾することにより得られた複数の化合物は米国FDAに承認されており、例えばOritavancin、Dalbavancin及びTelavancinは、バンコマイシン感受性細菌及び薬物耐性菌MRSA（メシチリン耐性黄色ブドウ球菌）、VRSA（バンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌）及びVRE（バンコマイシン耐性腸球菌）に対していずれも良好な阻害効果を示している。
本発明の1つの目的は、バンコマイシン誘導体又はその薬学的に許容される塩を提供することにある。
本発明のもう一つの目的は、上記バンコマイシン誘導体の製造方法を提供することにある。
本発明のもう一つの目的は、上記バンコマイシン誘導体及び／又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供することにある。
本発明のもう一つの目的は、上記バンコマイシン系誘導体及び／又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の、抗菌剤の製造における使用を提供することにある。
本発明は、下記式(I)で表されるバンコマイシン誘導体又はその薬学的に許容される塩を提供する。
R1は、H、−CH2−R4、−CO−R4、又は、−（CH2）m−A−R4を表し、ここで、
mは1〜4の整数であり、2、3又は4であることが好ましく、
AはNH、O及びSから選ばれ、
R4は、置換されてもよいC8〜C16の直鎖又は分岐鎖のアルキル基、置換されてもよいC8〜C16の直鎖又は分岐鎖のアルケニル基、置換されてもよいC8〜C16の直鎖又は分岐鎖のアルキニル基、置換されてもよいC3〜C10のシクロアルキル基、置換されてもよいC6〜C20のアリール基、置換されてもよいN、O及びSから選ばれる1個又は複数のヘテロ原子を含む3〜10員環非芳香族複素環基、置換されてもよいN、O及びSから選ばれる1個又は複数のヘテロ原子を含む3〜10員環ヘテロアリール基から選ばれものであり、
前記置換する置換基は、ハロゲン；−OH；−NH2；シアノ基；C1〜C10の直鎖又は分岐鎖のアルキル基（メチル基、エチル基、ブチル基、ペンチル基、ヘプチル基が好ましい）；C1〜C10の直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基；C1〜C10の直鎖又は分岐鎖のアルキルアミノ基；C1〜C10の直鎖又は分岐鎖のアルキルアシル基；C3〜C10のシクロアルキル基；ハロゲン化C1〜C10の直鎖又は分岐鎖のアルキル基（トリフルオロメチル基が好ましい）；トリメチルシリル基C2〜C10の直鎖又は分岐鎖のアルキニル基（トリメチルシリルエチニル基が好ましい）；C2〜C10の直鎖又は分岐鎖のアルキニル基（エチニル基が好ましい）；トリフルオロメチル基C6〜C20アリール基（トリフルオロメチルフェニル基が好ましい）；ハロゲン、−OH、−NH2、シアノ基、C1〜C10の直鎖又は分岐鎖のアルキル基、C1〜C10の直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基、C1〜C10の直鎖又は分岐鎖のアルキルアシル基、C2〜C6の直鎖又は分岐鎖のアルキニル基、フェニルエチニル基、トリメチルシリルエチニル基、ピリジル基、フェニル基、シアノフェニル基、C1〜C6の直鎖又は分岐鎖のアルキルフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、クロロフェニル基、又はC1〜C6の直鎖又は分岐鎖のアルキルビフェニルメトキシ基で置換されたC6〜C20のアリール基；ハロゲン、−OH、−NH2、シアノ基、C1〜C10の直鎖又は分岐鎖のアルキル基、C1〜C10の直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基、ピリジル基、フェニル基、C1〜C6の直鎖又は分岐鎖のアルキルフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、又はクロロフェニル基で置換されたC3〜C10のシクロアルキル基；C1〜C10の直鎖又は分岐鎖のアルキルカルボニル基；フェニルC1〜C10直鎖又は分岐鎖のアルキルカルボニル基などから選ばれる1つ又は複数の基であってもよい。
本発明の1つの好ましい実施形態において、R4は下記基から選ばれ：
pは0〜6の整数であり、
R5は、独立してグリコシル基又は置換されたアミノ基から選ばれ、前記置換する置換基は、C1〜C6の直鎖又は分岐鎖のアルキル基から選択される1つ又は2つの置換基であってもよく、
好ましくはR2は下記基から選ばれ、
nは0〜6の整数であり、0、1、2又は3であることが好ましく、
Xは、存在しないか、又は、−S−、−O−、−NH−、−C（O）NH−、−NHC（O）−、或いは、−（CH2）q−であり、qは0〜2の整数であり、好ましくは、Xは存在しないか、或いは、-NH-、-C(O)NH-、及び-(CH2)2-であり、
Yはグリコシル基であり、
上記グリコシル基は、炭水化物特性を有する単糖及び／又は二糖に由来する構造部分であり、上記単糖及び／又は二糖のグリコシル化反応によって得られた残基であり、上記グリコシル化反応は、環状又は非環状のグリコシル基のO−グリコシル化、N−グリコシル化及びC−グリコシル化反応を含む。本発明の1つの実施形態において、上記グリコシル基は環状単糖、環状二糖、非環状単糖、非環状二糖から得られるグリコシル基から選ばれる。本発明のもう一つの形態において、上記グリコシル基は、デオキシ単糖、カルボキシル基単糖、酸化単糖、還元単糖から得られるグリコシル基から選ばれ、特に、上記グリコシル基は好ましくは、キシロース、マンノース、N−アセチルグルコサミン、ガラクトース、ソルボース、アラビノース、グルコース、フルクトース、ラムノース、フコース、シアル酸、リボース、デオキシリボース、アロース、上記単糖の開環構造、及び、上記単糖及び／又は単糖の開環構造を組み合わせて形成された二糖から得られるグリコシル基から選択されてもよい。
さらに好ましくは、上記グリコシル基は下記基から選ばれる。
本発明において、技術用語「非環状二糖」とは、1つ又は2つのピラノースの1位アルデヒド基が還元的に水素化され、還元的にアミノ化され、またはアミド化された二糖を指し、上記非環状二糖は、1位アルデヒド基が還元的にアミノ化され又はアミド化されたラクトース、1位アルデヒド基が還元的にアミノ化され又はアミド化されたマルトース、及び1位アルデヒド基が還元的にアミノ化され又はアミド化されたセロビオースであることが好ましい。
本発明において、技術用語「アリール基」とはヘテロ原子を含まない芳香族環式基を指し、炭素数が6〜18であるアリール基が好ましく、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基から選ばれるものがより好ましい。上記置換されたアリール基の例は、4−メチルフェニル基、4−メトキシフェニル基、4−ペンチルフェニル基、4−ブチルフェニル基、4−エチニルフェニル基、4−トリフルオロメチルフェニル基、4−ブトキシフェニル基、4−トリメチルシリルエチニルフェニル基、4−フルオロフェニル基、4−(4−トリフルオロメチルフェニル)−フェニル基又は4−(4−クロロフェニル)−フェニル基を含むが、これらに限定されない。
本発明において、技術用語「C8〜C16の直鎖又は分岐鎖のアルキル基」とは、主鎖に8〜16個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基を指す。C1〜C10の直鎖又は分岐鎖のアルキル基とC1〜C6の直鎖又は分岐鎖のアルキル基の意味は、このように類推して得られる。
本発明において、技術用語「C1〜C10の直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基」とは、主鎖に1〜10個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基を指す。
本発明において、技術用語「C1〜C10の直鎖又は分岐鎖のアルキルアミノ基」とは、主鎖に1〜10個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基で置換されたアミノ基を指す。
本発明において、技術用語「C1〜C10の直鎖又は分岐鎖のアルキルアシル基」とは、主鎖に1〜10個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基で置換されたカルボニル基を指し、C1〜C10の直鎖又は分岐鎖のアルキルカルボニル基とは同じ意味を有する。
本発明において、技術用語「C2〜C6の直鎖又は分岐鎖のアルキニル基」とは、主鎖に2〜6個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキニル基を指す。
本発明において、技術用語「薬学的に許容される塩」とは、リン酸、硫酸、塩酸などの無機酸、酢酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸などの有機酸、又はアスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸とともに形成された塩、又は、上記酸とともにエステル又はアミドを形成した後に無機塩基とともに形成された塩を指し、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム塩及びアンモニウム塩が挙げられる。
本発明の1つの好ましい実施形態において、上記一般式Iで表される化合物は下記一般式I−Aで表されるバンコマイシン誘導体である。
R2は、OH又は下記基から選ばれ、
本発明のもう一つの好ましい実施形態において、上記バンコマイシン誘導体は下記化合物から選ばれるものが好ましい。
（2）一般式dで表される化合物を、アミノ基化合物（R2NH2）と縮合反応させて、一般式eで表される化合物を得るステップ；
（3）一般式eで表される化合物を、ホルムアルデヒドの存在下で置換アミンとマンニッヒ（Mannich）反応させて、一般式（I）で表される化合物を得るステップ；
ここで、R1、R2、R3、R4、n、X及びYは、R1がHではないことと、R2がOHではないこと以外、一般式（I）中の定義と同じである。
上記ステップ（1）において、必要に応じて塩基の存在下又は存在無しで、溶媒無しの条件下又は溶媒にアルデヒド又は塩化アシル化合物と反応させ、この反応に用いられる溶媒は、溶媒自体が反応において不活性でかつ反応を阻害しないものであれば、任意の溶媒であってもよい。このような溶媒としては、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン及びクロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ベンゼン及びトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトン、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチル−2−ピロリドン、ジメチルスルホキシド及びヘキサメチルホスホルアミド等の非プロトン性溶媒、酢酸エチル及び酢酸メチル等のエステル系溶媒、テトラヒドロフラン、エチルエーテル及び1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ピリジン、メチルピリジン、ルチジン及びクリジジン等の有機塩基溶媒、水及びメタノール等のプロトン性溶媒、又はこれらの溶媒の混合物を使用することができる。
当該ステップに使用される塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、4−ジメチルアミノピリジン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0] − 7−ウンデセン及び1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン等の有機塩基、又は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム及び炭酸水素カリウム等の無機塩基が挙げられる。
上記反応は0℃〜120℃の温度範囲で行われることができ、好ましくは0℃〜120℃の温度で行われる。
上記ステップ（2）において、文献（M. R. Leadbetter et al.，The Journal of Antibiotics，2004，57(5)，326〜336、及びM. N. Prebrazhenskaya et al.，The Journal of Antibiotics，2007，60(4)，235〜244）の方法を参酌して、一般式(d)で表される化合物を縮合剤の存在下で、DMF溶媒にNH2(CH2)mR7と反応させて一般式（e）で表される生成物を得る。上記縮合剤はHATU、HBTU、DMAP、HOBtから選ばれる。
上記ステップ（3）において、文献（P. A. Pavlov et al.，The Journal of Antibiotics，1997，50(6)，509〜513、及びM. R. Leadbetter et al，The Journal of Antibiotics，2004，57(5)，326〜336）に記載の修飾合成方法を参酌して、一般式(e)で表される化合物と置換アミンとホルムアルデヒドとを塩基性条件下でMannich反応させて、一般式（f）で表される生成物を得る。
上記経路のいずれかにおいて、種々の異なる基および部分を分子内に導入するための合成ステップの精確な順番は変化し得ることが理解されるのであろう。当業者は、上記プロセスの1つの段階に導入された基または部分がその後の変換および反応によって影響されないことを確保することができ、それに応じて合成ステップの順番を選択する。
本発明の1つの好ましい実施形態において、本発明のバンコマイシン誘導体は、細菌細胞壁前体D−アラニル−Dアラニンジペプチド残基と結合して細胞壁の合成を阻害することができるので、細胞壁合成阻害剤のような抗菌剤の調製に用いることができる。
本発明の上記バンコマイシン誘導体及びその薬学的に許容される塩は、抗菌活性を有し、細菌による感染症を治療及び／又は予防するための医薬の調製に使用することができる。上記細菌による感染症は、特にグラム陽性細菌による感染症である。上記グラム陽性菌の例としては、例えばブドウ球菌、ストレプトコッカス、腸球菌、肺炎双球菌、バチルス、炭疽菌、ジフテリア菌、破傷風菌、クロストリジウム・ディフィシレ、リステリア・モノサイトゲネスが挙げられる。
本発明のもう一つの形態によれば、活性成分として、上記バンコマイシン誘導体及びその薬学的に許容される塩から選ばれる1種又は複数種を、治療有効量で含有し、かつ、薬学的に許容される担体、賦形剤、アジュバント、添加剤及び／又は希釈剤をさらに含有してもよい医薬組成物を提供する。
本発明の上記バンコマイシン誘導体及びその薬学的に許容される塩は、単独で投与することができ、または、薬学的に許容されるその他の治療剤と組み合わせて投与することもでき、特に細菌感染症の治療及び／又は予防のためのその他の医薬とを組み合わせることができる。上記薬学的に許容される治療剤としては、限定されるものではないが、バンコマイシンと組み合わせて投与可能なその他の許容される治療剤であり、例えば、ペニシリンG、プロカインペニシリンおよびペニシリンV、マクロライド、エリスロマイシン、メディマイシン、アセチルスピラマイシン、柱状ロイコマイシンおよびクラリスロマイシン、アジスロマイシン、トリメトプリム、ダプソン、スルファメトキサゾール、ガチフロキサシン、リネゾリド、アモキシシリン、ダプトマイシン、メロペネム、イミペネムシラスタチン、ピペラシリンスルバクタム、セフォペラゾンスルバクタムナトリウム、フシジン酸、ビアペネム、エチマシン、オルニダゾール、メトロニダゾール等が挙げられる。組み合わせられる各成分は同時に又は順に投与することができ、単一の製剤の形又は異なる製剤の形で投与することができる。上記組み合わせは本発明の上記バンコマイシン誘導体及び／又はその薬学的に許容される塩と1種のその他の活性剤との組み合わせを含むのみならず、本発明の上記バンコマイシン誘導体及び／又はその薬学的に許容される塩と2種以上のその他の活性剤との組み合わせも含む。
したがって、本発明のもう一つの形態によれば、活性成分として、本発明の上記バンコマイシン誘導体及びその薬学的に許容される塩から選ばれる1種又は複数種を、治療有効量で含有し、かつ、薬学的に許容されるその他の治療剤を含有し、特に細菌感染症の治療及び／又は予防のための医薬を含有する医薬組成物を提供する。上記医薬組成物は、薬学的に許容される任意の担体、賦形剤、アジュバント、添加剤及び／又は希釈剤などをさらに含有してもよい。
本発明によれば、活性成分として、本発明の上記バンコマイシン誘導体及びその薬学的に許容される塩から選ばれる1種又は複数種を、治療有効量で含有する医薬組成物は抗菌活性を有し、細菌感染症の治療及び／又は予防のための医薬の調製に使用することができる。
上記「治療有効量」とは、化合物の量が、深刻な副作用を引き起こすことなく病状を有意に改善するのに十分であることを指す。治療有効量は、治療対象の年齢、病状、治療コースなどに応じて決定される。
上記「薬学的に許容される担体」とは、ヒトへの使用に適し、かつ十分な純度を有し毒性が十分に低いものでなければならない、1種以上の相溶性のある固体または液体の充填剤或いはゲル材料を指す。ここの「相溶性」とは、組成物の各成分が、化合物の薬効を有意に低減させることなく、本発明の化合物との間及びその成分同士を互いに混合することができることを意味する。薬学的に許容される担体の例としては、糖（例えばグルコース、スクロース、ラクトースなど）、澱粉（例えばコーンスターチ、ジャガイモデンプンなど）、セルロースおよびその誘導体（例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ナトリウムエチルセルロース、酢酸セルロースなど）、ゼラチン、タルク、固体潤滑剤（例えばステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムなど）、硫酸カルシウム、植物油（例えば大豆油、ゴマ油、落花生油、オリーブ油など）、ポリオール（例えばプロピレングリコール、グリセリン、マンニトール、ソルビトールなど）、乳化剤（例えばTween）、湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウムなど）、着色剤、調味料、安定剤、酸化防止剤、防腐剤、パイロジェンフリー水などが挙げられる。
本発明で製造される一般式（I）で表される化合物のインビトロ抗菌試験では、当該化合物のバンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌に対する抗菌活性はバンコマイシンよりも有意に高く、一部の好ましい化合物の抗菌活性はバンコマイシンの抗菌活性の10〜100倍であり、2009年に市場に出たTelavancinの4〜10倍であることを示している。抗菌試験の結果から、本発明に採用されるバンコマイシンの7位アミノ酸芳香族環に糖含有構造基を導入し、バンコサミニルにビフェニル基を導入する誘導体化戦略は、バンコマイシンの抗菌活性を有意に改善し得、バンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌においてとりわけ著しいことが分かった。
以下、本発明について実施例をもって詳述する。これらの実施例は本発明を説明するためのものに過ぎず、本発明の技術的範囲を限定するものではない。
下記実施例について、当業者に知られている標準的な操作および精製方法を使用することができる。特に断らない限り、原料は通常市販品から入手でき、例えばAldrich Chemicals Co.及びAcros Organicsが挙げられる。購入される溶媒及び試薬は、一般にはさらに精製することなく使用し、無水溶媒はすべて標準的な方法で処理し、他の試薬は市販される分析用試薬である。特に断らない限り、すべての温度は℃（セ氏温度）で表され、室温又は環境温度とは20〜25℃を指す。化合物の構造は核磁気共鳴スペクトル（NMR）及び／又は質量分析スペクトル（MS）により特定する。
水素核磁気共鳴スペクトルシフト（δ）は、百万分率（ppm）の単位で示される。水素核磁気共鳴スペクトルはMercury−600MHzとBruker（AV−400）400 MHz型核磁気共鳴装置により測定し、重水素化ジメチルスルホキシド（DMSO−d6)、重水素化クロロホルム（CDCl3)、重水素化メタノール（MeOD−d4)、重水素水（D2O）を溶媒とし、テトラメチルシラン（TMS）を内部標準物質とする。
高分解能質量分析スペクトルは、Agilent 6230系のTOF LC−MSにより測定され、塩素又は臭素を含むイオンの強度を表す場合、予想される強度比（35Cl/37Clを含むイオンが約3：1であり、79Br/81Brを含むイオンが1：1である）を観察し、かつ比較的低い質量のイオンの強度のみを示す。
HPLC：Agilent 1260分析型高速液体クロマトグラフィーシステム（Agilent社）とLC3000製造型高速液体クロマトグラフィーシステム（北京創新通恒科技有限公司）。分析型高速液体クロマトグラフィーの条件：C18カラム（5μm、4.6x250mm）、紫外線検出用波長帯が214と280nmで、溶出条件0〜90%アセトニトリル（0.1%v/v TFA含有）で30分間グラジエント洗浄する。製造型高速液体クロマトグラフィーの条件：C18カラム（5μm、19x250mm）、紫外線検出用波長帯が214と280nmであり、溶出条件0〜90%アセトニトリル（0.1%v/v TFA含有）で30分間グラジエント洗浄する。
クロマトグラフィーカラムは一般には担体として200〜300メッシュのシリカゲルを使用する。
以上の検討及び下記実施例において、下記略称は以下の意味を有する。ある略称が定義されていない場合、通常認められる意味を有するものである。
TLC：薄層クロマトグラフィー
DIPEA：N，N−ジイソプロピルエチルアミン；
DMF：N,N−ジメチルホルムアミド；
DMSO：ジメチルスルホキシド；
DCM：ジクロロメタン；
EtOAc：酢酸エチル；
Hexane：ヘキサン；
TfOH：トリフルオロメタンスルホン酸；
DCC：ジシクロヘキシルカルボジイミド；
Fmoc−Cl：塩化メトキシカルボニル；
Pd/C：パラジウム炭素；
HBTU：O−（ベンゾトリアゾール−1−イル）−N,N,N',N'−テトラメチルウレアヘキサフルオロホスフェート；
TFA：トリフルオロ酢酸。
DIPEA：N，N−ジイソプロピルエチルアミン；
DMF：N,N−ジメチルホルムアミド；
DMSO：ジメチルスルホキシド；
DCM：ジクロロメタン；
EtOAc：酢酸エチル；
Hexane：ヘキサン；
TfOH：トリフルオロメタンスルホン酸；
DCC：ジシクロヘキシルカルボジイミド；
Fmoc−Cl：塩化メトキシカルボニル；
Pd/C：パラジウム炭素；
HBTU：O−（ベンゾトリアゾール−1−イル）−N,N,N',N'−テトラメチルウレアヘキサフルオロホスフェート；
TFA：トリフルオロ酢酸。
出発原料と中間体の製造
製造1 N−(9−フルオレニルメトキシカルボニル）−n−デシルアミノアセトアルデヒド（1）の製造
製造1 N−(9−フルオレニルメトキシカルボニル）−n−デシルアミノアセトアルデヒド（1）の製造
粗生成物デシルアミノエタノール1c（4.15g）、DIPEA（3.6mL）、ジクロロメタン30mL、Fmoc−Cl（4.7g）のジクロロメタン溶液（10mL）を混合し、0℃で1h攪拌し、TLCによって反応がほとんど完了したことを確認した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し（500mL）、0.1 N HClで洗浄し（200mL）、有機層を収集して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、有機層を濃縮して無色油状の粗生成物であるN−デシル−N−Fmoc−アミノエタノール1d（8g）を得た。質量分析スペクト（ESI+）：424.3 [M+H]+ であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm)= 7.84 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.52-7.36 (m, 4H), 4.61 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.31 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.80 (s, 1H), 3.45 (s, 2H), 3.13 (s, 3H), 1.63-1.07 (m, 18H), 0.96 (t, J = 6.6 Hz, 3H)。
粗生成物N−デシル−N−Fmoc−アミノエタノール1d（1g）、DIPEA（2mL）、ジクロロメタン20mLを混合し、−5℃で（氷−アセトン浴）15分間攪拌し、三酸化硫黄ピリジン（1.88g）のDMSO溶液（6mL）を滴下し、終了後、−5℃で30分間攪拌し、TLCによって反応がほとんど完了したことを確認した。反応液を、砕いた氷及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（50mL）に注ぎ、分液し、有機層を0.1 N HCl（50mL）で洗浄し、有機層を併合した後に無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、有機層を濃縮して黄色油状の粗生成物であるN−(9−フルオレニルメトキシカルボニル）−n−デシルアミノアセトアルデヒド1（0.9g）を得た。質量分析スペクト（ESI+）： m/z 422.4 [M+H]+ であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ (ppm)= 9.38 (d, J = 117.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.52-7.36 (m, 4H), 4.61 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.31 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.80 (s, 1H), 3.33-3.18 (m, 2H), 3.18-3.04 (m, 1H), 1.52 -1.36 (m, 1H), 1.37-1.14 (m, 14H),1.15-1.03 (m, 1H), 0.97-0.79 (m, 3H)。
製造2 2−アミノエチル−α−D−マンノピラノシド（2）の製造
D−マンノース（5g、27.9mmol）をピリジン25mlに溶解させ、0℃で氷水浴し、無水酢酸25mlをゆっくり加えた。室温で16h攪拌し、減圧下で溶媒を蒸発除去し、残留の液体を酢酸エチルに溶解させ、1N塩酸、純水及び飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、残留の酢酸エチルを減圧下で蒸発除去した。透明粘性油状の全アセチル化されたマンノース（2a）（10.6g，27.1mmol，収率97%）を得、生成物には2種類の配置が含まれている（α体／β体=33：67、w／w）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, 2種類の配置の混合物): β体NMR信号 δ (ppm) = 1.98 (s, 3H, COCH3), 2.07 (s, 3H, COCH3), 2.08 (s, 3H, COCH3), 2.15 (s, 3H, COCH3), 2.19 (s, 3H, COCH3), 3.99-4.05 (m, 1H, 5−H), 4.07 (dd, J = 2.4, 12.4 Hz, 1H, 6−Ha), 4.26 (dd, J = 4.9, 12.4 Hz, 1H, 6−Hb), 5.23 (dd, J = 2.0, 3.1 Hz, 1H, 3−H), 5.31-5.34 (m, 2H, 3−H, 4−H), 6.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H, 1−H); α体NMR信号 δ (ppm) = 1.98 (s, 3H, COCH3), 2.03 (s, 3H, COCH3), 2.07 (s, 3H, COCH3), 2.15 (s, 3H, COCH3), 2.16 (s, 3H, COCH3), 3.79 (ddd, J = 2.4, 5.3, 9.9 Hz, 1H, 5−H), 4.11 (dd, J = 2.4, 12.4 Hz, 1H, 6−Ha), 4.28 (dd, J = 5.3, 12.4 Hz, 1H, 6−Hb), 5.11 (dd, J = 3.3, 10.0 Hz, 1H, 3−H), 5.27 (t, J = 10.0 Hz, 1H, 4−H), 5.46 (dd, J = 1.2, 3.3 Hz, 1H, 2−H), 5.84 (d, J = 1.2 Hz, 1H, 1−H)。
フェニル2,3,4,6−テトラス−O−アセチル−1−チオ−α−D−マンノピラノシド（2b）
全アセチル化されたマンノシド2a（4.5g、12.5mmol）にジクロロメタン10mLを添加し、チオフェノール（1.96mL、19.08mmol）を加えた。室温で20min攪拌し、次に氷水浴の条件下で三フッ化ホウ素エチルエーテル（7.8mL、63.6mmol）を滴下し、氷水浴に15min攪拌し続き、室温にして16h反応させた。反応液にジクロロメタン（50mL）を加えて希釈し、氷水（100mL）を加えて攪拌し、分離して有機層を得た。飽和炭酸水素ナトリウム及び食塩水で有機層を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で残留の溶媒を蒸発除去し、カラムクロマトグラフィーにより分離し（酢酸エチル／ヘキサン 1：5〜1：3，v／v）、白色固形状のフェニル2,3,4,6−テトラス−O−アセチル−1−チオ−α−D−マンノピラノシド2b 4.4gを得、収率は80%である。高分解能質量分析スペクトル(ESI+): [M+Na]+ C20H24O9Snaの理論値が463.1033、実測値が463.1039であった。
全アセチル化されたマンノシド2a（4.5g、12.5mmol）にジクロロメタン10mLを添加し、チオフェノール（1.96mL、19.08mmol）を加えた。室温で20min攪拌し、次に氷水浴の条件下で三フッ化ホウ素エチルエーテル（7.8mL、63.6mmol）を滴下し、氷水浴に15min攪拌し続き、室温にして16h反応させた。反応液にジクロロメタン（50mL）を加えて希釈し、氷水（100mL）を加えて攪拌し、分離して有機層を得た。飽和炭酸水素ナトリウム及び食塩水で有機層を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で残留の溶媒を蒸発除去し、カラムクロマトグラフィーにより分離し（酢酸エチル／ヘキサン 1：5〜1：3，v／v）、白色固形状のフェニル2,3,4,6−テトラス−O−アセチル−1−チオ−α−D−マンノピラノシド2b 4.4gを得、収率は80%である。高分解能質量分析スペクトル(ESI+): [M+Na]+ C20H24O9Snaの理論値が463.1033、実測値が463.1039であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 7.50-5.30 (m, 5 H, ArH), 5.50 (dd, J1,2 = 1.6 Hz, J2,3 = 3.2 Hz, 1 H, H−2), 5.50 (d, 1 H, H−1), 5.33 (dd, J4,5 = 9.8 Hz, J3,4 = 9.9 Hz, 1 H, H−4), 5.32 (dd, 1 H, H−3), 4.55 (ddd, J5,6a = 2.3 Hz, J5,6b = 5.9 Hz, 1 H, H−5), 4.31 (dd, J6a,6b = -12.3Hz, 1 H, H−6b), 4.11 (dd, 1 H, H−6a), 2.16, 2.08, 2.06, 2.02 (s, 12 H,4 × OCCH3)。
2−（ベンジルオキシカルボニル）アミノエチル2,3,4,6−テトラス−O−アセチル−α−D−マンノピラノシド（2c）
フェニル2,3,4,6−テトラス−O−アセチル−1−チオ−α−D−マンノピラノシド2b（2g、4.5mmol）とN−(ベンジルオキシカルボニル)エタノールアミン（1.1g、5.4mmol）を無水ジクロロメタンに溶解させ、4Åモレキュラーシーブ、アルゴンガスで保護し、0℃にし、N−ヨードスクシンイミド（1.52g、6.75mmol）を加え、0℃で15min反応させ、トリフルオロメタンスルホン酸（80μL、0.9mmol）を加え、室温で一晩反応させた。トリエチルアミンを加えて反応をクエンチし、ジクロロメタンを加えて希釈した後に濾過して有機層を得、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和食塩水を用いて有機層を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を蒸発除去し、カラムクロマトグラフィーにより生成物を分離し（酢酸エチル／ヘキサン体積比40：60〜50：50溶出）、無色油状の2−（ベンジルオキシカルボニル）アミノエチル2,3,4,6−テトラス−O−アセチル−α−D−マンノピラノシド（1.66g、3.17mmol、収率57%）を得た。高分解能質量分析スペクトル(ESI+): C24H31NO12 [M+H]+の理論値が526.1925、実測値が526.1913であった。
フェニル2,3,4,6−テトラス−O−アセチル−1−チオ−α−D−マンノピラノシド2b（2g、4.5mmol）とN−(ベンジルオキシカルボニル)エタノールアミン（1.1g、5.4mmol）を無水ジクロロメタンに溶解させ、4Åモレキュラーシーブ、アルゴンガスで保護し、0℃にし、N−ヨードスクシンイミド（1.52g、6.75mmol）を加え、0℃で15min反応させ、トリフルオロメタンスルホン酸（80μL、0.9mmol）を加え、室温で一晩反応させた。トリエチルアミンを加えて反応をクエンチし、ジクロロメタンを加えて希釈した後に濾過して有機層を得、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和食塩水を用いて有機層を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を蒸発除去し、カラムクロマトグラフィーにより生成物を分離し（酢酸エチル／ヘキサン体積比40：60〜50：50溶出）、無色油状の2−（ベンジルオキシカルボニル）アミノエチル2,3,4,6−テトラス−O−アセチル−α−D−マンノピラノシド（1.66g、3.17mmol、収率57%）を得た。高分解能質量分析スペクトル(ESI+): C24H31NO12 [M+H]+の理論値が526.1925、実測値が526.1913であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 2.00 (s, 3H, COCH3), 2.04 (s, 3H, COCH3), 2.09 (s, 3H, COCH3), 2.16 (s, 3H, COCH3), 3.36-3.53 (m, 2H, CH2NH), 3.58 (ddd, J = 3.6, 6.8, 10.2 Hz, 1H, CHaHbCH2NH), 3.78 (ddd, J = 3.9, 6.2 10.2 Hz, 1H, CHaHbCH2NH), 3.97 (ddd, J = 2.3, 5.7 9.5 Hz, 1H, 5−H), 4.08 (dd, J = 2.3, 12.2 H 1H, 6−Ha), 4.26 (dd, J = 5.7, 12.2 Hz, 1H, 6−Hb), 4.82 (d, J = 1.7 Hz, 1H, 1−H), 5.12 (s, 2H, CH2Ph), 5.20 (bt, J = 5.8 Hz, 1H, NH), 5.25 (dd, J = 1.7, 3.2 Hz, 1H, 2−H), 5.26 (dd, J = 9.5, 10.1 H), 5.31 (dd, J = 3.2, 10.0 Hz, 1H, 3−H), 7.29-7.39 (m, 5H, C6H5)。
2−（ベンジルオキシカルボニル）アミノメチル−α−D−マンノピラノシド（2d）
2−（ベンジルオキシカルボニル）アミノエチル2,3,4,6−テトラス−O−アセチル−α−D−マンノピラノシド2c（466mg、0.887mmol）を4Nメタノールナトリウムのメタノール溶液に溶解させ、pH=10に維持し、室温で4h反応させ、強酸性イオン樹脂を添加し、pH=7〜8となるように調整し、濾過し、減圧下で溶媒を蒸発除去し、無色油状の2−（ベンジルオキシカルボニル）アミノメチル−α−D−マンノピラノシド2d（301mg、0.842mmol、収率95%）を得た。高分解能質量分析スペクトル(ESI+): C16H23NO8 [M+Na]+ の理論値が380.1321、実測値が380.1316であった。
2−（ベンジルオキシカルボニル）アミノメチル−α−D−マンノピラノシド（2d）
2−（ベンジルオキシカルボニル）アミノエチル2,3,4,6−テトラス−O−アセチル−α−D−マンノピラノシド2c（466mg、0.887mmol）を4Nメタノールナトリウムのメタノール溶液に溶解させ、pH=10に維持し、室温で4h反応させ、強酸性イオン樹脂を添加し、pH=7〜8となるように調整し、濾過し、減圧下で溶媒を蒸発除去し、無色油状の2−（ベンジルオキシカルボニル）アミノメチル−α−D−マンノピラノシド2d（301mg、0.842mmol、収率95%）を得た。高分解能質量分析スペクトル(ESI+): C16H23NO8 [M+Na]+ の理論値が380.1321、実測値が380.1316であった。
1H NMR (400 MHz, MeOD−d4): δ (ppm) = 3.27-3.39 (m, 2H, CH2NH), 3.47-3.55 (m, 2H, 5−H, CHaHbCH2NH), 3.60 (t, J = 9.5 Hz, 1H, 4−H), 3.68 (dd, J = 5.8, 11.7 Hz, 1H, 6−Ha), 3.69 (dd, J = 3.4, 9.3 Hz, 1H, 3−H), 3.74 (ddd, J = 4.9, 6.4, 10.2 Hz, 1H, CHaHbCH2NH), 3.80 (dd, J = 1.7, 3.4 Hz, 1H, 2−H), 3.81 (dd, J = 2.3, 11.7 Hz, 1H, 6−Hb), 4.75 (d, J = 1.6 Hz, 1H, 1−H), 5.06 (s, 2H, CH2Ph) , 7.24-7.36 (m, 5H, C6H5)。
2−アミノエチル−α−D−マンノピラノシド（2）
2−（ベンジルオキシカルボニル）アミノメチル−α−D−マンノピラノシド2d（285mg、0.798mmol）をメタノールに溶解させ、Pd−C（20%）30mgを加え、反応液にH2（圧力1.5Pa）を通気し、室温で4h攪拌し、ガラスフィルター付き漏斗で濾過し、2−アミノエチル−α−D−マンノピラノシド2 301mg（0.842mmol、収率95%）を得た。高分解能質量分析スペクトル(ESI+): C16H23NO8 [M+Na]+の理論値が380.1321、実測値が380.1316であった。
2−（ベンジルオキシカルボニル）アミノメチル−α−D−マンノピラノシド2d（285mg、0.798mmol）をメタノールに溶解させ、Pd−C（20%）30mgを加え、反応液にH2（圧力1.5Pa）を通気し、室温で4h攪拌し、ガラスフィルター付き漏斗で濾過し、2−アミノエチル−α−D−マンノピラノシド2 301mg（0.842mmol、収率95%）を得た。高分解能質量分析スペクトル(ESI+): C16H23NO8 [M+Na]+の理論値が380.1321、実測値が380.1316であった。
1H NMR (400 MHz, MeOD−d4): δ (ppm) = 2.82-2.86 (m, 2H, CH2NH2), 3.48 (ddd, J = 4.7, 5.9, 10.2 Hz, 1H, CHaHbCH2NH2), 3.56 (ddd, J = 2.1, 5.8, 9.7 Hz, 1H, 5−H), 3.63 (t, J = 9.4 Hz, 1H, 4−H), 3.73 (dd, J = 5.8, 11.8 Hz, 1H, 6−Ha), 3.74 (dd, J = 3.4, 9.1 Hz, 1H, 3−H), 3.79 (ddd, J = 4.7, 5.9, 10.2 Hz, 1H, CHaHbCH2NH2), 3.86 (dd, J = 1.7, 3.4 Hz, 1H, 2−H), 3.86 (dd, J = 2.1, 11.8 Hz, 1H, 6−Hb), 4.80 (d, J = 1.7 Hz, 1H, 1−H)。
製造3 2−アミノエチル−β−D−グルコピラノシド（3）の製造
フェニル2,3,4,6−テトラス−O−アセチル−1−チオβ−D−グルコシド（3a）
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 7.55-7.49 (m, 2H), 7.34 (dd, J = 5.1, 1.9 Hz, 3H), 5.24 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 5.03 (dt, J = 26.5, 9.7 Hz, 2H), 4.73 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.27-4.17 (m, 2H), 3.75 (ddd, J = 10.0, 5.0, 2.6 Hz, 1H), 2.10 (d, J = 2.9 Hz, 6H), 2.04 (s, 3H), 2.01 (s, 3H)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 7.55-7.49 (m, 2H), 7.34 (dd, J = 5.1, 1.9 Hz, 3H), 5.24 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 5.03 (dt, J = 26.5, 9.7 Hz, 2H), 4.73 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.27-4.17 (m, 2H), 3.75 (ddd, J = 10.0, 5.0, 2.6 Hz, 1H), 2.10 (d, J = 2.9 Hz, 6H), 2.04 (s, 3H), 2.01 (s, 3H)。
2−（ベンジルオキシカルボニル）アミノエチル2,3,4,6−テトラス−O−アセチル−β−D−グルコシド（3b）
高分解能質量分析スペクトル(ESI+):C24H31NO12 [M+H]+の理論値が526.1925、実測値が526.1899であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 2.00 (s, 6H, 2 COCH3), 2.03 (s, 3H, COCH3), 2.06 (s, 3H, COCH3), 3.37-3.41 (m, 2H, CH2NH), 3.68 (ddd, J = 2.5, 4.8, 9.9 Hz, 1H, 5−H), 3.69-3.74 (m, 1H, OCHaHbCH2), 3.87 (ddd, J = 4.1, 5.5, 10.0 Hz, 1H, OCHaHbCH2), 4.14 (dd, J = 2.4, 12.3 Hz, 6−Ha), 4.14 (dd, J = 4.8, 12.4 Hz, 1H, 6−Hb), 4.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H, 1−H), 4.93 (dd, J = 8.0, 9.6 Hz, 1H, 2−H), 5.05 (dd, J = 9.4, 9.7 Hz, 1H, 4−H), 5.09 (s, 2H, CH2Ph), 5.17 (m, 1H, NHCBz), 5.19 (dd, J = 9.4, 9.6 Hz, 3−H), 7.33-7.36 (m, 5H, C6H5)。
2−（ベンジルオキシカルボニル）アミノメチル−β−D−グルコピラノシド（3c）
高分解能質量分析スペクトル(ESI+): C16H23NO8 [M+Na]+ の理論値が380.1321、実測値が380.1318であった。
高分解能質量分析スペクトル(ESI+):C24H31NO12 [M+H]+の理論値が526.1925、実測値が526.1899であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 2.00 (s, 6H, 2 COCH3), 2.03 (s, 3H, COCH3), 2.06 (s, 3H, COCH3), 3.37-3.41 (m, 2H, CH2NH), 3.68 (ddd, J = 2.5, 4.8, 9.9 Hz, 1H, 5−H), 3.69-3.74 (m, 1H, OCHaHbCH2), 3.87 (ddd, J = 4.1, 5.5, 10.0 Hz, 1H, OCHaHbCH2), 4.14 (dd, J = 2.4, 12.3 Hz, 6−Ha), 4.14 (dd, J = 4.8, 12.4 Hz, 1H, 6−Hb), 4.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H, 1−H), 4.93 (dd, J = 8.0, 9.6 Hz, 1H, 2−H), 5.05 (dd, J = 9.4, 9.7 Hz, 1H, 4−H), 5.09 (s, 2H, CH2Ph), 5.17 (m, 1H, NHCBz), 5.19 (dd, J = 9.4, 9.6 Hz, 3−H), 7.33-7.36 (m, 5H, C6H5)。
2−（ベンジルオキシカルボニル）アミノメチル−β−D−グルコピラノシド（3c）
高分解能質量分析スペクトル(ESI+): C16H23NO8 [M+Na]+ の理論値が380.1321、実測値が380.1318であった。
1H NMR (400 MHz, MeOD−d4): δ (ppm) = 3.17 (dd, J = 7.9, 9.0 Hz, 1H, 2−H), 3.22-3.29 (m, 3H, 4−H, 5−H, CHaHbNH), 3.32-3.38 (m, 1H, CHaHbNH), 3.34 (t, J = 8.7 Hz, 3−H), 3.58 (ddd, J = 4.2, 6.9, 10.4 Hz,, 1H, CHaHbCH2NH), 3.62 (dd, J = 5.2, 12.0 Hz, 1 H, 6−Hb), 3.81 (dd, J = 2.0, 11.9 Hz, 1H, 6−Hb), 3.86 (ddd, J = 5.6, 7.7, 10.2 Hz, 1H, CHaHbCH2NH), 4.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H, 1−H), 5.02 (s, 2H, CH2Ph), 7.23-7.29 (m, 5H, C6H5)。
2−アミノエチル−β−D−グルコピラノシド（3）
高分解能質量分析スペクトル(ESI+): C8H17NO6 [M+H]+ の理論値が224.1134、実測値が 224.1135であった。
高分解能質量分析スペクトル(ESI+): C8H17NO6 [M+H]+ の理論値が224.1134、実測値が 224.1135であった。
1H NMR (400 MHz, MeOD−d4): δ (ppm) = 2.84-2.86 (m, 2H, CH2NH2), 3.15 (dd, J = 7.8, 9.2 Hz, 1H, 2−H), 3.21-3.24 (m, 2H, 4−H, 5−H), 3.31 (dd, J = 9.0, 9.1 Hz, 1H, 3−H), 3.58-3.63 (m, 2H, 6−Ha, CHaHbCH2NH), 3.81 (dd, J = 1.3, 11.9 Hz, 1H, 6− Hb), 3.88 (ddd, J = 5.0, 7.7, 9.9 Hz, 1H, CHaHbCH2NH), 4.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H, 1−H)。
製造4 2−アミノエチル−β−D−ガラクトピラノシド（4）の製造
製造4 2−アミノエチル−β−D−ガラクトピラノシド（4）の製造
フェニル2,3,4,6−テトラス−O−アセチル−1−チオβ−D−ガラクトシド（4a）
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 7.54 (ddd, J = 7.0, 3.8, 2.1 Hz, 2H), 7.37-7.33 (m, 3H), 5.44 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.27 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 10.0, 3.4 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 11.3, 7.0 Hz, 1H), 4.17-4.11 (m, 1H), 3.96 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.07 (s, 4H), 2.00 (s, 3H)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 7.54 (ddd, J = 7.0, 3.8, 2.1 Hz, 2H), 7.37-7.33 (m, 3H), 5.44 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.27 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 10.0, 3.4 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 11.3, 7.0 Hz, 1H), 4.17-4.11 (m, 1H), 3.96 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.07 (s, 4H), 2.00 (s, 3H)。
2−（ベンジルオキシカルボニル）アミノエチル2,3,4,6−テトラス−O−アセチル−β−D−ガラクトシド（4b）
高分解能質量分析スペクトル(ESI+): C24H31NO12 [M+Na]+ の理論値が548.1744、実測値が548.1747であった。
高分解能質量分析スペクトル(ESI+): C24H31NO12 [M+Na]+ の理論値が548.1744、実測値が548.1747であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 1.90 (s, 3H, COCH3), 1.93 (s, 3H, COCH3), 1.95 (s, 3H, COCH3), 2.07 (s, 3H, COCH3), 3.32 (m, 2H, CH2NH), 3.62 (ddd, J = 3.6, 7.1, 10.2 Hz, 1H, CHaHbCH2NH), 3.80-3.82 (m, 2H, 5−H, CHaHbCH2NH), 4.06 (d, J = 6.6 Hz, 2H, 6−H2), 4.38 (d, J = 7.9 Hz, 1H, 1−H), 4.93 (dd, J = 3.4, 10.5 Hz, 1H, 3−H), 5.02 (s, 2H, CH2Ph), 5.10 (dd, J = 8.0, 10.4 Hz, 1H, 2−H), 5.19 (t, J = 5.4 Hz, 1H, NH), 5.31 (dd, J = 0.7, 3.4 H, 1H, 4−H), 7.22-7.30 (m, 5H, C6H5)。
2−（ベンジルオキシカルボニル）アミノメチル−β−D−ガラクトピラノシド（4c）
高分解能質量分析スペクトル(ESI+):C16H23NO8 [M+Na]+ の理論値が380.1316、実測値が380.1308であった。
高分解能質量分析スペクトル(ESI+):C16H23NO8 [M+Na]+ の理論値が380.1316、実測値が380.1308であった。
1H NMR (400 MHz, MeOD−d4): δ (ppm) =3.30 (ddd, J = 4.2, 6.8, 14.2 Hz, 1H, CHaHbNH), 3.40 (ddd, J = 4.1, 6.2, 14.2 Hz, 1H, CHaHbNH), 3.46 (dd, J = 3.2, 9.7 Hz, 1H, 3−H), 3.50 (ddd, J = 1.0, 5.3, 6.8 Hz, 1H, 5−H), 3.52 (dd, J = 7.3, 9.8 Hz, 1H, 2−S10 H), 3.63 (ddd, J = 4.0, 6.8, 10.5 Hz, 1H, CHaHbCH2NH), 3.70 (dd, J = 5.3, 11.4 Hz, 1H, 6− Ha), 3.75 (dd, J = 6.9, 11.3 Hz, 1H, 6−Hb), 3.82 (dd, J = 1.0, 3.2 Hz, 1H, 4−H), 3.91 (ddd, J = 4.2, 6.2, 10.4 Hz, 1H, CHaHbCH2NH), 4.22 (d, J = 7.3 Hz, 1H, 1−H), 5.06 (s, 2H, CH2Ph), 7.24-7.37 (m, 5H, C6H5)。
2−アミノエチル−β−D−ガラクトピラノシド（4）
高分解能質量分析スペクトル(ESI+): C8H17NO6 [M+H]+の理論値が224.1134、実測値が224.1133であった。
高分解能質量分析スペクトル(ESI+): C8H17NO6 [M+H]+の理論値が224.1134、実測値が224.1133であった。
1H NMR (400 MHz, MeOD−d4): δ (ppm) = 2.80 (ddd, J = 4.2, 6.3, 13.4 Hz, 1H, CHaHbNH2), 2.84 (ddd, J = 4.4, 5.5, 13.4 Hz, 1H, CHaHbNH2), 3.45 (dd, J = 3.3, 9.7 Hz, 1H, 3−H), 3.49 (ddd, J = 1.0, 5.3, 7.0 Hz, 1H, 5−H), 3.52 (dd, J = 7.5, 9.7 Hz, 1H, 2−H), 3.61 (ddd, J = 4.4, 6.3, 10.5 Hz, 1H, CHaHbCH2NH2), 3.69 (dd, J = 5.3, 11.3 Hz, 1H, 6−Ha), 3.73 (dd, J = 7.0, 11.3 Hz, 1H, 6−Hb), 3.80 (dd, J = 1.0, 3.3 Hz, 1H, 4−H), 3.91 (ddd, J = 4.2, 5.5, 10.3 Hz, 1H, CHaHbCH2NH2), 4.21 (d, J = 7.5 Hz, 1H, 1−H)。
製造5 2−アミノエチル−2−アセチルアミノ−2−デオキシ−β−D−グルコピラノシド（5）の製造
2−（ベンジルオキシカルボニル）アミノエチル2−アセチルアミノ−3,4,6−トリス−O−アセチル−2−デオキシ−β−D−グルコピラノシド（5a）
高分解能質量分析スペクトル(ESI+): C24H32N2O11 [M+H]+ の理論値が525.2084、実測値が525.2077であった。
高分解能質量分析スペクトル(ESI+): C24H32N2O11 [M+H]+ の理論値が525.2084、実測値が525.2077であった。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 1.82 (s, 3H, COCH3), 1.96 (s, 6H, 2COCH3), 1.98 (s, 3H, COCH3), 3.21-3.29 (m, 1H, CHaHbNH), 3.33-3.42 (m, 1H, CHaHbNH), 3.61 (m, 2H, 5−H, CHaHbCH2NH), 3.80 (ddd, J = 3.5, 5.9, 9.9 Hz, 1H, CHaHbCH2NH), 3.84 (dt, J = 8.6, 10.2 Hz, 1H, 2−H), 4.06 (dd, J = 2.0, 12.3 Hz, 1H, 6−Ha), 4.16 (dd, J = 4.8, 12.3 Hz, 1H, 6−Hb), 4.54 (d, J = 8.3 Hz, 1H, 1−H), 4.98 (dd, J = 9.5, 9.8 Hz, 1H, 4−H), 5.02 (s, 2H, CH2Ph), 5.12 (dd, J = 9.8, 10.2 Hz, 1H, 3−H), 5.31 (t, J = 5.2 Hz, 1H, CH2NH), 5.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H, 2−NH), 7.23-7.31 (m, 5H, C6H5)。
2−（ベンジルオキシカルボニル）アミノエチル2−アセチルアミノ−2−デオキシ−β−D−グルコピラノシド（5b）
高分解能質量分析スペクトル(ESI+): C18H26N2O8 [M+Na]+ の理論値が421.1587、実測値が 421.1570であった。
2−（ベンジルオキシカルボニル）アミノエチル2−アセチルアミノ−2−デオキシ−β−D−グルコピラノシド（5b）
高分解能質量分析スペクトル(ESI+): C18H26N2O8 [M+Na]+ の理論値が421.1587、実測値が 421.1570であった。
1H NMR (400 MHz, MeOD−d4): δ (ppm) = 1.93 (s, 3H, COCH3), 3.23-3.34 (m, 4H, 4−H, 5−H, CH2NH), 3.43 (dd, J = 8.4, 10.3 Hz, 1H, 3−H), 3.58 (ddd, J = 5.4, 5.6, 10.6 Hz, 1H, CHaHbCH2NH), 3.65 (dd, J = 8.4, 10.3 Hz, 1H, 2−H), 3.66 (dd, J = 5.6, 11.9 Hz, 1H, 6−Ha), 3.84 (m, 1H, CHaHbCH2NH), 3.86 (dd, J = 2.2, 12.0 Hz, 1H, 6−Hb), 4.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H, 1−H), 5.05 (s, 2H, CH2Ph), 7.35-7.25 (m, 5H, C6H5)。
2−アミノエチル−2−アセチルアミノ−2−デオキシ−β−D−グルコピラノシド（5）
高分解能質量分析スペクトル(ESI+): C10H20N2O6の理論値が265.1400、実測値が265.1404[M+H]+であった。
高分解能質量分析スペクトル(ESI+): C10H20N2O6の理論値が265.1400、実測値が265.1404[M+H]+であった。
1H NMR (400 MHz, D2O): δ (ppm) = 2.05 (s, 3H, COCH3), 2.69-2.85 (m, 2H, CH2NH2), 3.34-3.52 (m, 2H, 4−H, 5−H), 3.52-3.59 (m, 1H, 3−H), 3.59-3.67 (m, 1H, CHaHbCH2NH2), 3.71-3.80 (m, 2H, 2−H, 6−Ha), 3.87-4.01 (m, 2H, 6−Hb, CHaHbCH2NH2), 4.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H, 1−H)。
製造6 グルコノラクトン誘導体（6）の製造
製造6 グルコノラクトン誘導体（6）の製造
6a：1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ 4.48-3.47 (m, 4H), 4.35-3.57 (m, 2H), 3.92-3.07 (m,4H), 1.51-1.49 (m, 2H), 1.37 (s, 9H)。
6aをメタノール5mLに溶解させ、4N塩酸を加え、室温で4h攪拌し、減圧下で溶媒を蒸発除去して白色固体6を得た。高分解能質量分析スペクトル(ESI+) C9H20N2O6の理論値が253.1400、実測値が253.1381[M+H]+であった。
6：1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ 4.23-3.53 (m, 4H), 4.12-3.79 (m, 2H), 2.93-2.87 (t, 4H), 1.92-1.88 (m, 2H)。
製造7 ラクトビオノラクトン誘導体（7）の製造
7a：高分解能質量分析スペクトル(ESI+) C20H38N2O13 の理論値が515.2452、実測値が515.2489[M+H]+であった。 1H NMR (400MHz, D2O) δ 4.58-4.56 (d, 1H), 4.41-4.41 (d, 1H), 4.20-4.18 (t,1H), 4.01-3.55 (m, 10H), 3.31-3.28 (t, 2H), 3.11-3.10 (t, 2H), 1.75-1.68 (m, 2H), 1.44 (s, 9H)。
7：高分解能質量分析スペクトル(ESI+)C15H30N2O11の理論値が415.1928、実測値が415.1901[M+H]+であった。1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ 4.58-4.54 (d, 1H), 4.41-4.40 (d, 1H), 4.19-4.19 (t, 1H), 4.0-3.55 (m, 10H), 3.36-3.4 (t, 2H), 3.28-3.30 (t, 2H), 1.69-1.73 (m, 2H)。
実施例1
N−デシル−N−Fmoc−アミノエチル−バンコマイシン（550mg）、20%ピペリジンのDMF溶液10mLを混合し、室温で30分間攪拌した。エチルエーテル200mLを加えて沈殿させ、濾過し、濾過ケークをエチルエーテル300mLで洗浄し濾過した後、乾燥させ、白色固体であるNvan−2−（n−デシルアミノ）エチル−バンコマイシンVan−a（450mg）を得た。HPLC：C18カラム（5μm、4.6x250mm）、紫外線検出用波長帯が214と280nmで、溶出条件0〜90%アセトニトリル（0.1%v/v TFA含有）で30分間グラジエント洗浄し、保持時間tR=16.3min、純度が96%であった。高分解能質量分析スペクトル(ESI+) C78H100Cl2N10O24の理論値が1630.6289、実測値が816.3212[M+2H]2+であった。
ステップ2：2−アミノエチル−α−D−マンノピラノシド2（30mg）を、水100μLとアセトニトリル500μLとの混合物に溶解させ、DIPEA 30μLを加え、固体が完全に溶解するまで（10分間）室温で攪拌した。37wt%ホルムアルデヒド溶液2uLを加え、室温で15分間攪拌した後、温度を−10℃に下げて5分間攪拌し、Nvan−2−（n−デシルアミノ）エチル−バンコマイシンVan−a（25mg）の80%アセトニトリル溶液1.5mLとを迅速に混合し、DIPEA 30μLを加え、−10℃で8時間攪拌し、HPLCにより反応をモニターニングし、HPLC：C18カラム（5μm、4.6x250mm）、紫外線検出用波長帯が214nmで、溶出条件2〜90%アセトニトリル（0.1%v/v TFA含有）で30分間グラジエント洗浄した。粗生成物を逆相C18により製造し、凍結乾燥させて白色固体であるVan001（15mg）を得た。高分解能質量分析スペクトル(ESI+) C87H117Cl2N11O30の理論値が1865.7345、実測値が622.9193[M+3H] 3+であった。
1H NMR (600 MHz, DMSO−d6) δ 7.79 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.46-7.43 (m, 1H), 7.41 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13-7.10 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.71 (s, 1H), 5.66 (s, 1H), 5.28 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.24 (s, 1H), 5.14-5.10 (m, 2H), 5.10-5.07 (m, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.65-4.60 (m, 2H), 4.46-4.42 (m, 1H), 4.40 (s, 1H), 4.13-4.06 (m, 3H), 3.84-3.80 (m, 1H), 3.68-3.62 (m, 4H), 3.54 (t, J = 8.5 Hz, 3H), 3.44-3.40 (m, 4H), 3.38 (t, J = 9.4 Hz, 2H), 3.33 (ddd, J = 9.5, 6.2, 2.2 Hz, 2H), 3.25 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 2.85-2.76 (m, 3H), 2.60 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 2.54 (s, 2H), 2.37 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 2.11 (dd, J = 16.3, 9.1 Hz, 2H), 1.75 (d, J = 19.3 Hz, 2H), 1.67-1.59 (m, 3H), 1.49 (dt, J = 14.6, 7.7 Hz, 4H), 1.23 (d, J = 9.7 Hz, 16H), 1.06 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.84 (q, J = 6.8 Hz, 6H)。
実施例 2
1H NMR (600 MHz, DMSO−d6) δ 7.80-7.77 (m, 1H), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.46-7.43 (m, 1H), 7.41 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.1, 3.5 Hz, 2H), 7.27-7.23 (m, 1H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13-7.11 (m, 1H), 6.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.52-6.49 (m, 1H), 5.66 (s, 1H), 5.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.24 (s, 1H), 5.11 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 5.09 (s, 1H), 4.83-4.79 (m, 1H), 4.77-4.75 (m, 1H), 4.63 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.40-4.38 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 3.81 (t, J = 15.8 Hz, 3H), 3.65 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.62-3.60 (m, 1H), 3.42-3.40 (m, 2H), 3.37 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 3.33-3.23 (m, 5H), 3.07 (d, J = 21.7 Hz, 3H), 2.85-2.77 (m, 3H), 2.56-2.52 (m, 2H), 2.37 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 2.15-2.07 (m, 2H), 1.80-1.72 (m, 2H), 1.67-1.59 (m, 3H), 1.53-1.43 (m, 4H), 1.23 (d, J = 9.7 Hz, 16H), 1.10-1.03 (m, 3H), 0.90 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.83 (q, J = 6.8 Hz, 6H)。
実施例 3
1H NMR (600 MHz, DMSO−d6) δ 7.80 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.50-7.44 (m, 3H), 7.29 (dd, J = 13.6, 8.0 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.84 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.64 (d, J = 32.6 Hz, 2H), 5.23 (dd, J = 15.8, 5.7 Hz, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.65 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 17.0 Hz, 2H), 4.34 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.11 (q, J = 11.5, 9.6 Hz, 3H), 3.92-3.80 (m, 3H), 3.74-3.69 (m, 2H), 3.65 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 3.43 (td, J = 8.2, 3.2 Hz, 5H), 3.37 (s, 4H), 3.29 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.27-3.24 (m, 2H), 3.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.18-3.14 (m, 3H), 3.07-3.04 (m, 2H), 3.02-2.98 (m, 2H), 2.88 (dd, J = 9.4, 6.4 Hz, 2H), 2.73 (q, J = 7.0, 6.3 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.78 (s, 3H), 1.71 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.54 (dt, J = 18.6, 6.1 Hz, 4H), 1.23 (d, J = 22.5 Hz, 16H), 1.04 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.83 (t, J = 6.8 Hz, 6H)。
実施例 4
1H NMR (600 MHz, DMSO−d6) δ 7.80-7.77 (m, 1H), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.46-7.43 (m, 1H), 7.41 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.1, 3.5 Hz, 2H), 7.27-7.23 (m, 1H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13-7.11 (m, 1H), 6.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.52-6.49 (m, 1H), 5.66 (s, 1H), 5.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.24 (s, 1H), 5.11 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 5.09 (s, 1H), 4.83-4.79 (m, 1H), 4.77-4.75 (m, 1H), 4.63 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.40-4.38 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 3.81 (t, J = 15.8 Hz, 3H), 3.65 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.62-3.60 (m, 1H), 3.42-3.40 (m, 2H), 3.37 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 3.33-3.23 (m, 5H), 3.07 (d, J = 21.7 Hz, 3H), 2.85-2.77 (m, 3H), 2.56-2.52 (m, 2H), 2.37 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 2.15-2.07 (m, 2H), 1.80-1.72 (m, 2H), 1.67-1.59 (m, 3H), 1.53-1.43 (m, 4H), 1.23 (d, J = 9.7 Hz, 16H), 1.10-1.03 (m, 3H), 0.90 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.83 (q, J = 6.8 Hz, 6H)。
実施例 5
1H NMR (600 MHz, DMSO−d6) δ 7.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.11-7.09 (m, 1H), 6.84 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.70-5.61 (m, 3H), 5.23 (dd, J = 12.6, 5.9 Hz, 2H), 5.11 (s, 3H), 4.65 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 14.7, 5.6 Hz, 2H), 4.12 (dd, J = 22.2, 13.0 Hz, 4H), 3.65 (q, J = 4.9, 4.1 Hz, 3H), 3.55-3.50 (m, 4H), 3.42 (t, J = 5.8 Hz, 3H), 3.28-3.21 (m, 3H), 3.15 (s, 1H), 2.96 (dd, J = 6.4, 4.6 Hz, 3H), 2.90 (t, J = 7.9 Hz, 3H), 2.14-2.08 (m, 2H), 1.90-1.86 (m, 1H), 1.71 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.56 (dh, J = 12.5, 6.9, 6.5 Hz, 5H), 1.43-1.37 (m, 2H), 1.28-1.18 (m, 16H), 1.04 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.85-0.81 (m, 6H)。
実施例 6
1H NMR (600 MHz, DMSO−d6) δ 7.79 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.48-7.44 (m, 2H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22-7.20 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.77 (dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 6.54-6.52 (m, 1H), 5.70-5.67 (m, 1H), 5.63 (s, 1H), 5.48-5.46 (m, 1H), 5.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 4.65 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.47-4.44 (m, 1H), 4.41 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.26-4.24 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.69 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.67-3.64 (m, 2H), 3.59 (td, J = 8.6, 6.9, 3.5 Hz, 3H), 3.54-3.50 (m, 4H), 3.43-3.40 (m, 3H), 3.28-3.21 (m, 4H), 3.17-3.11 (m, 4H), 2.92-2.88 (m, 3H), 2.60 (s, 1H), 2.38-2.36 (m, 1H), 2.16-2.10 (m, 2H), 1.90-1.87 (m, 1H), 1.72-1.69 (m, 1H), 1.58-1.53 (m, 4H), 1.23 (d, J = 9.0 Hz, 16H), 1.04 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.85-0.83 (m, 4H)。
実施例7
1H NMR (600 MHz, DMSO−d6) δ 7.79 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.48-7.44 (m, 2H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22-7.20 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.77 (dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 6.54-6.52 (m, 1H), 5.70-5.67 (m, 1H), 5.63 (s, 1H), 5.48-5.46 (m, 1H), 5.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 4.65 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.47-4.44 (m, 1H), 4.41 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.26-4.24 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.69 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.67-3.64 (m, 2H), 3.59 (td, J = 8.6, 6.9, 3.5 Hz, 3H), 3.54-3.50 (m, 4H), 3.43-3.40 (m, 3H), 3.28-3.21 (m, 4H), 3.17-3.11 (m, 4H), 2.92-2.88 (m, 3H), 2.60 (s, 1H), 2.38-2.36 (m, 1H), 2.16-2.10 (m, 2H), 1.90-1.87 (m, 1H), 1.72-1.69 (m, 1H), 1.58-1.53 (m, 4H), 1.23 (d, J = 9.0 Hz, 16H), 1.04 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.85-0.83 (m, 4H)。
実施例8
1H NMR (600 MHz, DMSO−d6) δ 7.79 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.48-7.44 (m, 2H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22-7.20 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.77 (dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 6.54-6.52 (m, 1H), 5.70-5.67 (m, 1H), 5.63 (s, 1H), 5.48-5.46 (m, 1H), 5.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 4.65 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.47-4.44 (m, 1H), 4.41 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.26-4.24 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.69 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.67-3.64 (m, 2H), 3.59 (td, J = 8.6, 6.9, 3.5 Hz, 3H), 3.54-3.50 (m, 4H), 3.43-3.40 (m, 3H), 3.28-3.21 (m, 4H), 3.17-3.11 (m, 4H), 2.92-2.88 (m, 3H), 2.60 (s, 1H), 2.38-2.36 (m, 1H), 2.16-2.10 (m, 2H), 1.90-1.87 (m, 1H), 1.72-1.69 (m, 1H), 1.58-1.53 (m, 4H), 1.23 (d, J = 9.0 Hz, 16H), 1.04 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.85-0.83 (m, 4H)。
実施例 9
1H NMR (600 MHz, DMSO−d6) δ 7.79 (s, 1H), 7.50-7.47 (m, 1H), 7.45 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.84 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.70 (d, J = 21.8 Hz, 2H), 5.29-5.25 (m, 2H), 5.12 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 5.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.65 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 4.00 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.89 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 3.56 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.37 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.35 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.25 (d, J = 5.3 Hz, 3H), 3.16 (ddt, J = 19.9, 13.0, 6.6 Hz, 5H), 2.92 (t, J = 7.9 Hz, 4H), 2.61-2.59 (m, 1H), 2.56 (s, 2H), 2.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 2.38-2.36 (m, 1H), 2.12-2.05 (m, 2H), 1.95-1.88 (m, 2H), 1.82 (dq, J = 14.5, 7.2 Hz, 3H), 1.67-1.60 (m, 3H), 1.51 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 1.34 (s, 2H), 1.24 (d, J = 14.1 Hz, 14H), 1.08 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.86-0.84 (m, 3H), 0.83 (s, 1H)。
実施例 10
1H NMR (600 MHz, DMSO−d6) δ 7.79 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.85-6.83 (m, 1H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.72 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 5.29 (s, 1H), 5.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 5.08 (s, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.65 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.45 (s, 1H), 4.41 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.07-4.05 (m, 2H), 4.01-3.99 (m, 2H), 3.90-3.88 (m, 1H), 3.69-3.66 (m, 3H), 3.65 (s, 1H), 3.60-3.59 (m, 1H), 3.58 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.52 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.50 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.49-3.47 (m, 2H), 3.39 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.30 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.26 (d, J = 3.3 Hz, 3H), 3.19-3.11 (m, 6H), 3.05-3.01 (m, 2H), 2.92 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 2.61-2.59 (m, 1H), 2.56 (s, 2H), 2.51 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 2.38-2.36 (m, 1H), 2.04 (s, 1H), 1.93 (s, 2H), 1.85-1.79 (m, 4H), 1.52 (s, 4H), 1.34 (s, 3H), 1.24 (d, J = 15.3 Hz, 16H), 1.09 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.86-0.84 (m, 3H), 0.84 (s, 1H)。
実施例 11
ステップ2：2−アミノエチル−β−D−ガラクトピラノシド4（30mg）を、水100μLとアセトニトリル500μLとの混合物に溶解させ、DIPEA 30μLを加え、固体が完全に溶解するまで（10分間）室温で攪拌した。37wt%ホルムアルデヒド溶液2μLを加え、室温で15分間攪拌した後、−10℃まで温度を下げて5分間攪拌し、Nvan−2(4’−クロロビフェニル)−バンコマイシンVan−b 25mg及びDIPEA 30μLの80%アセトニトリル溶液1.5mLと迅速に混合し、−10℃で8時間攪拌し、完全に反応したことをHPLCによりモニターニングした（0.1%v/v TFAを、H2O及びアセトニトリルのそれぞれに加え、2〜90%、30min）。粗生成物を逆相C18により製造し、後処理してVan011を得た。高分解能質量分析スペクトル(ESI+) C87H117Cl2N11O30の理論値が1882.5751、実測値が628.5331[M+3H]3+であった。
1H NMR (600 MHz, DMSO−d6) δ 7.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.74-7.70 (m, 4H), 7.69 (s, 1H), 7.56-7.52 (m, 4H), 7.51 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.72 (s, 1H), 5.69 (s, 1H), 5.34 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.29-5.27 (m, 1H), 5.11 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 4.82-4.79 (m, 1H), 4.65 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.46-4.44 (m, 1H), 4.40 (s, 1H), 4.13-4.11 (m, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.81-3.77 (m, 1H), 3.66 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.56 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.50 (ddd, J = 12.9, 7.5, 5.1 Hz, 4H), 3.37 (td, J = 5.6, 5.1, 3.5 Hz, 4H), 3.31-3.24 (m, 5H), 2.61-2.58 (m, 1H), 2.56-2.52 (m, 2H), 2.37-2.36 (m, 1H), 2.13-2.08 (m, 3H), 1.81 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.68-1.59 (m, 4H), 1.49-1.47 (m, 2H), 1.21 (s, 1H), 1.11 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
実施例 12
1H NMR (600 MHz, DMSO−d6) δ 7.86 (s, 1H), 7.73-7.70 (m, 4H), 7.69 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.56-7.52 (m, 4H), 7.52 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.79 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.44 (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.63 (s, 1H), 5.34 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.28 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 5.10 (s, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.66 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.43 (s, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.28 (s, 1H), 4.16 (s, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.67 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.28-3.24 (m, 3H), 2.67-2.62 (m, 3H), 2.57-2.54 (m, 2H), 2.38-2.36 (m, 1H), 2.09 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 1.82 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.66-1.61 (m, 3H), 1.48 (s, 2H), 1.11 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.91-0.89 (m, 3H), 0.85 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。
実施例 13
1H NMR (600 MHz, DMSO−d6) δ 7.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.73-7.70 (m, 4H), 7.70 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.56-7.52 (m, 4H), 7.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.47-7.44 (m, 2H), 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.13 (s, 1H), 5.11 (s, 1H), 5.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.66 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.46 (s, 1H), 4.41 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.15 (t, J = 13.7 Hz, 3H), 4.10 (s, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.95 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 3.86-3.83 (m, 1H), 3.67 (dd, J = 3.5, 1.7 Hz, 1H), 3.66-3.64 (m, 1H), 3.63-3.62 (m, 1H), 3.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 3.38 (t, J = 9.4 Hz, 3H), 3.34 (dd, J = 6.3, 2.2 Hz, 2H), 3.26 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.11 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.73 (d, J = 15.5 Hz, 2H), 2.10 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 1.92-1.89 (m, 2H), 1.82 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.10 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.91 (t, J = 6.6 Hz, 6H)。
実施例 14
1H NMR (600 MHz, DMSO−d6) δ 7.82 (s, 1H), 7.74-7.70 (m, 4H), 7.69 (s, 1H), 7.56-7.52 (m, 4H), 7.52 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.50-7.48 (m, 1H), 7.46 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.85 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.71 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 5.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 5.09 (s, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.65 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.40 (s, 1H), 4.10 (s, 1H), 4.05 (s, 2H), 4.02 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.00 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.89 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 3.58-3.53 (m, 3H), 3.37 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.35-3.34 (m, 1H), 3.28-3.24 (m, 3H), 3.18 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.15-3.12 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.55 (s, 2H), 2.10 (d, J = 11.2 Hz, 3H), 1.81 (d, J = 11.5 Hz, 3H), 1.64 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.35 (s, 1H), 1.10 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.1 Hz, 3H)。
実施例 15
1H NMR (600 MHz, DMSO−d6) δ 7.82 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.73-7.70 (m, 4H), 7.69 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.56-7.52 (m, 4H), 7.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.47-7.45 (m, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.85 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.72 (dd, J = 8.5, 4.7 Hz, 2H), 5.34 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.29 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 5.13 (s, 2H), 5.09 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.66 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.44 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 4.06 (s, 2H), 4.02 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.00 (dd, J = 4.6, 2.4 Hz, 2H), 3.67 (dq, J = 10.3, 6.1 Hz, 4H), 3.59 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 3.56 (t, J = 3.3 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.50 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.39 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.32 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.29 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 3.27 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.25 (s, 1H), 2.92 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.57 (s, 2H), 2.10 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.04 (s, 2H), 1.82 (dd, J = 12.9, 6.7 Hz, 3H), 1.65 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 1.50 (d, J = 13.1 Hz, 4H), 1.11 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 6.1 Hz, 3H)。
実施例 16
ステップ2：グルコノラクトン誘導体6（40mg）、水500μL及びアセトニトリル500μLの混合物にDIPEA 30μLを加え、固体が完全に溶解するまで（10分間）室温で攪拌した。37wt%ホルムアルデヒド溶液2μLを加え、室温で15分間攪拌した後、−10℃まで温度を下げて5分間攪拌し、Nvan−2(4’−トリフルオロメチルジフェニル)−バンコマイシンVan−cが25mgの80%アセトニトリル溶液1.5mLと迅速に混合し、DIPEA 30μLを加え、−10℃で8時間攪拌し、HPLCにより反応をモニターニングし、HPLC：C18カラム（5μm、4.6x250mm）、紫外線検出用波長帯が214nmで、溶出条件2〜90%アセトニトリル（0.1%v/v TFA含有）で30分間グラジエント洗浄した。粗生成物を逆相C18により製造し、凍結乾燥させて白色固体Van016（10mg）を得た。高分解能質量分析スペクトル(ESI+) C90H104Cl2F3N11O30の理論値が1945.6280、実測値が974.8218[M+2H]2+であった。
1H NMR (600 MHz, DMSO−d6) δ 7.91 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 3H), 7.80 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.50-7.45 (m, 3H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.72 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 5.34 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.29 (s, 1H), 5.12 (s, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.66 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.45 (s, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.11 (s, 2H), 4.07-4.03 (m, 3H), 4.00 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 3.7, 2.2 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.57-3.55 (m, 1H), 3.54-3.53 (m, 1H), 3.51 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.47-3.45 (m, 3H), 3.37 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.35 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.26 (s, 2H), 3.25 (s, 1H), 3.13 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.94-2.89 (m, 3H), 2.60 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 2.57-2.54 (m, 2H), 2.38-2.36 (m, 1H), 2.12-2.09 (m, 2H), 1.84-1.80 (m, 3H), 1.66-1.63 (m, 2H), 1.50 (s, 2H), 1.15 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 1.13 (s, 1H), 1.11 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 6.1 Hz, 3H)。
実施例 17
ステップ2：実施例16のVan−cの代わりにVan−dを用い、その他の必要な原料、試薬及び製造方法を実施例16と同様にしてVan017を得た。高分解能質量分析スペクトル(ESI+) C97H112Cl3N11O31の理論値が2031.6591、実測値が1016.8385[M+2H]2+であった。
1H NMR (600 MHz, DMSO−d6) δ 7.83-7.81 (m, 1H), 7.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 14.4, 6.8 Hz, 6H), 7.43 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.40-7.39 (m, 1H), 7.38-7.35 (m, 3H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29-7.27 (m, 3H), 7.23-7.19 (m, 3H), 6.86-6.83 (m, 1H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.72 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 5.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 5.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.64 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 4.00 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 3.93 (s, 1H), 3.89-3.88 (m, 1H), 3.66 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.56-3.53 (m, 2H), 3.47-3.46 (m, 2H), 3.36 (dd, J = 10.7, 5.0 Hz, 2H), 3.28-3.24 (m, 2H), 3.21-3.17 (m, 2H), 3.16-3.12 (m, 2H), 2.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.12-2.07 (m, 2H), 2.06 (d, J = 7.9 Hz, 3H), 1.84-1.77 (m, 4H), 1.67-1.62 (m, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.10 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。
実施例 18
ステップ2：実施例16の4'−トリフルオロメチルジフェニル−4−ホルムアルデヒドの代わりにp−エチルベンズアルデヒドを用い、その他の必要な原料、試薬及び製造方法を実施例16と同様にしてVan018を得た。高分解能質量分析スペクトル(ESI+) C85H105Cl2N11O30の理論値が1829.6406、実測値が915.8275[M+2H]2+であった。
1H NMR (600 MHz, DMSO−d6) δ 7.82 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.47-7.45 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.12 (s, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.63 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.45-4.43 (m, 1H), 4.41-4.39 (m, 1H), 4.10 (s, 1H), 4.05 (s, 2H), 4.00 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 3.97-3.92 (m, 4H), 3.90-3.88 (m, 1H), 3.66 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 3.57-3.55 (m, 2H), 3.54 (s, 1H), 3.47-3.46 (m, 2H), 3.45 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.36 (dd, J = 10.6, 4.9 Hz, 3H), 3.25 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.07 (q, J = 7.3 Hz, 3H), 2.58 (s, 1H), 2.37 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 2.11-2.06 (m, 3H), 1.81-1.76 (m, 3H), 1.67-1.62 (m, 3H), 1.46 (s, 2H), 1.17-1.15 (m, 2H), 1.14 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 1.13 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 1.09 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。
実施例 19
ステップ2：実施例16のVan−cの代わりにVan−fを用い、その他の必要な原料、試薬及び製造方法を実施例16と同様にしてVan019を得た。高分解能質量分析スペクトル(ESI+) C78H100Cl2N10O25の理論値が1646.6238、実測値が824.3191[M+2H]2+であった。
1H NMR (600 MHz, DMSO−d6) δ 7.81 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.46-7.44 (m, 1H), 7.41 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10-7.09 (m, 1H), 6.85-6.83 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.72 (s, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.30 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.27 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 5.08-5.06 (m, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.59 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.43 (s, 1H), 4.40 (s, 1H), 4.10-4.08 (m, 1H), 4.06-4.04 (m, 2H), 4.00 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 3.7, 2.2 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.53-3.48 (m, 3H), 3.47-3.46 (m, 2H), 3.37 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.35 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.20-3.18 (m, 1H), 3.16-3.12 (m, 2H), 2.94-2.91 (m, 2H), 2.76-2.72 (m, 2H), 2.69-2.65 (m, 2H), 2.59 (s, 1H), 2.57-2.53 (m, 3H), 2.37 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 2.13-2.08 (m, 2H), 1.97 (d, J = 14.5 Hz, 2H), 1.84-1.80 (m, 2H), 1.77 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.66-1.62 (m, 2H), 1.53-1.48 (m, 3H), 1.33 (s, 2H), 1.23 (d, J = 11.9 Hz, 14H), 1.06 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.87-0.84 (m, 3H), 0.83 (d, J = 7.1 Hz, 2H)。
実施例20
1H NMR (600 MHz, DMSO−d6) δ 7.84 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.73-7.69 (m, 4H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 4H), 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.49-7.46 (m, 1H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.77-5.74 (m, 1H), 5.36 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.30-5.27 (m, 2H), 4.93 (s, 1H), 4.68 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.26 (s, 1H), 4.04 (q, J = 12.7 Hz, 3H), 3.96 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.58 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.35 (dt, J = 12.9, 6.0 Hz, 2H), 3.31-3.24 (m, 3H), 3.11 (dt, J = 20.1, 6.9 Hz, 2H), 3.00-2.96 (m, 2H), 2.75 (d, J = 4.0 Hz, 6H), 2.63 (s, 2H), 2.14 (td, J = 15.4, 14.1, 6.4 Hz, 3H), 1.87-1.77 (m, 4H), 1.71-1.53 (m, 5H), 1.51 (s, 3H), 1.13 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
実施例21
1H NMR (600 MHz, DMSO−d6) δ 7.83 (s, 1H), 7.74-7.70 (m, 4H), 7.69 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.52 (dd, J = 6.9, 4.9 Hz, 4H), 7.47-7.45 (m, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.84 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.73 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.39 (s, 1H), 5.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.14 (s, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.65 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.27 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.86-3.82 (m, 2H), 3.67 (dd, J = 3.5, 1.7 Hz, 1H), 3.66-3.64 (m, 1H), 3.63 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.56 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.50 (dd, J = 9.0, 3.4 Hz, 2H), 3.38 (dd, J = 11.9, 6.8 Hz, 3H), 3.33 (ddd, J = 9.2, 6.3, 2.2 Hz, 2H), 3.28-3.24 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.01-2.95 (m, 3H), 2.72 (d, J = 1.8 Hz, 6H), 2.57 (s, 2H), 2.10 (d, J = 10.0 Hz, 3H), 1.83 (d, J = 13.6 Hz, 4H), 1.66 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.11 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。
実施例22
1H NMR (600 MHz, DMSO−d6) δ 7.82-7.81 (m, 1H), 7.75-7.70 (m, 4H), 7.69 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.56-7.52 (m, 4H), 7.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.47-7.45 (m, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.85 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.72 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 5.35 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.30 (s, 1H), 5.13 (s, 1H), 5.11-5.10 (m, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.65 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.48-4.46 (m, 1H), 4.29 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.17 (s, 1H), 4.06-4.04 (m, 2H), 4.02 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 4.00 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 3.7, 2.3 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.56 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.52-3.49 (m, 2H), 3.36 (dd, J = 10.5, 4.9 Hz, 2H), 3.26 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.11 (ddd, J = 20.1, 13.4, 6.5 Hz, 4H), 2.99-2.94 (m, 3H), 2.93-2.89 (m, 2H), 2.73 (d, J = 4.5 Hz, 6H), 2.61-2.59 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.38-2.36 (m, 1H), 2.10 (d, J = 11.1 Hz, 3H), 1.84-1.76 (m, 6H), 1.66-1.62 (m, 2H), 1.50 (s, 3H), 1.11 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 6.1 Hz, 3H)。
実施例 23
1H NMR (600 MHz, DMSO−d6) δ 7.84 (s, 1H), 7.75-7.70 (m, 4H), 7.69 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.56-7.52 (m, 4H), 7.52-7.51 (m, 1H), 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.20 (q, J = 8.4 Hz, 3H), 7.04 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.44-6.42 (m, 1H), 6.34 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.29-6.28 (m, 1H), 6.24 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.69 (s, 1H), 5.62 (s, 1H), 5.28 (s, 3H), 4.65 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.36 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.87 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.54-3.51 (m, 2H), 3.35-3.32 (m, 2H), 3.27-3.24 (m, 2H), 3.02 (s, 2H), 2.91 (s, 2H), 2.60 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 2.58 (s, 1H), 2.37 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 2.12-2.09 (m, 2H), 1.82 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 1.67-1.63 (m, 2H), 1.55 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 1.49 (s, 2H), 1.13-1.09 (m, 3H), 0.90 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.85 (t, J = 5.8 Hz, 3H)。
実施例 24
1H NMR (600 MHz, DMSO−d6) δ 8.70 (s, 1H), 7.81 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 - 7.11 (m, 1H), 6.76 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.38 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.59 (s, 1H), 5.27 (dd, J = 22.9, 6.0 Hz, 2H), 5.14 (dd, J = 14.8, 2.8 Hz, 2H), 5.09 (s, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.60 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 11.8, 5.6 Hz, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.94 (s, 1H), 3.65 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.54 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.31 - 3.22 (m, 3H), 2.74 (s, 1H), 2.67 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.60 (s, 4H), 2.12 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.96 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.77 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.63 (ddd, J = 26.5, 12.5, 6.7 Hz, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.23 (d, J = 18.1 Hz, 16H), 1.06 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.83 (td, J = 7.1, 6.7, 3.6 Hz, 6H)。
ステップ2：実施例16のVan−cの代わりにVan−gを用い、その他の必要な原料、試薬及び製造方法を実施例16と同様にしてVan024を得た。高分解能質量分析スペクトル(ESI+) C86H115Cl2N11O30の理論値が1851.7188、実測値が926.8674[M+2H]2+であった。
1H NMR (600 MHz, DMSO−d6) δ 8.77 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.80 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.46 - 7.41 (m, 1H), 7.28 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.73 - 5.68 (m, 2H), 5.30 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 5.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.43 (s, 1H), 4.41 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.10 - 4.04 (m, 3H), 4.00 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 3.89 (dd, J = 3.6, 2.2 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.57 - 3.46 (m, 6H), 3.36 (dd, J = 10.7, 5.0 Hz, 1H), 3.28 - 3.22 (m, 3H), 3.21 - 3.16 (m, 1H), 3.14 (dt, J = 13.0, 6.2 Hz, 1H), 2.92 (s, 2H), 2.71 (d, J = 39.8 Hz, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.11 (s, 1H), 1.96 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 1.86 - 1.73 (m, 3H), 1.64 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 1.50 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.22 (s, 16H), 1.06 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.87 - 0.81 (m, 6H)。
実施例25
1H NMR (600 MHz, DMSO−d6) δ 8.63 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.17 - 7.15 (m, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 8.5, 3.2 Hz, 2H), 6.39 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.48 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.26 - 5.17 (m, 4H), 5.13 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.77 (dd, J = 9.8, 4.5 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.41 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.64 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.56 - 3.48 (m, 3H), 3.25 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.13 (s, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.41 - 2.30 (m, 3H), 2.10 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.88 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 1.71 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.57 (d, J = 7.7 Hz, 3H), 1.50 - 1.42 (m, 2H), 1.36 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 1.34 - 1.13 (m, 17H), 1.05 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.85 (dd, J = 6.7, 2.4 Hz, 3H), 0.81 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.77 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。
ステップ2：実施例16のNvan−2(4’−トリフルオロメチルジフェニル)−バンコマイシンVan−cの代わりにNvan−2(ウンデカノイル)−バンコマイシンVan−hを用い、その他の必要な原料、試薬及び製造方法を実施例16と同様にしてVan025を得た。高分解能質量分析スペクトル(ESI+) C87H115Cl2N11O31の理論値が1879.7138、実測値が940.8659[M+2H]2+であった。
1H NMR (600 MHz, DMSO−d6) δ 8.67 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.49 - 7.45 (m, 1H), 7.43 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 6.82 - 6.72 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 5.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.22 (dt, J = 11.7, 3.6 Hz, 3H), 5.17 - 5.05 (m, 3H), 4.74 (s, 1H), 4.65 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 16.5, 5.8 Hz, 2H), 4.07 (d, J = 27.1 Hz, 3H), 4.00 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 3.92 - 3.86 (m, 1H), 3.64 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.58 - 3.50 (m, 4H), 3.36 (dd, J = 10.5, 4.5 Hz, 1H), 3.26 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.23 - 3.08 (m, 3H), 2.92 (s, 2H), 2.42 - 2.28 (m, 2H), 1.88 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 1.71 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.54 (q, J = 8.0 Hz, 4H), 1.38 (hept, J = 6.7 Hz, 1H), 1.28 (d, J = 8.2 Hz, 5H), 1.21 (dd, J = 14.0, 6.4 Hz, 14H), 1.05 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.82 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.79 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
実施例26
1H NMR (600 MHz, DMSO−d6) δ 8.63 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.49 - 7.38 (m, 2H), 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.16 (s, 2H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.39 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.29 - 5.16 (m, 4H), 5.13 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.77 (dd, J = 9.5, 4.7 Hz, 1H), 4.66 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.64 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.59 - 3.47 (m, 3H), 3.25 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.13 (s, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.42 - 2.29 (m, 2H), 2.18 (s, 1H), 2.14 - 2.07 (m, 1H), 1.88 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 1.70 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.57 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 1.46 (dt, J = 13.7, 7.6 Hz, 1H), 1.42 - 1.34 (m, 1H), 1.30 (dd, J = 9.8, 5.6 Hz, 2H), 1.26 (s, 3H), 1.21 (td, J = 14.5, 11.7, 5.6 Hz, 10H), 1.05 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.85 (dd, J = 6.7, 2.5 Hz, 3H), 0.84 - 0.79 (m, 3H), 0.77 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
ステップ2：実施例25のVan−hの代わりにVan−iを用い、その他の必要な原料、試薬及び製造方法を実施例25と同様にしてVan026を得た。高分解能質量分析スペクトル(ESI+) C86H113Cl2N11O31の理論値が1865.6931、実測値が933.8577[M+2H]2+であった。
1H NMR (600 MHz, DMSO−d6) δ 8.66 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.13 - 6.98 (m, 2H), 6.84 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 6.77 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 6.52 (s, 1H), 5.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.22 (dt, J = 11.7, 3.8 Hz, 3H), 5.17 - 5.06 (m, 3H), 4.65 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 16.4, 5.7 Hz, 2H), 4.13 - 4.01 (m, 3H), 4.00 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 3.89 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.61 - 3.48 (m, 4H), 3.36 (dd, J = 9.1, 3.5 Hz, 1H), 3.26 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.19 (dt, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 3.14 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.43 - 2.27 (m, 2H), 1.88 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 1.81 (dq, J = 14.2, 7.0 Hz, 2H), 1.71 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.54 (q, J = 8.4, 7.5 Hz, 4H), 1.38 (dt, J = 13.6, 6.6 Hz, 1H), 1.28 (d, J = 8.8 Hz, 6H), 1.26 - 1.15 (m, 12H), 1.05 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.92 - 0.88 (m, 1H), 0.87 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.82 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.79 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
実施例27
1H NMR (600 MHz, DMSO−d6) δ 8.71 (s, 1H), 8.54 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.93 (dt, J = 7.4, 3.1 Hz, 1H), 7.92 - 7.87 (m, 1H), 7.83 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.59 - 7.49 (m, 5H), 7.46 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 - 7.12 (m, 1H), 6.76 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.38 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.62 (s, 1H), 5.34 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 5.16 (dd, J = 7.9, 2.8 Hz, 2H), 5.10 (s, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.67 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 10.4 Hz, 4H), 3.95 (s, 1H), 3.67 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.57 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.31 - 3.21 (m, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.11 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 1.83 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.64 (ddd, J = 28.9, 13.3, 6.2 Hz, 3H), 1.60 - 1.52 (m, 2H), 1.50 (s, 3H), 1.12 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
ステップ2：実施例16のVan−cの代わりにVan−jを用い、その他の必要な原料、試薬及び製造方法を実施例15と同様にしてVan027を得た。高分解能質量分析スペクトル(ESI+) C87H103Cl2N11O30の理論値が1851.6249、実測値が926.8124[M+2H]2+であった。
1H NMR (600 MHz, DMSO−d6) δ 8.79 (s, 1H), 8.65 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.98 - 7.92 (m, 2H), 7.92 - 7.87 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.59 - 7.54 (m, 3H), 7.50 (s, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 1H), 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.75 - 5.70 (m, 2H), 5.34 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 5.09 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.67 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.06 (s, 5H), 4.00 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 3.89 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.60 - 3.49 (m, 4H), 3.38 - 3.33 (m, 1H), 3.31 - 3.22 (m, 2H), 3.16 (dp, J = 26.2, 6.6 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.11 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 1.82 (dq, J = 14.2, 7.0, 6.1 Hz, 3H), 1.69 - 1.60 (m, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.12 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。
実施例28
1H NMR (600 MHz, DMSO−d6) δ 8.70 (s, 1H), 7.82 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 19.0, 8.3 Hz, 4H), 7.45 (td, J = 4.8, 2.1 Hz, 3H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 - 7.12 (m, 1H), 6.76 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.38 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.61 (s, 1H), 5.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.15 (dd, J = 11.8, 2.8 Hz, 2H), 5.09 (s, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.65 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 15.8, 5.5 Hz, 2H), 3.96 (d, J = 22.9 Hz, 3H), 3.66 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.56 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.30 - 3.21 (m, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.80 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.64 (ddt, J = 27.3, 12.8, 6.5 Hz, 3H), 1.54 (dt, J = 13.2, 6.9 Hz, 2H), 1.45 (s, 3H), 1.10 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.84 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.21 (s, 9H)。
ステップ2：実施例16のVan−cの代わりにVan−kを用い、その他の必要な原料、試薬及び製造方法を実施例16と同様にしてVan028を得た。高分解能質量分析スペクトル(ESI+) C88H109Cl2N11O30Siの理論値が1897.6488、実測値が949.8331[M+2H]2+であった。
1H NMR (600 MHz, DMSO−d6) δ 8.78 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.50 (d, J = 7.9 Hz, 3H), 7.46 - 7.43 (m, 2H), 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.53 (s, 1H), 5.72 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 5.32 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 5.08 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.64 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 4.44 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 3.6, 2.3 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.59 - 3.52 (m, 3H), 3.39 - 3.32 (m, 2H), 3.29 - 3.22 (m, 3H), 3.16 (dq, J = 25.9, 6.8 Hz, 3H), 2.92 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.82 (td, J = 15.9, 14.8, 8.3 Hz, 4H), 1.64 (q, J = 6.7, 4.2 Hz, 3H), 1.46 (s, 5H), 1.09 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.21 (s, 9H)。
1H NMR (600 MHz, DMSO−d6) δ 8.78 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.50 (d, J = 7.9 Hz, 3H), 7.46 - 7.43 (m, 2H), 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.53 (s, 1H), 5.72 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 5.32 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 5.08 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.64 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 4.44 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 3.6, 2.3 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.59 - 3.52 (m, 3H), 3.39 - 3.32 (m, 2H), 3.29 - 3.22 (m, 3H), 3.16 (dq, J = 25.9, 6.8 Hz, 3H), 2.92 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.82 (td, J = 15.9, 14.8, 8.3 Hz, 4H), 1.64 (q, J = 6.7, 4.2 Hz, 3H), 1.46 (s, 5H), 1.09 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.21 (s, 9H)。
実施例29
1H NMR (600 MHz, DMSO−d6) δ 7.57 - 7.51 (m, 3H), 7.48 (dd, J = 9.2, 4.0 Hz, 3H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.78 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.66 - 5.59 (m, 1H), 5.34 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.20 - 5.13 (m, 2H), 5.11 (s, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.67 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 15.6, 5.6 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.19 (s, 1H), 3.68 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.58 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.55 - 3.49 (m, 1H), 3.31 - 3.23 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.19 - 2.05 (m, 2H), 1.82 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.72 - 1.60 (m, 2H), 1.57 (dd, J = 12.7, 6.3 Hz, 1H), 1.48 (d, J = 8.6 Hz, 3H), 1.28 - 1.21 (m, 1H), 1.12 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。
ステップ2：実施例16のVan−cの代わりにVan−lを用い、その他の必要な原料、試薬及び製造方法を実施例16と同様にしてVan029を得た。高分解能質量分析スペクトル(ESI+) C85H101Cl2N11O30の理論値が1825.6093、実測値が913.8131[M+2H]2+であった。
1H NMR (600 MHz, DMSO−d6) δ 8.79 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.52 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.50 - 7.42 (m, 4H), 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.72 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 5.32 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 5.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.25 - 4.21 (m, 1H), 4.07 (d, J = 16.7 Hz, 4H), 4.02 - 3.94 (m, 4H), 3.89 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.58 - 3.51 (m, 3H), 3.36 (dd, J = 10.8, 5.3 Hz, 1H), 3.26 (s, 2H), 3.16 (dq, J = 26.0, 6.8 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.08 (s, 2H), 1.82 (td, J = 14.1, 7.6 Hz, 3H), 1.69 - 1.60 (m, 2H), 1.45 (s, 4H), 1.09 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。
1H NMR (600 MHz, DMSO−d6) δ 8.79 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.52 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.50 - 7.42 (m, 4H), 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.72 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 5.32 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 5.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.25 - 4.21 (m, 1H), 4.07 (d, J = 16.7 Hz, 4H), 4.02 - 3.94 (m, 4H), 3.89 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.58 - 3.51 (m, 3H), 3.36 (dd, J = 10.8, 5.3 Hz, 1H), 3.26 (s, 2H), 3.16 (dq, J = 26.0, 6.8 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.08 (s, 2H), 1.82 (td, J = 14.1, 7.6 Hz, 3H), 1.69 - 1.60 (m, 2H), 1.45 (s, 4H), 1.09 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。
実施例30
1H NMR (600 MHz, DMSO−d6) δ 8.72 (s, 1H), 7.85 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.38 - 7.34 (m, 2H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.78 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.40 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.62 (s, 1H), 5.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 5.18 (dd, J = 7.4, 2.9 Hz, 2H), 5.11 (s, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.66 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.19 (s, 1H), 3.97 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.92 (q, J = 12.6 Hz, 3H), 3.68 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.58 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.52 (dd, J = 11.0, 4.3 Hz, 1H), 3.32 - 3.23 (m, 3H), 3.09 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.80 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.71 - 1.62 (m, 4H), 1.54 (s, 2H), 1.47 (s, 2H), 1.45 - 1.38 (m, 3H), 1.17 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.96 - 0.89 (m, 6H), 0.86 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。
ステップ2：実施例16のVan−cの代わりにVan−mを用い、その他の必要な原料、試薬及び製造方法を実施例16と同様にしてVan030を得た。高分解能質量分析スペクトル(ESI+) C87H109Cl2N11O31の理論値が1873.6668、実測値が937.8422[M+2H]2+であった。
1H NMR (600 MHz, DMSO−d6) δ 7.84 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.52 - 7.49 (m, 1H), 7.48 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.96 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.86 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.72 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 5.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 5.11 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.66 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 28.9 Hz, 3H), 4.02 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 6.5 Hz, 3H), 3.91 (dd, J = 8.5, 6.0 Hz, 3H), 3.68 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.60 - 3.55 (m, 2H), 3.55 - 3.50 (m, 2H), 3.44 (s, 2H), 3.40 - 3.36 (m, 1H), 3.31 - 3.24 (m, 2H), 3.18 (ddq, J = 31.3, 13.3, 6.4 Hz, 3H), 2.92 (s, 2H), 2.56 (s, 2H), 2.16 - 2.07 (m, 2H), 1.83 (tt, J = 13.7, 6.9 Hz, 3H), 1.67 (td, J = 12.1, 10.5, 6.1 Hz, 4H), 1.47 (s, 3H), 1.41 (dt, J = 14.7, 7.5 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.94 - 0.90 (m, 6H), 0.87 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。
実施例31
1H NMR (600 MHz, DMSO−d6) δ 8.56 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.57 - 7.53 (m, 1H), 7.47 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.78 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.40 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.63 (s, 1H), 5.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.66 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.96 (s, 4H), 3.68 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.58 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.28 (h, J = 7.9, 7.4 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.57 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.11 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 1.81 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.71 - 1.60 (m, 3H), 1.55 (h, J = 7.5 Hz, 4H), 1.47 (s, 3H), 1.32 - 1.19 (m, 5H), 1.12 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.84 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。
ステップ2：実施例16のVan−cの代わりにVan−nを用い、その他の必要な原料、試薬及び製造方法を実施例16と同様にしてVan031を得た。高分解能質量分析スペクトル(ESI+) C89H111Cl2N11O30の理論値が1871.6875、実測値が936.8522[M+2H]2+であった。
1H NMR (600 MHz, DMSO−d6) δ 8.80 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.85 - 7.83 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.52 - 7.49 (m, 1H), 7.48 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.7 Hz, 3H), 7.12 (s, 1H), 6.86 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.75 - 5.71 (m, 2H), 5.35 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 5.11 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.66 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.07 (s, 4H), 4.02 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.98 - 3.93 (m, 2H), 3.92 - 3.90 (m, 1H), 3.68 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.59 - 3.55 (m, 3H), 3.54 - 3.49 (m, 3H), 3.40 - 3.36 (m, 1H), 3.30 - 3.23 (m, 2H), 3.18 (dq, J = 25.5, 6.9 Hz, 2H), 2.93 (s, 1H), 2.57 (d, J = 7.1 Hz, 5H), 2.12 (d, J = 20.5 Hz, 2H), 1.86 - 1.78 (m, 3H), 1.66 (s, 2H), 1.55 (p, J = 7.5 Hz, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.31 - 1.22 (m, 5H), 1.11 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.85 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
実施例32
1H NMR (600 MHz, DMSO−d6) δ 8.83 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.5 Hz, 3H), 7.84 - 7.79 (m, 2H), 7.62 (t, J = 10.7 Hz, 3H), 7.54 - 7.44 (m, 2H), 7.33 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.4, 3.1 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.90 - 6.85 (m, 1H), 6.79 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 5.53 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.31 (s, 1H), 5.19 - 5.07 (m, 3H), 4.83 (s, 1H), 4.68 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.43 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 4.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.90 - 3.83 (m, 1H), 3.82 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 3.58 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.53 (dt, J = 10.6, 4.4 Hz, 3H), 3.29 (s, 2H), 2.75 (s, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.13 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.84 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.51 (s, 4H), 1.13 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.1 Hz, 3H)。
実施例33
1H NMR (600 MHz, DMSO−d6) δ 8.80 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 3H), 7.45 (d, J = 7.7 Hz, 3H), 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.53 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.71 (s, 2H), 5.33 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.28 (s, 1H), 5.16 - 5.06 (m, 3H), 4.80 (s, 1H), 4.65 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.40 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.23 (s, 1H), 4.16 - 3.91 (m, 5H), 3.84 (d, J = 10.9 Hz, 0H), 3.80 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 3.73 - 3.63 (m, 1H), 3.55 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.50 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 3.26 (s, 2H), 2.72 (s, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.17 - 2.03 (m, 2H), 1.80 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.64 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 1.46 (s, 3H), 1.21 (s, 1H), 1.09 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.21 (s, 9H)。
実施例34
1H NMR (600 MHz, DMSO−d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.73 (s, 0H), 7.83 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.76 - 5.68 (m, 1H), 5.32 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 5.17 - 5.05 (m, 2H), 4.82 (s, 1H), 4.61 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.42 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.25 (s, 1H), 4.18 - 3.94 (m, 3H), 3.86 (d, J = 10.3 Hz, 0H), 3.82 (t, J = 6.5 Hz, 0H), 3.67 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.56 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 3.44 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 3.27 (d, J = 9.8 Hz, 3H), 2.73 (d, J = 38.7 Hz, 2H), 2.58 (s, 2H), 2.14 (s, 1H), 1.98 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 1.79 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.66 (s, 2H), 1.35 (s, 3H), 1.24 (s, 15H), 1.08 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.89 - 0.83 (m, 6H)。
実施例35
1H NMR (600 MHz, DMSO−d6) δ 8.81 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.50 (t, J = 11.3 Hz, 4H), 7.33 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.6, 3.8 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.79 (dd, J = 10.3, 6.2 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 5.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.19 - 5.06 (m, 3H), 4.83 (s, 1H), 4.67 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.43 (q, J = 6.1 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 3.69 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.58 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.55 - 3.49 (m, 2H), 3.47 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.37 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 3.32 - 3.22 (m, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.20 - 2.05 (m, 2H), 1.82 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.67 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 1.48 (s, 3H), 1.12 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.1 Hz, 3H)。
実施例36
1H NMR (600 MHz, DMSO−d6) δ 8.80 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.82 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 15.1, 8.1 Hz, 3H), 6.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 10.3, 6.2 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.45 (s, 0H), 5.72 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.51 (d, J = 3.5 Hz, 0H), 5.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.28 (s, 1H), 5.16 - 5.07 (m, 3H), 4.80 (s, 1H), 4.64 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.40 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.23 (s, 1H), 4.09 (d, J = 41.4 Hz, 2H), 4.00 (s, 1H), 3.93 (q, J = 12.7 Hz, 2H), 3.84 (d, J = 11.7 Hz, 0H), 3.80 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 3.72 - 3.64 (m, 1H), 3.55 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.53 - 3.46 (m, 3H), 3.25 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 2.73 (s, 1H), 2.56 (dd, J = 10.3, 4.8 Hz, 4H), 2.09 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.79 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.53 (p, J = 7.5 Hz, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.30 - 1.18 (m, 4H), 1.09 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.83 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
実施例37
1H NMR (600 MHz, DMSO−d6) δ 8.79 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 3H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 7.9 Hz, 3H), 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 4.83 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.69 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.14 (p, J = 10.0, 7.2 Hz, 4H), 4.06 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 3.69 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 3.63 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.59 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.55 - 3.49 (m, 5H), 3.35 - 3.22 (m, 5H), 2.54 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.14 (d, J = 16.3 Hz, 2H), 1.84 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.71 - 1.58 (m, 3H), 1.51 (s, 4H), 1.17 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 1.13 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
実施例38
1H NMR (600 MHz, DMSO−d6) δ 8.80 (s, 2H), 8.72 (s, 2H), 7.85 - 7.81 (m, 1H), 7.75 - 7.67 (m, 4H), 7.61 (s, 2H), 7.58 - 7.53 (m, 3H), 7.52 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.4, 3.4 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.77 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.53 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 5.51 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.16 - 5.07 (m, 3H), 4.80 (s, 1H), 4.66 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.48 (s, 1H), 4.40 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.23 (s, 1H), 4.05 - 3.97 (m, 3H), 3.86 - 3.81 (m, 1H), 3.79 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.42 - 3.37 (m, 2H), 3.29 - 3.23 (m, 2H), 3.15 (dd, J = 10.5, 3.5 Hz, 1H), 2.71 (s, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.10 (d, J = 12.8 Hz, 3H), 1.82 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.65 (s, 3H), 1.49 (s, 4H), 1.26 - 1.19 (m, 2H), 1.10 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 6.1 Hz, 3H)。
活性アッセイ：
生体試験例1 インビトロ抗菌活性アッセイ
本発明における38種の化合物に対してインビトロ抗菌活性アッセイを行った。2006年CLSI（臨床・検査標準協会）希釈法に従って抗菌薬の最小阻止濃度（Minimal Inhibitory concentration MIC）アッセイを行った。結果を表1にまとめた。
生体試験例1 インビトロ抗菌活性アッセイ
本発明における38種の化合物に対してインビトロ抗菌活性アッセイを行った。2006年CLSI（臨床・検査標準協会）希釈法に従って抗菌薬の最小阻止濃度（Minimal Inhibitory concentration MIC）アッセイを行った。結果を表1にまとめた。
被験菌株はそれぞれバンコマイシン感受性の黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus Newman strain）とバンコマイシン中等度耐性の黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus Mu50 strain）である。
バンコマイシンは武漢大華偉業医薬化工有限公司から購入され、ロット番号がDH20160105である。TelavancinはUS20020022590 A1に記載の方法に従って製造される。
試験方法：被験化合物を一定の体積のDMSOに溶解させ、濃度が1.28mg／mLの溶液となるように調製し、次にDMSOで希釈して初期濃度128g／mLにした。その後2倍に希釈し、96ウェル細胞培養用プレートにおいて、列ごとに低濃度0.125g／mLから高濃度128g／mLまで順に薬液を100μLずつ加え、かつブランク対照（薬物及び菌液を添加せず、培養液のみを加え）、成長対照（薬物を添加せず、ウェルブイヨン培養液にDMSOを加え）、陽性対照群（バンコマイシン）も作った。各被験及び成長コントロールウェルにおいて細菌懸濁液5μLで接種した（濃度が105CFU／mLの菌液100μL）。96ウェル細胞培養用プレートにおいて37℃で16h培養した結果を観察し、細菌の成長を完全に阻害する最小阻止濃度をMIC値とした。
生体試験例2 マウスインビボ抗菌試験
本発明のVan016、Van032、Van037、Van038、バンコマイシン及びTelavancinを、滅菌蒸留水（ddH2O）を加えて溶解させ、溶液となるように調製し、各薬剤の濃度が約2mg／mLであった。
本発明のVan016、Van032、Van037、Van038、バンコマイシン及びTelavancinを、滅菌蒸留水（ddH2O）を加えて溶解させ、溶液となるように調製し、各薬剤の濃度が約2mg／mLであった。
SPFのBALB/c雌マウスはすべて上海実験動物研究センターから購入され、特定の微生物を含まない環境で育成されている。一晩培養した黄色ブドウ球菌USA300 LAC菌株（地域感染型のメチシリン耐性黄色ブドウ球菌）を1：100で新鮮なTripticase Soy Broth（TSB）に植菌し、菌株の指数増殖期になるまで引き続き3時間培養し、菌体を収集して無菌PBS緩衝液で2回洗浄して当該緩衝液に懸濁させた。
105匹のBALB/cマウスを、陰性対照群、Van016群、Van032群、Van037群、Van038群、バンコマイシン群及びTelavancin群という7群にランダムに分け、各試験群にマウスが15匹あり、各マウスの体重が約18gであった。
6〜8週齢まで飼育したBALB/c雌マウスをペントバルビタールナトリウム（80mg／kg、腹腔内注射）で麻酔した後、2.35×108CFUのUSA300 LAC 懸濁菌液で眼窩静脈注射によりマウスを感染した。マウスが感染になって1時間後、陰性対照群以外の6群に対してそれぞれ単回投与量7mg／kgで選択された化合物と陽性対照化合物を投与して治療し、治療方法は腹腔内注射であった。同時に、陰性対照群のマウスに対して同じ量の無菌ddH2Oを注射した。マウスの死亡数を10日間連続して記録し、マウスの生存率を算出し、結果を図1にまとめた。
図1から分かるように、10日後に、Van038群の生存率は93.3%、Van037群の生存率は86.6%、Van032群の生存率は73.3%、Van016群の生存率は60.0%であった。陽性対照群のうち、Telavancin群の生存率は93.3%、バンコマイシン群の生存率は6.6%であった。陰性対照群のマウスは6日後にすべて死亡し、生存率が0%であった。
上記インビボでの薬力学的研究から明らかなように、本発明の上記4つのバンコマイシン類似体は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌に対する阻害活性がすべてバンコマイシンよりも高いことから、Van016、Van032、Van037、Van038はメチシリン耐性黄色ブドウ球菌に対して顕著な保護作用を有し、バンコマイシンよりも顕著に強い作用を有することが分かった。また、Van038及びVan037はTelavancinと同等の作用を有する。
生体試験例3 マウスインビボ薬物動態試験
本発明で製造された化合物Van016、Van032、Van037、Van038並びに陽性化合物であるバンコマイシン及びTelavancinを用いて、マウスインビボ薬物動態試験を行った。用いられたマウス（CD−1マウス）はすべて上海霊暢生物科技有限公司から購入され、18〜29°C、湿度範囲30〜70%の条件で18〜22gとなるように育成された。
本発明で製造された化合物Van016、Van032、Van037、Van038並びに陽性化合物であるバンコマイシン及びTelavancinを用いて、マウスインビボ薬物動態試験を行った。用いられたマウス（CD−1マウス）はすべて上海霊暢生物科技有限公司から購入され、18〜29°C、湿度範囲30〜70%の条件で18〜22gとなるように育成された。
18匹のCD−1正常雄マウスを、Van016群、Van032群、Van037群、Van038群、バンコマイシン群及びTelavancin群という6群にランダムに分け、各群にマウスが3匹あった。各群のマウスに対して単回投与量5mg／kgでそれぞれ生体試験例2で調製した化合物溶液を静脈注射し、注射後にそれぞれ0.05h、0.25h、0.75h、2h、4h、8h、24hの合計7の時点で血液試料を採取した（大腿静脈から採血した）。LC−MS/MSにより異なる時点における6群のマウスの血漿中薬物濃度（ng／mL）を検出し、薬物動態ソフトウェアWinNonlin 6.4により半減期T1/2、薬物濃度−時間曲線下面積AUC、血漿クリアランスCL、平均滞留時間MRT薬物がインビボで安定した時に算出した分布容積Vssを導き出し、結果を下表2にまとめた。
表2の結果から明らかなように、本発明の4つの化合物は半減期T1/2の面からいずれもバンコマイシン及びTelavancinよりも長く、かつ薬物濃度−時間曲線下面積AUCがバンコマイシンよりも10〜20倍大きく、Telavancinと同等のレベルであった。血漿クリアランスCLについて、本発明の4つの化合物はいずれもバンコマイシンのクリアランスよりも遅く、Telavancinと同等のレベルであり、いずれも陽性化合物より優れた薬理学的パラメータを示している。
生体試験例4 肝細胞・腎細胞毒性試験
Van011、Van037、バンコマイシン及びTelavancinを用いて肝細胞・腎細胞の毒性試験を行った。肝細胞・腎細胞の活性アッセイは、細胞活性検出キットCCK8（Cell Counting Kit−8）の方法により行われた。
Van011、Van037、バンコマイシン及びTelavancinを用いて肝細胞・腎細胞の毒性試験を行った。肝細胞・腎細胞の活性アッセイは、細胞活性検出キットCCK8（Cell Counting Kit−8）の方法により行われた。
対数増殖期のHK−2細胞（ヒト腎尿細管上皮細胞）とHL−7702細胞（ヒト肝細胞）をそれぞれ適正な密度（約5000個の細胞）、100μL／ウェルで96ウェル培養プレートに植菌した。一晩培養した後、異なる濃度（10μM、50μM、100μM）のバンコマイシン、Telavancin、Van011又はVan037をそれぞれ加えて72h作用させ、各濃度においてウェルを3つずつ設置し、かつ対応する濃度の生理食塩水溶媒コントロール及び無細胞ゼロ点調整ホールを設けた。作用が終了した後、ウェル毎にCCK8検出液を10μLずつ加え、37℃の細胞インキュベーターに約1.5h置いた後、VERSMaxプレートリーダーにより波長450nmにおける光学密度（OD値）を測定した。OD値を下式で細胞活性値に換算した。
細胞活性値=ODC／ODC=0×100
ここで、ODCは被検薬物の異なる濃度における光学密度を示し、Cは薬物の濃度を示し、ODC=0は被検薬物無添加時の光学密度を示す。結果を図2と図3にまとめた。
ここで、ODCは被検薬物の異なる濃度における光学密度を示し、Cは薬物の濃度を示し、ODC=0は被検薬物無添加時の光学密度を示す。結果を図2と図3にまとめた。
その結果から、本発明のVan011とVan037は肝細胞における毒性がいずれもバンコマイシン及びTelavancinよりも低くて安全性がより良好であり、腎細胞における毒性がバンコマイシンよりも低くてTelavancinと同等のレベルであることが分かった。
以上は本発明を例示的に説明するものに過ぎない。本発明の要旨を逸脱しない範囲内での種々の改良はすべて本発明の範囲内に含まれることは、当業者であれば分かる。
本発明のもう一つの目的は、上記バンコマイシン系誘導体及び／又はその薬学的に許容される塩又はその医薬組成物の、抗菌剤の製造における使用を提供することにある。
R1は、H、−CH2−R4、−CO−R4、又は、−（CH2）m−A−R4を表し、ここで、
mは1〜4の整数であり、2、3又は4であることが好ましく、
Aは−NH−、−O−及び−S−から選ばれ、
R4は、置換されてもよいC8〜C16の直鎖又は分岐鎖のアルキル基、置換されてもよいC8〜C16の直鎖又は分岐鎖のアルケニル基、置換されてもよいC8〜C16の直鎖又は分岐鎖のアルキニル基、置換されてもよいC3〜C10のシクロアルキル基、置換されてもよいC6〜C20のアリール基、置換されてもよいN、O及びSから選ばれる1個又は複数のヘテロ原子を含む3〜10員環非芳香族複素環基、置換されてもよいN、O及びSから選ばれる1個又は複数のヘテロ原子を含む3〜10員環ヘテロアリール基から選ばれものであり、
前記置換する置換基は、ハロゲン；−OH；−NH2；シアノ基；C1〜C10の直鎖又は分岐鎖のアルキル基（メチル基、エチル基、ブチル基、ペンチル基、ヘプチル基が好ましい）；C1〜C10の直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基；C1〜C10の直鎖又は分岐鎖のアルキルアミノ基；C1〜C10の直鎖又は分岐鎖のアルキルアシル基；C3〜C10のシクロアルキル基；ハロゲン化C1〜C10の直鎖又は分岐鎖のアルキル基（トリフルオロメチル基が好ましい）；トリメチルシリル基C2〜C10の直鎖又は分岐鎖のアルキニル基（トリメチルシリルエチニル基が好ましい）；C2〜C10の直鎖又は分岐鎖のアルキニル基（エチニル基が好ましい）；トリフルオロメチル基C6〜C20アリール基（トリフルオロメチルフェニル基が好ましい）；ハロゲン、−OH、−NH2、シアノ基、C1〜C10の直鎖又は分岐鎖のアルキル基、C1〜C10の直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基、C1〜C10の直鎖又は分岐鎖のアルキルアシル基、C2〜C6の直鎖又は分岐鎖のアルキニル基、フェニルエチニル基、トリメチルシリルエチニル基、ピリジル基、フェニル基、シアノフェニル基、C1〜C6の直鎖又は分岐鎖のアルキルフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、クロロフェニル基、又はC1〜C6の直鎖又は分岐鎖のアルキルビフェニルメトキシ基で置換されたC6〜C20のアリール基；ハロゲン、−OH、−NH2、シアノ基、C1〜C10の直鎖又は分岐鎖のアルキル基、C1〜C10の直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基、ピリジル基、フェニル基、C1〜C6の直鎖又は分岐鎖のアルキルフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、又はクロロフェニル基で置換されたC3〜C10のシクロアルキル基；C1〜C10の直鎖又は分岐鎖のアルキルカルボニル基；フェニルC1〜C10直鎖又は分岐鎖のアルキルカルボニル基などから選ばれる1つ又は複数の基であってもよい。
nは2又は3であり、
Xは、−O−、−NH−、−C（O）NH−、−NHC（O）−、或いは、−（CH2）q−であり、qは0〜2の整数であり、好ましくは、Xは−O−、-NH-、-C(O)NH-、又は-(CH2)2-であり、
Yはグリコシル基であり、
上記グリコシル基は、炭水化物特性を有する単糖及び／又は二糖に由来する構造部分であり、上記単糖及び／又は二糖のグリコシル化反応によって得られた残基であり、上記グリコシル化反応は、環状又は非環状のグリコシル基のO−グリコシル化、N−グリコシル化及びC−グリコシル化反応を含む。本発明の1つの実施形態において、上記グリコシル基は環状単糖、環状二糖、非環状単糖、非環状二糖から得られるグリコシル基から選ばれる。本発明のもう一つの形態において、上記グリコシル基は、デオキシ単糖、カルボキシル基単糖、酸化単糖、還元単糖から得られるグリコシル基から選ばれ、特に、上記グリコシル基は好ましくは、キシロース、マンノース、N−アセチルグルコサミン、ガラクトース、ソルボース、アラビノース、グルコース、フルクトース、ラムノース、フコース、シアル酸、リボース、デオキシリボース、アロース、上記単糖の開環構造、及び、上記単糖及び／又は単糖の開環構造を組み合わせて形成された二糖から得られるグリコシル基から選択されてもよい。
ステップ2：2−アミノエチル−β−D−ガラクトピラノシド4（30mg）を、水100μLとアセトニトリル500μLとの混合物に溶解させ、DIPEA 30μLを加え、固体が完全に溶解するまで（10分間）室温で攪拌した。37wt%ホルムアルデヒド溶液2μLを加え、室温で15分間攪拌した後、−10℃まで温度を下げて5分間攪拌し、Nvan−2(4’−クロロビフェニルメチル)−バンコマイシンVan−b 25mg及びDIPEA 30μLの80%アセトニトリル溶液1.5mLと迅速に混合し、−10℃で8時間攪拌し、完全に反応したことをHPLCによりモニターニングした（0.1%v/v TFAを、H2O及びアセトニトリルのそれぞれに加え、2〜90%、30min）。粗生成物を逆相C18により製造し、後処理してVan011を得た。高分解能質量分析スペクトル(ESI+) C87H117Cl2N11O30の理論値が1882.5751、実測値が628.5331[M+3H]3+であった。
1H NMR (600 MHz, DMSO−d6) δ 8.83 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.5 Hz, 3H), 7.84 - 7.79 (m, 2H), 7.62 (t, J = 10.7 Hz, 3H), 7.54 - 7.44 (m, 2H), 7.33 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.4, 3.1 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.90 - 6.85 (m, 1H), 6.79 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 5.53 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.31 (s, 1H), 5.19 - 5.07 (m, 3H), 4.83 (s, 1H), 4.68 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.43 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 4.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.90 - 3.83 (m, 1H), 3.82 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 3.58 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.53 (dt, J = 10.6, 4.4 Hz, 3H), 3.29 (s, 2H), 2.75 (s, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.13 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.84 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.51 (s, 4H), 1.13 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.1 Hz, 3H)。
Claims (12)
- 下記一般式Iで表される構造を有する、バンコマイシン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
R1は、H、−CH2-R4、-CO-R4、又は、−（CH2）m-A−R4を表し、ここで、
mは1〜4の整数であり、2、3又は4であることが好ましく、
AはNH、O及びSから選ばれ、
R4は、置換されてもよいC8〜C16の直鎖又は分岐鎖のアルキル基、置換されてもよいC8〜C16の直鎖又は分岐鎖のアルケニル基、置換されてもよいC8〜C16の直鎖又は分岐鎖のアルキニル基、置換されてもよいC3〜C10のシクロアルキル基、置換されてもよいC6〜C20のアリール基、置換されてもよいN、O及びSから選ばれる1個又は複数のヘテロ原子を含む3〜10員環非芳香族複素環基、置換されてもよいN、O及びSから選ばれる1個又は複数のヘテロ原子を含む3〜10員環ヘテロアリール基から選ばれるものであり、
前記置換する置換基は、ハロゲン；−OH；−NH2；シアノ基；C1〜C10の直鎖又は分岐鎖のアルキル基（メチル基、エチル基、ブチル基、ペンチル基、ヘプチル基が好ましい）；C1〜C10の直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基；C1〜C10の直鎖又は分岐鎖のアルキルアミノ基；C1〜C10の直鎖又は分岐鎖のアルキルアシル基；C3〜C10のシクロアルキル基；ハロゲン化C1〜C10の直鎖又は分岐鎖のアルキル基（トリフルオロメチル基が好ましい）；トリメチルシリル基C2〜C10の直鎖又は分岐鎖のアルキニル基（トリメチルシリルエチニル基が好ましい）；C2〜C10の直鎖又は分岐鎖のアルキニル基（エチニル基が好ましい）；トリフルオロメチル基C6〜C20アリール基（トリフルオロメチルフェニル基が好ましい）；ハロゲン、−OH、−NH2、シアノ基、C1〜C10の直鎖又は分岐鎖のアルキル基、C1〜C10の直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基、C1〜C10の直鎖又は分岐鎖のアルキルアシル基、C2〜C6の直鎖又は分岐鎖のアルキニル基、フェニルエチニル基、トリメチルシリルエチニル基、ピリジル基、フェニル基、シアノフェニル基、C1〜C6の直鎖又は分岐鎖のアルキルフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、クロロフェニル基、又はC1〜C6の直鎖又は分岐鎖のアルキルビフェニルメトキシ基で置換されたC6〜C20のアリール基；ハロゲン、−OH、−NH2、シアノ基、C1〜C10の直鎖又は分岐鎖のアルキル基、C1〜C10の直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基、ピリジル基、フェニル基、C1〜C6の直鎖又は分岐鎖のアルキルフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、又はクロロフェニル基で置換されたC3〜C10のシクロアルキル基；C1〜C10の直鎖又は分岐鎖のアルキルカルボニル基；フェニルC1〜C10直鎖又は分岐鎖のアルキルカルボニル基などから選ばれる1つ又は複数の基であってもよく、
R2は、OH又は−NH（CH2）pR5であり、ここで、
pは0〜6の整数であり、
R5は、個別にグリコシル基又は置換されたアミノ基から選ばれ、前記置換する置換基は、C1〜C6の直鎖又は分岐鎖のアルキル基から選択される1つ又は2つの置換基であってもよく、
R3は水素又はメチル基から選ばれ、
nは0〜6の整数であり、0、1、2又は3であることが好ましく、
Xは、存在しないか、又は、−S−、−O−、−NH−、−C（O）NH−、−NHC（O）−、或いは、−（CH2）q−であり、qは0〜2の整数であり、
Yはグリコシル基である） - R4は下記基から選ばれ、
R2は下記基から選ばれ、
Xは、存在しないか、又は-NH-、-C(O)NH-、及び-(CH2)2-から選ばれ、
及び／又は、
前記グリコシル基は、環状単糖、環状二糖、非環状単糖、非環状二糖から得られるグリコシル基から選ばれる、請求項1に記載のバンコマイシン誘導体又はその薬学的に許容される塩。 - R2は下記基から選ばれ、
Xは存在せず、
及び／又は、
前記グリコシル基は、デオキシ単糖、カルボキシル基単糖、酸化単糖、還元単糖から得られるグリコシル基から選ばれる、請求項1に記載のバンコマイシン誘導体又はその薬学的に許容される塩。 - 前記グリコシル基は、キシロース、マンノース、N−アセチルグルコサミン、ガラクトース、ソルボース、アラビノース、グルコース、フルクトース、ラムノース、フコース、シアル酸、リボース、デオキシリボース、アロース、前記単糖の開環構造、及び、前記単糖及び／又は単糖の開環構造を組み合わせて形成された二糖から得られるグリコシル基から選ばれる、請求項1に記載のバンコマイシン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
- 前記グリコシル基は、下記基から選ばれる、請求項1に記載のバンコマイシン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
- 前記一般式Iで表される化合物は、下記一般式I−Aで表されるバンコマイシン誘導体である、請求項1〜5のいずれか一項に記載のバンコマイシン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
R2は、OHと下記基から選ばれ、
- Yは下記基から選ばれる、請求項6に記載のバンコマイシン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
- 前記一般式Iで表される化合物は、下記化合物から選ばれる、請求項1に記載のバンコマイシン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
- 請求項1〜8のいずれか一項に記載のバンコマイシン誘導体を製造する方法であって、
（2）一般式dで表される化合物を、アミノ基化合物であるR2NH2と縮合反応させて、一般式eで表される化合物を得るステップ；及び、
（3）一般式eで表される化合物を、ホルムアルデヒドの存在下で置換アミンとマンニッヒ反応させて、一般式（I）で表される化合物を得るステップ
のうちの1つ又は複数のステップを含むことを特徴とする、方法。
（式の中、R1、R2、R3、R4、n、X及びYは、R1がHではないことと、R2がOHではないこと以外、一般式（I）中の定義と同じである） - 活性成分として、請求項1〜8のいずれか一項に記載のバンコマイシン誘導体及びその薬学的に許容される塩から選ばれる1種又は複数種を、治療有効量で含有し、かつ、薬学的に許容される任意の担体、賦形剤、アジュバント、添加剤及び／又は希釈剤を含有し、さらに、その他の薬学的に許容される治療剤を含有してもよい、医薬組成物。
- 請求項1〜8のいずれか一項に記載のバンコマイシン誘導体又はその薬学的に許容される塩、及び／又は、請求項10に記載の医薬組成物の、細菌感染症の治療及び／又は予防のために用いられる医薬品の製造への使用。
- 前記細菌感染症は、グラム陽性菌感染によって引き起こされる疾患であり、例えば、前記グラム陽性菌は、ブドウ球菌、ストレプトコッカス、腸球菌、肺炎双球菌、バチルス、炭疽菌、ジフテリア菌、破傷風菌、クロストリジウム・ディフィシレ及びリステリア・モノサイトゲネスから選ばれる、請求項11に記載の使用。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610283830.9A CN107325159A (zh) | 2016-04-29 | 2016-04-29 | 一类万古霉素衍生物、其制备方法、药物组合物和用途 |
| CN201610283830.9 | 2016-04-29 | ||
| PCT/CN2017/081941 WO2017186110A1 (zh) | 2016-04-29 | 2017-04-26 | 一类万古霉素衍生物、其制备方法、药物组合物和用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2019521079A true JP2019521079A (ja) | 2019-07-25 |
| JP6826130B2 JP6826130B2 (ja) | 2021-02-03 |
Family
ID=60161823
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2018556333A Active JP6826130B2 (ja) | 2016-04-29 | 2017-04-26 | バンコマイシン誘導体、その製造方法、医薬組成物及び用途 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10961278B2 (ja) |
| EP (1) | EP3450450A4 (ja) |
| JP (1) | JP6826130B2 (ja) |
| CN (2) | CN107325159A (ja) |
| WO (1) | WO2017186110A1 (ja) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20200368312A1 (en) | 2017-05-22 | 2020-11-26 | Insmed Incorporated | Glycopeptide derivative compounds and uses thereof |
| CN110938114B (zh) * | 2018-09-21 | 2023-04-28 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类万古霉素硫鎓衍生物、其制备方法、药物组合物和用途 |
| US20220024980A1 (en) * | 2018-11-21 | 2022-01-27 | Insmed Incorporated | Lipo-glycopeptide cleavable derivatives and uses thereof |
| CN111233713A (zh) * | 2020-01-20 | 2020-06-05 | 福建康鸿生物科技有限公司 | 一种特拉万星中间体合成方法 |
| CN113943330A (zh) * | 2020-07-17 | 2022-01-18 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类含糖结构化合物、其制备方法、药物组合物和用途 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002533472A (ja) * | 1998-12-23 | 2002-10-08 | セラヴァンス インコーポレーテッド | グリコペプチド誘導体およびそれを含有する薬学的組成物 |
| US20030008812A1 (en) * | 2001-02-02 | 2003-01-09 | Christensen Burton G. | Glycopeptide derivatives |
| JP2003531869A (ja) * | 2000-05-02 | 2003-10-28 | セラヴァンス インコーポレーテッド | シクロデキストリンを含むグリコペプチド抗生物質組成物 |
| WO2006057303A1 (ja) * | 2004-11-29 | 2006-06-01 | National University Corporation Nagoya University | グリコペプチド抗生物質モノマー誘導体 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001057071A2 (en) * | 2000-02-04 | 2001-08-09 | Advanced Medicine, Inc. | Glycopeptide derivatives having antibiotic activity |
| AU2001259303A1 (en) * | 2000-06-22 | 2002-01-02 | Advanced Medicine, Inc. | Glycopeptide carboxy-saccharide derivatives |
| TWI233932B (en) * | 2001-08-24 | 2005-06-11 | Theravance Inc | Process for purifying glycopeptide phosphonate derivatives |
| CN101111513A (zh) * | 2004-11-29 | 2008-01-23 | 国立大学法人名古屋大学 | 糖肽抗生素单体衍生物 |
| WO2009036121A1 (en) * | 2007-09-12 | 2009-03-19 | Targanta Therapeutics Corp. | Method of inhibiting clostridium difficile by administration of oritavancin |
| GB2465863A (en) | 2008-12-05 | 2010-06-09 | Lead Therapeutics Inc | Semi-synthetic heptapeptidic glycopeptides for the treatment of bacterial infections |
| CN103880930B (zh) * | 2014-02-25 | 2017-07-11 | 复旦大学 | 万古霉素类衍生物及其制备方法和药用用途 |
-
2016
- 2016-04-29 CN CN201610283830.9A patent/CN107325159A/zh active Pending
-
2017
- 2017-04-26 WO PCT/CN2017/081941 patent/WO2017186110A1/zh active Application Filing
- 2017-04-26 CN CN201780015730.0A patent/CN109071607B/zh active Active
- 2017-04-26 EP EP17788762.7A patent/EP3450450A4/en active Pending
- 2017-04-26 JP JP2018556333A patent/JP6826130B2/ja active Active
- 2017-04-26 US US16/093,518 patent/US10961278B2/en active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002533472A (ja) * | 1998-12-23 | 2002-10-08 | セラヴァンス インコーポレーテッド | グリコペプチド誘導体およびそれを含有する薬学的組成物 |
| JP2003531869A (ja) * | 2000-05-02 | 2003-10-28 | セラヴァンス インコーポレーテッド | シクロデキストリンを含むグリコペプチド抗生物質組成物 |
| US20030008812A1 (en) * | 2001-02-02 | 2003-01-09 | Christensen Burton G. | Glycopeptide derivatives |
| WO2006057303A1 (ja) * | 2004-11-29 | 2006-06-01 | National University Corporation Nagoya University | グリコペプチド抗生物質モノマー誘導体 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| THE J OF ANTIBIOTICS, 2004, VOL.57, NO.5, P.326-336, JPN6019032101, ISSN: 0004274727 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP6826130B2 (ja) | 2021-02-03 |
| CN109071607A (zh) | 2018-12-21 |
| EP3450450A4 (en) | 2019-04-17 |
| CN107325159A (zh) | 2017-11-07 |
| WO2017186110A1 (zh) | 2017-11-02 |
| US10961278B2 (en) | 2021-03-30 |
| US20190153036A1 (en) | 2019-05-23 |
| CN109071607B (zh) | 2022-09-27 |
| EP3450450A1 (en) | 2019-03-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6826130B2 (ja) | バンコマイシン誘導体、その製造方法、医薬組成物及び用途 | |
| CA2529817C (en) | Novel antibacterial agents | |
| KR20090117924A (ko) | 거대고리 다형체, 이런 다형체 포함하는 조성물, 및 이의 사용 및 제조방법 | |
| EP3037428B1 (en) | Macrolide compound | |
| KR20100059990A (ko) | 6,11-다리걸친 바이아릴 매크로라이드 | |
| EP2984087A1 (en) | Azithromycin antimicrobial derivatives with non-antibiotic pharmaceutical effect | |
| US20020065219A1 (en) | Water soluble thiazolyl peptide derivatives | |
| RU2270836C2 (ru) | 9a-n-[n`-(фенилсульфонил)карбамоил)производные 9-дезоксо-9-дигидро-9a-аза-9a-гомоэритромицина a и 5-o-дезозаминил-9-дезоксо-9-дигидро-9a-аза-9a-гомоэритронолида a, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе | |
| CN110938114B (zh) | 一类万古霉素硫鎓衍生物、其制备方法、药物组合物和用途 | |
| US10287275B2 (en) | 16-member triamilide derivatives and uses thereof | |
| TW200826947A (en) | Method of producing anthracycline derivatives | |
| US20040058880A1 (en) | Aminoglycoside antibiotics as novel anti-infective agents | |
| WO2019135257A1 (en) | Artemisinic acid glycoconjugate compounds, process for preparation and use thereof | |
| TW201839005A (zh) | 對多重耐藥菌有效之新穎胺基糖苷抗生素 | |
| CA3043895C (en) | New type of taxane compound, preparation method and application thereof | |
| EP1044985A1 (en) | Erythromycin derivatives | |
| CN110563739A (zh) | 具有选择性抗肺癌作用的鬼臼毒素类化合物p-x及其制备方法和应用 | |
| CN105669798B (zh) | 一种大环内酯类化合物 | |
| KR20210100560A (ko) | 화학적 합성에 의한 악사카신의 제조방법 | |
| JP2003535100A (ja) | 細菌および原虫類感染症の治療用ハイグロマイシンａ誘導体 | |
| WO2011054289A1 (zh) | 表阿霉素衍生物 | |
| JPH11236395A (ja) | エリスロマイシン誘導体 | |
| CN109748942A (zh) | 一种大环内酯类化合物 | |
| WO2010098365A1 (ja) | ヌクレオシド系抗生物質 | |
| JPH09132590A (ja) | １０位含窒素置換メチル１４員環マクロライド誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20181130 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20181026 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20190820 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20191119 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200110 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20200602 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20201002 |
|
| C60 | Trial request (containing other claim documents, opposition documents) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C60 Effective date: 20201002 |
|
| C11 | Written invitation by the commissioner to file amendments |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C11 Effective date: 20201013 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20201009 |
|
| A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20201027 |
|
| C21 | Notice of transfer of a case for reconsideration by examiners before appeal proceedings |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C21 Effective date: 20201110 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20201215 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20210114 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6826130 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |