JP2005505542A - グリコペプチドホスホネート誘導体を精製する方法 - Google Patents

Abstract

１個またはそれ以上の置換基（各々は、１個またはそれ以上のホスホノ基を含有する）で置換されたグリコペプチドの誘導体（これらは、抗菌剤として有用である）を精製する方法が開示されている。これらの方法は、該グリコペプチド誘導体をポリスチレン含有樹脂と接触させる工程、該樹脂を水溶液で溶出する工程、および精製したグリコペプチド誘導体を単離する工程を包含する。本発明の１つの実施形態において、グリコペプチド誘導体をポリスチレン含有樹脂と接触させる工程では、ポリスチレン含有樹脂としてのポリスチレンジビニルベンゼン樹脂は、約５０Å〜約１０００Åの細孔サイズを有する。

Description

【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、グリコペプチド抗生物質および関連化合物の新規ホスホネート誘導体の精製に関する。特に、本発明は、樹脂クロマトグラフィー方法によるグリコペプチドホスホネート誘導体の精製に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
グリコペプチド（例えば、ダルバヘプチド（ｄａｌｂａｈｅｐｔｉｄｅｓ））は、種々の微生物により産生される周知の種類の抗生物質である（Ｇｌｙｃｏｐｅｐｔｉｄｅ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ（Ｒ．Ｎａｇａｒａｊａｎ著、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９４年）を参照）。これらの複合体多環ペプチド化合物は、大部分のグラム陽性菌に対して非常に有効な抗菌剤である。これらのグリコペプチド抗生物質は、強力な抗菌剤ではあるものの、毒性に関する問題があるために、他の種類の抗生物質ほどに頻繁には細菌病（例えば、半合成ペニシリン、セファロスポリンおよびリンコマイシン）の治療には使用されていない。
【０００３】
しかしながら、最近では、多くの一般に使用されている抗生物質に対する細菌耐性が発生している（Ｊ．Ｅ．Ｇｅｒａｃｉら、Ｍａｙｏ Ｃｌｉｎ．Ｐｒｏｃ．１９８３年、５８，８８〜９１；およびＭ．Ｆｏｌｄｅｓ，Ｊ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１９８３，１１，２１〜２６を参照）。グリコペプチド抗生物質は、しばしば、これらの耐性細菌株に対して有効であるので、バンコマイシンのようなグリコペプチドは、これらの微生物により引き起こされる感染を治療する最後の手段の薬剤となっている。しかしながら、最近では、バンコマイシンに対する耐性は、種々の微生物（例えば、バンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ））で現れており、将来、細菌感染を効果的に治療する性能についての問題が大きくなる（Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅｓ Ａｄｖｉｓｏｒｙ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ，Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ，１９９５，１７，３６４〜３６９；Ａ．Ｐ．Ｊｏｈｎｓｏｎら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ Ｒｅｖ．，１９９０，３，２８０〜２９１；Ｇ．Ｍ．Ｅｌｉｏｐｏｕｌｏｓ，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．，Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ Ｄｉｓｅａｓｅ，１９９３，１２，４０９〜４１２；およびＰ．Ｃｏｕｒｖａｌｉｎ，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，１９９０，３４，２２９１〜２２９６を参照）。
【０００４】
多数のバンコマイシンおよび他のグリコペプチドの誘導体は、当該技術分野で公知である。例えば、米国特許第４，６３９，４３３号；第４，６４３，９８７号；第４，４９７，８０２号；第４，６９８，３２７号；第５，５９１，７１４号；第５，８４０，６８４号；および第５，８４３，８８９号を参照。他の誘導体は、ＥＰ ０８０２１９９；ＥＰ０８０１０７５；ＥＰ０６６７３５３；ＷＯ９７／２８８１２；ＷＯ９７／３８７０２；ＷＯ９８／５２５８９；ＷＯ９８／５２５９２；およびＪ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９６，１１８，１３１０７〜１３１０８；Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９７，１１９，１２０４１〜１２０４７；およびＪ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９４，１１６，４５７３〜４５９０で開示されている。
【０００５】
グリコペプチド抗生物質の調製は、一般に、精製工程を包含する。グリコペプチド（特に、バンコマイシンおよび関連化合物）を精製するのに適当な方法は、例えば、米国特許第４，４４０，７５３号、第４，８４５，１９４号、第４，８７４，８４３号、第５，１４９，７８４号、第５，２５８，４９５号および第５，８５３，７２０号で記述されている。他の方法は、ＷＯ９１／０８３００およびＷＯ９３/２１２０７で開示されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
上で参照した開示にもかかわらず、現在、効果的な抗菌活性および改良された哺乳動物安全プロフィールを有する新規グリコペプチド誘導体が必要とされている。特に、広い範囲の病原微生物（バンコマイシン耐性微生物）に対して有効なグリコペプチド誘導体であって、組織の蓄積および／または腎毒性を少なくしたものが必要とされている。さらに、これらの新規誘導体を有用にするために、医薬品合成に適当な非常に純粋な形状で生成物を回収する該化合物の有効な精製方法が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の要旨）
本発明は、新規なグリコペプチドホスホネート誘導体を精製する方法を提供し、この誘導体は、非常に有効な抗菌活性および改良された哺乳動物安全プロフィールを有する。さらに具体的には、本発明は、樹脂クロマトグラフィーによりグリコペプチド誘導体を精製する方法を提供する。
【０００８】
本発明に従って精製したグリコペプチドホスホネート誘導体は、哺乳動物に投与したとき、低い組織蓄積および／または腎毒性を示す。これらのグリコペプチド化合物またはまたはそれらの薬学的に受容可能な塩、立体異性体またはプロドラッグは、１個またはそれ以上（例えば、１個、２個または３個）の置換基（これは、１個またはそれ以上（例えば、１個、２個または３個）のホスホノ（−ＰＯ_３Ｈ_２）基を含有する）で置換されている。好ましくは、このグリコペプチド化合物は、１個または２個のホスホノ基を含有する１個または２個の置換基で置換されている。さらに好ましくは、このグリコペプチド化合物は、１個または２個のホスホノ基（好ましくは、１個のホスホノ基）を含有する１個の置換基で置換されている。必要に応じて、グリコペプチド化合物はまた、少なくとも１個の置換基が１個またはそれ以上のホスホノ基を含有するという条件で、ホスホノ基を含有する他の置換基で置換され得る。
【０００９】
従って、好ましい１実施態様では、グリコペプチド化合物またはそれらの薬学的に適当な塩、立体異性体またはプロドラッグは、そのＣ−末端で、１個または２個のホスホノ基（−ＰＯ_３Ｈ_２）を含有する置換基で置換されている。好ましくは、このホスホノ含有置換基は、そのＣ−末端で、アミド結合、エステル結合またはチオエステル結合を介して、またはチオエステル結合を介して、さらに好ましくは、アミド結合を介して、カルボニル基に結合される。好ましくは、このホスホノ含有置換基は、１個のホスホノ基を含有する。そのＣ−末端で特に好ましいホスホノ含有置換基には、ホスホノメチルアミノ、３−ホスホノプロピルアミノおよび２−ヒドロキシ−２−ホスホノエチルアミノが挙げられる。
【００１０】
他の好ましい誘導体では、グリコペプチド化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩、立体異性体またはプロドラッグは、そのＲ−末端（そのレゾルシノール環）で、１個または２個のホスホノ（−ＰＯ_３Ｈ_２）基を含有する置換基で置換されている。好ましくは、このホスホノ含有置換基は、そのＲ−末端に結合されたアミノメチル基の窒素原子を介して、そのＲ−末端（すなわち、そのレゾルシノール環）に結合される。好ましくは、このホスホノ含有置換基は、１個のホスホノ基を含有する。そのＲ−末端で特に好ましいホスホノ含有置換基には、Ｎ−（ホスホノメチル）アミノメチル；Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−ホスホノエチル）アミノメチル；Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−（ホスホノメチル）アミノメチル；Ｎ，Ｎ−ビス（ホスホノメチル）アミノメチル；およびＮ−（３−ホスホノプロピル）アミノメチルが挙げられる。
【００１１】
他のさらに好ましい誘導体では、グリコペプチド化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩、立体異性体またはプロドラッグは、そのＣ−末端およびＲ−末端で、１個または
２個のホスホノ基（−ＰＯ_３Ｈ_２）基を含有する置換基で置換されている。好ましくは、このホスホノ含有置換基は、それぞれ、１個のホスホノ基を含有する。
【００１２】
好ましいグリコペプチド誘導体またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体またはプロドラッグは、式Ｉのグリコペプチドである：
【００１３】
【化２】

ここで、
Ｒ^１９は、水素である；
Ｒ^２０は、−Ｒ^ａ−Ｙ−Ｒ^ｂ−（Ｚ）_ｘ、Ｒ^ｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｆまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ａ−Ｙ−Ｒ^ｂ−（Ｚ）_ｘである；
Ｒ^３は、−ＯＲ^ｃ、−ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−Ｏ−Ｒ^ａ−Ｙ−Ｒ^ｂ−（Ｚ）_ｘ、−ＮＲ^ｃ−Ｒ^ａ−Ｙ−Ｒ^ｂ−（Ｚ）_ｘ、−ＮＲ^ｃＲ^ｅまたは−Ｏ−Ｒ^ｅである；またはＲ^３は、窒素連結置換基、酸素連結置換基またはイオウ連結置換基であり、該置換基は、１個またはそれ以上のホスホノ基を含有する；
Ｒ^５は、水素、ハロ、−ＣＨ（Ｒ^ｃ）−ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−ＣＨ（Ｒ^ｃ）−ＮＲ^ｃＲ^ｅ、−ＣＨ（Ｒ^ｃ）−ＮＲ^ｃ−Ｒ^ａ−Ｙ−Ｒ^ｂ−（Ｚ）_ｘ、−ＣＨ（Ｒ^ｃ）−Ｒ^ｘ、−ＣＨ（Ｒ^ｃ）−ＮＲ^ｃ−Ｒ^ａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^ｘ、および１個またはそれ以上のホスホノ基を含有する置換基からなる群から選択される；
各Ｒ^ａは、別個に、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、アルキニレンおよび置換アルキニレンからなる群から選択される；
各Ｒ^ｂは、別個に、共有結合、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、アルキニレンおよび置換アルキニレンからなる群から選択されるが、但し、Ｚが水素であるとき、Ｒ^ｂは、共有結合ではない；
各Ｒ^ｃは、別個に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環および−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｄからなる群から選択される；
各Ｒ^ｄは、別個に、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択される；
Ｒ^ｅは、糖基である；
各Ｒ^ｆは、別個に、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択される；
Ｒ^ｘは、Ｎ−置換アミノ糖またはＮ−置換複素環である；
各Ｙは、別個に、酸素、イオウ、−Ｓ−Ｓ−、−ＮＲ^Ｃ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ_２−、−ＮＲ^ＣＣ（Ｏ）−、−ＯＳＯ_２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ^ＣＳＯ_２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ_２ＮＲ^Ｃ−、−ＳＯ_２Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^Ｃ）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^Ｃ）ＮＲ^Ｃ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^ｃ）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^ｃ）ＮＲ^ｃ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ−、−Ｃ（＝Ｏ）−および−ＮＲ^ｃＳＯ_２ＮＲ^ｃ−からなる群から選択される；
各Ｚは、別個に、水素、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択される；そして
ｘは、１または２である；
但し、Ｒ^３およびＲ^５の少なくとも１個は、１個またはそれ以上のホスホノ基を含有する置換基である。
【００１４】
好ましくは、Ｒ^２０は、−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＮＨ−（ＣＨ_２）_９ＣＨ_３；−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−ＮＨ−（ＣＨ_２）_８ＣＨ_３；−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−ＮＨ−（ＣＨ_２）_７ＣＨ_３；−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＮＨＳＯ_２−（ＣＨ_２）_９ＣＨ_３；−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＮＨＳＯ_２−（ＣＨ_２）_１１ＣＨ_３；−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｓ−（ＣＨ_２）_８ＣＨ_３；−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｓ−（ＣＨ_２）_９ＣＨ_３；−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｓ−（ＣＨ_２）_１０ＣＨ_３；−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｓ−（ＣＨ_２）_８ＣＨ_３；−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｓ−（ＣＨ_２）_９ＣＨ_３；−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｓ−（ＣＨ_２）_３−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_４ＣＨ_３（トランス）；−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｓ−（ＣＨ_２）_７ＣＨ_３；−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_９ＣＨ_３；−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｓ−（ＣＨ_２）_６Ｐｈ；−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｓ−（ＣＨ_２）_８Ｐｈ；−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｓ−（ＣＨ_２）_８Ｐｈ；−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_２−４−（４−Ｃｌ−Ｐｈ）−Ｐｈ；−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_２−４−［４−（ＣＨ_３）_２ＣＨＣＨ_２−］−Ｐｈ；−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_２−４−（４−ＣＦ_３−Ｐｈ）−Ｐｈ；−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２−４−（４−Ｃｌ−Ｐｈ）−Ｐｈ；−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ_２−４−（４−Ｃｌ−Ｐｈ）−Ｐｈ；−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２−４−（４−Ｃｌ−Ｐｈ）−Ｐｈ；−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ_２−４−（４−Ｃｌ−Ｐｈ）−Ｐｈ；−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２−４−［３，４−ジ−Ｃｌ−ＰｈＣＨ_２Ｏ−）−Ｐｈ；−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＮＨＳＯ_２−ＣＨ_２−４−［４−（４−Ｐｈ）−Ｐｈ］−Ｐｈ；−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−ＮＨＳＯ_２−ＣＨ_２−４−（４−Ｃｌ−Ｐｈ）−Ｐｈ；−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−ＮＨＳＯ_２−ＣＨ_２−４−（Ｐｈ−Ｃ≡Ｃ−）−Ｐｈ；−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−ＮＨＳＯ_２−４−（４−Ｃｌ−Ｐｈ）−Ｐｈ；または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−ＮＨＳＯ_２−４−（ナフト−２−イル）−Ｐｈである。好ましくは、Ｒ^２０はまた、４−（４−クロロフェニル）ベンジル基または４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンジル基である。
【００１５】
あるいは、前記グリコペプチド誘導体は、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、ここで、Ｒ^１９は、水素である；Ｒ^２０は、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ−（ＣＨ_２）_９ＣＨ_３である；Ｒ^３は、−ＯＨである；そしてＲ^５は、ホスホノ基を含有する置換基である。
【００１６】
さらに他の代替例では、このグリコペプチド誘導体は、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、ここで、Ｒ^１９は、水素である；Ｒ^２０は、−Ｒ^ａ−Ｙ−Ｒ^ｂ−（Ｚ）_ｘ、Ｒ^ｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｆまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ａ−Ｙ−Ｒ^ｂ−（Ｚ）_ｘである；Ｒ^３は、−ＯＨである；そしてＲ^５は、−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_２−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２の基である。
【００１７】
上記化合物は、非常に有効な抗菌剤である。本発明のグリコペプチド化合物および細菌病に罹った哺乳動物を治療する方法は、該哺乳動物に、本発明の化合物の治療有効量を投与する工程を包含するが、２００１年５月１日に出願され本願出願人に譲渡された米国特許出願第０９／８４７，０７２号（その開示は、本明細書中で参考として援用されている）でさらに詳しく記述されている。
【００１８】
そのＣ−末端で１個またはそれ以上のホスホノ基を含有する置換基で置換されたグリコペプチドを調製する方法は、対応する出発物質グリコペプチド（ここで、そのＣ−末端は、カルボキシ基である）を適当なホスホノ含有化合物とカップリングする工程を包含する。
【００１９】
そのＲ−末端で１個またはそれ以上のホスホノ基を含有する置換基で置換されたグリコペプチドを調製する方法は、対応する出発物質グリコペプチド（ここで、そのＲ−末端は、置換されていない）を適当なホスホノ含有化合物とカップリングする工程を包含する。この出発物質グリコペプチドがバンコマイシンアミノ末端で置換されているとき、このような方法は、さらに、必要に応じて、対応するグリコペプチド（ここで、そのバンコマイシンアミノ末端は、対応するアミンである）を還元的にアルキル化することにより、その出発物質グリコペプチドを調製する工程を包含する。
【００２０】
そのＣ−末端で置換されたグリコペプチドを調製する方法は、対応する出発物質グリコペプチド（ここで、そのＣ−末端は、カルボキシ基である）を誘導体化する工程を包含する。そのＲ−末端で置換基で置換されたグリコペプチドを調製する方法は、対応する出発物質グリコペプチド（ここで、そのＲ−末端は、置換されていない（すなわち、水素である））を誘導体化する工程を包含する。
【００２１】
それに加えて、式Ｉの化合物（ここで、Ｒ^３は、−ＯＨであり、Ｒ^５は、−ＣＨ_２−ＮＨ−Ｒ^ａ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２であり、Ｒ^ｌ９は、水素であり、そしてＲ^２０は、−Ｒ^ａ−Ｙ−Ｒ^ｂ−（Ｚ）_ｘまたは−Ｒ^ｆであり、そしてＲ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｆ、Ｙ、Ｚおよびｘは、本明細書中で定義したとおりである）またはその塩を調製する方法は、以下の工程を包含する：
（ａ）式Ｉの化合物（ここで、Ｒ^３は、−ＯＨであり、そしてＲ^５、Ｒ^１９およびＲ^２０は、水素である）またはその塩を、式ＨＣ（Ｏ）−Ｒ^ａ’−Ｙ−Ｒ^ｂ−（Ｚ）_ｘまたはＨＣ（Ｏ）Ｒ^ｆ（ここで、Ｒ^ａ’およびＲ^ｆ’は、それぞれ、Ｒ^ａおよびＲ^ｆから１個の−ＣＨ_２−基を引いたものを表わす）のアルデヒドで還元アルキル化して、式Ｉの化合物（ここで、Ｒ^３は、−ＯＨであり、Ｒ^５およびＲ^１９は、水素であり、そしてＲ^２０は、−Ｒ^ａ−Ｙ−Ｒ^ｂ−（Ｚ）_ｘまたは−Ｒ^ｆである）またはその塩を形成する工程；ならびに
（ｂ）工程（ａ）からの生成物を、ホルムアルデヒドおよびＨ_２Ｎ−Ｒ^ａ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２と反応させて、式Ｉの化合物（ここで、Ｒ^３は、−ＯＨであり、Ｒ^５は、−ＣＨ_２ＮＨ−Ｒ^ａ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２であり、Ｒ^１９は、水素であり、そしてＲ^２０は、−Ｒ^ａ−Ｙ−Ｒ^ｂ−（Ｚ）_ｘまたは−Ｒ^ｆである）またはその塩を形成する工程。
【００２２】
式Ｉの好ましいグリコペプチド化合物は、以下の表Ｉで示され、ここで、Ｒ^１９は、水素である。
【００２３】
【表１−１】

【００２４】
【表１−２】

本明細書中で記述したホスホノ化合物は、哺乳動物に投与したとき、予想外なことに、低い組織蓄積および／または腎毒性を示すことが分かっている。理論で束縛するつもりはないものの、このホスホノ部分は、生理学的条件下にて、このグリコペプチドの全負電荷を高めるように働き、それにより、投与後、この哺乳動物からの排泄を促進すると考えられている。本発明のホスホノ化合物の排泄が予想外に増大したのは、ホスホノ官能性を欠いた対応する化合物に対して、これらの化合物で観察された低い組織蓄積および／または低い腎毒性が原因であり得る。
【００２５】
本発明の実施態様によれば、グリコペプチドのホスホノ誘導体は、ポリスチレンおよびジビニルベンゼンの共重合体をベースにした樹脂を使用する樹脂クロマトグラフィーにより、精製される。種々の有用なポリスチレン樹脂は、例えば、ＴｏｓｏＨａａｓ（Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ，ＰＡ）、Ｒｏｈｍ ＆ Ｈａａｓ（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ）、三菱化学工業株式会社（東京、日本）；およびＤｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｍｉｄｌａｎｄ，ＭＩ）から市販されている。
【００２６】
これらの樹脂は、典型的には、約２０μｍと約８００μｍの間の範囲の特徴的なサイズの多孔性ビーズから構成され、これらのビーズは、約５０Åと約１０００Åの間の範囲の直径を有する。
【００２７】
本発明の精製方法は、以下の工程を包含する：
グリコペプチドホスホネート誘導体および極性有機溶媒を含有する第一酸性化水溶液を、ポリスチレンジビニルベンゼン樹脂と接触させる工程；
該接触した樹脂を、極性有機溶媒を含有する第二酸性化溶液で溶出して、溶出液を形成する工程；ならびに
該溶出液から精製グリコペプチドホスホネート誘導体を単離する工程。
【００２８】
本明細書中で使用する「極性有機溶媒」との用語は、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトニトリル、アセトン、ｎ−プロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、イソブチルアルコール、メチルエチルケトン、テトラヒドロフランなどの溶媒が挙げられ、これらは、適当な水溶性を有するか、水と混和性である。好ましい極性有機溶媒には、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールおよびアセトニトリルがある。
【００２９】
第一および第二水溶液の酸性化に適当な酸には、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、リン酸などの酸が挙げられる。本発明には、酢酸および塩酸が好ましい。
【００３０】
精製した生成物は、当該技術分野で公知の方法（例えば、凍結乾燥または沈殿に続蒸発および／または濾過）により、単離される。必要に応じて、この単離プロセスは、第一濃縮工程を包含し、ここで、この溶出液は、樹脂（好ましくは、ポリスチレンジビニルベンゼン樹脂）を使用して処理されて、高濃度の精製した生成物を有する溶液を形成し、そこから、この生成物が単離される。
【００３１】
１精製方法では、この樹脂は、カラム上に装填され、その溶出液は、画分で集められ、これらは、グリコペプチドに存在について、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）および高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）でモニターされる。所望の閾値よりも高い濃度および純度の生成物を含有する画分は、その生成物を単離する前に、プールされる。本発明の方法を使用して、８０％を超える純度を有するホスホノグリコペプチド試料が得られた。
【００３２】
（発明の詳細な説明）
本発明は、新規化合物の精製に関し、これらの化合物は、１個またはそれ以上のホスホノ基を含有する１個またはそれ以上の置換基を含むグリコペプチド抗生物質の誘導体である。これらの化合物を記述するとき、以下の用語は、特に明記しない限り、以下の意味を有する。
【００３３】
（定義）
「アルキル」との用語は、分枝したまたは分枝していない飽和炭化水素鎖のモノラジカル（ｍｏｎｏｒａｄｉｃａｌ）を意味し、これは、好ましくは、１個〜４０個の炭素原子、より好ましくは、１個〜１０個の炭素原子、さらにより好ましくは、１個〜６個の炭素原子を有する。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−デシル、テトラデシルなど）のような基により、例示される。
【００３４】
「置換アルキル」との用語は、以下からなる群から選択される１個〜８個の置換基、好ましくは、１個〜５個の置換基、より好ましくは、１個〜３個の置換基を有する、上で定義したようなアルキル基を意味する：アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシ、カルボキシアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ_２−アルキル、−ＳＯ_２−置換アルキル、−ＳＯ_２−アリール、−ＳＯ_３Ｈ、グアニド、および−ＳＯ_２−ヘテロアリール。
【００３５】
「アルキレン」との用語は、分枝したまたは分枝していない炭化水素鎖のジラジカルを意味し、これは、好ましくは、１個〜４０個の炭素原子、好ましくは、１個〜１０個の炭素原子、より好ましくは、１個〜６個の炭素原子を有する。この用語は、メチレン（−ＣＨ_２−）、エチレン（−ＣＨ_２ＣＨ_２−）、プロピレン異性体（例えば、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−および−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２−）などのような基により、例示される。
【００３６】
「置換アルキレン」との用語は、以下からなる群から選択される１個〜５個の置換基、好ましくは、１個〜３個の置換基を有する、上で定義したアルキレン基を意味する：アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシ、カルボキシアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ_２−アルキル、−ＳＯ_２−置換アルキル、−ＳＯ_２−アリールおよび−ＳＯ_２−ヘテロアリール。さらに、このような置換アルキレン基には、そのアルキレン基上の２個の置換基が融合して、このアルキレン基に融合した１個またはそれ以上のシクロアルキル基、置換シクロアルキル基、シクロアルケニル基、置換シクロアルケニル基、アリール基、複素環式基またはヘテロアリール基を形成するものが挙げられる。好ましくは、このような融合基は、１個〜３個の融合環構造を含有する。さらに、置換アルキレンとの用語は、１個〜５個のアルキレン炭素原子を酸素、イオウまたは−ＮＲ−で置き換えたアルキレン基を包含し、ここで、Ｒは、水素またはアルキルである。置換アルキレンの例には、クロロメチレン（−ＣＨ（Ｃｌ）−）、アミノエチレン（−ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ_２−）、２−カルボキシプロピレン異性体（−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＯ_２Ｈ）ＣＨ_２−）、エトキシエチル（−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２−）などがある。
【００３７】
「アルカリール」との用語は、−アルキレン−アリール基および−置換アルキレン−アリール基を意味し、ここで、アルキレン、置換アルキレンおよびアリールは、本明細書中で定義したとおりである。このようなアルカリール基は、ベンジル、フェネチルなどにより、例示される。
【００３８】
「アルコキシ」との用語は、アルキル−Ｏ−基、アルケニル−Ｏ−基、シクロアルキル−Ｏ−基、シクロアルケニル−Ｏ−基およびアルキニル−Ｏ−基を意味し、ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアルキニルは、本明細書中で定義したとおりである。好ましいアルコキシ基には、アルキル−Ｏ−があり、これには、例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、第三級ブトキシ、第二級ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシなどが挙げられる。
【００３９】
「置換アルコキシ」との用語は、置換アルキル−Ｏ−基、置換アルケニル−Ｏ−基、置換シクロアルキル−Ｏ−基、置換シクロアルケニル−Ｏ−基および置換アルキニル−Ｏ−基を意味し、ここで、置換アルキル、置換アルケニル、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニルおよび置換アルキニルは、本明細書中で定義したとおりである。
【００４０】
「アルキルアルコキシ」との用語は、−アルキレン−Ｏ−アルキル基、アルキレン−Ｏ−置換アルキル基、置換アルキレン−Ｏ−アルキル基および置換アルキレン−Ｏ−置換アルキル基を意味し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルキレンおよび置換アルキレンは、本明細書中で定義したとおりである。好ましいアルキルアルコキシ基には、アルキレン−Ｏ−アルキルがあり、これには、一例として、メチレンメトキシ（−ＣＨ_２ＯＣＨ_３）、エチレンメトキシ（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３）、ｎ−プロピレン−イソ−プロポキシ（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２）、メチレン−ｔ−ブトキシ（−ＣＨ_２−Ｏ−Ｃ（ＣＨ_３）_３）などが挙げられる。
【００４１】
「アルキルチオアルコキシ」との用語は、−アルキレン−Ｓ−アルキル基、アルキレン−Ｓ−置換アルキル基、置換アルキレン−Ｓ−アルキル基および置換アルキレン−Ｓ−置換アルキル基を意味し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルキレンおよび置換アルキレンは、本明細書中で定義したとおりである。好ましいアルキルチオアルコキシ基には、アルキレン−Ｓ−アルキルがあり、これには、例として、メチレンチオメトキシ（−ＣＨ_２ＳＣＨ_３）、エチレンチオメトキシ（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＣＨ_３）、ｎ−プロピレン−イソ−チオプロポキシ（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＣＨ（ＣＨ_３）_２）、メチレン−ｔ−チオブトキシ（−ＣＨ_２ＳＣ（ＣＨ_３）_３）などが挙げられる。
【００４２】
「アルケニル」との用語は、分枝したまたは分枝していない不飽和炭化水素基のモノラジカルであり、これは、好ましくは、２個〜４０個の炭素原子、より好ましくは、２個〜１０個の炭素原子、さらに好ましくは、２個〜６個の炭素原子を有し、そして少なくとも１個、好ましくは、１個〜６個のビニル不飽和部位を有する。好ましいアルケニル基には、エテニル（−ＣＨ＝ＣＨ_２）、ｎ−プロペニル（−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２）、イソプロペニル（−Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨ_２）などが挙げられる。
【００４３】
「置換アルケニル」との用語は、以下からなる群から選択される１個〜５個の置換基、好ましくは、１個〜３個の置換基を有する上で定義したアルケニル基を意味する：アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシ、カルボキシアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ_２−アルキル、−ＳＯ_２−置換アルキル、−ＳＯ_２−アリールおよび−ＳＯ_２−ヘテロアリール。
【００４４】
「アルケニレン」との用語は、分枝したまたは分枝していない不飽和炭化水素基のジラジカルを意味し、これは、好ましくは、２個〜４０個の炭素原子、より好ましくは、２個〜１０個の炭素原子、さらに好ましくは、２個〜６個の炭素原子を有し、そして少なくとも１個、好ましくは、１個〜６個のビニル不飽和部位を有する。この用語は、エテニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）、プロペニレン異性体（例えば、ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨ−）などの基により、例示される。
【００４５】
「置換アルケニレン」との用語は、以下からなる群から選択される１個〜５個の置換基、好ましくは、１個〜３個の置換基を有する、上で定義したアルケニレン基を意味する：アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシ、カルボキシアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ_２−アルキル、−ＳＯ_２−置換アルキル、−ＳＯ_２−アリールおよび−ＳＯ_２−ヘテロアリール。さらに、このような置換アルキレン基には、そのアルキレン基上の２個の置換基が融合して、このアルキレン基に融合した１個またはそれ以上のシクロアルキル基、置換シクロアルキル基、シクロアルケニル基、置換シクロアルケニル基、アリール基、複素環式基またはヘテロアリール基を形成するものが挙げられる。
【００４６】
「アルキニル」との用語は、不飽和炭化水素のモノラジカルを意味し、これは、好ましくは、２個〜４０個の炭素原子、より好ましくは、２個〜２０個の炭素原子、さらにより好ましくは、２個〜６個の炭素原子を有し、そして少なくとも１個、好ましくは、１個〜６個のアセチレン（三重結合）不飽和部位を有する。好ましいアルキニル基には、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ_２Ｃ≡ＣＨ）などの基が挙げられる。
【００４７】
「置換アルキニル」との用語は、以下からなる群から選択される１個〜５個の置換基、好ましくは、１個〜３個の置換基を有する、上で定義したアルキニル基を意味する：アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシ、カルボキシアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ_２−アルキル、−ＳＯ_２−置換アルキル、−ＳＯ_２−アリールおよび−ＳＯ_２−ヘテロアリール。
【００４８】
「アルキニレン」との用語は、不飽和炭化水素のジラジカルを意味し、これは、好ましくは、２個〜４０個の炭素原子、より好ましくは、２個〜１０個の炭素原子、さらにより好ましくは、２個〜６個の炭素原子を有し、そして、少なくとも１個、好ましくは、１個〜６個のアセチレン（三重結合）不飽和部位を有する。好ましいアルキニレン基には、エチニレン（−Ｃ≡Ｃ−）、プロパルギレン（−ＣＨ_２Ｃ≡Ｃ−）なとが挙げられる。
【００４９】
「置換アルキニレン」との用語は、以下からなる群から選択される１個〜５個の置換基、好ましくは、１個〜３個の置換基を有する、上で定義したアルキニレン基を意味する：アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシ、カルボキシアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ_２−アルキル、−ＳＯ_２−置換アルキル、−ＳＯ_２−アリールおよび−ＳＯ_２−ヘテロアリール。
【００５０】
「アシル」との用語は、ＨＣ（Ｏ）−基、アルキル−Ｃ（Ｏ）−基、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）−基、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基、シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−基、置換シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−基、アリール−Ｃ（Ｏ）−基、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−基および複素環式−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式は、本明細書中で定義したとおりである。
【００５１】
「アシルアミノ」または「アミノカルボニル」との用語は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ基を意味し、ここで、各Ｒは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式であるか、または両方のＲ基は、結合して、複素環式基（例えば、モルホリン）を形成し、ここで、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式は、本明細書中で定義したとおりである。
【００５２】
「アミノアシル」との用語は、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ基を意味し、ここで、各Ｒは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環式であり、ここで、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式は、本明細書中で定義したとおりである。
【００５３】
「アミノアシルオキシ」または「アルコキシカルボニルアミノ」との用語は、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ基を意味し、ここで、各Ｒは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環式であり、ここで、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式は、本明細書中で定義したとおりである。
【００５４】
「アシルオキシ」との用語は、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基および複素環式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基を意味し、ここで、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式は、本明細書中で定義したとおりである。
【００５５】
「アリール」との用語は、単一環（例えば、フェニル）または複数の縮合（融合）環を有する６個〜２０個の炭素原子の不飽和芳香族炭素環式基を意味し、ここで、少なくとも１個の環は、芳香族（例えば、ナフチル、ジヒドロフェナントレニル、フルオレニルまたはアントリル）である。好ましいアリールには、フェニル、ナフチルなどが挙げられる。
【００５６】
このアリール置換基に対する定義により、他に束縛されていない限り、このようなアリール基は、必要に応じて、以下からなる群から選択される１個〜５個の置換基、好ましくは、１個〜３個の置換基で置換できる：アシルオキシ、ヒドロキシ、チオール、アシル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換アルキル、置換アルコキシ、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アルカリール、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ、アミノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、スルホンアミド、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ_２−アルキル、−ＳＯ_２−置換アルキル、−ＳＯ_２−アリール、−ＳＯ_２−ヘテロアリールおよびトリハロメチル。好ましいアリール置換基には、アルキル、アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリハロメチルおよびチオアルコキシが挙げられる。
【００５７】
「アリールオキシ」との用語は、アリール−Ｏ−基を意味し、ここで、このアリール基は、上で定義したとおりであり、これには、必要に応じて置換したアリール基（これもまた、上で定義されている）が含まれる。
【００５８】
「アリーレン」との用語は、上で定義したアリール（置換アリールを含む）から誘導されるジラジカルを意味し、そして１，２−フェニレン、１，３−フェニレン、１，４−フェニレン、１，２−ナフチレンなどにより、例示される。
【００５９】
「アミノ」との用語は、−ＮＨ_２基を意味する。
【００６０】
「置換アミノ」との用語は、−ＮＲＲ基を意味し、ここで、各Ｒは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式からなる群から選択されるが、但し、Ｒの両方が水素になることはない。
【００６１】
「アミノ酸」とは、Ｄ形、Ｌ形またはＤＬ形で天然に生じるアミノ酸（例えば、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｈｙｌ、Ｈｙｐ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、ＴｙｒおよびＶａｌ）のいずれかを意味する。天然に生じるアミノ酸の側鎖は、当該技術分野で周知であり、これには、例えば、水素（例えば、グリシンにある）、アルキル（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリンにある）、置換アルキル（例えば、スレオニン、セリン、メチオニン、システイン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、アルギニンおよびリジンにある）、アルカリール（例えば、フェニルアラニンおよびトリプトファンにある）、置換アリールアルキル（例えば、チロシンにある）およびヘテロアリールアルキル（例えば、ヒスチジンにある）が挙げられる。
【００６２】
「カルボキシ」との用語は、−ＣＯＯＨを意味する。
【００６３】
グリコペプチドに関連した「Ｃ−末端」との用語は、当該技術分野でよく理解されている。例えば、式Ｉのグリコペプチドについては、そのＣ−末端は、Ｒ^３基で置換された位置である。
【００６４】
「ジカルボキシ置換アルキル」との用語は、２個のカルボキシ基で置換されたアルキル基を意味する。この用語には、例として、−ＣＨ_２（ＣＯＯＨ）ＣＨ_２ＣＯＯＨおよび−ＣＨ_２（ＣＯＯＨ）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＯＨが挙げられる。
【００６５】
「カルボキシアルキル」または「アルコキシカルボニル」との用語は、「−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル」基、「−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル」基、「−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル」基、「−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル」基、「−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル」基、「−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル」基、「−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル」基および「−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル」基を意味し、ここで、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニルおよび置換アルキニルは、本明細書中で定義したとおりである。
【００６６】
「シクロアルキル」との用語は、３個〜２０個の炭素原子を有する環状アルキル基を意味し、これは、単一環状環または複数縮合環を有する。このようなシクロアルキル基には、例として、単一環構造（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルなど）、または複数環構造（例えば、アダマンタニルなど）が挙げられる。
【００６７】
「置換シクロアルキル」との用語は、以下からなる群から選択される１個〜５個の置換基、好ましくは、１個〜３個の置換基を有するシクロアルキル基を意味する：アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシ、カルボキシアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ_２−アルキル、−ＳＯ_２−置換アルキル、−ＳＯ_２−アリールおよび−ＳＯ_２−ヘテロアリール。
【００６８】
「シクロアルケニル」との用語は、４個〜２０個の炭素原子の環状アルケニル基を意味し、これは、単一環状環または縮合環および少なくとも１点の内部不飽和を有する。適当なシクロアルケニル基の例には、例えば、シクロブト−２−エニル、シクロペント−３−エニル、シクロオクト−３−エニルなどが挙げられる。
【００６９】
「置換シクロアルケニル」との用語は、以下からなる群から選択される１個〜５個の置換基、好ましくは、１個〜３個の置換基を有するシクロアルケニル基を意味する：アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシ、カルボキシアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ_２−アルキル、−ＳＯ_２−置換アルキル、−ＳＯ_２−アリールおよび−ＳＯ_２−ヘテロアリール。
【００７０】
「ハロ」または「ハロゲン」との用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
【００７１】
「ハロアルキル」とは、本明細書中で定義した１個〜４個のハロ基（これは、同一または異なり得る）により置換された本明細書中で定義したアルキル基を意味する。代表的なハロアルキル基としては、例えば、トリフルオロメチル、３−フルオロドデシル、１２，１２，１２−トリフルオロドデシル、２−ブロモオクチル、３−ブロモ−６−クロロヘプチルなどが挙げられる。
【００７２】
「ヘテロアリール」との用語は、少なくとも１個の環（もし、１個より多い環が存在するなら）内に１個〜１５個の炭素原子および１個〜４個のヘテロ原子（これは、酸素、窒素およびイオウから選択される）を有する芳香族基を意味する。
【００７３】
このヘテロアリール置換基に対する定義により、他に束縛されていない限り、このようなヘテロアリール基は、必要に応じて、以下からなる群から選択される１個〜５個の置換基、好ましくは、１個〜３個の置換基で置換できる：アシルオキシ、ヒドロキシ、チオール、アシル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換アルキル、置換アルコキシ、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アルカリール、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ、アミノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ_２−アルキル、−ＳＯ_２−置換アルキル、−ＳＯ_２−アリール、−ＳＯ_２−ヘテロアリールおよびトリハロメチル。好ましいアリール置換基には、アルキル、アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリハロメチルおよびチオアルコキシが挙げられる。このようなヘテロアリール基は、単一環（例えば、ピリジルまたはフリル）または複数の縮合環（例えば、インドリジニルまたはベンゾチエニル）を有することができる。好ましいヘテロアリールには、ピリジル、ピロールおよびフリルが挙げられる。
【００７４】
「ヘテロアリールアルキル」とは、（ヘテロアリール）アルキル−を意味し、ここで、ヘテロアリールおよびアルキルは、本明細書中で定義したとおりである。代表例には、２−ピリジルメチルなどが挙げられる。
【００７５】
「ヘテロアリールオキシ」との用語は、ヘテロアリール−Ｏ−基を意味する。
【００７６】
「ヘテロアリーレン」との用語は、上で定義したヘテロアリール（置換ヘテロアリールを含む）から誘導されるジラジカル基を意味し、そして２，６−ピリジレン基、２，４−ピリジレン基、１，２−キノリニレン基、１，８−キノリニレン基、１，４−ベンゾフラニリレン基、２，５−ピリジニレン基、２，５−インドレニル基などにより、例示される。
【００７７】
「複素環」または「複素環式」との用語は、その環内に１個〜４０個の炭素原子および１個〜１０個のヘテロ原子、好ましくは、１個〜４個のヘテロ原子（これは、窒素、イオウ、リンおよび／または酸素から選択される）がある単一環または複数縮合環を有するモノラジカル飽和基またはモノラジカル不飽和基を意味する。
【００７８】
この複素環式置換基に対する定義により、他に束縛されていない限り、このような複素環式基は、必要に応じて、以下からなる群から選択される１個〜５個、好ましくは、１個〜３個の置換基で置換できる：アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシ、カルボキシアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ_２−アルキル、−ＳＯ_２−置換アルキル、−ＳＯ_２−アリール、オキソ（＝Ｏ）および−ＳＯ_２−ヘテロアリール。このような複素環式基は、単一環または複数縮合環を有することができる。好ましい複素環には、モルホリノ、ピペリジニルなどが挙げられる。
【００７９】
窒素複素環およびヘテロアリールの例には、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリジン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、モルホリノ、ピペリジニル、テトラヒドロフラニルなどだけでなく、Ｎ−アルコキシ−窒素含有複素環が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８０】
他の種類の複素環式化合物は、「クラウン化合物」として公知であり、これは、式［−（ＣＨ_２−）_ａＡ−］の１個またはそれ以上の繰り返し単位を有する特定の種類の複素環式化合物を意味し、ここで、ａは、２に等しいかまたはそれより大きく、そしてＡは、各別個の場合にて、Ｏ、Ｎ、ＳまたはＰであり得る。クラウン化合物の例には、例としてのみ、［−（ＣＨ_２）_３−ＮＨ−］_３、［−（（ＣＨ_２）_２−Ｏ）_４−（（ＣＨ_２）_２−ＮＨ）_２］などが挙げられる。典型的には、このようなクラウン化合物は、４個〜１０個のヘテロ原子および８個〜４０個の炭素原子を有することができる。
【００８１】
「ヘテロシクロオキシ」との用語は、複素環式−Ｏ−基を意味する。
【００８２】
「チオヘテロシクロオキシ」との用語は、複素環式−Ｓ−基を意味する。
【００８３】
グリコペプチドに関連した「Ｎ−末端」との用語は、当該技術分野でよく理解されている。例えば、式ＩＩのグリコペプチドについては、そのＮ−末端は、Ｒ^１９基およびＲ^２０基で置換された位置である。
【００８４】
「オキシアシルアミノ」または「アミノカルボニルオキシ」との用語は、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ基を意味し、ここで、各Ｒは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環式であり、ここで、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式は、本明細書中で定義したとおりである。
【００８５】
「ホスホノ」との用語は、−ＰＯ_３Ｈ_２を意味する。
【００８６】
「ホスホノメチルアミノ」との用語は、−ＮＨ−ＣＨ_２−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２を意味する。
【００８７】
「ホスホノメチルアミノメチル」との用語は、−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_２−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２を意味する。
【００８８】
「プロドラッグ」との用語は、当該技術分野でよく理解されており、これには、哺乳動物系で本発明の薬学的に活性な化合物に転化される化合物が挙げられる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９８０，１６巻、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ，６１および４２４を参照。
【００８９】
グリコペプチドに関連した「Ｒ−末端」との用語は、当該技術分野でよく理解されている。例えば、式Ｉのグリコペプチドについては、そのＲ−末端は、Ｒ^５基で置換された位置である。
【００９０】
「糖類基」との用語は、糖部分の任意の原子（好ましくは、アグリコン炭素原子）を介してグリコペプチドまたは他の化合物に共有結合した酸化糖類モノラジカル、還元糖類モノラジカルまたは置換糖類モノラジカルを意味する。この用語は、アミノ含有糖類基を含む。代表的な糖類には、例として、ヘキソース（例えば、Ｄ−グルコース、Ｄ−マンノース、Ｄ−キシロース、Ｄ−ガラクトース、バンコサミン、３−デスメチルバンコサミン、３−エピ−バンコサミン、４−エピ−バンコサミン、アコサミン、アクチノサミン、ダウノサミン、３−エピ−ダウノサミン、リストサミン、Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｄ−グルクロン酸、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミン、Ｎ−アセチル−Ｄ−ガラクトサミン、シアリル酸（ｓｉａｌｙｉｃ ａｃｉｄ）、イズロン酸（ｉｄｕｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、Ｌ−フコースなど）；ペントース（例えば、Ｄ−リボースまたはＤ−アラビノース）；ケトース（例えば、Ｄ−リブロースまたはＤ−フルクトース）；二糖類（例えば、２−Ｏ−（α−Ｌ−バンコサミニル）−β−Ｄ−グルコピラノース、２−Ｏ−（３−デスメチル−α−Ｌ−バンコサミル）−β−Ｄ−グルコピラノース、スクロース、ラクトースまたはマルトース）；誘導体（例えば、アセタール、アミン、アシル化糖、硫酸化糖およびリン酸化糖）；２個〜１０個の糖類単位を有するオリゴ糖が挙げられる。この定義の目的のために、これらの糖類は、通常の３文字の術語を使用して呼ばれており、これらの糖類は、それらの開放形またはそれらのピラノース形（好ましい）のいずれかであり得る。
【００９１】
「アミノ含有糖類基」との用語は、アミノ置換基を有する糖類基を意味する。代表的なアミノ含有糖類には、Ｌ−バンコサミン、３−デスメチル−バンコサミン、３−エピ−バンコサミン、４−エピ−バンコサミン、アコサミン、アクチノサミン、ダウノサミン、３−エピ−ダウノサミン、リストサミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンなどが挙げられる。
【００９２】
「スピロ結合シクロアルキル基」との用語は、両方の環に共通する１個の炭素原子を介して他の環に結合したシクロアルキル基を意味する。
【００９３】
所定化合物に関連した「立体異性体」との用語は、当該技術分野でよく理解されており、同じ分子式を有する他の化合物を意味し、ここで、他の化合物を構成する原子は、空間内で配向されている様式が異なるが、ここで、他の化合物中の原子は、どの原子がどの他の原子に結合しているかに関して、所定化合物中の原子と似ている（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマーまたは幾何異性体）。例えば、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ ａｎｄ Ｂｏｙｄｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８３，４版、Ａｌｌｙｎ ａｎｄ Ｂａｃｏｎ，Ｉｎｃ．，Ｂｏｓｔｏｎ，Ｍａｓｓ．の１２３ページを参照。
【００９４】
「スルホンアミド」との用語は、式−ＳＯ_２ＮＲＲの基を意味し、ここで、各Ｒは、別個に、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環式であり、ここで、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式は、本明細書中で定義したとおりである。
【００９５】
「チオール」との用語は、−ＳＨ基を意味する。
【００９６】
「チオアルコキシ」との用語は、−Ｓ−アルキル基を意味する。
【００９７】
「置換チオアルコキシ」との用語は、−Ｓ−置換アルキル基を意味する。
【００９８】
「チオアリールオキシ」との用語は、アリール−Ｓ−基を意味し、ここで、このアリール基は、上で定義したとおりであり、これには、必要に応じて置換したアリール基（これもまた、上で定義されている）が挙げられる。
【００９９】
「チオヘテロアリールオキシ」との用語は、ヘテロアリール−Ｓ−基を意味し、ここで、このヘテロアリール基は、上で定義したとおりであり、これには、必要に応じて置換したアリール基（これもまた、上で定義されている）が挙げられる。
【０１００】
「チオエーテル誘導体」との用語は、本発明のグリコペプチド化合物を意味するように使用するとき、チオエーテル（−Ｓ−）、スルホキシド（−ＳＯ−）およびスルホン（−ＳＯ_２−）を含む。
【０１０１】
１個またはそれ以上の置換基を含有する上記基のいずれかに関して、もちろん、このような基は、立体的に実行不可能であるかおよび／または合成的に実現不可能であるいずれの置換も置換パターンも含有しないことが分かる。それに加えて、本発明の化合物は、これらの化合物の置換から生じる全ての立体異性体を含む。
【０１０２】
「グリコペプチド」とは、オリゴペプチド（例えば、ヘプタペプチド）抗生物質（ダルバヘプチド（ｄａｌｂａｈｅｐｔｉｄｅｓ））を意味し、これは、必要に応じて糖類基で置換された多環ペプチドコアにより特徴付けられる（例えば、バンコマイシン）。この定義に含まれるグリコペプチドの例は、Ｒａｙｍｏｎｄ Ｃ．Ｒａｏ ａｎｄ Ｌｏｕｉｓｅ Ｗ．Ｃｒａｎｄａｌｌの「Ｇｌｙｃｏｐｅｐｔｉｄｅｓ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ，Ｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅ，ａｎｄ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ」（「Ｄｒｕｇｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、６３巻、Ｒａｍａｋｒｉｓｈｎａｎ Ｎａｇａｒａｊａｎ編、Ｍａｒｃａｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．により出版）で見られ得る。グリコペプチドのさらに別の例は、米国特許第４，６３９，４３３号；第４，６４３，９８７号；第４，４９７，８０２号；第４，６９８，３２７号；第５，５９１，７１４号；第５，８４０，６８４号；および第５，８４３，８８９号；ＥＰ０８０２１９９；ＥＰ０８０１０７５；ＥＰ０６６７３５３；ＷＯ９７／２８８１２；ＷＯ９７／３８７０２；ＷＯ９８／５２５８９；ＷＯ９８／５２５９２；およびＪ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９６，１１８，１３１０７〜１３１０８；Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９７，１１９，１２０４１〜１２０４７；およびＪ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９４，１１６，４５７３〜４５９０で開示されている。代表的なグリコペプチドには、Ａ４７７、Ａ３５５１２、Ａ４０９２６、Ａ４１０３０、Ａ４２８６７、Ａ４７９３４、Ａ８０４０７、Ａ８２８４６、Ａ８３８５０、Ａ８４５７５、ＡＢ−６５、Ａｃｔａｐｌａｎｉｎ、Ａｃｔｉｎｏｉｄｉｎ、Ａｒｄａｃｉｎ、Ａｖｏｐａｒｃｉｎ、Ａｚｕｒｅｏｍｙｃｉｎ、Ｂａｌｈｉｍｙｃｉｎ、Ｃｈｌｏｒｏｏｒｉｅｎｔｉｅｉｎ、Ｃｈｌｏｒｏｐｏｌｙｓｐｏｒｉｎ、Ｄｅｃａｐｌａｎｉｎ、Ｎ−ｄｅｍｅｔｈｙｌｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ、Ｅｒｅｍｏｍｙｃｉｎ、Ｇａｌａｃａｒｄｉｎ、Ｈｅｌｖｅｃａｒｄｉｎ、Ｉｚｕｐｅｐｔｉｎ、Ｋｉｂｄｅｌｉｎ、ＬＬ−ＡＭ３７４、Ｍａｎｎｏｐｅｐｔｉｎ、ＭＭ４５２８９、ＭＭ４７７５６、ＭＭ４７７６１、ＭＭ４９７２１、ＭＭ４７７６６、ＭＭ５５２６０、ＭＭ５５２６６、ＭＭ５５２７０、ＭＭ５６５９７、ＭＭ５６５９８、ＯＡ−７６５３、Ｏｒｅｎｔｉｃｉｎ、Ｐａｒｖｏｄｉｃｉｎ、Ｒｉｓｔｏｃｅｔｉｎ、Ｒｉｓｔｏｍｙｃｉｎ、Ｓｙｎｍｏｎｉｃｉｎ、Ｔｅｉｃｏｐｌａｎｉｎ、ＵＫ−６８５９７、ＵＫ−６９５４２、ＵＫ−７２０５１、Ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎなどと呼ばれるものが挙げられる。本明細書中で使用する「グリコペプチド」との用語はまた、糖部分がない上で開示した一般的な種類のペプチド（すなわち、アグリコン系列のグリコペプチド）を含むと解釈される。例えば、穏やかな加水分解によりバンコマイシン上のフェノールに付加した二糖部分を除去すると、バンコマイシンアグリコンが得られる。バンコサミンと類似の様式で、追加糖残基（特に、アミノグリコシド）をさらに付加したグリコペプチドもまた、本発明の範囲内である。
【０１０３】
「任意の」または「必要に応じて」とは、引き続いて記述された事象または状況が起こり得るかまたは起こり得ないこと、およびこの記述が、該事象または状況が起こる場合および該事象が起こらない場合を含むことを意味する。例えば、「必要に応じて置換した」とは、ある基が、記述した置換基で置換され得るか、または置換され得ないことを意味する。
【０１０４】
本明細書中で使用する「不活性有機溶媒」または「不活性溶媒」または「不活性希釈剤」との用語は、それを溶媒または希釈剤として使用する反応条件下で事実上不活性である溶媒または希釈剤を意味する。不活性の溶媒または希釈剤として使用され得る物質の代表的な例には、例として、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、クロロホルム（「ＣＨＣｌ_３」）、塩化メチレン（またはジクロロメタンまたは「ＣＨ_２Ｃｌ_２」）、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、第三級ブタノール、ジオキサン、ピリジンなどが挙げられる。それではないと明記されていない限り、本発明の反応で使用される溶媒は、不活性溶媒である。
【０１０５】
「窒素連結」または「Ｎ−連結」との用語は、ある基または置換基が、その基または置換基の窒素への結合を介して、ある化合物（例えば、式Ｉの化合物）の残基に結合していることを意味する。「酸素連結」との用語は、ある基または置換基が、その基または置換基の酸素への結合を介して、ある化合物（例えば、式Ｉの化合物）の残基に結合していることを意味する。「イオウ連結」との用語は、ある基または置換基が、その基または置換基のイオウへの結合を介して、ある化合物（例えば、式Ｉの化合物）の残基に結合していることを意味する。
【０１０６】
「薬学的に受容可能な塩」とは、その親化合物の生体有効性および特性を保持する塩であって、その投薬量を投与したときに生物学的またはその他で有害ではない塩を意味する。本発明の化合物は、アミノ基およびカルボキシ基の存在によって、それぞれ、酸塩および塩基塩の両方を形成できる。
【０１０７】
薬学的に受容可能な塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基から調製され得る。無機塩基から誘導した塩には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩が挙げられるが、これらに限定されない。有機塩基から誘導した塩には、以下を含めた第一級アミン、第二級アミンおよび第三級アミン、置換アミン（天然に生じる置換アミンを含めて）および環状アミンの塩が挙げられるが、これらに限定されない：イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、トロメタミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ハイドブアミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、Ｎ−アルキルグルカミン（ｇｌｕｃａｍｉｎｅｓ）、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジンおよびＮ−エチルピペリジン。また、本発明を実施する際に、他のカルボン酸誘導体（例えば、カルボン酸アミド（カルボキサミド、低級アルキルカルボキサミド、ジ（低級アルキル）カルボキサミドなどを含めて））が有用であろうことが理解できるはずである。
【０１０８】
薬学的に受容可能な酸付加塩は、無機酸および有機酸から調製され得る。塩を誘導する無機酸には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。塩を誘導する有機酸には、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。
【０１０９】
本発明の化合物は、典型的には、１個またはそれ以上のキラル中心を含有する。従って、新規グリコペプチド化合物は、ラセミ混合物、ジアステレオマー、鏡像異性体、および１種またはそれ以上の立体異性体に富んだ混合物を含むと解釈される。
【０１１０】
「保護基」または「ブロッキング基」との用語は、これらの化合物の１個またはそれ以上の水酸基、チオール基、アミノ基またはカルボキシル基に結合したとき、これらの基で望まれない反応が起こるのを防止する任意の基を意味し、これらの保護基は、この水酸基、チオール基、アミノ基もしくはカルボキシル基または他の基を回復するために、通常の化学工程または酵素工程により、除去できる。使用する特定の除去可能ブロッキング基は、重要ではないが、好ましい除去可能なヒドロキシルブロッキング基には、以下のような通常の置換基が挙げられる：アリル、ベンジル、アセチル、クロロアセチル、チオベンジル、ベンジリジン、フェナシル、ｔ−ブチル−ジフェニルシリルおよび任意の他の基（これは、ヒドロキシル官能基上へと化学的に導入でき、後に、その生成物の性質と適合性の穏やかな条件にて、化学方法または酵素方法にいずれかにより、選択的に除去できる）。保護基は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓの「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（３版、１９９９，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎ．Ｙ．）でさらに詳細に開示されている。
【０１１１】
好ましい除去可能アミノブロッキング基には、以下のような通常の置換基が挙げられ、これらは、その生成物の性質に適合性の通常の条件により、除去できる：ｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ｂｕｔｙｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）（ｔ−ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、フルオレニルメトキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、アリルオキシカルボニル（ＡＬＯＣ）など。
【０１１２】
好ましいカルボキシル保護基には、エステル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチルなど）が挙げられ、これらは、その生成物の性質に適合性の穏やかな加水分解条件により、除去できる。
【０１１３】
「バンコマイシン」とは、次式を有するグリコペプチド抗生物質を意味する：
【０１１４】
【化３】

バンコマイシン誘導体を記述するとき、「Ｎ^ｖａｎ＿」との用語は、ある置換基が、バンコマイシンのバンコサミン部分のアミノ基に共有結合していることを意味している。同様に、「Ｎ^ｌｅｕ＿」との用語は、ある置換基が、バンコマイシンのロイシン部分のアミノ基に共有結合していることを意味している。
【０１１５】
（一般合成手順）
グリコペプチド化合物は、以下の一般方法および手順を使用して、容易に入手できる出発物質から調製できる。典型的または好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が示された場合、他に述べられていなければ、他のプロセス条件も使用できることが分かる。最適な反応条件は、使用する特定の反応物または溶媒と共に変わり得るが、このような条件は、通常の最適化手順により、当業者が決定できる。
【０１１６】
それに加えて、当業者に明らかなように、通常の保護基は、ある種の官能基が望ましくない反応を受けるのを防止する必要があり得る。特定の官能基に適当な保護基の選択だけでなく、保護および脱保護に適当な条件は、当業者に周知である。例えば、多数の保護基、ならびにそれらの導入および除去は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＧ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（３版、Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９）およびそこに掲載された参考文献に記載される。
【０１１７】
以下の反応図式では、このグリコペプチド化合物は、囲み部分「Ｇ」として簡単な形状で描写されており、これは、以下のようにして、標識したカルボキシ末端［Ｃ］、標識したバンコサミンアミノ末端［Ｖ］、標識した「非糖」アミノ末端（ロイシンアミン部分）［Ｎ］、および必要に応じて、標識したレゾルシノール部分［Ｒ］を示す：
【０１１８】
【化４】

本発明のグリコペプチド化合物（これは、そのＣ−末端で、１個またはそれ以上（例えば、１個、２個、３個、４個または５個）のホスホノ（−ＰＯ_３Ｈ_２）基で置換されている）は、対応するグリコペプチド化合物（ここで、このＣ−末端は、カルボキシ基である）を適当なホスホノ含有化合物でカップリングすることにより、調製できる。例えば、グリコペプチド化合物（ここで、そのＣ−末端は、カルボキシ基である）は、ホスホノ含有アミン、アルコールまたはチオール化合物とカップリングして、それぞれ、アミド、エステルまたはチオエステルを形成できる。例えば、式Ｉのグリコペプチド化合物（ここで、Ｒ^３は、窒素連結部分であり、これは、１個またはそれ以上のホスホノ基を含有する）は、式Ｉの対応するグリコペプチド化合物（ここで、Ｒ^３は、ヒドロキシである）を必要なホスホノ含有アミンでカップリングして式Ｉ（ここで、Ｒ^３は、窒素連結部分であり、これは、１個またはそれ以上のホスホノ基を含有する）を形成することにより調整される。
【０１１９】
本発明のグリコペプチド化合物（これは、そのＣ−末端で、１個またはそれ以上（例えば、１個、２個、３個、４個または５個）のホスホノ（−ＰＯ_３Ｈ_２）基を含む置換基で置換されており、ここで、そのバンコサミンアミノ末端（Ｖ）は、置換されている）は、まず、対応するグリコペプチド化合物（ここで、そのバンコサミンアミノ末端（Ｖ）は、遊離アミン（ＮＨ_２）である）を還元的にアルキル化することにより、次いで、対応するグリコペプチド化合物を必要なホスホノ含有化合物（例えば、ホスホノ含有アミン、アルコールまたはチオール）でカップリングすることにより、調製できる。
【０１２０】
例として、グリコペプチド化合物（例えば、バンコマイシン）は、まず、以下の反応で示されるように、還元アルキル化できる：
【０１２１】
【化５】

ここで、Ａは、Ｒ^ａ−１個の炭素原子を表わし、そしてＲ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｙ、Ｚおよびｘは、本明細書中で定義したとおりである。この反応は、典型的には、まず、過剰な（約２当量の）第三級アミン（例えば、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）など）の存在下にて、１当量のグリコペプチド（すなわち、バンコマイシン）を過剰な（好ましくは、１．１〜１．３当量の）所望のアルデヒドと接触させることにより、行われる。この反応は、典型的には、不活性希釈剤（例えば、ＤＭＦまたはアクリロニトリル／水）中にて、室温で、約０．２５〜２時間にわたって、対応するイミンおよび／またはヘミアミナール（ｈｅｍｉａｍｉｎａｌ）の形成が実質的に完結するまで、行われる。得られたイミンおよび／またはヘミアミナールは、典型的には、単離されず、その場で、還元剤（例えば、シアノホウ化水素ナトリウム、ピリジンボランなど）と反応されて、対応するアミンが得られる。この反応は、好ましくは、このイミンおよび／またはヘミアミナールを過剰な（好ましくは、約３当量の）トリフルオロ酢酸と接触させることに続いて、室温で、メタノールまたはアセトニトリル／水中にて、約１〜１．２当量のこの還元剤と接触させることにより、行われる。得られたアルキル化生成物は、通常の手順（例えば、沈殿および／または逆相ＨＰＬＣ）により、容易に精製される。驚くべきことに、トリアルキルアミンの存在下にて、このイミンおよび／またはヘミアミナールを形成することにより、次いで、この還元剤と接触させる前に、トリフルオロ酢酸で酸性化することにより、その還元アルキル化反応に対する選択性は、大きく改善され、すなわち、その糖類（例えば、バンコサミン）のアミノ基での還元アルキル化は、少なくとも１０：１、さらに好ましくは、２０：１で、そのＮ−末端（例えば、そのロイシニル基）での還元アルキル化よりも好ましい。
【０１２２】
上記方法は、グリコペプチド抗生物質のアミノ糖基を選択的にアルキル化する従来の方法よりも、著しい改良である。糖−アミンを含有するグリコペプチドをアルキル化する方法は、以下の工程を包含する：
アルデヒドまたはケトン、適当な塩基およびグリコペプチドを配合して、反応混合物を提供する工程；
この反応混合物を酸性化する工程；および
この反応混合物を適当な還元剤と配合して、その糖−アミンでアルキル化されたグリコペプチドを提供する工程。好ましくは、このグリコペプチドは、この糖アミン以外に、少なくとも１個のアミノ基を含有する。
【０１２３】
好ましくは、この糖−アミンでの還元アルキル化は、少なくとも約１０：１、さらに好ましくは、少なくとも約１５：１または約２０：１で、このグリコペプチドの他のアミノ基での還元アルキル化よりも好ましい。
【０１２４】
本発明の還元アルキル化方法は、典型的には、適当な溶媒または溶媒の組合せ（例えば、ハロゲン化炭化水素（例えば、塩化メチレン）、直鎖または分枝エーテル（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン）、芳香族炭化水素（例えば、ベンゼンまたはトルエン）、アルコール（メタノール、エタノールまたはイソプロパノール）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、水、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミドン、テトラメチル尿素、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジエチルホルムアミド（ＤＭＦ）、１−メチル−２−ピロリドン、テトラメチレンスルホキシド、グリセロール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）またはジオキサン）の存在下にて、実行される。好ましくは、このアルキル化は、アセトニトリル／水またはＤＭＦ／メタノール中にて、実行される。
【０１２５】
好ましくは、この還元（すなわち、還元剤での処理）は、プロトン性溶媒（例えば、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールまたはブタノール）、水など）の存在下にて、実行される。
【０１２６】
本発明の還元アルキル化方法は、その反応混合物の凝固点から還流温度までの任意の適当な温度で、実行できる。好ましくは、この反応は、約０℃〜約１００℃の範囲の温度で、実行される。さらに好ましくは、それは、約０℃〜約５０℃の範囲、または約２０℃〜約３０℃の範囲の温度で、実行される。
【０１２７】
本発明の還元アルキル化方法では、任意の適当な塩基が使用できる。適当な塩基には、第三級アミン（例えば、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンまたはトリエチルアミン）などが挙げられる。
【０１２８】
この反応混合物を酸性化するには、任意の適当な酸が使用できる。適当な酸には、カルボン酸（例えば、酢酸、トリクロロ酢酸、クエン酸、ギ酸またはトリフルオロ酢酸）、鉱酸（例えば、塩酸、硫酸またはリン酸）などが挙げられる。好ましい酸には、トリフルオロ酢酸がある。
【０１２９】
本発明の還元アルキル化方法を実行するのに適当な還元剤は、当該技術分野で公知である。本発明の方法では、そのグリコペプチド中に存在している官能基と相溶性であるという条件で、任意の適当な還元剤が使用できる。例えば、適当な還元剤には、シアノホウ化水素ナトリウム、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム、ピリジン／ボラン、ホウ化水素ナトリウムおよびホウ化水素亜鉛が挙げられる。この還元はまた、遷移金属触媒（例えば、パラジウムまたは白金）の存在下にて、水素源（例えば、水素ガスまたはシクロヘキサジエン）の存在下で、実行できる。例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９２年）、８９９〜９００を参照。
【０１３０】
この還元アルキル化から生じるグリコペプチド誘導体は、次いで、ホスホノ含有アミン（Ｒ^３−Ｈ）とカップリングされて、アミド結合を形成する。この反応は、以下の反応で図示される：
【０１３１】
【化６】

ここで、Ｒ^３は、１個またはそれ以上のホスホノ基を含有する窒素連結基である。この反応では、このグリコペプチド誘導体は、典型的には、ペプチドカップリング剤（例えば、ＰｙＢＯＰおよびＨＯＢＴ）の存在下にて、このアミンと接触されて、そのアミドを提供する。この反応は、典型的には、不活性希釈剤（例えば、ＤＭＦ）中にて、約０℃〜約６０℃の範囲の温度で、約１〜２４時間にわたって、またはそのカップリング反応が実質的に完結するまで、行われる。通常の手順および試薬を使用した引き続いた脱保護により、本発明の化合物が得られる。
【０１３２】
もし望ましいなら、まず、上記アミンカップリング工程が実行でき、アミドが提供され、続いて、還元アルキル化および脱保護して、本発明の化合物が得られる。
【０１３３】
もし望ましいなら、グリコペプチド化合物はまた、段階的な様式で調製でき、ここで、まず、−Ｒ^ａ−Ｙ−Ｒ^ｂ−（Ｚ）_ｘ基に対する前駆体が、グリコペプチドに還元アルキル化によって結合され、続いて、通常の試薬および手順を使用して、結合した前駆体を引き続いて修飾して、−Ｒ^ａ−Ｙ−Ｒ^ｂ−（Ｚ）_ｘ基を形成する。それに加えて、上記還元アルキル化反応では、ケトンも使用され得、α−置換アミンが得られる。
【０１３４】
これらの還元アルキル化反応では、アミノ基を有する任意のグリコペプチドが使用され得る。このようなグリコペプチドは、当該技術分野で周知であり、市販されているか、または通常の手順を使用して単離され得る。適当なグリコペプチドは、例として、米国特許第３，０６７，０９９号；第３，３３８，７８６号；第３，８０３，３０６号；第３，９２８，５７１号；第３，９５２，０９５号；第４，０２９，７６９号；第４，０５１，２３７号；第４，０６４，２３３号；第４，１２２，１６８号；第４，２３９，７５１号；第４，３０３，６４６号；第４，３２２，３４３号；第４，３７８，３４８号；第４，４９７，８０２号；第４，５０４，４６７号；第４，５４２，０１８号；第４，５４７，４８８号；第４，５４８，９２５号；第４，５４８，９７４号；第４，５５２，７０１号；第４，５５８，００８号；第４，６３９，４３３号；第４，６４３，９８７号；第４，６６１，４７０号；第４，６９４，０６９号；第４，６９８，３２７号；第４，７８２，０４２号；第４，９１４，１８７号；第４，９３５，２３８号；第４，９４６，９４１号；第４，９９４，５５５号；第４，９９６，１４８号；第５，１８７，０８２号；第５，１９２，７４２号；第５，３１２，７３８号；第５，４５１，５７０号；第５，５９１，７１４号；第５，７２１，２０８号；第５，７５０，５０９号；第５，８４０，６８４号；および第５，８４３，８８９号で開示されている。好ましくは、上記反応で使用されるグリコペプチドは、バンコマイシンである。
【０１３５】
以下の図式で図示しているように、グリコペプチド（例えば、バンコマイシン）のレゾルシノール部分にあるホスホノ含有アミノアルキル側鎖は、マンニッヒ反応により、導入できる（この図式では、明瞭にするために、そのグリコペプチドのレゾルシノール部分が図示されている）。この反応では、式ＮＨＲＲ’のアミン（ここで、ＲおよびＲ’の一方または両方は、１個またはそれ以上のホスホノ基を含有する基である）およびアルデヒド（例えば、ＣＨ_２Ｏ）（例えば、ホルマリン（ホルムアルデヒド源））は、塩基性条件下にて、このグリコペプチドと反応されて、そのグリコペプチド誘導体が得られる。
【０１３６】
【化７】

スルホキシドまたはスルホンを含有する本発明の化合物は、通常の試薬および手順を使用して、対応するチオ化合物から調製できる。チオ化合物をスルホキシドに酸化するのに適当な試薬には、例として、過酸化水素、過酸（例えば、３−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ））、過ヨウ素酸ナトリウム、亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸カルシウム、次亜塩素酸第三級ブチルなどが挙げられる。キラルスルホキシドを提供するには、キラル酸化剤（光学活性試薬）もまた、使用され得る。このような光学活性試薬は、当該技術分野で周知であり、これには、例えば、Ｋａｇｅｎら、Ｓｙｎｌｅｔｔ．，１９９０，６４３〜６５０で記述された試薬が挙げられる。
【０１３７】
上記反応性アルキル化反応で使用されるアルデヒドおよびケトンはまた、当該技術分野で周知であり、市販されているか、または市販の出発物質および通常の試薬を使用して通常の手順により調製できるか、いずれかである（例えば、Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９２年）、およびそこに掲載される参考文献を参照）。
【０１３８】
このホスホノ置換化合物（例えば、ホスホノ置換アミン、アルコールまたはチオール）は、市販されているか、または市販の出発物質および試薬を使用して通常の手順により調製できるかの、いずれかである。例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ，４版、１９９２年，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，９５９ページ；およびＦｒａｎｋ Ｒ．Ｈａｒｔｌｅｙ（編）Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｏｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，１〜４巻、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９６年）を参照。アミノメチルホスホン酸は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）から市販されている。
【０１３９】
本発明の化合物を調製する他の方法およびそれ以上の詳細は、以下の実施例で記述する。
【０１４０】
（精製方法）
本発明は、ポリスチレンおよびジビニルベンゼンの共重合体をベースにした樹脂を使用して上記グリコペプチドのホスホノ誘導体を樹脂クロマトグラフィーによって精製する方法を提供する。このような樹脂の多数の例は、約３０Å〜約１０００Åの細孔サイズを有する多孔性ビーズにより特徴付けられ、市販されている。本発明には、この樹脂の好ましい細孔サイズは、約５０Å〜約１０００Åである。本発明の方法で有用な樹脂の代表的なリストは、以下の表ＩＩで示し、これには、製造業者、細孔直径およびビーズサイズを含めている。
【０１４１】
（表ＩＩ：ポリスチレン−ジビニルベンゼン樹脂）
【０１４２】
【表２】

代表的な精製方法では、ポリスチレン樹脂（例えば、表ＩＩで列挙した樹脂）は、過剰な水で湿潤することにより、水（これは、必要に応じて、酸性化されている）および／または極性有機溶媒の水溶液（これは、必要に応じて、酸性化されている）で洗浄することにより調製され、そしてクロマトグラフィーカラム上に装填される。精製されるグリコペプチドの試料は、酸性化した水（これは、有機溶媒を含有する）に溶解される。その試料溶液のｐＨは、好ましくは、約２と５の間である。この試料溶液の小部分は、除去され、そしてＨＰＬＣ分析用の標準として、使用される。
【０１４３】
この試料溶液は、このカラム上に装填され、そして極性有機溶媒の第二酸性化水溶液で溶出され、これは、このカラムから、画分で集められる。好ましくは、第二酸性化水溶液は、約１０ｍＭの濃度であり、比例的に、約１：４〜約１：１５の極性有機溶媒：水の割合である。
【０１４４】
各画分は、試料の存在について、薄層クロマトグラフィーによりモニターされる。その溶出液中にて、それ以上の試料が観察されなくなると、このカラムから残留試料を洗浄するために、有機含量が高い溶出液が使用される。このカラムは、酸性極性溶媒および酸性化した水で洗浄することにより、再生される。
【０１４５】
画分含有試料は、試料濃度および純度について、ＨＰＬＣで分析される。所望の閾値よりも試料濃度が高い画分がプールされ、その溶出液から、精製した生成物が単離される。実施例で記述するように、精製した生成物は、プールした画分を凍結乾燥することにより、この溶出液から回収できる。
【０１４６】
あるいは、精製した生成物は、沈殿し濾過することにより、この溶出液から単離できる。例えば、この溶出液には、過剰な有機溶媒（例えば、アセトニトリル）を加えることができ、精製した生成物の固形沈殿物が生じ、これは、次いで、濾過される。
【０１４７】
必要に応じて、この単離プロセスの第一工程では、この溶出液から、精製した生成物中で溶出液よりもさらに濃縮した溶液が形成できる。その生成物は、次いで、さらに濃縮した溶液から単離される。例えば、さらに濃縮した溶液は、合わせた溶出液画分にＮａＣｌを加えることによりって得られた溶液をクロマトグラフィーカラム（これは、ポリスチレンジビニルベンゼン樹脂（例えば、上記樹脂）を含む）上に装填することにより、そして先にクロマトグラフィー工程での有機溶媒の濃度よりも高い濃度の極性有機溶媒を含有する溶液で溶出することにより、形成できる。あるいは、さらに濃縮した溶液は、ポリスチレンジビニルベンゼン樹脂を使用するバッチプロセスにて、この樹脂に生成物が吸収されるように、低温で、その溶出液に樹脂を加えることにより；その樹脂を濾過することにより、そして室温極性有機水溶液で樹脂からグリコペプチドを脱着することにより、形成できる。
【０１４８】
以下の実施例４で記述するように、本発明の方法を使用して、６７％と７４％の間の初期濃度のホスホン化グリコペプチドを有する試料は、約８３％と９４％の間の濃度に精製される。
【０１４９】
この精製方法は、カラムクロマトグラフィーを使用して記述されているものの、当該技術分野で公知であるように、その試料溶液は、代替配置で（例えば、バッチプロセス容器を使用して）、この樹脂と接触され得る。
【０１５０】
本発明を例証するために、以下の実施例を提示するが、これらは、いずれの様式でも、本発明の範囲を限定とは解釈されない。
【実施例】
【０１５１】
下記の実施例では、以下の略語は、以下の意味を有する。ここで定義していない略語は、それらの一般的に受け入れられている意味を有する。他に述べられていなければ、全ての温度は、摂氏である。
【０１５２】
ＡＣＮ ＝ アセトニトリル
ＢＯＣ，Ｂｏｃ ＝ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＤＩＢＡＬ−Ｈ ＝ 水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＰＥＡ ＝ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ ＝ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ＝ ジメチルスルホキシド
ｅｑ．＝ 当量
ＥｔＯＡｃ ＝ 酢酸エチル
Ｆｍｏｃ ＝ ９−フルオレニルメトキシカルボニル
ＨＯＢＴ ＝ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
Ｍｅ ＝ メチル
ＭＳ ＝ 質量分光法
ＰｙＢＯＰ ＝ ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＴＥＭＰＯ ＝ ２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジニルオキシ（遊離ラジカル）
ＴＦＡ ＝ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ ＝ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ，ｔｌｃ ＝ 薄層クロマトグラフィー
以下の実施例では、バンコマイシン塩酸塩半水和物は、Ａｌｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．Ｆｏｒｔ Ｌｅｅ，ＮＪ０７０２４（Ａｌｐｈａｒｍａ ＡＳ，Ｏｓｌｏ Ｎｏｒｗａｙ）製を購入した。他の試薬および反応物は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ５３２０１から入手できる。
【０１５３】
（一般手順Ａ）
（バンコマイシンの還元アルキル化）
ＤＭＦ中のバンコマイシン（１当量）および所望アルデヒド（１．３当量）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（２当量）を添加した。この反応物を、室温で、１〜２時間攪拌し、そして逆相ＨＰＬＣでモニターした。その溶液に、メタノールおよびＮａＣＮＢＨ_３（１当量）を添加し、続いて、ＴＦＡ（３当量）を添加した。周囲温度で、もう１時間、攪拌を継続した。この反応が完結した後、このメタノールを真空中で除去した。その残渣をアクリロニトリル中で沈殿させた。濾過により、粗生成物が得られ、これを、次いで、逆相ＨＰＬＣで精製した。必要であれば、この手順では、他のグリコペプチド抗生物質を使用し得る。
【０１５４】
（一般手順Ｂ）
（２−（デシルチオ）アセトアルデヒドの合成）
窒素下にて、炭酸カリウム（２７ｇ、２００ｍｍｏｌ）のアセトン（１００ｍｌ）懸濁液に、臭化デシル（１０ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）およびメルカプトエタノール（４．４ｍｌ、６３ｍｍｏｌ）を添加した。この懸濁液を、室温で、２日間攪拌し、次いで、水と８０％ヘキサン／酢酸エチルとの間で分配した。その有機相を２Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、その揮発性物質を真空下にて除去して、無色液体として、２−（デシルチオ）エタノール（１０．２ｇ、４７ｍｍｏｌ）を得、これを、さらに精製することなく、使用した。
【０１５５】
窒素下にて、２−（デシルチオ）エタノール（５０ｇ、２３０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２８ｍｌ、７３０ｍｍｏｌ）および塩化メチレン（４００ｍｌ）を、−４０℃まで冷却した。この溶液に、１５分間にわたって、三酸化イオウ−ピリジン錯体（１１６ｇ、７３０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（６００ｍｌ）および塩化メチレン（２００ｍｌ）溶液を添加した。添加後、その混合物を、−４０℃で、さらに１５分間攪拌し、次いで、氷水６００ｍｌを添加した。この混合物をその冷却浴から取り出し、水１Ｌを添加し、それらの液体を分配した。その有機相を１Ｎ塩酸１Ｌで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過により、液体６００ｍｌが得られ、これをヘキサン６００ｍｌで希釈し、そしてシリカ２００ｍＬに通した。このシリカを５０％塩化メチレン／ヘキサン１００ｍｌで洗浄し、次いで、塩化メチレン３００ｍｌで洗浄した。合わせた有機物を真空中で濃縮して、無色液体として、２−（デシルチオ）アセトアルデヒド（４８ｇ、２２０ｍｍｏｌ）を得、これを、さらに精製することなく、使用した。
【０１５６】
（一般手順Ｃ）
（Ｎ^ｖａｎ−２−（デシルチオ）エチルバンコマイシンの合成）
手順Ａ：窒素下にて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）中の２−（デシルチオ）アセトアルデヒド（１３９ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）に、バンコマイシン塩酸塩水和物（１ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３３６μＬ、１．９ｍｍｏｌ）を添加し、その懸濁液を、２．５時間、激しく攪拌し、その過程において、全てのバンコマイシンを溶解した。固形シアノホウ化水素ナトリウム（６０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、メタノール（５ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（２５０μＬ、３．２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を、室温で、５５分間攪拌し、そして逆相ＨＰＬＣで分析した。２８０ｎｍでのｕｖ吸収に基づいた生成物の分布は、以下のとおりであった：
【０１５７】
【数１】

手順Ｂ：窒素下にて、２−（デシルチオ）アセトアルデヒド（粗製、４８ｇ、２２０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．４Ｌ）溶液に、固形バンコマイシン塩酸塩水和物（１７３ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５８ｍｌ、３３０ｍｍｏｌ）を添加した。その懸濁液を、室温で、２時間、激しく攪拌し、その過程において、全てのバンコマイシンを完全に溶解し、次いで、トリフルオロ酢酸（５３ｍｌ、６９０ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液をさらに９０分間攪拌し、次いで、固形シアノホウ化水素ナトリウム（１０．５ｇ、１７０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、メタノール（８００ｍｌ）を添加した。３時間後、その反応物を、逆相ＨＰＬＣで分析した。２８０ｎｍでのｕｖ吸収に基づいた生成物の分布は、以下のとおりであった：
【０１５８】
【数２】

上記手順のいずれかから得た反応混合物を、水（７Ｌ）に注ぐと、僅かに曇った溶液が得られた。この溶液のｐＨを、飽和重炭酸ナトリウムで５に調節すると、白色沈殿物が形成された。この沈殿物を濾過により集め、水で洗浄し、次いで、酢酸エチルで洗浄し、そして真空下にて乾燥して、Ｎ^ｖａｎ−２−（デシルチオ）エチルバンコマイシンを得、これを、さらに精製することなく、使用した。
【０１５９】
手順Ｃ：バンコマイシン塩酸塩（３．０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ（１：１、３０ｍｌ）溶液を、２５℃で、ジイソプロピルエチルアミン（０．５４ｇ、０．７２ｍｌ、４．２ｍｍｏｌ）で処理することに続いて、２−（デシルチオ）アセトアルデヒド（０．９１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）で処理した。３０分後、この反応混合物を、ＴＦＡ（１．９２ｇ、１．２９ｍｌ、１６．８ｍｍｏｌ）で処理することに続いて、ＮａＣＮＢＨ_３（０．１３２ｇ、２．１ｍｍｏｌ）で処理した。５〜１０分後、アセトニトリル（３００ｍｌ）中にて、その粗生成物であるＮ^ｖａｎ−２−（デシルチオ）エチルバンコマイシンが沈殿される。
【０１６０】
（実施例１）
（化合物３の調製）
（式Ｉであって、ここで、Ｒ^３は、Ｎ−（ホスホノメチル）−アミノであり；Ｒ^５は、水素であり；Ｒ^１９は、水素であり；そしてＲ^２０は、−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｓ−（ＣＨ_２
）_９ＣＨ_３である）
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中にて、Ｎ^ＶＡＮ−（２−デシルチオ）エチルバンコマイシンビストリフルオロアセテート（１ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２３ｍｌ、１．３３ｍｍｏｌ）を混ぜ合わせ、そして均一になるまで攪拌した。次いで、この反応混合物に、ＨＯＢｔ（０．０８０ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびＰＹＢＯＰ（０．３００ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加した。５〜１０分後、水（３ｍｌ）中で（アミノメチル）ホスホン酸（０．０６０ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２３ｍｌ、１．３３ｍｍｏｌ）を含有する均一溶液を添加した。その反応物を室温で攪拌し、そしてＭＳでモニターした。この反応が完結していると判断したとき、その反応混合物をアセトニトリル（４０ｍｌ）で希釈し、そして遠心分離した。その上澄み液を捨て、所望生成物を含有する残留ペレットを５０％アセトニトリル水溶液（１０ｍｌ）に溶解し、そして分離用逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得た。ＭＳの計算値（Ｍ＋）１７４２．７；実測値（ＭＨ＋）１７４３．６。
【０１６１】
（実施例２）
（化合物１１の調製）
（式Ｉであって、ここで、Ｒ^３は、−ＯＨであり；Ｒ^５は、Ｎ−（ホスホノメチル）−アミノメチルであり；Ｒ^１９は、水素であり；そしてＲ^２０は、−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＮＨ−（ＣＨ_２）_９ＣＨ_３である）
水（４０ｍｌ）中にて、（アミノメチル）ホスホン酸（３．８８ｇ、３５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（６．１ｍｌ、３５ｍｍｏｌ）を混ぜ合わせ、そして均一になるまで攪拌した。次いで、この反応混合物に、アセトニトリル（５０ｍｌ）およびホルムアルデヒド（Ｈ_２Ｏ中の３７％溶液；０．４２ｍｌ、５．６ｍｍｏｌ）を添加した。約１５分後、この反応混合物に、Ｎ^ＶＡＮ−デシルアミノエチルバンコマイシントリストリフルオロアセテート（１０．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（６．１ｍｌ、３５ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を室温で約１８時間攪拌し、その時点で、そのｐＨを、２０％ＴＦＡで、約７に調節し、真空中でアセトニトリルを除去し、その残留物を凍結乾燥した。得られた固形物を水（１００ｍＬ）で倍散し、濾過により集め、真空中で乾燥し、そして分離用逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得た。ＭＳの計算値（Ｍ＋）１７５６．６；実測値（ＭＨ＋）１７５６．６。
【０１６２】
化合物１１はまた、以下のようにして調製した。
【０１６３】
Ｎ^ＶＡＮ−（デシルアミノエチル）バンコマイシンのキヌクリジン塩（５００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、下記の下位区分ｆ）およびアミノメチルホスホン酸（１５５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、５０％アセトニトリル水溶液（１０ｍＬ）中でスラリー化した。ジイソプロピルエチルアミン（９７２μＬ、７２０ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を、その固形物が溶解するまで、室温で攪拌した。この反応混合物を、次いで、氷浴中で冷却し、ホルマリン（３．７％、市販の３７％ホルマリンを５０％ＡＣＮ／水で１：９で希釈することにより製造した、２２０μＬ、８．８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、０℃で、１５時間攪拌し、その時点で、その反応は完結した。この反応を、０℃で、３Ｎ ＨＣｌを添加して約ｐＨ２にすることにより、クエンチした。この混合物を、５０％ＡＣＮ／水で５０ｍＬまで希釈し、次いで、アセトニトリル（７５ｍＬに続いて、５分間隔で、５×１０ｍＬ、全体で１２５ｍＬ）を添加して、その生成物を沈殿させた。その固形物を真空濾過により集め、そして真空中で乾燥した。分離用逆相ＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物が得られた。
【０１６４】
その中間体であるＮ^ＶＡＮ−デシルアミノエチルバンコマイシントリストリフルオロアセテートは、以下のようにして調製した。
【０１６５】
ａ．Ｎ−Ｆｍｏｃ−２−（デシルアミノ）エタノール。２−（ｎ−デシルアミノ）エタノール（２．３ｇ、１１ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＤＩＰＥＡ（２．０ｍＬ、１１ｍｍｏｌ、１．１当量）を塩化メチレン（１５ｍｌ）に溶解し、そして氷浴中で溶解した。塩化メチレン（１５ｍｌ）中の９−フルオレニルメチルクロロホルメート（２．６ｇ、１０ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、その混合物を、３０分間攪拌し、次いで、３Ｎ塩酸（５０ｍｌ）で２回洗浄し、そして飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍｌ）で洗浄した。その有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下にて除去した。Ｎ−Ｆｍｏｃ−２−（デシルアミノ）エタノール（４．６ｇ、１１ｍｍｏｌ、１０８％）を、さらに精製することなく、使用した。
【０１６６】
ｂ．Ｎ−Ｆｍｏｃ−デシルアミノアセトアルデヒド。−３５〜−４５℃で、塩化オキサリル（１２．２４ｍｌ）および塩化メチレン（５０ｍＬ）の溶液に、２０分間にわたって、塩化メチレン（２５ｍＬ）中のＤＭＳＯ（１４．７５ｇ）を添加した。この反応混合物を、−３５〜−４５℃で、１０分間攪拌した。２５分間にわたって、Ｎ−Ｆｍｏｃ−デシルアミノエタノール（２０．０ｇ）の塩化メチレン（７０ｍＬ）溶液を添加し、次いで、−３５〜−４５℃で、４０分間攪拌した。次いで、トリエチルアミン（２１．４９ｇ）を添加し、その混合物を、−１０〜−２０℃で、３０分間攪拌した。この反応混合物を、その内部温度を０〜５℃で維持しつつ、水（１２０ｍＬ）に続いて濃塩酸（２０．０ｇ）でクエンチした。その有機層を単離し、そして２％硫酸（１００ｍＬ）に続いて水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。その有機溶液を、真空下にて、６０℃で、約１００ｍＬまで希釈した。ヘプタン（１００ｍＬ）を添加し、その油浴の温度を８０℃まで上げ、その残留容量が１００ｍＬになるまで、その蒸留を継続した。さらに多くのヘプタン（１００ｍＬ）を添加し、この蒸留を１００ｍＬまで繰り返した。その加熱浴を、１５℃の冷却水浴で置き換えた。この浴を、２０分間にわたって、ゆっくりと５℃まで冷却すると、その生成物の沈殿が開始した。次いで、そのスラリーを−５〜−１０℃まで冷却し、このスラリーを、２時間攪拌した。次いで、その固形物をブフナー漏斗上で集め、そして冷（−５℃）ヘプタン（２×１５ｍＬ）で洗浄した。この湿潤固形物を真空中で乾燥して、このアルデヒドが得た。
【０１６７】
ｃ．Ｎ^ＶＡＮ−（Ｎ−Ｆｍｏｃ−２−ｎ−デシルアミノエチル）バンコマイシントリフルオロアセテート。バンコマイシン塩酸塩（１２ｇ、７．７ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｎ−Ｆｍｏｃ−２−（ｎ−デシルアミノ）−アセトアルデヒド（３．２ｇ、７．６ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＤＩＰＥＡ（２．６ｍｌ、１４．９ｍｍｏｌ、２．０当量）を、室温で、ＤＭＦ（１２０ｍｌ）中にて、９０分間攪拌した。シアノホウ化水素ナトリウム（１．４ｇ、２２ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、続いて、メタノール（１２０ｍｌ）に次いでトリフルオロ酢酸（１．８ｍｌ、２３ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。この混合物を、室温で、６０分間攪拌し、次いで、このメタノールを、減圧下にて、除去した。得られた溶液を、ジエチルエーテル６００ｍｌに添加すると、沈殿物が得られ、これを濾過し、エーテルで洗浄し、そして真空下にて乾燥した。その粗生成物を逆相フラッシュカラム（水（これは、０．１％トリフルオロ酢酸を含有する）中の１０、２０、３０％アセトニトリルで溶出する）で精製して、極性不純物（例えば、残留バンコマイシン）を除去し、次いで、その生成物を、水（これは、０．１％トリフルオロ酢酸を含有する）中の７０％アセトニトリルで溶出して、そのトリフルオロ酢酸塩（４．３ｍｍｏｌ、５６％）として、Ｎ^ＶＡＮ−（Ｎ−Ｆｍｏｃ−２−ｎ−デシルアミノエチル）バンコマイシン９ｇを得た。
【０１６８】
ｄ．Ｎ^ＶＡＮ−２−（ｎ−デシルアミノ）エチルバンコマイシントリフルオロアセテート。Ｎ^ＶＡＮ−（Ｎ−Ｆｍｏｃ−２−ｎ−デシルアミノエチル）バンコマイシン（１００ｍｇ）を１ｍｌのＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解し、そして３０分間、ピペリジン（２００μＬ）で処理した。この混合物をエーテルに沈殿し、遠心分離し、そしてアセトニトリルで洗浄した。分離用逆相ＨＰＬＣ（１２０分間にわたって、０．１％トリフルオロ酢酸を含有する水中の１０〜７０％アセトニトリル）にかけると、そのＴＦＡ塩として、Ｎ^ＶＡＮ−２−（ｎ−デシルアミノ）エチルバンコマイシンが得られた。
【０１６９】
このＮ^ＶＡＮ−デシルアミノバンコマイシンの中間体キヌクリジン塩は、以下のようにして調製した。
【０１７０】
ｅ．Ｎ^ＶＡＮ−（Ｎ’−Ｆｍｏｃ−デシルアミノエチル）バンコマイシン。機械攪拌機を備えた２Ｌフラスコに、バンコマイシン塩酸塩（５０．０ｇ）、Ｎ−Ｆｍｏｃ−デシルアミノアセトアルデヒド（１３．５ｇ）、ＤＭＦ（４００ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１．７ｍＬ）を添加した。その懸濁液を、室温で、２時間攪拌し、その時点で、その固形物を溶解した。メタノール（１９０ｍＬ）に続いてトリフルオロ酢酸（１０．４ｍＬ）を添加した。この反応混合物を５分間攪拌した後、ボラン−ピリジン錯体（３．３３ｇ）を一度に添加し、そしてメタノール（１０ｍＬ）でリンスした。４時間攪拌した後、その反応物を氷浴で５〜１０℃まで冷却し、その温度を２０℃より低く保持する速度で、水（６７５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温まで暖め、そしてｐＨ４．２〜４．３になるまで、１０％ＮａＯＨ（約１５ｍＬ）を添加した。得られたスラリーを、氷浴中で、１時間冷却し、次いで、その生成物を真空濾過で集め、そして冷水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。その湿潤固形物を、５０℃で、真空中で乾燥して、灰白色〜青桃色の固形物として、表題化合物を得た。
【０１７１】
ｆ．Ｎ^ＶＡＮ−（デシルアミノエチル）バンコマイシンキヌクリジン塩。Ｎ^ＶＡＮ−（Ｎ’−Ｆｍｏｃ−デシルアミノエチル）バンコマイシン（８８ｇ、４２ｍｍｏｌ）を、室温で１時間攪拌することにより、ＤＭＦ（５００ｍＬ）に溶解した。キヌクリジン（９．４ｇ、８４ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を１８時間攪拌した。このＤＭＦを真空中で除去し、その固形物を、３時間、アセトニトリル（７００ｍＬ）で倍散した。この固形物をブフナー漏斗で集め、そして１６時間、アセトニトリル（２００ｍＬ）で倍散した。この時点で、さらに多くのアセトニトリル（７００ｍＬ）を添加し、この固形物をブフナー漏斗で集め、アセトニトリル（５００ｍＬ）で洗浄し、次いで、アセトニトリル（５００ｍＬ）で再懸濁した。２時間攪拌した後、この固形物をブフナー漏斗で集め、そして真空中で乾燥して、表題化合物を得た。
【０１７２】
（実施例３）
（化合物１２の調製）
（式Ｉであって、ここで、Ｒ^３は、−ＯＨであり；Ｒ^５は、Ｎ−（ホスホノメチル）−アミノメチルであり；Ｒ^１９は、水素であり；そしてＲ^２０は、−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｓ−（ＣＨ_２）_９ＣＨ_３である）
水（５ｍｌ）中にて、（アミノメチル）ホスホン酸（０．２９５ｇ、２６６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．６４９ｍｌ、３．７２ｍｍｏｌ）を混ぜ合わせ、そして均一になるまで攪拌した。次いで、この反応混合物に、ホルムアルデヒド（Ｈ_２Ｏ中の３７％溶液；０．０４４ｍｌ、０．５８５ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（５ｍｌ）を添加した。約１５分後、この反応混合物に、Ｎ^ＶＡＮ−（２−デシルチオ）エチルバンコマイシンビストリフルオロアセテート（１ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．６４９ｍｌ、３．７２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を室温で約１８時間攪拌し、その時点で、この反応混合物をＡＣＮ（４０ｍｌ）で希釈し、そして遠心分離した。その上澄み液を捨て、所望生成物を含有する残留ペレットを５０％アセトニトリル水溶液（１０ｍｌ）に溶解し、そして分離用逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得た。ＭＳの計算値（Ｍ＋）１７７２．７；実測値（ＭＨ＋）１７７３．４。
【０１７３】
上記手順および適当な出発物質を使用して、表Ｉで示した化合物を調製した。これらの化合物の質量スペクトルデータは、以下のとおりであった：
【０１７４】
【数３−１】

【０１７５】
【数３−２】

（実施例４）
（化合物１１の精製）
（式Ｉであって、ここで、Ｒ^３は、−ＯＨであり；Ｒ^５は、Ｎ−（ホスホノメチル）−アミノメチルであり；Ｒ^１９は、水素であり、そしてＲ^２０は、−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＮＨ−（ＣＨ_２）_９ＣＨ_３である）
Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＸＡＤ １６００（２ｇ）を、４時間にわたって、過剰のＨＰＬＣ等級水と配合した。この過剰の水を除去し、その樹脂を、（１）過剰のＨＰＬＣ等級水；（２）メタノール中の過剰の１０ｍＭ酢酸；（３）５０／５０ ｖ／ｖ ＡＣＮ／水中の過剰の１０ｍＭ酢酸；（４）過剰の５／９５ ｖ／ｖ酢酸／水；および（５）過剰の１０／９０ ｖ／ｖの酢酸／水で連続的に洗浄した。
【０１７６】
この樹脂を、内径１ｃｍのカラム（Ｏｍｎｉｆｉｔ ＃５６００１）（これには、２０ｐｓｉ背圧の調節装置（Ｕｐｃｈｕｒｃｈ Ｐ−７９１）、蠕動ポンプ（Ｒａｎｉｎ Ｄｙｎａｍａｘ Ｍｏｄｅｌ ＲＰ−１）および画分コレクタ（ＢｉｏＲａｄ ２１１０）を取り付けた）に装填し、１ベッド容量／時間の溶出液流速を与えるように調節して、１ｍｌの画分を得た。
【０１７７】
この試料は、粗化合物１１（５０ｍｇ）を１０／９０ ｖ／ｖの酢酸／水５ｍｌに溶解することにより調製し、そして１ベッド容量／時間の流速で、このカラムに装填した。この溶液を、５分間超音波処理し、そして１ベッド量／時間の流速でカラムに充填した。２０マイクロリットルの装填溶液を水で１：５０ ｖ／ｖに希釈し、そしてＨＰＬＣ分析の標準として使用した。
【０１７８】
装填した試料を、１７．５／８２．５ ｖ／ｖのＡＣＮ／水中で、１０ｍＭ酢酸で溶出した。各画分を集め、そして薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により、試料の存在について試験した。各画分をＴＬＣプレート（ＥＭ Ｓｃｉｅｎｃｅ＃１５３４１）上にスポットし、そしてその装填溶液からの参照スポットと比較して、化合物１１の存在を確認した。化合物１１がＴＬＣによりもはや検出されなくなるまで、画分を集めた。次いで、このカラムに依然として残留している試料を洗い落とすために、この溶出液を、５０／５０ ｖ／ｖのＡＣＮ／水中の１０ｍＭ酢酸に切り替えた。この洗い落とし画分もまた、試料の存在について、ＴＬＣで試験した。一旦、この試料が洗い落としの際にもはや見えなくなると、画分の収集を終了した。次いで、このカラムを各５ベッド容量のメタノール中の１０ｍＭ酢酸、５０／５０ ｖ／ｖのＡＣＮ／水中の１０ｍＭ酢酸および１０／９０ ｖ／ｖの酢酸／水で洗浄した。
【０１７９】
各画分を渦流にし、そして水で１：１０に希釈して自動試料採取器バイアルに入れた。この自動試料採取器バイアルを渦流にし、そして２１４ｎｍの紫外検出を使って、Ｖａｒｉａｎ ＨＰＬＣシステムで分析した。各希釈画分の２０マイクロリットルを室温Ｚｏｒｂａｘ Ｂｏｎｕｓ−ＲＰの４．６×１５０ｍｍカラムに注入した。この試料を、８２％Ａ（５／９５ ｖ／ｖのＡＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）１８％Ｂ（９５／５のＡＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）から６０％Ａ／４０％Ｂまでの７分間勾配で、カラムから溶出した。
【０１８０】
８９％を超える純粋化合物１１を含有する画分をプールした。プールした画分をＶｉｒＴｉｓベンチトップ凍結乾燥器で一晩凍結乾燥し、そして秤量して、収率を決定した。固形化合物１１を１０／９０ ｖ／ｖの酢酸／水に溶解し、そして水中で、１００マイクログラム／ミリリットルに希釈した。１００マイクログラム／ｍｌの純粋化合物１１を上記ＨＰＬＣ方法で分析して、その純度を検証した。補正した収率は、以下の式から決定した：
化合物１１の収率％ ＝［（精製したｍｇ）（精製した化合物１１の％）］／［（装填した粗ｍｇ）（粗化合物１１の％）］× １００％
表ＩＩＩの第一列で以下で示すように、開始濃度の７４％化合物１１は、収率５９％で、９０％の濃度まで精製された。
【０１８１】
（実施例５〜１３）
（複数の樹脂および溶出液を使う化合物１１の精製）
種々の樹脂および溶出液を使用して、化合物１１を実施例４のプロセスにより精製した。結果は、表ＩＩＩで以下に列挙する。
【０１８２】
（表ＩＩＩ：化合物１１の精製）
【０１８３】
【表３−１】

【０１８４】
【表３−２】

上記の結果から、本発明の方法により、ホスホン化グリコペプチド誘導体は、８０％を超える純度まで精製されることが明らかである。
【０１８５】
本発明は、その具体的な実施態様を参照して記述されているものの、本発明の真の精神および範囲から逸脱することなく、種々の変更がなされ得、その等価物で代用し得ることは、当業者によって理解されるべきである。それに加えて、特定の状況、物質、組成物、プロセス、プロセス工程、または工程を、本発明の客観的な精神および範囲に適合させるために、多くの改良がなされ得る。このような改良の全ては、本明細書中に添付の特許請求の範囲の範囲内であると解釈される。さらに、本明細書中上記で引用した全ての出版物、特許出願および特許の内容は、各個々の出版物、特許出願または特許の内容が、個々に本明細書中で参考として援用されているように、その全体が本明細書中で参考として援用されている。

Claims (19)

1. 式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体またはプロドラッグを精製する方法：
   

   

   ここで、
   Ｒ^１９は、水素である；
   Ｒ^２０は、−Ｒ^ａ−Ｙ−Ｒ^ｂ−（Ｚ）_ｘ、Ｒ^ｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｆまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ａ−Ｙ−Ｒ^ｂ−（Ｚ）_ｘである；
   Ｒ^３は、−ＯＲ^ｃ、−ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−Ｏ−Ｒ^ａ−Ｙ−Ｒ^ｂ−（Ｚ）_ｘ、−ＮＲ^ｃ−Ｒ^ａ−Ｙ−Ｒ^ｂ−（Ｚ）_ｘ、−ＮＲ^ｃＲ^ｅまたは−Ｏ−Ｒ^ｅである；またはＲ^３は、窒素連結置換基、酸素連結置換基またはイオウ連結置換基であり、該置換基は、１個またはそれ以上のホスホノ基を含有する；
   Ｒ^５は、水素、ハロ、−ＣＨ（Ｒ^ｃ）−ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−ＣＨ（Ｒ^ｃ）−ＮＲ^ｃＲ^ｅ、−ＣＨ（Ｒ^ｃ）−ＮＲ^ｃ−Ｒ^ａ−Ｙ−Ｒ^ｂ−（Ｚ）_ｘ、−ＣＨ（Ｒ^ｃ）−Ｒ^ｘ、−ＣＨ（Ｒ^ｃ）−ＮＲ^ｃ−Ｒ^ａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^ｘ、および１個またはそれ以上のホスホノ基を含有する置換基からなる群から選択される；
   各Ｒ^ａは、別個に、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、アルキニレンおよび置換アルキニレンからなる群から選択される；
   各Ｒ^ｂは、別個に、共有結合、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、アルキニレンおよび置換アルキニレンからなる群から選択されるが、但し、Ｚが水素であるとき、Ｒ^ｂは、共有結合ではない；
   各Ｒ^ｃは、別個に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環および−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｄからなる群から選択される；
   各Ｒ^ｄは、別個に、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択される；
   Ｒ^ｅは、糖基である；
   各Ｒ^ｆは、別個に、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択される；
   Ｒ^ｘは、Ｎ−置換アミノ糖またはＮ−置換複素環である；
   各Ｙは、別個に、酸素、イオウ、−Ｓ−Ｓ−、−ＮＲ^Ｃ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ_２−、−ＮＲ^ＣＣ（Ｏ）−、−ＯＳＯ_２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ^ＣＳＯ_２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ_２ＮＲ^Ｃ−、−ＳＯ_２Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^Ｃ）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^Ｃ）ＮＲ^Ｃ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^ｃ）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^ｃ）ＮＲ^ｃ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ−、−Ｃ（＝Ｏ）−および−ＮＲ^ｃＳＯ_２ＮＲ^ｃ−からなる群から選択される；
   各Ｚは、別個に、水素、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択される；そして
   ｘは、１または２である；
   但し、Ｒ^３およびＲ^５の少なくとも１個は、１個またはそれ以上のホスホノ基を含有する置換基である；該方法は、以下の工程を包含する：
   （ａ）式Ｉの化合物を含有する第一酸性化水溶液を、ポリスチレンおよびジビニルベンゼンを含有する樹脂と接触させる工程；
   （ｂ）該接触した樹脂を、極性有機溶媒を含有する第二酸性化溶液で溶出して、溶出液を形成する工程；および
   （ｃ）該溶出液から式Ｉの該化合物を単離する工程。
2. 前記第二酸性化溶液中に存在している前記極性有機溶媒が、アセトニトリルを含有する、請求項１に記載の方法。
3. 前記第二酸性化溶液中に存在している前記極性有機溶媒が、約１：４〜約１：１５の極性有機溶媒：水の割合である、請求項１に記載の方法。
4. 前記第二酸性化溶液中に存在している前記酸が、酢酸を含有する、請求項１に記載の方法。
5. 前記第二酸性化溶液中に存在している前記酸が、塩酸を含有する、請求項１に記載の方法。
6. 前記第二酸性化溶液中に存在している前記極性有機溶媒の溶液中の酸が、約５ミリモル〜約５０ミリモルの濃度である、請求項１に記載の方法。
7. 工程（ａ）では、前記ポリスチレンジビニルベンゼン樹脂が、約５０Å〜約１０００Åの細孔サイズを有する、請求項１に記載の方法。
8. 工程（ｃ）が、凍結乾燥により前記式Ｉの化合物を単離する工程を包含する、請求項１に記載の方法。
9. 工程（ｃ）が、沈殿を含むプロセスにより前記式Ｉの化合物を単離する工程を包含する、請求項１に記載の方法。
10. 工程（ｃ）が、さらに、前記溶出液よりも高い濃度の前記式Ｉの化合物を有する溶液を形成する工程を包含する、請求項１に記載の方法。
11. 工程（ｃ）の生成物中の前記式Ｉの化合物の純度が、約８０％より高い、請求項１に記載の方法。
12. 工程（ｂ）が、極性有機溶媒を含有する水溶液で前記接触した樹脂を複数回洗浄して複数の画分を形成する工程および該画分を混ぜ合わせて前記溶出液を形成する工程を包含する、請求項１に記載の方法。
13. 前記式Ｉの化合物にて、Ｒ^３が、−ＯＨである、請求項１に記載の方法。
14. 前記式Ｉの化合物にて、Ｒ^３が、窒素連結置換基、酸素連結置換基またはイオウ連結置換基であり、該置換基が、１個またはそれ以上のホスホノ基を含有する、請求項１に記載の方法。
15. 前記式Ｉの化合物にて、Ｒ^３が、式−Ｏ−Ｒ^ａ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−Ｓ−Ｒ^ａ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２または−ＮＲ^ｃ−Ｒ^ａ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２の基である、請求項１に記載の方法。
16. 前記式Ｉの化合物にて、Ｒ^５が、式−（ＣＨ（Ｒ^２１）−Ｎ（Ｒ^ｃ）−Ｒ^ａ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２の基であり、ここで、Ｒ^２１が、水素またはＲ^ｄである、請求項１に記載の方法。
17. 前記式Ｉの化合物にて、Ｒ^２０が、−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＮＨ−（ＣＨ_２）_９ＣＨ_３；−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−ＮＨ−（ＣＨ_２）_８ＣＨ_３；−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−ＮＨ−（ＣＨ_２）_７ＣＨ_３；−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＮＨＳＯ_２−（ＣＨ_２）_９ＣＨ_３；−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＮＨＳＯ_２−（ＣＨ_２）_１１ＣＨ_３；−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｓ−（ＣＨ_２）_８ＣＨ_３；−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｓ−（ＣＨ_２）_９ＣＨ_３；−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｓ−（ＣＨ_２）_１０ＣＨ_３；−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｓ−（ＣＨ_２）_８ＣＨ_３；−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｓ−（ＣＨ_２）_９ＣＨ_３；−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｓ−（ＣＨ_２）_３−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_４ＣＨ_３（トランス）；−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｓ−（ＣＨ_２）_７ＣＨ_３；−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_９ＣＨ_３；−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｓ−（ＣＨ_２）_６Ｐｈ；−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｓ−（ＣＨ_２）_８Ｐｈ；−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｓ−（ＣＨ_２）_８Ｐｈ；−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_２−４−（４−Ｃｌ−Ｐｈ）−Ｐｈ；−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_２−４−［４−（ＣＨ_３）_２ＣＨＣＨ_２−］−Ｐｈ；−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_２−４−（４−ＣＦ_３−Ｐｈ）−Ｐｈ；−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２−４−（４−Ｃｌ−Ｐｈ）−Ｐｈ；−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ_２−４−（４−Ｃｌ−Ｐｈ）−Ｐｈ；−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２−４−（４−Ｃｌ−Ｐｈ）−Ｐｈ；−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ_２−４−（４−Ｃｌ−Ｐｈ）−Ｐｈ；−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２−４−［３，４−ジ−Ｃｌ−ＰｈＣＨ_２Ｏ−）−Ｐｈ；−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＮＨＳＯ_２−ＣＨ_２−４−［４−（４−Ｐｈ）−Ｐｈ］−Ｐｈ；−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−ＮＨＳＯ_２−ＣＨ_２−４−（４−Ｃｌ−Ｐｈ）−Ｐｈ；−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−ＮＨＳＯ_２−ＣＨ_２−４−（Ｐｈ−Ｃ≡Ｃ−）−Ｐｈ；−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−ＮＨＳＯ_２−４−（４−Ｃｌ−Ｐｈ）−Ｐｈ；または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−ＮＨＳＯ_２−４−（ナフト−２−イル）−Ｐｈである、請求項１に記載の方法。
18. 前記式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩にて、Ｒ^３が、−ＯＨであり、Ｒ^５が、Ｎ−（ホスホノメチル）−アミノメチルであり、Ｒ^１９が、水素であり、そしてＲ^２０が、−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＮＨ−（ＣＨ_２）_９ＣＨ_３である、請求項１に記載の方法。
19. 前記式Ｉの化合物にて、Ｒ^３が、−ＯＨであり、Ｒ^５が、Ｎ−（ホスホノメチル）−アミノメチルであり、Ｒ^１９が、水素であり、そしてＲ^２０が、−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＮＨ−（ＣＨ_２）_９ＣＨ_３である、請求項１に記載の方法。