JP4116547B2 - グリコペプチドホスホネート誘導体を精製する方法 - Google Patents
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Description
本発明は、グリコペプチド抗生物質および関連化合物の新規ホスホネート誘導体の精製に関する。特に、本発明は、樹脂クロマトグラフィー方法によるグリコペプチドホスホネート誘導体の精製に関する。
グリコペプチド(例えば、ダルバヘプチド(dalbaheptides))は、種々の微生物により産生される周知の種類の抗生物質である(Glycopeptide Antibiotics(R.Nagarajan著、Marcel Dekker,Inc.New York(1994年)を参照)。これらの複合体多環ペプチド化合物は、大部分のグラム陽性菌に対して非常に有効な抗菌剤である。これらのグリコペプチド抗生物質は、強力な抗菌剤ではあるものの、毒性に関する問題があるために、他の種類の抗生物質ほどに頻繁には細菌病(例えば、半合成ペニシリン、セファロスポリンおよびリンコマイシン)の治療には使用されていない。
本発明は、新規なグリコペプチドホスホネート誘導体を精製する方法を提供し、この誘導体は、非常に有効な抗菌活性および改良された哺乳動物安全プロフィールを有する。さらに具体的には、本発明は、樹脂クロマトグラフィーによりグリコペプチド誘導体を精製する方法を提供する。
R19は、水素である;
R20は、−Ra−Y−Rb−(Z)x、Rf、−C(O)Rfまたは−C(O)−Ra−Y−Rb−(Z)xである;
R3は、−ORc、−NRcRc、−O−Ra−Y−Rb−(Z)x、−NRc−Ra−Y−Rb−(Z)x、−NRcReまたは−O−Reである;またはR3は、窒素連結置換基、酸素連結置換基またはイオウ連結置換基であり、該置換基は、1個またはそれ以上のホスホノ基を含有する;
R5は、水素、ハロ、−CH(Rc)−NRcRc、−CH(Rc)−NRcRe、−CH(Rc)−NRc−Ra−Y−Rb−(Z)x、−CH(Rc)−Rx、−CH(Rc)−NRc−Ra−C(=O)−Rx、および1個またはそれ以上のホスホノ基を含有する置換基からなる群から選択される;
各Raは、別個に、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、アルキニレンおよび置換アルキニレンからなる群から選択される;
各Rbは、別個に、共有結合、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、アルキニレンおよび置換アルキニレンからなる群から選択されるが、但し、Zが水素であるとき、Rbは、共有結合ではない;
各Rcは、別個に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環および−C(O)Rdからなる群から選択される;
各Rdは、別個に、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択される;
Reは、糖基である;
各Rfは、別個に、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択される;
Rxは、N−置換アミノ糖またはN−置換複素環である;
各Yは、別個に、酸素、イオウ、−S−S−、−NRC−、−S(O)−、−SO2−、−NRCC(O)−、−OSO2−、−OC(O)−、−NRCSO2−、−C(O)NRC−、−C(O)O−、−SO2NRC−、−SO2O−、−P(O)(ORC)O−、−P(O)(ORC)NRC−、−OP(O)(ORc)O−、−OP(O)(ORc)NRc−、−OC(O)O−、−NRcC(O)O−、−NRcC(O)NRc−、−OC(O)NRc−、−C(=O)−および−NRcSO2NRc−からなる群から選択される;
各Zは、別個に、水素、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択される;そして
xは、1または2である;
但し、R3およびR5の少なくとも1個は、1個またはそれ以上のホスホノ基を含有する置換基である。
(a)式Iの化合物(ここで、R3は、−OHであり、そしてR5、R19およびR20は、水素である)またはその塩を、式HC(O)−Ra’−Y−Rb−(Z)xまたはHC(O)Rf(ここで、Ra’およびRf’は、それぞれ、RaおよびRfから1個の−CH2−基を引いたものを表わす)のアルデヒドで還元アルキル化して、式Iの化合物(ここで、R3は、−OHであり、R5およびR19は、水素であり、そしてR20は、−Ra−Y−Rb−(Z)xまたは−Rfである)またはその塩を形成する工程;ならびに
(b)工程(a)からの生成物を、ホルムアルデヒドおよびH2N−Ra−P(O)(OH)2と反応させて、式Iの化合物(ここで、R3は、−OHであり、R5は、−CH2NH−Ra−P(O)(OH)2であり、R19は、水素であり、そしてR20は、−Ra−Y−Rb−(Z)xまたは−Rfである)またはその塩を形成する工程。
グリコペプチドホスホネート誘導体および極性有機溶媒を含有する第一酸性化水溶液を、ポリスチレンジビニルベンゼン樹脂と接触させる工程;
該接触した樹脂を、極性有機溶媒を含有する第二酸性化溶液で溶出して、溶出液を形成する工程;ならびに
該溶出液から精製グリコペプチドホスホネート誘導体を単離する工程。
本発明は、新規化合物の精製に関し、これらの化合物は、1個またはそれ以上のホスホノ基を含有する1個またはそれ以上の置換基を含むグリコペプチド抗生物質の誘導体である。これらの化合物を記述するとき、以下の用語は、特に明記しない限り、以下の意味を有する。
「アルキル」との用語は、分枝したまたは分枝していない飽和炭化水素鎖のモノラジカル(monoradical)を意味し、これは、好ましくは、1個〜40個の炭素原子、より好ましくは、1個〜10個の炭素原子、さらにより好ましくは、1個〜6個の炭素原子を有する。この用語は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、n−ヘキシル、n−デシル、テトラデシルなど)のような基により、例示される。
グリコペプチド化合物は、以下の一般方法および手順を使用して、容易に入手できる出発物質から調製できる。典型的または好ましいプロセス条件(すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など)が示された場合、他に述べられていなければ、他のプロセス条件も使用できることが分かる。最適な反応条件は、使用する特定の反応物または溶媒と共に変わり得るが、このような条件は、通常の最適化手順により、当業者が決定できる。
アルデヒドまたはケトン、適当な塩基およびグリコペプチドを配合して、反応混合物を提供する工程;
この反応混合物を酸性化する工程;および
この反応混合物を適当な還元剤と配合して、その糖−アミンでアルキル化されたグリコペプチドを提供する工程。好ましくは、このグリコペプチドは、この糖アミン以外に、少なくとも1個のアミノ基を含有する。
本発明は、ポリスチレンおよびジビニルベンゼンの共重合体をベースにした樹脂を使用して上記グリコペプチドのホスホノ誘導体を樹脂クロマトグラフィーによって精製する方法を提供する。このような樹脂の多数の例は、約30Å〜約1000Åの細孔サイズを有する多孔性ビーズにより特徴付けられ、市販されている。本発明には、この樹脂の好ましい細孔サイズは、約50Å〜約1000Åである。本発明の方法で有用な樹脂の代表的なリストは、以下の表IIで示し、これには、製造業者、細孔直径およびビーズサイズを含めている。
BOC,Boc = tert−ブトキシカルボニル
DIBAL−H = 水素化ジイソブチルアルミニウム
DIPEA = ジイソプロピルエチルアミン
DMF = N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO = ジメチルスルホキシド
eq.= 当量
EtOAc = 酢酸エチル
Fmoc = 9−フルオレニルメトキシカルボニル
HOBT = 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
Me = メチル
MS = 質量分光法
PyBOP = ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ(ピロリジノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
TEMPO = 2,2,6,6−テトラメチル−ピペリジニルオキシ(遊離ラジカル)
TFA = トリフルオロ酢酸
THF = テトラヒドロフラン
TLC,tlc = 薄層クロマトグラフィー
以下の実施例では、バンコマイシン塩酸塩半水和物は、Alpharma,Inc.Fort Lee,NJ07024(Alpharma AS,Oslo Norway)製を購入した。他の試薬および反応物は、Aldrich Chemical Co.,Milwaukee,WI53201から入手できる。
(バンコマイシンの還元アルキル化)
DMF中のバンコマイシン(1当量)および所望アルデヒド(1.3当量)の混合物に、DIPEA(2当量)を添加した。この反応物を、室温で、1〜2時間攪拌し、そして逆相HPLCでモニターした。その溶液に、メタノールおよびNaCNBH3(1当量)を添加し、続いて、TFA(3当量)を添加した。周囲温度で、もう1時間、攪拌を継続した。この反応が完結した後、このメタノールを真空中で除去した。その残渣をアクリロニトリル中で沈殿させた。濾過により、粗生成物が得られ、これを、次いで、逆相HPLCで精製した。必要であれば、この手順では、他のグリコペプチド抗生物質を使用し得る。
(2−(デシルチオ)アセトアルデヒドの合成)
窒素下にて、炭酸カリウム(27g、200mmol)のアセトン(100ml)懸濁液に、臭化デシル(10ml、50mmol)およびメルカプトエタノール(4.4ml、63mmol)を添加した。この懸濁液を、室温で、2日間攪拌し、次いで、水と80%ヘキサン/酢酸エチルとの間で分配した。その有機相を2N水酸化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、その揮発性物質を真空下にて除去して、無色液体として、2−(デシルチオ)エタノール(10.2g、47mmol)を得、これを、さらに精製することなく、使用した。
(Nvan−2−(デシルチオ)エチルバンコマイシンの合成)
手順A:窒素下にて、N,N−ジメチルホルムアミド(8ml)中の2−(デシルチオ)アセトアルデヒド(139mg、0.64mmol)に、バンコマイシン塩酸塩水和物(1g、0.64mmol)を添加した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(336μL、1.9mmol)を添加し、その懸濁液を、2.5時間、激しく攪拌し、その過程において、全てのバンコマイシンを溶解した。固形シアノホウ化水素ナトリウム(60mg、0.96mmol)を添加し、続いて、メタノール(5ml)およびトリフルオロ酢酸(250μL、3.2mmol)を添加した。その反応物を、室温で、55分間攪拌し、そして逆相HPLCで分析した。280nmでのuv吸収に基づいた生成物の分布は、以下のとおりであった:
(化合物3の調製)
(式Iであって、ここで、R3は、N−(ホスホノメチル)−アミノであり;R5は、水素であり;R19は、水素であり;そしてR20は、−CH2CH2−S−(CH2)9CH3である)
DMF(10ml)中にて、NVAN−(2−デシルチオ)エチルバンコマイシンビストリフルオロアセテート(1g、0.53mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.23ml、1.33mmol)を混ぜ合わせ、そして均一になるまで攪拌した。次いで、この反応混合物に、HOBt(0.080g、0.58mmol)およびPYBOP(0.300g、0.58mmol)を添加した。5〜10分後、水(3ml)中で(アミノメチル)ホスホン酸(0.060g、0.53mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.23ml、1.33mmol)を含有する均一溶液を添加した。その反応物を室温で攪拌し、そしてMSでモニターした。この反応が完結していると判断したとき、その反応混合物をアセトニトリル(40ml)で希釈し、そして遠心分離した。その上澄み液を捨て、所望生成物を含有する残留ペレットを50%アセトニトリル水溶液(10ml)に溶解し、そして分離用逆相HPLCで精製して、表題化合物を得た。MSの計算値(M+)1742.7;実測値(MH+)1743.6。
(化合物11の調製)
(式Iであって、ここで、R3は、−OHであり;R5は、N−(ホスホノメチル)−アミノメチルであり;R19は、水素であり;そしてR20は、−CH2CH2−NH−(CH2)9CH3である)
水(40ml)中にて、(アミノメチル)ホスホン酸(3.88g、35mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(6.1ml、35mmol)を混ぜ合わせ、そして均一になるまで攪拌した。次いで、この反応混合物に、アセトニトリル(50ml)およびホルムアルデヒド(H2O中の37%溶液;0.42ml、5.6mmol)を添加した。約15分後、この反応混合物に、NVAN−デシルアミノエチルバンコマイシントリストリフルオロアセテート(10.0g、5.1mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(6.1ml、35mmol)を添加した。その反応物を室温で約18時間攪拌し、その時点で、そのpHを、20%TFAで、約7に調節し、真空中でアセトニトリルを除去し、その残留物を凍結乾燥した。得られた固形物を水(100mL)で倍散し、濾過により集め、真空中で乾燥し、そして分離用逆相HPLCで精製して、表題化合物を得た。MSの計算値(M+)1756.6;実測値(MH+)1756.6。
(化合物12の調製)
(式Iであって、ここで、R3は、−OHであり;R5は、N−(ホスホノメチル)−アミノメチルであり;R19は、水素であり;そしてR20は、−CH2CH2−S−(CH2)9CH3である)
水(5ml)中にて、(アミノメチル)ホスホン酸(0.295g、266mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.649ml、3.72mmol)を混ぜ合わせ、そして均一になるまで攪拌した。次いで、この反応混合物に、ホルムアルデヒド(H2O中の37%溶液;0.044ml、0.585mmol)およびアセトニトリル(5ml)を添加した。約15分後、この反応混合物に、NVAN−(2−デシルチオ)エチルバンコマイシンビストリフルオロアセテート(1g、0.53mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.649ml、3.72mmol)を添加した。その反応物を室温で約18時間攪拌し、その時点で、この反応混合物をACN(40ml)で希釈し、そして遠心分離した。その上澄み液を捨て、所望生成物を含有する残留ペレットを50%アセトニトリル水溶液(10ml)に溶解し、そして分離用逆相HPLCで精製して、表題化合物を得た。MSの計算値(M+)1772.7;実測値(MH+)1773.4。
(化合物11の精製)
(式Iであって、ここで、R3は、−OHであり;R5は、N−(ホスホノメチル)−アミノメチルであり;R19は、水素であり、そしてR20は、−CH2CH2−NH−(CH2)9CH3である)
Amberlite XAD 1600(2g)を、4時間にわたって、過剰のHPLC等級水と配合した。この過剰の水を除去し、その樹脂を、(1)過剰のHPLC等級水;(2)メタノール中の過剰の10mM酢酸;(3)50/50 v/v ACN/水中の過剰の10mM酢酸;(4)過剰の5/95 v/v酢酸/水;および(5)過剰の10/90 v/vの酢酸/水で連続的に洗浄した。
化合物11の収率% =[(精製したmg)(精製した化合物11の%)]/[(装填した粗mg)(粗化合物11の%)]× 100%
表IIIの第一列で以下で示すように、開始濃度の74%化合物11は、収率59%で、90%の濃度まで精製された。
(複数の樹脂および溶出液を使う化合物11の精製)
種々の樹脂および溶出液を使用して、化合物11を実施例4のプロセスにより精製した。結果は、表IIIで以下に列挙する。
Claims (19)
- 式Iの化合物またはその薬学的に受容可能な塩または立体異性体を精製する方法:
R19は、水素である;
R20は、−Ra−Y−Rb−(Z)x、Rf、−C(O)Rfまたは−C(O)−Ra−Y−Rb−(Z)xである;
R3は、−ORc、−NRcRc、−O−Ra−Y−Rb−(Z)x、−NRc−Ra−Y−Rb−(Z)x、−NRcReまたは−O−Reである;またはR3は、窒素連結置換基、酸素連結置換基またはイオウ連結置換基であり、該置換基は、1個またはそれ以上のホスホノ基を含有する;
R5は、水素、ハロ、−CH(Rc)−NRcRc、−CH(Rc)−NRcRe、−CH(Rc)−NRc−Ra−Y−Rb−(Z)x、−CH(Rc)−Rx、−CH(Rc)−NRc−Ra−C(=O)−Rx、および1個またはそれ以上のホスホノ基を含有する置換基からなる群から選択される;
各Raは、別個に、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、アルキニレンおよび置換アルキニレンからなる群から選択される;
各Rbは、別個に、共有結合、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、アルキニレンおよび置換アルキニレンからなる群から選択されるが、但し、Zが水素であるとき、Rbは、共有結合ではない;
各Rcは、別個に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環および−C(O)Rdからなる群から選択される;
各Rdは、別個に、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択される;
Reは、糖基である;
各Rfは、別個に、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択される;
Rxは、N−置換アミノ糖またはN−置換複素環である;
各Yは、別個に、酸素、イオウ、−S−S−、−NRC−、−S(O)−、−SO2−、−NRCC(O)−、−OSO2−、−OC(O)−、−NRCSO2−、−C(O)NRC−、−C(O)O−、−SO2NRC−、−SO2O−、−P(O)(ORC)O−、−P(O)(ORC)NRC−、−OP(O)(ORc)O−、−OP(O)(ORc)NRc−、−OC(O)O−、−NRcC(O)O−、−NRcC(O)NRc−、−OC(O)NRc−、−C(=O)−および−NRcSO2NRc−からなる群から選択される;
各Zは、別個に、水素、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択される;そして
xは、1または2である;
但し、R3およびR5の少なくとも1個は、1個またはそれ以上のホスホノ基を含有する置換基である;該方法は、以下の工程を包含する:
(a)式Iの化合物を含有する第一酸性化水溶液を、ポリスチレンおよびジビニルベンゼンを含有する樹脂と接触させる工程;
(b)該接触した樹脂を、極性有機溶媒を含有する第二酸性化溶液で溶出して、溶出液を形成する工程;および
(c)該溶出液から式Iの該化合物を単離する工程。 - 前記第二酸性化溶液中に存在している前記極性有機溶媒が、アセトニトリルを含有する、請求項1に記載の方法。
- 前記第二酸性化溶液中に存在している前記極性有機溶媒が、1:4〜1:15の極性有機溶媒:水の割合である、請求項1に記載の方法。
- 前記第二酸性化溶液中に存在している前記酸が、酢酸を含有する、請求項1に記載の方法。
- 前記第二酸性化溶液中に存在している前記酸が、塩酸を含有する、請求項1に記載の方法。
- 前記第二酸性化溶液中に存在している前記極性有機溶媒の溶液中の酸が、5ミリモル〜50ミリモルの濃度である、請求項1に記載の方法。
- 工程(a)では、前記ポリスチレンジビニルベンゼン樹脂が、50Å〜1000Åの細孔サイズを有する、請求項1に記載の方法。
- 工程(c)が、凍結乾燥により前記式Iの化合物を単離する工程を包含する、請求項1に記載の方法。
- 工程(c)が、沈殿を含むプロセスにより前記式Iの化合物を単離する工程を包含する、請求項1に記載の方法。
- 工程(c)が、さらに、前記溶出液よりも高い濃度の前記式Iの化合物を有する溶液を形成する工程を包含する、請求項1に記載の方法。
- 工程(c)の生成物中の前記式Iの化合物の純度が、80%より高い、請求項1に記載の方法。
- 工程(b)が、極性有機溶媒を含有する水溶液で前記接触した樹脂を複数回洗浄して複数の画分を形成する工程および該画分を混ぜ合わせて前記溶出液を形成する工程を包含する、請求項1に記載の方法。
- 前記式Iの化合物にて、R3が、−OHである、請求項1に記載の方法。
- 前記式Iの化合物にて、R3が、窒素連結置換基、酸素連結置換基またはイオウ連結置換基であり、該置換基が、1個またはそれ以上のホスホノ基を含有する、請求項1に記載の方法。
- 前記式Iの化合物にて、R3が、式−O−Ra−P(O)(OH)2、−S−Ra−P(O)(OH)2または−NRc−Ra−P(O)(OH)2の基である、請求項1に記載の方法。
- 前記式Iの化合物にて、R5が、式−(CH(R21)−N(Rc)−Ra−P(O)(OH)2の基であり、ここで、R21が、水素またはRdである、請求項1に記載の方法。
- 前記式Iの化合物にて、R20が、−CH2CH2−NH−(CH2)9CH3;−CH2CH2CH2−NH−(CH2)8CH3;−CH2CH2CH2CH2−NH−(CH2)7CH3;−CH2CH2−NHSO2−(CH2)9CH3;−CH2CH2−NHSO2−(CH2)11CH3;−CH2CH2−S−(CH2)8CH3;−CH2CH2−S−(CH2)9CH3;−CH2CH2−S−(CH2)10CH3;−CH2CH2CH2−S−(CH2)8CH3;−CH2CH2CH2−S−(CH2)9CH3;−CH2CH2CH2−S−(CH2)3−CH=CH−(CH2)4CH3(トランス);−CH2CH2CH2CH2−S−(CH2)7CH3;−CH2CH2−S(O)−(CH2)9CH3;−CH2CH2−S−(CH2)6Ph;−CH2CH2−S−(CH2)8Ph;−CH2CH2CH2−S−(CH2)8Ph;−CH2CH2−NH−CH2−4−(4−Cl−Ph)−Ph;−CH2CH2−NH−CH2−4−[4−(CH3)2CHCH2−]−Ph;−CH2CH2−NH−CH2−4−(4−CF3−Ph)−Ph;−CH2CH2−S−CH2−4−(4−Cl−Ph)−Ph;−CH2CH2−S(O)−CH2−4−(4−Cl−Ph)−Ph;−CH2CH2CH2−S−CH2−4−(4−Cl−Ph)−Ph;−CH2CH2CH2−S(O)−CH2−4−(4−Cl−Ph)−Ph;−CH2CH2CH2−S−CH2−4−[3,4−ジ−Cl−PhCH2O−)−Ph;−CH2CH2−NHSO2−CH2−4−[4−(4−Ph)−Ph]−Ph;−CH2CH2CH2−NHSO2−CH2−4−(4−Cl−Ph)−Ph;−CH2CH2CH2−NHSO2−CH2−4−(Ph−C≡C−)−Ph;−CH2CH2CH2−NHSO2−4−(4−Cl−Ph)−Ph;または−CH2CH2CH2−NHSO2−4−(ナフト−2−イル)−Phである、請求項1に記載の方法。
- 前記式Iの化合物またはその薬学的に受容可能な塩にて、R3が、−OHであり、R5が、N−(ホスホノメチル)−アミノメチルであり、R19が、水素であり、そしてR20が、−CH2CH2−NH−(CH2)9CH3である、請求項1に記載の方法。
- 前記式Iの化合物にて、R3が、−OHであり、R5が、N−(ホスホノメチル)−アミノメチルであり、R19が、水素であり、そしてR20が、−CH2CH2−NH−(CH2)9CH3である、請求項1に記載の方法。
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