HUT55802A - Improved process for producing glycopeptide derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components - Google Patents

Description

Ugyancsak a találmány tárgyát képezi olyan, érzékeny baktériumok által okozott fertőzések kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítása, amelyek egy /1/ általános képletü vegyületet és egy gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagot tartalmaznak.

• · ^53rö88/SZE

S.B.G. & Κ.

BUDAPESTI NEMZETKÖZI ÜGYVÉDI ÉS SZABADALMI IRODA

1061 BUDAPEST. DAIiSZÍNHÁZ U. 10. TELEFON: 153-3733

1^°γ colk 4/0G νη o2KÖZZÉTÉTEU PÉLDÁNY

Javított eljárás glikopeptid-származékok/ előállítására

A--------—— , V__Λ'·*'-A' ''.A

ÉLI LILLY & CO., INDIANAPOLIS, INDIANA

AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK

Feltalálók: NAGARAJAN Ramakrishnan,

SCHABEL Amelia Apolinarla

INDIANAPOLIS, INDIANA, AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK

A bejelentés napja: 1990.12.12.

Elsőbbsége: 1989.12.13. / 07/449,171 / AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK

A találmány tárgya eljárás új, /1/ általános képletü glikopeptid-származékok és gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására;

e képletben

R jelentése hidrogénatom vagy /a/ általános képletú /4-epi-vankozaminil/-O-glukozil-csoport vagy a /b/ képletú glukozil-csoport,

X jelentése hidrogén- vagy klóratom,

Y jelentése hidrogén- vagy klóratom,

R^, R₂ és Rj jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-12 szénatomos alkil-, 2-9 szénatomos alkanoil-csoport vagy egy /c’/, /c”/ vagy /c’”/ általános képletü csoport, n értéke 1-3, jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-8 szénatomos alkil-, 1-8 szénatomos alkoxi-csoport vagy egy -N/R^//R^/ általános képletü csoport, amelyben R^ és R^ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkil-csoport, p értéke 0-2, m értéke 2 vagy 3 és r értéke /3-m/, azzal a kikötéssel, hogy ha R jelentése /4-epi-vankozaminil/-0-glukozil-csoport, Rp Rg és R^ nem jelent egyidejűleg hidrogénatomot és ha R jelentése hidrogénatom vagy glukozil-csoport, R^ és R^ nem jelent egyidejűleg hidrogénatomot.

A találmány szerinti, az /1/ általános képletek előállítására irányuló eljárás abból áll, hogy egy /11/ általános képletü vegyületet- e képletben

R-y jelentése hidrogénatom, egy /a’/ képletü /4-epi-vankozaminil/-0-glukozil-csoport,vagy a /b/ képletü glukozil-csoport,

X jelentése hidrogénatom vagy klóratom,

Y jelentése hidrogénatom vagy klóratom a/ egy HC/O/R* általános képletü aldehiddel - e képletben

R_x jelentése hidrogénatom, egy 1-11 szénatomos alkil-csoport vagy egy /d’/ vagy /d’’/ általános képletü csoport, ahol n értéke 1-3,

R^ jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-8 szénatomos alkil-, 1-8 szénatomos alkoxi-csoport vagy egy -N/R^//R^/ általános képletü csoport, ahol • · ·

- 3 Rj és Rg jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkil-csoport, m értéke 2.vagy 3 és r = 3-m reagáltatunk, egy köztitermék Schiff-bázis képzésére, amelyet azután az

N-alkil-származék előállítására redukálunk, vagy b/ egy /11/ általános képletü vegyületet, amelyben a helyettesitők jelentése a megadott, egy Z-C/O/-R általános képletü, a kivánt acil-csoportot tartalmazó alkánsav-származék egy aktív észterével reagáltatjuk; e kép letben jelentése 1-8 szénatomos alkil-csoport vagy egy /d’”/ általános képletű csoport, ahol p jelentése 0-2 és

Z jelentése aktiváló csoport.

Ugyancsak a találmány tárgyát képezi olyan, érzékeny bakteriális fertőzések kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítása, amelyek egy /1/ általános képletü vegyületet és egy elfogadható gyógyszerészeti vivőanyagot tartalmaznak. Szintén a találmány részét képezik azok a módszerek, amelyek érzékeny bakteriális fertőzések /1/ általános képletü vegyületeket tartalmazó készítményekkel való kezelésére irányulnak.

Folyamatosan szükség van új, továbbfejlesztett antibiotikumokra, különösen a humán betegségek kezelésére. A továbbfejlesztett antibiotikumokkal elérni kivánt néhány cél a megnövekedett potenciál, a bakteriális gátlás spektrumának kiterjesztése, megnövelt in vivő hatékonyság és javított gyógyászati tulajdonságok.

Fontos humán patogének az enterokokkuszok. Az enterokokkuszok által okozott fertőzések kezelése általában bonyolult. Az enterokokkuszok által kiváltott fertőzések kezelésében fontos terápiás eszközt jelentenek a glikopeptidek, így a vankomicin és a teikoplanin.

Újabban azonban olyan E.faecium és E.faecalis törzseket izoláltak, amelyek vankomicin-rezisztensek. / R. Leclercq et al.:Plasmid mediated resistance to vancomycin and teicoplanin in E.faecium. The New England Journal of Medicine, 319, 3, p. 116-157, 1988 ; A.H.C. Uttley et al.: Vancomycin resistant Enterococci. Láncét, 1, 57-58, 1988 /. Azt találták, hogy az izolátumok más antibiotikumokkal szemben is rezisztensek.

A glikopeptidekre, igy a vankomicinre és a teikoplaninra különböző mértékű szérumfehérje-megkötés jellemző.Leírják, hogy a humán szérum-fehérjéhez való kötődés a vankomicin esetében 55%, a teikoplanin esetében pedig kb. 90%. ( R.Moellering et al.: Pharmacokinetics of vancomycin in normál subjects and in patients with reduced renal function / A vankomicin farmakokinetikája normál egyénekben és csökkent vesemüködésű betegekben /. Reviews of Infectious Diseases, 3 /Supp./, p. 230-235, 1981; A. Assandri-A. Bernareggi: 3ibding of teicoplanin to humán serum albumin.

/ A teikoplanin humán szérumalbuminhoz való kötődése /. Eur.J.Clin.Pharm. 33, p, 191-195, 1987 /).

A teikoplanin szérumfehérjéhez való kötődése százalékos értékét magasnak tekintik, ezzel szemben a vankomicin által mutatott szérumfehérje -kötődés mértéke viszonylag alacsony. Az antibiotikum esetében a szabad vagy nem-kötött forma az, amely a biológiai aktivitás kifejtésében részt vesz. Ezért az antibiotikumok szérumfehérjékhez való kötődése befolyásolja az antibiotikum gyógyászati tulajdonságait.

Az új antibiotikumok kidolgozására irányuló kutatásban, hacsak lehetséges, mindig megkísérlik az ismert antibiotikumok szerkezetének módosítását. A glikopeptid antibiotikumok szerkezete olyan bonyolult, hogy még kis változtatásokat is nehéz elérni. Továbbá: nehéz előrelátni, milyen hatást fejtenek ki ezek a változtatások az antimikrobiális és fiziológiai tulajdonságokra. Ezért továbbra is igen fontosak azok az eljárások, ame

- 5 lyek ismert antibiotikumok módosítására irányulnak, valamint az ilyen eljárásokkal előállított új aktív származékok.

A korábbiakban előállították már a vankomicin, az A51568A, A51568B, M43A és M43D glikopeptid N-alkil- és N-acil-származékait / 4,639,433; 4,643,987 és 4,698,327 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás /. Több ilyen vegyület mikrobiológiai aktivitást mutat vankomicin-rezisztens izolált törzsekkel szemben / T. Nicas et al., Antimicr. Agents and Chemother. 33, 9, p. 1477-1481, 1989 /.

A találmány tárgya olyan új glikopeptid-származékok előállítása, amelyek a keresett tulajdonságokkal rendelkeznek; ezek: antimikrobiális aktivitás vankomicin-rezisztens izolált törzsekkel szemben és viszonylag alacsony szintű kötődés a szérumfehérjéhez.

A találmány tárgya tehát eljárás az /1/ általános képletü új glikopeptid-származékok előállítására. Ugyancsak a találmány tárgyát képezi olyan gyógyszerkészítmények előállítása, amelyek hatásos mennyiségű /1/ általános képletü új glikopeptid-származékot és egy megfelelő gyógyászati vivőanyagot tartalmaznak.

Az /1/ általános képletü vegyületek az antibiotikumok glikopeptid csoportjának új tagjai. Ezek az új vegyületek az ismert A82846 glikopeptidek -A, B és C faktor - N-alkil- és N-acil-származékai / 265,071 sz. európai szabadalmi bejelentés /, valamint az ismert PA-42867-A vegyület hasonló származékai / 231,111 sz. európai szabadalmi bejelentés /.

Az /1/ általános képletü vegyületek jellegzetes képviselői antimikrobiális aktivitást mutatnak vankomicin-rezisztens izolált törzsekkel szemben. Ezenkívül az új vegyületek nem olyan nagy mértékben kötődnek a szérumfehérjékhez, mint a többi glikopeptid. Az /1/ általános képletü vegyületek szérumfehérjékhez való kötődése hasonló a vankomicin esetében megfigyelhetőhöz. Ez a szint sokkal alacsonyabb, mint más nagyhatású glikopeptideké, amilyen a teikoplanin.

• · ·

Az N-alkil-származék kifejezés az A82846A, A82846B, A82846C vagy PA-42867-A olyan származékát jelenti, amelyben az amino-csoportok közül egynek vagy többnek egyik hidrogénatomját egy alkil- vagy helyettesített alkil-csoport helyettesíti.

Az N-acil-származék kifejezés az A82846A, A82846B, A82846C vagy PA42867-A olyan származékát jelenti, amelyben az amino-csoportok közül egynek vagy többnek egyik hidrogénatomját egy alkanoil- vagy helyettesített alkanoil-csoport helyettesíti.

Az alkil kifejezés 1-12 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogén csoportokra vonatkozik, amilyenek pl. a következők: metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, π-butil-, szek.butil-, terc.butil-, π-pentil-, izo pentil-, π-hexil-, 2-metil-hexil-, 3-metil-hexil-, π-heptil-, 2-metil-heptil-, π-oktil-, 2-metil-oktil-, 3-metil-oktil-, π-nonil-, 2-metil-nonil-, η-decil-, 2-metil-decil-, π-undecil-, 2-metil-undecil-, vagy n-dodecil.

Ha az alkil kifejezéssel egy 1-8 zénatomos csoportot Írunk le, jelentése pl. a következő: metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, π-butil-, szek.butil-, terc.butil-, π-pentil-, izopentil-, η-hexil-, n-heptil- vagy n-oktil-csoport.

Ha az alkil kifejezés 8-12 szénatomos alkil-csoportra vonatkozik, jelentése pl. η-oktil-, 2-metil-oktil-, 3-metil-oktil-, π-nonil-, 2-metil-nonil-, π-decil-, η-undecil-, 2-metil-undecil- vagy n-dodecil-csoport.

Ha az alkil kifejezéssel 8-10 szénatomos alkil-csoportot kívánunk leírni, jelentése pl. π-oktil-, 2-metil-oktil-, 3-metil_oktil-, n-nonil-, 2-metil-nonil- vagy n-decil-csoport.

Ha az alkil megjelölés 1-3 szénatomos alkil-csoportokra vonatkozik, jelentése metil-, etil-, η-propil- vagy izopropil-csoport.

A 2-9 szénatomos alkanoil kifejezés egy, az előbbiekben meghatározott egyenes vagy elágazó láncú 1-8 szénatomos alkil-csoportot jelent, amely • · · ·

- 7 egy karbonílcsoporthoz¹' kapcsolódik.

Az 1-8 szénatomos alkoxi megjelölés egy, az előbbiekben meghatározott 1-8 szénatom os alkil-csoportot jelent, amely egy oxigénatomhoz kapcsolódik.Az 1-8 szénatomos alkoxi-csoportok közé tartoznak pl. a következők: metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, n-butoxi-. szek.butoxi-, terc.butoxi-, π-pentoxi-, izopentoxi-, π-hexil-oxi-, n-heptil-oxi- és n-oktil-oxi-csoport.

A halogén kifejezés a fluor-, klór-, bróm- és jódatom által alkotott csoport bármelyik tagját jelenti. A halogén megjelölés előnyösen fluor-, klór- és brómatomot jelent.

A találmány részét képezik az /1/ általános képletü vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sói is. A gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sók olyan sókat jelentenek, amelyek a melegvérű állatok kemoterápiájában felhasználhatók, tekintettel arra, hogy a só-alak toxicitása nem nagyobb, mint a nem-só alaké.

Az /1/ általános képletü vegyületek egy karboxil-csoportot és egy vagy több amino-csoportot tartalmaznak, amelyek különböző sók képződése közben képesek reagálni. A sók kitüntetett csoportját képezik azok a savaddiciós sók, amelyeket az /1/ általános képletü vegyületek és szerves ill. szervetlen savak szokásos reakcióival állítunk elő. A gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sókra példákat jelentenek azok a sók, amelyeket /1/ általános képletü vegyületek és sósav, borostyánkősav, citromsav, tejsav, borkősav, foszforsav és ecetsav reakciójával állítunk elő.

Azokat az /1/ általános képletü vegyületeket, amelyekben R jelentése /4-epi-vankozaminil/-0-glukozil-csoport, az A82846 antibiotikum A, B és C faktorából és a PA-42867-A-ból állítjuk elő. Ezen antibiotikumok szerkezetét a /111/ általános képlettel jellemezzük. Az A82846A, A82846B és A82846 C előállítására irányuló módszereket a 265,071 sz. közzétett /Al/ szaba• · · · · * · • · ·« · · · • 9 9 9 9

- 8 dalmi / európai / bejelentés, mig a PA-42867-A előállítására irányuló eljárást a .231,111 sz. közzétett /A2/ európai szabadalmi bejelentés ismerteti.

/111/ általános képletü vegyületek

Szám	Vegyület	X	Y
/Illa/	A82846A	H	Cl
/Illb/	A82846B	Cl	Cl
/lile/	A82846C	H	H
/Ilid/	PA-42867-A	Cl	H

Azokat az /1/ általános képletü vegyületeket, amelyekben R jelentése hidrogénatom vagy glukozil-csoport, az A82846A, A82846B, A82846C és a PA42867-A savas hidrolízisének termékeiből állítjuk elő. A savas hidrolízis termékeinek szerkezetét a /IV/ és az /V/ általános képlet mutatja be.

A PA-42867-A, de-/4-epi-vankozaminil/-PA-42867-A /IVd/, és a de-/4-epi-vankozaminil-0-glukozil/-PA-42867-A /Vd/ hidrolízis-termékeinek előállítására irányuló módszereket a 231,11 sz. közzétett /A2/ európai szabadalmi bejelentésben Írják le.

Az A82846A, B és C de-/4-epi-vankozaminil/- és de-/4-epi-vankozaminil-0-glukozil/-származékai úgy állíthatók elő, hogy az A82846 A-t, B.t vagy C-t trifluor-ecetsavval /TFA/ kezeljük kb. -10°C - kb. 80°C hőmérsékleten kb. 1-60 órán át / cukor-csoportoknak a glikopeptid-antibiotikumokról való szelektív eltávolításának módszereit a 4,552,701 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismertetit /. A reakció rövid időtartama / pl. 1-2 óra / és az alacsony hőmérsékletek / pl. 0°C / a /IVa/ /IVc/ általános képletü de-/4-epi-vankozaminil/-A82846A, B és C-származékok képződését segítik elő.

• · · · · • » · · e · · • · ·· · · · • · · · · /IV/ és /V/ általános képletü vegyületek

* A vegyület száma	%	X	Y
/IVa/	glukozil	H	Cl
/IVb/	11	Cl	Cl
/IVc/	II	H	H
/IVd/	II	Cl	H
/Va/	H	H	Cl
/Vb/	H	Cl	Cl
/Ve/	H	H	H
/Vd/	H	Cl	H

A találmány szerinti N-alkil-származékokat ügy állítjuk elő, hogy egy /11/ általános képletü vegyületet egy aldehiddel reagáltatunk, köztitermékként egy Schiff-bázis képzésére. A reakciót poláris szerves oldószerben végezzük, amilyen a dimetil-formamid, vagy poláris szerves oldószerek elegyében, amilyen a dimetil-formamid és a metanol elegye, kb. 25°C - kb. 100°C hőmérsékleten. A Schiff-bázis képzésére irányuló reakciót előnyösen kb. 60°C - kb. 70°C hőmérsékleten végezzük, 30 perctől 2 óráig terjedő időtartamon át, dimetil-formamid és metanol elegyében.

A köztitermék Schiff-bázist ezután redukáljuk, előnyösen elkülönítés nélkül, az N-alkil-származékok előállítására. A Schiff-bázis redukcióját kémiai redukálószer alkalmazásával végezhetjük, amilyen egy alkálifém-bórhidrid, pl a nátrium-bórhidrid vagy a nátrium-cianobórhidrid. A reakciót poláris szerves oldószerben végezhetjük, amilyen a dimetil-formamid, vagy poláris szerves oldószerek elegyében, amilyen egy dimetil-formamid/metanol elegy.

» 4 • · · · « • ♦ 9» · · 4 ♦ · · · 4 « · • · 4 4 *

- 10 A redukciót kb. 25°C - kb. 100°C hőmérsékleten végezhetjük, 1-5 órán át. A redukciót előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy fölös mennyiségű nátrium-ciánobórhidridet alkalmazunk dimetil-formamid és metanol elegyében kb. 60°C - kb. 70°C hőmérsékleten, 1-2 órán át.

A találmány szerinti vegyületek előállítási eljárásában felhasználható aldehidek a

HC/O/R_x általános képlettel írhatók le; e képletben

R* jelentése hidrogénatom, 1-11 szénatomos alkil-csoport vagy egy /d’/ vagy /d”/ általános képletü csoport, ahol n értéke 1-3, m értéke 2 vagy 3, r értéke 3-m és jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-8 szénatomos alkil-, 1-8 szénatomos alkoxi-csoport, vagy egy -N/R^Z/R^/ általános képletü csoport, ahol és jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkil-csoport, p értéke 0-2, m értéke 2 vagy 3 és r értéke 3-m.

A reakciótermék milyenségét az aldehid és a /11/ általános képletü vegyület aránya és a reakciókörülmények határozzák meg. A monoalkilezett termék képződését segíti elő az aldehid kis feleslegben való alkalmazása, a rövidebb reakcióidő és az alacsonyabb hőmérséklet.

A monoalkilezett származékok azok az N-alkil-származékok, amelyekben egyik amino-csoport egyik hidrogénatomját egy alkil- vagy helyettesített alkil-csoport helyettesíti.Általában a /4-epi-vankozaminil/-0-glukozil-csoport - ha jelen van - amino-csoportja alkileződik elsőként és igy

- 11 • * ·· · ·· ·♦*» · · · olyan /1/ általános képletü vegyületeket állíthatunk elő, amelyekben R₂ jelentése alkil- vagy helyettesített alkil-csoport és R^ és R^ jelentése hidrogénatom.

Nagy aldehid-felesleg jelenléte a /111/ általános képletü vegyületek dialkilezett és trialkilezett és a /IV és /V/ általános képletü vegyületek dialkilezett származékainak keletkezését segíti elő. A dialkilezett származékok azok az N-alkilezett származékok, amelyekben két amino-csoport egy hidrogéntomját egy alkil- vagy helyettesített alkil-csoport helyettesíti.

A /111/ általános képletü vegyületek származékainak ez a csoportja általában olyan /1/ általános képletü vegyületeket tartalmaz, amelyekben R₂ és vagy R^, vagy R^ jelentése alkil- vagy helyettesített alkil-csoport és R jelentése /4-epi-vankozaminil/-0-glukozil-csoport. A /IV/ és /V/ általános képletü vegyületek dialkilezett származékai olyan /1/ általános képletü vegyületek, amelyekben R-^ és R^ jelentése alkil- vagy helyeiiesitett alkil-csoport és R jelentése glukozil-csoport ill. hidrogénatom.

A trialkilezett származékok olyan /1/ általános képletü vegyületek, amelyekben R jelentése /4-epi-vankozaminil/-0-glukozil-csoport és Rp Rg és Rj jelentése alkil- vagy helyettesített alkil-csoport.

AA.találmány szerinti N-alkil-származékok közé tartoznak azok az /1/ általános képletü vegyületek, amelyekben R^, R^ és R^ jelentése egymástól függetlenül 1-12 szénatomos alkil-csüport vagy hidrogénatom. Az ebbe a csoportba tartozó kitüntetett N-alkil-származékck azok, amelyekben R jelentése /4-epi-vankozaminil/-0-glukozil-csoport, R^ és jelentése hidrui/nyitn; és R₂ jelentése 8-12 szénatomos alkil-csoport. A kitüntetett alkil-származékokra példaként azokra a vegyületekre hivatkozhatunk, amelyekben R₂ jelentése η-oktil-, 2-metil-oktil-, 3-metil-oktil-, n-nonil-,

- 12 2-metil-nonil-, η-decil-, 2-metil-decil-, π-undecil-, 2-metil-undecilvagy n-dodecil-csoport. Fokozottan kitüntetettek azok a vegyületek, amelyekben X és Y jelentése klóratom és jelentése π-oktil-, n-nonilvagy n-decil-csoport.

A találmány szerinti /1/ általános képletü vegyületek N-alkil-származékai közé tartoznak azok a vegyületek is, amelyekben Rj, és R-j jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy egy /c’/ általános képletü helyettesített alkil-csoport.

Ha n értéke 1, az ilyen helyettesített alkil-csoport pl. a következő jelentésű lehet: benzil-, ρ-fluor-benzil-, p-klór-benzil-, ρ-bróm-benzil-, p-jód-benzil-, m-fluor-benzil-, m-klór-benzil-, m-bróm-benzil-, m-jód-benzil-, o-fluor-benzil-, ο-klór-benzil-, o-bróm-benzil-, o-jód-benzil-, p-metil-benzil-, ρ-etil-benzil-, p-propil-benzil-, p-izopropil-benzil-, ρ-butil-benzil-, p-pentil-benzil-, ρ-hexil-benzil-, p-heptil-benzil-, p-oktil-benzil-, m-metil-benzil-, m-etil-benzil-, m-propil-benzil-, m-izopropil-benzil-, m-butil-benzil-, m-pentil-benzil-, m-hexil-benzil-, m-heptil-benzil-, m-oktil-benzil-, o-metil-benzil-, ο-etil-benzil-, ο-propil-benzil-, o-izopropil-benzil-, o-butil-benzil-, o-pentil-benzil-, ο-hexil-benzil-, o-heptil-benzil-, o-oktil-benzil-, p-metoxi-benzil-, ρ-etoxi-benzil-, p-propoxi-benzil-, p-izopropoxi-benzil-, p-butoxi-benzil-, p-pentoxi-benzil-, ρ-hexil-oxi-benzil-, p-heptil-oxi-benzil-, p-oktil-oxi-benzil-, m-metoxi-benzil-, m-etoxi-benzil-, m-propoxi-benzil-, m-izopropoxi-benzil-, m-butoxi-benzil-, m-pentil-oxi-benzil-, m-hexil-oxi-benzil-, m-heptil-oxi-benzil-, m-oktil-oxi-benzil-, o-metoxi-benzil-, ο-etoxi-benzil-, o-propoxi-benzil-, o-izopropoxi-benzil-, • *·4« • · · · · • · ····· ···· · · · • ····

- 13 ο-butoxi-benzil-, ο-pentoxi-benzil-, ο-hexiloxi-benzil-, o-heptil-oxi-benzil-, ο-oktil-oxi-benzil-, p -amino-benzil-, ρ-metil-amino-benzil-, ρ-dimetil-amino-benzil-, p-etil-amino-benzil-, ρ-dietil-amino-benzil-, ρ-propil-amino-benzil-, p-dipropil-amino-benzil-, m-amino-benzil-, m-amino-benzil-, m-metil-amino-benzil-, m-dimetil-amino-benzil-, m-etil-amino-benzil-, m-dietil-amino-benzil-, m-propil-amino-benzil-, m-dipropil-amino-benzil-, ο-amino-benzil-, ο-metil-amino-benzil-, o-dimetil-amino-benzil-, o-etil-amino-benzil-, ο-dietil-amino-benzil-, o-propil-amino-benzil- vagy o-dipropil-amino-benzil-csoport.

jelentése előnyösen halogénatom, 6-8 szénatomos alkil-, 6-8 szénatomos alkoxi- vagy di-/l-3 szénatomos/-alkil-amino-csoport. Erre a csoportra kitüntetett példák a következők: p-bróm-benzil-, p-klór-benzil-, ρ-fluor-benzil-, m-klór-benzil-, o-klór-benzil-, ρ-oktil-benzil-, p-oktil-oxi-benzil- és p-dietil-amino-benzil-csoport.

A helyettesített alkil-csoport jelentése előnyösebben p-bróm-benzil-, ρ-oktil-benzil-, p-oktil-oxi-benzil- vagy p-dietil-amino-benzil-csoport.

Ha R^ jelentése halogénatom, 6-8 szériatomos alkil-, 6-8 szénatomos alkoxi- vagy di-/l-3 szénatomos/-alkil-amino-csoport, X és Y jelentése előnyösen klóratom.. Még előnyösebben R jelentése /4-epi-vankozaminil/-0-glukozil-csoport és R^ és R-j jelentése hidrogénatom. Legelőnyösebben R₂ jelentése p-bróm-benzil-, ρ-oktil-benzil-, p-oktil-oxi-benzil- vagy dietil-amino-benzil-csoport.

Ha n értéke 2, erre a helyettesített alkil-csoportra a következő példákat hozhatjuk fel:

fenetil-, /p-fluor-fenil/-etil-,/p-klór-fenil/-etil-, /p-bróm-fenil/-etil-, /p-metil-fenil/-etil-, /p-etil-fenil/-etil-, /p-metoxi-fenil/-etil-, és /p-dimetil-amino-fenil/-etil-csoport.

©

- 14 A helyettesített alkil-csoport előnyösen fenetil-csoport / jelentése hidrogénatom /. Előnyösebben R jelentése /4-epi-vankozaminil/-0-glukozil-csoport, Rg jelentése fenetil-csoport, X és Y jelentése klóratom és R^ és R-j jelentése hidrogénatom.

Ha n értéke 3, erre a helyettesített alkil-csoportra a következő példákat hozhatjuk fel: fenil-propil-, /p-fluor-fenil/-propil-, /p-klór-fenil/-propil-, /p-bróm-fenil/-propil~, /p-metil-fenil/-propil-, /p-etil-fenil/-propil-, /p-metoxi-fenil/-propil- és /p-dimetil-amino-fenil/-propil-csoport.A helyettesített alkil-csoport jelentése előnyösen fenil-propil-csoport / R^ jelentése hidrogénatom /.

A találmány szerinti N-alkil-származékok közé tartoznak azok az /1/ általános képletü vegyületek is, amelyekben az alkil-csoport egy /c’”/ általános képletü helyettesített alkil-csoport.

Erre a csoportra példák a következők:

- difenil-etil-csoport /m=2, r=l/ és

- trifenil-etil-csoport /m=3, r=0/.

Előnyösen X és Y jelentése klóratom, R jelentése /4-epi-vankozaminil/-O-glukozil-csoport, R^ jelentése hidrogénatom és R^ és Rg jelentése vagy hidrogénatom, vagy difenil-etil-csoport.

A találmány szerinti N-acil-származékokat úgy állítjuk elő, hogy /11/ általános képletü vegyületeket egy olyan alkánsav aktív észterével reagáltatunk, amely a kívánt acil-csoportot tartalmazza. Az aktív észter kifejezés olyan észterre vonatkozik, amely az acilező csoport karboxil-csoportját reakcióképessé teszi a glikopeptid amino-csoportjához való kapcsolódás szempontjából.

A reakciót poláris szerves oldószerben - igy dimetil-formamidban - végezzük, kb. 50°C - kb. 11Q°C hőmérsékleten, 1-5 órán át. Az N-acil-származékok előállítására irányuló reakciót előnyösen kb. 70°C - kb. BO°C

- 15 hőmérsékleten végezzük, kb.

2-4 órán át.

Az aktív észter származékot úgy állítjuk elő, hogy a keresett acil-csoportot tartalmazó szabad savat aktiváló csoportokat tartalmazó alkoholokkal észterezzük. Ilyen aktiváló csoportok pl. a következők:

ρ-nitro-fenil-, 2,4-dinitro-fenil-, 2,4,5-triklór-fenil-, 2-klór-4,6-di metoxi-triazinil-, N-klór-szukcinimidil-,

-ftalimidil-, 1-hidroxi-benzol-triazolil triazolil-csoport.

Az aktív észter származékok a

Z-C/O/-R y

általános képlettel irhatok le, ahol

Ry jelentése 1-8 szénatomos alkil-csoport csoport, ahol p értéke 0 - 2 és

Z jelentése aktiváló csoport.

Kitüntetett aktív észter származékként

Ν-klór-malein-imidil-, N-klórvagy l-hidroxi-6-klór-lH-benzovagy egy /d’”/ általános képletü a 2,4,5-triklór-fenol-észtert említhetjük meg.

A reakciótermék minőségét az aktív észter és a /11/ általános képletü vegyület aránya és a reakciókörülmények határozzák meg. Az aktív észter kis feleslegben való alkalmazása és a rövid reakcióidő a monoacilezett származék képződését segíti elő.

A monoacilezett származékok az olyan N-acil-származékok, amelyekben az amino-csoportok közül egyiknek egy hidrogénatomját egy alkanoil- vagy helyettesített alkanoil-csoport helyettesíti. A /111/ általános képletü vegyületek monoacil-származékai általában olyan /1/ általános képletü vegyületek, amelyekben R jelentése /4-epi-vankozaminil/-0-glukozil-csoport és R-^, R₂ vagy R^ alkanoil- vagy helyettesített alkanoil-csoport.

A /IV/ vagy /V/ általános képletü vegyületek monoacilezett származékai olyan /1/ általános képletü vegyületek, amelyekben R^ vagy R^ alkanoil- 16 vagy helyettesített alkanoil-csoport és R jelentése glukozil-csoport ill. hidrogénatom.

A /111/ általános képletü vegyületek diacilezett és triacilezett származékai és a /IV/ és /V/ általános képletü vegyület diacilezett származékai az aktív észter nagy feleslegének felhasználásával állíthatók elő. A diacilezett származékok olyan N-acil-származékok, amelyekben két amino-csoport egyik hidrogénatomját egy alkanoil- vagy helyettesített alkanoil-csoport helyettesíti.

A /111/ általános képletü vegyületek származékainak ez a csoportja általában azokat az /1/ általános képletü vegyületeket foglalja magában, amelyekben R jelentése /4-epi-vankozaminil/-0-glukozil-csoport, Rp R₂ és R, közül kettőnek a jelentése pedig alkanoil- vagy helyettesített alkanoil-csoport.

A /IV/ vagy /V/ általános képletü vegyületek diacilezett származékai olyan /1/ általános képletü vegyületek, amelyekben R^ és R-j jelentése egyaránt alkanoil- vagy helyettesített alkanoil-csoport és R jelentése glukozil-csoport ill. hidrogénatom.

A triacilezett származékok a /111/ általános képletü vegyületek származékai, ameleykben Rp R₂ és R^ jelentése alkanoil- vagy helyettesített alkanoil-csoport.

A találmány szerinti N-acil-származékok közé tartoznak azok az /1/ általános képletü vegyületek, amelyekben Rp R₂ és R^ jelentése egymástól függetlenül 2-9 szénatomos alkanoil-csoport vagy hidrogénatom.

Példák az acil-származékokra: az acetil-, propionil-, izopropionil-, η-butiril-, π-pentanoil-, n-hexanoil-, π-heptanoil-, n-oktanoil- és nnonanoil-származékok. A kitüntetett acil-csoport az π-butiril-, n-hexanoilés n-heptanoil-csoport. Kitüntetetten R jelentése /4-epi-vankozaminil/-0-glukozil-csoport, R-^ jelentése hidrogénatom és vagy R^, vagy R₂ jelentése acil-csoport.

- 17 A találmány szerinti N-acil-származékok közé tartoznak azok az /1/ általános képletü vegyületek is, amelyekben Rp R₂ és R-j jelentése egymástól függetlenül* hidrogénatom vagy egy /c”/ általános képletü csoport.

Erre a helyettesített acil-csoportra példa a benzoil-, fenil-acetil- és fenil-propionil-csoport. R jelentése előnyösen /4-epi-vankozaminil/-0-glukozil-csoport, R-j jelentése hidrogénatom és R^ vagy R₂ helyettesített acil-csoport.

Az előállított, és a találmány részét képező /1/ általános képletü vegyületekre vonatkozóan az I., II. és III.Táblázatban mutatunk be példákat.

I.Táblázat. Példák az /1/ általános képletü vegyületekre

X = Η, Y = Cl, R = /4-epi-vankozaminil/-0-glukozil-csoport

A vegyület száma	R1
1	H
2	H
3	H
4	n-oktil
5	H
6	H
7	H
8	n-pentil
9	H
10	H
11	benzil
12	benzil
13	H

r2	R3
n-oktil	H
H	n-oktil
n-oktil	n-oktil
n-oktil	n-oktil
n-pentil	H
H	n-pentil
n-pentil	n-pentil
n-pentil	n-pentil
n-decil	H
benzil	H
benzil	H
benzil	benzil

4-pentil-benzil

4-pentil-benzil

4-pentil-benzil	4-pentil-benzil	4-pentil-benzil
Η	4-oktil-benzil	H
Η	4-oktil-oxi-benzil	H
Η	4-dietil-amino-benzil H
Η	p-bróm-benzil	H
p-bróm-benzil	p-bróm-benzil	H
Η	p-klór-benzil	H
p-klór-benzil	H	H
Η	H	p-klór-benzil
p-klór-benzil	p-klór-benzil	H
Η	fenil-etil	H
fenil-etil	H	H
Η	difenil-etil	H
Η	n-heptanoil	H
Η	fenil-propionil	H
fenil-propionil	H	H
Η	n-butiril	H
Η	H	n-butiril
n-butiril	H	H
n-butiril	n-butiril	H

- 19 II.Táblázat Példák /1/ általános képletú vegyületekre

X és Y jelentése Cl, R = /4-epi-vankozaminil/-0-glukozil-csoport

A vegyület száma	R1	R2	R3
34	H	n-pentil	H
35	H	H	n-pentil
36	H	n-pentil	n-pentil
37	n-pentil	n-pentil	n-pentil
38	H	n-oktil	H
39	H	H	n-oktil
40	n-oktil	H	n-oktil
41	n-oktil	n-oktil	H
42	H	n-decil	H
43	H	fenil-etil	H
44	fenil-etil	H	H
45	H	difenil-etil	H
46	difenil-etil	H	H
47
48	H	fenil-propil	H
49	H	H	fenil-propil
50	fenil-propil	fenil-propil	H
51	H	benzil	H
52	H	H	benzil
53	benzil	benzil	H
54	H	4-oktil-benzil	H
55	H	4-oktil-oxi-benzil	H

56	Η	p-dietil-amino-benzil	H
57	p-dietil-amino-	_ II _	H
	benzil
58	Η	p-bróm-benzil	H
59	p-bróm-benzil	p-bróm-benzil	H
60	Η	p-klór-benzil	H
61	p-klór-benzil	p-klór-benzil	H
62	Η	o-klór-benzil	H
63
64	Η	m-klór-benzil	H
65	m-klór-benzil	m-klór-benzil	H
66	p-fluor-benzil	H	H
67	Η	p-fluor-benzil	H
68	p-fluor-benzil	p-fluor-benzil	H
69	n-heptanoil	H	H

III.Táblázat. Példák az /1/ általános képletü vegyületekre

- 21 / Y = Cl /

A vegyület száma	R1	R2	R	X
70	benzil	H	glukozil	H
71	n-pentil	H	— n —	H
72	n-pentil	n-pentil		H
73	benzil	H	H	H
74	n-pentil	H	H	H
75	n-pentil	n-pentil	H	H
76	benzil	H	glukozil	Cl
77	n-pentil	H	— n —	Cl
78	n-pentil	n-pentil	_ n__	Cl
79	benzil	H	H	Cl

Az /1/ általános képletü vegyületek in vitro és in vivő aktivitást mutatnak Gram-pozitiv patogén baktériumokkal szemben. A /IV/.Táblázatban a minimális gátló koncentrációkat /MIC értékek/ adjuk meg, amelyekben az /1/ általános képletü vegyületek bizonyos baktériumokat gátolnak. Az MIC értékeket a standard agarhigitásos módszerrel határozzuk meg.

	5*	*5	w	pi	pa	*rtrt	κ
			Η»	H	H·	V)	w	cn	p*	Ρ
			0	fi)	Cl·	n	n	n	fi>	CÜ
			er-	O-	u·	Sr	sr	pr	3	Β
			űi	tft	w	fb	fb	rt>	O	0
			H·	M·	H·	H	Π	π	*Ö	Ό
o		ω	n	fb	fi	W·	M·	H·	sr	ρτ
CT	Η»	H*	H	n	Π	n	H·	Η·
			♦—·	H	H<	p-	5	ö-	H*	Η»
	7Γ	<	fi)	fi)	fi)	H·	H·	H·	c	Ρ
o H	O	CD ca	•ö P	•ö 5	*o p	fi) n	P n	P o	ω Η·	Μ Η·
qn	ω.	*<	fi)	fi	fi	o	0	0	Ρ	Ρ
CT	CT	c:	c	C	E	H*	Η»	H»	Η)	Η>
CT	CT	1—1	§	5	3		H·	H·	Η*	Η1
Q)	CD	CD	o	o	o				C	Ρ
—Ί		j-j-	P	P	p	*-3	Pl	TZt	CD	fi
			W·	w*	H·	Pl	n	Ital	Ρ	Ρ
	CD	1 CD	fi)	fi)	fi)	3	tart	O	Ν	Ν
cn	fb	fi	fi				Ρ	Ρ
r+	r+	N		X					fi	η
•-J		qn	X	X
CD “O	CD TD	3 O	s	CN co	no				CN	η
r+	H	X*
o	O
o	O	ω
o	o	Ν
o	o
o	o	Μ
c	c	•
CD	cn	rt
	I—I	V	V	V	V	V	V	V	V
Hl	Hj	L—1	tart			tart	tart	tart	tart	tart
Hl	Ni	Ni	no	Ni	NO	NO	Ν>	NO
ω	CD	•	00	00	00	co	00	00	CO	00
CD	CD
o	O	CD>
0)	H-	CD
l·-1	C
H·	3	1—1
CD		1—1
	X	1—1
bo	σ\	•	V	V	V	V	V	V	V	V
o	σ\	—|	tart	ta*	tart	ta-	tart	tart	ta—	ta—
	CÜN	NO	N>	NO	NO	NO	Ni	NO	NO
		00	00	00	CD	00	00	00	00
I—'		CT
		1—1
		ω>
		N
		ω
		c+
		CT	V	V	V	V	V	V	V	V
		CN	ta^	tai	tart	tart	tart	tart	tart	tart
		l—·	Ni	Ni	Ni	NO	NO	NO	NO	Ni
			00	00	CO	co	00	Cd	00	00

Pl P	Pl P	n	co rr	cn rr	ΧΛ rr	W rr	cn rr	cn rr	cn rt
rr	rr	h	Π	P	P	P	P	P	P
fi	fb	fi	fb	•o		•P	•o	*0	•Ö
Π	Π	*Ö	*Ö	p-	p-	P	p-	pr	s·
o	o	rr	rr		<<	*<	»<
n	n	O	O	H«	Η1		H'	w	H
o	o	n	n	o	0	o	o	O	o
n	n	O	0	n	n	n	n	n	n
o	n	n	n	o	o	o	o	o	o
c	c	n	n	n	n	n	n	n	n
(A	P	c	c	n	n	n	n	n	n
		P	P	E	c	E	E	E	E
H)	Hl			P	P	P	P	P	P
P	P	*ö	•0
fi)	fi	P	*<	tb	(ΐ	P	P	P	P
n	n	fb	o	*Ö	*0	c	c	E	E
P w	H·	§	00 íb	H· Cu	Η· CL	n rb	Π Cb	fb	•1 fb
H·	cl	o	P	rb	Cb	E	c	c	E
P		P	fi	π	Π	P	P	P	P
	X	H·	P	B	B
NO	σ'	P		H·	Η»	cn	X	<	y
o	CN	fi	D	CL	CL	ta-*	.>		s
	CT		NO	H·	H·	uo	o	«ta	Cg
tart n		*Ί5 P	O U*i	P	P	Pl	o		Μ
		H		Ki	Pl				be-
		ff-		Ni	►0				tart
				Ni	Hl
		tart			Ni				tart
					O
tart	tart				tart				tart
		Un	Ni			UH
			un
ta-	tart
		•	•	•	•	•			φ
		ta*	tart	Un	Un	Ni	N)	bC	NO
		Ni	Ki			un	Un	un	Un
		Un	un
Ni	bo				Ni		tart		tart
		un	un

Ο Η CQ ω

□ Η·

Ν 3 C CD

V	V	V	V	V	V	V	V
tart	tart	tart	tart	tart		tart	tart
NO	NO	Ni	NO	NO	Ni	NO	Ni
00	co	co	00	00	co	co	00

Ln kj	tart	Ni	Ni	Ni	tart	Un Ni	Ni
UH	Ni	un	un	un	Ni	un	Un
	Un				Un

/1/ általános képletü vegyületek in vitro aktivitása

V

V

V

V

V

V

V

V

tart

tart

tart

tart

tart

tart

ta->

NO

Ni

Ni

NO

NO

NO

N>

Ni

00

00

00

00

00

CO

co

co *·*

tart

Ni

NO

M un

Ni

un un m

un

Un

un

Un

un

V	V	V	V	V	V	V	V
tart	tart	tart	tart	tart
Ni	NO	Ni	Ni	Ni	Ni	NO	n:
00	co	00	00	00	00	co	COCOX^bObQOOCOX^OOOOCO

X	X	X	Pl	Pl	Pl
h-»			CA	CA	CA
CD	CD	CD	n	Π	fi
cr	σ'	tr	sr	tr	9·
CA	CA	CA	CD	0	(0
H«	H·	H·	rí	Π	Π
CD	CD	CD	H·	H·	H·
H-*	H*	H·*	n	n	n
♦-*	W	h-1	cr	cr	9·
fi)	fi)	fi)	w*	H·	H«
			fi)	fi)	fi)
•Ö	na	*ö
9	□	3	n	fi	n
n>	cd	CD	o	0	o
E	E	E			H·*
5	§	§	H·	H·	H-
O	o	O
9	3	3		P3	a
H·	H·	h·	Pl	n	*—*
0)	fi)	fi?	2	ta4	o
CD	CD	cd		X*

C tn ω Ν ο □ ο ω ω Ν

CD ο» <ΖΓ CT

CD 7Γ χ·

CD

XXX > σ> to w οο σ»

Pl	Pl	cn	Ui	cn
□	9	rt	rt	rt
ΓΤ	ft	π	rt	fi)
CD	(D	CD	rt	na
n	Π	*0	•0	9*
o	o	rt	rt	*<
n	n	o	O
0	o	n	O	O
n	n	o	O	n
n	n	n	n	0
c	c	n	o	n
CA	CA	c	c	n
		CA	to	c
rti	i-h			CA
fi)	fi>	na	•O
CD	CD	3	X	CD
n	n	fi	o	*O
fi>	h·	E	oo	H-
Η-	9	§	rt	Cl
Π-	s	o	s	CD
ΙΑ		□	rt	n
	X	H·	M	3
re	σ\	fi)		H·
o	c*	CD	n	CL
X-	cr		b>	H·
**		n?	o	CA
n		&	U0
		Π		be
		9Γ		be
				be

ω	cn	ω	W	ω
Γ*	rt	r*	ft	r·
&	fi)	fi)	fi)	w
•o	X	na	na	•o
cr		9·	cr	&
*<	*<	<<	*<
H-'	h-·	H>1		H-
o	o	o	0	o
n	n	n	o	n
o	o	o	o	0
n	n	n	o	n
n	n	n	n	n
c	c	c	c	c
CA	CA	CA	CA	co

CD	fi)	&>	6>	6)
na	c	c	E	C
m·	»n	rt	rt	Π
CL	CD	rt	rt	CD
CD	c	E	C	C
»1	CA	CA	CA	05
B
H·	w	X	<	z
Cl		4>	X-
H«	ee	O	»-J	s
CA	P5	o
W				X
na
w				•
be

Ο

V	V	V	V	V	V	V	V
tat		ta4		w	ta4
be	be	N>	be	N>	be	be	be
00	00	00	00	09	00	CO	00 X* be	tat

V	V	V	V	V	V	V	V
tat	^-1		·—t	H*
be	N>	be	be	N>	N>	ND	K>
CO	00	00	00	00	Co	CD	00 Hl	^4	H4

NJ to Ln Un un un un un un

V

V

V

V

V

V

V

V

ta·

H«4

*·*

^-1

N>

N)

N5

bo

hj

ro

N>

be

00

co

00

CD

00

oo

00

CO —

—

ta4

taU

—

—

N>

ta* en

U»

be

en

V	V	V	V	V	V	V	V
**				4».		tta
be	be	be	be	be	re	be	be
00	03	00	00	CO	co	00	00
							un un un un NJ	en be un en en
							Un	en

ro

I

V	V	V	V	V	V	V	V
	w					tai
be	re	be	be	be	re	re	be
co	00	00	00	co	00	00	00 X* X> 1-4 f\> tat

b> bs nj b> m bS ω

V	V	V	V	V	V	V	V
			ta4	ta	ta4
be	be	re	be	be	be	re	re
03	CD	00	co	08	CD	co	0c

un un nj ςη (ji

Un un un ui ··

CJ CD

I—· s ω co <

ω

1-3

Ν ω

ω N Ο Σ) Ο ω ω Ν

CD I—' ο» σ cr Η· CD 77 77 CD

	X	X	Pl	P5	P5	CC	SS	Pl	P3	cn	C/3
H*	H*	h-J	tn	tn	cn	0)	fi)	5	3	rr	rr
ra		0	n	n	n	ra	0	ft	rr	rí	η
u*	tr	cr	cr	cr	cr	B	3	ra	ra	ra	ra
vt	tn	ω	ra	ra	Q	o	o	h	l-$	*0	*3
	H·	Η·	π		rj	*o	*3	o	o	rr	rr
	0	η	H·	H·	w·	Cr	3*	n	n	O	o
H‘	♦—‘	♦—·	n	n	n	H·		o	o	n	n
f—'	w		cr	3*	3*	»—*	♦“·	n	n	0	o
3	fi)	6)	H·	H·	M·	c	c	n	n	n	n
			fi)	fi)	fi)	cn	cn	3	c	n	n
•ö	•o	•0						cn	cn	c	c
3	9	3	n	n	n	Η»	H·			cn	cn
ra	Λ	0	0	o	0	P	3	Hl	Hí
c	3	3	t—'	t—>	H-»	Hl	t-h	fi)	fi)	*0	*3
s	B	B	H«	H*	M·	t-·	M	ra	ra	3
0	o	o				c	3	n	o	ra	o
□	9	0	H	P3	2	ra		o	H·	c	00
H·	H·	H·	P5	n	M-Í	0	3	w	P	B	ra
3	fi)	fi)	2	mm	O	N	N	H·	g	o	-3
ra	O	ra		X		fi)	fi)	tn		5	ra
							ra		X	Η»
£	X	X						KJ	Os	fi)
&>	Os	KJ				**J	n	o	OS	ra	o
td	CO	Os				Os	•	X*	Cr		KJ
										ns	O
							•	n		&	u>

Η 5Γ

V	V	V	V	V	V	V	V
MM		·—·			MM	MM	MJ
N>	bO	N>	N5		bö	K>	KJ
co	co	00	00	00	00	00	00

Ni Cn tn

V	V	V	V	V	V	V	V
	n	MM	MM	MM	MM	MM
KJ	KJ	KJ	KJ	KJ	KJ	KJ	KJ
co	00	00	00	00	oo	00	00

Cn cn cn

cn	cn	cn	cn	cn	cn
rr	rr	rr	rr	rr	rr
fi)	3	3	3	3	3
•o	•o	•3	*3	*3	15
3*	3*	3	3*	3·	3
*<	*<	*<	*<	Μ-	*<
r-	h->	h-1	t—1	Ι—'	h-1
O	O	O	0	O	o
n	n	n	n	n	fi
o	o	0	0	o	0
n	n	n	n	n	n
n	n	n	n	n	n
c	c	c	c	3	3
cn	cn	cn	cn	ω	cn
ra	ra	3	3	3	3
*0	*3	C	3	3	3
H·	H·	ή	Π	Π	»1
CL	Cl	ra	ra	ra	ra
ra	ra	c	3	3	3
π	*c	tn	cn	tn	tn
5	B
H	Μ»	tn	X	<
CL	CL	MU	X*	X*	S
Μ»	H«	LO	o	M-i	S
cn	cn	Pl	o
kj	P5				X
KJ	«15
KJ
	KJ

**4 Ο

Ο >1 CQ ω η

Η· Ν

C ω

Ni •Μ

Cn

Cn

V	V	V	V	V	V	V	V
	MM	MM	MM	MM	MM	MM	MM
KJ	KJ	N>	KJ	KJ	KJ	KJ	KJ
00	00	00	00	co	co	00	00	M-t

Cn cn Ni bo ς/ι cn cn

Ni tn Ni Ln Cn cn

V	V	V	V	V	V	V	V
M—		M->	MM	MM	MM
KJ	KJ	KJ	KJ	KJ	KJ	KJ	KJ
00	00	co	00	00	00	oo	oo

Ni Ni Ni O cn Cn cn cn cn θ'

co < ro co <

c: l—‘ CD r+ /1/ általános képletü vegyületek in vitro aktivitása

V	V	V	V	V	V	V	V
MM		MM	MM		MM	mm	MM
KJ	KJ	KJ	KJ	KJ	KJ	KJ	KJ
00	00	co	00	co	oo	co	co

Cn o Ni Ni cn θ' cn cn cn cn cn

X

Ni

U) N αχ

Qi

χ	V	V	V	V	V	V	V
	—	MM	M		M	MM	M—
KJ	KJ	KJ	KJ	KJ	KJ	KJ	KJ
00	Co	oo	00	00	00	00	co	—	—

V - in n: n: cn cn cn N; Cn

Wl·

C_J CD ca ω N ω>

N

ω N O a o CD

CD I—· o* CT CT

CD X

CD

	CT	X	CT	CT	CT	s	9S	CT
♦—·	h-*	♦—1	w	M	0	0	0	0
fb	fb	fb	n	n	n	fb	fb	r*
er	3	cr	3*	ST	sr	3	s	fb
0	0	M	fb	0	fb	0	0	Ά
	H·	H·	IA	IA	IA	A5	*0	0
rt>	rc	fb	H·	H·	H·	0*	0·	f)
<—·		f-J	n	n	n	H·	H·	O
♦-*	t—’	<—»	Sr	sr	ST		1—*	n
0	0	fi)	Η»	M·	H*	C	0	n
			0	0	0	0	0	c
•0	Ό	•0						cn
3	S	0	n	n	n	W·	H·
0	fb	fb	o	o	o	0	0	►A
c	£	E	w	h-	w	l-A	l-A	0
g	g	§	H·	M·	w·	h-1	t-*	fb
0	0	O				C	0	n
0	0	0	H	CT	SS	fb	fb	0
h»·	H*	H’	CT	n	*»	0	0	M
0	fi)	0	S		o	N	N	H·
fb	fb	0				0	0	0
						fb	fb
CT	X	X						tO
>	Oá	NO				•4	n	O
W	co	Oá				Oá	•	-O

r* *• n

V	V	V	V	V	V	V	V
	M>
NO	no	ro	ro	ro	bO	ro	te
00	00	00	00	00	oo	co	oo

w	cn	cn	cn	cn	cn	cn	cn	cn
0	rt	rt	rt	rt	rt	rt	rt	rt
rt	π	ά	0	0	0	0	0	0
fb	fb	fb	*0	*Ξ-	•0	•0	A5	•0
Ά	•0	•0	0		3	sr	3	CT
0	rt	rt	*<		*<	*<	*<	<<
n	0	o	♦—<	1—»	w	Ι-	♦—»
0	n	n	O	o	O	Ο	O	O
n	0	0	n	n	Ω	n	n	n
n	n	n	o	o	O	o	o	0
0	n	n	o	n	n	n	n	n
0	c	0	n	o	n	n	o	n
	0	0	c	0	0	0	0	0
l“A			0	ω	0	0	0	0
0	•0	•0
fb	0	*<	fb	fb	0	0	0	0
n	fb	0	0	•0	0	0	0	0
M·	0.	00	H·	H·	Ά	IA	♦A	IA
0	3	fb	CL	CL	fb	fb	fb	fb
5	o	3	fb	(b	0	0	0	0
	0	fb	M	»A	0	0	0	0
X	H·	0	Sj	3
O\	0		M·	H·	cn	X	<	M
Oá	fb	r>	Cl	Cl		X*		S
θ'		ro	H·	w·	LO	o		CT
	*0 0	o UO	0	0	CT	o		r<
	»A		ro	W				X
	CT		to	*0
			no	♦—1
	MM			bo				**

*4 o

LA Ln te »—ι la

Ln NO

Ln

Ln la Ln bo LA «> LA

V	V	V	V	V	V	V	V
*->	w	»—*		t-u			>->
ro	ro	bo	ro	bo	bo	ro	to
00	oo	co	00	co	00	00	co

la ro w no la cn bO Ln

LA

NO LA LA NO LA LA

V	V	V	V	V	V	V	V
w				·—k
ro	ro	bo	bo	ro	NO	ro	to	Oá	Oá
oo	00	00	oo	00	00	co	Oo		X .> oo

0á Oá 0\

X* X* 4>

Oá «>

Oá U x> re

V	V	V	V	V	V	V	V'
w	w			«Μ4
ro	ro	to	ro	ro	NO	NO	re —
oo	Co	oo	00	00	00	CO	cooooonox^oooácoos^oo

V	V	V	V	V	V	V
ro	NO	NO	N)	NO	to	NO
00	00	00	00	00	00	00

v >te

CC . ~ bO

LA LA LA LA

Ln lp

V	V	V	V	V	V	V	V
	^4	M··	MM		MM
NO	ro	ro	ro	ro	NO	NO	be
00	co	oo	00	oo	00	00

ro no be ~ la la ua re

LA LA

Ln Ln

O ca ω □ H·· N 3 C ω

I—I Π

LA LA < CD ca c:

CD

LA

Oá ω

N CDs ω

I la' Co!

/IV/.Táblázat / folyt. / /1/ általános képletü vegyületek in vitro aktivitása

	x		W	Pl	Pl	5S
	k-1	»-	1Λ	ΙΛ	V)	fi?
rt	rt	rt	n	n	n	rt
Ό*	cr	cr	ET	3	3	3
3	V)	<n	rt	rt	rt	Ο
H·	H·	H·	h	*1	♦1	•3
rt	rt	rt	w*	te	te	Ε-
			n	Π	n	Κ*·
K-*	te	t—'	er	5Γ	ετ	te«
fi)	fi?	fii	te	w·	te	Ε
			fi?	fi)	3	3
•0	*0	•O
5	3	S	n	n	η	Η·
rt	rt	rt	o	o	ο	3
E	E	E	te	te	te	Ηι
Q	3	5	te	te	Η·	te
O	0	o				Ε
9	3	a		Pl	2	rt
H·	H·	H*	Pl	n	te	5
fi)	fi)	fii	2	te	Ο	Ν
rt	rt	rt				3
	X	X				rt
	σχ	Ni
Pl	00	CN				Ch

s	Pl	Pl	cn	ω	ω	C/3
3	3	5	rt	rr	rt	ft
rt	rt	Ft	π		3	3
3	rt	rt	rt	re	*3	•3
O	n	Π	•3	Ό	3“	E*
•3	0	0	rt	rr	M-
3*	n	o	0	0	te	te
te	0	o	n	n	0	o
te	n	n	o	o	n	n
E	n	n	n	n	0	o
tfi	E	E	n	n	n	n
	3	3	E	c	n	n
te			3	W	E	E
5	H)	Hl			3	3
Hí	3	3	*3	Ό
te	rt	rt	3	·<	rt	rt
E	n	n	rt	O	*3	*3
rt	3	te	E	oo	te	te
5	te	E	3	re	CL	CL
N	te	g	0	a	rt	rt
3	3		3	re	Π	rt
rt		X	te	W	5	B
	te	σχ	3		te	te
n	O	σχ	rt	n	CL	CL
•	.>	C		Ni	te	te
pl	te		*3	O	3	3
•	n		3	Ui
			n		te	Pl
			w		te	*3
					te	te
			**			te
						*e

ο

V	V	V	V	V	V	V	V
	te	te	te	AJ			te
te	te	te	te	te	te	te	te	te
oo	00	OO	00	00	00	00	00	te

re	re	O	o	te ςη	cn tó
cn	cn	σχ	σχ	Ui	LH	te Ln

V	V	V	V	V	V	V	V
te	te	te	KJ	KJ	KJ	KJ	te
re	te	Ni	te	te	te	te	le
00	00	00	00	co	00	00	C0	KJ	KJ

Un to ·-> <-i u>

in N N) un un

V	V	V	V	V	V	V	V
taJ	KJ	te	M	te	KJ	KJ	KJ
te	te	te	te	re	te	re	re
Co	00	00	Oo	Co	00	co	00

Ni un

Ni Ni O Un fj un un un cr un

Un Ni κ Un un

V

V

V

V

V

V

V

w

t-j

te

te

te

te

re

te

z

re

re

re

re

00

00

00

o

00

00

00

00 te

*-

te te

—

te

te ςη Ln

Ln

V	V	V	V	V	V	V
te	te	te		te	kj	te
te	re	te	2	te	re	re	te
00	co	oo	O	00	oo	co	oo	re	te

un un _i is> un

NO Un un

V	V	V	V	V	V	V	V
KJ	*4	*4
le	te	te	te	te	te	re	re
00	00	00	00	00	00	00	CO -J κ

Ni CO Ni tsi

O II CQ ω

□ Η· N

C ω

/1/ általános képletü vegyületek in vitro aktivitása θ' un

	x	X	P5	w	Ρ5	Ρ5		W	W	co
		h->	w	CA	CA	CA	Ρ	Ρ	Ρ	Ε	rt
	re	re	re	n	n	η	Π)	a	ΓΤ	ΓΤ	μ
	zr	cr	cr	p·	sr	ρ·	3	3	η	fÜ	η
	ca	ca	CA	O	re	re	ο	Ο	rt	rt	*ö
	H·	w·	W*	Π	rj	r|	*Ρ	•ο	0	Ο	ΓΤ
GJ	re	0	re	w·	Η·	Η·	Ε“	pr	π	η	0
CD	h-»		h-·	n	η	η	Η·	Μ»	ο	ο	η
[—1	*-*	H*	r-<	er	3	ρ·	I—1	1—'	η	π	ο
—3	P	fi)	fi)	Η»	Μ»	Μ·	ε	£	η	η	η
Z3				P	fi)	Ρ	CA	CA	Ε	Ε	η
0)	Ό	•0	•Ö						CA	CA	Ε
CD	S	P	P	n	η	η	Η·	Η’			CA
m;	a	0	re	o	ο	ο	Ρ	Ρ	Η>	Η>
03	E	E	E	r-·	Η-	r-»	rtl	Η)	Ρ	Ρ	*ο
	B	B	B	H·	Η·	Η·	Η-·	b-	re	Ω	Ε
•“J	0	0	0				Ε	Ε	η	η	η
ox	P	P	P	H		3		Ω	Ρ	Μ·
N	w·	H·	H·	W	η		Ρ	Ρ	Γ-I	Ε
ω	p	fi)	ρ	3		Ο	Ν	Ν	Μ·	3	ο
	re	ft	re		Χ>		Ρ	Ρ	V)		Β
							Q	η		X	Η«
’*	w	X	X						ro	σ\	Ρ
	3>		N)				-0	η	ο	σ\	η
ω	M	00	O\				σν	•	X*	er
N								Γ»			Π5
o								•	η		Ρ
□											η
o											χ*
ω											»->
ω
N
	V	V	V	V	V	V	V	V
ro		M	·—	—4	Μ-	►—»	Μ	«—
1—‘		N>	ΓΟ	ΓΟ	ΓΟ	ΓΟ	ro	Γο
o«	CD	00	00	03	00	00	co	00	ΙΟ	ro	ro
CT
CT
W·
ro
7Γ
ro	V	V	V	V	V	V	V	V
1--1	^-1				4—4			·>-*
	tO	ro	ro	ro	ro	Κ>	ro	ro
	00	00	00	00	00	00	00	co	00	00	ro

ΙΌ X» Χ' Ν>

co	CO	CO	co	CO	co
η	ΓΤ	σ	rt	rt	ΓΤ
re	P	P	P	P	P
fb	·©	*Ö	•O	•ö	•Ö
*E	p-	ír	B·	P*	sr
ΓΤ	*<	M5		*<	M-
0	h-J	♦—ι	l-í	Η»	r-
n	0	O	o	O	o
o	n	Ö	n	Ω	n
n	o	O	o	O	o
n	n	n	n	O	o
E	n	n	o	n	n
CA	E	E	£	E	E
	CA	co	CA	CO	tt
*Ö
*<	re	re	P	P	P
O	*E	*o	£	E	s
00	M·	H·	rt	Π	rt
re	ex	a.	re	re	re
P	re	re	E	E	£
re	rt	rj	CA	CO	M
CO	3	3
	M·	H·	CO	X	<
n	ex	cl	·—*	X*
ro	H·	M·	LO	o
o	CA	co	M	o
LO

ΙΌ W Ν> Τ! ΙΌ ι-ι

ΕΛ η

6>

Ό

8»<

♦-, Ο η ο η η ε ω

C η η c W ο

1-1 CQ ω

□

Η·

Ν

C ω

Ν> Ό Ο

ΙΌ Ν> Ν5 bO fs> hO

Χ' NJ κ>

V	V	V	V	V	V	V
	4—»	^-4				V
ro	ro	ro	ro	ro	ro	σ\	ro
00	00	00	00	00	00		00

V	V	V	V	V	V	V	V
6-*		M	M	M			·-*
ro	ro	ro	ro	ro	ro	ro	ro
00	00	00	00	00	00	00	00 00 00 X* X*» χ*» χ«» χ*. ,£·,

/I/ általános képletü vegyületek in vitro aktivitása ··

ω Ν ο

Ο ω

X	X	X	W	W	w	5-
h-	M	b-<	ca	co	co	3	ΣΓ
re	re	re	n	n	n	re	re
tr	3*	cr	3“	3*	sr	s	B
	ω	ca	re	re	re	0	0
H·	Η·	H·	n	n	rí	•3	*3
a	re	re	Η»	H·	b*»	5“	3“
	ι—·	t—·	n	n	n	H·	H·
	b-	b-«	sr	*7*	Sr	b-»
3	&	3	H·	H·	K·	c	c
			3	3	3	CO	CO
*3	*3	•Ö
D	3	3	n	n	n	H·	H‘
	re	re	o	o	o	3	5
E	E	E		M	Η-»	Fh	Η»
§	§	3	M·	H«	W·	w	b-»
o	O	o				3	3
0	3	3	H	Pl	SS	re	re
w·	H·	H·	W	n	μ-l	3	3
3	3	3	3		o	N	N
re	re	re				3	3
						re	re
X	X	X
>	σχ	Ni				**4	n
	co	σχ				σχ	t”1

V	V	V	V	V	V	V	V
Ni	Ni	Ni	N>	N>	Ni	Ni	NJ
co	co	00	CO	Co	00	CO	Co

FI	FI	cn	cn	ca	tn	ca	CA	ca	CA
3	3	FT	r*	rr	rr	rr	rr	rr	rr
r*	FT	Π	π	3	3	3	3	3	3
re	re	re	re	•3	•3	*3	•3	•3	•3
n	π	•3	*3	5Γ	3	sr	5	ET
o	o	rr	rr	*<	X	*<	<<	<<	*<
π	Γ)	O	O	b-·	b-·	w	K*	Ki	b«<
0	o	n	n	O	o	o	o	o	o
o	n	o	0	n	n	n	n	n	Q
π	n	n	n	o	0	0	o	o	o
c	c	n	n	n	π	n	re	n	D
co	co	E	3	n	o	n	n	n	n
			CO	E	E	E	C	3	E
K) 3	W) 3	•Ö	*3	CO	CO	CO	CO	CO	tt
re	re	3	*<	re	re	3	3	3	3
n	n	re	0	*3	•3	c	E	3	E
3	M·	3	00	M·	M·		bj	rí	π
b“«	c	B	re	CL	CL	re	re	re	re
H·	B	o	3	re	re	c	c	c	E
CO		5	re	π		co	co	0)	CO
	X	H·	co	3	B
Ni	σχ	3		M·	M«	CA	X	<
o	σχ	re	n	CL	CL	1			£5
£·	cr		Ni	H·	M·	Ui	o		K
Κ» n		•3 3	O Ui	CO	CO	P3	o		r
				Ni	Pl				X
		X		bo	•Ό
				Ni	bb
					Ni

Ο

V	V	V	V	V	V
bu	**			w		b-·	**
Ni	Ni	Ni	Ni	NJ	Ni	Ni	Ni
00	00	CO	00	co	00	CO	00 Ni Ni

V	V	V	V	V	V	V	V
►-*			«—A				»-*
Ni	Ni	Ni	Ni	Ni	Ni	Ni	Ni
00	00	00	00	00	00	00	00 m

Un LA Cn Ki	Ni	Ni	Ni
un	un	un	Un

CH kj

UH

Un Un

Ni Ni un Un un

Ni Un Un

Ni N5 un un

O Fj CO ω

Η·

Ν

C tn

/1/ általános képletü vegyületek in vitro aktivitása •· ·ί

Λ « · · ·«· ··

V · · • Β 9·

- 29 ····

Αζ /1/ általános képletü vegyületek in vivő antimikrobiális aktivitást mutatnak laboratóriumi állatokban előidézett, kísérletileg indukált fertőzésekkel szemben is. Ha a teszt-organizmussal kísérletesen fertőzött egereknek a vizsgálandó vegyületből két dózist adagolunk be, a megfigyelt aktivitást ED^g értéknek tekintjük / ez a kísérleti állatok 50%-ának megvédéséhez szükséges hatásos dózis, mg/kg-ban; 1.: W. Wick et al., J. Bacteriol. 81, p. 233-235, 1961 /.

A jellegzetes vegyületek esetében megfigyelt ED^g értékeket az V.Táb lázatban mutatjuk be.

	cn	cn	cn
	r+	rt	r+
		rf	Di
	CD	CD	•3
	•3	•3	3-
□	ΓΙ-	rt
	Ο	o	t-·
CD	Ω	Ω	O
CQ	O	O	Ω
CD	Ω	Ω	O
n	Ω	Ω	Ω
CD	C	C	Ω
7Γ	CO	CO	C
Q			CO
CD	*3	•3
7Γ	3		CD
	CD	o	c
1—'	C	CQ	l-f
	3	CD	CD
CD.	O	3	c
CD	3	CD	co
	H·	CD

az I., II. és III.Táblázat szerinti vegyületek számai cr

<+	O	o	o
	•	•	•
		bO
o:			ση

Q	O	O	o
CD	uj	UJ	un
O ω Q.		rf*	CD
o	»-·	O
c-h	•	.
«-! Q. O. N H· CO	Ni ση	UJ
o	o	o	O
7Γ	•	•
	ω	Ni
	UJ	UJ	CD
	o	o	»—
	•	•	•
1	Ni	f—·
i	un	un	rf*

	tn	ω	ω
	rt	rt	rt
	h	lf	tu
	CD	0)	*3
	Ό	*3	Cr
	rt	rt
	O	o	t-<
	n	o	o
	o	o	ω
o	ω	o	o
rj	n	o	0
CQ	c	c	Ω
ω	co	10	e
Q			CO
H·	*3	Ό
N	3		CD
3	σ>	o	c
C	c	CQ	ff
cd	s	0)	CD
	o	3	c
		CD	CO
	H·	CO
	£D
	o	o	uj
CD	.
			uj
	ω	UJ	un
			V
		O	un
w	.
o	Ni	vJ	o
	un	CD
	O	O	o
	•	•
1-*			CD
			NJ
	O	O	o
r-	.	•
ω	cD	σ>	CD
			0D
	O	o	Φ»
	•	•
	CD	oo	O
	CD	ω	CD
	V		V
		N>
t—	.	.
CD	O	σ>	O
		CD

/1/ általános képletü vegyületek in vivő aktivitása

EDc_n / mg/kg/2 /

Streptococcus pneumoniae 0.71 0.44 0.29 0.88 0.062 0.34 cn rt tu Ό ST hO n o o n c cd

DJ

K n> c in

V o i—· σι o o o rf> 'J rf* VJ

O f-¹

LJ O CD v l·-* σι ο ο <D

Ο C5

I—* rf* Μ Cü ο ι—

M NO

Ν>

o i-j CD ω D

H* N 3

C

U1

NO «J uo ω σ' (jJ oo

ω	ω	cn
rt	rt	rt
n	·!	DJ
(D	(D	•Ö
•ö	*O	sr
rt	rt
o	o	l—1
n	n	o		m
o	o	n		o
Ω	n	o		<n
o	n	n	O	o
c	c	n	i-l
ω	CD	c	(Q
		CD	ω	3
*Ü	*0		D	CQ
3	•c	DJ	H·	\
rt>	O	c	N	7Γ
c	lű	f!	3	CO
5	n>	CD	C
O	3	P	CD	ΓΟ
5	0>	CD
W·	CD
DJ				ω
CD

	V
o	o	NO
•	•	•
NO ω	♦-* ül	co

o o rf* NO

-J \D t—' O

O 00

NO o o c

NO O -J tn cd no

	V
o	o	1-‘
•	•	•
vJ cn	tn o	O

co	o	V U)
rf*	rf*	o
	00

NO O

NO

NO ω < CD

CD c: I—‘ CD c+ CD

7Γ

NO CD rf* N oo.

ω cr

NO σι

N) σ' /1/ általános képletü vegyületek in vivő aktivitása

ω. cr i—¹ cd. NI ω e+ • · ·

Streptococcus pneumoniae 1.02 0.35 0.75 0.18 cn rt κ o> n rt o n o Ω ω c tn *Ö o iQ n>

ro

o ω o n n E tn

E E h CD ε tn

V o cn cn o o o • ·

H ül σ>

o tn

O

NI

NI in o

ül o I-J

CQ ω

Σ3

Η·

N

C cn in o in

in NI in Ül

Ül in in

tn	ω	cn
rt	rt	rt
M	n	Dl
(D	(D	•Ö
•Ö	•σ	V
rt	rt
0	0	I—1
0	Ω	0
0	Ο	Ω
Ω	Ω	0
Ω	Ω	Ω
c	C	Ω
tn	tn	E tn
*0	•Ü
S		Ci
CD	O	c
C	iQ	h
3	CD	CD
Ο	ö	c
3	CD	cn
H· 0) CD	Dl

Ο OR ül ΜM

M 00M

o	o	o
•	•	•
o	o	cn
10	10	sj

o	o	o
M	ül	H
W	00	NI in

c>	O	o
NI	f-> NI in	ül
O	o	o
•	•	•

o o o

M t-> <

N) »ü tn o i-j co ω □ Η· N 3 c ül lü

M ül tü in cn

ΓΠ o <n O

7Γ CQ ro

3>

< CD Ώ *< c: i—> CD

CD X ül N

01.

01 CT /1/ általános képletü vegyületek in vivő aktivitása

Jelmagyarázat: azonos az előbbiekkel

W	cn	cn
rt	rt	rt
ti	ti	tv
CD	n>	•ö
•ö	*Ö	3-
rt	rt
0	0	t—1
n	n	0
o	o	n
o	n	0
0	Ω	0
3	c	n
in	in	c tn
•0	•Ö
3		tv
CD	o	3
3	IQ	ti
3	0)	CD
o	3	c
3	CD	cn
H·	cn

tv n>

o	O	o
1—1	K>	xj
	o

o oH • ··

Ι-» tnth

CD O10

O	o	o
1-1	10	tn
o		in

Ο Ο H

Η h tn t-* in ω

o	O	O
	(-·	ω
Ni	CD

o l-J co ω o H· N 3 c cn cn to cn ω cn cn ül cn cn cn

cn	cn	cn
rt	rt	rt
ti	H	tv
CD	CD	Ό
Ό	•Ö	5-
r+	rt	*<
0	0
0	n	o
o	0	n
n	n	0
n	n	n
3	5	n
cn	cn	3 cn
•ö	•ü
3		3
cd	0	3
3	IQ	ti
5	(0	CD
0	3	C
3	CD	cn
H· tv 0)	CD

ο o cn vő o> in

A

O •

cn

KJ o oo ο οω cd cnCD

A
o	o	ÜJ
ω	N)	H
t-*	in	cn

o	o	o
o	o	to
CD	cn	in

o	O
o	W	CD
CD	O	ω

o

1-1 co ω o

H·

N c cn in cn in in CD in c© cn o cn < cn co <

c:

i—¹ CD c+

CD

7Γ cn N ωω cr /1/ általános képletü vegyületek in vivő aktivitása

Ε0_ςη / mg/kg/2 /

DK cr

ω. N ω

C_> CD I—‘ 3 ω ca ω l-J

OJ' N ω r+

cn	cn	cn
rt	rt	rt
K	h	D>
CD	CD	*0
•B	*0	ST
rt	rt
0	0
n	n	0
o	0	0
n	n	‘0
0	n	0
c	c	0
cn	CD	c

ω N o Z> a cn a k<&

CD OC £ 'Sh

S CD(t>

Ο BC

B G>CD

H-CD fi) CD

Ο ΟO

Μ OO>

NI \DO

Λ ο •

0'

Μ

üü	C4
•	•	•
-4	ÜJ
σ>	00	o
V		V
00		CD
•	«	•
o	ω	o
	o

ο οο £» cnco

Ν> Κ><

V ο ι*4 Ο o II co ω o

H·

CD cn cn KO «4 Ο cn <χ>

3>

< CD CD c: )—< CD

CD χCD Ν ω>

α> CT /1/ általános képletü vegyületek in vivő aktivitása

EDc_n / mg/kg/2 /

ω. σ

I—¹ ω.

Ν ω • · · ·

- 35 Az /1/ általános képletü vegyületek antimikrobiális aktivitásának egyik fontos jellemzője, hogy ezek a vegyületek aktivak vankomicin-rezisztens

enterokokkuszokkal szemben. Ezt az aktivitást, a VI.Táblázatban mutatjuk be. Ez összefoglalja a jellegzetes vegyületek jellemző vankomicin rezisztens és vankomicin érzékeny enterokokkuszokkal szemben mutatott aktivitását ill. összahasonlitja ezeket az aktivitásokat. A meghatározásokat standard agarhigitásos módszerrel végeztük. A végpontokat 24 órai inkubálás után olvastuk le. Az arányokat úgy számítottuk ki, hogy a vegyület vankomicin rezisztens törzsekkel szemben mutatott átlagos MIC értékét elosztottuk a vegyület vankomicin érzékeny törzsekkel szemben mutatott aktivitása átlagos MIC értékével.

Magas arány arra mutat, hogy a vegyület sokkal kevésbé aktív a vankomicin rezisztens törzsekkel szemben, mint a vankomicin érzékeny törzsekkel szemben.

Az /1/ általános képletü vegyületek általában aktivak a vankomicin rezisztens törzsekkel szemben. Ezt igazolja az, hogy az átlagos MIC a kb. 2 - kb. 10/ug/ml tartományban helyezkedik el.

VI.Táblázat

Γ s

Vankomicin rezisztens /Vanco / és vankomicin érzékeny /Vanco / E.faecium és E.faecalis érzékenysége

MIC /yug/ml/ mértani középértéke

A vegyület Vanco törzsek Vanco törzsek Arány száma /n=25/ /n=34/

1		9,7	2,2		4,9
38		2,1	0,73		2,9

42	2,5	0,92	2,7
43	4,0	0,77	5,2
45	9,4	1,7	5,5
56	5,1	0,73	7,0
58	3,1	0,67	4,6
60	3,6	0,65	5,5
A82846B	9,4	0,51	18,4

Az /1/ általános képletú vegyületek egy másik fontos tulajdonsága, hogy más glikopeptid antibiotikumokhoz képest kismértékben kötődnek a szérumfehérjékhez. Kiválasztott vegyületek esetében mértük a MIC értékeket hat vankomicin érzékeny Staphylococcus és Enterococcus törzzsel szemben. Az MIC értékeket meghatároztuk humán szérum távollétében /-/ és jelenlétében /+/ egyaránt oly módon, hogy a húsleveshez 40%-ig terjedő mennyiségben humán szérumot adtunk. Az MIC értékeket sorozathigitásos módszerrel határoztuk meg, 0,2 ml térfogatú táptalaj felhasználásával; a baktérium-koncentráció kb. lO^/ml.

Az eredményeket a VII.Táblázatban mutatjuk be. A szérumhoz való kötődés mértékére vonatkozóan a szérum jelenlétében mért MIC és a szérum távollétében mért MIC arányát /arány/ tekintettük mértéknek. Kb. 1 értékű arány azt jelzi, hogy szérum jelenléte nem befolyásolja az in vitro antimikrobiális aktivitást és a vegyület nem kötődik nagymértékben a szérumfehérjéhez. 1-nél nagyobb arány / pl. 10 / arra mutat, hogy a vegyület nagymértékben kötődik a szérumhoz.

VII.Táblázat

A humán szérum hatása az MIC-re

A vegyület száma arány k*M »

38	0,75	0,43	0,58
42	0,87	0,66	0,76
58	0,43	1,0	2,3
60	0,76	1,5	2,0
A 82846B	0,5	0,75	1,5
teikoplanin	0,25	3,8	12,6

a szérum távollétében meghatározott MIC b humán szérum jelenlétében meghatározott MIC

Az /1/ általános képletü vegyületek nemvárt módon alacsony szérumhoz való kötődést mutatnak. A kb. 2 értékű arány - 1. a VII.Táblázatot arra mutat, hogy a vegyület kb. 50%-a kötődik a szérumhoz. Ez a kötődési szint hasonló a vankomicin által mutatott mértékhez.

Korábban a vankomicin N-alkil-származékairól magállapitották, hogy nagyobb mértékű - az 5-10 tartományba eső arányú - szérumhoz való kötődést mutatnak, mint a vankomicin. A szérumfehérjéhez való kötődés növekedése okának a vankomicin egy vagy két amino-csoportja alkilezését tekintették.

Az /1/ általános képletü vegyületek azonban váratlanul kb. ugyanazon szintű szérumhoz való kötődést mutatnak, mint a kiindulási vegyület, azaz az A82846B.

Az /1/ általános képletü vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények szintén a találmány részét képezik. így a vegyület, előnyösen egy gyógyászati szempontból elfogadható só alakjában, kikészíthető orális vagy parenterális bevitelre, baktériumok által okozott fertőzések gyógyító jellegű vagy megelőző kezelésére.

A vegyület pl. a szokásos gyógyászati vivőanyagokkal és segédanyagokkal keverhető össze és tabletta, kapszula, elixir, szuszpenzió, szirup, ·«

- 38 ostya stb. alakban alkalmazható. Az /1/ általános képletü vegyületet tartalmazó készítményekben az aktív vegyület mennyisége kb. 0,1 - kb.

tömeg%, általánosabban kb. 10-kb. 30%. A készítmények a szokásos vivőanyagokat és higitóanyagokat tartalmazhatják, amilyen a kukoricakeményitő vagy zselatin, laktóz, szacharóz, mikrokristályos cellulóz, kaolin, mannit, dikalcium-foszfát, nátrium-klorid és alginsav.

A találmány szerinti készítményekben általában alkalmazott szétesést elősegítő szerek közé tartozik a kroszkarmellóz, mikrokristályos cellulóz, kukoricakeményitő, nátrium-keményitő-glikolát és alginsav.

Alkalmazható tabletta-kötőanyag az akácmézga, metil-cellulóz, nátrium-karboxi-metil-cellulóz,polivinil-pirrolidon / Povidone /, hidroxi-propil-metil-cellulóz, szacharóz, keményítő és etil-cellulóz.

Alkalmazható kenőanyagok pl. a következők: magnézium-sztearát vagy más fém-sztearátok, sztearinsav, szilikon folyadék, talkum, viaszok, olajok és kolloid sziliciumdioxid.

Izanyagok, mint borsosmenta, fenyőolaj, cseresznyearoma stb. ugyancsak alkalmazhatók.

A gyógyszer külalakjának vonzóbbá tételére vagy a termék azonosításának elősegítésére kívánatos lehet színezék hozzáadása.

Intravénás / i.v. / alkalmazásra az antibiotikum vizoldható alakja valamilyen általánosan alkalmazott intravénás folyadékban oldható fel és infúzióval vihető be. Ilyen folyadék pl. a fiziológiás sóoldat, Ringer-oldat vagy alkalmazhatunk 5%-os dextróz oldatot is.

Intramuszkuláris készítmények előállítására a vegyület egy megfelelő oldható sóját / pl. a hidrokloridot / tartalmazó steril készítmény egy gyógyászati szempontból elfogadható higitőban - pl. pirogénmentes / desztillált / vízben, fiziológiás sóoldatban vagy 5%-os glukóz-oldatban oldható fel és adagolható.

A vegyület egy megfelelő, oldhatatlan alakja is előállítható és «·-

- 39 szuszpenzióként készíthető ki egy vizes bázissal vagy egy gyógyászati szempontból elfogadható olajos bázissal, amilyen pl. egy hosszűszénláncű zsírsav észtere, pl. az etil-oleát.

Orális alkalmazásra az antibiotikum egy megfelelő só alakja - pl. a hidroklorid - sterilen kiszerelhető; különösen hasznos, ha a kikészítéshez higitót, pl. desztillált vagy ionmentesitett vizet alkalmazunk.

Egy másik megoldás szerint az antibiotikum egység-adagolási alakja lehet az antibiotikum valamely oldata, előnyösen só-alakban, megfelelő higitószerben, steril - hermetikusan zárt - ampullákban. Az egység-adagolási formában az antibiotikum koncentrációja pl. kb. 1% - kb. 50¾ között változhat, az antibiotikum konkrét alakjától, oldhatóságától és az orvos által kívánt dózistól függően.

A találmány egy további tárgya eljárás fertőző betegségek - különösen Gram-pozitiv mikroorganizmusok által állatokban okozott megbetegedések kezelésére. A találmány szerinti vegyületek különösen hasznosak a meticillin-rezisztens Staphylococcusok által okozott fertőzések kezelésére. Ugyancsak felhasználhatók a vegyületek Enterococcusok által okozott fertőzések kezelésére. Az ilyen betegségekre példaként a súlyos Staphylococcus fertőzéseket, azaz a szivbelhártyagyulladást és a vérmérgezést említhetjük.

Az állat a mikoorganizmusra érzékeny vagy azzal fertőzött lehet. Az eljárás abból áll, hogy az állatnak az /1/ általános képletü vegyületet olyan mennyiségben visszük be, amely erre a célra hatásos. Általában hatékonynak bizonyul az /1/ általános képletü vegyület a kb. 0,5 - kb. 100 mg/kg dózisban. Kitüntetett dózis az aktív vegyület kb. 1-kb. 60 mg/kg-nyi mennyisége.felnőtt ember esetében egy tipikus napi dózis kb. 50 mg-tól kb. 1,0 g-ig terjed.

E módszer gyakorlatban való alkalmazása során az antibiotikum egy napi egyszeri dózisban vagy naponta több adagban vihető be. A kezelési rend

• «

- 40 szükségessé teheti a hosszabb időn - pl. több napon vagy 1-6 héten - át való alkalmazást. A dózisonként bevitt mennyiség vagy a teljes bevitt mennyiség olyan tényezőktől függ, minta fertőzés jellege és súlyossága, a beteg kora és általános egészségi állapota, a beteg antibiotikum-érzékenysége és a fertőzést kiváltó mikroorganizmus vagy mikroorganizmusok reakciója az antibiotikumra.

A kezelési eljárás gyakorlati alkalmazására egy egyszerű módszer abból áll, hogy az antibiotikumot intravénás infúzió alakjában visszük be. Ezen eljárás esetében az antibiotikum egy megfelelő oldható sóját tartalmazó steril készítményt egy fiziológiás folyadékban, pl. 5%-os dextróz oldatban oldunk és a kapott oldatot i.v. lassan infundáljuk. Egy másik megoldás szerint a piggy-back i.v. infúziós módszer is alkalmazható.

A találmány gyakorlatban való alkalmazásának teljesebb szemléltetésére a következő példákat mutatjuk be. A /111/ vagy /IV/ általános képletü vegyületeket általában az 1. és 2. előállítási példában leirt módon állítjuk elő. Az N-alkil-származékokat az 1. és 2. példában leirt módon állítjuk elő. Az N-acil-származékok a 3. és 4. példában leirt módon állíthatók elő.

1. előállítási példa

A /Illa/ és /IVa/ általános képletü vegyület előállítása

500 mg / 0,32 mmól / A82846A-t 100 ml, 10 ml anizolt tartalmazó trifluor-ecetsavban oldunk. A reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten nitrogén atmoszférában kevertetjük. Az illékony oldószereket vákuumban eltávolítjuk; igy szürkés-cserszinű maradékot kapunk. Ezt 2x50 ml 1:1 dietil-éter/kloroform eleggyel dörzsöljük el. Az igy kapott szilárd anyagot / trifluor-acetát / kb. 50 ml vízben oldjuk és ennek az oldatnak a pH-ját piridinnel 6,2-re állítjuk be.Az oldatot szűrjük és a szűrletet liofilizáljuk. 426 mg fehéres színű port kapunk. A nagyteljesítményű

- 41 folyadékromatográfia / HPLC / segítségével végzett elemzés két nagyobb csúcsot mutat / mennyiségük 23¾ és 43¾ /. ._t

A két föterméket preparativ fordított fázisú HPLC segítségével választjuk szét, Waters-f. Prep-pak oszlop alkalmazásával / Milford, Ma. /. Az eluálást grádiens módszerrel végezzük / 8 liter 1:3 lVos vizes piridinium-acetát - acetonitril/lVos vizes piridinium-acetát, majd 2 liter lVos vizes piridinium-acetát /. 250 ml/perc áramlási sebesség mellett 250 ml-es frakciókat szedünk és az elemzést vékonyrétegkromatográfia /TLC/ és HPLC segítségével végezzük.

A /IIIa/-t tartalmazó / 10.-16. / frakciókat egyesitjük és liofilizáljuk. Krémszinű szilárd anyag alakjában 82 mg /Illa/ vegyületet kapunk.

FAB tömegspektrum / FAB-MS / /M+l/: 1414.

A C^H-pN^Og^Cl képletre számított pontos tömeg: 1414,4770 talált : 1414,40.

A /IVa/ vegyületet tartalmazó frakciókat / 27.-29. / ugyancsak egyesítjük és liofilizáljuk. Krémszinű por alakjában 128 mg /IVa/ vegyületet kapunk.

FAB-MS /M+l/: 1252, 1109

A ^60^67^9^19^· képletre számított: 1252,4242 talált : 1252,4240

2. előállítási példa

A /Illb/ és a /IVb/ képletü vegyület előállítása g A82846B-t 200 ml, 10 ml anizolt tartalmazó trifluor-ecetsavban oldunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten nitrogén alatt kb. 2 órán át kevertetjük.

A reakcióterméket az 1. előállítási példában megadott módon dolgozzuk fel. 1,12 g termék-elegyet kapunk.

- 42 FAB-MS /M+l/: 1448, 1305, 1286, 1252, 1142.

A nagyteljesítményű folyadékkromatográfiás elemzés arra mutat, hogy ez az anyag két nagyobb csúcsot tartalmaz / mennyiségük: kb. 42¾ ill. kb. 43¾ /.

Az 1. előállítási példa szerinti körülmények között a preparativ fordított fázisú HPLC segítségével 283 mg /Illb/ vegyületet kapunk. FAB-MS /M+l/: 1448

A ^Cg8^H76^N9°24^^2 képletre számított: 1448,4380 talált : 1448,4375

A preparativ fordított fázisú HPLC-vel 270 mg /IVb/ vegyületet is kapunk.

FAB-MS /P+l/: 1286

A C_éQH₆₆N₉0₁₉Cl₂ képletre számított: 1286,3852 talált : 1286,3879

1. példa / A eljárás /

Az 1, 2 és 3 vegyület előállítása

293,5 mg A 82846A szabad bázist / 0,19 mmól / lOml dimetil-formamid és 10 ml metanol elegyében oldunk. Ehhez az oldathoz 44,8 mg / 0,35 mmól / n til-aldehidet adunk és az elegyet 70°C-on 1,75 órán át kevertetjük. Az oldathoz 75 mg / 1,19 mmól / nátrium-cianobórhidridet adunk és 70°C-on további 2 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet vákuumban betöményitjük, a maradékhoz 25 ml vizet adunk és ezt az oldatot liofilizáljuk. A termékeket fordított fázisú nagyteljesítményű folyadékromatográfia alkalmazásával / HPLC / választjuk szét, Waters C-^ oszlopot használva / 19 mm x 150 mm /. Az eluálást 20 perces lineáris grádienssel - 15¾ acetonitril/pH 3 0,05Vos vizes trietil-amin-foszfát - 60¾ acetonitril/ pH 3 0,05Vos ok- 43 vizes trietil-amin-foszfát - végezzük.

t

A termékeket tartalmazó frakciókat - az analitikai HPLC eredményeit figyelembe véve - HP20SS gyanta alkalmazásával 8:2 metanol/0,l%-os ecetsaveleggyel sómentesitjük. Az eluátumokat szárazra pároljuk, vízzel kezeljük és liofilizáljuk.

így 36,6 mg 1 vegyületet / kitermelés 14,8% /, 39,6 mg 2 vegyületet / kitermelés 16,0% / és 11,7 mg 3 vegyületet / kitermelés 3,5% / kapunk.

2. példa / B eljárás /

A 38 vegyület előállítása

1,1 g / 0,69 mmól / A82846B szabad bázist 50 ml dimetil-formamidban oldunk. Ehhez az oldathoz 195 mg / 1,52 mmól / n-oktil-aldehidet adunk és az elegyet 30 percen át 70°C-on kevertetjük. Az oldathoz 162,6 mg / 2,5 mmól / nátrium-cianobórhidridet adunk és 70°C-on 90 percen át kevertetjük.

Szobahőmérsékletre való lehűlés után a reakcióelegyet szűrjük. A maradékot 50 ml 5%-os metanolos ecetsav-oldatban oldjuk és az oldatot szobahőmérsékleten egy éjjelen át kevertetjük. Ezt az oldatot vákuumban szárazra pároljuk, a maradékhoz 50 ml vizet és néhány csepp n-butanolt adunk és liofilizáljuk.

A terméket fordított fázisú HPLC-vel tisztítjuk, Rainin oszlop alkalmazásával / 5 cm x 35 cm; Woburn, MA /. Az eluálást 20 perces lineáris grádienssel / 20%-os acetonitril/l%-os vizes piridinium-acetát - 40%-os acetonitril/ 1%-os vizes piridinium-acetát /. 120 mg 38 vegyületet kapunk / kitermelés 10% /.

3. példa / C eljárás /

A 28 és 29 vegyület előállítása

100,5 mg / 0,06 mmól / A82846A szabad bázist 15 ml dimetil-formamidban oldunk. Ehhez az oldathoz 75 mg / 0,23 mmól / 3-fenil-propionsav-2,4,5triklór-fenil-észtert adunk és az elegyet 2 órán át 70°C-on kevertetjük.

- 44 Az oldatot vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot vízzel kezeljük és liofilizáljuk.

·.<

A maradékot a nem-reagált aktív észter eltávolítására diklór-metánnal eldörzsöljük. A termékeket fordított fázisú HPLC-vel választjuk szét, Waters oszlopot / 19 mm x 150 mm / alkalmazva. Az eluálást 30 perces lineáris gradienssel végezzük / 15%-os acetonitril/l%-os vizes piridinium-acetát - 40%-os acetonitril/l%-os vizes piridinium-acetát /. 4,0 mg 28 vegyületet / kitermelés 3,7% / és 3,6 mg 29 vegyületet / kitermelés 3,3% / kapunk.

4. példa / D eljárás /

A 69 vegyület előállítása

195,4 mg / 0,12 mmól / A82846B szabad bázist 10 ml dimetil-formamid és 10 ml metanol elegyében oldunk. Ehhez az oldathoz 53 mg / 0,17 mmól / n-heptánsav-2,4,5-triklór-fenil-észtert adunk és az elegyet 4 órán át 110°C-on kevertetjük. Az oldatot vákuumban szárazra pároljuk, a maradékhoz vizet adunk és liofilizáljuk. A maradékot a nemreagált aktív észter eltávolítására diklór-metánnal dörzsöljük el.

A terméket fordított fázisú HPLC alkalmazásával különítjük el, Waters Cjg oszlop / 19 mm x 150 mm / felhasználásával. Az eluálást 20 perces lineáris gradienssel végezzük / 15%-os acetonitril/0,05%-os vizes trietil-amin-foszfát, pH 3 - 35%-os acetonitril/0,05%-os vizes trietil-amin-foszfát, pH 3 /. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és HP20SS gyanta segítségével sómentesitjük. 7,6 mg 69 terméket kapunk / kitermelés 3,6% /.

5. példa

A VIII. és IX:Táblázatban a példákban említett vegyületek előállítását és néhány fizikai jellemzőjét mutatjuk be. A termék kitermelését limitáló reagensként a /11/, /111/ vagy /IV/ képletü vegyület mennyiségének alkalmazásával- számítottuk ki. A szintézis-módszer az 1.-4. példában leirt • · • · · eljárásokra utal. A reagens-egyenérték a megfelelő N-alkil- vagy N-acil-származék előállításához felhasznált aldehid vagy aktív észter mólégyenértékei és a /11/, /111/ vagy /IV/ vegyület mennyisége viszonyára utal. A nagyteljesítményű folyadékromatográfia / HPLC / során a retenciós időket /tp / Waters ^ubondapak C^g oszlop / 4 mm x 300 mm, P/N 27324 / alkalmazásával mérjük,az eluálást 15 perces lineáris grádienssel / 5%-os acetonitril/0,2%-os vizes trietil-amin-foszfát puffer, pH 3 - 80%-os acetonitril/0,2%-os vizes trietil-amin-foszfát-puffer, pH 3 /. Az áramlási sebességet 1 ml/perc értékre állítjuk be: UV detektálást végzünk 280 nm-en.

VIII.Táblázat. Szintézis-módszer és fizikai jellemzők

Vegyület	Kiterm.	Módszer Reagens3	Reakció-	FAB-MS	tR
szám	%		e.é.	idő, perc	/M+H/	perc
1	14,8	A	1,8	105	1669	11,35
2	16,0	A	1,8	105	1669	11,60
3	3,5	A	1,8	105	1781	13,75
4	8,2	A	10,0	60c	1893	14,79
5	5,2	A	2,0	120c	1627	8,43
6	6,6	A	2,0	120C	1627	9,21
7	3,8	A	2,0	120C	1697	10,44
8	2,2	B	3,5	55	1767	15,10
9	8,0	B	3,8	90	1697	12,17
10	11,4	B	3,5	30	1647	8,71
11	42,5	B	5,0	80	1737	8,61'
12	11,9	B	5,0	80	1827	11,30'
13	29,0	B	2,9	20	1717	11,45'
14	9,2	B	2,9	20	1877	13,19'

*

15	20,9	A	1,2	150	1759	12,90
16	5 alatt	Β	1,4	135	1775	12,86
17	' 23,0	A	4,5	210	1718	12,83
18	27,3	A	1,5	90	1726	9,53
19	3,0	A	1,5	90	1895	11,37
20	9,4	B	2,6	45	1681	10,84e
21	6,2	B	2,0	90	1681	9,10e
22	2,9	B	2,6	45	1681	13,74e
23	12,5	B	2,0	90	1805	10,09
24	8,4	A	1,5	90	1661	8,68
25	2,4	A	1,5	90	1661	9,05
26	16,3	A	1,6	150	1737	10,68
34	11,4	B	3,2	50	1661	8,97
35	4,4	B	3,2	50	1661	9,76
36	18,5	B	3,2	50	1731	10,59
37	6,8	B	4,3	30	1801	11,71
38	10,2	B	2,2	30	1703	11,36
39	5,0	B	1,65	120	1703	15,65e
40	ι,ο	B	2,0	105	1815	12,54
41	4,4	B	2,2	60	1815	16,33e
42	7,8	A	2,9	90	1731	11,96
43	9,6	A	1,68	90	1695	9,04
44	4,0	A	1,68	90	1695	9,24
45	15,2	A	1,5	150	1771	10,72
46	2,3	A	1,5	150	1771	10,27
47	4,6	A	2,0	90	1951	12,88
48	5,1	B	1,3	90C	1709	9,65
49	3,1	B	1,3	90C	1709	10,51
50	11,9	B	2,5	25C	1827	11,87

51	20,3	Β	3,6	50	1681	8,48
52	4,5	Β	3,4	40	1681	8,66
53	2,7	Β	3,4	40	1771	9,52
54	8,2	Α	1,2	120	1793	12,67
55	16,7	Α	1,5	135	1809	12,61
56	7,8	Α	1,3	90	1752	8,75
57	17,4	Α	12,0	60 /	1913	10,14
58	31,7	Α	1,6	90	1760	9,71
59	4,1	Α	1,6	90	1928	11,47
60	20,3	Α	2,1	105	1715	9,58
61	20,2	Α	2,1	105	1839	11,09
62	35,9	Α	2,34	70	1715	9,27
63	7,7	Α	2,34	70	1839	10,56
64	11,0	Α	2,36	105	1715	9,64
65	7,1	Α	2,36	105	1839	11,34
66	4,7	Α	2,4	105	1699	11,026
67	7,4	Α	2,4	105	1699	10,796
68	2,1	Α	2,4	105	1807	13,326
70	13,0	Β	4,0	60	1504	10,90f
71	5,6	Β	2,9	120	1484	9,43
72	11,7	Β	2,9	120	1554	11,23
73	19,6	Β	2,9	20	1341	13,22f
74	5,0	Β	3,3	45	1321	10,97
75	17,2	Β	3,3	45	1391	12,77
79	27,6	Β	3,6	120	1376	14,11
76	59,4	Β	4,8	90	1538	12,35
77	10,8	Β	3,6	30	1518	9,53
78	28,9	Β	3,6	30	1588	11,32

az aldehid mólegyenértékeinek a glikopeptidhez viszonyított száma b ^; reakcióidő; a reakciókat - hacsak másként nem jelezzük - 50-70°C-on végezzük c

a reakciót szobahőmérsékleten végezzük d

az eluálást 15 perces lineáris grádienssel végezzük / 10%-os acetonitril/0,2%-os pH 3 vizes trietil-amin-foszfát - 80%-os acetonitril/0,2%-os vizes pH 3 trietil-amin-foszfát e

az eluálást 25 perces lineáris grádienssel végezzük / 5%-os acetonitril/0,2%-os pH 3 vizes trietil-amin-foszfát - 80%-os acetonitril/0,2%-os pH 3 vizes trietil-amin-foszfát f

az eluálást 15 perces lineáris grádienssel végezzük / 5%-os acetonitril/0,2%-os pH 3 vizes trietil-amin-foszfát - 5P%-os acetonitril/0,2%-os pH 3 vizes trietil-amin-foszfát

IX.Táblázat. Előállítási eljárás és fizikai jellemzők

Vegyület	Kiterm.	Módszer	Reagens3	Időb	FAB-MS	tR
szám	%		e.é.	perc	/M+H/	perc
27	3,5	D	7,5	60c	1669	11,41
28	3,7	C	3,5	120	1689	10,88
29	3,3	C	3,5	120	1689	11,47
30	11,0	C	3,7	180	1627	9,17
31	2,7	C	2,3	270	1627	9,83
32	5,3	C	3,7	180	1627	10,02
33	3,4	C	3,7	180	1697	11,02
69	3,6	A	6,0	300-360d	1703	11,19

a mólegyenérték aktív észter, a glikopeptidhez viszonyítva ^! b

reakcióidő; a reakciókat - hacsak másként nem jelezzük - 60-70°C-on végezzük c

a reakciót 80°C-on végezzük d

a reakciót 100°C-on végezzük

6. példa

Kapszula alakú készítmény

250-250 mg 38 vegyületet tartalmazó kapszulákat állítunk elő a követ-

kező komponensek alkalmazásával:
Komponens	Tömeg
38 vegyület, klórhidrát	255,4 mg
kukoricakeményitő, áramoltatható por	150 mg
kukoricakeményitő	144,6 mg

A 38 vegyületet / klórhidrát alak, 255,4 mg /, kukoricakeményitőt / áramló por, 150 mf és a kukoricakeményitőt / 144,6 mg / megfelelő keverőben homogén keverékké alakítunk. A keveréket kemény zselatin kapszula megtöltésére használjuk fel. Nettó töltőtömeg: 550 mg.

7. példa

Szuszpenzió alakú készítmény

A 38 vegyület steril, oldhatatlan alakját szuszpenzió készítéséhez megfelelő részecskenagyságúra / őrléssel vagy szitálással / alakítjuk át.Ezt a szemcsés anyagot a következő összetételű vivőanyagban szuszpendáljuk: Komponens Tömeg lecitin

1%

- 50 nátrium-citrát

propil-paraben

0,015% deszt. víz » »Λ» <

* · 9 ·· « « r···« • « · « · · ·

q.s. a kívánt térfogatig

8. példa

Tabletta alakú készítmény

250 mg 38 vegyületet tartalmazó tablettákat állítunk elő, amelyek ösz szetétele a következő:

Komponens

Tömeg

38 vegyület-hidroklorid	255,4 mg
mikrokristályos cellulóz	101,1 mg
nátrium-kroszkarmellóz	12,0 mg
providon	12,0 mg
magnézium-sztearát	3,0 mg
sztearinsav	4,0 mg

tisztított víz

0,16 ml • * · , «· • » ··· ··

9999 9 9·

9999

- 51 χ

Szabadalmi igénypontok

Claims (6)

1. Szabadalmi igénypontok

   1. Eljárás /1/ általános képletü vegyületek előállítására - e képletben

   R jelentése hidrogénatom vagy egy /a/ általános képletü /4-epi-vankozaminil/-0-glukozil-csoport vagy egy /b/ képletü glukozil-csoport,

   X jelentése hidrogén- vagy klóratom,

   Y jelentése hidrogén- vagy klóratom,

   Rp Rg és Rj jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-12 szénatomos alkil-, 2-9 szénatomos alkanoil-csoport vagy egy /c’/, /c”/ vagy /c’”/ általános képletü csoport, ahol n értéke 1-3,

   R^ jelentése hidrogén-, halogénatom, 1-8 szénatomos alkil-, 1-8 szénatomos alkoxi-csoport vagy egy -N/Rj//Rg/ általános képletü csoport, ahol

   Rj és Rg jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkil-csoport, p értéke 0-2, m értéke 2 vagy 3 és r = 3-m, azzal a kikötéssel, hogy ha R jelentése’ /4-epi-vankozaminil/-0-glukozil-csoport, akkor Rp Rg és R^ mindegyike nem jelent hidrogénatomot és ha R jelentése hidrogénatom vagy glukozil-csoport, R·^ és R^ nem jelenthet egyidejűleg hidrogénatomot -, azzal jellemezve, hogy egy /11/ általános képletü vegyületet - e képletben

   Ry jelentése hidrogénatom, egy /a’/ általános képletü /4-epi-vankozaminil/-0-glukozil-csoport vagy egy /b/ képletü glukozil-csoport ,

   X jelentése hidrogén- vagy klóratom,

   Y jelentése hidrogén- vagy klóratom ····

   - 52 reagáltatunk a/ egy köztitermék Schiff-bázis előállitására, amelyet az N-alkil-származék előállitására redukálunk, egy HC/O/R* általános képletü aldehiddel, ahol

   R_x jelentése hidrogénatom, 1-11 szénatomos alkil-csoport vagy egy /d’/ vagy /d”/ általános képletü csoport,ahol n értéke 1-3,

   R^ jelentése hidrogén-vágy halogénatom, 1-8 szénatomos alkil-, 1-8 szénatomos alkoxi-csoport vagy egy -N/R₅//Rg/ általános képletü csoport, ahol

   R^ és Rg jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkil-csoport, m értéke 2 vagy 3 és r értéke 3-m, vagy b/ egy Z-C/O/-R_y általános képletü, kívánt acil-csoportot tartalmazó alkánsav-származék egy aktivált észterével; e képletben

   Ry jelentése 1-8 szénatomos alkil-csoport vagy egy /d”’/ általános képletü csoport, ahol p értéke 0-2 és

   Z jelentése aktiváló csoport.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan /1/ általános képletü vegyületek előállitására, amelyekben

   R jelentése /4-epi-vankozaminil/-0-glukozil-csoport,

   X és Y jelentése klóratom,

   Rj és R-j jelentése hidrogénatom és

   R₂ jelentése 8-10 szénatomos alkil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

   - 53 • · ····
3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan /1/ általános képletü vegyület előállítására, amelyben a helyettesitők jelentése a 2. igénypont szerinti, és F?2 jelentése n-oktil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan /1/ általános képletú vegyületek előállítására, amelyekben

   R jelentése /4-epi-vankozaminil/-0-glukozil-csoport,

   X és Y jelentése klóratom,

   R^ és Rj jelentése hidrogénatom és

   R2 jelentése /c’/ általános képletú csoport,ahol n és R^ jelentése az 1. igénypont szerinti, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
5. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás olyan /1/ általános képletú vegyület előállítására, amelyekben a helyettesitők jelentése a 4. igénypont szerinti, n értéke 1 és R^ jelentése klóratom,azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
6. 6. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy /1/ általános képletú vegyületet - amelyben a helyettesitők jelentése az

   1. igénypont szerinti - egy megfelelő, a gyógyászatban alkalmazható vivőanyaggal keverünk össze.

   /

   A meghatalmazott &2.UU ÍCfO