ES2277682T3

ES2277682T3 - Formulacion de delavirdina en comprimido.

Info

Publication number: ES2277682T3
Application number: ES99925951T
Authority: ES
Inventors: Alice C. Martino; Ashley H. Bates; Walter Morozowich; E. John Lee
Original assignee: Pharmacia and Upjohn Co LLC
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co LLC
Priority date: 1998-06-11
Filing date: 1999-06-07
Publication date: 2007-07-16
Anticipated expiration: 2019-06-07
Also published as: ATE349203T1; CN1301149A; BR9910481A; DE69934582D1; WO1999063970A1; EP1083885B1; PT1083885E; HUP0102206A2; JP4827296B2; PL200163B1; CA2328703C; DK1083885T3; KR20070040426A; KR100724016B1; AU753241C; EA004311B1; JP2002517430A; NZ508762A; KR20010052717A; HUP0102206A3

Abstract

Una composición de comprimido farmacéutico de liberación no sostenida que comprende 5 a 60% de fármaco de precipitación rápida, y al menos uno de entre 2 a 25% de un ligante y 6 a 40% de un superdesintegrante, en la que el fármaco es una sal relativamente soluble o la forma anhidra de un ácido o una base poco soluble.

Description

Formulación de delavirdina en comprimido.

1. Campo de la invención

La presente invención es una formulación de un comprimido que reduce la velocidad de precipitación de un fármaco de precipitación rápida y mejora su disolución.

2. Descripción de la técnica relacionada

La Patente de EEUU Nº 5.563.142 (Ejemplo 105) describe la delavirdina.

La Publicación Internacional W095/28398 basada en la solicitud de patente PCT PCT/US95/02166 describe el mesilato de delavirdina en dos formas cristalinas "S" y "T".

La Patente de EEUU Nº 5.358.941 describe la formulación de un comprimido que comprende aproximadamente 0,5% a 40% de ingrediente activo, aproximadamente 10%-80% de lactosa anhidra, aproximadamente 5% a 50% en peso de celulosa microcristalina, aproximadamente 0,5% a 10% en peso de croscarmelosa sódica y aproximadamente de 0,1% a 5% de estearato de magnesio. La formulación farmacéutica del comprimido de la presente invención no requiere lactosa.

La Patente EP 283925 describe el uso de polímeros basados en disolvente bajo la acción de fuerzas de corte altas de modo que la precipitación se divide en partículas más pequeñas para purificar productos de poliéster reabsorbibles. La invención reivindicada no coprecipita polímeros en ningún sistema de disolventes con el fármaco de precipitación rápida previo a la formulación con otros ingredientes, pero depende sólo de la extrema proximidad del ligante o superdesintegrante seco con el fármaco de precipitación rápida en una forma convencional de dosificación del comprimido.

En International Journal of Pharmaceutics, 154, 59-66 (1997) se describe la utilización de HPMC, HPC y PVP en un sistema líquido en diversas relaciones de polímeros con la intención de retardar la precipitación. Para mejorar las propiedades de disolución, los procedimientos discutidos incluyen la preparación de dispersiones sólidas ya sea mediante el procedimiento de coprecipitación o el procedimiento de molienda. La invención reivindicada usa el procedimiento convencional de compresión directa de la formulación del comprimido y no usa ninguna técnica de dispersión tal como coprecipitación vía uso de disolvente o molienda para lograr la coprecipitación.

El Handbook of Drug Excipients, 2ª Ed., editado por A. Wade y P. J. Weller. 1994, página 141, y muchas otras referencias farmacéuticas describen el uso común de superdesintegrantees tales como la croscarmelosa sódica para favorecer la desintegración de comprimidos típicamente en las cantidades de 1-2% y no más del 5% de la formulación. No se usan ni recomiendan cantidades mayores debido a la gelificación de la croscarmelosa sódica formando una matriz sin cohesión la que se sabe que impide la disolución de muchos de los compuestos de fármacos. La presente invención usa más del 6% de croscarmelosa sódica.

El Handbook of Drug Excipients, 2ª Ed., editado por A. Wade y P. J. Weller. 1994, páginas 223, 229 y 392, y muchas otras referencias farmacéuticas, describen el uso común de polímeros solubles en agua tales como HPMC, HPC-L y PVP como ligantes, ya sean ligantes húmedos o ligantes secos, en formulaciones de comprimidos de liberación inmediata y sostenida. Para aplicaciones de liberación no sostenida, no se usa más del 5% de estos ligantes. No se recomiendan cantidades mayores debido a la resistencia de la velocidad de disolución para muchos fármacos. Se usan comúnmente cantidades mayores al 5% especialmente de HPMC solamente para formas de dosificación de liberación sostenida, y son generalmente de clases con alto peso molecular.

El documento US5225197 describe la formulación de un comprimido masticable.

El documento JP84-185584 describe el uso con calentamiento de HPC, PVP y otros ligantes junto con fármacos poco solubles.

El documento EP-A-0319074 describe un procedimiento para la preparación de un comprimido farmacéutico mezclando una tetraciclina, celulosa microcristalina, HPC y HPMC con baja sustitución y comprimiendo la mezcla obtenida.

El documento WO98/01114 describe un granulado para la preparación de composiciones de desintegración rápida y disolución rápida que comprende un ingrediente activo con una solubilidad en agua de 1:>10, celulosa microcristalina, CMC sódico y HPC con baja sustitución.

Resumen de la invención

De acuerdo con la presente invención, una composición de comprimido farmacéutico de liberación no sostenida comprende del 5 al 60% de un fármaco de precipitación rápida, y al menos uno de 2 al 25% de un ligante y 6 al 40% de un superdesintegrante, en la que el fármaco es una sal relativamente soluble o una forma anhidra de un ácido libre o base libre poco soluble. Tal composición, soluble o molida, puede prepararse mezclando los componentes sin calentamiento.

Una forma de realización de preferencia de la invención comprende 10-40% de mesilato de delavirdina, 5-20% de hidroxipropilmetilcelulosa, 6-35% de croscarmelosa sódica, 10-50% de celulosa microcristalina, 0-15% de lactosa, 0-5% de dióxido de silicona coloidal y 0-5% de estearato de magnesio. El mesilato de delavirdina, la celulosa microcristalina, la hidroxipropilmetilcelulosa y la croscarmelosa sódica pueden mezclarse y comprimirse en un comprimido, soluble o molido, sin calentamiento.

Descripción detallada de la invención

Los comprimidos de la presente invención requieren un fármaco de precipitación rápida (5-60%), celulosa microcristalina (10-50%), un ligante (2-25%) y un superdesintegrante (6-40%). Mientras no se requiera, es frecuente muy deseable usar uno o más de los siguientes ingredientes farmacéuticos - celulosa microcristalina (0-50%), lactosa (0-80%), un agente fluidificante (0-5%) y un lubricante (0-5%).

Un fármaco de precipitación rápida es un compuesto farmacéutico, o su forma como sal, que cuando se introduce en agua, o en fluidos fisiológicos simulados a temperatura corporal, comienza a disolverse bastante rápido y a continuación comienza a precipitar rápidamente fuera de la solución dentro de los 60 minutos en una forma menos soluble que provee una concentración que es menor que la terapéutica. Esta precipitación da como resultado una disolución lenta e incompleta. En la mayoría de los casos, la cantidad precipitante puede ser de hasta el 90% o mayor lo que deja aproximadamente un 10% o menos disponible para la actividad terapéutica. Resulta de preferencia que el fármaco de precipitación rápida sea una forma de sal bastante o muy soluble de un fármaco base libre o ácido libre poco soluble o una forma anhidra de un fármaco base libre o ácido libre poco soluble. Los fármacos de precipitación rápida tienden a la supersaturación como es conocido por aquellos expertos en la técnica. Resulta de preferencia que los fármacos de precipitación rápida sean seleccionados del grupo constituido por mesilato de delavirdina, fenitoína, furosemida, pseudoefedrina, clorhidrato de clindamicina, clorhidrato de cloridina, clorhidrato de difenidramina, clorhidrato de flufenazina, griseofulvina, clorhidrato de hidromorfona, clorhidrato de naloxona, clorhidrato de oxitetraciclina, clorhidrato de fenilefrina, maleato de feniramina, clorhidrato de tetraciclina, clorhidrato de verapamil, clorhidrato de propoxifeno, napsilato de propoxifeno, bitartrato de hidrocodina, aciclovir sódico, sulfato de albuterol, ampicilina sódica, mesilato de benztropina, clorhidrato de benzfetamina, clorhidrato de bupivacaína, clorhidrato de bupropina, maleato de clorfenamina, clorhidrato de clorpromazina. Resulta de mayor preferencia que el fármaco de precipitación rápida sea mesilato de delavirdina. El fármaco de precipitación rápida debería estar presente en una cantidad desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 60%, de preferencia en una cantidad desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 40%.

Se conoce a la 1-[5-metansulfonamidoindolil-2-carbonil]-4-[3-(1-metiletilamino)-2-piridinil]piperazina como delavirdina, ver Patente de EEUU 5.563.142 (Ejemplo 105). El mesilato de delavirdina también se conoce en dos formas cristalinas diferentes "S" y "T", ver, el documento W095/28398. Una composición de la invención comprende de preferencia de 50 a 300 mg, de más preferencia aproximadamente 200 o aproximadamente 300 mg de mesilato de delavirdina.

El ligante de preferencia es (con las cantidades de preferencia para cada uno entre paréntesis) hidroxipropilmetilcelulosa (2-20%), PVP (2-15%), hidroxipropilcelulosa (5-20%), metilcelulosa (5-20%), hidroximetilcelulosa (5-20%), carbopol (3-20%) o carboximetilcelulosa sódica ( 3-20%). El ligante de mayor preferencia es hidroxipropilmetilcelulosa y de más preferencia es 2910 U.S.P. 3 cps. PVP resulta también de preferencia. Resultará evidente para aquellos expertos en la técnica que estos ligantes son poliméricos.

El superdesintegrante se selecciona de preferencia del grupo constituido por croscarmelosa sódica, glicolato sódico de almidón y L-hidroxipropilcelulosa; croscarmelosa resulta de más preferencia. El superdesintegrante debería estar presente en una cantidad desde aproximadamente 6% hasta 40%, de preferencia del 6 al 35%; y de más preferencia del 10% al 30%. El superdesintegrante es uno de los agentes responsables de retrasar la precipitación del fármaco de precipitación rápida.

La celulosa microcristalina no es absolutamente necesaria para preparar la formulación del comprimido de la presente invención. Sin embargo, es altamente deseable que esté presente en la mayoría de los casos. Resulta de preferencia que el ligante, la celulosa microcristalina y el superdesintegrante estén todos presentes. La celulosa microcristalina, cuando está presente, se selecciona de preferencia de polvo grueso de celulosa microcristalina, polvo mediano de celulosa microcristalina y celulosa microcristalina 200; resulta de mayor preferencia que la celulosa microcristalina sea polvo grueso N.F. de celulosa microcristalina. La celulosa microcristalina puede estar presente en una cantidad de hasta el 50%, de preferencia del 5 al 50% y de más preferencia del 10 al 50%.

La lactosa no es absolutamente necesaria para preparar la formulación del comprimido de la presente invención. Sin embargo, es muy deseable que esté presente en la mayoría de los casos en una cantidad de hasta aproximadamente el 80%. Cuando está presente resulta de preferencia que esté seleccionada del grupo constituido por lactosa monohidrato del procedimiento de vaporización convencional, lactosa monohidrato, lactosa anhidra, lactosa dihidrato, lactosa DMV; resulta de más preferencia que la lactosa sea lactosa monohidrato N.F. del procedimiento de vaporización convencional. La lactosa puede estar presente en una cantidad desde aproximadamente 0% hasta aproximadamente 80%. Resulta de preferencia que la lactosa esté presente en una cantidad desde aproximadamente 5% hasta aproximadamente 20%.

El agente fluidificante no es absolutamente necesario para preparar la formulación del comprimido de la presente invención. Sin embargo, es muy deseable que esté presente en la mayoría de los casos. Cuando está presente resulta de preferencia que esté seleccionado del grupo constituido por dióxido de silicona coloidal y talco; resulta de más preferencia que el agente fluidificante sea seleccionado del grupo constituido por dióxido de silicona coloidal N.F. Cuando está presente, el agente fluidificante debería estar en una cantidad de hasta aproximadamente 5%. Resulta de preferencia que el agente fluidificante esté presente en una cantidad desde aproximadamente 0,25% hasta aproximadamente 2%.

El lubricante no es absolutamente necesario para preparar la formulación del comprimido de la presente invención. Sin embargo, es muy deseable que esté presente en la mayoría de los casos. Cuando está presente, resulta de preferencia que el lubricante esté seleccionado del grupo constituido por estearato de magnesio y ácido esteárico; resulta de más preferencia que el lubricante sea estearato de magnesio. Cuando está presente, el lubricante debería estar presente en una cantidad de hasta aproximadamente 5%. Resulta de preferencia que el lubricante esté presente en una cantidad de 0,25% hasta aproximadamente 2%.

Como es sabido por aquellos expertos en la técnica, el comprimido puede ser coloreado, saborizado y/o recubierto por una película.

La composición del comprimido de la presente invención se prepara de la manera conocida por los expertos en la técnica como compresión directa. Resulta de preferencia mezclar en primer lugar el fármaco de precipitación rápida con la celulosa microcristalina muy cuidadosamente mediante procedimientos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica, de preferencia mediante el uso de un mezclador de alta velocidad. La hidroxipropilmetilcelulosa, la croscarmelosa, la lactosa, y el dióxido de silicona coloidal tamizado se mezclan por separado, de preferencia en un mezclador de alta velocidad, y posteriormente se agregan a la mezcla del fármaco-celulosa microcristalina y se mezclan todos los ingredientes cuidadosamente, de preferencia en un mezclador de alta velocidad. El estearato de magnesio se tamiza y se agrega a la mezcla del fármaco y se mezclan bien. La mezcla resultante se comprime mediante procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica para producir comprimidos conteniendo la cantidad deseada de agente farmacéutico activo. Estos comprimidos pueden posteriormente recubrirse con una película y pulirse de la manera conocida por los expertos en la técnica. Estos comprimidos cumplen con los requerimientos/leyes aplicables de U.S.P y/o F.D.A y son adecuados para la producción y uso comercial. Alternativamente, pero de menor preferencia, el ligante puede solvatarse y usarse en un procedimiento de granulación húmeda.

Definiciones y convenciones

Las definiciones y explicaciones a continuación corresponden a los términos como se utilizan a lo largo de todo este documento incluyendo la memoria y las reivindicaciones.

I. Definiciones

Delavirdina se refiere a 1-[5-metansulfonamidoindolil-2-carbonil]-4-[3-(1-metiletilamino)-2-piridinil] piperazina.

Mesilato de delavirdina se refiere a la sal mesilato de 1-[5-metansulfonamidoindolil-2-carbonil]-4-[3-(1-metiletilamino)-2-piridinil]piperazina.

Un "fármaco de precipitación rápida" es un compuesto farmacéutico, o su forma de sal, que cuando se introduce en agua, o en fluidos fisiológicos simulados a temperatura corporal, comienza a disolverse bastante rápidamente y a continuación comienza a precipitar rápidamente fuera de la solución dentro de los 60 minutos en una forma menos soluble que provee una concentración que es menor que la terapéutica.

Todas las temperaturas están en grados Centígrados.

Farmacéuticamente aceptable se refiere a aquellas propiedades y/o sustancias que son aceptables para el paciente desde el punto de vista farmacológico/toxicológico y desde el punto de vista del químico farmacéutico fabricante desde un punto de vista físico/químico en relación a la composición, formulación, estabilidad, aceptación del paciente y biodisponibilidad.

Cuando se usan dos o más sólidos en una mezcla, se expresan como peso/peso designándose p/p o p.p.

PVP se refiere a polivinilpirrolidona.

Ejemplos

Sin otra elaboración, se cree que un experto en la técnica puede, usando la descripción precedente, poner en práctica la presente invención en toda su extensión. Los siguientes ejemplos detallados describen cómo preparar los diversos compuestos y/o llevar a cabo los diversos procedimientos de la invención y serán interpretados como meramente ilustrativos, y no como limitantes de la descripción precedente en manera alguna. Aquellos expertos en la técnica reconocerán rápidamente las variaciones adecuadas de los procedimientos tanto en cuanto a los reactivos como a las condiciones de reacción y técnicas.

Ejemplo 1 Formulación del Comprimido de Mesilato de Delavirdina de 200 mg

Ingrediente (p.p)	Cantidad/comprimido	%

mesilato de delavirdina	200,00 mg	30,2
polvo grueso N.F. de celulosa microcristalina	198,76 mg	30,0
lactosa N.F. monohidrato de procedimiento de vaporización	71,29 mg	10,7
convencional
hidroxipropilmetilcelulosa 2910 U.S.P. 3 cps	75,00 mg	11,3
croscarmelosa sódica N.F. Tipo A	110,00 mg	16,6
dióxido de silicona coloidal N.F.	1,50 mg	0,23
estearato de magnesio N.F. en polvo grado alimentario-V	5,00 mg	0,76
bolted

Los comprimidos mencionados anteriormente se elaboran mezclando intensamente el mesilato de delavirdina con la celulosa microcristalina en un mezclador de alta velocidad. A continuación se agregan y mezclan la hidroxipropilmetilcelulosa, croscarmelosa, lactosa, y el dióxido de silicona coloidal tamizado en un mezclador de alta velocidad. Finalmente se agrega el estearato de magnesio tamizado y se lubrica en un mezclador de alta velocidad. La mezcla resultante se comprime, se recubre con una película, y se lustra de la manera conocida por los expertos en la técnica para dar comprimidos que tienen aproximadamente 200 mg de mesilato de delavirdina/comprimido y cumplen con los requerimientos de U.S.P y/o F.D.A.

Claims

1. Una composición de comprimido farmacéutico de liberación no sostenida que comprende 5 a 60% de fármaco de precipitación rápida, y al menos uno de entre 2 a 25% de un ligante y 6 a 40% de un superdesintegrante, en la que el fármaco es una sal relativamente soluble o la forma anhidra de un ácido o una base poco soluble.

2. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el ligante está presente y se selecciona de

: hidroxipropilmetilcelulosa,

: PVP,

: hidroxipropilcelulosa,

: metilcelulosa,

: hidroxietilcelulosa,

: carbopol, y

: carboximetilcelulosa sódica.

3. Una composición de acuerdo con la reivindicación 2, en la que la cantidad de cada ligante es

: 5 a 20% hidroxipropilmetilcelulosa,

: 2 a 15% PVP,

: 5 a 20% hidroxipropilcelulosa,

: 5 a 20% metilcelulosa,

: 5 a 20% hidroxietilcelulosa,

: 3 a 20% carbopol, o

: 3 a 20% carboximetilcelulosa sódica.

4. Una composición de acuerdo con la reivindicación 2 o reivindicación 3, en la que el ligante es hidroxipropilmetilcelulosa.

5. Una composición de acuerdo con la reivindicación 2 o reivindicación 3, en la que el ligante es PVP.

6. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el superdesintegrante está presente y se selecciona de croscarmelosa sódica, glicolato sódico de almidón y L-hidroxipropilcelulosa.

7. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende 6 a 35% de superdesintegrante.

8. Una composición de acuerdo con la reivindicación 7, que comprende 10 a 30% de superdesintegrante.

9. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende hasta 50% de celulosa microcristalina.

10. Una composición de acuerdo con la reivindicación 9, que comprende 10 a 40% de celulosa microcristalina.

11. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la celulosa microcristalina se selecciona de polvo grueso de celulosa microcristalina, polvo mediano de celulosa microcristalina y celulosa microcristalina 200.

12. Una composición de acuerdo con la reivindicación 10, en la que la celulosa microcristalina es polvo grueso N.F. de celulosa microcristalina.

13. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende hasta 80% de lactosa.

14. Una composición de acuerdo con la reivindicación 13, que comprende 5 a 20% de lactosa.

15. Una composición de acuerdo con la reivindicación 13 o reivindicación 14, en la que la lactosa se selecciona de lactosa monohidrato del procedimiento de vaporización convencional, lactosa monohidrato, lactosa anhidra, lactosa dihidrato y DMV lactosa.

16. Una composición de acuerdo con la reivindicación 15, en la que la lactosa es lactosa monohidrato N.F. del procedimiento de vaporización convencional.

17. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende hasta 5% de un agente fluidificante.

18. Una composición de acuerdo con la reivindicación 17, que comprende 0,25 a 2% de un agente fluidificante.

19. Una composición de acuerdo con la reivindicación 17 o reivindicación 18, en la que el agente fluidificante se selecciona de dióxido de silicona coloidal y talco.

20. Una composición de acuerdo con la reivindicación 19, en la que el agente fluidificante es dióxido de silicona coloidal N.F.

21. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende hasta 5% de un lubricante.

22. Una composición de acuerdo con la reivindicación 21, que comprende 0,25 a 2% de un lubricante.

23. Una composición de acuerdo con la reivindicación 21 o reivindicación 22, en la que el lubricante se selecciona de estearato de magnesio y ácido esteárico.

24. Una composición de acuerdo con la reivindicación 23, en la que el lubricante es estearato de magnesio.

25. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que contiene un ligante y un superdesintegrante.

26. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende 10 a 40% del fármaco.

27. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el fármaco se selecciona de mesilato de delavirdina, fenitoína, furosemida, pseudoefedrina, clorhidrato de clindamicina, clorhidrato de cloridina, clorhidrato de difenidramina, clorhidrato de flufenazina, griseofulvina, clorhidrato de hidromorfona, clorhidrato de naloxona, clorhidrato de oxitetraciclina, clorhidrato de fenilefrina, maleato de feniramina, clorhidrato de tetraciclina, clorhidrato de verapamil, clorhidrato de propoxifeno, napsilato de propoxifeno, bitartrato de hidrocodina, aciclovir sódico, sulfato de albuterol, ampicilina sódica, mesilato de benztropina, clorhidrato de benzfetamina, clorhidrato de bupivacaína, clorhidrato de bupropina, maleato de clorfenamina y clorhidrato de clorpromazina.

28. Una composición de acuerdo con la reivindicación 27, en la que el fármaco es mesilato de delavirdina.

29. Una composición de acuerdo con la reivindicación 28, que comprende 50 a 300 mg de mesilato de delavirdina.

30. Una composición de acuerdo con la reivindicación 28, que comprende aproximadamente 200 o aproximadamente 300 mg de mesilato de delavirdina.

31. Una composición de acuerdo con la reivindicación 28, que comprende 10-40% de mesilato de delavirdina, 5-20% de hidroxipropilmetilcelulosa, 6-35% de croscarmelosa sódica, 10-50% de celulosa microcristalina, 0-15% de lactosa, 0-5% de dióxido de silicona coloidal y 0-5% de estearato de magnesio.

32. Una composición de acuerdo con la reivindicación 31, que comprende aproximadamente 30,2% de mesilato de delavirdina, aproximadamente 11,3% de hidroxipropilmetilcelulosa 2910 U.S.P. 3 cps, aproximadamente 16,6% de croscarmelosa sódica N.F. Tipo A, aproximadamente 30% de polvo grueso N-F- de celulosa microcristalina, aproximadamente 10,7% de lactosa monohidrato N.F. del procedimiento de vaporización convencional, aproximadamente 0,23% de dióxido de silicona coloidal N.F. y aproximadamente 0,76% de estearato de magnesio N.F. en polvo de calidad alimentaria -V bolted.

33. Un procedimiento para preparar una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende una mezcla del componente, molida, sin calentamiento, solvente o trituración.

34. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 33, que además comprende formar la mezcla mezclando los componentes en una mezcladora de cizalla.