JPH07121957B2 - リポペプチド誘導体 - Google Patents
リポペプチド誘導体Info
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- JPH07121957B2 JPH07121957B2 JP3054789A JP5478991A JPH07121957B2 JP H07121957 B2 JPH07121957 B2 JP H07121957B2 JP 3054789 A JP3054789 A JP 3054789A JP 5478991 A JP5478991 A JP 5478991A JP H07121957 B2 JPH07121957 B2 JP H07121957B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/50—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link
- C07K7/54—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring
- C07K7/56—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring the cyclisation not occurring through 2,4-diamino-butanoic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
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Description
【０００１】本発明は下記式を有する化合物に関する：
【化３】
【０００２】この及びその後の式において、Ｒは中性pH
で荷電基を有するアシル、ホスフォノ又はスルホ基であ
る；Ｒ′はC5−C23 アルキル、C5−C23 アルケニル、C5
−C23 アルキニル又はアリールである；Ｕ、Ｖ及びＷは
各々独立してＨ又はＯＨであって、(1) Ｕ、Ｖ及びＷが
すべてＯＨである；(2) Ｕ及びＷがＨで、ＶがＯＨであ
る；(3) Ｕ及びＶがＨで、ＷがＯＨである；(4) ＵがＨ
で、Ｖ及びＷがＯＨである場合から選択される。
で荷電基を有するアシル、ホスフォノ又はスルホ基であ
る；Ｒ′はC5−C23 アルキル、C5−C23 アルケニル、C5
−C23 アルキニル又はアリールである；Ｕ、Ｖ及びＷは
各々独立してＨ又はＯＨであって、(1) Ｕ、Ｖ及びＷが
すべてＯＨである；(2) Ｕ及びＷがＨで、ＶがＯＨであ
る；(3) Ｕ及びＶがＨで、ＷがＯＨである；(4) ＵがＨ
で、Ｖ及びＷがＯＨである場合から選択される。
【０００３】アルキル、アルケニル及びアルキニル基は
直鎖でも又は分岐鎖であってもよい。アルケニル又はア
ルキニルである場合、１〜３の不飽和基が存在していて
もよい。トリデシル、ペンダデシル、８，１１−ヘプタ
デカジエニル、７−ペンタデセニル、１０−ヘプタデセ
ニル、９，１１−ジメチルトリデシル等のようなC13 −
C17 基が特に好ましい。
直鎖でも又は分岐鎖であってもよい。アルケニル又はア
ルキニルである場合、１〜３の不飽和基が存在していて
もよい。トリデシル、ペンダデシル、８，１１−ヘプタ
デカジエニル、７−ペンタデセニル、１０−ヘプタデセ
ニル、９，１１−ジメチルトリデシル等のようなC13 −
C17 基が特に好ましい。
【０００４】“アリール”という表現は好ましくはフェ
ニル又は置換フェニルを意味する。置換基はアルキル、
アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルアミノであっ
てよい。アルキルの炭素数は１〜１０である。好ましい
置換アリールは
ニル又は置換フェニルを意味する。置換基はアルキル、
アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルアミノであっ
てよい。アルキルの炭素数は１〜１０である。好ましい
置換アリールは
【化４】 （上記式中ＹはCH2 、Ｓ、Ｏ又はＮＨである；ＱはC6−
C10 アルキルである）で表される。この基の好ましいも
のは、ＹがＯでＱがC8H17 である基である。
C10 アルキルである）で表される。この基の好ましいも
のは、ＹがＯでＱがC8H17 である基である。
【０００５】“中性pHで荷電基を有するアシル、ホスフ
ォノ又はスルホ基”としては、酸からの陰イオン又はア
ミン塩基の陽イオン形であって、更に下記のように定義
されるものがある： (1) PO3AH(ＡはＨ、C1−C6アルキル、フェニル又は置換
フェニルであって、その置換基はアルキル、アルキルオ
キシ、アルキルチオ又はアルキルアミノである）又はそ
の陽イオン； (2) SO3H又はその陽イオン；すなわち、上記(1) 及び
(2) の定義には、
ォノ又はスルホ基”としては、酸からの陰イオン又はア
ミン塩基の陽イオン形であって、更に下記のように定義
されるものがある： (1) PO3AH(ＡはＨ、C1−C6アルキル、フェニル又は置換
フェニルであって、その置換基はアルキル、アルキルオ
キシ、アルキルチオ又はアルキルアミノである）又はそ
の陽イオン； (2) SO3H又はその陽イオン；すなわち、上記(1) 及び
(2) の定義には、
【化５】 およびこれらの塩が含まれてよい； (3) COC n H2n CO2H（ｎは１〜６である）又はその陽イ
オン塩； (4) CONAC n H2n CO2H（Ａは(1) と同義である；ｎは１
〜６である）又はその陽イオン塩； (5) COOC n H2n CO2H(ｎは１〜６である）又はその陽イ
オン塩； (6) CONA(CHB)CO2H(Ａは(1) と同義である；Ｂはアミノ
酸残基である）又はその陽イオン塩； (7) COCHBNR1R2（Ｂはアミノ酸残基である；Ｒ1 及びＲ
2 は各々独立してＨ、C1 −C6アルキル又はフェニルであ
る）又はその酸付加塩； (8) CONAC n H2n NR1R2(Ａは(1) と同義である；Ｒ1 及
びＲ2 は各々独立して(7) と同義である；ｎは２〜６で
ある）又はその酸付加塩； (9) COOCn H2n NR1R2(Ｒ1 及びＲ2 は各々独立して(7)
と同義である；ｎは２〜６である）又はその酸付加塩； (10) COCn H2n NR1R2(Ｒ1 及びＲ2 は各々独立して(7)
と同義である；ｎは１〜６である）又はその酸付加塩で
ある；及び (11) COX(Ｘは脱離基である）。
オン塩； (4) CONAC n H2n CO2H（Ａは(1) と同義である；ｎは１
〜６である）又はその陽イオン塩； (5) COOC n H2n CO2H(ｎは１〜６である）又はその陽イ
オン塩； (6) CONA(CHB)CO2H(Ａは(1) と同義である；Ｂはアミノ
酸残基である）又はその陽イオン塩； (7) COCHBNR1R2（Ｂはアミノ酸残基である；Ｒ1 及びＲ
2 は各々独立してＨ、C1 −C6アルキル又はフェニルであ
る）又はその酸付加塩； (8) CONAC n H2n NR1R2(Ａは(1) と同義である；Ｒ1 及
びＲ2 は各々独立して(7) と同義である；ｎは２〜６で
ある）又はその酸付加塩； (9) COOCn H2n NR1R2(Ｒ1 及びＲ2 は各々独立して(7)
と同義である；ｎは２〜６である）又はその酸付加塩； (10) COCn H2n NR1R2(Ｒ1 及びＲ2 は各々独立して(7)
と同義である；ｎは１〜６である）又はその酸付加塩で
ある；及び (11) COX(Ｘは脱離基である）。
【０００６】Ｒに関して好ましい基は
【化６】 又はその陽イオン塩である。
【０００７】上記(1) 〜(6) における“陽イオン塩”と
は、Li、Ｋ、Mg、Na、Ca、（C1−C4 アルキル）アンモニ
ウムの塩を意味する。
は、Li、Ｋ、Mg、Na、Ca、（C1−C4 アルキル）アンモニ
ウムの塩を意味する。
【０００８】“酸付加塩”とは、塩酸塩、臭化水素酸
塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、コ
ハク酸塩等のような薬学上許容される塩を意味する。
塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、コ
ハク酸塩等のような薬学上許容される塩を意味する。
【０００９】“中性pH”とはpH６〜８を意味する。
【００１０】下記化合物に関して、語句“化合物”に続
く表記“Ａ”とは式（Ａ）の化合物に関し、表記
“１”、“２”、“３”及び“４”とは核を示す。この
ため、“化合物Ａ−１”はＵ、Ｖ及びＷがすべてヒドロ
キシである化合物；“化合物Ａ−２”はＵ及びＷがＨ
で、ＶがＯＨである化合物；“化合物Ａ−３”はＵ及び
ＶがＨが、ＷがＯＨである化合物；“化合物Ａ−４”は
ＵがＨで、Ｖ及びＷがＯＨである化合物に関する。Ｒ′
及びＲは数表示に続く基名で表される。
く表記“Ａ”とは式（Ａ）の化合物に関し、表記
“１”、“２”、“３”及び“４”とは核を示す。この
ため、“化合物Ａ−１”はＵ、Ｖ及びＷがすべてヒドロ
キシである化合物；“化合物Ａ−２”はＵ及びＷがＨ
で、ＶがＯＨである化合物；“化合物Ａ−３”はＵ及び
ＶがＨが、ＷがＯＨである化合物；“化合物Ａ−４”は
ＵがＨで、Ｖ及びＷがＯＨである化合物に関する。Ｒ′
及びＲは数表示に続く基名で表される。
【００１１】好ましい化合物は、(1) Ｕ及びＷが共にＯ
Ｈ及び(2)Ｕ及びＷが共にＨであり、Ｒ′が９，１１−
ジメチルトリデシル（ＤＭＴＤ）及びＲがホスフェート
（Phos) であって、各々下記式Ａ−１ａ及びＡ−２ａで
表される化合物である。A-1a(=A-1-DMTD-Phos)及びA-2a
(=A-2-DMTD-Phos)
Ｈ及び(2)Ｕ及びＷが共にＨであり、Ｒ′が９，１１−
ジメチルトリデシル（ＤＭＴＤ）及びＲがホスフェート
（Phos) であって、各々下記式Ａ−１ａ及びＡ−２ａで
表される化合物である。A-1a(=A-1-DMTD-Phos)及びA-2a
(=A-2-DMTD-Phos)
【００１２】本化合物は(1) 化合物A-1(DMTD-Phos)及び
(2) 化合物A-2(DMTD-Phos)とも同一である。
(2) 化合物A-2(DMTD-Phos)とも同一である。
【化７】
【化８】
【００１３】本発明の化合物は抗真菌及び抗原生動物活
性を有する。抗真菌剤として、それらは糸状菌及び酵母
双方のコントロールに有用である。コトロールされる糸
状菌としては、アスペルギラス・フラバス（Aspergillu
s flavus) 、アスペルギラス・フミガタス（Aspergillu
sfumigatus)のようなアスペルギラス種、ニューロスポ
ラ（Neurospora) 種、フサリウム（Fusarium) 種、アル
ターナリア（Alternaria) 種及びコクリオボラス・ミヤ
ベアナス（Cochliobolus miyabeanus)等がある。それら
は真菌感染、特にC.アルビカンス（C. albicans)、C.パ
ラプシロシス（C. parapsilosis)等のようなカンジダ
（Candida)生物で引き起こされる感染の治療にも有用で
ある。抗原生動物剤として、それらはエンタモエバ・ヒ
ストリチカ（Entamoeb histolytica) のようなアメーバ
症又はプラスモジウム（Plasmodium) 種のようなマラリ
アを引き起こす生物あるいはトリパノソマ（Trypanosom
a)種、トキソプラズマ（Toxaplasma) 種、クリプトスポ
リジア（Cryptosporidia) 等のような他の生物のコント
ロールにも有用である。それらは免疫無防備患者が特に
かかりやすいニューモシスティス・カリニイ（Pneumocy
stis carinii) 感染の予防又は治療にとって特に有用で
ある。
性を有する。抗真菌剤として、それらは糸状菌及び酵母
双方のコントロールに有用である。コトロールされる糸
状菌としては、アスペルギラス・フラバス（Aspergillu
s flavus) 、アスペルギラス・フミガタス（Aspergillu
sfumigatus)のようなアスペルギラス種、ニューロスポ
ラ（Neurospora) 種、フサリウム（Fusarium) 種、アル
ターナリア（Alternaria) 種及びコクリオボラス・ミヤ
ベアナス（Cochliobolus miyabeanus)等がある。それら
は真菌感染、特にC.アルビカンス（C. albicans)、C.パ
ラプシロシス（C. parapsilosis)等のようなカンジダ
（Candida)生物で引き起こされる感染の治療にも有用で
ある。抗原生動物剤として、それらはエンタモエバ・ヒ
ストリチカ（Entamoeb histolytica) のようなアメーバ
症又はプラスモジウム（Plasmodium) 種のようなマラリ
アを引き起こす生物あるいはトリパノソマ（Trypanosom
a)種、トキソプラズマ（Toxaplasma) 種、クリプトスポ
リジア（Cryptosporidia) 等のような他の生物のコント
ロールにも有用である。それらは免疫無防備患者が特に
かかりやすいニューモシスティス・カリニイ（Pneumocy
stis carinii) 感染の予防又は治療にとって特に有用で
ある。
【００１４】通常白色又は淡い固体物である本発明の化
合物は、抗生物質リポペプチドの誘導体である。親化合
物と異なり、本化合物は水及び水性媒体中で良好な溶解
性を有している。この性質は、多数の適応症において本
発明の化合物を親化合物よりも治療剤として更に有用な
ものにしている。このため、それらは注射用組成物で更
に容易に用いられるよう適合しうる。しかも本化合物は
長い作用期間を有する。
合物は、抗生物質リポペプチドの誘導体である。親化合
物と異なり、本化合物は水及び水性媒体中で良好な溶解
性を有している。この性質は、多数の適応症において本
発明の化合物を親化合物よりも治療剤として更に有用な
ものにしている。このため、それらは注射用組成物で更
に容易に用いられるよう適合しうる。しかも本化合物は
長い作用期間を有する。
【００１５】本発明の化合物は、フェノール性ヒドロキ
シルでアシル化してエチレン結合を形成させることによ
り、式（Ｚ）を有するリポペプチドから製造できる。式
Ｚを有するリポペプチドは、後記のように得られる半合
成又は天然リポペプチドである。全結果は下記式で表さ
れる：
シルでアシル化してエチレン結合を形成させることによ
り、式（Ｚ）を有するリポペプチドから製造できる。式
Ｚを有するリポペプチドは、後記のように得られる半合
成又は天然リポペプチドである。全結果は下記式で表さ
れる：
【化９】
【００１６】リポペプチド出発物質に関する個別的核は
下記式でみられる： (1) Ｕ、Ｖ及びＷはＯＨである；
下記式でみられる： (1) Ｕ、Ｖ及びＷはＯＨである；
【化１０】
【００１７】 (2) Ｕ及びＷはＨで、ＶはＯＨである；
【化１１】
【００１８】 (3) Ｕ及びＶはＨで、ＷはＯＨである；
【化１２】
【００１９】 (4) ＵはＨで、Ｖ及びＷはＯＨである；
【化１３】
【００２０】アシル基はアシル化終了後にイオン化しう
る基を有していなければならないため、イオン化しうる
基は好ましくはアシル化時に保護されて、保護基はアシ
ル化終了後に除去される。更にＵがヒドロキシル、例え
ば式Ｚ−１である場合、それもアシル化時に保護してよ
い。このため、本発明の所望生成物の製造では少なくと
も１回の保護／脱保護を要する。
る基を有していなければならないため、イオン化しうる
基は好ましくはアシル化時に保護されて、保護基はアシ
ル化終了後に除去される。更にＵがヒドロキシル、例え
ば式Ｚ−１である場合、それもアシル化時に保護してよ
い。このため、本発明の所望生成物の製造では少なくと
も１回の保護／脱保護を要する。
【００２１】式（Ｚ）におけるＵが式Ｚ−２、Ｚ−３又
はＺ−４のように水素である場合、化合物は直接アシル
化してもよい。式ＺにおけるＵが核Ｚ−１のようにヒド
ロキシルである場合、オーステップは下記式に従いエー
テルを形成させる化合物のエーテル化である：
はＺ−４のように水素である場合、化合物は直接アシル
化してもよい。式ＺにおけるＵが核Ｚ−１のようにヒド
ロキシルである場合、オーステップは下記式に従いエー
テルを形成させる化合物のエーテル化である：
【化１４】
【化１５】
【００２２】ＢＯＨが好都合なベンジルアルコールであ
るが、ｐ−メトキシベンジルアルコール及び２，２，２
−トリクロロエタノールのような他のエーテル形成及び
易開裂性アルコールも用いてよい。
るが、ｐ−メトキシベンジルアルコール及び２，２，２
−トリクロロエタノールのような他のエーテル形成及び
易開裂性アルコールも用いてよい。
【００２３】エーテル形成は、溶媒中でリポペプチドの
溶液又は分散液にベンジルアルコール及びｐ−トルエン
スルホン酸を加えて室温で約１６〜２６時間撹拌するこ
とにより行われる。次いで、揮発性物質が減圧除去さ
れ、エーテル生成物中間体が残渣として得られる。後者
はプレパラティブ高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰ
ＬＣ）で精製してもよい。得られたベンジルエーテルも
アシル化で用いてよい。
溶液又は分散液にベンジルアルコール及びｐ−トルエン
スルホン酸を加えて室温で約１６〜２６時間撹拌するこ
とにより行われる。次いで、揮発性物質が減圧除去さ
れ、エーテル生成物中間体が残渣として得られる。後者
はプレパラティブ高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰ
ＬＣ）で精製してもよい。得られたベンジルエーテルも
アシル化で用いてよい。
【００２４】次いでＺ−１リポペプチド又はＺ−２、Ｚ
−３もしくはＺ−４リポペプチドのベンジルエーテルが
アシル化される。アシル化は、最初に窒素雰囲気下室温
で撹拌しながらヘキサメチルジシラジドリチウム〔アル
ドリッチ（Aldrich)〕の１Ｍヘキサン溶液を適切なリポ
ペプチド又はリポペプチドのベンジルエーテルのピリジ
ン溶液に滴下することにより行われ、得られた混合物は
１０〜１５分間撹拌される。次いでＲＸの溶液が迅速に
加えられ、得られた混合物が１５〜６０分間撹拌され
て、リポペプチド又はリポペプチドのベンジルエーテル
のＲエステルを得る。次いで揮発性物質が減圧除去さ
れ、残渣として粗製エステルを得る。次いで後者は溶出
液として H2O／CH3CN を用いプレパラティブ高性能液体
クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で精製される。望まし
い保持時間を有する溶出分画が凍結乾燥され、所望の中
間エステルを得る。
−３もしくはＺ−４リポペプチドのベンジルエーテルが
アシル化される。アシル化は、最初に窒素雰囲気下室温
で撹拌しながらヘキサメチルジシラジドリチウム〔アル
ドリッチ（Aldrich)〕の１Ｍヘキサン溶液を適切なリポ
ペプチド又はリポペプチドのベンジルエーテルのピリジ
ン溶液に滴下することにより行われ、得られた混合物は
１０〜１５分間撹拌される。次いでＲＸの溶液が迅速に
加えられ、得られた混合物が１５〜６０分間撹拌され
て、リポペプチド又はリポペプチドのベンジルエーテル
のＲエステルを得る。次いで揮発性物質が減圧除去さ
れ、残渣として粗製エステルを得る。次いで後者は溶出
液として H2O／CH3CN を用いプレパラティブ高性能液体
クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で精製される。望まし
い保持時間を有する溶出分画が凍結乾燥され、所望の中
間エステルを得る。
【００２５】ＲＸは、Ｒ及びＸに関する前記定義を用い
た式に包含されるものであればいかなる化合物であって
もよい。
た式に包含されるものであればいかなる化合物であって
もよい。
【００２６】リポペプチドの好ましい誘導体はリン酸エ
ステルである。エステルがリン酸エステルである場合、
好ましいエステル化中間体はジベンジルリン酸エステル
である。ジベンジルリン酸エステルはピリジン中テトラ
ベンジルピロホスフェートの溶液をリポペプチド又はリ
ポペプチドのベンジルエーテルとヘキサメチルジシラジ
ドリチウムとの撹拌混合物に加えることにより製造さ
れ、リポペプチドのジベンジルリン酸エステルを得る。
ステルである。エステルがリン酸エステルである場合、
好ましいエステル化中間体はジベンジルリン酸エステル
である。ジベンジルリン酸エステルはピリジン中テトラ
ベンジルピロホスフェートの溶液をリポペプチド又はリ
ポペプチドのベンジルエーテルとヘキサメチルジシラジ
ドリチウムとの撹拌混合物に加えることにより製造さ
れ、リポペプチドのジベンジルリン酸エステルを得る。
【００２７】エステルの酸又は塩酸は、リポペプチドの
ジベンジルリン酸エステル又はリポペプチドのベンジル
エーテルの低圧水素添加分解によって得られる。水素添
加分解でリン酸エステルのベンジル及びベンジルエーテ
ルのベンジルは双方とも開裂され、リポペプチドのリン
酸エステルを得る。
ジベンジルリン酸エステル又はリポペプチドのベンジル
エーテルの低圧水素添加分解によって得られる。水素添
加分解でリン酸エステルのベンジル及びベンジルエーテ
ルのベンジルは双方とも開裂され、リポペプチドのリン
酸エステルを得る。
【００２８】最終エステルをその水溶性塩として得るこ
とが望まれる場合、水素添加分解は穏やかなアルカリ性
条件下で行われ、所望生成物はその塩として回収され
る。遊離酸は制御的酸性化で得られる。
とが望まれる場合、水素添加分解は穏やかなアルカリ性
条件下で行われ、所望生成物はその塩として回収され
る。遊離酸は制御的酸性化で得られる。
【００２９】水素添加分解を行う１つの好ましい方法に
おいて、水性エタノール中ジベンジルホスフェートの溶
液は１気圧下Pd−Ｃ触媒で１０〜２０時間水素添加さ
れ、リン酸エステルのベンジル基が除去されて、化合物
Ｉを酸として得る。出発リポペプチドがベンジルエーテ
ルである場合には、エーテルのベンジルも除去される。
最終エステルの生成物を酸の塩として得ることが望まれ
る場合には、水素添加分解媒体は炭酸水素アルカリ金属
でややアルカリ性化され、塩が直接回収され、一方、遊
離酸は水素添加分解で回収して、しかる後当業界で公知
の方法により塩に変換してもよい。
おいて、水性エタノール中ジベンジルホスフェートの溶
液は１気圧下Pd−Ｃ触媒で１０〜２０時間水素添加さ
れ、リン酸エステルのベンジル基が除去されて、化合物
Ｉを酸として得る。出発リポペプチドがベンジルエーテ
ルである場合には、エーテルのベンジルも除去される。
最終エステルの生成物を酸の塩として得ることが望まれ
る場合には、水素添加分解媒体は炭酸水素アルカリ金属
でややアルカリ性化され、塩が直接回収され、一方、遊
離酸は水素添加分解で回収して、しかる後当業界で公知
の方法により塩に変換してもよい。
【００３０】Ｒがスルホン酸エステル又はカルボン酸エ
ステルである場合、反応はリン酸エステルに関して記載
された場合と同様の方法で行ってよい。Ｒは、中性pHの
荷電基が好ましくはフェノール性ヒドロキシルでエステ
ル化されたアミノ酸のアミノ基から形成されたアンモニ
ウム基である場合の基であってもよい。
ステルである場合、反応はリン酸エステルに関して記載
された場合と同様の方法で行ってよい。Ｒは、中性pHの
荷電基が好ましくはフェノール性ヒドロキシルでエステ
ル化されたアミノ酸のアミノ基から形成されたアンモニ
ウム基である場合の基であってもよい。
【００３１】ある場合において、好ましいＲは具体例
（２）で記載されるような硫酸エステルであってもよ
い。これらの場合において、硫酸エステルはピリジン中
リポペプチド又はリポペプチドベンジルエーテルの三酸
化イオウピリジン錯体での処理により直接製造され、ピ
リジニウム硫酸エステルを得る。遊離酸が望まれる場
合、それは塩酸のような強酸での酸性化しかる後固定相
として“ゾルバックス”（Zorbax) Ｃ８逆相ＨＰＬＣカ
ラムを用いる精製によって得られる。リポペプチドベン
ジルエーテルが用いられる場合には、ベンジルエーテル
も前記のように水素添加分解で除去される。
（２）で記載されるような硫酸エステルであってもよ
い。これらの場合において、硫酸エステルはピリジン中
リポペプチド又はリポペプチドベンジルエーテルの三酸
化イオウピリジン錯体での処理により直接製造され、ピ
リジニウム硫酸エステルを得る。遊離酸が望まれる場
合、それは塩酸のような強酸での酸性化しかる後固定相
として“ゾルバックス”（Zorbax) Ｃ８逆相ＨＰＬＣカ
ラムを用いる精製によって得られる。リポペプチドベン
ジルエーテルが用いられる場合には、ベンジルエーテル
も前記のように水素添加分解で除去される。
【００３２】ＲＸがカルボン酸誘導体である場合、アシ
ル化にとって好ましい試薬はカルボン酸クロリド及び無
水物である。初期荷電基は、それがカルボン酸塩である
場合、好ましくはアシル化反応中にベンジルエステル又
は２，２，２−トリクロロエチルエステルもしくはアリ
ルエステルのような他の易除去性エステルとして保護し
てもよい。初期荷電基がアンモニウム種である場合、ア
ミンは好都合にはアシル化操作中にそのベンジルオキシ
カルボニル誘導体として保護される。アンモニウム基に
関する他の保護基としては、ｔ−ブトキシカルボニル、
２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル又は当業者
に周知の他の保護基がある。このため、１つの好ましい
エステル化において、触媒として４−ジメチルアミノピ
リジンを含有したピリジン中でリポペプチド又はリポペ
プチドベンシルエーテルはカルボン酸の対称無水物で処
理され、カルボン酸エステルを得る。好ましくは、荷電
基が酸である場合にはベンジルエステルの水素添加分解
又は荷電基がアミンである場合にはベンジルオキシカル
ボニル基の水素添加分解による脱保護で、カルボン酸又
はアミンを各々放出する。荷電基が酸である場合、水素
添加分解は穏やかなアルカリ性条件下で行い、水溶性塩
を直接得てもよい。逆に荷電基がアミン塩基である場合
には、水素添加分解は穏やかな酸性条件下で行って、水
溶性アンモニウム塩を直接得てもよい。
ル化にとって好ましい試薬はカルボン酸クロリド及び無
水物である。初期荷電基は、それがカルボン酸塩である
場合、好ましくはアシル化反応中にベンジルエステル又
は２，２，２−トリクロロエチルエステルもしくはアリ
ルエステルのような他の易除去性エステルとして保護し
てもよい。初期荷電基がアンモニウム種である場合、ア
ミンは好都合にはアシル化操作中にそのベンジルオキシ
カルボニル誘導体として保護される。アンモニウム基に
関する他の保護基としては、ｔ−ブトキシカルボニル、
２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル又は当業者
に周知の他の保護基がある。このため、１つの好ましい
エステル化において、触媒として４−ジメチルアミノピ
リジンを含有したピリジン中でリポペプチド又はリポペ
プチドベンシルエーテルはカルボン酸の対称無水物で処
理され、カルボン酸エステルを得る。好ましくは、荷電
基が酸である場合にはベンジルエステルの水素添加分解
又は荷電基がアミンである場合にはベンジルオキシカル
ボニル基の水素添加分解による脱保護で、カルボン酸又
はアミンを各々放出する。荷電基が酸である場合、水素
添加分解は穏やかなアルカリ性条件下で行い、水溶性塩
を直接得てもよい。逆に荷電基がアミン塩基である場合
には、水素添加分解は穏やかな酸性条件下で行って、水
溶性アンモニウム塩を直接得てもよい。
【００３３】前記具体例（４）、（６）及び（８）のよ
うな或る場合において、エステル結合はカルバメートの
一部を形成する。前記具体例（１）で定義されるＡが水
素である場合、アシル化にとって好ましい試薬はイソシ
アネートである。初期荷電基は、それがカルボン酸塩で
ある場合、好ましくはアシル化反応中にベンジルエステ
ル又は２，２，２−トリクロロエチルエステルもしくは
アリルエステルのような他の易除去性エステルとして保
護してもよい。初期荷電基がアンモニウム種である場
合、アミンは好都合にはアミル化操作中にそのベンジル
オキシカルボニル誘導体として保護される。アンモニウ
ム基に関する他の保護基としては、ｔ−ブトキシカルボ
ニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル又は
当業者に周知の他の保護基がある。このため好ましいエ
ステル化において、リポペプチド又はリポペプチドベン
ジルエーテルは４−ジメチルアミノピリジン含有ピリジ
ン中においてイソシアネートで処理され、カルバメート
を得る。次いで脱保護が好ましい場合において前記のよ
うに水素添加分解により行われ、荷電基を放出する。Ａ
が前記具体例（１）で定義されるように水素以外である
場合には、異なる操作が用いられねばならない。これら
の場合において、好ましい方法では反応性カーボネート
の初期形成を要する。このため４−ジメチルアミノピリ
ジン含有ピリジン中リポペプチド又はリポペプチドベン
ジルエーテルの溶液がｐ−ニトロフェニルクロロホルメ
ートで処理され、こうして混合物ｐ−ニトロフェニルカ
ーボネートが製造される。別のステップで、ｐ−ニトロ
フェニルカーボネートが所望のカルバメートに変換され
る。二級アミンによるジメチルホルムアミド中ｐ−ニト
ロフェニルカルーボネートの処理で保護カルバメートを
得る。次いで脱保護が荷電基を放出させるため好ましい
場合において前記のように水素添加分解で行われ、Ａが
水素以外である前記具体例（４）、（６）及び（８）で
記載された化合物を得る。
うな或る場合において、エステル結合はカルバメートの
一部を形成する。前記具体例（１）で定義されるＡが水
素である場合、アシル化にとって好ましい試薬はイソシ
アネートである。初期荷電基は、それがカルボン酸塩で
ある場合、好ましくはアシル化反応中にベンジルエステ
ル又は２，２，２−トリクロロエチルエステルもしくは
アリルエステルのような他の易除去性エステルとして保
護してもよい。初期荷電基がアンモニウム種である場
合、アミンは好都合にはアミル化操作中にそのベンジル
オキシカルボニル誘導体として保護される。アンモニウ
ム基に関する他の保護基としては、ｔ−ブトキシカルボ
ニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル又は
当業者に周知の他の保護基がある。このため好ましいエ
ステル化において、リポペプチド又はリポペプチドベン
ジルエーテルは４−ジメチルアミノピリジン含有ピリジ
ン中においてイソシアネートで処理され、カルバメート
を得る。次いで脱保護が好ましい場合において前記のよ
うに水素添加分解により行われ、荷電基を放出する。Ａ
が前記具体例（１）で定義されるように水素以外である
場合には、異なる操作が用いられねばならない。これら
の場合において、好ましい方法では反応性カーボネート
の初期形成を要する。このため４−ジメチルアミノピリ
ジン含有ピリジン中リポペプチド又はリポペプチドベン
ジルエーテルの溶液がｐ−ニトロフェニルクロロホルメ
ートで処理され、こうして混合物ｐ−ニトロフェニルカ
ーボネートが製造される。別のステップで、ｐ−ニトロ
フェニルカーボネートが所望のカルバメートに変換され
る。二級アミンによるジメチルホルムアミド中ｐ−ニト
ロフェニルカルーボネートの処理で保護カルバメートを
得る。次いで脱保護が荷電基を放出させるため好ましい
場合において前記のように水素添加分解で行われ、Ａが
水素以外である前記具体例（４）、（６）及び（８）で
記載された化合物を得る。
【００３４】前記具体例（５）及び（９）で記載される
ような化合物が望まれる場合、エステル結合はカーボネ
ートの一部を形成する。これらの場合において、アシル
化にとり好ましい試薬はクロロホルメートである。初期
電荷基は、それがカルボン酸塩である場合、好ましくは
アシル化反応中にベンジルエステルまたは２，２，２−
トリクロロエチルエステルもしくはアリルエステルのよ
うな他の易除去性エステルとして保護してもよい。初期
荷電基がアンモニウム種である場合、アミンは好都合に
はアシル化操作中にそのベンジルオキシカルボニル誘導
体として保護される。アンモニウム基に関する他の保護
基としては、ｔ−ブトキシカルボニル、２，２，２−ト
リクロロエトキシカルボニル又は当業者に周知の他の保
護基がある。このため好ましいエステル化において、リ
ポペプチド又はリポペプチドベンジルエーテルは４−ジ
メチルアミノピリジン含有ピリジン中においてクロロホ
ルメートで処理され、カーボネートを得る。次いで脱保
護が好ましい場合において前記のような水素添加分解で
行われ、荷電基を放出する。
ような化合物が望まれる場合、エステル結合はカーボネ
ートの一部を形成する。これらの場合において、アシル
化にとり好ましい試薬はクロロホルメートである。初期
電荷基は、それがカルボン酸塩である場合、好ましくは
アシル化反応中にベンジルエステルまたは２，２，２−
トリクロロエチルエステルもしくはアリルエステルのよ
うな他の易除去性エステルとして保護してもよい。初期
荷電基がアンモニウム種である場合、アミンは好都合に
はアシル化操作中にそのベンジルオキシカルボニル誘導
体として保護される。アンモニウム基に関する他の保護
基としては、ｔ−ブトキシカルボニル、２，２，２−ト
リクロロエトキシカルボニル又は当業者に周知の他の保
護基がある。このため好ましいエステル化において、リ
ポペプチド又はリポペプチドベンジルエーテルは４−ジ
メチルアミノピリジン含有ピリジン中においてクロロホ
ルメートで処理され、カーボネートを得る。次いで脱保
護が好ましい場合において前記のような水素添加分解で
行われ、荷電基を放出する。
【００３５】本発明の化合物は、ニューモシスティス・
カリニイ感染を抑制又は緩解する上で有用である。この
ような用途において、化合物Ｉ又は化合物Ｉ含有組成物
はニューモシスティス・カリニイに感染した又は感染し
やすい主体に治療有効又は阻害量で投与される。
カリニイ感染を抑制又は緩解する上で有用である。この
ような用途において、化合物Ｉ又は化合物Ｉ含有組成物
はニューモシスティス・カリニイに感染した又は感染し
やすい主体に治療有効又は阻害量で投与される。
【００３６】治療又は抗感染目的に関する本発明の化合
物の効力は、免疫抑制ラットによる研究で実証される。
物の効力は、免疫抑制ラットによる研究で実証される。
【００３７】代表的研究で、化合物Ａ−１ａの有効性が
調べられた。スプラグ−ドーリー（Sprague-Dawley) ラ
ット（体重約２５０ｇ）が飲料水中のデキサゾン（2.０
mg／リットル）で免疫抑制され、潜伏感染からニューモ
システィス肺炎への進行を誘導するため５週間にわたり
低タンパク食で維持された。薬物処置前に、ラット２匹
がニューモシスティス・カリニイ肺炎（ＰＣＰ）の存在
について確認するため殺されたが、双方のラットとも感
染していることがわかった。ラット６匹（体重約１５０
ｇ）に尾血管からビヒクル（蒸留水）0.２５ml中化合物
Ａ−１ａで４日間にわたり１日２回静脈内（I.V.) 注射
された。ビヒクルコントロールも行われた。すべての動
物は処置期間中において飲料水内のデキサゾン及び低タ
ンパク質食を摂取し続けた。処置終了後、すべての動物
が殺され、肺が摘出かつ処理され、疾患の程度が染色ス
ライドの顕微鏡分析で調べられた。この研究結果は、化
合物Ａ−１ａが４日間でP.カリニイ嚢胞を消失させるの
に約0.６mg／kgのＥＤ90で有効であることを示した。
調べられた。スプラグ−ドーリー（Sprague-Dawley) ラ
ット（体重約２５０ｇ）が飲料水中のデキサゾン（2.０
mg／リットル）で免疫抑制され、潜伏感染からニューモ
システィス肺炎への進行を誘導するため５週間にわたり
低タンパク食で維持された。薬物処置前に、ラット２匹
がニューモシスティス・カリニイ肺炎（ＰＣＰ）の存在
について確認するため殺されたが、双方のラットとも感
染していることがわかった。ラット６匹（体重約１５０
ｇ）に尾血管からビヒクル（蒸留水）0.２５ml中化合物
Ａ−１ａで４日間にわたり１日２回静脈内（I.V.) 注射
された。ビヒクルコントロールも行われた。すべての動
物は処置期間中において飲料水内のデキサゾン及び低タ
ンパク質食を摂取し続けた。処置終了後、すべての動物
が殺され、肺が摘出かつ処理され、疾患の程度が染色ス
ライドの顕微鏡分析で調べられた。この研究結果は、化
合物Ａ−１ａが４日間でP.カリニイ嚢胞を消失させるの
に約0.６mg／kgのＥＤ90で有効であることを示した。
【００３８】ラットに４日間で１日２回腹腔内（I.P.)
注射されたこと以外は同様の実験で、動物が殺され、肺
が摘出かつ処理され、疾患の程度が染色スライドの顕微
鏡分析で調べられた。その結果では、化合物Ａ−２ａが
４日間でP.カリニイＵＬ嚢胞を消失させるのに約0.６mg
／kgのＥＤ90で有効であることを示した。
注射されたこと以外は同様の実験で、動物が殺され、肺
が摘出かつ処理され、疾患の程度が染色スライドの顕微
鏡分析で調べられた。その結果では、化合物Ａ−２ａが
４日間でP.カリニイＵＬ嚢胞を消失させるのに約0.６mg
／kgのＥＤ90で有効であることを示した。
【００３９】本発明の化合物は多数の真菌、特にカンジ
ダ種に対して活性である。抗真菌性は、１％デキストロ
ース含有酵母窒素基体〔ジフコ（Difco)〕培地（ＹＮＢ
Ｄ）で行われるマイクロブロス希釈アッセイにおいてあ
るカンジダ生物に対する最少殺真菌濃度（ＭＦＣ）測定
から示される。そのアッセイを行う場合、化合物Ａ−１
ａ及びＡ−２ａは１０％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳ
Ｏ）に溶解され、２５６０μｇ／mlに希釈された。次い
で化合物はＹＮＢＤで２５６μｇ／mlに希釈された。懸
濁液0.１５mlが９６ウェルプレートの最上列に分配され
（各ウェルはＹＮＤＢ0.１５mlを含有している）、１２
８μｇ／mlの薬物濃度とされる。次いで２倍希釈が最上
列から行われ、１２８〜0.０６μｇ／mlの最終薬物濃度
を得た。
ダ種に対して活性である。抗真菌性は、１％デキストロ
ース含有酵母窒素基体〔ジフコ（Difco)〕培地（ＹＮＢ
Ｄ）で行われるマイクロブロス希釈アッセイにおいてあ
るカンジダ生物に対する最少殺真菌濃度（ＭＦＣ）測定
から示される。そのアッセイを行う場合、化合物Ａ−１
ａ及びＡ−２ａは１０％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳ
Ｏ）に溶解され、２５６０μｇ／mlに希釈された。次い
で化合物はＹＮＢＤで２５６μｇ／mlに希釈された。懸
濁液0.１５mlが９６ウェルプレートの最上列に分配され
（各ウェルはＹＮＤＢ0.１５mlを含有している）、１２
８μｇ／mlの薬物濃度とされる。次いで２倍希釈が最上
列から行われ、１２８〜0.０６μｇ／mlの最終薬物濃度
を得た。
【００４０】サブローデキストロース寒天上で維持され
た酵母培養物はＹＭブロス（ジブコ）に移され、振盪
（２５０rpm)下３５℃で一夜インキュベートされた。イ
ンキュベート後、各培養物は滅菌水で希釈され、１〜５
×１０6 コロニー形成単位（ＣＦＵ）／mlの最終濃度を
得た。
た酵母培養物はＹＭブロス（ジブコ）に移され、振盪
（２５０rpm)下３５℃で一夜インキュベートされた。イ
ンキュベート後、各培養物は滅菌水で希釈され、１〜５
×１０6 コロニー形成単位（ＣＦＵ）／mlの最終濃度を
得た。
【００４１】９６ウェルマイクロプレートが1.５μｌ／
ウェルを放出するＭＩＣ−２０００〔ダイナテック（Dy
natech) 〕を用いて接種され、い1.５〜7.５×１０3 細
胞の最終接種原／ウェルとした。マイクロプレートは３
５℃で２４時間インキュベートされた。最少阻害濃度
（ＭＩＣ）は、可視的な増殖を示さない最少薬物濃度と
して記録された。
ウェルを放出するＭＩＣ−２０００〔ダイナテック（Dy
natech) 〕を用いて接種され、い1.５〜7.５×１０3 細
胞の最終接種原／ウェルとした。マイクロプレートは３
５℃で２４時間インキュベートされた。最少阻害濃度
（ＭＩＣ）は、可視的な増殖を示さない最少薬物濃度と
して記録された。
【００４２】ＭＩＣを記録した後、プレートは細胞を懸
濁するために振盪された。しかる後、９６ウェルマイク
ロプレートの各ウェルからサンプル1.５μｌがサブロー
デキストロース寒天含有単一ウェルトレーに移された。
接種されたトレーは２８℃で２４時間インキュベートさ
れ、しかる後読取られた。ＭＦＣは増殖を示さない又は
４未満のコロニー／スポットを示す最少薬物濃度として
定義される。結果は下記表でみられる：
濁するために振盪された。しかる後、９６ウェルマイク
ロプレートの各ウェルからサンプル1.５μｌがサブロー
デキストロース寒天含有単一ウェルトレーに移された。
接種されたトレーは２８℃で２４時間インキュベートさ
れ、しかる後読取られた。ＭＦＣは増殖を示さない又は
４未満のコロニー／スポットを示す最少薬物濃度として
定義される。結果は下記表でみられる：
【００４３】顕著な性質は、本化合物が慣用的医薬配合
技術に従い薬学上許容されるキャリアと共に新規医薬組
成物に処方された場合に最も効果的に利用される。
技術に従い薬学上許容されるキャリアと共に新規医薬組
成物に処方された場合に最も効果的に利用される。
【００４４】新規組成物は少なくとも治療抗真菌又は抗
ニューモシスティス量の活性化合物を含有している。通
常、本組成物は少なくとも１重量％の化合物Ａ又は諸成
分の１つを含有している。使用前希釈に適した濃度組成
物は９０重量％以上含有していてもよい。本組成物とし
ては、直腸、局所、非経口（皮下、筋肉内及び静脈内を
含む）、経肺（経鼻又は経口腔吸入）、経鼻投与又は通
気に適した組成物がある。本組成物は、化合物Ａを望ま
しい媒体に適した成分と完全に混合することで前パック
化してもよい。
ニューモシスティス量の活性化合物を含有している。通
常、本組成物は少なくとも１重量％の化合物Ａ又は諸成
分の１つを含有している。使用前希釈に適した濃度組成
物は９０重量％以上含有していてもよい。本組成物とし
ては、直腸、局所、非経口（皮下、筋肉内及び静脈内を
含む）、経肺（経鼻又は経口腔吸入）、経鼻投与又は通
気に適した組成物がある。本組成物は、化合物Ａを望ま
しい媒体に適した成分と完全に混合することで前パック
化してもよい。
【００４５】本化合物が抗真菌用である場合には、いか
なる投与方法が用いられてもよい。真菌感染を治療する
ためには、経口投与がしばしば好ましい。経口投与が用
いられる場合、それは液体組成物でも又は固体組成物と
してでもよい。液体製剤の場合、治療剤は水、グリコー
ル、油、アルコール等のような液体キャリアで処方さ
れ、カプセル及び錠剤のような固体製剤の場合には、通
常ステアリン酸カルシウムのような滑沢剤、結合剤、崩
壊剤共に、デンプン、糖、カオリン、エチルセルロー
ス、炭酸カルシウム及びナトリウム、リン酸カルシウ
ム、タルク、ラクトースのような固体キャリアで処方さ
れる。それらの投与容易性のために、錠剤及びカプセル
が最も有利な経口剤形を代表する。投与容易性及び投与
量均一性のため（後記のように）単位剤形で組成物を処
方することが特に有利である。単位剤形の組成物は本発
明の一面を構成する。
なる投与方法が用いられてもよい。真菌感染を治療する
ためには、経口投与がしばしば好ましい。経口投与が用
いられる場合、それは液体組成物でも又は固体組成物と
してでもよい。液体製剤の場合、治療剤は水、グリコー
ル、油、アルコール等のような液体キャリアで処方さ
れ、カプセル及び錠剤のような固体製剤の場合には、通
常ステアリン酸カルシウムのような滑沢剤、結合剤、崩
壊剤共に、デンプン、糖、カオリン、エチルセルロー
ス、炭酸カルシウム及びナトリウム、リン酸カルシウ
ム、タルク、ラクトースのような固体キャリアで処方さ
れる。それらの投与容易性のために、錠剤及びカプセル
が最も有利な経口剤形を代表する。投与容易性及び投与
量均一性のため（後記のように）単位剤形で組成物を処
方することが特に有利である。単位剤形の組成物は本発
明の一面を構成する。
【００４６】化合物Ａは静脈内又は腹腔内注射用の治療
組成物として処方してもよく、必要であれば添加保存剤
と共にアンプル又は多用量容器中で単位剤形をして供与
される。本組成物は水中０．８５％塩化ナトリウム又は
５％デキストロースのような油性又は水性ビヒクル中で
懸濁液、溶液又は乳濁液のような形をとることもでき、
懸濁、安定及び／又は分散剤のような処方剤を含有して
いてもよい。緩衝剤並びに塩水又はグルコースのような
緩和剤も溶液を等張させるために加えてよい。薬物は点
滴静脈内投与のためアルコール／プロピレングリコール
又はポリエチレングリコールに溶解してもよい。一方、
活性成分は投与前に適切なビヒクルで再調製される粉末
形でもよい。
組成物として処方してもよく、必要であれば添加保存剤
と共にアンプル又は多用量容器中で単位剤形をして供与
される。本組成物は水中０．８５％塩化ナトリウム又は
５％デキストロースのような油性又は水性ビヒクル中で
懸濁液、溶液又は乳濁液のような形をとることもでき、
懸濁、安定及び／又は分散剤のような処方剤を含有して
いてもよい。緩衝剤並びに塩水又はグルコースのような
緩和剤も溶液を等張させるために加えてよい。薬物は点
滴静脈内投与のためアルコール／プロピレングリコール
又はポリエチレングリコールに溶解してもよい。一方、
活性成分は投与前に適切なビヒクルで再調製される粉末
形でもよい。
【００４７】本明細書及び請求の範囲で用いられる用語
“単位剤形”とは物理低に別個の単位に関し、各単位は
望ましい治療効果を生じるように計算された既定量の活
性成分を製剤キャリアと共に含有している。このような
単位剤形の例は錠剤、カプセル、ピル、粉末包、カシェ
剤、アンプル又は多用量容器中で測定された単位等であ
る。本発明の単位剤形は通常本化合物の１種１００〜２
００mgを含有している。
“単位剤形”とは物理低に別個の単位に関し、各単位は
望ましい治療効果を生じるように計算された既定量の活
性成分を製剤キャリアと共に含有している。このような
単位剤形の例は錠剤、カプセル、ピル、粉末包、カシェ
剤、アンプル又は多用量容器中で測定された単位等であ
る。本発明の単位剤形は通常本化合物の１種１００〜２
００mgを含有している。
【００４８】本化合物がニューモシスティス感染のコン
トロールに用いられる場合には、肺及び気管支を直接治
療することが望ましい。この理由から、吸収法が好まし
い。吸入投与の場合、本発明の化合物は好都合にはネブ
ライザーの加圧パックからエアゾールスプレー放出の形
で供与される。吸入に関して好ましいデリバリー系は計
測用量吸入（ＭＤＩ）エアゾールであり、これはフッ化
炭素又は炭化水素のような適切な噴射剤中における化合
物Ａの懸濁液又は溶液として処方される。
トロールに用いられる場合には、肺及び気管支を直接治
療することが望ましい。この理由から、吸収法が好まし
い。吸入投与の場合、本発明の化合物は好都合にはネブ
ライザーの加圧パックからエアゾールスプレー放出の形
で供与される。吸入に関して好ましいデリバリー系は計
測用量吸入（ＭＤＩ）エアゾールであり、これはフッ化
炭素又は炭化水素のような適切な噴射剤中における化合
物Ａの懸濁液又は溶液として処方される。
【００４９】本発明の化合物は錠剤、カプセル、局所用
組成物、通気用粉末、坐剤等として用いられるが、親リ
ポペプチドを越えた本発明の誘導体の利点はそれらの水
溶性の点である。このため、本発明の化合物は注射用処
方剤及びエアゾールスプレーに適した液体組成物として
最も効果的に用いられる。
組成物、通気用粉末、坐剤等として用いられるが、親リ
ポペプチドを越えた本発明の誘導体の利点はそれらの水
溶性の点である。このため、本発明の化合物は注射用処
方剤及びエアゾールスプレーに適した液体組成物として
最も効果的に用いられる。
【００５０】化合物Ａは広域スペクトルの酵母及び糸状
菌（カビ）に対して用いてもよい。非医学的分野におい
て、本発明の生成物は微細乾燥又は液体希釈剤、増量
剤、フィラー、コンディショナー及び賦形剤、例えば様
々なクレー、ケイソウ土、タルク等、低級アルカノー
ル、例えばエタノール及びイソプロパノールのような様
々な有機液体、ケロセン、ベンゼン、トルエン及び他の
石油蒸留分画又はそれらの混合物を含めた不活性キャリ
アと共に組成物で用いられる。しかしながら、医学的分
野の場合のように、本化合物は水性組成物として最も用
いられる。
菌（カビ）に対して用いてもよい。非医学的分野におい
て、本発明の生成物は微細乾燥又は液体希釈剤、増量
剤、フィラー、コンディショナー及び賦形剤、例えば様
々なクレー、ケイソウ土、タルク等、低級アルカノー
ル、例えばエタノール及びイソプロパノールのような様
々な有機液体、ケロセン、ベンゼン、トルエン及び他の
石油蒸留分画又はそれらの混合物を含めた不活性キャリ
アと共に組成物で用いられる。しかしながら、医学的分
野の場合のように、本化合物は水性組成物として最も用
いられる。
【００５１】下記実施例は本発明を説明するものであっ
て、制限として解釈されるべきではない。
て、制限として解釈されるべきではない。
【００５２】
【実施例１】１−〔４，５−ジヒドロキシ−Ｎ2 −（１
０，１２−ジメチル−１−オキソテトラデシル）オルニ
チン〕−４−〔３，４−ジヒドロキシ−４′−Ｏ−ホス
ホリルホモチロシン〕−５−〔３−ヒドロキシグルタミ
ン〕−６−〔３−ヒドロキシプロリン〕エキノカンジン
Ｂ二ナトリウム塩（Ｉ）
０，１２−ジメチル−１−オキソテトラデシル）オルニ
チン〕−４−〔３，４−ジヒドロキシ−４′−Ｏ−ホス
ホリルホモチロシン〕−５−〔３−ヒドロキシグルタミ
ン〕−６−〔３−ヒドロキシプロリン〕エキノカンジン
Ｂ二ナトリウム塩（Ｉ）
【化１６】
【００５３】パートＡ：ベンジルエーテル １−〔４−ヒドロキシ−５−ベンジルオキシ−Ｎ2 −
（１０，１２−ジメチル−１−オキソテトラデシル）オ
ルニチン〕−５−〔３−ヒドロキシグルタミン〕−６−
〔３−ヒドロキシプロリン〕エキノカンジンＢ（Ｉａ）
（１０，１２−ジメチル−１−オキソテトラデシル）オ
ルニチン〕−５−〔３−ヒドロキシグルタミン〕−６−
〔３−ヒドロキシプロリン〕エキノカンジンＢ（Ｉａ）
【化１７】 １−〔４，５−ジヒドロキシ−Ｎ2 −（１０，１２−ジ
メチル−１−オキソテトラデシル）オルニチン〕−５−
〔３−ヒドロキシグルタミン〕−６−〔３−ヒドロキシ
プロリン〕エキノカンジンＢ（化合物Ｚ−１（ＤＭＴ
Ｄ））３５０mgをテトラヒドロフラン７mlに懸濁し、懸
濁液にベンジルアルコール0.６８ml及びｐ−トルエンス
ルホン酸７mgを加えた。混合物は不均一のままで、ジメ
チルホルムアミド３mlを加え、得られた溶液を室温で２
４時間撹拌した。この期間の終了後に揮発性物質を減圧
除去して残渣を得、プレパラティブＨＰＬＣ〔２1.２×
２５０mmＣ８“ゾルバックス”（Zorbax)(デュポン) 〕
により水／アセトニトリル（４０／６０）で１０ml／mi
n にて溶出させ１５ml分画を集めて精製した。適切な分
画（２１０nmでＵＶにより測定される）を合わせ、凍結
乾燥させ、白色粉末としてベンジルエーテル中間体（Ｉ
ａ）９０mg（収率２０％）を得た。
メチル−１−オキソテトラデシル）オルニチン〕−５−
〔３−ヒドロキシグルタミン〕−６−〔３−ヒドロキシ
プロリン〕エキノカンジンＢ（化合物Ｚ−１（ＤＭＴ
Ｄ））３５０mgをテトラヒドロフラン７mlに懸濁し、懸
濁液にベンジルアルコール0.６８ml及びｐ−トルエンス
ルホン酸７mgを加えた。混合物は不均一のままで、ジメ
チルホルムアミド３mlを加え、得られた溶液を室温で２
４時間撹拌した。この期間の終了後に揮発性物質を減圧
除去して残渣を得、プレパラティブＨＰＬＣ〔２1.２×
２５０mmＣ８“ゾルバックス”（Zorbax)(デュポン) 〕
により水／アセトニトリル（４０／６０）で１０ml／mi
n にて溶出させ１５ml分画を集めて精製した。適切な分
画（２１０nmでＵＶにより測定される）を合わせ、凍結
乾燥させ、白色粉末としてベンジルエーテル中間体（Ｉ
ａ）９０mg（収率２０％）を得た。
【００５４】パートＢ：ジベンジルリン酸エステル １−〔４−ヒドロキシ−５−ベンジルオキシ−Ｎ2 −
（１０，１２−ジメチル−１−オキソテトラデシル）オ
ルニチン〕−４−〔３，４−ジヒドロキシ−４′−Ｏ，
Ｏ−ジベンジルホスホリルホモチロシン〕−５−〔３−
ヒドロキシグルタミン〕−６−〔３−ヒドロキシプロリ
ン〕エキノカンジンＢ（Ｉｂ）
（１０，１２−ジメチル−１−オキソテトラデシル）オ
ルニチン〕−４−〔３，４−ジヒドロキシ−４′−Ｏ，
Ｏ−ジベンジルホスホリルホモチロシン〕−５−〔３−
ヒドロキシグルタミン〕−６−〔３−ヒドロキシプロリ
ン〕エキノカンジンＢ（Ｉｂ）
【化１８】 Ｚ−１（ＤＭＴＤ）のベンジルエーテル（式Ｉａ）８８
mg（0.０７６mmol）を窒素雰囲気下で乾燥ピリジン1.５
mlに溶解した。ヘキサメチルジシラジドリチウム（アル
ドリッチ）の１Ｍヘキサン溶液１５２μｌ（0.１５２mm
ol）を滴下し、室温で１０分間撹拌した。次いでピリジ
ン0.５ml中テトラベンジルピロホスフェート４９mg（0.
０９１２mmol）の溶液を迅速に加え、得られた溶液を１
５分間撹拌した。次いで揮発性物質を減圧除去して、残
渣を得た。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（9.４×２５
０mmＣ８“ゾルバックズ）により水／アセトニトリル
（３５／６５）で溶出させ4.５ml分画を集めて精製し
た。適切な分画（２１０nmでＵＶにより測定される）を
凍結乾燥し、白色粉末として所望のジベンジルリン酸中
間体（Ｉｂ）６５mgを得た。
mg（0.０７６mmol）を窒素雰囲気下で乾燥ピリジン1.５
mlに溶解した。ヘキサメチルジシラジドリチウム（アル
ドリッチ）の１Ｍヘキサン溶液１５２μｌ（0.１５２mm
ol）を滴下し、室温で１０分間撹拌した。次いでピリジ
ン0.５ml中テトラベンジルピロホスフェート４９mg（0.
０９１２mmol）の溶液を迅速に加え、得られた溶液を１
５分間撹拌した。次いで揮発性物質を減圧除去して、残
渣を得た。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（9.４×２５
０mmＣ８“ゾルバックズ）により水／アセトニトリル
（３５／６５）で溶出させ4.５ml分画を集めて精製し
た。適切な分画（２１０nmでＵＶにより測定される）を
凍結乾燥し、白色粉末として所望のジベンジルリン酸中
間体（Ｉｂ）６５mgを得た。
【００５５】パートＣ：ナトリウム塩リン酸エステルの
製造（ジベンジルホスフェートの水素添加分解）前記で
得た中間体（Ｉｂ）６２mg（0.０４３８mmol）を水／エ
タノール（１：１）６mlに溶解し、それに蒸留水中炭酸
水素ナトリウム7.４mg（0.０８７５mmol）の溶液を加え
た。次いで１０％Pd−Ｃ６０mgを加え、混合物を水素１
気圧下室温で７時間撹拌した。次いで混合物を0.２μフ
ィルターで濾過し、１：１エタノール／水で洗浄し、ロ
ータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を凍結乾燥
し、白色固体物として生成物を得た。
製造（ジベンジルホスフェートの水素添加分解）前記で
得た中間体（Ｉｂ）６２mg（0.０４３８mmol）を水／エ
タノール（１：１）６mlに溶解し、それに蒸留水中炭酸
水素ナトリウム7.４mg（0.０８７５mmol）の溶液を加え
た。次いで１０％Pd−Ｃ６０mgを加え、混合物を水素１
気圧下室温で７時間撹拌した。次いで混合物を0.２μフ
ィルターで濾過し、１：１エタノール／水で洗浄し、ロ
ータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を凍結乾燥
し、白色固体物として生成物を得た。
【００５６】
【実施例１Ａ】１−〔４，５−ジヒドロキシ−Ｎ2 −
（１０，１２−ジメチル−１−オキソテトラデシル）オ
ルニチン〕−４−〔３，４−ジヒドロキシ−４′−Ｏ−
ホスホリルホモチロシン〕−５−〔３−ヒドロキシグル
タミン〕−６−〔３−ヒドロキシプロリン〕エキノカン
ジンＢ二ナトリウム塩同様の一連の反応を大規模に行っ
た。 （Ａ）最初、出発リポペプチド（Ｚ−１（ＤＭＴＤ））
４０００mgをテトラヒドロフラン８４mlに懸濁し、懸濁
液にベンジルアルコール８ml及びｐ−トルエンスルホン
酸８４mgを加え、一緒に撹拌して、下記性質のベンジル
エーテルを得た：1H−NMR (300 MHz, CD3OD) :δ7.3(m,
5H)、7.14(d, J=9Hz, 2H)、6.75(d, J=9Hz, 2H)、5.25
(d, J=2Hz, 1H)質量スペクトル(FAB) : 1155 (M+1) （Ｂ）次いで、前記で得たベンジルエーテル４６０mg
（0.３９８mmol）、１Ｍヘキサメチルジシラジドリチウ
ム0.５５７ml（0.５５７mmol）及びテトラベンジルピロ
ホスフェート２３６mg（0.４３８mmol）からジベンジル
リン酸エステル中間体を得たが、これは精製後に２５０
mgであった。スペクトルは下記のとおりであった：1H−
NMR (300 MHz, CD3OD) :δ7.4-7.2(m, 17H) 、7.13(d,
J=9Hz, 2H)、5.26(d, J=3Hz, 1H)、5.13(d,J=9Hz, 4H)
質量スペクトル(FAB) : 1415 (M+1) （Ｃ）前記で得たエステル（２５０mg）を蒸留水５ml中
炭酸水素ナトリウム３０mgの水溶液中において１気圧で
７時間かけ１０％Pd−Ｃ２００mgで還元してリン酸ナト
リウム生成物を得たが、これは精製後に４０mg／ml以上
の水溶解度を有する所望生成物１４０mg（６７％）であ
り、スペクトルは下記のとおりである：1H−NMR (300 M
Hz, CD3OD) :δ7.23(s, 4H) 、5.27(d, J=3Hz, 1H)。質
量スペクトル(FAB): 1167 (M+Na+ ) （一ナトリウム
塩）
（１０，１２−ジメチル−１−オキソテトラデシル）オ
ルニチン〕−４−〔３，４−ジヒドロキシ−４′−Ｏ−
ホスホリルホモチロシン〕−５−〔３−ヒドロキシグル
タミン〕−６−〔３−ヒドロキシプロリン〕エキノカン
ジンＢ二ナトリウム塩同様の一連の反応を大規模に行っ
た。 （Ａ）最初、出発リポペプチド（Ｚ−１（ＤＭＴＤ））
４０００mgをテトラヒドロフラン８４mlに懸濁し、懸濁
液にベンジルアルコール８ml及びｐ−トルエンスルホン
酸８４mgを加え、一緒に撹拌して、下記性質のベンジル
エーテルを得た：1H−NMR (300 MHz, CD3OD) :δ7.3(m,
5H)、7.14(d, J=9Hz, 2H)、6.75(d, J=9Hz, 2H)、5.25
(d, J=2Hz, 1H)質量スペクトル(FAB) : 1155 (M+1) （Ｂ）次いで、前記で得たベンジルエーテル４６０mg
（0.３９８mmol）、１Ｍヘキサメチルジシラジドリチウ
ム0.５５７ml（0.５５７mmol）及びテトラベンジルピロ
ホスフェート２３６mg（0.４３８mmol）からジベンジル
リン酸エステル中間体を得たが、これは精製後に２５０
mgであった。スペクトルは下記のとおりであった：1H−
NMR (300 MHz, CD3OD) :δ7.4-7.2(m, 17H) 、7.13(d,
J=9Hz, 2H)、5.26(d, J=3Hz, 1H)、5.13(d,J=9Hz, 4H)
質量スペクトル(FAB) : 1415 (M+1) （Ｃ）前記で得たエステル（２５０mg）を蒸留水５ml中
炭酸水素ナトリウム３０mgの水溶液中において１気圧で
７時間かけ１０％Pd−Ｃ２００mgで還元してリン酸ナト
リウム生成物を得たが、これは精製後に４０mg／ml以上
の水溶解度を有する所望生成物１４０mg（６７％）であ
り、スペクトルは下記のとおりである：1H−NMR (300 M
Hz, CD3OD) :δ7.23(s, 4H) 、5.27(d, J=3Hz, 1H)。質
量スペクトル(FAB): 1167 (M+Na+ ) （一ナトリウム
塩）
【００５７】
【実施例２】１−〔４−ジヒドロキシ−Ｎ2 −（１０，
１２−ジメチル−１−オキソテトラデシル）オルニチ
ン〕−４−〔３−ヒドロキシ−４′−Ｏ−ホスホリルホ
モチロシン〕−５−〔３−ヒドロキシグルタミン〕−６
−〔３−ヒドロキシプロリン〕エキノカンジンＢ二ナト
リウム塩
１２−ジメチル−１−オキソテトラデシル）オルニチ
ン〕−４−〔３−ヒドロキシ−４′−Ｏ−ホスホリルホ
モチロシン〕−５−〔３−ヒドロキシグルタミン〕−６
−〔３−ヒドロキシプロリン〕エキノカンジンＢ二ナト
リウム塩
【化１９】
【００５８】パートＡ：ジベンジルリン酸エステル １−〔４−ヒドロキシ−Ｎ2 −（１０，１２−ジメチル
−１−オキソテトラデシル）オルニチン〕−４−〔３−
ヒドロキシ−４′−Ｏ，Ｏ−ジベンジルホスホリルホモ
チロシン〕−５−〔３−ヒドロキシグルタミン〕−６−
〔３−ヒドロキシプロリン〕エキノカンジンＢ
−１−オキソテトラデシル）オルニチン〕−４−〔３−
ヒドロキシ−４′−Ｏ，Ｏ−ジベンジルホスホリルホモ
チロシン〕−５−〔３−ヒドロキシグルタミン〕−６−
〔３−ヒドロキシプロリン〕エキノカンジンＢ
【化２０】 乾燥ピリジン２５ml中１−〔４−ヒドロキシ−Ｎ2 −
（１０，１２−ジメチル−１−オキソテトラデシル）オ
ルニチン〕−４−〔３−ヒドロキシホモチロシン〕−５
−〔３−ヒドロキシグルタミン〕−６−〔３−ヒドロキ
シプロリン〕エキノカンジンＢ１ｇ（0.９５６mmol）の
溶液に窒素雰囲気下室温で撹拌しながらヘキサメチルジ
シラジドリチウムの１Ｍヘキサン溶液1.４３mlを滴下し
た。得られた溶液を室温で１０分間撹拌し、それにピリ
シン5.０ml中テトラベンジルピロホスフェート５６６mg
（1.０５mmol）の溶液を速やかに加えた。得られた黄色
溶液を１時間撹拌し、しかる後ピロホスフェート１００
mgを固体物として追加した。１０分間後、リン酸化剤１
００mgを追加し、混合物を撹拌した。揮発性物質を減圧
除去して残渣を得た。Ｃ８“ゾルバックス”により水／
アセトニトリル（３０／７０）を２ml／min で用いた後
者のＨＰＬＣ分析では、反応が約９５％終了しているこ
とを示した。物質を３分割し、各々を２1.２×２５０mm
Ｃ８ゾルバックスでのプレパラティブＨＰＬＣにより水
／アセトニトリル（４０／６０）で１２ml／min にて溶
出させて精製した。各分画を集め、凍結乾燥し、純度９
７％以上の白色粉末として所望のジベンジルリン酸中間
体４７０mg（４１％）を得た。1H−NMR (300 MHz, CD3O
D) :δ7.3(s, 10H) 、7.21(d, J=9Hz, 2H)、7.06(d,J=9
Hz, 2H)、5.13(d, J=9Hz, 4H)。質量スペクトル（ＦＡ
Ｂ） ： １２９３ （Ｍ＋１）
（１０，１２−ジメチル−１−オキソテトラデシル）オ
ルニチン〕−４−〔３−ヒドロキシホモチロシン〕−５
−〔３−ヒドロキシグルタミン〕−６−〔３−ヒドロキ
シプロリン〕エキノカンジンＢ１ｇ（0.９５６mmol）の
溶液に窒素雰囲気下室温で撹拌しながらヘキサメチルジ
シラジドリチウムの１Ｍヘキサン溶液1.４３mlを滴下し
た。得られた溶液を室温で１０分間撹拌し、それにピリ
シン5.０ml中テトラベンジルピロホスフェート５６６mg
（1.０５mmol）の溶液を速やかに加えた。得られた黄色
溶液を１時間撹拌し、しかる後ピロホスフェート１００
mgを固体物として追加した。１０分間後、リン酸化剤１
００mgを追加し、混合物を撹拌した。揮発性物質を減圧
除去して残渣を得た。Ｃ８“ゾルバックス”により水／
アセトニトリル（３０／７０）を２ml／min で用いた後
者のＨＰＬＣ分析では、反応が約９５％終了しているこ
とを示した。物質を３分割し、各々を２1.２×２５０mm
Ｃ８ゾルバックスでのプレパラティブＨＰＬＣにより水
／アセトニトリル（４０／６０）で１２ml／min にて溶
出させて精製した。各分画を集め、凍結乾燥し、純度９
７％以上の白色粉末として所望のジベンジルリン酸中間
体４７０mg（４１％）を得た。1H−NMR (300 MHz, CD3O
D) :δ7.3(s, 10H) 、7.21(d, J=9Hz, 2H)、7.06(d,J=9
Hz, 2H)、5.13(d, J=9Hz, 4H)。質量スペクトル（ＦＡ
Ｂ） ： １２９３ （Ｍ＋１）
【００５９】パートＢ：Ｚ−２のリン酸エステル １−〔４−ヒドロキシ−Ｎ２ −（１０，１２−ジメチ
ル−１−オキソテトラデシル）オルニチン〕−４−〔３
−ヒドロキシ−４′−Ｏ−ホスホリルホモチロシン〕−
５−〔３−ヒドロキシグルタミン〕−６−〔３−ヒドロ
キシプロリン〕エキノカンジンＢ二ナトリウム塩パート
Ａで記載されるように製造されたジベンジルリン酸（４
７０mg、0.３６mmol）を無水エタノール２０mlに溶解し
た。それに水１０ml中炭酸ナトリウム６0.５mg（0.７２
mmol）の溶液しかる後１０％Pd−Ｃ１５７mgを加え、混
合物を水素１気圧下室温で４時間撹拌した。この期間終
了後、混合物を濾過し、１：１エタノール／水で洗浄
し、濃縮した。生成物をプレパラティブＨＰＬＣ（２1.
２×２５０mmＣ８ゾルバックス、１２ml／min の水／ア
セトニトリル（５５／４５）、4.８ml分画）により４ユ
ニットで精製し、適切な分画を濃縮し、凍結乾燥し、水
溶解度８５mg／ml以上の白色粉末として所望の生成物４
０５mgを得た。1H−NMR (300 MHz, CD3OD) : AB 系 :
δ7.17(d, J=8Hz, 2H)、7.11(d, J=8Hz, 2H)。質量スペ
クトル(FAB) :1113 (M+1,遊離酸) 。
ル−１−オキソテトラデシル）オルニチン〕−４−〔３
−ヒドロキシ−４′−Ｏ−ホスホリルホモチロシン〕−
５−〔３−ヒドロキシグルタミン〕−６−〔３−ヒドロ
キシプロリン〕エキノカンジンＢ二ナトリウム塩パート
Ａで記載されるように製造されたジベンジルリン酸（４
７０mg、0.３６mmol）を無水エタノール２０mlに溶解し
た。それに水１０ml中炭酸ナトリウム６0.５mg（0.７２
mmol）の溶液しかる後１０％Pd−Ｃ１５７mgを加え、混
合物を水素１気圧下室温で４時間撹拌した。この期間終
了後、混合物を濾過し、１：１エタノール／水で洗浄
し、濃縮した。生成物をプレパラティブＨＰＬＣ（２1.
２×２５０mmＣ８ゾルバックス、１２ml／min の水／ア
セトニトリル（５５／４５）、4.８ml分画）により４ユ
ニットで精製し、適切な分画を濃縮し、凍結乾燥し、水
溶解度８５mg／ml以上の白色粉末として所望の生成物４
０５mgを得た。1H−NMR (300 MHz, CD3OD) : AB 系 :
δ7.17(d, J=8Hz, 2H)、7.11(d, J=8Hz, 2H)。質量スペ
クトル(FAB) :1113 (M+1,遊離酸) 。
【００６０】
【実施例３】１−〔４，５−ジヒドロキシ−Ｎ2 −（１
０，１２−ジメチル−１−オキソテトラデシル）オルニ
チン〕−４−〔３，４−ジヒドロキシ−４′−Ｏ−（２
−Ｎ−メチルカルバモイル酢酸）ホモチロシン〕−５−
〔３−ヒドロキシグルタミン〕−６−〔３−ヒドロキシ
プロリン〕エキノカンジンＢ
０，１２−ジメチル−１−オキソテトラデシル）オルニ
チン〕−４−〔３，４−ジヒドロキシ−４′−Ｏ−（２
−Ｎ−メチルカルバモイル酢酸）ホモチロシン〕−５−
〔３−ヒドロキシグルタミン〕−６−〔３−ヒドロキシ
プロリン〕エキノカンジンＢ
【化２１】
【００６１】パートＡ：ベンジルエーテル 実施例１で記載された場合と同様の方法で、ベンジルア
ルコール0.６８ml及びｐ−トルエンスルホン酸７mgをテ
トラヒドロフラン７ml及びジメチルホルムアミド３mlの
混合液中化合物Ｚ−１（ＤＭＴＤ）３５０mgの溶液に加
え、混合物を室温で２４時間撹拌する。終了後揮発性物
質を減圧除去して残渣を得、これをプレパラティブＨＰ
ＬＣカラムにより溶出液として水／アセトニトリル（４
０／６０）を用いて精製する。適切な分画を合わせ、凍
結乾燥して、Ｚ−１（ＤＭＴＤ）のベンジルエーテルを
得る。
ルコール0.６８ml及びｐ−トルエンスルホン酸７mgをテ
トラヒドロフラン７ml及びジメチルホルムアミド３mlの
混合液中化合物Ｚ−１（ＤＭＴＤ）３５０mgの溶液に加
え、混合物を室温で２４時間撹拌する。終了後揮発性物
質を減圧除去して残渣を得、これをプレパラティブＨＰ
ＬＣカラムにより溶出液として水／アセトニトリル（４
０／６０）を用いて精製する。適切な分画を合わせ、凍
結乾燥して、Ｚ−１（ＤＭＴＤ）のベンジルエーテルを
得る。
【００６２】パートＢ：ｐ−ニトロフェニルカーボネー
ト １−〔４−ヒドロキシ−５−ベンジルオキシ−Ｎ2 −
（１０，１２−ジメチル−１−オキソテトラデシル）オ
ルニチン〕−４−〔３，４−ジヒドロキシ−４′−Ｏ−
ｐ−ニトロフェニルカーボネートホモチロシン〕−５−
〔３−ヒドロキシグルタミン〕−６−〔３−ヒドロキシ
プロリン〕エキノカンジンＢ
ト １−〔４−ヒドロキシ−５−ベンジルオキシ−Ｎ2 −
（１０，１２−ジメチル−１−オキソテトラデシル）オ
ルニチン〕−４−〔３，４−ジヒドロキシ−４′−Ｏ−
ｐ−ニトロフェニルカーボネートホモチロシン〕−５−
〔３−ヒドロキシグルタミン〕−６−〔３−ヒドロキシ
プロリン〕エキノカンジンＢ
【化２２】 乾燥ピリジン2.５ml中パートＡで精製されたＺ−１（Ｄ
ＭＴＤ）のベンジルエーテル0.２４８ｇ（0.２３４mmo
l）の溶液に４−ジメチルアミノピリジン３１mg（1.１e
q）及びｐ−ニトロフェニルクロロホルメート５２mg
（1.１eq）を連続的に加え、混合物を室温で２０時間撹
拌する。この期間終了後、混合物を減圧濃縮し、残渣を
水／アセトニトリルに溶解し、しかる後プレパラティブ
逆相クロマトグラフィーにより水／アセトニリトルで溶
出させて精製する。所望生成物含有分画を減圧濃縮して
アセトニトリルを除去し、しかる後凍結乾燥して精製さ
れたｐ−ニトロフェニル炭酸エステルを得る。
ＭＴＤ）のベンジルエーテル0.２４８ｇ（0.２３４mmo
l）の溶液に４−ジメチルアミノピリジン３１mg（1.１e
q）及びｐ−ニトロフェニルクロロホルメート５２mg
（1.１eq）を連続的に加え、混合物を室温で２０時間撹
拌する。この期間終了後、混合物を減圧濃縮し、残渣を
水／アセトニトリルに溶解し、しかる後プレパラティブ
逆相クロマトグラフィーにより水／アセトニリトルで溶
出させて精製する。所望生成物含有分画を減圧濃縮して
アセトニトリルを除去し、しかる後凍結乾燥して精製さ
れたｐ−ニトロフェニル炭酸エステルを得る。
【００６３】パートＣ：１−〔４，５−ジヒドロキシ−
Ｎ2 −（１０，１２−ジメチル−１−オキソテトラデシ
ル）オルニチン〕−４−〔３，４−ジヒドロキシ−４′
−Ｏ−（２−Ｎ−メチルカルバモイル酢酸）ホモチロシ
ン〕−５−〔３−ヒドロキシグルタミン〕−６−〔３−
ヒドロキシプロリン〕エキノカンジンＢ乾燥ジメチルホ
ルムアミド１ml中パートＢで記載されたように製造され
たｐ−ニトロフェニルカーボネート１００mg（0.０８１
mmol）の溶液にベンジルサルコシン１５mg（1.１eq）を
加え、混合物を室温で２０時間撹拌する。粗反応混合物
を減圧濃縮し、残渣を水／アセトニトリルに溶解し、
“ゾルバックス”Ｃ８カラム逆相クロマトグラフィーに
よりアセトニトリル／水で溶出させて精製する。所望中
間体含有分画を減圧濃縮してアセトニトリルを除去し、
しかる後凍結乾燥して精製されたベンジルエステルを得
る。エステルを無水エタノール１５mlに溶解し、その溶
液に１０％Pd−Ｃ１５mgを加え、１気圧で５時間撹拌す
る。この期間終了後、混合物を濾過し、濾液を濃縮して
所望生成物（III)を得る。生成物をプレパラティブＨＰ
ＬＣにより水／アセトニリトルを用いて精製する。
Ｎ2 −（１０，１２−ジメチル−１−オキソテトラデシ
ル）オルニチン〕−４−〔３，４−ジヒドロキシ−４′
−Ｏ−（２−Ｎ−メチルカルバモイル酢酸）ホモチロシ
ン〕−５−〔３−ヒドロキシグルタミン〕−６−〔３−
ヒドロキシプロリン〕エキノカンジンＢ乾燥ジメチルホ
ルムアミド１ml中パートＢで記載されたように製造され
たｐ−ニトロフェニルカーボネート１００mg（0.０８１
mmol）の溶液にベンジルサルコシン１５mg（1.１eq）を
加え、混合物を室温で２０時間撹拌する。粗反応混合物
を減圧濃縮し、残渣を水／アセトニトリルに溶解し、
“ゾルバックス”Ｃ８カラム逆相クロマトグラフィーに
よりアセトニトリル／水で溶出させて精製する。所望中
間体含有分画を減圧濃縮してアセトニトリルを除去し、
しかる後凍結乾燥して精製されたベンジルエステルを得
る。エステルを無水エタノール１５mlに溶解し、その溶
液に１０％Pd−Ｃ１５mgを加え、１気圧で５時間撹拌す
る。この期間終了後、混合物を濾過し、濾液を濃縮して
所望生成物（III)を得る。生成物をプレパラティブＨＰ
ＬＣにより水／アセトニリトルを用いて精製する。
【００６４】
【実施例４】１−〔４−ヒドロキシ−Ｎ2 −（１０，１
２−ジメチル−１−オキソテトラデシル）オルニチン〕
−４−〔３，４−ジヒドロキシ−４′−Ｏ−（２−カル
バモイル酢酸ホモチロシン〕−５−〔３−ヒドロキシグ
ルタミン〕−６−〔３−ヒドロキシプロリン〕エキノカ
ンジンＢ
２−ジメチル−１−オキソテトラデシル）オルニチン〕
−４−〔３，４−ジヒドロキシ−４′−Ｏ−（２−カル
バモイル酢酸ホモチロシン〕−５−〔３−ヒドロキシグ
ルタミン〕−６−〔３−ヒドロキシプロリン〕エキノカ
ンジンＢ
【化２３】
【００６５】パートＡ：ベンジルエステル １−〔４−ヒドロキシ−Ｎ2 −（１０，１２−ジメチル
−１−オキソテトラデシル）オルニチン〕−４−〔３−
ヒドロキシ−４′−Ｏ−（２−カルバモイル酢酸ベンジ
ル）ホモチロシン〕−５−〔３−ヒドロキシグルタミ
ン〕−６−〔３−ヒドロキシプロリン〕エキノカンジン
Ｂ乾燥ピリジン２００μｌ中Ｚ−２（ＤＭＴＤ）２８mg
（0.０２７mmol）の溶液にピリジン１００μｌ中４−ジ
メチルアミノピリジン５mg（0.０４１mmol）及び２−イ
メシアナト酢酸ベンジル5.２mg（１eq）を連続的に加
え、混合物を窒素下室温で１時間撹拌した。混合物を減
圧濃縮し、しかる後２５／７５アセトニトリル／水に溶
解した。この時点のＨＰＬＣアッセイでは一部のみの反
応終了を示したため、２−イソシアナト酢酸ベンジル５
mgを追加し、撹拌して、所望の生成物を得た。生成物を
プレパラティブＨＰＬＣにより溶出液として水／アセト
ニトリル（３０／７０）を１０ml／min で用い８ml分画
を集めて単離し、白色固体物として式IVの化合物のベン
ジルエステル１0.２mgを得た。1H−NMR (300 MHz, CD3O
D) : δ7.38(m, 5H) 、7.25(d, J=9Hz, 2H)、7.04(d,
J=9Hz, 2H)、5.22(s, 2H)質量スペクトル (FAB) 1224
(M+1) 。
−１−オキソテトラデシル）オルニチン〕−４−〔３−
ヒドロキシ−４′−Ｏ−（２−カルバモイル酢酸ベンジ
ル）ホモチロシン〕−５−〔３−ヒドロキシグルタミ
ン〕−６−〔３−ヒドロキシプロリン〕エキノカンジン
Ｂ乾燥ピリジン２００μｌ中Ｚ−２（ＤＭＴＤ）２８mg
（0.０２７mmol）の溶液にピリジン１００μｌ中４−ジ
メチルアミノピリジン５mg（0.０４１mmol）及び２−イ
メシアナト酢酸ベンジル5.２mg（１eq）を連続的に加
え、混合物を窒素下室温で１時間撹拌した。混合物を減
圧濃縮し、しかる後２５／７５アセトニトリル／水に溶
解した。この時点のＨＰＬＣアッセイでは一部のみの反
応終了を示したため、２−イソシアナト酢酸ベンジル５
mgを追加し、撹拌して、所望の生成物を得た。生成物を
プレパラティブＨＰＬＣにより溶出液として水／アセト
ニトリル（３０／７０）を１０ml／min で用い８ml分画
を集めて単離し、白色固体物として式IVの化合物のベン
ジルエステル１0.２mgを得た。1H−NMR (300 MHz, CD3O
D) : δ7.38(m, 5H) 、7.25(d, J=9Hz, 2H)、7.04(d,
J=9Hz, 2H)、5.22(s, 2H)質量スペクトル (FAB) 1224
(M+1) 。
【００６６】パートＢ：１−〔４−ヒドロキシ−Ｎ2 −
（１０，１２−ジメチル−１−オキソテトラデシル）オ
ルニチン〕−４−〔３−ヒドロキシ−４′−Ｏ−（２−
カルバモイル酢酸ホモチロシン〕−５−〔３−ヒドロキ
シグルタミン〕−６−〔３−ヒドロキシプロリン〕エキ
ノカンジンＢパートＡで得たベンジルエステル７mgを炭
酸水素ナトリウム0.５０mg含有５０／５０水／エタノー
ル2.５mlに溶解した。等重量のPd−Ｃを加え、反応混合
物を水素１気圧下室温で１時間撹拌した。この期間終了
後、混合物を濾過し、エタノールを蒸発させ、濃縮物を
凍結乾燥させ、１０mg／ml以上の水溶解度を有する白色
固体物として式（IV) の生成物を得た。1H−NMR (300 M
Hz, CD3OD) : δ7.24(d, J=9Hz, 2H)、7.08(d, J=9Hz,
2H)質量スペクトル (FAB) 1133 （酸）(M+1) 。
（１０，１２−ジメチル−１−オキソテトラデシル）オ
ルニチン〕−４−〔３−ヒドロキシ−４′−Ｏ−（２−
カルバモイル酢酸ホモチロシン〕−５−〔３−ヒドロキ
シグルタミン〕−６−〔３−ヒドロキシプロリン〕エキ
ノカンジンＢパートＡで得たベンジルエステル７mgを炭
酸水素ナトリウム0.５０mg含有５０／５０水／エタノー
ル2.５mlに溶解した。等重量のPd−Ｃを加え、反応混合
物を水素１気圧下室温で１時間撹拌した。この期間終了
後、混合物を濾過し、エタノールを蒸発させ、濃縮物を
凍結乾燥させ、１０mg／ml以上の水溶解度を有する白色
固体物として式（IV) の生成物を得た。1H−NMR (300 M
Hz, CD3OD) : δ7.24(d, J=9Hz, 2H)、7.08(d, J=9Hz,
2H)質量スペクトル (FAB) 1133 （酸）(M+1) 。
【００６７】
【実施例５】１−〔４−ヒドロキシ−Ｎ2 −（１０，１
２−ジメチル−１−オキソテトラデシル）オルニチン〕
−４−〔３−ヒドロキシ−４′−Ｏ−（マロン酸）ホモ
チロシン〕−５−〔３−ヒドロキシグルタミン〕−６−
〔３−ヒドロキシプロリン〕エキノカンジンＢ
２−ジメチル−１−オキソテトラデシル）オルニチン〕
−４−〔３−ヒドロキシ−４′−Ｏ−（マロン酸）ホモ
チロシン〕−５−〔３−ヒドロキシグルタミン〕−６−
〔３−ヒドロキシプロリン〕エキノカンジンＢ
【化２４】 前記実施例で記載された場合と同様に行われた反応で、
４−ジメチルアミノピリジン３１mg（1.１eq) 及びモノ
ベンジルマロン酸クロリド５５mg（1.１eq) を乾燥ピリ
ジン2.５ml中Ｚ−２（ＤＭＴＤ）２５０mg（0.２３４mm
ol）の溶液に連続的に加え、混合物を室温で撹拌する。
反応混合物を減圧濃縮し、残渣を水／アセトニリトルに
溶解し、プレパラティブ逆相クロマトグラフィーで精製
する。所望物質含有分画を減圧濃縮してアセトニトリル
を除去し、しかる後凍結乾燥して、ベンジルエステルの
１−〔４−ヒドロキシ−Ｎ2 −（１０，１２−ジメチル
−１−オキソテトラデシル）オルニチン〕−４−〔３−
ヒドロキシ−４′−Ｏ−（ベンジルマロネート）ホモチ
ロシン〕−５−〔３−ヒドロキシグルタミン〕−６−
〔３−ヒドロキシプロリン〕エキノカンジンＢを得る。
４−ジメチルアミノピリジン３１mg（1.１eq) 及びモノ
ベンジルマロン酸クロリド５５mg（1.１eq) を乾燥ピリ
ジン2.５ml中Ｚ−２（ＤＭＴＤ）２５０mg（0.２３４mm
ol）の溶液に連続的に加え、混合物を室温で撹拌する。
反応混合物を減圧濃縮し、残渣を水／アセトニリトルに
溶解し、プレパラティブ逆相クロマトグラフィーで精製
する。所望物質含有分画を減圧濃縮してアセトニトリル
を除去し、しかる後凍結乾燥して、ベンジルエステルの
１−〔４−ヒドロキシ−Ｎ2 −（１０，１２−ジメチル
−１−オキソテトラデシル）オルニチン〕−４−〔３−
ヒドロキシ−４′−Ｏ−（ベンジルマロネート）ホモチ
ロシン〕−５−〔３−ヒドロキシグルタミン〕−６−
〔３−ヒドロキシプロリン〕エキノカンジンＢを得る。
【００６８】次いでベンジルエステルをエタノール中室
温で約８時間１０％Pd−Ｃ触媒による水素添加分解に付
す。次いで触媒を濾去し、濾液を濃縮し、残渣として１
−〔４−ヒドロキシ−Ｎ2 −（１０，１２−ジメチル−
１−オキソテトラデシル）オルニチン〕−４−〔３−ヒ
ドロキシ−４′−Ｏ−（マロン酸）ホモチロシン〕−５
−〔３−ヒドロキシグルタミン〕−６−〔３−ヒドロキ
シプロリン〕エキノカンジンＢを得る。後者を逆相クロ
マトグラフィーにより水／アセトニトリルを用いて精製
する。化合物は分子量１１１８を有する。
温で約８時間１０％Pd−Ｃ触媒による水素添加分解に付
す。次いで触媒を濾去し、濾液を濃縮し、残渣として１
−〔４−ヒドロキシ−Ｎ2 −（１０，１２−ジメチル−
１−オキソテトラデシル）オルニチン〕−４−〔３−ヒ
ドロキシ−４′−Ｏ−（マロン酸）ホモチロシン〕−５
−〔３−ヒドロキシグルタミン〕−６−〔３−ヒドロキ
シプロリン〕エキノカンジンＢを得る。後者を逆相クロ
マトグラフィーにより水／アセトニトリルを用いて精製
する。化合物は分子量１１１８を有する。
【００６９】
【実施例６】１−〔４，５−ジヒドロキシ−Ｎ2 −（１
０，１２−ジメチル−１−オキソテトラデシル）オルニ
チン〕−４−〔３，４−ジヒドロキシ−４′−Ｏ−（２
−カルバモイル酢酸）ホモチロシン〕−５−〔３−ヒド
ロキシグルタミン〕−６−〔３−ヒドロキシプロリン〕
エキノカンジンＢ
０，１２−ジメチル−１−オキソテトラデシル）オルニ
チン〕−４−〔３，４−ジヒドロキシ−４′−Ｏ−（２
−カルバモイル酢酸）ホモチロシン〕−５−〔３−ヒド
ロキシグルタミン〕−６−〔３−ヒドロキシプロリン〕
エキノカンジンＢ
【化２５】
【００７０】実施例１で記載された場合と同様の方法
で、化合物Ｚ−１（ＤＭＴＤ）３５０mgをテトラヒドロ
フラン７mlに懸濁し、その懸濁液にベンジルアルコール
0.６８ml、ジメチルホルムアミド３ml及びｐ−トルエン
スルホン酸７mlを加え、得られた混合物を室温で２４時
間撹拌する。この期間終了後、揮発性物質を減圧除去
し、得られた残渣をプレパラティブＨＰＬＣにより溶出
液として水／アセトニリトルを用い精製する。適切な分
画を合わせ、凍結乾燥して、ベンジルエーテルの１−
〔４−ヒドロキシ−５−ベンジルオキシ−Ｎ2 −（１
０，１２−ジメチル−１−オキソテトラデシル）オルニ
チン〕−４−〔３，４−ジヒドロキシホモチロシン〕−
５−〔３−ヒドロキシグルタミン〕−６−〔３−ヒドロ
キシプロリン〕エキノカンジンＢを得る。
で、化合物Ｚ−１（ＤＭＴＤ）３５０mgをテトラヒドロ
フラン７mlに懸濁し、その懸濁液にベンジルアルコール
0.６８ml、ジメチルホルムアミド３ml及びｐ−トルエン
スルホン酸７mlを加え、得られた混合物を室温で２４時
間撹拌する。この期間終了後、揮発性物質を減圧除去
し、得られた残渣をプレパラティブＨＰＬＣにより溶出
液として水／アセトニリトルを用い精製する。適切な分
画を合わせ、凍結乾燥して、ベンジルエーテルの１−
〔４−ヒドロキシ−５−ベンジルオキシ−Ｎ2 −（１
０，１２−ジメチル−１−オキソテトラデシル）オルニ
チン〕−４−〔３，４−ジヒドロキシホモチロシン〕−
５−〔３−ヒドロキシグルタミン〕−６−〔３−ヒドロ
キシプロリン〕エキノカンジンＢを得る。
【００７１】乾燥ピリジン2.５ml中化合物Ｚ−１（ＤＭ
ＴＤ）のベンジルエーテル２６９mg（0.２３４mmol）の
溶液に４−ジメチルアミノピリジン３１mg（1.１eq) 及
び２−イソシアナト酢酸ベンジル５０mg（1.１eq) を連
続的に加え、得られた混合物を室温で数時間撹拌する。
この期間終了後、混合物を減圧濃縮し、水／アセトニト
リルに溶解し、逆相クロマトグラフィー（１インチ径
“ゾルバックス”Ｃ８カラム）により水／アセトニリト
ルで溶出させて精製する。ＨＰＬＣアッセイで調べて所
望の物質を含有した分画を減圧濃縮してアセトニトリル
を除去し、しかる後凍結乾燥して精製されたベンジルカ
ルバメートを得る。
ＴＤ）のベンジルエーテル２６９mg（0.２３４mmol）の
溶液に４−ジメチルアミノピリジン３１mg（1.１eq) 及
び２−イソシアナト酢酸ベンジル５０mg（1.１eq) を連
続的に加え、得られた混合物を室温で数時間撹拌する。
この期間終了後、混合物を減圧濃縮し、水／アセトニト
リルに溶解し、逆相クロマトグラフィー（１インチ径
“ゾルバックス”Ｃ８カラム）により水／アセトニリト
ルで溶出させて精製する。ＨＰＬＣアッセイで調べて所
望の物質を含有した分画を減圧濃縮してアセトニトリル
を除去し、しかる後凍結乾燥して精製されたベンジルカ
ルバメートを得る。
【００７２】実施例１及び２で記載された場合と同様の
方法で、Ｚ−１（ＤＭＴＤ）のベンジルカルバメート２
５０mg（0.２mmol）を無水エタノール１５mlに溶解す
る。次いで１０％Pd−Ｃ２００mgを加え、混合物を水素
１気圧下室温で約５時間撹拌する。次いで得られた混合
物を濾過し、濾液を濃縮し、残渣として所望の１−
〔４，５−ジヒドロキシ−Ｎ2 −（１０，１２−ジメチ
ル−１−オキソテトラデシル）オルニチン〕−４−
〔３，４−ジヒドロキシ−４′−Ｏ−（２−カルバモイ
ル酢酸）ホモチロシン〕−５−〔３−ヒドロキシグルタ
ミン〕−６−〔３−ヒドロキシプロリン〕エキノカンジ
ンＢを得る。生成物を逆相クロマトグラフィー（１イン
チ径“ゾルバックス”Ｃ８カラム）により水／アセトニ
トリルで溶出させて精製する。本化合物は分子量１１６
５を有する。
方法で、Ｚ−１（ＤＭＴＤ）のベンジルカルバメート２
５０mg（0.２mmol）を無水エタノール１５mlに溶解す
る。次いで１０％Pd−Ｃ２００mgを加え、混合物を水素
１気圧下室温で約５時間撹拌する。次いで得られた混合
物を濾過し、濾液を濃縮し、残渣として所望の１−
〔４，５−ジヒドロキシ−Ｎ2 −（１０，１２−ジメチ
ル−１−オキソテトラデシル）オルニチン〕−４−
〔３，４−ジヒドロキシ−４′−Ｏ−（２−カルバモイ
ル酢酸）ホモチロシン〕−５−〔３−ヒドロキシグルタ
ミン〕−６−〔３−ヒドロキシプロリン〕エキノカンジ
ンＢを得る。生成物を逆相クロマトグラフィー（１イン
チ径“ゾルバックス”Ｃ８カラム）により水／アセトニ
トリルで溶出させて精製する。本化合物は分子量１１６
５を有する。
【００７３】
【実施例７】１−〔４−ヒドロキシ−Ｎ2 −（１０，１
２−ジメチル−１−オキソテトラデシル）オルニチン〕
−４−〔３−ヒドロキシ−４′−Ｏ−（グリシル）ホモ
チロシン〕−５−〔３−ヒドロキシグルタミン〕−６−
〔３−ヒドロキシプロリン〕エキノカンジンＢ
２−ジメチル−１−オキソテトラデシル）オルニチン〕
−４−〔３−ヒドロキシ−４′−Ｏ−（グリシル）ホモ
チロシン〕−５−〔３−ヒドロキシグルタミン〕−６−
〔３−ヒドロキシプロリン〕エキノカンジンＢ
【化２６】
【００７４】前記の場合と同様の方法で、４−ジメチル
アミノピリジン３１mg（1.１eq) 及びＮ−カルボキシベ
ンジルグリシン対称無水物１２６mg（1.１eq) を乾燥ピ
リジン2.５ml中Ｚ−２（ＤＭＴＤ）２５０mg（0.２３４
mmol）の溶液に連続的に加え、混合物を室温で８時間撹
拌する。次いでそれを減圧濃縮し、残渣を水／アセトニ
トリル（４０／６０）に溶解し、プレパラテヘブ逆相ク
ロマトグラフィーにより水／アセトニトリルで溶出させ
て精製する。
アミノピリジン３１mg（1.１eq) 及びＮ−カルボキシベ
ンジルグリシン対称無水物１２６mg（1.１eq) を乾燥ピ
リジン2.５ml中Ｚ−２（ＤＭＴＤ）２５０mg（0.２３４
mmol）の溶液に連続的に加え、混合物を室温で８時間撹
拌する。次いでそれを減圧濃縮し、残渣を水／アセトニ
トリル（４０／６０）に溶解し、プレパラテヘブ逆相ク
ロマトグラフィーにより水／アセトニトリルで溶出させ
て精製する。
【００７５】所望物質含有分画を合わせ、濃縮し、しか
る後凍結乾燥して、精製されたカルボキシベンジル保護
グリシルエステルの１−〔４−ヒドロキシ−Ｎ2 −（１
０，１２−ジメチル−１−オキソテトラデシル）オルニ
チン〕−４−〔３−ヒドロキシ−４′−Ｏ−（Ｎ−カル
ボキシベンジルグリシル）ホモチロシン〕−５−〔３−
ヒドロキシグルタミン〕−６−〔３−ヒドロキシプロリ
ン〕エキノカンジンＢを得る。
る後凍結乾燥して、精製されたカルボキシベンジル保護
グリシルエステルの１−〔４−ヒドロキシ−Ｎ2 −（１
０，１２−ジメチル−１−オキソテトラデシル）オルニ
チン〕−４−〔３−ヒドロキシ−４′−Ｏ−（Ｎ−カル
ボキシベンジルグリシル）ホモチロシン〕−５−〔３−
ヒドロキシグルタミン〕−６−〔３−ヒドロキシプロリ
ン〕エキノカンジンＢを得る。
【００７６】こうして得られたエステルを過剰無水塩酸
含有エタノール１２mlに溶解し、１０％Pd−Ｃ触媒２０
mgを加え、水素添加を１気圧で５時間行う。次いで触媒
を濾去し、濾液を濃縮して、１−〔４−ヒドロキシ−Ｎ
2 −（１０，１２−ジメチル−１−オキソテトラデシ
ル）オルニチン〕−４−〔３−ヒドロキシ−４′−Ｏ−
（グリシル）ホモチロシン〕−５−〔３−ヒドロキシグ
ルタミン〕−６−〔３−ヒドロキシプロリン〕エキノカ
ンジンＢ塩酸生成物を回収する。
含有エタノール１２mlに溶解し、１０％Pd−Ｃ触媒２０
mgを加え、水素添加を１気圧で５時間行う。次いで触媒
を濾去し、濾液を濃縮して、１−〔４−ヒドロキシ−Ｎ
2 −（１０，１２−ジメチル−１−オキソテトラデシ
ル）オルニチン〕−４−〔３−ヒドロキシ−４′−Ｏ−
（グリシル）ホモチロシン〕−５−〔３−ヒドロキシグ
ルタミン〕−６−〔３−ヒドロキシプロリン〕エキノカ
ンジンＢ塩酸生成物を回収する。
【００７７】
【実施例８】同様の操作で、下記化合物が製造される：
【表１】 下記実施例において、“化合物”とその後のローマ数字
表示はローマ数字に対応した実施例の化合物に関する。
表示はローマ数字に対応した実施例の化合物に関する。
【００７８】
【実施例９】各々化合物Ａ−１ａ ５００mgを含有した
１０００個の圧縮錠剤は下記処方から製造される： 化合物 グラム 化合物Ａ−１ａ（又は式Ｉ） ５００ デンプン ７５０ 二塩基性リン酸カルシウム水和物 ５０００ ステアリン酸カルシウム 2.５ 微細粉末成分をよく混合し、１０％デンプンペーストで
造粒する。顆粒を乾燥し、錠剤に圧縮する。
１０００個の圧縮錠剤は下記処方から製造される： 化合物 グラム 化合物Ａ−１ａ（又は式Ｉ） ５００ デンプン ７５０ 二塩基性リン酸カルシウム水和物 ５０００ ステアリン酸カルシウム 2.５ 微細粉末成分をよく混合し、１０％デンプンペーストで
造粒する。顆粒を乾燥し、錠剤に圧縮する。
【００７９】
【実施例１０】各々化合物Ａ−２ａ ５００mgを含有し
た１０００個の硬ゼラチンカプセルは下記処方から製造
される： 化合物 グラム 化合物Ａ−２ａ（又は式II） ５００ デンプン ７５０ 二塩基性リン酸カルシウム水和物 ５０００ ステアリン酸カルシウム 2.５ 微細粉末成分をよく混合し、１０％デンプンペーストで
造粒する。顆粒を乾燥し、錠剤に圧縮する。
た１０００個の硬ゼラチンカプセルは下記処方から製造
される： 化合物 グラム 化合物Ａ−２ａ（又は式II） ５００ デンプン ７５０ 二塩基性リン酸カルシウム水和物 ５０００ ステアリン酸カルシウム 2.５ 微細粉末成分をよく混合し、１０％デンプンペーストで
造粒する。顆粒を乾燥し、錠剤に圧縮する。
【００８０】
【実施例１１】各々化合物５００mgを含有した１０００
個の硬ゼラチンカプセルは下記処方から製造される： 化合物 グラム 化合物Ａ−１ａ（又は式Ｉ） ５００ デンプン ２５０ ラクトース ７５０ タルク ２５０ ステアリン酸カルシウム １０ 諸成分の均一混合物をブレンドにより調製し、それを用
いてツーピース硬ゼラチンカプセルに充填する。
個の硬ゼラチンカプセルは下記処方から製造される： 化合物 グラム 化合物Ａ−１ａ（又は式Ｉ） ５００ デンプン ２５０ ラクトース ７５０ タルク ２５０ ステアリン酸カルシウム １０ 諸成分の均一混合物をブレンドにより調製し、それを用
いてツーピース硬ゼラチンカプセルに充填する。
【００８１】
【実施例１２】各々化合物ＩＢ５００mgを含有した１０
００個の硬ゼラチンカプセルは下記処方から製造され
る： 化合物 グラム 化合物III ５００ デンプン ２５０ ラクトース ７５０ タルク ２５０ ステアリン酸カルシウム １０ 諸成分の均一混合物をブレンドにより調製し、それを用
いてツーピース硬ゼラチンカプセルに充填する。
００個の硬ゼラチンカプセルは下記処方から製造され
る： 化合物 グラム 化合物III ５００ デンプン ２５０ ラクトース ７５０ タルク ２５０ ステアリン酸カルシウム １０ 諸成分の均一混合物をブレンドにより調製し、それを用
いてツーピース硬ゼラチンカプセルに充填する。
【００８２】
【実施例１３】下記処方を有する注射溶液２５０mlは慣
用的操作により製造される： デキストロース １2.５ｇ 水 ２５０ml 化合物Ａ−１ａ（又はＩ） ４００mg 諸成分をブレンドし、しかる後使用のため滅菌する。
用的操作により製造される： デキストロース １2.５ｇ 水 ２５０ml 化合物Ａ−１ａ（又はＩ） ４００mg 諸成分をブレンドし、しかる後使用のため滅菌する。
【００８３】
【実施例１４】下記処方を有する注射溶液２５０mlは慣
用的操作により製造される： デキストロース １2.５ｇ 水 ２５０ml 化合物Ａ−２ａ（又はII） ４００mg 諸成分をブレンドし、しかる後使用のため滅菌する。
用的操作により製造される： デキストロース １2.５ｇ 水 ２５０ml 化合物Ａ−２ａ（又はII） ４００mg 諸成分をブレンドし、しかる後使用のため滅菌する。
【００８４】
【実施例１５】局所適用に向いた軟膏は、市販ポリエチ
レン／炭化水素ゲル１ｇに化合物Ａ−２ａ １３mgを完
全に分散させて製造される。
レン／炭化水素ゲル１ｇに化合物Ａ−２ａ １３mgを完
全に分散させて製造される。
【００８５】
【実施例１６】化合物IVが化合物Ｉに代えて用いられる
こと以外は実施例XIIIの場合と同様の注射溶液が製造さ
れる。
こと以外は実施例XIIIの場合と同様の注射溶液が製造さ
れる。
【００８６】
【実施例１７】各々化合物II５００mgを含有した１００
０個の硬ゼラチンカプセルは下記処方から製造される： 化合物 グラム 化合物II ５００ デンプン ２５０ ラクトース ７５０ タルク ２５０ ステアリン酸カルシウム １０ 諸成分を均一にブレンドし、それを用いてツーピース硬
ゼラチンカプセルに充填する。
０個の硬ゼラチンカプセルは下記処方から製造される： 化合物 グラム 化合物II ５００ デンプン ２５０ ラクトース ７５０ タルク ２５０ ステアリン酸カルシウム １０ 諸成分を均一にブレンドし、それを用いてツーピース硬
ゼラチンカプセルに充填する。
【００８７】
【実施例１８】下記処方を有するエアゾール組成物が製
造される：
造される：
【００８８】出発物質リポペプチド出発物質の一部は発
酵で産生される天然産物であるが、一部は天然産物の修
正で得られた半合成ペプチドである。
酵で産生される天然産物であるが、一部は天然産物の修
正で得られた半合成ペプチドである。
【００８９】Ｕ、Ｖ及びＷがＯＨでＲ′が９、１１−ジ
メチルトリデシルである出発化合物Ｚ−１は、同時係属
出願第４９２，０２５号（代理人事件No. 17151-IA) 及
び４９２，０２４号（代理人事件No. 18022)で更に詳細
に記載されるように、所望の化合物Ｚ−１が培地で形成
されるまでマンニトールに富む栄養培地中でザレリオン
・アルボリコラ（Zalerion arboricola)ATCC 20868又は
好ましくはＺ・アルボリコラATCC 20957を好気的に培養
し、しかる後培地からメタノールで抽出し、次いで一連
のクロマトグラフィー分離で単離することにより得られ
るが、上記出願の開示は参考のため組込まれる。
メチルトリデシルである出発化合物Ｚ−１は、同時係属
出願第４９２，０２５号（代理人事件No. 17151-IA) 及
び４９２，０２４号（代理人事件No. 18022)で更に詳細
に記載されるように、所望の化合物Ｚ−１が培地で形成
されるまでマンニトールに富む栄養培地中でザレリオン
・アルボリコラ（Zalerion arboricola)ATCC 20868又は
好ましくはＺ・アルボリコラATCC 20957を好気的に培養
し、しかる後培地からメタノールで抽出し、次いで一連
のクロマトグラフィー分離で単離することにより得られ
るが、上記出願の開示は参考のため組込まれる。
【００９０】Ｕ及びＷがＨでＶがＯＨである出発化合物
Ｚ−２又はＵがＨ、Ｖ及びＷがＯＨでＲ′が９，１１−
ジメチルトリデシルである出発化合物Ｚ−４は、化合物
Ｚ−１の制御的還元により産生される。還元は、同時係
属出願第４９５，８７８号（代理人事件No. 18057)で更
に詳細に記載されるように、トリフルオロ酢酸又は他の
強酸溶媒中化合物Ｚ−１の溶液に水素化シアノホウ素ナ
トリウムを加え、反応を環境温度で反応させてモノ又は
ビス還元生成物（各々Ｚ−４及びＺ−２）を形成し、し
かる後反応混合物から回収し、高性能液体クロマトグラ
フィーで精製することにより行われるが、上記出願の開
示は参考のため組込まれる。
Ｚ−２又はＵがＨ、Ｖ及びＷがＯＨでＲ′が９，１１−
ジメチルトリデシルである出発化合物Ｚ−４は、化合物
Ｚ−１の制御的還元により産生される。還元は、同時係
属出願第４９５，８７８号（代理人事件No. 18057)で更
に詳細に記載されるように、トリフルオロ酢酸又は他の
強酸溶媒中化合物Ｚ−１の溶液に水素化シアノホウ素ナ
トリウムを加え、反応を環境温度で反応させてモノ又は
ビス還元生成物（各々Ｚ−４及びＺ−２）を形成し、し
かる後反応混合物から回収し、高性能液体クロマトグラ
フィーで精製することにより行われるが、上記出願の開
示は参考のため組込まれる。
【００９１】Ｕ及びＶがＨ、ＷがＯＨでＲ′が９，１１
−ジメチルトリデシルである出発化合物Ｚ−３は、同時
係属出願第４９５，６５３号（代理人事件No. 18066)で
更に詳細に記載されるように、所望の化合物が産生され
るまでマンニトールに富む培地中でＺ．アルボリコラ A
TCC 20958 を好気的に培養し、しかる後メタノールで抽
出し、クロマトグラフィー、好ましくはＨＰＬＣで精製
することにより得られるが、上記出願の開示は参考のた
め組込まれる。
−ジメチルトリデシルである出発化合物Ｚ−３は、同時
係属出願第４９５，６５３号（代理人事件No. 18066)で
更に詳細に記載されるように、所望の化合物が産生され
るまでマンニトールに富む培地中でＺ．アルボリコラ A
TCC 20958 を好気的に培養し、しかる後メタノールで抽
出し、クロマトグラフィー、好ましくはＨＰＬＣで精製
することにより得られるが、上記出願の開示は参考のた
め組込まれる。
【００９２】Ｒ′が９，１１−ジメチルトリデシル以外
である出発化合物は、最初シュードモンダセアエ（Pseu
domondaceae)又はアクチノプラナセアエ(Actinoplanace
ae)科の微生物を培養して得られた脱アシル化酵素に
Ｒ′が９，１１−ジメチルトリデシルである適切なリポ
ペプチドを培地中で接触させて実質的脱アシル化が起こ
るまで脱アシルし、次いで脱アシル化シクロペプチドを
回収し、しかる後Ｒ′が９，１１−ジメチルトリデシル
以外である出発化合物Ｚを得るため単離された核を適切
な活性エステルR′COX でアシル化することにより得ら
れる。Ｚ−１の脱アシル化は同時係属出願第４９２，０
０１号（代理人事件No. 17996)で及びそのアシル化は同
時係属出願第４９２，０１２号（代理人事件No. 18003)
（出願第６０９，９７１号として再出願された。）で更
に詳細に開示されているが、その出願の開示は参考のた
め組込まれる。
である出発化合物は、最初シュードモンダセアエ（Pseu
domondaceae)又はアクチノプラナセアエ(Actinoplanace
ae)科の微生物を培養して得られた脱アシル化酵素に
Ｒ′が９，１１−ジメチルトリデシルである適切なリポ
ペプチドを培地中で接触させて実質的脱アシル化が起こ
るまで脱アシルし、次いで脱アシル化シクロペプチドを
回収し、しかる後Ｒ′が９，１１−ジメチルトリデシル
以外である出発化合物Ｚを得るため単離された核を適切
な活性エステルR′COX でアシル化することにより得ら
れる。Ｚ−１の脱アシル化は同時係属出願第４９２，０
０１号（代理人事件No. 17996)で及びそのアシル化は同
時係属出願第４９２，０１２号（代理人事件No. 18003)
（出願第６０９，９７１号として再出願された。）で更
に詳細に開示されているが、その出願の開示は参考のた
め組込まれる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジェームス エム．バルコヴェク アメリカ合衆国，07063 ニュージャーシ ィ，ノース プレインフィールド，クリン トン アヴェニュー 210 (72)発明者 ロバート イー．シュワルツ アメリカ合衆国，07090 ニュージャーシ ィ，ウエストフィールド，サミット アヴ ェニュー 765 (56)参考文献 特開 昭56−97295（ＪＰ，Ａ)
Claims (11)
- 【請求項１】 下記式を有する化合物： 【化１】 〔上記式中 Ｒは中性pHで荷電基を有するアシル、ホスフォノ又はス
ルホ基である； Ｒ′はC5−C23 アルキル、C5−C23 アルケニル、C5−C
23 アルキニル又はアリールである； Ｕ、Ｖ及びＷは各々独立してＨ又はOHであって、(1)
Ｕ、Ｖ及びＷがすべてOHである；(2) Ｕ及びＷがＨで、
ＶがOHである；(3) Ｕ及びＶがＨで、ＷがOHである；
(4) ＵがＨで、Ｖ及びＷがOHである場合から選択され
る〕。 - 【請求項２】 下記式を有する化合物： 【化２】 〔上記式中Ｕ、Ｖ及びＷは各々独立してＨ又はOHであっ
て、(1) Ｕ、Ｖ及びＷがすべてOHである；(2) Ｕ及びＷ
がＨで、ＶがOHである；(3) Ｖ及びＶがＨで、ＷがOHで
ある；(4) ＵがＨで、Ｖ及びＷがOHである場合から選択
されよる；Ｒ′はC5−C23 アルキル、C5−C23 アルケニ
ル、C5−C23 アルキニル又はアリールである； Ｒは(1) PO3AH(ＡはＨ、C1−C6アルキル、フェニル又は
置換フェニルであって、その置換基はアルキル、アルキ
ルオキシ、アルキルチオ又はアルキルアミノである）又
はそのLi、Na、Ｋ、Mg、Ca陽イオン塩； (2) SO3H又は(1) と同義のその陽イオン塩； (3) COC n H2n CO2H（ｎは１〜６である）又は(1) と同
義のその陽イオン塩； (4) CONAC n H2n CO2H（Ａは(1) と同義である；ｎは１
〜６である）又は(1) と同義のその陽イオン塩； (5) COOC n H2n CO2H(ｎは１〜６である）又は(1) と同
義のその陽イオン塩； (6) CONA(CHB)CO2H(Ｂはアミノ酸残基である）又は(1)
と同義のその陽イオン塩； (7) COCHBNR1R2（Ｂはアミノ酸残基である；Ｒ1 及びＲ
2 は各々独立してＨ、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル又はフェニル
である）又はその酸付加塩； (8) CONAC n H2n NR1R2(Ａは(1) と同義である；Ｒ1 及
びＲ2 は各々独立して(7) と同義である；ｎは２〜６で
ある）又はその酸付加塩； (9) COOCn H2n NR1R2(Ｒ1 及びＲ2 は各々独立して(7)
と同義である；ｎは２〜６である）又はその酸付加塩；
又は (10) COCn H2n NR1R2(Ｒ1 及びＲ2 は各々独立して(7)
と同義である；ｎは１〜６である）又はその酸付加塩で
ある〕。 - 【請求項３】 生物学的に不活性なキャリアと共に請求
項１記載の化合物を含むことを特徴とする抗菌組成物。 - 【請求項４】 抗真菌組成物である、請求項３記載の組
成物。 - 【請求項５】 真菌感染の治療に有用である、請求項４
記載の組成物。 - 【請求項６】 請求項１記載の化合物の治療量を投与す
ることからなるヒトを除く動物における真菌感染の治療
方法。 - 【請求項７】 請求項１記載の化合物の予防又は治療量
を投与することからなる、ヒトを除く動物におけるニュ
ーモシスティス・カリニイ感染の予防又は治療方法。 - 【請求項８】 Ｕ、Ｖ及びＷがすべてOH、Ｒがホスホリ
ル並びにＲ′が９，１１−ジメチルトリデシルである、
請求項２記載の化合物。 - 【請求項９】 Ｕ及びＷがＨでＶがＯＨ、Ｒがホスホリ
ル並びにＲ′が９，１１−ジメチルトリデジルである、
請求項２記載の化合物。 - 【請求項１０】 １−〔４，５−ジヒドロキシ−Ｎ2 −
（１０，１２−ジメチル−１−オキソテトラデシル）オ
ルニチン〕−４−〔３，４−ジヒドロキシ−４′−Ｏ−
ホスホリルホモチロシン〕−５−〔３−ヒドロキシグル
タミン〕−６−〔３−ヒドロキシプロリン〕エキノカン
ジンＢ及びその陽イオン塩。 - 【請求項１１】 １−〔４−ヒドロキシ−Ｎ2 −（１
０，１２−ジメチル−１−オキソテトラデシル）オルニ
チン〕−４−〔３−ヒドロキシ−４′−Ｏ−ホスホリル
ホモチロシン〕−５−〔３−ヒドロキシグルタミン〕−
６−〔３−ヒドロキシプロリン〕エキノカンジンＢ及び
その陽イオン塩。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US495199 | 1983-05-16 | ||
| US49519990A | 1990-03-19 | 1990-03-19 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04217699A JPH04217699A (ja) | 1992-08-07 |
| JPH07121957B2 true JPH07121957B2 (ja) | 1995-12-25 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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| AU (1) | AU7358591A (ja) |
| CA (1) | CA2038497A1 (ja) |
| FI (1) | FI911308A (ja) |
| IE (1) | IE910893A1 (ja) |
| IL (1) | IL97347A0 (ja) |
| NO (1) | NO911065L (ja) |
| PT (1) | PT97043A (ja) |
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| US6743777B1 (en) | 1992-03-19 | 2004-06-01 | Eli Lilly And Company | Cyclic peptide antifungal agents and process for preparation thereof |
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| US5786325A (en) * | 1995-05-26 | 1998-07-28 | Eli Lilly And Company | Cyclic peptide antifungal agents and methods of making and using |
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| ES2433678T3 (es) | 1999-03-03 | 2013-12-12 | Eli Lilly & Company | Formulaciones farmacéuticas de equinocandina que contienen tensioactivos formadores de micelas |
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|---|---|---|---|---|
| EP0030844A1 (en) * | 1979-12-13 | 1981-06-24 | Eli Lilly And Company | Recovery process for A-30912 antibiotics |
-
1991
- 1991-02-25 IL IL97347A patent/IL97347A0/xx unknown
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- 1991-03-15 PT PT97043A patent/PT97043A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-03-18 KR KR1019910004227A patent/KR910016771A/ko not_active Application Discontinuation
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- 1991-03-18 ZA ZA911978A patent/ZA911978B/xx unknown
- 1991-03-18 CA CA002038497A patent/CA2038497A1/en not_active Abandoned
- 1991-03-19 EP EP19910302349 patent/EP0448343A3/en not_active Ceased
- 1991-03-19 JP JP3054789A patent/JPH07121957B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| KR910016771A (ko) | 1991-11-05 |
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|---|---|---|---|
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