JPH04217699A - リポペプチド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は下記式を有する化合物に関する：

【化３】

【０００２】この及びその後の式において、Ｒは中性ｐ
Ｈで荷電基を有するアシル、ホスホリン又はスルホニル
基である；Ｒ′はＣ５−Ｃ２３　アルキル、Ｃ５−Ｃ２
３　アルケニル、Ｃ５−Ｃ２３　アルキニル又はアリー
ルである；Ｕ、Ｖ及びＷは各々独立してＨ又はＯＨであ
って、（１）　Ｕ、Ｖ及びＷがすべてＯＨである；（２
）　Ｕ及びＷがＨで、ＶがＯＨである；（３）　Ｕ及び
ＶがＨで、ＷがＯＨである；（４）　ＵがＨで、Ｖ及び
ＷがＯＨである場合から選択される。

【０００３】アルキル、アルケニル及びアルキニル基は
直鎖でも又は分岐鎖であってもよい。アルケニル又はア
ルキニルである場合、１〜３の不飽和基が存在していて
もよい。トリデシル、ペンダデシル、８，１１−ヘプタ
デカジエニル、７−ペンタデセニル、１０−ヘプタデセ
ニル、９，１１−ジメチルトリデシル等のようなＣ１３
　−Ｃ１７　基が特に好ましい。

【０００４】“アリール”という表現は好ましくはフェ
ニル又は置換フェニルを意味する。置換基はアルキル、
アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルアミノであっ
てよい。アルキルの炭素数は１〜１０である。好ましい
置換アリールは

【化４】 （上記式中ＹはＣＨ２　、Ｓ、Ｏ又はＮＨである；Ｑは
Ｃ６−Ｃ１０　アルキルである）で表される。この基の
好ましいものは、ＹがＯでＱがＣ８Ｈ１７　である基で
ある。

【０００５】“中性ｐＨで荷電基を有するアシル、ホス
フォノ又はスルホ基”としては、酸からの陰イオン又は
アミン塩基の陽イオン形であって、更に下記のように定
義されるものがある： （１）　ＰＯ３ＡＨ（ＡはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フ
ェニル又は置換フェニルであって、その置換基はアルキ
ル、アルキルオキシ、アルキルチオ又はアルキルアミノ
である）又はその陽イオン； （２）　ＳＯ３Ｈ又はその陽イオン；すなわち、上記（
１）　及び（２）　の定義には、

【化５】 およびこれらの塩が含まれてよい； （３）　ＣＯＣ　ｎ　Ｈ２ｎ　ＣＯ２Ｈ（ｎは１〜６で
ある）又はその陽イオン塩； （４）　ＣＯＮＡＣ　ｎ　Ｈ２ｎ　ＣＯ２Ｈ（Ａは（１
）　と同義である；ｎは１〜６である）又はその陽イオ
ン塩； （５）　ＣＯＯＣ　ｎ　Ｈ２ｎ　ＣＯ２Ｈ（ｎは１〜６
である）又はその陽イオン塩； （６）　ＣＯＮＡ（ＣＨＢ）ＣＯ２Ｈ（Ａは（１）　と
同義である；Ｂはアミノ酸残基である）又はその陽イオ
ン塩； （７）　ＣＯＣＨＢＮＲ１Ｒ２（Ｂはアミノ酸残基であ
る；Ｒ１　及びＲ２　は各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６ア
ルキル又はフェニルである）又はその酸付加塩； （８）　ＣＯＮＡＣ　ｎ　Ｈ２ｎ　ＮＲ１Ｒ２（Ａは（
１）　と同義である；Ｒ１　及びＲ２　は各々独立して
（７）　と同義である；ｎは２〜６である）又はその酸
付加塩； （９）　ＣＯＯＣｎ　Ｈ２ｎ　ＮＲ１Ｒ２（Ｒ１　及び
Ｒ２　は各々独立して（７）　と同義である；ｎは２〜
６である）又はその酸付加塩；（１０）　ＣＯＣｎ　Ｈ
２ｎ　ＮＲ１Ｒ２（Ｒ１　及びＲ２　は各々独立して（
７）　と同義である；ｎは１〜６である）又はその酸付
加塩である；及び （１１）　　ＣＯＸ（Ｘは脱離基である）。

【０００６】Ｒに関して好ましい基は

【化６】 又はその陽イオン塩である。

【０００７】上記（１）　〜（６）　における“陽イオ
ン塩”とは、Ｌｉ、Ｋ、Ｍｇ、Ｎａ、Ｃａ、（Ｃ１−Ｃ
４アルキル）アンモニウムの塩を意味する。

【０００８】“酸付加塩”とは、塩酸塩、臭化水素酸塩
、マレイン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、コハ
ク酸塩等のような薬学上許容される塩を意味する。

【０００９】“中性ｐＨ”とはｐＨ６〜８を意味する。

【００１０】下記化合物に関して、語句“化合物”に続
く表記“Ａ”とは式（Ａ）の化合物に関し、表記“１”
、“２”、“３”及び“４”とは核を示す。このため、
“化合物Ａ−１”はＵ、Ｖ及びＷがすべてヒドロキシで
ある化合物；“化合物Ａ−２”はＵ及びＷがＨで、Ｖが
ＯＨである化合物；“化合物Ａ−３”はＵ及びＶがＨが
、ＷがＯＨである化合物；“化合物Ａ−４”はＵがＨで
、Ｖ及びＷがＯＨである化合物に関する。Ｒ′及びＲは
数表示に続く基名で表される。

【００１１】好ましい化合物は、（１）　Ｕ及びＷが共
にＯＨ及び（２）Ｕ及びＷが共にＨであり、Ｒ′が９，
１１−ジメチルトリデシル（ＤＭＴＤ）及びＲがホスフ
ェート（Ｐｈｏｓ）　であって、各々下記式Ａ−１ａ及
びＡ−２ａで表される化合物である。Ａ−１ａ（＝Ａ−
１−ＤＭＴＤ−Ｐｈｏｓ）及びＡ−２ａ（＝Ａ−２−Ｄ
ＭＴＤ−Ｐｈｏｓ）

【００１２】本化合物は（１）　化合物Ａ−１（ＤＭＴ
Ｄ−Ｐｈｏｓ）及び（２）　化合物Ａ−２（ＤＭＴＤ−
Ｐｈｏｓ）とも同一である。

【化７】

【化８】

【００１３】本発明の化合物は抗真菌及び抗原生動物活
性を有する。抗真菌剤として、それらは糸状菌及び酵母
双方のコントロールに有用である。コトロールされる糸
状菌としては、アスペルギラス・フラバス（Ａｓｐｅｒ
ｇｉｌｌｕｓ　ｆｌａｖｕｓ）　、アスペルギラス・フ
ミガタス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓｆｕｍｉｇａｔｕｓ
）のようなアスペルギラス種、ニューロスポラ（Ｎｅｕ
ｒｏｓｐｏｒａ）　種、フサリウム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ
）　種、アルターナリア（Ａｌｔｅｒｎａｒｉａ）　種
及びコクリオボラス・ミヤベアナス（Ｃｏｃｈｌｉｏｂ
ｏｌｕｓ　ｍｉｙａｂｅａｎｕｓ）等がある。それらは
真菌感染、特にＣ．アルビカンス（Ｃ．　ａｌｂｉｃａ
ｎｓ）、Ｃ．パラプシロシス（Ｃ．　ｐａｒａｐｓｉｌ
ｏｓｉｓ）等のようなカンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ）生物
で引き起こされる感染の治療にも有用である。抗原生動
物剤として、それらはエンタモエバ・ヒストリチカ（Ｅ
ｎｔａｍｏｅｂ　ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ）　のような
アメーバ症又はプラスモジウム（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ
）　種のようなマラリアを引き起こす生物あるいはトリ
パノソマ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ）種、トキソプラズ
マ（Ｔｏｘａｐｌａｓｍａ）　種、クリプトスポリジア
（Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉａ）　等のような他の生
物のコントロールにも有用である。それらは免疫無防備
患者が特にかかりやすいニューモシスティス・カリニイ
（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ　ｃａｒｉｎｉｉ）　感染
の予防又は治療にとって特に有用である。

【００１４】通常白色又は淡い固体物である本発明の化
合物は、抗生物質リポペプチドの誘導体である。親化合
物と異なり、本化合物は水及び水性媒体中で良好な溶解
性を有している。この性質は、多数の適応症において本
発明の化合物を親化合物よりも治療剤として更に有用な
ものにしている。このため、それらは注射用組成物で更
に容易に用いられるよう適合しうる。しかも本化合物は
長い作用期間を有する。

【００１５】本発明の化合物は、フェノール性ヒドロキ
シルでアシル化してエチレン結合を形成させることによ
り、式（Ｚ）を有するポリペプチドから製造できる。式
Ｚを有するリポペプチドは、後記のように得られる半合
成又は天然リポペプチドである。全結果は下記式で表さ
れる：

【化９】

【００１６】リポペプチド出発物質に関する個別的核は
下記式でみられる： （１）　Ｕ、Ｖ及びＷはＯＨである；

【化１０】

【００１７】 （２）　Ｕ及びＷはＨで、ＶはＯＨである；

【化１１】

【００１８】 （３）　Ｕ及びＶはＨで、ＷはＯＨである；

【化１２】

【００１９】 （４）　ＵはＨで、Ｖ及びＷはＯＨである；

【化１３】

【００２０】アシル基はアシル化終了後にイオン化しう
る基を有していなければならないため、イオン化しうる
基は好ましくはアシル化時に保護されて、保護基はアシ
ル化終了後に除去される。更にＵがヒドロキシル、例え
ば式Ｚ−１である場合、それもアシル化時に保護してよ
い。このため、本発明の所望生成物の製造では少なくと
も１回の保護／脱保護を要する。

【００２１】式（Ｚ）におけるＵが式Ｚ−２、Ｚ−３又
はＺ−４のように水素である場合、化合物は直接アシル
化してもよい。式ＺにおけるＵが核Ｚ−１のようにヒド
ロキシルである場合、オーステップは下記式に従いエー
テルを形成させる化合物のエーテル化である：

【化１４
】

【化１５】

【００２２】ＢＯＨが好都合なベンジルアルコールであ
るが、ｐ−メトキシベンジルアルコール及び２，２，２
−トリクロロエタノールのような他のエーテル形成及び
易開裂性アルコールも用いてよい。

【００２３】エーテル形成は、溶媒中でリポペプチドの
溶液又は分散液にベンジルアルコール及びｐ−トルエン
スルホン酸を加えて室温で約１６〜２６時間撹拌するこ
とにより行われる。次いで、揮発性物質が減圧除去され
、エーテル生成物中間体が残渣として得られる。後者は
プレパラティブ高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬ
Ｃ）で精製してもよい。得られたベンジルエーテルもア
シル化で用いてよい。

【００２４】次いでＺ−１リポペプチド又はＺ−２、Ｚ
−３もしくはＺ−４リポペプチドのベンジルエーテルが
アシル化される。アシル化は、最初に窒素雰囲気下室温
で撹拌しながらヘキサメチルジシラジドリチウム〔アル
ドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）〕の１Ｍヘキサン溶液を適
切なリポペプチド又はリポペプチドのベンジルエーテル
のピリジン溶液に滴下することにより行われ、得られた
混合物は１０〜１５分間撹拌される。次いでＲＸの溶液
が迅速に加えられ、得られた混合物が１５〜６０分間撹
拌されて、リポペプチド又はリポペプチドのベンジルエ
ーテルのＲエステルを得る。次いで揮発性物質が減圧除
去され、残渣として粗製エステルを得る。次いで後者は
溶出液として　Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ　を用いプレパラテ
ィブ高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で精製
される。望ましい保持時間を有する溶出分画が凍結乾燥
され、所望の中間エステルを得る。

【００２５】ＲＸは、Ｒ及びＸに関する前記定義を用い
た式に包含されるものであればいかなる化合物であって
もよい。

【００２６】リポペプチドの好ましい誘導体はリン酸エ
ステルである。エステルがリン酸エステルである場合、
好ましいエステル化中間体はジベンジルリン酸エステル
である。ジベンジルリン酸エステルはピリジン中テトラ
ベンジルピロホスフェートの溶液をリポペプチド又はリ
ポペプチドのベンジルエーテルとヘキサメチルジシラジ
ドリチウムとの撹拌混合物に加えることにより製造され
、リポペプチドのジベンジルリン酸エステルを得る。

【００２７】エステルの酸又は塩酸は、リポペプチドの
ジベンジルリン酸エステル又はリポペプチドのベンジル
エーテルの低圧水素添加分解によって得られる。水素添
加分解でリン酸エステルのベンジル及びベンジルエーテ
ルのベンジルは双方とも開裂され、リポペプチドのリン
酸エステルを得る。

【００２８】最終エステルをその水溶性塩として得るこ
とが望まれる場合、水素添加分解は穏やかなアルカリ性
条件下で行われ、所望生成物はその塩として回収される
。遊離酸は制御的酸性化で得られる。

【００２９】水素添加分解を行う１つの好ましい方法に
おいて、水性エタノール中ジベンジルホスフェートの溶
液は１気圧下Ｐｄ−Ｃ触媒で１０〜２０時間水素添加さ
れ、リン酸エステルのベンジル基が除去されて、化合物
Ｉを酸として得る。出発リポペプチドがベンジルエーテ
ルである場合には、エーテルのベンジルも除去される。 最終エステルの生成物を酸の塩として得ることが望まれ
る場合には、水素添加分解媒体は炭酸水素アルカリ金属
でややアルカリ性化され、塩が直接回収され、一方、遊
離酸は水素添加分解で回収して、しかる後当業界で公知
の方法により塩に変換してもよい。

【００３０】Ｒがスルホン酸エステル又はカルボン酸エ
ステルである場合、反応はリン酸エステルに関して記載
された場合と同様の方法で行ってよい。Ｒは、中性ｐＨ
の荷電基が好ましくはフェノール性ヒドロキシルでエス
テル化されたアミノ酸のアミノ基から形成されたアンモ
ニウム基である場合の基であってもよい。

【００３１】ある場合において、好ましいＲは具体例（
２）で記載されるような硫酸エステルであってもよい。 これらの場合において、硫酸エステルはピリジン中リポ
ペプチド又はリポペプチドベンジルエーテルの三酸化イ
オウピリジン錯体での処理により直接製造され、ピリジ
ニウム硫酸エステルを得る。遊離酸が望まれる場合、そ
れは塩酸のような強酸での酸性化しかる後固定相として
“ゾルバックス”（Ｚｏｒｂａｘ）　Ｃ８逆相ＨＰＬＣ
カラムを用いる精製によって得られる。リポペプチドベ
ンジルエーテルが用いられる場合には、ベンジルエーテ
ルも前記のように水素添加分解で除去される。

【００３２】ＲＸがカルボン酸誘導体である場合、アシ
ル化にとって好ましい試薬はカルボン酸クロリド及び無
水物である。初期荷電基は、それがカルボン酸塩である
場合、好ましくはアシル化反応中にベンジルエステル又
は２，２，２−トリクロロエチルエステルもしくはアリ
ルエステルのような他の易除去性エステルとして保護し
てもよい。初期荷電基がアンモニウム種である場合、ア
ミンは好都合にはアシル化操作中にそのベンジルオキシ
カルボニル誘導体として保護される。アンモニウム基に
関する他の保護基としては、ｔ−ブトキシカルボニル、
２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル又は当業者
に周知の他の保護基がある。このため、１つの好ましい
エステル化において、触媒として４−ジメチルアミノピ
リジンを含有したピリジン中でリポペプチド又はリポペ
プチドベンシルエーテルはカルボン酸の対称無水物で処
理され、カルボン酸エステルを得る。好ましくは、荷電
基が酸である場合にはベンジルエステルの水素添加分解
又は荷電基がアミンである場合にはベンジルオキシカル
ボニル基の水素添加分解による脱保護で、カルボン酸又
はアミンを各々放出する。荷電基が酸である場合、水素
添加分解は穏やかなアルカリ性条件下で行い、水溶性塩
を直接得てもよい。逆に荷電基がアミン塩基である場合
には、水素添加分解は穏やかな酸性条件下で行って、水
溶性アンモニウム塩を直接得てもよい。

【００３３】前記具体例（４）、（６）及び（８）のよ
うな或る場合において、エステル結合はカルバメートの
一部を形成する。前記具体例（１）で定義されるＡが水
素である場合、アシル化にとって好ましい試薬はイソシ
アネートである。初期荷電基は、それがカルボン酸塩で
ある場合、好ましくはアシル化反応中にベンジルエステ
ル又は２，２，２−トリクロロエチルエステルもしくは
アリルエステルのような他の易除去性エステルとして保
護してもよい。初期荷電基がアンモニウム種である場合
、アミンは好都合にはアミル化操作中にそのベンジルオ
キシカルボニル誘導体として保護される。アンモニウム
基に関する他の保護基としては、ｔ−ブトキシカルボニ
ル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル又は当
業者に周知の他の保護基がある。このため好ましいエス
テル化において、リポペプチド又はリポペプチドベンジ
ルエーテルは４−ジメチルアミノピリジン含有ピリジン
中においてイソシアネートで処理され、カルバメートを
得る。次いで脱保護が好ましい場合において前記のよう
に水素添加分解により行われ、荷電基を放出する。Ａが
前記具体例（１）で定義されるように水素以外である場
合には、異なる操作が用いられねばならない。これらの
場合において、好ましい方法では反応性カーボネートの
初期形成を要する。このため４−ジメチルアミノピリジ
ン含有ピリジン中リポペプチド又はリポペプチドベンジ
ルエーテルの溶液がｐ−ニトロフェニルクロロホルメー
トで処理され、こうして混合物ｐ−ニトロフェニルカー
ボネートが製造される。別のステップで、ｐ−ニトロフ
ェニルカーボネートが所望のカルバメートに変換される
。二級アミンによるジメチルホルムアミド中ｐ−ニトロ
フェニルカルーボネートの処理で保護カルバメートを得
る。次いで脱保護が荷電基を放出させるため好ましい場
合において前記のように水素添加分解で行われ、Ａが水
素以外である前記具体例（４）、（６）及び（８）で記
載された化合物を得る。

【００３４】前記具体例（５）及び（９）で記載される
ような化合物が望まれる場合、エステル結合はカーボネ
ートの一部を形成する。これらの場合において、アシル
化にとり好ましい試薬はクロロホルメートである。初期
電荷基は、それがカルボン酸塩である場合、好ましくは
アシル化反応中にベンジルエステルまたは２，２，２−
トリクロロエチルエステルもしくはアリルエステルのよ
うな他の易除去性エステルとして保護してもよい。初期
荷電基がアンモニウム種である場合、アミンは好都合に
はアシル化操作中にそのベンジルオキシカルボニル誘導
体として保護される。アンモニウム基に関する他の保護
基としては、ｔ−ブトキシカルボニル、２，２，２−ト
リクロロエトキシカルボニル又は当業者に周知の他の保
護基がある。このため好ましいエステル化において、リ
ポペプチド又はリポペプチドベンジルエーテルは４−ジ
メチルアミノピリジン含有ピリジン中においてクロロホ
ルメートで処理され、カーボネートを得る。次いで脱保
護が好ましい場合において前記のような水素添加分解で
行われ、荷電基を放出する。

【００３５】本発明の化合物は、ニューモシスティス・
カリニイ感染を抑制又は緩解する上で有用である。この
ような用途において、化合物Ｉ又は化合物Ｉ含有組成物
はニューモシスティス・カリニイに感染した又は感染し
やすい主体に治療有効又は阻害量で投与される。

【００３６】治療又は抗感染目的に関する本発明の化合
物の効力は、免疫抑制ラットによる研究で実証される。

【００３７】代表的研究で、化合物Ａ−１ａの有効性が
調べられた。スプラグ−ドーリー（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄ
ａｗｌｅｙ）　ラット（体重約２５０ｇ）が飲料水中の
デキサゾン（２．０ｍｇ／リットル）で免疫抑制され、
潜伏感染からニューモシスティス肺炎への進行を誘導す
るため５週間にわたり低タンパク食で維持された。薬物
処置前に、ラット２匹がニューモシスティス・カリニイ
肺炎（ＰＣＰ）の存在について確認するため殺されたが
、双方のラットとも感染していることがわかった。ラッ
ト６匹（体重約１５０ｇ）に尾血管からビヒクル（蒸留
水）０．２５ｍｌ中化合物Ａ−１ａで４日間にわたり１
日２回静脈内（Ｉ．Ｖ．）　注射された。ビヒクルコン
トロールも行われた。すべての動物は処置期間中におい
て飲料水内のデキサゾン及び低タンパク質食を摂取し続
けた。処置終了後、すべての動物が殺され、肺が摘出か
つ処理され、疾患の程度が染色スライドの顕微鏡分析で
調べられた。この研究結果は、化合物Ａ−１ａが４日間
でＰ．カリニイ嚢胞を消失させるのに約０．６ｍｇ／ｋ
ｇのＥＤ９０で有効であることを示した。

【００３８】ラットに４日間で１日２回腹腔内（Ｉ．Ｐ
．）　注射されたこと以外は同様の実験で、動物が殺さ
れ、肺が摘出かつ処理され、疾患の程度が染色スライド
の顕微鏡分析で調べられた。その結果では、化合物Ａ−
２ａが４日間でＰ．カリニイＵＬ嚢胞を消失させるのに
約０．６ｍｇ／ｋｇのＥＤ９０で有効であることを示し
た。

【００３９】本発明の化合物は多数の真菌、特にカンジ
ダ種に対して活性である。抗真菌性は、１％デキストロ
ース含有酵母窒素基体〔ジフコ（Ｄｉｆｃｏ）〕培地（
ＹＮＢＤ）で行われるマイクロブロス希釈アッセイにお
いてあるカンジダ生物に対する最少殺真菌濃度（ＭＦＣ
）測定から示される。そのアッセイを行う場合、化合物
Ａ−１ａ及びＡ−２ａは１０％ジメチルスルホキシド（
ＤＭＳＯ）に溶解され、２５６０μｇ／ｍｌに希釈され
た。次いで化合物はＹＮＢＤで２５６μｇ／ｍｌに希釈
された。懸濁液０．１５ｍｌが９６ウェルプレートの最
上列に分配され（各ウェルはＹＮＤＢ０．１５ｍｌを含
有している）、１２８μｇ／ｍｌの薬物濃度とされる。 次いで２倍希釈が最上列から行われ、１２８〜０．０６
μｇ／ｍｌの最終薬物濃度を得た。

【００４０】サブローデキストロース寒天上で維持され
た酵母培養物はＹＭブロス（ジブコ）に移され、振盪（
２５０ｒｐｍ）下３５℃で一夜インキュベートされた。 インキュベート後、各培養物は滅菌水で希釈され、１〜
５×１０６　コロニー形成単位（ＣＦＵ）／ｍｌの最終
濃度を得た。

【００４１】９６ウェルマイクロプレートが１．５μｌ
／ウェルを放出するＭＩＣ−２０００〔ダイナテック（
Ｄｙｎａｔｅｃｈ）　〕を用いて接種され、い１．５〜
７．５×１０３　細胞の最終接種原／ウェルとした。マ
イクロプレートは３５℃で２４時間インキュベートされ
た。最少阻害濃度（ＭＩＣ）は、可視的な増殖を示さな
い最少薬物濃度として記録された。

【００４２】ＭＩＣを記録した後、プレートは細胞を懸
濁するために振盪された。しかる後、９６ウェルマイク
ロプレートの各ウェルからサンプル１．５μｌがサブロ
ーデキストロース寒天含有単一ウェルトレーに移された
。 接種されたトレーは２８℃で２４時間インキュベートさ
れ、しかる後読取られた。ＭＦＣは増殖を示さない又は
４未満のコロニー／スポットを示す最少薬物濃度として
定義される。結果は下記表でみられる：

【００４３】顕
著な性質は、本化合物が慣用的医薬配合技術に従い薬学
上許容されるキャリアと共に新規医薬組成物に処方され
た場合に最も効果的に利用される。

【００４４】新規組成物は少なくとも治療抗真菌又は抗
ニューモシスティス量の活性化合物を含有している。通
常、本組成物は少なくとも１重量％の化合物Ａ又は諸成
分の１つを含有している。使用前希釈に適した濃度組成
物は９０重量％以上含有していてもよい。本組成物とし
ては、直腸、局所、非経口（皮下、筋肉内及び静脈内を
含む）、経肺（経鼻又は経口腔吸入）、経鼻投与又は通
気に適した組成物がある。本組成物は、化合物Ａを望ま
しい媒体に適した成分と完全に混合することで前パック
化してもよい。

【００４５】本化合物が抗真菌用である場合には、いか
なる投与方法が用いられてもよい。真菌感染を治療する
ためには、経口投与がしばしば好ましい。経口投与が用
いられる場合、それは液体組成物でも又は固体組成物と
してでもよい。液体製剤の場合、治療剤は水、グリコー
ル、油、アルコール等のような液体キャリアで処方され
、カプセル及び錠剤のような固体製剤の場合には、通常
ステアリン酸カルシウムのような滑沢剤、結合剤、崩壊
剤共に、デンプン、糖、カオリン、エチルセルロース、
炭酸カルシウム及びナトリウム、リン酸カルシウム、タ
ルク、ラクトースのような固体キャリアで処方される。 それらの投与容易性のために、錠剤及びカプセルが最も
有利な経口剤形を代表する。投与容易性及び投与量均一
性のため（後記のように）単位剤形で組成物を処方する
ことが特に有利である。単位剤形の組成物は本発明の一
面を構成する。

【００４６】化合物Ａは静脈内又は腹腔内注射用の治療
組成物として処方してもよく、必要であれば添加保存剤
と共にアンプル又は多用量容器中で単位剤形をして供与
される。本組成物は水中０．８５％塩化ナトリウム又は
５％デキストロースのような油性又は水性ビヒクル中で
懸濁液、溶液又は乳濁液のような形をとることもでき、
懸濁、安定及び／又は分散剤のような処方剤を含有して
いてもよい。緩衝剤並びに塩水又はグルコースのような
緩和剤も溶液を等張させるために加えてよい。薬物は点
滴静脈内投与のためアルコール／プロピレングリコール
又はポリエチレングリコールに溶解してもよい。一方、
活性成分は投与前に適切なビヒクルで再調製される粉末
形でもよい。

【００４７】本明細書及び請求の範囲で用いられる用語
“単位剤形”とは物理低に別個の単位に関し、各単位は
望ましい治療効果を生じるように計算された既定量の活
性成分を製剤キャリアと共に含有している。このような
単位剤形の例は錠剤、カプセル、ピル、粉末包、カシェ
剤、アンプル又は多用量容器中で測定された単位等であ
る。本発明の単位剤形は通常本化合物の１種１００〜２
００ｍｇを含有している。

【００４８】本化合物がニューモシスティス感染のコン
トロールに用いられる場合には、肺及び気管支を直接治
療することが望ましい。この理由から、吸収法が好まし
い。吸入投与の場合、本発明の化合物は好都合にはネブ
ライザーの加圧パックからエアゾールスプレー放出の形
で供与される。吸入に関して好ましいデリバリー系は計
測用量吸入（ＭＤＩ）エアゾールであり、これはフッ化
炭素又は炭化水素のような適切な噴射剤中における化合
物Ａの懸濁液又は溶液として処方される。

【００４９】本発明の化合物は錠剤、カプセル、局所用
組成物、通気用粉末、坐剤等として用いられるが、親リ
ポペプチドを越えた本発明の誘導体の利点はそれらの水
溶性の点である。このため、本発明の化合物は注射用処
方剤及びエアゾールスプレーに適した液体組成物として
最も効果的に用いられる。

【００５０】化合物Ａは広域スペクトルの酵母及び糸状
菌（カビ）に対して用いてもよい。非医学的分野におい
て、本発明の生成物は微細乾燥又は液体希釈剤、増量剤
、フィラー、コンディショナー及び賦形剤、例えば様々
なクレー、ケイソウ土、タルク等、低級アルカノール、
例えばエタノール及びイソプロパノールのような様々な
有機液体、ケロセン、ベンゼン、トルエン及び他の石油
蒸留分画又はそれらの混合物を含めた不活性キャリアと
共に組成物で用いられる。しかしながら、医学的分野の
場合のように、本化合物は水性組成物として最も用いら
れる。

【００５１】下記実施例は本発明を説明するものであっ
て、制限として解釈されるべきではない。

【００５２】

【実施例１】１−〔４，５−ジヒドロキシ−Ｎ２　−（
１０，１２−ジメチル−１−オキソテトラデシル）オル
ニチン〕−４−〔３，４−ジヒドロキシ−４′−Ｏ−ホ
スホリルホモチロシン〕−５−〔３−ヒドロキシグルタ
ミン〕−６−〔３−ヒドロキシプロリン〕エキノカンジ
ンＢ二ナトリウム塩（Ｉ）

【化１６】

【００５３】パートＡ：ベンジルエーテル１−〔４−ヒ
ドロキシ−５−ベンジルオキシ−Ｎ２　−（１０，１２
−ジメチル−１−オキソテトラデシル）オルニチン〕−
５−〔３−ヒドロキシグルタミン〕−６−〔３−ヒドロ
キシプロリン〕エキノカンジンＢ（Ｉａ）

【化１７】 １−〔４，５−ジヒドロキシ−Ｎ２　−（１０，１２−
ジメチル−１−オキソテトラデシル）オルニチン〕−５
−〔３−ヒドロキシグルタミン〕−６−〔３−ヒドロキ
シプロリン〕エキノカンジンＢ（化合物Ｚ−１（ＤＭＴ
Ｄ））３５０ｍｇをテトラヒドロフラン７ｍｌに懸濁し
、懸濁液にベンジルアルコール０．６８ｍｌ及びｐ−ト
ルエンスルホン酸７ｍｇを加えた。混合物は不均一のま
まで、ジメチルホルムアミド３ｍｌを加え、得られた溶
液を室温で２４時間撹拌した。この期間の終了後に揮発
性物質を減圧除去して残渣を得、プレパラティブＨＰＬ
Ｃ〔２１．２×２５０ｍｍＣ８“ゾルバックス”（Ｚｏ
ｒｂａｘ）（デュポン）　〕により水／アセトニトリル
（４０／６０）で１０ｍｌ／ｍｉｎ　にて溶出させ１５
ｍｌ分画を集めて精製した。適切な分画（２１０ｎｍで
ＵＶにより測定される）を合わせ、凍結乾燥させ、白色
粉末としてベンジルエーテル中間体（Ｉａ）９０ｍｇ（
収率２０％）を得た。

【００５４】パートＢ：ジベンジルリン酸エステル１−
〔４−ヒドロキシ−５−ベンジルオキシ−Ｎ２　−（１
０，１２−ジメチル−１−オキソテトラデシル）オルニ
チン〕−４−〔３，４−ジヒドロキシ−４′−Ｏ，Ｏ−
ジベンジルホスホリルホモチロシン〕−５−〔３−ヒド
ロキシグルタミン〕−６−〔３−ヒドロキシプロリン〕
エキノカンジンＢ（Ｉｂ）

【化１８】 Ｚ−１（ＤＭＴＤ）のベンジルエーテル（式Ｉａ）８８
ｍｇ（０．０７６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で乾燥ピリ
ジン１．５ｍｌに溶解した。ヘキサメチルジシラジドリ
チウム（アルドリッチ）の１Ｍヘキサン溶液１５２μｌ
（０．１５２ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１０分間撹拌
した。次いでピリジン０．５ｍｌ中テトラベンジルピロ
ホスフェート４９ｍｇ（０．０９１２ｍｍｏｌ）の溶液
を迅速に加え、得られた溶液を１５分間撹拌した。次い
で揮発性物質を減圧除去して、残渣を得た。残渣をプレ
パラティブＨＰＬＣ（９．４×２５０ｍｍＣ８“ゾルバ
ックズ）により水／アセトニトリル（３５／６５）で溶
出させ４．５ｍｌ分画を集めて精製した。適切な分画（
２１０ｎｍでＵＶにより測定される）を凍結乾燥し、白
色粉末として所望のジベンジルリン酸中間体（Ｉｂ）６
５ｍｇを得た。

【００５５】パートＣ：ナトリウム塩リン酸エステルの
製造（ジベンジルホスフェートの水素添加分解）前記で
得た中間体（Ｉｂ）６２ｍｇ（０．０４３８ｍｍｏｌ）
を水／エタノール（１：１）６ｍｌに溶解し、それに蒸
留水中炭酸水素ナトリウム７．４ｍｇ（０．０８７５ｍ
ｍｏｌ）の溶液を加えた。次いで１０％Ｐｄ−Ｃ６０ｍ
ｇを加え、混合物を水素１気圧下室温で７時間撹拌した
。次いで混合物を０．２μフィルターで濾過し、１：１
エタノール／水で洗浄し、ロータリーエバポレーターで
濃縮した。残渣を凍結乾燥し、白色固体物として生成物
を得た。

【００５６】

【実施例１Ａ】１−〔４，５−ジヒドロキシ−Ｎ２　−
（１０，１２−ジメチル−１−オキソテトラデシル）オ
ルニチン〕−４−〔３，４−ジヒドロキシ−４′−Ｏ−
ホスホリルホモチロシン〕−５−〔３−ヒドロキシグル
タミン〕−６−〔３−ヒドロキシプロリン〕エキノカン
ジンＢ二ナトリウム塩同様の一連の反応を大規模に行っ
た。 （Ａ）最初、出発リポペプチド（Ｚ−１（ＤＭＴＤ））
４０００ｍｇをテトラヒドロフラン８４ｍｌに懸濁し、
懸濁液にベンジルアルコール８ｍｌ及びｐ−トルエンス
ルホン酸８４ｍｇを加え、一緒に撹拌して、下記性質の
ベンジルエーテルを得た：１Ｈ−ＮＭＲ　（３００　Ｍ
Ｈｚ，　ＣＤ３ＯＤ）　：δ７．３（ｍ，　５Ｈ）、７
．１４（ｄ，　Ｊ＝９Ｈｚ，　２Ｈ）、６．７５（ｄ，
　Ｊ＝９Ｈｚ，　２Ｈ）、５．２５（ｄ，　Ｊ＝２Ｈｚ
，　１Ｈ）質量スペクトル（ＦＡＢ）　：　１１５５　
（Ｍ＋１）（Ｂ）次いで、前記で得たベンジルエーテル
４６０ｍｇ（０．３９８ｍｍｏｌ）、１Ｍヘキサメチル
ジシラジドリチウム０．５５７ｍｌ（０．５５７ｍｍｏ
ｌ）及びテトラベンジルピロホスフェート２３６ｍｇ（
０．４３８ｍｍｏｌ）からジベンジルリン酸エステル中
間体を得たが、これは精製後に２５０ｍｇであった。ス
ペクトルは下記のとおりであった：１Ｈ−ＮＭＲ　（３
００　ＭＨｚ，　ＣＤ３ＯＤ）　：δ７．４−７．２（
ｍ，　１７Ｈ）　、７．１３（ｄ，　Ｊ＝９Ｈｚ，　２
Ｈ）、５．２６（ｄ，　Ｊ＝３Ｈｚ，　１Ｈ）、５．１
３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，　４Ｈ）質量スペクトル（ＦＡＢ
）　：　１４１５　（Ｍ＋１）（Ｃ）前記で得たエステ
ル（２５０ｍｇ）を蒸留水５ｍｌ中炭酸水素ナトリウム
３０ｍｇの水溶液中において１気圧で７時間かけ１０％
Ｐｄ−Ｃ２００ｍｇで還元してリン酸ナトリウム生成物
を得たが、これは精製後に４０ｍｇ／ｍｌ以上の水溶解
度を有する所望生成物１４０ｍｇ（６７％）であり、ス
ペクトルは下記のとおりである：１Ｈ−ＮＭＲ　（３０
０　ＭＨｚ，　ＣＤ３ＯＤ）　：δ７．２３（ｓ，　４
Ｈ）　、５．２７（ｄ，　Ｊ＝３Ｈｚ，　１Ｈ）。質量
スペクトル（ＦＡＢ）：　１１６７　（Ｍ＋Ｎａ＋　）
　（一ナトリウム塩）

【００５７】

【実施例２】１−〔４−ジヒドロキシ−Ｎ２　−（１０
，１２−ジメチル−１−オキソテトラデシル）オルニチ
ン〕−４−〔３−ヒドロキシ−４′−Ｏ−ホスホリルホ
モチロシン〕−５−〔３−ヒドロキシグルタミン〕−６
−〔３−ヒドロキシプロリン〕エキノカンジンＢ二ナト
リウム塩

【化１９】

【００５８】パートＡ：ジベンジルリン酸エステル１−
〔４−ヒドロキシ−Ｎ２　−（１０，１２−ジメチル−
１−オキソテトラデシル）オルニチン〕−４−〔３−ヒ
ドロキシ−４′−Ｏ，Ｏ−ジベンジルホスホリルホモチ
ロシン〕−５−〔３−ヒドロキシグルタミン〕−６−〔
３−ヒドロキシプロリン〕エキノカンジンＢ

【化２０】 乾燥ピリジン２５ｍｌ中１−〔４−ヒドロキシ−Ｎ２　
−（１０，１２−ジメチル−１−オキソテトラデシル）
オルニチン〕−４−〔３−ヒドロキシホモチロシン〕−
５−〔３−ヒドロキシグルタミン〕−６−〔３−ヒドロ
キシプロリン〕エキノカンジンＢ１ｇ（０．９５６ｍｍ
ｏｌ）の溶液に窒素雰囲気下室温で撹拌しながらヘキサ
メチルジシラジドリチウムの１Ｍヘキサン溶液１．４３
ｍｌを滴下した。得られた溶液を室温で１０分間撹拌し
、それにピリシン５．０ｍｌ中テトラベンジルピロホス
フェート５６６ｍｇ（１．０５ｍｍｏｌ）の溶液を速や
かに加えた。得られた黄色溶液を１時間撹拌し、しかる
後ピロホスフェート１００ｍｇを固体物として追加した
。１０分間後、リン酸化剤１００ｍｇを追加し、混合物
を撹拌した。揮発性物質を減圧除去して残渣を得た。Ｃ
８“ゾルバックス”により水／アセトニトリル（３０／
７０）を２ｍｌ／ｍｉｎ　で用いた後者のＨＰＬＣ分析
では、反応が約９５％終了していることを示した。物質
を３分割し、各々を２１．２×２５０ｍｍＣ８ゾルバッ
クスでのプレパラティブＨＰＬＣにより水／アセトニト
リル（４０／６０）で１２ｍｌ／ｍｉｎ　にて溶出させ
て精製した。各分画を集め、凍結乾燥し、純度９７％以
上の白色粉末として所望のジベンジルリン酸中間体４７
０ｍｇ（４１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ　（３００　Ｍ
Ｈｚ，　ＣＤ３ＯＤ）　：δ７．３（ｓ，　１０Ｈ）　
、７．２１（ｄ，　Ｊ＝９Ｈｚ，　２Ｈ）、７．０６（
ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，　２Ｈ）、５．１３（ｄ，　Ｊ＝９Ｈ
ｚ，　４Ｈ）。質量スペクトル（ＦＡＢ）　　：　　１
２９３　　（Ｍ＋１）

【００５９】パートＢ：Ｚ−２の
リン酸エステル１−〔４−ヒドロキシ−Ｎ２　　−（１
０，１２−ジメチル−１−オキソテトラデシル）オルニ
チン〕−４−〔３−ヒドロキシ−４′−Ｏ−ホスホリル
ホモチロシン〕−５−〔３−ヒドロキシグルタミン〕−
６−〔３−ヒドロキシプロリン〕エキノカンジンＢ二ナ
トリウム塩パートＡで記載されるように製造されたジベ
ンジルリン酸（４７０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を無水
エタノール２０ｍｌに溶解した。それに水１０ｍｌ中炭
酸ナトリウム６０．５ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ）の溶液
しかる後１０％Ｐｄ−Ｃ１５７ｍｇを加え、混合物を水
素１気圧下室温で４時間撹拌した。この期間終了後、混
合物を濾過し、１：１エタノール／水で洗浄し、濃縮し
た。生成物をプレパラティブＨＰＬＣ（２１．２×２５
０ｍｍＣ８ゾルバックス、１２ｍｌ／ｍｉｎ　の水／ア
セトニトリル（５５／４５）、４．８ｍｌ分画）により
４ユニットで精製し、適切な分画を濃縮し、凍結乾燥し
、水溶解度８５ｍｇ／ｍｌ以上の白色粉末として所望の
生成物４０５ｍｇを得た。１Ｈ−ＮＭＲ　（３００　Ｍ
Ｈｚ，　ＣＤ３ＯＤ）　：　ＡＢ　系　：　　δ７．１
７（ｄ，　Ｊ＝８Ｈｚ，　２Ｈ）、７．１１（ｄ，　Ｊ
＝８Ｈｚ，　２Ｈ）。質量スペクトル（ＦＡＢ）　：１
１１３　（Ｍ＋１，遊離酸）　。

【００６０】

【実施例３】１−〔４，５−ジヒドロキシ−Ｎ２　−（
１０，１２−ジメチル−１−オキソテトラデシル）オル
ニチン〕−４−〔３，４−ジヒドロキシ−４′−Ｏ−（
２−Ｎ−メチルカルバモイル酢酸）ホモチロシン〕−５
−〔３−ヒドロキシグルタミン〕−６−〔３−ヒドロキ
シプロリン〕エキノカンジンＢ

【化２１】

【００６１】パートＡ：ベンジルエーテル実施例１で記
載された場合と同様の方法で、ベンジルアルコール０．
６８ｍｌ及びｐ−トルエンスルホン酸７ｍｇをテトラヒ
ドロフラン７ｍｌ及びジメチルホルムアミド３ｍｌの混
合液中化合物Ｚ−１（ＤＭＴＤ）３５０ｍｇの溶液に加
え、混合物を室温で２４時間撹拌する。終了後揮発性物
質を減圧除去して残渣を得、これをプレパラティブＨＰ
ＬＣカラムにより溶出液として水／アセトニトリル（４
０／６０）を用いて精製する。適切な分画を合わせ、凍
結乾燥して、Ｚ−１（ＤＭＴＤ）のベンジルエーテルを
得る。

【００６２】パートＢ：ｐ−ニトロフェニルカーボネー
ト １−〔４−ヒドロキシ−５−ベンジルオキシ−Ｎ２　−
（１０，１２−ジメチル−１−オキソテトラデシル）オ
ルニチン〕−４−〔３，４−ジヒドロキシ−４′−Ｏ−
ｐ−ニトロフェニルカーボネートホモチロシン〕−５−
〔３−ヒドロキシグルタミン〕−６−〔３−ヒドロキシ
プロリン〕エキノカンジンＢ

【化２２】 乾燥ピリジン２．５ｍｌ中パートＡで精製されたＺ−１
（ＤＭＴＤ）のベンジルエーテル０．２４８ｇ（０．２
３４ｍｍｏｌ）の溶液に４−ジメチルアミノピリジン３
１ｍｇ（１．１ｅｑ）及びｐ−ニトロフェニルクロロホ
ルメート５２ｍｇ（１．１ｅｑ）を連続的に加え、混合
物を室温で２０時間撹拌する。この期間終了後、混合物
を減圧濃縮し、残渣を水／アセトニトリルに溶解し、し
かる後プレパラティブ逆相クロマトグラフィーにより水
／アセトニリトルで溶出させて精製する。所望生成物含
有分画を減圧濃縮してアセトニトリルを除去し、しかる
後凍結乾燥して精製されたｐ−ニトロフェニル炭酸エス
テルを得る。

【００６３】パートＣ：１−〔４，５−ジヒドロキシ−
Ｎ２　−（１０，１２−ジメチル−１−オキソテトラデ
シル）オルニチン〕−４−〔３，４−ジヒドロキシ−４
′−Ｏ−（２−Ｎ−メチルカルバモイル酢酸）ホモチロ
シン〕−５−〔３−ヒドロキシグルタミン〕−６−〔３
−ヒドロキシプロリン〕エキノカンジンＢ乾燥ジメチル
ホルムアミド１ｍｌ中パートＢで記載されたように製造
されたｐ−ニトロフェニルカーボネート１００ｍｇ（０
．０８１ｍｍｏｌ）の溶液にベンジルサルコシン１５ｍ
ｇ（１．１ｅｑ）を加え、混合物を室温で２０時間撹拌
する。粗反応混合物を減圧濃縮し、残渣を水／アセトニ
トリルに溶解し、“ゾルバックス”Ｃ８カラム逆相クロ
マトグラフィーによりアセトニトリル／水で溶出させて
精製する。所望中間体含有分画を減圧濃縮してアセトニ
トリルを除去し、しかる後凍結乾燥して精製されたベン
ジルエステルを得る。エステルを無水エタノール１５ｍ
ｌに溶解し、その溶液に１０％Ｐｄ−Ｃ１５ｍｇを加え
、１気圧で５時間撹拌する。この期間終了後、混合物を
濾過し、濾液を濃縮して所望生成物（ＩＩＩ）を得る。 生成物をプレパラティブＨＰＬＣにより水／アセトニリ
トルを用いて精製する。

【００６４】

【実施例４】１−〔４−ヒドロキシ−Ｎ２　−（１０，
１２−ジメチル−１−オキソテトラデシル）オルニチン
〕−４−〔３，４−ジヒドロキシ−４′−Ｏ−（２−カ
ルバモイル酢酸ホモチロシン〕−５−〔３−ヒドロキシ
グルタミン〕−６−〔３−ヒドロキシプロリン〕エキノ
カンジンＢ

【化２３】

【００６５】パートＡ：ベンジルエステル１−〔４−ヒ
ドロキシ−Ｎ２　−（１０，１２−ジメチル−１−オキ
ソテトラデシル）オルニチン〕−４−〔３−ヒドロキシ
−４′−Ｏ−（２−カルバモイル酢酸ベンジル）ホモチ
ロシン〕−５−〔３−ヒドロキシグルタミン〕−６−〔
３−ヒドロキシプロリン〕エキノカンジンＢ乾燥ピリジ
ン２００μｌ中Ｚ−２（ＤＭＴＤ）２８ｍｇ（０．０２
７ｍｍｏｌ）の溶液にピリジン１００μｌ中４−ジメチ
ルアミノピリジン５ｍｇ（０．０４１ｍｍｏｌ）及び２
−イメシアナト酢酸ベンジル５．２ｍｇ（１ｅｑ）を連
続的に加え、混合物を窒素下室温で１時間撹拌した。混
合物を減圧濃縮し、しかる後２５／７５アセトニトリル
／水に溶解した。この時点のＨＰＬＣアッセイでは一部
のみの反応終了を示したため、２−イソシアナト酢酸ベ
ンジル５ｍｇを追加し、撹拌して、所望の生成物を得た
。生成物をプレパラティブＨＰＬＣにより溶出液として
水／アセトニトリル（３０／７０）を１０ｍｌ／ｍｉｎ
　で用い８ｍｌ分画を集めて単離し、白色固体物として
式ＩＶの化合物のベンジルエステル１０．２ｍｇを得た
。１Ｈ−ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤ３ＯＤ）　
：　　δ７．３８（ｍ，　５Ｈ）　、７．２５（ｄ，　
Ｊ＝９Ｈｚ，　２Ｈ）、７．０４（ｄ，　Ｊ＝９Ｈｚ，
　２Ｈ）、５．２２（ｓ，　２Ｈ）質量スペクトル　（
ＦＡＢ）　１２２４　（Ｍ＋１）　。

【００６６】パートＢ：１−〔４−ヒドロキシ−Ｎ２　
−（１０，１２−ジメチル−１−オキソテトラデシル）
オルニチン〕−４−〔３−ヒドロキシ−４′−Ｏ−（２
−カルバモイル酢酸ホモチロシン〕−５−〔３−ヒドロ
キシグルタミン〕−６−〔３−ヒドロキシプロリン〕エ
キノカンジンＢパートＡで得たベンジルエステル７ｍｇ
を炭酸水素ナトリウム０．５０ｍｇ含有５０／５０水／
エタノール２．５ｍｌに溶解した。等重量のＰｄ−Ｃを
加え、反応混合物を水素１気圧下室温で１時間撹拌した
。この期間終了後、混合物を濾過し、エタノールを蒸発
させ、濃縮物を凍結乾燥させ、１０ｍｇ／ｍｌ以上の水
溶解度を有する白色固体物として式（ＩＶ）　の生成物
を得た。１Ｈ−ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤ３Ｏ
Ｄ）　：　　δ７．２４（ｄ，　Ｊ＝９Ｈｚ，　２Ｈ）
、７．０８（ｄ，　Ｊ＝９Ｈｚ，　２Ｈ）質量スペクト
ル　（ＦＡＢ）　１１３３　（酸）（Ｍ＋１）　。

【００６７】

【実施例５】１−〔４−ヒドロキシ−Ｎ２　−（１０，
１２−ジメチル−１−オキソテトラデシル）オルニチン
〕−４−〔３−ヒドロキシ−４′−Ｏ−（マロン酸）ホ
モチロシン〕−５−〔３−ヒドロキシグルタミン〕−６
−〔３−ヒドロキシプロリン〕エキノカンジンＢ

【化２
４】 前記実施例で記載された場合と同様に行われた反応で、
４−ジメチルアミノピリジン３１ｍｇ（１．１ｅｑ）　
及びモノベンジルマロン酸クロリド５５ｍｇ（１．１ｅ
ｑ）　を乾燥ピリジン２．５ｍｌ中Ｚ−２（ＤＭＴＤ）
２５０ｍｇ（０．２３４ｍｍｏｌ）の溶液に連続的に加
え、混合物を室温で撹拌する。 反応混合物を減圧濃縮し、残渣を水／アセトニリトルに
溶解し、プレパラティブ逆相クロマトグラフィーで精製
する。所望物質含有分画を減圧濃縮してアセトニトリル
を除去し、しかる後凍結乾燥して、ベンジルエステルの
１−〔４−ヒドロキシ−Ｎ２　−（１０，１２−ジメチ
ル−１−オキソテトラデシル）オルニチン〕−４−〔３
−ヒドロキシ−４′−Ｏ−（ベンジルマロネート）ホモ
チロシン〕−５−〔３−ヒドロキシグルタミン〕−６−
〔３−ヒドロキシプロリン〕エキノカンジンＢを得る。

【００６８】次いでベンジルエステルをエタノール中室
温で約８時間１０％Ｐｄ−Ｃ触媒による水素添加分解に
付す。次いで触媒を濾去し、濾液を濃縮し、残渣として
１−〔４−ヒドロキシ−Ｎ２　−（１０，１２−ジメチ
ル−１−オキソテトラデシル）オルニチン〕−４−〔３
−ヒドロキシ−４′−Ｏ−（マロン酸）ホモチロシン〕
−５−〔３−ヒドロキシグルタミン〕−６−〔３−ヒド
ロキシプロリン〕エキノカンジンＢを得る。後者を逆相
クロマトグラフィーにより水／アセトニトリルを用いて
精製する。化合物は分子量１１１８を有する。

【００６９】

【実施例６】１−〔４，５−ジヒドロキシ−Ｎ２　−（
１０，１２−ジメチル−１−オキソテトラデシル）オル
ニチン〕−４−〔３，４−ジヒドロキシ−４′−Ｏ−（
２−カルバモイル酢酸）ホモチロシン〕−５−〔３−ヒ
ドロキシグルタミン〕−６−〔３−ヒドロキシプロリン
〕エキノカンジンＢ

【化２５】

【００７０】実施例１で記載された場合と同様の方法で
、化合物Ｚ−１（ＤＭＴＤ）３５０ｍｇをテトラヒドロ
フラン７ｍｌに懸濁し、その懸濁液にベンジルアルコー
ル０．６８ｍｌ、ジメチルホルムアミド３ｍｌ及びｐ−
トルエンスルホン酸７ｍｌを加え、得られた混合物を室
温で２４時間撹拌する。この期間終了後、揮発性物質を
減圧除去し、得られた残渣をプレパラティブＨＰＬＣに
より溶出液として水／アセトニリトルを用い精製する。 適切な分画を合わせ、凍結乾燥して、ベンジルエーテル
の１−〔４−ヒドロキシ−５−ベンジルオキシ−Ｎ２　
−（１０，１２−ジメチル−１−オキソテトラデシル）
オルニチン〕−４−〔３，４−ジヒドロキシホモチロシ
ン〕−５−〔３−ヒドロキシグルタミン〕−６−〔３−
ヒドロキシプロリン〕エキノカンジンＢを得る。

【００７１】乾燥ピリジン２．５ｍｌ中化合物Ｚ−１（
ＤＭＴＤ）のベンジルエーテル２６９ｍｇ（０．２３４
ｍｍｏｌ）の溶液に４−ジメチルアミノピリジン３１ｍ
ｇ（１．１ｅｑ）　及び２−イソシアナト酢酸ベンジル
５０ｍｇ（１．１ｅｑ）　を連続的に加え、得られた混
合物を室温で数時間撹拌する。 この期間終了後、混合物を減圧濃縮し、水／アセトニト
リルに溶解し、逆相クロマトグラフィー（１インチ径“
ゾルバックス”Ｃ８カラム）により水／アセトニリトル
で溶出させて精製する。ＨＰＬＣアッセイで調べて所望
の物質を含有した分画を減圧濃縮してアセトニトリルを
除去し、しかる後凍結乾燥して精製されたベンジルカル
バメートを得る。

【００７２】実施例１及び２で記載された場合と同様の
方法で、Ｚ−１（ＤＭＴＤ）のベンジルカルバメート２
５０ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）を無水エタノール１５ｍｌ
に溶解する。次いで１０％Ｐｄ−Ｃ２００ｍｇを加え、
混合物を水素１気圧下室温で約５時間撹拌する。次いで
得られた混合物を濾過し、濾液を濃縮し、残渣として所
望の１−〔４，５−ジヒドロキシ−Ｎ２　−（１０，１
２−ジメチル−１−オキソテトラデシル）オルニチン〕
−４−〔３，４−ジヒドロキシ−４′−Ｏ−（２−カル
バモイル酢酸）ホモチロシン〕−５−〔３−ヒドロキシ
グルタミン〕−６−〔３−ヒドロキシプロリン〕エキノ
カンジンＢを得る。生成物を逆相クロマトグラフィー（
１インチ径“ゾルバックス”Ｃ８カラム）により水／ア
セトニトリルで溶出させて精製する。本化合物は分子量
１１６５を有する。

【００７３】

【実施例７】１−〔４−ヒドロキシ−Ｎ２　−（１０，
１２−ジメチル−１−オキソテトラデシル）オルニチン
〕−４−〔３−ヒドロキシ−４′−Ｏ−（グリシル）ホ
モチロシン〕−５−〔３−ヒドロキシグルタミン〕−６
−〔３−ヒドロキシプロリン〕エキノカンジンＢ

【化２
６】

【００７４】前記の場合と同様の方法で、４−ジメチル
アミノピリジン３１ｍｇ（１．１ｅｑ）　及びＮ−カル
ボキシベンジルグリシン対称無水物１２６ｍｇ（１．１
ｅｑ）　を乾燥ピリジン２．５ｍｌ中Ｚ−２（ＤＭＴＤ
）２５０ｍｇ（０．２３４ｍｍｏｌ）の溶液に連続的に
加え、混合物を室温で８時間撹拌する。次いでそれを減
圧濃縮し、残渣を水／アセトニトリル（４０／６０）に
溶解し、プレパラテヘブ逆相クロマトグラフィーにより
水／アセトニトリルで溶出させて精製する。

【００７５】所望物質含有分画を合わせ、濃縮し、しか
る後凍結乾燥して、精製されたカルボキシベンジル保護
グリシルエステルの１−〔４−ヒドロキシ−Ｎ２　−（
１０，１２−ジメチル−１−オキソテトラデシル）オル
ニチン〕−４−〔３−ヒドロキシ−４′−Ｏ−（Ｎ−カ
ルボキシベンジルグリシル）ホモチロシン〕−５−〔３
−ヒドロキシグルタミン〕−６−〔３−ヒドロキシプロ
リン〕エキノカンジンＢを得る。

【００７６】こうして得られたエステルを過剰無水塩酸
含有エタノール１２ｍｌに溶解し、１０％Ｐｄ−Ｃ触媒
２０ｍｇを加え、水素添加を１気圧で５時間行う。次い
で触媒を濾去し、濾液を濃縮して、１−〔４−ヒドロキ
シ−Ｎ２　−（１０，１２−ジメチル−１−オキソテト
ラデシル）オルニチン〕−４−〔３−ヒドロキシ−４′
−Ｏ−（グリシル）ホモチロシン〕−５−〔３−ヒドロ
キシグルタミン〕−６−〔３−ヒドロキシプロリン〕エ
キノカンジンＢ塩酸生成物を回収する。

【００７７】

【実施例８】同様の操作で、下記化合物が製造される：

【表１】 下記実施例において、“化合物”とその後のローマ数字
表示はローマ数字に対応した実施例の化合物に関する。

【００７８】

【実施例９】各々化合物Ａ−１ａ　　５００ｍｇを含有
した１０００個の圧縮錠剤は下記処方から製造される：
化合物　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　グラム化合物Ａ−１ａ（又は
式Ｉ）　　　　　　　　　　　　　　　　５００デンプ
ン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　７５０二塩基性リン酸カルシウム
水和物　　　　　　　　　　５０００ステアリン酸カル
シウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　２．５微細粉末成分をよく混合し、１０％デンプン
ペーストで造粒する。顆粒を乾燥し、錠剤に圧縮する。

【００７９】

【実施例１０】各々化合物Ａ−２ａ　　５００ｍｇを含
有した１０００個の硬ゼラチンカプセルは下記処方から
製造される： 化合物　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　グラム化合物Ａ−２ａ（又は
式ＩＩ）　　　　　　　　　　　　　　　　５００デン
プン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　７５０二塩基性リン酸カルシウ
ム水和物　　　　　　　　　　５０００ステアリン酸カ
ルシウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　２．５微細粉末成分をよく混合し、１０％デンプ
ンペーストで造粒する。顆粒を乾燥し、錠剤に圧縮する
。

【００８０】

【実施例１１】各々化合物５００ｍｇを含有した１００
０個の硬ゼラチンカプセルは下記処方から製造される：
化合物　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　グラム化合物Ａ−１ａ（又は
式Ｉ）　　　　　　　　　　　　　　　　５００デンプ
ン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　２５０ラクトース　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
７５０タルク　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　２５０ステアリン
酸カルシウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　１０諸成分の均一混合物をブレンドにより調製し
、それを用いてツーピース硬ゼラチンカプセルに充填す
る。

【００８１】

【実施例１２】各々化合物ＩＢ５００ｍｇを含有した１
０００個の硬ゼラチンカプセルは下記処方から製造され
る： 化合物　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　グラム化合物ＩＩＩ　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　５００デンプン　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２５０ラク
トース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　７５０タルク　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　２５０ステアリン酸カルシウム　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　１０諸成分の均一混合物を
ブレンドにより調製し、それを用いてツーピース硬ゼラ
チンカプセルに充填する。

【００８２】

【実施例１３】下記処方を有する注射溶液２５０ｍｌは
慣用的操作により製造される： デキストロース　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　１２．５ｇ水　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　２５０ｍｌ化合物Ａ−１ａ（又はＩ）　　　　　　
　　　　　　　　　　４００ｍｇ諸成分をブレンドし、
しかる後使用のため滅菌する。

【００８３】

【実施例１４】下記処方を有する注射溶液２５０ｍｌは
慣用的操作により製造される： デキストロース　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　１２．５ｇ水　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　２５０ｍｌ化合物Ａ−２ａ（又はＩＩ）　　　　　
　　　　　　　　　　　４００ｍｇ諸成分をブレンドし
、しかる後使用のため滅菌する。

【００８４】

【実施例１５】局所適用に向いた軟膏は、市販ポリエチ
レン／炭化水素ゲル１ｇに化合物Ａ−２ａ　　１３ｍｇ
を完全に分散させて製造される。

【００８５】

【実施例１６】化合物ＩＶが化合物Ｉに代えて用いられ
ること以外は実施例ＸＩＩＩの場合と同様の注射溶液が
製造される。

【００８６】

【実施例１７】各々化合物ＩＩ５００ｍｇを含有した１
０００個の硬ゼラチンカプセルは下記処方から製造され
る：化合物　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　グラム化合物ＩＩ　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　５００デンプン　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２５０
ラクトース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　７５０タルク　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　２５０ステアリン酸カルシウム　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　１０諸成分を均一にブ
レンドし、それを用いてツーピース硬ゼラチンカプセル
に充填する。

【００８７】

【実施例１８】下記処方を有するエアゾール組成物が製
造される：

【００８８】出発物質リポペプチド出発物質の一部は発
酵で産生される天然産物であるが、一部は天然産物の修
正で得られた半合成ペプチドである。

【００８９】Ｕ、Ｖ及びＷがＯＨでＲ′が９、１１−ジ
メチルトリデシルである出発化合物Ｚ−１は、同時係属
出願第４９２，０２５号（代理人事件Ｎｏ．　１７１５
１−ＩＡ）　及び４９２，０２４号（代理人事件Ｎｏ．
　１８０２２）で更に詳細に記載されるように、所望の
化合物Ｚ−１が培地で形成されるまでマンニトールに富
む栄養培地中でザレリオン・アルボリコラ（Ｚａｌｅｒ
ｉｏｎ　ａｒｂｏｒｉｃｏｌａ）ＡＴＣＣ　２０８６８
又は好ましくはＺ・アルボリコラＡＴＣＣ　２０９５７
を好気的に培養し、しかる後培地からメタノールで抽出
し、次いで一連のクロマトグラフィー分離で単離するこ
とにより得られるが、上記出願の開示は参考のため組込
まれる。

【００９０】Ｕ及びＷがＨでＶがＯＨである出発化合物
Ｚ−２又はＵがＨ、Ｖ及びＷがＯＨでＲ′が９，１１−
ジメチルトリデシルである出発化合物Ｚ−４は、化合物
Ｚ−１の制御的還元により産生される。還元は、同時係
属出願第４９５，８７８号（代理人事件Ｎｏ．　１８０
５７）で更に詳細に記載されるように、トリフルオロ酢
酸又は他の強酸溶媒中化合物Ｚ−１の溶液に水素化シア
ノホウ素ナトリウムを加え、反応を環境温度で反応させ
てモノ又はビス還元生成物（各々Ｚ−４及びＺ−２）を
形成し、しかる後反応混合物から回収し、高性能液体ク
ロマトグラフィーで精製することにより行われるが、上
記出願の開示は参考のため組込まれる。

【００９１】Ｕ及びＶがＨ、ＷがＯＨでＲ′が９，１１
−ジメチルトリデシルである出発化合物Ｚ−３は、同時
係属出願第４９５，６５３号（代理人事件Ｎｏ．　１８
０６６）で更に詳細に記載されるように、所望の化合物
が産生されるまでマンニトールに富む培地中でＺ．アル
ボリコラ　ＡＴＣＣ　２０９５８　を好気的に培養し、
しかる後メタノールで抽出し、クロマトグラフィー、好
ましくはＨＰＬＣで精製することにより得られるが、上
記出願の開示は参考のため組込まれる。

【００９２】Ｒ′が９，１１−ジメチルトリデシル以外
である出発化合物は、最初シュードモンダセアエ（Ｐｓ
ｅｕｄｏｍｏｎｄａｃｅａｅ）又はアクチノプラナセア
エ（Ａｃｔｉｎｏｐｌａｎａｃｅａｅ）科の微生物を培
養して得られた脱アシル化酵素にＲ′が９，１１−ジメ
チルトリデシルである適切なリポペプチドを培地中で接
触させて実質的脱アシル化が起こるまで脱アシルし、次
いで脱アシル化シクロペプチドを回収し、しかる後Ｒ′
が９，１１−ジメチルトリデシル以外である出発化合物
Ｚを得るため単離された核を適切な活性エステルＲ′Ｃ
ＯＸ　でアシル化することにより得られる。Ｚ−１の脱
アシル化は同時係属出願第４９２，００１号（代理人事
件Ｎｏ．　１７９９６）で及びそのアシル化は同時係属
出願第４９２，０１２号（代理人事件Ｎｏ．　１８００
３）（出願第６０９，９７１号として再出願された。）
で更に詳細に開示されているが、その出願の開示は参考
のため組込まれる。

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　下記式を有する化合物：【化１】 〔上記式中Ｒは中性ｐＨで荷電基を有するアシル、ホス
   ホリル又はスルホニル基である；Ｒ′はＣ５−Ｃ２３　
   アルキル、Ｃ５−Ｃ２３　アルケニル、Ｃ５−Ｃ２３　
   アルキニル又はアリールである；Ｕ、Ｖ及びＷは各々独
   立してＨ又はＯＨであって、（１）　Ｕ、Ｖ及びＷがす
   べてＯＨである；（２）　Ｕ及びＷがＨで、ＶがＯＨで
   ある；（３）　Ｕ及びＶがＨで、ＷがＯＨである；（４
   ）　ＵがＨで、Ｖ及びＷがＯＨである場合から選択され
   よる〕。
2. 【請求項２】　　下記式を有する化合物：【化２】 〔上記式中Ｕ、Ｖ及びＷは各々独立してＨ又はＯＨであ
   って、（１）　Ｕ、Ｖ及びＷがすべてＯＨである；（２
   ）　Ｕ及びＷがＨで、ＶがＯＨである；（３）　Ｖ及び
   ＶがＨで、ＷがＯＨである；（４）　ＵがＨで、Ｖ及び
   ＷがＯＨである場合から選択されよる；Ｒ′はＣ５−Ｃ
   ２３　アルキル、Ｃ５−Ｃ２３　アルケニル、Ｃ５−Ｃ
   ２３　アルキニル又はアリールである；Ｒは（１）　Ｐ
   Ｏ３ＡＨ（ＡはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル又は
   置換フェニルであって、その置換基はアルキル、アルキ
   ルオキシ、アルキルチオ又はアルキルアミノである）又
   はそのＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｃａ陽イオン塩；（２）
   　ＳＯ３Ｈ又は（１）　と同義のその陽イオン塩；（３
   ）　ＣＯＣ　ｎ　Ｈ２ｎ　ＣＯ２Ｈ（ｎは１〜６である
   ）又は（１）　と同義のその陽イオン塩； （４）　ＣＯＮＡＣ　ｎ　Ｈ２ｎ　ＣＯ２Ｈ（Ａは（１
   ）　と同義である；ｎは１〜６である）又は（１）　と
   同義のその陽イオン塩；（５）　ＣＯＯＣ　ｎ　Ｈ２ｎ
   　ＣＯ２Ｈ（ｎは１〜６である）又は（１）　と同義の
   その陽イオン塩； （６）　ＣＯＮＡ（ＣＨＢ）ＣＯ２Ｈ（Ｂはアミノ酸残
   基である）又は（１）　と同義のその陽イオン塩； （７）　ＣＯＣＨＢＮＲ１Ｒ２（Ｂはアミノ酸残基であ
   る；Ｒ１　及びＲ２　は各々独立してＨ、Ｃ１　−Ｃ６
   　アルキル又はフェニルである）又はその酸付加塩； （８）　ＣＯＮＡＣ　ｎ　Ｈ２ｎ　ＮＲ１Ｒ２（Ａは（
   １）　と同義である；Ｒ１　及びＲ２　は各々独立して
   （７）　と同義である；ｎは２〜６である）又はその酸
   付加塩； （９）　ＣＯＯＣｎ　Ｈ２ｎ　ＮＲ１Ｒ２（Ｒ１　及び
   Ｒ２　は各々独立して（７）　と同義である；ｎは２〜
   ６である）又はその酸付加塩；又は （１０）　ＣＯＣｎ　Ｈ２ｎ　ＮＲ１Ｒ２（Ｒ１　及び
   Ｒ２　は各々独立して（７）　と同義である；ｎは１〜
   ６である）又はその酸付加塩である〕。
3. 【請求項３】　　生物学的に不活性なキャリアと共に請
   求項１記載の化合物を含むことを特徴とする抗菌組成物
   。
4. 【請求項４】　　抗真菌組成物である、請求項３記載の
   組成物。
5. 【請求項５】　　真菌感染の治療に有用である、請求項
   ４記載の組成物。
6. 【請求項６】　　請求項１記載の化合物の治療量を投与
   することからなる真菌感染の治療方法。
7. 【請求項７】　　請求項１記載の化合物の予防又は治療
   量を投与することからなる、ニューモシスティス・カリ
   ニイ感染の予防又は治療方法。
8. 【請求項８】　　Ｕ、Ｖ及びＷがすべてＯＨ、Ｒがホス
   ホリル並びにＲ′が９，１１−ジメチルトリデシルであ
   る、請求項２記載の化合物。
9. 【請求項９】　　Ｕ及びＷがＨでＶがＯＨ、Ｒがホスホ
   リル並びにＲ′が９，１１−ジメチルトリデジルである
   、請求項２記載の化合物。
10. 【請求項１０】　　１−〔４，５−ジヒドロキシ−Ｎ２
    　−（１０，１２−ジメチル−１−オキソテトラデシル
    ）オルニチン〕−４−〔３，４−ジヒドロキシ−４′−
    Ｏ−ホスホリルホモチロシン〕−５−〔３−ヒドロキシ
    グルタミン〕−６−〔３−ヒドロキシプロリン〕エキノ
    カンジンＢ及びその陽イオン塩。
11. 【請求項１１】　　１−〔４−ヒドロキシ−Ｎ２　−（
    １０，１２−ジメチル−１−オキソテトラデシル）オル
    ニチン〕−４−〔３−ヒドロキシ−４′−Ｏ−ホスホリ
    ルホモチロシン〕−５−〔３−ヒドロキシグルタミン〕
    −６−〔３−ヒドロキシプロリン〕エキノカンジンＢ及
    びその陽イオン塩。