JP2001510849A - ストレプトグラミン類、それらの製造およびそれらを含有する組成物 - Google Patents
ストレプトグラミン類、それらの製造およびそれらを含有する組成物Info
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Abstract
Description
ジルまたは−OR”'基であり、R”'は水素原子またはアルキル、シクロアルキ
ル、アリル、プロピニルまたはベンジル基であるか、あるいはR”は-NR3R4を表
し、R3およびR4はメチル基を表すか、またはそれらが結合している窒素原子と
一緒に、窒素、酸素もしくは硫黄から選択されるさらに別のヘテロ原子を含んで
もよい飽和もしくは不飽和の4−もしくは5−員の複素環を形成することが可能
であり、 −R2は、水素原子またはメチルもしくはエチル基であり、そして
プリスチナマイシン(RP7293)が1955年に最初に単離された。ピロスタシン7(Py
rostacine7)という名前で市販されているこのプリスチナマイシンは主に、プリ スチナマイシンIAと組み合わされたプリスチナマイシンIIAから成る。
in)が、ストレプトミセス バージニア(Streptomyces virginiae) ATCC 13161か
ら調製された[Antibiotics and Chemotherapy,5,632(1955)]。バージニアマイ
シン(スタフィロマイシン7:Staphylomycine7)は主に、ファクターSと組み合 わされたファクターM1から成る。
号明細書に記載された。B群のストレプトグラミンの半合成成分と組み合わせる
と、それらは相乗的作用を現し、そして注入経路により使用することができる。
し、そしてR”が−OR”または-NR3R4である時、RおよびSエピマーおよびそ
れらの混合物を意味する。
子と一緒に飽和もしくは不飽和の4−もしくは5−員の複素環を形成する時、こ
れは特にアゼチジン、アゾリジンまたはイミダゾリルであることができる。
剤を作用させ、そして次にR'がメチル基である一般式(I)のストレプトグラミ
ン誘導体を得ることを所望する時は、ホルムアルデヒドまたはその場でホルムア
ルデヒドを生成する誘導体により続いて第2の還元的アミノ化、そして中間体エ
ナミンの還元により製造することができる。
)、塩化溶媒(例えばジクロロメタン、ジクロロエタンもしくはクロロホルム)
、ニトリル(例えばアセトニトリル)またはピリジンのような有機溶媒中、0か
ら30℃の間の温度で、そして場合により例えば硫酸マグネシウム、硫酸ナトリウ
ムまたはモレキュラーシーブのような脱水剤の存在下で行う。好ましくはこの方
法は不活性雰囲気(例えばアルゴン)下で行う。またアミン塩を反応させることも
(例えば酢酸)のような酸の存在下で行い、この場合は脱水剤の添加は必要とし
ない。R”が基−OR”'である一般式(I)のストレプトグラミン誘導体を製造
する時、一般式:
ウムまたはトリアセトキシボロハイドライド)の作用により、有機酸(例えば酢
酸)の存在下、上記アミノ化反応で述べたような有機溶媒中で行う。
様の条件下で行う。
することができ、続いてR'がメチル基である一般式(I)のストレプトグラミン
誘導体を得ることを所望する時は、ホルムアルデヒドまたはその場でホルムアル
デヒドを生成する誘導体の作用による第2の還元的アミノ化および中間体エナミ
ンの還元により製造することができる。
知の成分であるプリスチナマイシンIIA(PIIA)に、プリスチナマイシンIIB( PIIB)に、プリスチナマイシンIIC(PIIC)に、プリスチナマイシンIID(PII D )に、プリスチナマイシンIIF(PIIF)に、そしてプリスチナマイシンIIG(P
IIG)にそれぞれ対応する。成分PIIFおよびPIIGは欧州特許出願公開第614910 号明細書に記載された。
J.C.Barriereら、Expert.Opin.Invest.Drug,3(2),115-31(1994)により記載され たように得ることができる。
の製造および分離は、J.Preud'hommeら、Bull.Soc.Chim.Fr.,vol.2,585(1968)に
より記載された方法に従い、またはそれに準じた発酵そして発酵ブロスからの成
分の単離により行う。
る。
素塩、硫酸塩、硝酸塩、硫酸塩)または有機酸との塩(コハク酸塩、フマル酸塩
、酒石酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、メタンスル
ホン酸塩、エタンスルホン酸塩、フェニルスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸
塩、イセチオン酸塩、ナフチルスルホン酸塩またはカンファースルホン酸塩、あ
るいはこのような化合物の置換誘導体との塩)を挙げることができる。
誘導体の抗菌活性を相乗する特性を有する。それらは単独または組み合わせたそ
れらの活性から、ならびに従来の既知なA群誘導体と比べて増強された代謝安定
性から特に有利である。
口的または非経口的投与形態を得ることが望ましいか否かに依存して、それらは
以下の天然成分から選択され得る:プリスチナマイシンIA、プリスチナマイシン
IB、プリスチナマイシンIC、プリスチナマイシンID、プリスチナマイシンIE、プ
リスチナマイシンIF、プリスチナマイシンIG、バージニアマイシンS1、S3また
はS4、ベルナマイシンBもしくはC、エタマイシンから、あるいは特許もしく は特許出願である米国特許第4,618,599号、同第4,798,827号、同第5,326,782明 細書、欧州特許第772630号または同第770132号明細書に記載されている半合成誘
導体、特に一般式:
基であり、そしてRaは構造-CH2R'aの基であり、ここで、R'aはアルキルにより置
換されてもよい3-ピロリジニルチオまたは3-もしくは4-ピペリジルチオ、あるい
は1もしくは2のヒドロキシスルホニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ( これ自体が場合によりメルカプトもしくはジアルキルアミノにより置換されても
よい)により置換された、または1もしくは2の場合により置換されてもよいピ
ペラジン環、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、1-ピロリジニル、2-、
3-もしくは4-ピペリジルまたは2-もしくは3-ピロリジニル(これらはアルキルに より置換されてもよい)により置換されたアルキルチオであり、あるいはRaは、 構造=CHR'aの基であり、ここで、R'aは3-ピロリジニルアミノ、3-もしくは4-ピ ペリジルアミノ、3-ピロリジニルオキシ、3-もしくは4-ピペリジルオキシ、3-ピ
ロリジニルチオ、3-もしくは4-ピペリジルチオであって、これらはアルキルによ
り置換されてもよく、あるいはR'aはアルキルアミノ、アルキルオキシまたはア ルキルチオであって、これらは1もしくは2のヒドロキシスルホニル、アルキル
アミノ、ジアルキルアミノ(これ自体が場合によりジアルキルアミノにより置換
されてもよい)により、あるいはトリアルキルアンモニオ、4-もしくは5-イミダ
ゾリルにより、または1もしくは2の場合により置換されてもよいピペラジン環
、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、1-ピロリジニル、2-、3-もしくは
4-ピペリジルまたは2-もしくは3-ピロリジニル(これらは場合によりアルキルに
より置換されてもよい)により置換されており、あるいは Raは、3-もしくは4-キヌクリジニルチオメチル基であるか、あるいは 2.Raは、水素原子であり、そして a)Rb、ReおよびRfのいずれも水素原子であり、Rdは基-NHCH3または-N(CH3)2で
あり、そしてRcは塩素または臭素原子であるか、あるいは3〜5個の炭素原子を
含有するアルケニル基を表すか[Rdが-N(CH3)2である場合]、 b)あるいはRb、Rd、ReおよびRfは水素原子を表し、そしてRcはハロゲン、また
はアミノモノアルキル、アミノジアルキル、アルキルオキシ、トリフルオロメト
キシ、チオアルキル、C1〜C3アルキルまたはトリハロメチル基であるか、 c)あるいはRb、Rc、ReおよびRfは水素原子を表し、そしてRdはハロゲン、また
はエチルアミノ、ジエチルアミノまたはメチルエチルアミノ、アルキルオキシま
たはトリフルオロメチルオキシ、チオアルキル、C1〜C6アルキル、アリールま
たはトリハロメチル基であるか、 d)あるいはRb、ReおよびRfは水素原子を表し、そしてRcはハロゲンまたはアミ
ノモノアルキルまたはアミノジアルキル、アルキルオキシまたはトリフルオロメ
チルオキシ、チオアルキルまたはC1〜C3アルキル基であり、Rdはハロゲンまた
はアミノ、アミノモノアルキルもしくはアミノジアルキル、アルキルオキシまた
はトリフルオロメチルオキシ、チオアルキル、C1〜C6アルキルまたはトリハロ
メチル基であるか、 e)あるいはRc、ReおよびRfは水素原子を表し、そしてRbおよびRdはメチル基を
表す、 から選択され得る。
囲内に含まれると理解される。
リスチナマイシンIBの抗菌活性を相乗する(30/70の組み合わせ)。
る300mg/kgまたは300mg/kgを超える投与量でどの生成物も毒性を示さなかった。
あり、そしてR”が水素原子、アルキル、シクロアルキル、アリル、プロピニル 、ベンジルまたは-OR”'基であり、R”'は1〜6個の炭素原子を含有するアルキ
ル基、アリルまたはプロピニル基であるか、あるいはR”が-NR3R4を表し、R3お
よびR4はメチル基を表すか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒に、 さらに窒素、酸素または硫黄から選択される別のヘテロ原子を含んでもよい4-も
しくは5-員の複素環を形成することが可能である)であり、R2が水素原子また
てこのような生成物の中でも最も特別であるのは、R1が基-NR'R”(ここで、R'
が水素原子またはメチル基であり、そしてR”が水素原子、1〜4個の炭素原子 を含有するアルキル、シクロアルキル、アリル、プロピニル、ベンジルまたは-O
R”'基であり、R”'は1〜3個の炭素原子を含有するアルキル基またはアリルま
たはプロピニル基であるか、あるいはR”が-NR3R4を表し、R3およびR4はそれ らが結合している窒素原子と一緒に5-員の飽和複素環を形成することが可能であ
る
える。24時間撹拌した後、0.151gのシアノ硼水素化ナトリウムおよび0.5cm3の酢
酸を加える。反応混合物を1時間撹拌し、そして次にCeliteで濾過する。Celite
を100cm3のメタノールで洗浄し、濾液を減圧下(2.7kPa)で濃縮して残渣を得、こ
れを200cm3のジクロロメタンで希釈する。有機相を100cm3の5%炭酸水素ナトリ
ウム水溶液で洗浄する。有機相をデカントし、そして水性相を50cm3のジクロロ メタンに2回溶解する。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し
、そして減圧下(2.7kPa)で濃縮乾固して1.3gの残渣を得、これをフラッシュク ロマトグラフィーで精製する[溶出液:ジクロロメタン−メタノール−アセトニ
トリル(84-8-8、容量による)]。0.424gの16-ベンジルアミノ-16-デオキソプリ
スチナマイシンIIBの(16R)/(16S)異性体の混合物=65/35を黄色い粉末状で、お よび0.144gの16-ベンジルアミノ-16-デオキソプリスチナマイシンIIBの(16R)/(1
6S)異性体の混合物>95/5を黄色い粉末状でこのように得る。これらの各混合物 をHPLCにより精製し[C18カラム(15-20μm)、(λ=254nm)、溶出液:アセトニト
リル−水(80-20、容量による)]、全部で0.250gの130℃付近で融解(分解)す
る(16R)-16-ベンジルアミノ-16-デオキソプリスチナマイシンIIBを淡黄色の粉末
状で得る。1 H NMR スペクトル(400MHz,CDCl3,ppmのδ):0.95および1.00(2d,J=6.5Hz,各々
3H:30位のCH3および31位のCH3);1.08(d,J=6.5Hz,3H:32位のCH3);1.43(mt,1H
:15位のCH2の1H);1.68(s,3H:33位のCH3);1.70から2.00(mt,5H:15位のCH2の
1H-25位のCH2-26位のCH2の1Hおよび29位のCH);2.12(mt,1H:26位のCH2の1H);2
.65から2.80(mt,1H:4位のCH);2.78および3.18(2dd,それぞれJ=16および8Hzなら
びにJ=16および4Hz,各1H:17位のCH2);3.25(mt,1H:16位のCH);3.47(mt,1H:9 位のCH2の1H);3.80(mt,1H:24位のCH2の1H);3.81および4.02(2d,J=14Hz,各1H :CH2N);3.96(mt,1H:24位のCH2の1H);4.38(mt,1H:9位のCH2の1H);4.66(mt,
1H:14位のCH);4.70から4.80(mt,2H:3位のCHおよび27位のCH);5.36(d,J=9Hz,
1H:13位のCH);5.64(mt,1H:10位のCH);5.78(dd,J=16および2Hz,1H:6位のCH);6.
00(mt,1H:CONH);6,14(d,J=16Hz,1H:11位のCH);6.50(dd,J=16および5Hz,1H:5位
のCH);7.25から7.40(mt,5H:ベンジルの芳香族H);8.09(s,1H:20位のCH)。
にCeliteで濾過する。Celiteをメタノールで洗浄し、そして次に濾液を減圧下(
2.7kPa)で濃縮して4.64gの黄色い泡沫を得、これを100cm3の酢酸エチルおよび5
cm3のメタノールに溶解し、そして次に25cm3の蒸留水で3回洗浄する。有機相を
合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして次に減圧下(2.7kPa) で濃縮して2.2gの黄色い泡沫を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより
精製する[溶出液:ジクロロメタン−メタノール−アセトニトリル(84-8-8、容
量による)]。0.61gの黄色い粉末を単離し、これを15cm3のエチルエーテル中で 撹拌し、濾過し、そして減圧下(2.7kPa)、30℃で乾燥させて0.508gの135℃付近
で融解(分解)する(16R)-16-シクロプロピルアミノ-16-デオキソプリスチナマイ シンIIBをクリーム色の粉末状で得る。1 H NMR スペクトル(400MHz,CDCl3,ppmでのδ):0.35から0.60(mt,4H:シクロプ
ロピルのCH2);0.97および1.00(2d,J=6.5Hz,各3H:30位のCH3および31位のCH3) ;1.08(d,J=6.5Hz,3H:32位のCH3);1.33(mt,1H:15位のCH2の1H);1.70から2.0
0(mt,5H:15位のCH2の1H-25位のCH2-26位のCH2の1Hおよび29位のCH);1.77(s,3H
:33位のCH3);2.13(mt,1H:26位のCH2の1H);2.29(mt,1H:シクロプロピルのCH);
2.74(mt,1H:4位のCH);2.82および3.25(2dd,それぞれJ=16および8HzならびにJ=1
6および4Hz,各1H:17位のCH2);3.33(mt,1H:16位のCH);3.51(mt,1H:9位のCH2 の1H);3.83および3.99(2mts,各1H:24位のCH2);4.35(mt,1H:9位のCH2の1H);
4.65(mt,1H:14位のCH);4.70から4.80(mt,2H:3位のCHおよび27位のCH);5.39(
d,J=9Hz,1H:13位のCH);5.65(mt,1H:10位のCH);5.79(dd,J=17および2Hz,1H:6位
のCH);5.97(mt,1H:CONH);6.17(d,J=16Hz,1H:11位のCH);6.53(dd,J=17および5Hz
,1H:5位のCH);8.12(s,1H:20位のCH)。
ジクロロメタン−メタノール(95-5、容量による)]、0.975gの122〜124℃付近 で融解する(16R)-16-アリルアミノ-16-デオキソプリスチナマイシンIIBを淡黄色
の粉末状で得る。1 H NMR スペクトル(400MHz,CDCl3,ppmでのδ):0.96および1.00(2d,J=6.5Hz,各
3H:30位のCH3および31位のCH3);1.08(d,J=6.5Hz,3H:32位のCH3);1.38(mt,1H
:15位のCH2の1H);1.65から2.00(mt,5H:15位のCH2の1H-25位のCH2-26位のCH2 の1Hおよび29位のCH);1.77(s,3H:33位のCH3);2.12(mt,1H:26位のCH2の1H);2.
70から2.80(mt,1H:4位のCH);2.74および3.13(2dd,それぞれJ=16および8Hzなら びにJ=16および5Hz,各1H:17位のCH2);3.20から3.35(mt,2H:16位のCHおよびCH 2 Nの1H);3.45から3.55(mt,2H:9位のCH2の1HおよびCH2Nの1H);3.83および3.98(
2mts,各1H:24位のCH2);4.38(mt,1H:9位のCH2の1H);4.70(mt,1H:14位のCH) ;4.65から4.80(mt,2H:3位のCHおよび27位のCH);5.15および5.24(2dd,それぞ れJ=10および1.5HzならびにJ=18および1.5Hz,各1H:アリルの=CH2);5.40(d,J=9H
z,1H:13位のCH);5.66(mt.1H:10位のCH);5.80(dd,J=17および2.5Hz,1H:6位のCH) ;5.85から6.00(mt,2H:アリルのCH=およびCONH);6.16(d,J=16Hz,1H:11位のCH);
6.52(dd,J=17および5Hz,1H:5位のCH);8.10(s,1H:20位のCH)。
.3cm3のプロパルギルアミンから出発し、そして0.714gのシアノ硼水素化ナトリ ウムおよび5cm3の酢酸を22時間加えた後、さらに3時間30分撹拌した後に5.5g の固体を得、そして処理後にこの固体をフラッシュクロマトグラフィーにより精
製して[溶出液:ジクロロメタン−メタノール(96-4、容量による)]、[欠落 ]0.266gの124℃付近で融解(分解)する(16R)-16-プロピン-2-イルアミノ-16-デ オキソプリスチナマイシンIIBを黄土色の粉末状で得る。1 H NMR スペクトル(400MHz,CDCl3,ppmでのδ):0.95および1.00(2d,J=6.5Hz,各
3H:30位のCH3および31位のCH3);1.07(d,J=6.5Hz,3H:32位のCH3);1.53(mt,1H
:15位のCH2の1H);1.60から2.00(mt,5H:15位のCH2の1H-25位のCH2-26位のCH2 の1Hおよび29位のCH);1.79(s,3H:33位のCH3);2.13(mt,1H:26位のCH2の1H);2.
26(t,J=2Hz,1H:CHプロピニル);2.70から2.80(mt,1H:4位のCH);2.76および3.16
(2dd,それぞれJ=16および8HzならびにJ=16および4Hz,各1H:17位のCH2);3.36(m
t,1H:16位のCH);3.48(mt,1H:9位のCH2の1H);3.56(限定AB,2H:NCH2プロピニ
ル);3.84および3.99(2mts,各1H:24位のCH2);4.40(mt,1H:9位のCH2の1H);4.65 から4.80(mt,3H:3位のCH-14位のCHおよび27位のCH);5.36(d,J=9Hz,1H:13位のC
H);5.69(mt,1H:10位のCH);5.80(dd,J=16および2Hz,1H:6位のCH);6.11(mt,1H:CO
NH);6.17(d,J=16Hz,1H:11位のCH);6.52(dd,J=16および5Hz,1H:5位のCH);8.08
(s,1H:20位のCH)。
.92cm3の(R)-sec-ブチルアミンから出発し、そして0.714gのシアノ硼水素化ナト
リウムおよび5cm3の酢酸を20時間撹拌した後に加えた後、さらに2時間30分撹 拌した後に5.6gの固体を得、そして処理後にこの固体をフラッシュクロマトグラ
フィーにより精製して[溶出液:ジクロロメタン−メタノール(96-4、容量によ
る)]、0.680gの156℃付近で融解(分解)する(16R)-16-[(R)-sec-ブチルアミノ]-
16-デオキソプリスチナマイシンIIBを黄色の粉末状で得る。1 H NMR スペクトル(400MHz,CDCl3,ppmでのδ):0.90から1.15(mt,15H:30位のC
H3-31位のCH3-32位のCH3および(N-2-ブチル)の2CH3);1.28(mt,2H:(N-1-メチル
プロピル)のCH2);1.50から2.20(mt,7H:15位のCH2-25位のCH2-26位のCH2および
29位のCH);1.79(s,3H:33位のCH3);2.74(mt,1H:4位のCH);3.00から3.10(mt,2H
:(N-1-メチルプロピル)のCHおよび17位のCH2の1H);3.25(dd,J=16および4Hz,1H
:17位のCH2の1H);3.50から3.60(mt,2H:9位のCH2の1Hおよび16位のCH);3.80 および3.95(2mts,各1H:24位のCH2);4.28(mt,1H:9位のCH2の1H);4.70から4.85(
mt,3H:3位のCH-4位のCHおよび27位のCH);5.41(d,J=9Hz,1H:13位のCH);5.68(mt
.1H:10位のCH);5.80(d,J=16Hz,1H:6位のCH);6.10から6.25(広い非解像コンプレ
ックス,1H:CONH);6.18(d,J=16Hz,1H:11位のCH);6.55(dd,J=17および5Hz,1H:5位
のCH);8.11(s,1H:20位のCH)。
.92cm3の(S)-sec-ブチルアミンから出発し、そして20時間撹拌した後、0.714gの
シアノ硼水素化ナトリウムおよび5cm3の酢酸を加える。反応混合物を2時間30 分撹拌し、処理した後に得た固体をフラッシュクロマトグラフィーにより精製す
る[溶出液:ジクロロメタン−メタノール(96-4、容量による)]。得られた固 体をアセトニトリルから再結晶して0.590gの150℃付近で融解(分解)する(16R)-1
6-[(S)-sec-ブチルアミノ]-16-デオキソプリスチナマイシンIIBを黄色の粉末状 で得る。1 H NMR スペクトル(400MHz,CDCl3,ppmでのδ):0.09から1.15(mt,15H:30位のC
H3-31位のCH3-32位のCH3および(N-1-メチルプロピル)の2CH3);1.44(五重項,J=7
Hz,2H:(N-1-メチルプロピル)のCH2);1.60から2.00(mt,5H:15位のCH2の1H-25 位のCH2-26位のCH2の1Hおよび29位のCH);1.76(s,3H:33位のCH3);2.04(広いd,J
=14Hz,1H:15位のCH2の1H);2.11(mt,1H:26位のCH2の1H);2.65から2.85(mt,1H :4位のCH);2.70および3.12(2dd,それぞれJ=16および11HzならびにJ=16および4
Hz,各1H:17位のCH2);2.80(mt,1H:(N-1-メチルプロピル)のCH);3.35(mt,1H:
16位のCH);3.50(mt,1H:9位のCH2の1H);3.81および3.98(2mts,各1H:24位のCH 2 );4.33(mt,1H:9位のCH2の1H);4.65から4.80(mt,3H:3位のCH-14位のCHおよび2
7位のCH);5.43(d,J=9Hz,1H:13位のCH);5.62(mt,1H:10位のCH);5.78(dd,J=16お よび2Hz,1H:6位のCH);5.86(mt,1H:CONH);6.17(d,J=16Hz,1H:11位のCH);6.53(d
d,J=17および5Hz,1H:5位のCH);8.12(s,1H:20位のCH)。
ナトリウムを約20℃で、アルゴン雰囲気下で100gのプリスチナマイシンIIB(140
0cm3のメタノール溶液中)に加える。20時間撹拌した後、反応混合物をCeliteで
濾過し、そして次にCeliteをメタノールですすぐ。濾液を減圧下(2.7kPa)で濃 縮して栗色の油を得、これを等量の画分に分け.それぞれ1000cm3のジクロロメ タンに溶解し、そして次に5%の重炭酸ナトリウム水溶液で処理する。有機相を
デカントし、そして水性相を1000cm3のジクロロメタンで抽出する。有機相を合 わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過
し、そして減圧下(2.7kPa)で濃縮乾固して97.5gの暗黄色の粉末を得る。これを
フラッシュクロマトグラフィーにより精製し[溶出液:ジクロロメタン−メタノ
ール(70-30、容量による)]、21.7gの16-アミノ-16-デオキソプリスチナマイシ
ンIIB(16R)/(16S)異性体=75/25の混合物)をベージュ色の粉末状で得る。1 H NMR スペクトル[シン(16R)異性体75%アンチ(16S)異性体25%](400MHz,CDC
l3,ppmでのδ):0.94および0.98(2d,J=6.5Hz:30位のCH3およびシン異性体の31
位のCH3);0.90から1.25(mt:30位のCH3-31位のCH3およびアンチ異性体の32位の
CH3);1.07(d,J=6.5Hz:シン異性体の32位のCH3);1.46(mt,シン異性体の15位のC
H2の1H);1.65から2.00(mt:シン異性体の15位のCH2の1H-アンチ異性体の15位の
CH2の1H-25位のCH2-26位のCH2の1Hおよび29位のCH);1.73および1.78(2s:それ ぞれアンチ異性体の33位のCH3およびシン異性体の33位のCH3);2.00から2.30(mt
:アンチ異性体の15位のCH2の1Hおよび26位のCH2の1H);2.65から2.80(mt:4位の
CHおよびシン異性体の17位のCH2の1H);2.80から2.90(mt:アンチ異性体の17位 のCH2);2.95(dd,J=16および5Hz:シン異性体の17位のCH2の1H);3.30から3.45(
mt:アンチ異性体の9位のCH2の1Hおよびシン異性体の16位のCH);3.48(mt:シン
異性体のCH2の1H);3.63(mt:アンチ異性体の16位のCH);3.80および3.91(2mts: それぞれアンチ異性体の24位のCH2およびシン異性体の24位のCH2);4.37(mt:シ
ン異性体の9位のCH2の1H);4.45(mt:アンチ異性体の9位のCH2の1H);4.65から4
.80(mt:3位のCH-27位のCHおよびシン異性体の14位のCH);4.85(mt:アンチ異性体
の14位のCH);5.40(d,J=9Hz:シン異性体の13位のCH);5.65(mt:10位のCH);5.
70から5.85(mt:6位のCHおよびアンチ異性体の13位のCH);6.00から6.15(mt:CON
H);6.18および6.22(2d,J=16Hz,それぞれシン異性体の11位のCHおよびアンチ異 性体の11位のCH);6.45および6.52(2dd,J=16および5Hz:それぞれアンチ異性体 の5位のCHおよびシン異性体の5位のCH);8.09および8.10(s:それぞれシン異性 体の20位のCHおよびアンチ異性体の20位のCH)。
混合物)から出発する高性能液体クロマトグラフィーでは、(16R)-16-アミノ-16-
デオキソプリスチナマイシンIIBが、130℃付近で融解(分解)する白色粉末状で得
られる。1 H NMR スペクトル(400MHz,CDCl3,ppmでのδ):0.95および0.99(2d,J=6.5Hz,各
3H:30位でのCH3および31位でのCH3);1.08(d,J=6.5Hz,3H:32位のCH3);1.45(m
t,1H:15位のCH2の1H);1.65から2.00(mt,5H:15位のCH2の1H-25位のCH2-26位のC
H2の1Hおよび29位のCH);1.79(s,3H:33位のCH3);2.12(mt,1H:26位のCH2の1H) ;2.70から2.80(mt,1H:4位のCH);2.76および2.98(2dd,それぞれJ=16および8Hz
ならびにJ=16および5Hz,各1H:17位のCH2);3.42(mt,1H:16位のCH);3.48(mt,1
H:9位のCH2の1H);3.93(mt,2H:24位のCH2);4.40(mt,1H:9位のCH2の1H);4.7
0から4.80(mt,3H:3位のCH-14位のCHおよび27位のCH);5.42(d,J=9Hz,1H:13位のCH
);5.67(mt,1H:10位のCH);5.79(dd,J=17および2.5Hz,1H:6位のCH);5.93(mt,1H:
CONH);6.18(d,J=16Hz,1H:11位のCH);6.52(dd,J=17および5Hz,1H:5位のCH);8.12
(s,1H:20位のCH)。
物をCeliteで濾過し、そしてCeliteをメタノールで数回洗浄する。2.86gのシア ノ硼水素化ナトリウムおよび9.46cm3の酢酸を濾液に加える。反応混合物を5時 間撹拌した後、得られた溶液を減圧下(2.7kPa)、30℃で濃縮乾固する。残渣を2
00cm3のジクロロメタンに溶解し、そして次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗 浄する。水性相をデカントし、そして次に3回100cm3のジクロロメタンで抽出す
る。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下(2.
7kPa)で濃縮して17.8gのオレンジ色の粉末を得、これをフラッシュクロマトグラ
フィーにより精製する[溶出液:ジクロロメタン−メタノール(70-30、次に60/
40、容量による)]。10.5gの16-メチルアミノ-16-デオキソプリスチナマイシンI
IB((16R)/(16S)異性体=70/30の混合物)をこのように黄色の粉末状で単離する
。1 H NMR スペクトル[シン(16R)異性体70%、アンチ(16S)異性体30%](400MHz,C
DCl3,ppmでのδ):0.90から1.10(mt,9H:30位のCH3-31位のCH3および32位のCH3)
;1.20から1.40(mt:シン異性体の15位のCH2の1H);1.65から2.00(mt:シン異性
体の15位のCH2の1H-アンチ異性体の15位のCH2の1H-25位のCH2-26位のCH2の1Hお よび29位のCH);1.73および1.77(2s:それぞれアンチ異性体の33位のCH3および シン異性体の33位のCH3);2.05から2.15(mt:26位のCH2の1H);2.18(dt,J=15お よび3Hz,アンチ異性体の15位のCH2の1H);2.20から2.60(広い非解像コンプレッ クス;NH);2.51および2.52(2s:それぞれアンチ異性体のNCH3およびシン異性体 のNCH3);2.60(dd,J=16および11Hz:アンチ異性体の17位のCH2の1H);2.70から2.
80(mt:4位のCH);2.75(dd,J=16および8Hz:シン異性体の17位のCH2の1H);3.05
から3.20(mt:17位のCH2の1Hおよびシン異性体の16位のCH);3.30から3.40(mt:
アンチ異性体の9位のCH2の1Hおよびアンチ異性体の16位のCH);3.48(mt:シン異 性体の9位のCH2の1H);3.83および3.98(2mts,全部で2時間:24位のCH2);4.37(m
t:シン異性体の9位のCH2の1H);4.50(mt:アンチ異性体の9位のCH2の1H);4.65
から4.80(mt:3位のCH-27位のCHおよびシン異性体の14位のCH);4.83(mt:アンチ 異性体の14位のCH);5.39(d,J=9Hz:シン異性体の13位のCH);5.65(mt.1H:10位
のCH);5.70から5.85(mt:6位のCHおよびアンチ異性体の13位のCH);5.96(mt,1H
:CONH);6.16および6.23(2d,J=16Hz,全部で1H;それぞれシン異性体の11位のCHお
よびアンチ異性体の11位のCH);6.45および6.52(2dd,J=16および5Hz,全部で1H:
それぞれアンチ異性体の5位のCHおよびシン異性体の5位のCH);8.10および8.12(
s:それぞれシン異性体の20位のCHおよびアンチ異性体の20位のCH)。
0/30の混合物)から出発する高性能液体クロマトグラフィーでは、(16R)-16-メ チルアミノ-16-デオキソプリスチナマイシンIIBが、128℃付近で融解(分解)する
黄色の固体状で得られる。1 H NMR スペクトル(400MHz,CDCl3,ppmでのδ):0.96および1.00(2d,J=6.5Hz,各
3H:30位でのCH3および31位でのCH3);1.08(d,J=6.5Hz,3H:32位のCH3);1.33(m
t,1H:15位のCH2の1H);1.60から2.05(mt,5H:15位のCH2の1H-25位のCH2-26位のC
H2の1Hおよび29位のCH);1.75(s,3H:33位のCH3);2.11(mt,1H:26位のCH2の1H) ;2.53(s,3H:NCH3);2.70から2.80(mt,1H:4位のCH);2.75および3.12(2dd,そ れぞれJ=16および8HzならびにJ=16および4Hz,各1H:17位のCH2);3.10から3.20(
mt,1H:16位のCH);3.48(mt,1H:9位のCH2の1H);3.82および3.98(2mts,各1H:2
4位のCH2);4.37(mt,1H:9位のCH2の1H);4.65から4.80(mt,3H:3位のCH-14位のC
Hおよび27位のCH);5.40(d,J=9Hz,1H:13位のCH);5.64(mt.1H:10位のCH);5.78(
dd,J=17および2.5Hz,1H:6位のCH);5.96(mt,1H:CONH);6.16(d,J=16Hz,1H:11位の
CH);6.52(dd,J=17および5Hz,1H:5位のCH);8.10(s,1H:20位のCH)。
ライド 72gの硫酸マグネシウム、8.8gの酢酸アンモニウムおよび3.3gのシアノ硼水素 化ナトリウムを約20℃で、アルゴン雰囲気下で12gのプリスチナマイシンIIB(12
0cm3のメタノール溶液中)に加える。20時間撹拌した後、33.5cm3のアセトンを 加え、そして反応混合物を7時間、約20℃で撹拌した後にCeliteで濾過する。Ce
liteをジクロロメタンで数回洗浄し、そしてプールした濾液を減圧下(2.7kPa) 、30℃で濃縮乾固する。残渣を400cm3のジクロロメタンに溶解し、そしてこのよ
うにして得た溶液を3回200cm3の飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄する。最終
的な有機相を減圧下(2.7kPa)、30℃で濃縮乾固して、11.3gのオレンジ色の粉末
を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製し[勾配溶出:n-ブタノ
ール−酢酸エチル−エタノール−水(10-60-15-15、次に20-50-15-15、次に30-4
0-15-15、容量による)]、2.92gの16-イソプロピルアミノ-16-デオキソプリスチ
ナマイシンIIB((16R)/(16S)異性体=75/25の混合物)を黄色の粉末状で得る。2
つのエピマーを遠心分配クロマトグラフィーにより分離し[溶出液:酢酸エチル
−ヘキサン−メタノール−水(2-1-1-1.8、容量による)]、0.77gの(16R)-16-イ
ソプロピルアミノ-16-デオキソプリスチナマイシンIIBを白色粉末状で得る。こ れを10.8cm3の0.1N 塩酸および27.7cm3の水の混合物に溶解する。このように得 られた溶液を次に濾過し、そして濾液を凍結乾燥して0.72gの(16R)-16-イソプロ
ピルアミノ-16-デオキソプリスチナマイシンIIBヒドロクロライドを、135℃付近
で融解(分解)する白色粉末状で得る。1 H NMR スペクトル(400MHz,CDCl3,ppmでのδ):0.90から1.05(mt,6H:30位のCH 3 および31位のCH3);1.07(d,J=6.5Hz,3H:32位のCH3);1.44および1.54(2d,J=6.
5Hz,各3H:イソプロピルの2CH3);1.70から2.25(mt,7H:15位のCH2-25位のCH2-26
位のCH2および29位のCH);1.85(s,3H:33位のCH3);2.74(mt,1H:4位のCH);3.34
(mt,2H:17位のCH2);3.45(mt,1H:イソプロピルのCH);3.56(mt,1H:9位のCH2 の1H);3.67(mt,1H:16位のCH);3.82および3.95(2mts,各1H:24位のCH2);4.31(
mt,1H:9位のCH2の1H);4.70から4.80(mt,2H:3位のCHおよび27位のCH);4.85(mt
.1H:14位のCH);5.41(d,J=9Hz,1H:13位のCH);5.75(mt,1H:10位のCH);5.83(dd,
J=16および2Hz,1H:6位のCH);6.22(d,J=16Hz,1H:11位のCH);6.46(mt,1H:CONH)
;6.54(dd,J=16および5Hz,1H:5位のCH);8.10(s,20位のCH)。
22時間撹拌した後、反応混合物を-5℃に冷却し、そして16.1gのトリアセトキシ 硼水素化ナトリウムを加える。反応混合物を5時間、−5℃から0℃の間で撹拌
し、そして温度を約20℃に12時間にわたって戻す。11.35gのパラホルムアルデヒ
ドを次に加え、そして次に6時間撹拌した後、16.1gのトリアセトキシ硼水素化 ナトリウムを加える。混合物を次に1時間撹拌した後、2.27gのパラホルムアル デヒドを加える。16時間撹拌した後、反応混合物をCeliteで濾過する。Celiteを
300cm3のメタノールで洗浄し、濾液を減圧下(2.7kPa)で濃縮乾固して残渣を得 、これを500cm3のジクロロメタンに希釈する。有機相を600cm3の5%重炭酸ナト
リウム水溶液で洗浄する。有機相をデカントし、そして水性相を500cm3のジクロ
ロメタンに2回溶解する。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過
し、そして次に減圧下(2.7kPa)で濃縮乾固して、23gの栗色の粉末を得、これを
フラッシュクロマトグラフィーにより精製する[溶出液:ジクロロメタン−メタ
ノール−アセトニトリル(90-5-5、容量による)]。3.4gの122℃付近で融解(分 解)する(16R)-16-ジメチルアミノ-16-デオキソプリスチナマイシンIIBをこのよ うにして栗-ベージュ色の粉末状で得る。1 H NMR スペクトル(400MHz,CDCl3,ppmでのδ):0.95および0.98(2d,J=6.5Hz,各
3H:30位でのCH3および31位でのCH3);1.07(d,J=6.5Hz,3H:32位のCH3);1.60か
ら2.00(mt,6H:15位のCH2-25位のCH2-26位のCH2の1Hおよび29位のCH);1.78(s,3H
:33位のCH3);2.11(mt,1H:26位のCH2の1H);2.36(s,6H:N(CH3)2);2.61(dd,J=
16および10Hz,1H:17位のCH2の1H);2.72(mt,1H:4位のCH);2.98(dd,J=16およ び4Hz,1H:17位のCH2の1H);3.21(mt,1H:16位のCH);3.52(mt,1H:9位のCH2の1
H);3.83および3.92(2mts,各1H:24位のCH2);4.32(mt,1H:9位のCH2の1H);4.67
(mt,1H:14位のCH);4.74(dd,J=9および3Hz,1H:27位のCH);4.79(dd,J=10およ び2Hz,1H:3位のCH);5.35(d,J=9Hz,1H:13位のCH);5.65(mt,1H:10位のCH);5.
78(dd,J=16および2Hz,1H:6位のCH);6.07(mt,1H:CONH);6.17(d,J=16Hz,1H:11 位のCH);6.53(dd,J=16および5Hz,1H:5位のCH);8.06(s,20位のCH)。
21時間45分撹拌した後、0.5cm3のアリルアミンを加え、そして次に4時間45分後
、1.67gのシアノ硼水素化ナトリウムそして次いで7cm3の酢酸を加える。反応混
合物を4時間30分撹拌した後、さらに100mgのシアノ硼水素化ナトリウムを加え る。さらに25時間撹拌した後、2.39gのパラホルムアルデヒドを加え、そして撹 拌を続行する。同量のパラホルムアルデヒドを30分間の間隔で3回加え、そして
最後の添加から1時間後に、450mgのシアノ硼水素化ナトリウム、3.5cm3の酢酸 および再度2.39gのパラホルムアルデヒドを加える。19時間30分撹拌した後、混 合物をCeliteで濾過し、そして次いでメタノールですすぐ。濾液を減圧下(2.7k
Pa)、30℃で濃縮乾固し、そして得られた残渣を300cm3の塩化メチレンおよび600
cm3の5%重炭酸ナトリウム溶液に溶解する。水性相をデカントし、そして200cm 3 の塩化メチレンで抽出する。有機相をプールし、300cm3の蒸留水で洗浄し、硫 酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして次に減圧下(2.7kPa)で濃縮乾固し て固体を得、これを減圧下(90Pa)、20℃で乾燥させ、そして次にフラッシュク
ロマトグラフィーにより精製する[溶出液:ジクロロメタン−メタノール(95-5
、容量による)]。1.25gの124℃付近で融解(分解)する(16R)-16-(アリル)(メチ ル)アミノ-16-デオキソプリスチナマイシンIIBをオフホワイト色の固体状で得る
。1 H NMR スペクトル(400MHz,CDCl3,ppmでのδ):0.95および0.99(2d,J=6.5Hz,各
3H:30位でのCH3および31位でのCH3);1.08(d,J=6.5Hz,3H:32位のCH3);1.65か
ら2.00(mt,6H:15位のCH2-25位のCH2-26位のCH2の1Hおよび29位のCH);1.78(s,3H
:33位のCH3);2.12(mt,1H:26位のCH2の1H);2.32(s,3H:NCH3);2.64および2.9
8(2dd,それぞれJ=16および10HzならびにJ=16および4Hz,各1H:17位のCH2);2.73
(mt,1H:4位のCH);3.05および3.28(2dd,それぞれJ=14および7HzならびにJ=14お
よび6Hz,各1H:N(アリル)のCH2);3.35(mt,1H:16位のCH);3.52(mt,1H:9位のC
H2の1H);3.84および3.93(2mts,各1H:24位のCH2);4.34(mt,1H:9位のCH2の1H) ;4.67(mt,1H:14位のCH);4.75(dd,J=9および2.5Hz,1H:27位のCH);4.80(dd,J
=8および1.5Hz,1H:3位のCH);5.19および5.23(それぞれd,J=10Hzおよびdd,J=18
および1.5Hz,各1H:アリル=CH2);5.36(d,J=9Hz,1H:13位のCH);5.67(mt,1H:10
位のCH);5.80(dd,J=17および2.5Hz,1H:6位のCH);5.80から5.95(mt,1H:アリル
のCH=);6.02(mt,1H:CONH);6.18(d,J=16Hz,1H:11位のCH);6.53(dd,J=17および5H
z,1H:5位のCH);8.07(s,1H:20位のCH)。
、アルゴン雰囲気下にて0.5gのプリスチナマイシンIIA(70cm3の無水アセトニト
リル溶液中)に加える。混合物を20℃付近の温度で18時間撹拌し、そして次に0.
13cm3のプロパルギルアミンをさらに加える。混合物を20℃の温度で4時間撹拌 し、そして次に減圧下(2.7kPa)、30℃付近の温度で不溶性物質が現れるまで濃 縮する。0.072gのシアノ硼水素化ナトリウム、そして次に1.2cm3の濃酢酸を20℃
付近の温度で、アルゴン雰囲気下にて加える。混合物を20℃付近の温度で1時間
30分間撹拌する。反応混合物を減圧下(2.7kPa)で濃縮乾固する。得られた残渣 を次にジクロロメタンに溶解し、そして有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で
2回洗浄する。水性相を合わせ、そしてジクロロメタンで抽出する。有機相を合
わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、焼結ガラスで濾過し、そして減圧下(2.7k
Pa)で濃縮乾固する。得られた残渣を調製用プレートクロマトグラフィー(メル ク:Merck、シリカゲル 60F254;厚さ=2mm、20H20cm)により精製し、ジクロロ
メタン−メタノール−アセトニトリル(90-5-5、容量による)混合物で溶出して 、0.205gの16-プロピン-2-イルアミノ-16-デオキソプリスチナマイシンIIA((16
R)/(16S)異性体=65/35の混合物)をベージュ色の粉末状で得る。1 H NMR スペクトル[シン(16R)異性体65%およびアンチ(16S)異性体35%](400MHz
,CDCl3,ppmでのδ):0.90から1.05(mt,6H:30位のCH3および31位のCH3;1.05か
ら1.20(mt,3H:32位のCH3);1.50から2.10(mt:15位のCH2および29位のCH);1.6
4および1.74(2s,それぞれアンチ異性体の33位のCH3およびシン異性体の33位のCH 3 );2.27および2.32(2t,J=2.5Hz:それぞれシン異性体の2-プロピニルのCHおよ びアンチ異性体の2-プロピニルのCH);2.55から2.95(mt:25位のCH2-17位のCH2の
1H-シン異性体の16位のCHおよび4位のCH);3.00(dd,J=14および2.5Hz:シン異性
体の17位のCH2の1H);3.22(dd,J=14および2.5Hz:アンチ異性体の17位のCH2の1H
);3.36(mt:アンチ異性体の9位のCH2の1H);3.45から3.60(mt:2-プロピニルの
NCH2およびアンチ異性体の16位のCH);3.82(広いd,J=18Hz:シン異性体の9位のCH 2 の1H);4.10から4.60(mt:24位のCH2-9位のCH2の1Hおよびシン異性体の14位のC
H);4.75から4.85(mt:アンチ異性体の14位のCHおよびシン異性体の13位のCH);
4.90から5.00(mt,1H:3位のCH);5.45から5.60(mt:アンチ異性体の10位のCH):5
.50(d,J=8Hz:アンチ異性体の13位のCH);5.64(mt:シン異性体の10位のCH);5.8
0から6.10(mt:6位のCH-11位のCHおよびアンチ異性体の26位のCH);6.13(t,J=3H
z:シン異性体の26位のCH);6.53(dd,J=16および6Hz:アンチ異性体の5位のCH) ;6.55から6.70(mt:アンチ異性体のCONH);6.61(dd,J=16および7Hz:シン異性体
の5位のCH);7.48(mt:シン異性体のCONH);7.87および8.08(2s:それぞれシン 異性体の20位のCHおよびアンチ異性体の20位のCH)。
よび0.143cm3のアリルアミン中)の懸濁液に加え、20℃付近の温度に維持する。
20℃付近の温度に1時間維持した後、0.072gのシアノ硼水素化ナトリウムそして
次に1cm3の酢酸を連続して加える。20℃付近の温度で1時間後、7cm3の水およ
び15cm3のジクロロメタンを反応混合物に加える。有機相をデカントし、そして1
0cm3の飽和重炭酸ナトリウム溶液で2回洗浄する。水性相を10cm3のジクロロメ タンで抽出する。プールした有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そ
して減圧下(約2.7kPa)、40℃付近の温度で濃縮する。このようにして得られた 明るい黄色の泡沫を、ジクロロメタン中の溶液中で被覆した調製用薄層クロマト
グラフィー(6メルク調製用プレート、Kieselgel 60F254、20H20cm、厚さ=2m
m)により精製し、ジクロロメタン−メタノール−アセトニトリル(80-10-10、容
量による)混合物で溶出して、0.179gの16-アリルアミノ-16-デオキソプリスチナ
マイシンIIA((16R)/(16S)異性体=65/35の混合物)をクリーム色の泡沫状で得る
。1H NMR スペクトル[(16R)/(16S)異性体=65/35の混合物](400MHz,CDCl3,ppmで
のδ):0.95から1.05(mt,6H:30位のCH3および31位のCH3);1.10から1.20(mt,3
H:32位のCH3);1.64および1.71(2s,全部で3H:それぞれアンチ異性体の33位のC
H3およびシン異性体の33位でのCH3);1.70から2.10(mt,3H:15位のCH2および29 位のCH);2.60から2.90(mt:25位のCH2-17位のCH2の1H-シン異性体の16位のCHお
よび4位のCH);3.06(広いd,J=14Hz:シン異性体の17位のCH2の1H);3.22(広いd,
J=15Hz:アンチ異性体の17位のCH2の1H);3.30から3.55(mt:アンチ異性体の9位
のCH2の1H-アリルのNCH2およびアンチ異性体の16位のCH);3.85(広いd,J=18Hz: シン異性体の9位のCH2の1H);4.10から4.60(mt,24位のCH2-9位のCH2の1Hおよび シン異性体の14位のCH);4.80(mt:アンチ異性体の14位のCH);4.87(広いd,J=8H
z:シン異性体の13位のCH);4.90から5.00(mt,1H:3位のCH);5.15から5.30(mt:
アリルの=CH2);5.45から5.60(mt:アンチ異性体の10位のCH):5.55(d,J=9Hz:ア
ンチ異性体の13位のCH);5.63(mt:シン異性体の10位のCH);5.85から6.10(mt:6 位のCH-11位のCH−アンチ異性体の26位のCHおよびアリルの=CH);6.14(広いs: シン異性体の26位のCH);6.45から6.60(mt:アンチ異性体5位のCHおよびアンチ異
性体のCONH);6.62(dd,J=16および7Hz;シン異性体の5位のCH);7.39(mt:シン異
性体のCONH);7.88および8.07(2s:それぞれシン異性体の20位のCHおよびアンチ
異性体の20位のCH)。
近の温度にてアルゴン雰囲気下で、28.5gのプリスチナマイシンIIA(780cm3の無
水アセトニトリル溶液中)に加える。混合物を20℃付近の温度で48時間撹拌し、
次いで3.8gのシアノ硼水素化ナトリウムおよび12cm3の酢酸をアルゴン雰囲気下 で加える。混合物を20℃付近の温度で3時間撹拌した後に、さらに11cm3酢酸を加
える。反応混合物を再度7.5時間、20℃付近の温度で撹拌する。次いで6gのパラ
ホルムアルデヒドを加え、そして混合物を20℃付近の温度で17時間撹拌維持する
。得られた白色の懸濁液を濾過し、そして濾液を減圧下(2.7kPa)、30℃付近の 温度で濃縮する。残渣の濃い油を800cm3の酢酸エチルおよび300cm3の水に溶解す
る。約15分間撹拌した後、得られた溶液のpHを最初に濃水酸化ナトリウムを加え
て9に調整し、そして次に150cm3の1N 水酸化ナトリウムを加えて11に調整する 。得られた混合物を約1時間撹拌した後に、さらに50cm3の1N水酸化ナトリウム を加え、そしてさらに約1時間撹拌する。生成した混合物は静置後に分離し、そ
して有機相を100cm3の水で2回洗浄し、そして次に1N HClで3回抽出する(連続
的に1000cm3、100cm3そして50cm3)。プールした酸性の水性相を200cm3のエーテ ルで抽出し、そして23cm3の濃水酸化ナトリウムを加えることによりpH10−11の アルカリ性とする。得られた水性相を300cm3のジクロロメタンで2回抽出し、そ
して有機相を合わせ、100cm3の水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、焼結
ガラスで濾過し、そして次に減圧下(2.7kPa)、30℃付近の温度で濃縮乾固して 白色固体を得る。これを200cm3のエーテルで撹拌し、そして次に濾過し、そして
一定重量になるまで乾燥させて(90Pa、約20℃)、20gの白色粉末を得る。これを
フラッシュクロマトグラフィー(溶出液、ジクロロメタン−メタノール−アセト
ニトリル(92-4-4、次に84-8-8、容量による)で精製して、5.2gの(16R)-16-ジメ
チルアミノ-16-デオキソプリスチナマイシンIIAを白色固体状で得る。この固体4
.5gを、アセトニトリル−水(18cm3−9cm3)混合物から再結晶して、脱水そして 減圧下で乾燥(90Pa、約20℃)した後に、3.46gの212℃付近で融解する白色粉末 を得る。1 H NMR スペクトル(400MHz,CDCl3,ppmでのδ):0.90から1.05(mt,6H:30位のCH2 および31位のCH3);1.13(d,J=6.5Hz,3H:32位のCH3);1.63(mt,1H:15位のCH2の1
H);1.73(s,3H:33位のCH3);1.95から2.10(mt,2H:15位のCH2の1Hおよび29位のC
H);2.36(s,6H:N(CH3)2);2.50から2.65(mt,2H:17位のCH2の1Hおよび16位のCH
);2.65から2.75(mt,2H:4位のCHおよび25位のCH2の1H);2.80から2.95(mt,1H:
25位のCH2の1H);2.97(d,J=11Hz,1H:17位のCH2の1H);3.79(広いd,J=18Hz,1H:
9位のCH2の1H);4.21(mt,1H:24位のCH2の1H);4.30から4.50(mt,3H:9位のCH2 の1H-24位のCH2の1Hおよび14位のCH);4.79(d,J=9Hz,1H:13位のCH);4.97(dd,J
=10および1.5Hz,1H:3位のCH);5.64(mt,1H:10位のCH);5.90(広いd,J=16Hz,1H
:11位のCH);6.04(d,J=16Hz,1H:6位のCH);6.13(t,J=3Hz,1H:26位のCH);6.62
(dd,J=17および5Hz,1H:5位のCH);7.51(mt,1H:CONH);7.87(s:20位のCH)。
130℃付近で融解(分解)するクリーム色の泡沫状で得る。1 H NMR スペクトル(400MHz,CDCl3,ppmでのδ):0.90から1.05(mt,6H:30位のCH3 および31位のCH3);1.12(d,J=6.5Hz,3H:32位のCH3);1.72(s,3H:3H:33位のCH3)
;1.80から2.10(mt,3H:15位のCH2および29位のCH);2.58(s,3H:NCH3);2.60か
ら2.90(mt,4H:4位のCH-17位のCH2の1Hおよび25位のCH2);3.12(dd,J=14および1
.5Hz,1H:17位のCH2の1H);3.35から3.45(mt,1H:16位のCH);3.86(広いd,J=18H
z,1H:9位のCH2の1H);4.18から4.40(mt,3H:9位のCH2の1Hおよび24位のCH2);4
.55(mt,1H:14位のCH);4.89(d,J=9Hz,1H:13位のCH);4.93(dd,J=10および1.5H
z,1H:3位のCH);5.62(mt,1H:10位のCH);5.90(d,J=16Hz,1H:11位のCH);6.01
(d,J=16Hz,1H:6位のCH);6.14(t,J=3Hz,1H:26位のCH);6.61(dd,J=17および5Hz
,1H:5位のCH);7.38(mt,1H:CONH);7.90(s,1H:20位のCH)。
(16S)異性体=50/50の混合物]を白色粉末状で得る。1 H NMR スペクトル[シン(16R)異性体50%およびアンチ(16S)異性体50%](400MH
z,CDCl3,ppmでのδ):0.95から1.05(mt,6H:30位のCH3および31位のCH3);1.05
から1.20(mt,3H:32位のCH3);1.45および1.63(2s:それぞれアンチ異性体の33 位のCH3およびシン異性体の33位のCH3);1.50から2.15(mt,3H:15位のCH2および
29位のCHに対応);2.60から2.95(mt:25位のCH2-アンチ異性体の17位のCH2の1H-
シン異性体の17位のCH2および4位のCH);3.12(mt:シン異性体の16位のCH);3.2
9(広いd,J=15Hz:アンチ異性体の17位のCH2の1H);3.35(mt:アンチ異性体の9位
のCH2の1H);3.47(mt:アンチ異性体の16位のCH);3.80から4.10(mt:シン異性 体の9位のCH2の1HおよびベンジルのNCH2);4.10から4.45(mt:24位のCH2-シン異
性体の9位のCH2の1Hおよびシン異性体の14位のCH);4.54(mt:アンチ異性体の9位
のCH2の1H);4.75から4.85(mt:アンチ異性体の14位のCHおよびシン異性体の13 位のCH);4.90から5.00(mt,1H:3位のCH);5.40(d,J=8Hz:アンチ異性体の13位 のCH);5.45から5.65(mt,1H:10位のCH):5.80から6.05(mt:6位の2Hおよび11位の
CH);6.08および6.14(2t,J=3Hz,全部で1H:それぞれアンチ異性体の26位のCHおよ
びシン異性体の26位のCH);6.45から6.55(mt:アンチ異性体のCONH);6.54(dd,J=
16および6Hz;アンチ異性体の5位のCH);6.61(dd,J=16および7Hz:シン異性体の5
位のCH);7.25から7.45(mt:フェニルの5Hおよびシン異性体のCONH);7.86および
8.09(2s:それぞれシン異性体の20位のCHおよびアンチ異性体の20位のCH)。
IB O-メチルオキシム(ZおよびE異性体の70/30混合物)を、丸底フラスコに入れて
窒素雰囲気下に維持する。混合物を-70℃に冷却した後、10.3gのシアノ硼水素化
ナトリウムを加える。温度をゆっくりと約20℃に上げ、そして反応混合物を48時
間、撹拌せずにおく。有毒ガス排気吸引下に維持した溶液にアルゴン流を1時間
通気し、そして次に溶媒を減圧下(2.7kPa)、20℃で蒸発させ、そして残渣を200
cm3の塩化メチレンおよび100cm3蒸留水に溶解する。水性相を30cm3の濃NaOHを添
加することによりpH8のアルカリ性とし、そして混合物を30分間撹拌した後、分 別漏斗に移す。有機相をデカントし、そして次に100cm3の蒸留水で2回洗浄する
。有機相をデカントし、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして次に減圧
下(2.7kPa)、20℃で濃縮して無色の油を得、これをジエチルエーテル中で撹拌 し;得られた沈殿物を濾過する。9.1gの白色粉末をこのようにして得、これをフ
ラッシュクロマトグラフィー(溶出液、CH2Cl2−MeOH 97-3、容量による)で精製
する。1.88gの195℃で融解する(16R)-16-メトキシアミノ-16-デオキソプリスチ ナマイシンIIBを白色粉末状で得る。1 H NMR スペクトル(600MHz,CDCl3,ppmでのδ):0.95および1.00(2d,J=6.5Hz,各
3H:30位のCH3および31位のCH3);1.07(d,J=6.5Hz,3H:32位のCH3);1.60から2.0
0(mt,6H:15位のCH2-25位のCH2-26位のCH2の1Hおよび29位のCH);1.80(s,3H:33 位のCH3);2.15(mt,1H:26位のCH2の1H);2.70から2.80(mt,1H:4位のCH);2.76 および3.24(2dd,それぞれJ=16および8HzならびにJ=16および4Hz,各1H:17位のCH 2 );3.45から3.55(mt,2H:16位のCHおよび9位のCH2の1H);3.60(s,3H:OCH3);3
.92(mt,2H:24位のCH2);4.43(mt,1H:9位のCH2の1H);4.70から4.80(mt,3H:3 位のCH-14位のCHおよび27位のCH);5.34(d,J=9Hz,1H:13位のCH);5.70(mt,1H:
10位のCH);5.80(dd,J=16および2Hz,1H:6位のCH);6.14(mt,1H:CONH);6.18(d
,J=16Hz,1H:11位のCH);6.51(dd,J=16および5Hz,1H:5位のCH);8.09(s,1H:20位
のCH)。
、以下の様式で製造できる: 20gのプリスチナマイシンIIB(800cm3の無水ピリジン溶液中)を3首フラスコ に入れ、そして4.2gのメトキシアミンヒドロクロライドを加える。21時間撹拌し
た後、ピリジンを減圧下(2.7kPa)、40℃で蒸発させ、そして次に得られた残渣 を500cm3の塩化メチレンおよび1リットルの蒸留水に溶解する。有機相をデカン
トし、1リットルの蒸留水で2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し
、そして減圧下(2.7kPa)、40℃で濃縮乾固して残渣を得、これを300cm3のジエ チルエーテル中で撹拌する。沈殿を濾過し、減圧(90Pa)下で乾燥させ、そして次
にフラッシュクロマトグラフィーで精製する(溶出液 CH2Cl2-MeOH 95-5、容量
による)。16.9gのプリスチナマイシンIIB O-メチルオキシム(ZおよびE異性体の
70/30混合物)はこのようにして、198〜199℃付近で融解する(分解)白色固体状で
得られ、そしてこれを続く操作にそのまま使用する。1 H NMR スペクトル(300MHz,CDCl3,ppmでのδ):0.90から1.10(mt,9H:30位のCH 3 -31位のCH3および32位のCH3);1.73および1.74(2s,全部で3H:それぞれE異性体
の33位のCH3およびZ異性体の33位のCH3);1.75から2.35(mt:25位のCH2-26位のC
H2-29位のCHおよびE異性体の15位のCH2の1H);2.51および2.65(2dd,それぞれJ=1
7および6HzならびにJ=17および5Hz:Z異性体の15位のCH2);2.65から2.80(mt,1H
:4位のCH);3.00(dd,J=13および6Hz:E異性体の15位のCH2の1H);3.22(d,J=6Hz
:Z異性体のOH);3.30から3.45(mt:9位のCH2の1H);3.58および3.68(2d,J=15Hz
:E異性体の17位のCH2);3.65から3.80(mt,1H:24位のCH2の1H);3.62および4.0
4(2d,J=16.5Hz:Z異性体の17位のCH2);3.92および3.94(2s,全部で3H:それぞれ
Z異性体のOCH3およびE異性体のOCH3);3.95から4.20(mt,1H:24位のCH2の1H);4
.35から4.55(mt,1H:9位のCH2の1H);4.60から4.80(mt,2H:3位のCHおよび27位 のCH);4.80から4.90(mt:E異性体の13位のCHおよびZ異性体の14位のCH);5.06(
mt:E異性体の14位のCH);5.57(d,J=9Hz:Z異性体の13位のCH):5.60から5.90(m
t,2H:10位のCHおよび6位のCH);6.05および6.14(2d,J=16Hz,全部で1H:それぞれE
異性体の11位のCHおよびZ異性体の11位のCH);6.28(mt:Z異性体のCONH);6.47(d
,J=16および5Hz,1H;5位のCH);7.47(mt:E異性体のCONH);7.77(s:E異性体の20 位のCH);8.08(s:Z異性体の20位のCH)。
15cm3の酢酸および1.67gのシアノ硼水素化ナトリウム溶液中)から出発し、そし
て67時間反応させた後、1.4gの白色固体を得、この固体をフラッシュクロマトグ
ラフィーにより精製(溶出液 CH2Cl2-MeOH 97/3、容量による)して、360mgの(1
6R)-16-エトキシアミノ-16-デオキソプリスチナマイシンIIBを、205℃で融解す る白色固体状で得る。1 H NMR スペクトル(400MHz,CDCl3,ppmでのδ):0.96および1.00(2d,J=6.5Hz,各
3H:30位のCH3および31位のCH3);1.08(d,J=6.5Hz,3H:32位のCH3);1.19(t,J=7H
z,3H:エチルのCH3);1.60から2.00(mt,6H:15位のCH2-25位のCH2-26位のCH2の1H
および29位のCH);1.80(s,3H:33位のCH3);2.14(mt,1H:26位のCH2の1H);2.70か
ら2.80(mt,1H:4位のCH);2.76および3.26(2dd,それぞれJ=16および8Hzならびに
J=16および4Hz,各1H:17位のCH2);3.45から3.55(mt,2H:16位のCHおよび9位のC
H2の1H);3.79(q,J=7Hz,2H:エチルのCH2);3.93(mt,2H:24位のCH2);4.43(mt,
1H:9位のCH2の1H);4.70から4.80(mt,3H:3位のCH-14位のCHおよび27位のCH);
5.34(d,J=9Hz,1H:13位のCH);5.70(mt,1H:10位のCH);5.80(dd,J=16および2Hz
,1H:6位のCH);6.13(mt,1H:CONH);6.17(d,J=16Hz,1H:11位のCH);6.51(dd,J=
16および5Hz,1H:5位のCH);8.08(s,1H:20位のCH)。
する。400cm3のピリジン中の2.44gのO-エチルヒドロキシルアミン ヒドロクロラ
イド。抽出およびジエチルエーテルで撹拌した後、11.28gのプリスチナマイシン
IIB O-エチルオキシム(ZおよびE異性体の70/30混合物)が114℃で融解(分解)する
明黄色の固体状で得られ、そしてこれをそのまま続く操作に使用する。 2つのZ/E異性体の70/30混合物の1H NMR スペクトル(400MHz,CDCl3,ppmでのδ) :0.90から1.10(mt,9H:30位のCH3-31位のCH3および32位のCH3);1.25から1.35(
mt,3H:エチルのCH3);1.70および1.75(2s,全部で3H:それぞれE異性体の33位のC
H3およびZ異性体の33位のCH3);1.75から2.35(mt:25位のCH2-26位のCH2-29位の
CHおよびE異性体の15位のCH2の1H);2.52および2.68(2dd,それぞれJ=16.5および
6HzならびにJ=16.5および5Hz:Z異性体の15位のCH2);2.70から2.80(mt,1H:4位
のCH);3.02(dd,J=13および5Hz:E異性体の15位のCH2の1H);3.25(d,J=6Hz:Z異 性体のOH);3.30から3.45(mt,1H:9位のCH2の1H);3.61および3.72(2d,J=15Hz:
E異性体の17位のCH2);3.70から3.80(mt,1H:24位のCH2の1H);3.63および4.07(
2d,J=16Hz:Z異性体の17位のCH2);4.00および4.25(mt,3H:24位のCH2の1Hおよ びOCH2);4.40から4.55(mt,1H:9位のCH2の1H);4.65から4.90(mt:27位のCH-3 位のCHおよびZ異性体の14位のCH);4.91(d,J=9Hz:E異性体の13位のCH);5.08(m
t:E異性体の14位のCH);5.59(d,J=9Hz:Z異性体の13位のCH):5.65から5.80 (mt,1H:10位のCH);5.79および5.85(2dd,それぞれJ=17および2HzならびにJ=17お
よび1.5Hz,全部で1H:Z異性体の6位のCHおよびE異性体の6位のCH);6.06および6
.15(2d,J=16Hz,全部で1H:それぞれE異性体の11位のCHおよびZ異性体の11位のCH)
;6.24(mt:Z異性体のCONH);6.40から6.55(mt,1H;5位のCH);7.43(mt:E異性体 のCONH);7.79(s:E異性体の20位のCH);8.09(s:Z異性体の20位のCH)。
ラフィーにより精製(溶出液 CH2Cl2-MeOH 97/3、容量による)して、0.31gの(1
6R)-16-アリルオキシアミノ-16-デオキソプリスチナマイシンIIBを、130℃で融 解する白色固体状で得る。1 H NMR スペクトル(400MHz,CDCl3,ppmでのδ):0.95および1.00(2d,J=6.5Hz,各
3H:30位のCH3および31位のCH3);1.07(d,J=6.5Hz,3H:32位のCH3);1.60から2.0
5(mt,6H:15位のCH2-25位のCH2-26位のCH2の1Hおよび29位のCH);1.80(s,3H:33
位のCH3);2.14(mt,1H:26位のCH2の1H);2.24(広いs,1H:OH);2.70から2.85(mt
,1H:4位のCH);2.77および3.27(2dd,それぞれJ=16および8HzならびにJ=16およ び4Hz,各1H:17位のCH2);3.45から3.55(mt,2H:16位のCHおよび9位のCH2の1H) ;3.92(mt,2H:24位のCH2);4.25(mt,2H:CH2O);4.43(mt,1H:9位のCH2の1H);
4.70から4.80(mt,3H:3位のCH-14位のCHおよび27位のCH);5.23および5.30(2dd, それぞれJ=10および1.5HzならびにJ=18および1.5Hz,各1H:アリルの=CH2);5.34
(d,J=9Hz,1H:13位のCH);5.60(非解像コンプレックス,1H:NH);5.70(mt,1H:10
位のCH);5.80(dd,J=16および2Hz,1H:6位のCH);5.95(mt,1H:アリルのCH);6.
12(mt,1H:CONH);6.18(d,J=16Hz,1H:11位のCH);6.51(dd,J=16および5Hz,1H:5
位のCH);8.09(s,1H:20位のCH)。
の5gのプリスチナマイシンIIB、1.14gのO-アリルヒドロキシルアミン ヒドロク
ロライドから出発する。抽出およびジエチルエーテル中で撹拌した後、4.2gのプ
リスチナマイシンIIB O-アリルオキシム(ZおよびE異性体の65/55混合物)が102-1
04℃で融解する黄土色の固体状で得られ、そしてこれをそのまま続く操作に使用
する。1 H NMR スペクトル(300MHz,CDCl3,ppmでのδ):0.90から1.10(mt,9H:30位のCH 3 -31位のCH3および32位のCH3);1.73および1.74(2s,全部で3H:それぞれE異性体 の33位のCH3およびZ異性体の33位のCH3);1.75から2.35(mt:25位のCH2-26位のC
H2-29位のCHおよびE異性体の15位のCH2の1H);2.51および2.65(2dd,それぞれJ=1
7および6HzならびにJ=17および5Hz:Z異性体の15位のCH2);2.65から2.80(mt,1H
:4位のCH);3.00(dd,J=13および6Hz:E異性体の15位のCH2の1H);3.22(d,J=6Hz
:Z異性体のOH);3.30から3.45(mt,1H:9位のCH2の1H);3.58および3.68(2d,J=15
Hz:E異性体の17位のCH2);3.65から3.80(mt,1H:24位のCH2の1H);3.62および4
.04(2d,J=16.5Hz:Z異性体の17位のCH2);3.92および3.94(2s,全部で3H:それぞ
れZ異性体のOCH3およびE異性体のOCH3);3.95から4.20(mt,1H:24位のCH2の1H) ;4.35から4.55(mt,1H:9位のCH2の1H);4.60から4.80(mt,2H:3位のCHおよび27
位のCH);4.80から4.90(mt:E異性体の13位のCHおよびZ異性体の14位のCH);5.0
6(mt:E異性体の14位のCH);5.57(d,J=9Hz:Z異性体の13位のCH):5.60から5.90
(mt,2H:10位のCHおよび6位のCH);6.05および6.14(2d,J=16Hz,全部で1H:それぞ
れE異性体の11位のCHおよびZ異性体の11位のCH);6.28(mt:Z異性体のCONH);6.4
7(d,J=16および5Hz,1H;5位のCH);7.47(mt:E異性体のCONH);7.77(s:E異性体の
20位のCH);8.08(s:Z異性体の20位のCH)。
プロピルオキシム(ZおよびE異性体の50/50混合物)(45cm3のメタノール、15cm3 の酢酸および1.61gのシアノ硼水素化ナトリウム溶液中)から出発し、そして50 時間反応させた後、1.4gの白色固体を単離し、この固体をフラッシュクロマトグ
ラフィーにより精製(溶出液 CH2Cl2-MeOH 97/3、容量による)して、0.31gの(1
6R)-16-プロピルオキシアミノ-16-デオキソプリスチナマイシンIIBを、135℃で 融解する白色固体状で得る。1 H NMR スペクトル(400MHz,CDCl3,ppmでのδ):0.90から1.05(mt,9H:30位のCH3 -31位のCH3およびプロピルのCH3);1.08(d,J=6.5Hz,3H:32位のCH3);1.55から1
.70(mt,3H:15位のCH2の1Hおよびプロピルの中央CH2);1.70から2.00(mt,5H:15 位のCH2の1H-25位のCH2-26位のCH2の1Hおよび29位のCH);1.80(s,3H:33位のCH3 );2.14(mt,1H:26位のCH2の1H);2.20から2.35(広い非解像コンプレックス,1H:
OH);2.70から2.80(mt,1H:4位のCH);2.75(dd,J=16および8Hz,1H:17位のCH2の
1H);3.27(dd,J=16および4Hz,1H:17位のCH2の1H);3.40から3.55(mt,2H:16位 のCHおよび9位のCH2の1H);3.69(t,J=6.5Hz,2H:OCH2);3.85から4.00(mt,2H:2
4位のCH2);4.43(mt,1H:9位のCH2の1H);4.65から4.80(mt,3H:3位のCH-14位のC
Hおよび27位のCH);5.36(d,J=9Hz,1H:13位のCH);5.40から5.60(広い非解像コ ンプレックス,1H:NH);5.70(mt,1H:10位のCH);5.80(dd,J=16および1.5Hz,1H :6位のCH);6.14(mt,1H:CONH);6.17(d,J=16Hz,1H:11位のCH);6.51(dd,J=16 および5Hz,1H:5位のCH);8.08(s,1H:20位のCH)。
得られた固体をアセトニトリル中で撹拌して、沈殿を濾過した後、2.75gのプリ スチナマイシンIIB O-プロピルオキシム(ZおよびE異性体の85/15混合物)が130-1
32℃で融解する白色の固体状で得られ、そしてこれをそのまま続く操作に使用す
る。1 H NMR スペクトル(400MHz,CDCl3,ppmでのδ):0.90から1.10(mt,12H:30位のCH 3 -31位のCH3-32位のCH3およびプロピルのCH3);1.60から1.75(mt,2H:プロピル の中央CH2);1.75(s,3H:33位のCH3);1.75から2.00(mt,4H:25位のCH2-26位のCH 2 の1Hおよび29位のCH);2.15(mt,1H:26位のCH2の1H);2.51および2.65(2dd,そ れぞれJ=17および6HzならびにJ=17.5および5Hz,各1H:15位のCH2);2.74(mt,1H:
4位のCH);3.20(d,J=6Hz,1H:OH);3.38(mt,1H:9位のCH2の1H);3.65(d,J=15Hz
,1H:17位のCH2の1H);3.74(mt,1H:24位のCH2の1H);3.95から4.10(mt,4H:24 位のCH2の1H-17位のCH2の1HおよびOCH2);4.43(mt,1H:9位のCH2の1H);4.67(dd
,J=10および3Hz,1H:27位のCH);4.72(広いd,J=10Hz,1H:3位のCH);4.83(mt,1H :14位のCH);5.55(d,J=9Hz,1H:13位のCH);5.69(mt,1H:10位のCH);5.78(dd,
J=17および1.5Hz,1H:6位のCH);6.13(d,J=16Hz,1H:11位のCH);6.26(mt,1H:C
ONH);6.46(dd,J=17および5Hz,1H:5位のCH);8.07(s,1H:20位のCH)。
ル、30cm3の酢酸および3.4gのシアノ硼水素化ナトリウム溶液中)から出発し、 そして約20℃で1週間、そして30〜33℃で1週間反応させた後に得られる。3g の白色固体をこのようにして得、この固体をフラッシュクロマトグラフィーによ
り精製(溶出液 CH2Cl2-MeOH 97/3、容量による)して、0.36gの(16R)-16-メト キシアミノ-16-デオキソプリスチナマイシンIIAを、150℃で融解する白色固体状
で得る。1 H NMR スペクトル(400MHz,CDCl3,ppmでのδ):0.90から1.05(mt,6H:30位のCH3 および31位のCH3);1.13(d,J=6.5Hz,3H:32位のCH3);1.59(広いs,1H:OH);1.65
から1.85(mt,2H:15位のCH2);1.73(s,3H:33位のCH3);2.03(mt,1H:29位のCH)
;2.60から2.85(mt,2H:4位のCHおよび25位のCH2の1H);2.64(dd,J=14および11H
z,1H:17位のCH2の1H);2.85(mt,1H:25位のCH2の1H);2.95(mt,1H:16位のCH);
3.20(dd,J=14および2.5Hz,1H:17位のCH2の1H);3.60(s,3H:OCH3);3.81(広いd
,J=18Hz,1H:9位のCH2の1H);4.22(mt,1H:24位のCH2の1H);4.30から4.55(mt,3
H:9位のCH2の1H-24位のCH2の1Hおよび14位のCH);4.83(d,J=9Hz,1H:13位のCH) ;4.96(広いd,J=10Hz,1H:3位のCH);5.47(広いs,1H:NH);5.65(mt,1H:10位のC
H);5.90(広いd,J=16Hz,1H:11位のCH);6.03(広いd,J=17Hz,1H:6位のCH);6.1
4(t,J=3Hz,1H:26位のCH);6.62(dd,J=17および7Hz,1H:5位のCH);7.48(mt,1H :CONH);7.87(s,1H:20位のCH)。
ジエチルエーテル中で生成物を撹拌、濾過、そしてジエチルエーテルで洗浄した
後、7.51gのプリスチナマイシンIIA O-メチルオキシム(ZおよびE異性体の65/35 混合物)が減圧下(90Pa)、40℃で乾燥した後に、204℃付近で融解する白色の固体
状で得られ、そしてこれをそのまま続く操作に使用する。
cm3のメタノール中)、9gの硫酸マグネシウム、1.6cm3のトリエチルアミンおよ び1.4gの1-アミノピロリジン ヒドロクロライドから出発し、そして18時間撹拌 した後に0.43gのシアノ硼水素化ナトリウムおよび1.5cm3の酢酸を加えた後に、 反応混合物を4時間撹拌し、そして処理後に3.5gの黄色粉末を得、これをフラッ
シュクロマトグラフィーにより精製[溶出液 ジクロロメタン−メタノール−ア セトニトリル(90-5-5、容量による)]する。このようにして得た固体をエチル
エーテル中で撹拌し、濾過により分離して0.56gの(16R)-16-(1-ピロリジニル)ア
ミノ-16-デオキソプリスチナマイシンIIBを、130℃付近で融解するベージュ色粉
末状で得る。1 H NMR スペクトル(400MHz,CDCl3,ppmでのδ):0.95および1.00(2d,J=6.5Hz,各
3H:30位のCH3および31位のCH3);1.06(d,J=6.5Hz,3H:32位のCH3);1.53(mt,1H:
15位のCH2の1H);1.70から2.20(mt,10H:15位のCH2の1H-25位のCH2-26位のCH2-2
9位のCHおよびピロリジニルの2CH2);1.83(s,3H:33位のCH3);2.70から2.90(m
t,6H:4位のCH-17位のCH2の1Hおよびピロリジニルの2CH2N);3.06(dd,J=16および
4Hz,1H:17位のCH2の1H);3.40から3.50(mt,2H:9位のCH2の1Hおよび16位のCH);
3.82および3.97(2mts,各1H:24位のCH2);4.37(mt,1H:9位のCH2の1H);4.57(mt
,1H:14位のCH);4.73(dd,J=9および3Hz,1H:27位のCH);4.77(dd,J=10および2H
z,1H:3位のCH);5.41(d,J=9Hz,1H:13位のCH);5.68(mt,1H:10位のCH);5.78(d
d,J=17および2Hz,1H:6位のCH);6.01(mt,1H:CONH);6.18(d,J=16Hz,1H:11位のC
H);6.50(dd,J=17および5Hz,1H:5位のCH);8.10(s,1H:20位のCH)。
20℃付近の温度でアルゴン雰囲気下で、0.27gのプリスチナマイシンIIF(7cm3 の無水アセトニトリル溶液中)に加える。混合物を20℃付近の温度で17時間撹拌
し、そして次に0.038gのシアノ硼水素化ナトリウムおよび0.13cm3の酢酸をアル ゴン雰囲気下で加える。混合物を20℃付近の温度で3時間撹拌した後、さらに0.
1cm3の酢酸を加える。反応混合物を再度、20℃付近の温度で7時間撹拌する。0.
9gのパラホルムアルデヒドを次に加え、そして媒質を20℃付近の温度に17時間撹
拌維持する。得られた白色懸濁液を濾過し、そして濾液を30℃付近の温度で減圧
下(2.7kPa)にて濃縮乾固する。残渣の濃い油を15cm3の酢酸エチルおよび3cm3の
水に溶解する。15分間撹拌した後、得られた溶液のpHを濃水酸化ナトリウムを加
えることにより最初に9に調整し、そして次に1.5cm3の1N 水酸化ナトリウムを 加えることにより11に調整する。得られた混合物を約1時間撹拌し、静置した後
に分離し、そして有機相を1cm3の水で2回洗浄し、そして次に1N塩酸で3回 抽出する(連続的に10cm3、1cm3そして0.5cm3)。プールした酸性の水性相を3c
m3のエーテルで洗浄し、そして次に濃水酸化ナトリウムを加えることによりpH10
〜11のアルカリ性とする。得られた水性相を4cm3のジクロロメタンで2回抽出 し、そして有機相を合わせ、2cm3の水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ 、焼結ガラスで濾過し、そして次に減圧下(2,7kPa)で30℃付近の温度で濃縮乾 固して白色固体を得る。これを5cm3のエーテル中で撹拌し、そして次に濾過し て一定重量まで乾燥させ(20℃で90Pa)、0.17gの白色粉末を得る。これをフラ ッシュクロマトグラフィーにより精製[溶出液 ジクロロメタン−メタノール− アセトニトリル(92-4-4)して、0.067gの(16R)-16-ジメチルアミノ-16-デオキソ
プリスチナマイシンIIFを、132℃で融解する白色固体状で得る。1 H NMR スペクトル(400MHz,CDCl3,ppmでのδ):0.90から1.00(mt,6H:30位のCH3 および29位のエチルのCH3);1.07(d,J=6.5Hz,3H:32位のCH3);1.18および1.50(2
mts,各1H:29位のエチルのCH2);1.60から2.00(mt,6H:15位のCH2-25位のCH2-26 位のCH2の1Hおよび29位のCH);1.78(s,3H:33位のCH3);2.12(mt,1H:26位のCH2 の1H);2.37(s,6H:N(CH3)2);2.62および2.99(2dd,それぞれJ=16および10Hzなら
びにJ=16および4Hz,各1H:17位のCH2);2.76(mt,1H:4位のCH);3.22(mt,1H:16位
のCH);3.51(mt,1H:9位のCH2の1H);3.83および3.94(2mts,各1H:24位のCH2);
4.35(mt,1H:9位のCH2の1H);4.67(mt,1H:14位のCH);4.75(dd,J=9および2.5Hz
,1H:27位のCH);4.91(dd,J=9.5および1.5Hz,1H:3位のCH);5.35(d,J=9Hz,1H:1
3位のCH);5.66(mt,1H:10位のCH);5.80(dd,J=16および1.5Hz,1H:6位のCH);6.
02(mt,1H:CONH);6.18(d,J=16Hz,1H:11位のCH);6.54(dd,J=16および5Hz,1H:5
位のCH);8.07(s,1H:20位のCH)。
できる: −(16R)-16-(メトキシ)(メチル)アミノ-16-デオキソプリスチナマイシンIIB −(16R)-16-(メトキシ)(メチル)アミノ-16-デオキソプリスチナマイシンIIA −(16R)-16-(エトキシ)(メチル)アミノ-16-デオキソプリスチナマイシンIIB −(16R)-16-(エトキシ)(メチル)アミノ-16-デオキソプリスチナマイシンIIA −(16R)-16-(メチル)(プロポキシル)アミノ-16-デオキソプリスチナマイシンIIB −(16R)-16-(メチル)(プロポキシル)アミノ-16-デオキソプリスチナマイシンIIA −(16R)-16-(アリルオキシ)(メチル)アミノ-16-デオキソプリスチナマイシンIIB −(16R)-16-(アリルオキシ)(メチル)アミノ-16-デオキソプリスチナマイシンIIA −(16R)-16-(シクロプロピル)(メチル)アミノ-16-デオキソプリスチナマイシンI
IB −(16R)-16-(シクロプロピル)(メチル)アミノ-16-デオキソプリスチナマイシンI
IA −(16R)-16-(メチル)(プロピン-2-イル)アミノ-16-デオキソプリスチナマイシン
IIB −(16R)-16-(メチル)(プロピン-2-イル)アミノ-16-デオキソプリスチナマイシン
IIA −(16R)-16-(メチル)(1-ピロリジニル)アミノ-16-デオキソプリスチナマイシンI
IB 本発明はまた、本発明の少なくとも1種のストレプトグラミン誘導体を純粋な
状態で、B群ストレプトグラミンと組み合わせて、適当な場合は塩の状態で、か
つ/または1種以上の適合性があり、しかも医薬的に許容できる希釈剤または補
助剤と組み合わせて含む医薬組成物に関する。
ルの状態で使用できる。
粒子を使用することができる。このような組成物では、本発明の活性生成物を一
般的には組み合わせた状態で、シュクロース、ラクトースまたは澱粉のような不
活性な希釈剤または補助剤と混合する。このような組成物は希釈剤以外の物質、
例えばステアリン酸マグネシウムまたは制御された放出を意図するためのコーテ
ィングのような潤滑剤を含んで成ってもよい。
剤を含有する医薬的に許容できる懸濁液、乳液、シロップおよびエリクシルであ
る溶液を使用することができる。これらの組成物も希釈剤以外の物質、例えば湿
潤剤、甘味剤または芳香剤生成物を含んで成ることができる。
は賦形剤として、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、特
にオリーブ油、あるいは注入用の有機エステル、例えばオレイン酸エチルを使用
することができる。またこれらの組成物は補助剤、特に湿潤剤、等張剤、乳化剤
、分散剤および安定化剤を含んでもよい。
の方法で行うことができる。それらは、使用時に滅菌水または他の注入可能な滅
菌媒質に溶解され得る滅菌固体組成物状態で調製することもできる。
であり得る。
たはポリエチレングリコールのような賦形剤を含む坐薬または直腸用カプセルで
ある。
物は安定な滅菌溶液、あるいは使用時に非発熱性滅菌水、塩溶液または任意の他
の医薬的に許容できる賦形剤に溶解する固体組成物でよい。直接吸入することを
意図する乾燥エアゾール状態で使用するためには、有効成分を微細に分割し、そ
して粒子サイズ分布が30〜80μmの水溶性の固体希釈剤または賦形剤、例えばデ キストラン、マンニトールまたはラクトースと組み合わせる。
染の処置に特に有用である。投与量は所望の効果および処置期間に依存する。医
師は処置に依存して、処置する患者の年齢、体重および感染の程度および他の具
体的な因子に依存して最適であると判断した投与量を決定するだろう。一般的に
、投与量は成人1日あたり、1から3gの間の活性生成物を経口的に2または3
回投与する。
Claims (16)
- 【請求項1】 一般式: 【化1】 式中、 R1は、基−NR'R”であり、ここでR'は水素原子またはメチル基であり、 そしてR”は水素原子またはアルキル、シクロアルキル、アリル、プロピニル、
ベンジルまたは−OR”'基であり、R”'は水素原子またはアルキル、シクロア
ルキル、アリル、プロピニルまたはベンジル基であるか、あるいはR”は-NR3R4 を表し、R3およびR4はメチル基を表すか、またはそれらが結合している窒素原
子と一緒に、窒素、酸素もしくは硫黄から選択されるさらに別のヘテロ原子を含
んでもよい飽和もしくは不飽和の4−もしくは5−員の複素環を形成することが
可能であり、 R2は、水素原子またはメチルもしくはエチル基であり、そして 【外1】 そして特に言及しない限り、アルキル基は直鎖もしくは分枝であり、そして1
〜6個の炭素原子を含み;シクロアルキル基は3〜4個の炭素原子を含み;16- 【外2】 たはRエピマーが主であるRおよびSエピマーの混合物を意味し、そしてR”が
−OR”'または-NR3R4である時、RおよびSエピマーおよびそれらの混合物を 意味する、 に対応することを特徴とするA群ストレプトグラミン誘導体ならびにそれらの塩
。 - 【請求項2】 R1が基-NR'R”(ここで、R'が水素原子またはメチル基であ
り、そしてR”が水素原子、アルキル、シクロアルキル、アリル、プロピニル、 ベンジルまたは-OR”'基であり、R”'は1〜6個の炭素原子を含有するアルキル
基、アリルまたはプロピニル基であるか、あるいはR”が-NR3R4を表し、R3およ
びR4はメチル基を表すか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒に、さ らに窒素、酸素もしくは硫黄から選択される別のヘテロ原子を含んでもよい飽和
もしくは不飽和の4-もしくは5-員の複素環を形成することが可能である)であり 【外3】 【外4】 または-NR3R4以外である時、RエピマーまたはRエピマーが主であるRおよびS
エピマーの混合物を意味し、そしてR''が-OR'''または-NR3R4である時、Rおよ びSエピマーならびにそれらの混合物を意味することを特徴とする請求項1に記
載のA群ストレプトグラミンの誘導体ならびにそれらの塩。 - 【請求項3】 R1が基-NR'R”(ここで、R'が水素原子またはメチル基であ
り、そしてR”が水素原子、1〜4個の炭素原子を含有するアルキル、シクロア ルキル、アリル、プロピニル、ベンジルまたは-OR”'基であり、R”'が1〜3個
の炭素原子を含有するアルキル基またはアリルまたはプロピニル基であるか、あ
るいはR”が-NR3R4を表し、R3およびR4はそれらが結合している窒素原子と一 緒に5-員の飽和複素環を形成することが可能である)であり、R2がメチルもし 【外5】 【外6】 またはRエピマーが主であるRおよびSエピマーの混合物を意味し、そしてR” が-OR”'または-NR3R4である時、RおよびSエピマーならびにそれらの混合物を
意味することを特徴とする請求項1または2に記載のA群ストレプトグラミンの
誘導体ならびにそれらの塩。 - 【請求項4】 (16R)-16-ジメチルアミノ-16-デオキソプリスチナマイシンI
IAならびにその塩であることを特徴とする請求項1に記載のA群ストレプトグラ
ミンの誘導体。 - 【請求項5】 (16R)-16-メトキシアミノ-16-デオキソプリスチナマイシンI
IBならびにその塩であることを特徴とする請求項1に記載のA群ストレプトグラ
ミンの誘導体。 - 【請求項6】 (16R)-16-エトキシアミノ-16-デオキソプリスチナマイシンI
IBならびにその塩であることを特徴とする請求項1に記載のA群ストレプトグラ
ミンの誘導体。 - 【請求項7】 (16R)-16-アリルオキシアミノ-16-デオキソプリスチナマイ シンIIBならびにその塩であることを特徴とする請求項1に記載のA群ストレプ トグラミンの誘導体。
- 【請求項8】 (16R)-16-メトキシアミノ-16-デオキソプリスチナマイシンI
IAならびにその塩であることを特徴とする請求項1に記載のA群ストレプトグラ
ミンの誘導体。 - 【請求項9】 一般式: H2N−R” (III) 式中、 R”は上記定義の通りである、 のアミンを、一般式: 【化2】 式中、 R2は請求項1に定義の通りである、 の天然のプリスチナマイシンの成分と反応させ、そして次に得られた中間体エナ
ミン(またはオキシム)に還元剤を反応させ、R'がメチル基である請求項1の ストレプトグラミン誘導体を得ることを所望する時は、ホルムアルデヒドまたは
その場でホルムアルデヒドを生成する誘導体の作用により第2の還元的アミノ化
を行い、続いて中間体エナミンを還元し、得られた生成物を場合により塩に転換
し、かつ/またはそのRエピマーを分離することを特徴とする請求項1に記載の
ストレプトグラミン誘導体の製造法。 - 【請求項10】 R”が基−OR”'である請求項1に記載のストレプトグ ラミン誘導体を製造するために、一般式: 【化3】 式中、 R2およびR”'は請求項1に定義の通りである、 の中間体オキシムを単離し、そして次に還元によりR'が水素原子である請求項 1に記載のストレプトグラミン誘導体に還元し、そして場合により続く還元的ア
ミノ化操作に使用してもよいことを特徴とする請求項9に記載の方法。 - 【請求項11】 所望のR”基に対応するケトンを一般式: 【化4】 式中、R2は上記定義の通りである、 のアミンを含有する誘導体と反応させ、そして次にR'がメチル基である請求項 1に記載のストレプトグラミン誘導体を得ることを所望する時は、ホルムアルデ
ヒドまたはその場でホルムアルデヒドを生成する誘導体の作用による第2の還元
的アミノ化を行い、そして中間体エナミンを還元し、そして得られた生成物を場
合により塩に転換し、かつ/またはそのRエピマーを分離することを特徴とする
請求項1に記載のストレプトグラミン誘導体の製造法。 - 【請求項12】 請求項1に記載のA群ストレプトグラミン誘導体およびB
群ストレプトグラミン誘導体を含んで成ることを特徴とする組み合わせ物。 - 【請求項13】 B群ストレプトグラミン誘導体が天然成分または半合成成
分から選択されることを特徴とする請求項12に記載の組み合わせ物。 - 【請求項14】 B群ストレプトグラミン誘導体がプリスチナマイシンIA、
プリスチナマイシンIB、プリスチナマイシンIC、プリスチナマイシンID、プリス
チナマイシンIE、プリスチナマイシンIF、プリスチナマイシンIG、バージニアマ
イシンS1、S3またはS4、ベルナマイシンBもしくはCまたはエタマイシンか ら選択されることを特徴とする、請求項12に記載の組み合わせ物。 - 【請求項15】 B群プリスチナマイシン誘導体が、一般式: 【化5】 式中、 1.Rb、Rc、ReおよびRfは水素原子であり、Rdは水素原子またはジメチルアミノ
基であり、そしてRaは構造-CH2R'aの基であり、ここで、R'aはアルキルにより置
換されてもよい3-ピロリジニルチオまたは3-もしくは4-ピペリジルチオ、あるい
は1もしくは2のヒドロキシスルホニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ( これ自体が場合によりメルカプトもしくはジアルキルアミノにより置換されても
よい)により置換された、または1もしくは2の場合により置換されてもよいピ
ペラジン環、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、1-ピロリジニル、2-、
3-もしくは4-ピペリジルまたは2-もしくは3-ピロリジニル(これらはアルキルに より置換されてもよい)により置換されたアルキルチオであり、あるいはRaは、 構造=CHR'aの基であり、ここで、R'aは3-ピロリジニルアミノ、3-もしくは4-ピ ペリジルアミノ、3-ピロリジニルオキシ、3-もしくは4-ピペリジルオキシ、3-ピ
ロリジニルチオ、3-もしくは4-ピペリジルチオであって、これらはアルキルによ
り置換されてもよく、あるいはR'aはアルキルアミノ、アルキルオキシまたはア ルキルチオであって、これらは1もしくは2のヒドロキシスルホニル、アルキル
アミノ、ジアルキルアミノ(これ自体が場合によりジアルキルアミノにより置換
されてもよい)により、あるいはトリアルキルアンモニオ、4-もしくは5-イミダ
ゾリルにより、または1もしくは2の場合により置換されてもよいピペラジン環
、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、1-ピロリジニル、2-、3-もしくは
4-ピペリジルまたは2-もしくは3-ピロリジニル(これらは場合によりアルキルに
より置換されてもよい)により置換されており、あるいは Raは、3-もしくは4-キヌクリジニルチオメチル基であるか、あるいは 2.Raは、水素原子であり、そして a)Rb、ReおよびRfのいずれも水素原子であり、Rdは基-NHCH3または-N(CH3)2で
あり、そしてRcは塩素または臭素原子であるか、あるいは3〜5個の炭素原子を
含有するアルケニル基を表すか[Rdが-N(CH3)2である場合]、 b)あるいはRb、Rd、ReおよびRfは水素原子を表し、そしてRcはハロゲン、また
はアミノモノアルキル、アミノジアルキル、アルキルオキシ、トリフルオロメチ
ルオキシ、チオアルキル、C1〜C3アルキルまたはトリハロメチル基であるか、
c)あるいはRb、Rc、ReおよびRfは水素原子を表し、そしてRdはハロゲン、また
はエチルアミノ、ジエチルアミノまたはメチルエチルアミノ、アルキルオキシま
たはトリフルオロメチルオキシ、チオアルキル、C1〜C6アルキル、アリールま
たはトリハロメチル基であるか、 d)あるいはRb、ReおよびRfは水素原子を表し、そしてRcはハロゲンまたはアミ
ノモノアルキルまたはアミノジアルキル、アルキルオキシまたはトリフルオロメ
チルオキシ、チオアルキルまたはC1〜C3アルキル基であり、そしてRdはハロゲ
ンまたはアミノ、アミノモノアルキルもしくはアミノジアルキル、アルキルオキ
シまたはトリフルオロメチルオキシ、チオアルキル、C1〜C6アルキルまたはト
リハロメチル基であるか、 e)あるいはRc、ReおよびRfは水素原子を表し、そしてRbおよびRdはメチル基を
表す、 のストレプトグラミン誘導体から選択されることを特徴とする請求項12に記載
の組み合わせ物。 - 【請求項16】 請求項1ないし8のいずれか1項に記載の少なくとも1種
のストレプトグラミン誘導体を、場合によりB群ストレプトグラミン誘導体と組
み合わせて、および/または場合により任意の適合性があり、しかも医薬的に許
容できる希釈剤または補助剤と組み合わせて含むことを特徴とする医薬組成物。
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