ES2241158T3 - Derivados de estreptograminas, su preparacion y composiciones que los contienen. - Google Patents
Derivados de estreptograminas, su preparacion y composiciones que los contienen.Info
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Abstract
Derivados del grupo A de las estreptograminas de fórmula general (I) en la que R{sub,1} es un radical -NR''R" para el cual R'' es un átomo de hidrógeno o un radical metilo, y R" es un átomo de hidrógeno, un radical alcoílo, cicloalcoílo, alilo, propinilo, bencilo, u -OR''", siendo R''" un átomo de hidrógeno, un radical alcoílo, cicloalcoílo, alilo, propinilo o bencilo, o -NR{sub,3}R{sub,4}, pudiendo R{sub,3} y R{sub,4} representar un radical metilo, o formar junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclo de 4 o 4 eslabones saturado o insaturado que puede además contener otro heteroátomo elegido entre el nitrógeno, el oxígeno o el azufre, R{sub,2} es un átomo de hidrógeno o un radical metilo o etilo, y el enlace = representa un enlace simple o un enlace doble, y en la que salvo mención especial, los radicales alcoílo son rectos o ramificados y contienen entre 1 a 6 átomos de carbono, los radicales cicloalcoílo contienen entre 3 y 4 átomos de carbono, y la cadena en posición 16 representa: cuando R" es distinto de -OR" o -NR{sub,3}R{sub,4, el epímero R o las mezclas de los epímeros R y S en los que el epímeros R es mayoritario, y cuando R" es -OR''" o -NR{sub,3}R{sub,4. los epímeros R y S y sus mezclas, así como sus sales. Estos nuevos derivados son particularmente interesantes en el campo de los antimicrobianos, eventualmente asociados a componentes del grupo B de las estreptograminas.
Description
Derivados de estreptograminas, su preparación y
composiciones que los contienen.
La presente invención se refiere a derivados del
grupo A de las estreptograminas de fórmula general:
en la
que
- -
- R_{1} es un radical -NR'R'' para el que R' es un átomo de hidrógeno o un radical metilo, y R'' es un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, cicloalquilo, alilo, propinilo, bencilo u -OR''', siendo R''' un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, cicloalquilo, alilo, propinilo o bencilo, o R'' representa -NR_{3}R_{4}, pudiendo representar R_{3} y R_{4} un radical metilo, o formar juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclo de 4 ó 5 eslabones, saturado o insaturado, que puede además contener otro heteroátomo elegido entre el nitrógeno, oxígeno o azufre,
- -
- R_{2} es un átomo de hidrógeno o un radical metilo o etilo, y
- -
- el enlace \quimic representa un enlace sencillo o un enlace doble,
así como sus sales, que presentan
una actividad antibacteriana particularmente interesante y un buen
grado de estabilidad
metabólica.
Entre las estreptograminas conocidas, la
pristinamicina (RP 7293), antibacteriano de origen natural producido
por Streptomyces pristinaespiralis, fue aislado por primera
vez en 1955. La pristinamicina comercializada con el nombre de
Pyostacine® está constituida principalmente por pristinamicina IIA
asociada a la pristinamicina IA.
Otro antibacteriano de la clase de las
estreptograminas: la virginiamicina, se ha preparado a partir de
Streptomyces virginiae, ATCC 13161 [Antibiotics and
Chemotherapy, 5, 632 (1955)]. La virginiamicina
(Staphylomycine®) está constituida principalmente por factor M_{1}
asociado al factor S.
Derivados semisintéticos de estreptograminas de
estructura:
para los que n es 0 a 2, se han
descrito en las patentes EP0135410 y EP0191662. Asociados a un
componente semisintético del grupo B de las estreptograminas,
manifiestan una sinergia de acción y se utilizan por vía
inyectable.
Otros derivados de estreptograminas del mismo
tipo que comprenden en posición 16 un grupo OH, obtenidos por
reducción de compuestos 16 ceto correspondientes, se describen en la
solicitud británica
GB-A-2.206.879.
En la fórmula general (I), salvo que se mencione
de manera particular, los radicales alquilo son lineales o
ramificados y contienen 1 a 6 átomos de carbono; los radicales
cicloalquilo contienen 3 a 4 átomos de carbono; la cadena
3 en posición 16 significa: cuando R'' es diferente a
-OR''' o -NR_{3}R_{4}, el epímero R o las mezclas de los
epímeros R y S en las que el epímero R es mayoritario, y cuando R''
es -OR''' o -NR_{3}R_{4}, los epímeros R y S y sus mezclas.
Cuando R'' es un radical -NR_{3}R_{4} para el
que R_{3} y R_{4} forman junto con el átomo de nitrógeno al que
están unidos un heterociclo de 4 ó 5 eslabones, saturado o
insaturado, este último puede ser principalmente azetidina,
azolidina o imidazolilo.
Los derivados de estreptogramina de fórmula
general (I) se pueden preparar a partir de los componentes de la
pristinamicina natural de fórmula general:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{2} se define como
anteriormente, por acción de una amina de fórmula
general:
(III)H_{2}N-R''
en la que R'' se define como
anteriormente, seguida de la acción de un agente reductor de la
enamina (o de la oxima) intermedia obtenida, y luego, cuando se
quiere obtener un derivado de estreptogramina de fórmula general (I)
para el que R' es un radical metilo, seguida de una segunda
aminación reductora, por acción del formaldehído o de un derivado
que genera el formaldehído in situ y de la reducción de la
enamina
intermedia.
La acción de la amina generalmente se efectúa en
un disolvente orgánico como un alcohol (por ejemplo metanol,
etanol), un disolvente clorado (por ejemplo diclorometano,
dicloroetano, cloroformo), un nitrilo (por ejemplo acetonitrilo), la
piridina, a una temperatura comprendida entre 0 y 30ºC, y
eventualmente en presencia de un agente de deshidratación como por
ejemplo el sulfato de magnesio, el sulfato de sodio o de tamices
moleculares. Preferentemente se opera en atmósfera inerte (por
ejemplo argón). También es posible hacer reaccionar la sal de la
amina.
Preferentemente, para preparar derivados para los
que el enlace \quimic representa un enlace
doble, se opera en un disolvente orgánico como un nitrilo (por
ejemplo acetonitrilo) en presencia de un ácido, tal como un ácido
orgánico (ácido acético por ejemplo); en este caso la adición de un
agente de deshidratación no es necesario.
Cuando se prepara un derivado de la
estreptogramina de fórmula general (I) para el que R'' es un radical
-OR''', es posible aislar la oxima intermedia de fórmula
general:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{2} y R''' se definen
como anteriormente, y luego reducir este producto a un derivado de
fórmula general (I) para el que R' es un átomo de hidrógeno, y
opcionalmente utilizarle en la operación subsiguiente de
aminación-reductora.
La reducción se efectúa por acción de un agente
reductor, por ejemplo un borohidruro alcalino (por ejemplo
cianoborohidruro o triacetoxiborohidruro de sodio) en presencia de
un ácido orgánico (por ejemplo ácido acético) en un disolvente
orgánico tal como se ha mencionado anteriormente para la reacción de
aminación.
En su caso, la operación subsecuente de aminación
reductora, destinada a obtener la amina disubstituida, se efectúa en
condiciones análogas.
Según la invención los derivados de la
estreptogramina de fórmula general (I) también se pueden preparar
por acción de la cetona correspondiente al radical R'' deseado sobre
el derivado aminado de fórmula general:
en el que R_{2} se define como
anteriormente, seguido cuando se quiere obtener un derivado de
estreptogramina de fórmula general (I) para el que R' es un radical
metilo, de una segunda aminación reductora, por acción del
formaldehído o de un derivado que genere el formaldehído in
situ y de la reducción de la enamina
intermedia.
La reacción se efectúa en condiciones similares a
las descritas anteriormente.
La amina de fórmula general (V) se puede preparar
como se ha descrito anteriormente, a partir de un derivado de
estreptogramina de fórmula general (II).
Los derivados de pristinamicina de fórmula
general (II) corresponden respectivamente a la pristinamicina IIA
(PIIA), pristinamicina IIB (PIIB), pristinamicina IIC (PIIC),
pristinamicina IID (PIID), pristinamicina IIF (PIIF) y
pristinamicina IIG (PIIG) que son componentes conocidos de la
pristinamicina natural. Los componentes PIIF y PIIG han sido
descritos en la solicitud de patente europea EP0614910.
La pristinamicina IIC (PIIC), y la pristinamicina
IID (PIID) se pueden obtener como se describe en J.C. Barriére et
coll., Expert. Opin. Invest. Drugs, 3(2),
115-31 (1994).
La preparación y la separación de los componentes
de las estreptograminas naturales del grupo A [estreptograminas de
fórmula general (II)] se efectúa por fermentación y aislamiento de
los constituyentes a partir del mosto de fermentación según o por
analogía con el método descrito por J. Preud'homme et coll., Bull.
Soc, Chim. Fr., vol. 2, 585 (1968).
Alternativamente la preparación de los
componentes naturales del grupo A se puede efectuar por fermentación
específica, tal como se describe en la solicitud de patente FR
2.689.518.
Los derivados de estreptogramina de fórmula
general (I) se pueden purificar eventualmente por métodos físicos
tales como la cristalización o la cromatografía.
Los derivados de fórmula general (I) se pueden
obtener principalmente en forma del epímero 16R. La separación de la
forma epímera 16R y de la forma epímera 16S se puede efectuar por
cromatografía ultrarrápida, por cromatografía líquida de alta
resolución (HPLC) o por cromatografía de reparto centrífugo (CPC), a
partir de la mezcla de los epímeros 16R y 16S.
Los derivados de estreptogramina de fórmula
general (I) se pueden transformar al estado de sales de adición con
ácidos, por métodos conocidos. Se entiende que estas sales entran
también en el marco de la presente invención.
Como ejemplos de sales de adición con ácidos
farmacéuticamente aceptables, se pueden citar las sales formadass
con ácidos minerales (hidrocloruros, hidrobromuros, sulfatos,
nitratos, fosfatos) o con ácidos orgánicos (sucinatos, fumaratos,
tartratos, acetatos, propionatos, maleatos, citratos,
metanosulfonatos, etanosulfonatos, fenilsulfonatos,
p-toluenosulfonatos, isetionatos, naftilsulfonatos o
camforsulfonatos, o con derivados de sustitución de estos
compuestos).
Los derivados de estreptogramina según la
presente invención presentan propiedades antibacterianas y
propiedades de sinergia de la actividad antibacteriana de los
derivados de estreptogramina del grupo B. Son particularmente
interesantes debido a su actividad solos o asociados así como debido
a su estabilidad metabólica mejorada en comparación con los
derivados del grupo A anteriormente mencionados.
Cuando están asociados con un componente o un
derivado del grupo B de las estreptograminas, estas últimas se
pueden elegir, según se quiera obtener una forma administrable por
vía oral o parenteral, entre los componentes naturales:
pristinamicina IA, pristinamicina IB, pristinamicina IC,
pristinamicina ID, pristinamicina IE, pristinamicina IF,
pristinamicina IG, virginiamicina S1, S3 o S4, vernamicina B o C,
etamicina o entre derivados de semisíntesis, tal como se han
descrito en las patentes o solicitudes de patente US 4.618.599, US
4.798.827, US 5.326.782, EP0772630 o EP0770132, principalmente de
los derivados de estreptograminas de fórmula general:
en la
que
- 1.
- Rb, Rc, Re y Rf son átomos de hidrógeno, Rd es un átomo de hidrógeno o un radical dimetilamino, y Ra es un radical de estructura -CH_{2}R'a para el que R'a es 3-tio-pirrolidinilo, 3 (ó -4)-tio-piperidilo que puede estar sustituido con alquilo, alquiltio sustituido con 1 ó 2 hidroxisulfonil, alquilamino, dialquilamino (él mismo eventualemente substituido con mercapto o dialquilamino), o sustituido con 1 ó 2 ciclos piperazina eventualmente sustituido, morfolino, tiomorfolino, piperidino, 1-pirrolidinilo, 2-, 3- ó 4-piperidilo o 2- ó 3pirrolidinilo (que pueden estar sustituidos con alquilo), o bien Ra es un radical de estructura =CHR'a para el que R'a es 3-amino-pirrolidinilo, 3 (ó -4)-amino-piperidilo, 3-oxi-pirrolidinilo, 3 (ó -4)-oxi-piperidilo, 3-tio-pirrolidinilo, 3 (ó -4)-tio-piperidilo, que pueden estar sustituidos con alquilo, o R'a es alquilamino, alquiloxi o alquiltio sustituidos con 1 ó 2 hidroxisulfonilo, alquilamino, dialquilamino (él mismo eventualmente sustituido con dialquilamino), o con trialquilamonio, 4- ó 5-imidazolilo, o con 1 ó 2 ciclos piperazina eventualmente sustituido, morfolino, tiomorfolino, piperidino, 1-pirrolidinilo, 2-, 3- ó 4-piperidilo, 2- ó 3-pirrolidinilo (que pueden estar sustituidos con alquilo), o Ra es un radical 3 (ó -4)-tiometilo-cinuclidinilo, o bien
- 2.
- Ra es un átomo de hidrógeno y
- a)
- bien Rb, Re y Rf son átomos de hidrógeno, Rd es un radical -NHCH_{3} o -N(CH_{3})_{2} y Rc es un átomo de cloro o de bromo, o representa un radical alquenilo que contiene 3 a 5 átomos de carbono [si Rd es -N (CH_{3})_{2}],
- b)
- bien Rb, Rd, Re y Rf representan un átomo de hidrógeno y Rc es un halógeno, o un radical aminomonoalquilo, aminodialquilo, alquiloxi, trifluorometiloxi, tioalquilo,alquilo de C_{1} a C_{3} o trihalógenometilo
- c)
- bien Rb, Rc, Re y Rf representan un átomo de hidrógeno y Rd es un halógeno, o un radical etilamino, dietilamino o metiletilamino, alquiloxi o trifluorometiloxi, tioalquilo, alquilo de C_{1} a C_{6}, arilo o trihalógenometilo
- d)
- bien Rb, Re y Rf representan un átomo de hidrógeno y Rc es halógeno o un radical aminomonoalquilo o aminodialquilo, alquiloxi o trifluorometiloxi, tioalquilo, alquilo de C_{1} a C_{3}, y Rd es halógeno o un radical amino, aminomonoalquilo o aminodialquilo, alquiloxi o trifluorometiloxi, tioalquilo, alquilo de C_{1} a C_{6} o trihalógenometilo.
- e)
- o bien Rc, Re y Rf representan un átomo de hidrógeno y Rb y Rd representan un radical metilo.
Se entiende que las asociaciones de derivados
según la invención y de las estreptograminas del grupo B entran
también en el marco de la presente invención.
In vivo, actúan sobre las infecciones
experimentales del ratón por Staphylococcus aureus IP 8203
para dosis comprendidas entre 25 y 150 mg/kg por vía oral y/o por
vía subcutánea (DC_{50}), de forma sinérgica con la actividad
antimicrobiana de la pristinamicina I_{B}, de la prostinamicina
I_{A} o de la cinupristina (asociación 30/70).
Finalmente, los productos según la invención son
particularmente interesantes debido a su baja toxicidad. Ningún
producto ha manifestado toxicidad para dosis de 300 mg/kg o
superiores a 300 mg/kg por vía subcutánea.
Son de interés particular los productos de
fórmula general (I) para los que R_{1} es un radical -NR'R'' para
el que R' es un átomo de hidrógeno o un radical metilo, y R'' es un
átomo de hidrógeno, un radical alquilo, cicloalquilo, alilo,
propinilo, bencilo, u -OR''', siendo R''' un radical alquilo que
contiene 1 a 6 átomos de carbono, alilo o propinilo, o R''
representa -NR_{3}R_{4}, pudiendo representar R_{3} y R_{4}
un radical metilo, o formar junto con el átomo de nitrógeno al que
están unidos un heterociclo de 4 ó 5 eslabones, saturado o
insaturado, que además puede contener otro heteroátomo elegido entre
el nitrógeno, oxígeno o azufre, R_{2} es un átomo de hidrógeno o
un radical metilo o etilo, y el enlace \quimic
representa un enlace sencillo o un enlace doble, así
como sus sales, y en las que la cadena 7 en posición
16 significa: cuando R'' es diferente a -OR''' o -NR_{3}R_{4},
el epímero R o las mezclas de los epímeros R y S en las que el
epímero R es mayoritario, y cuando R'' es -OR''' o -NR_{3}R_{4},
los epímeros R y S y sus mezclas; y entre estos productos
particularmente los derivados de fórmula general (I) para los que
R_{1} es un radical -NR'R'' para el que R' es un átomo de
hidrógeno o un radical metilo, y R'' es un átomo de hidrógeno, un
radical alquilo que contiene 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo,
alilo, propinilo, bencilo, u -OR''', siendo R''' un radical alquilo
que contiene 1 a 3 átomos de carbono, alilo o propinilo, o R''
representa -NR_{3}R_{4}, puediendo formar R_{3} y R_{4}
junto con el átomos de nitrógeno al que están unidos un heterociclo
saturado de 5 eslabones, R_{2} es un radical metilo o etilo, y el
enlace \quimic representa un enlace
sencillo o un enlace doble, así como sus sales y en los que la
cadena 8 en posición 16 está definida como
anteriormente.
Más especialmente entre estos productos, los
derivados siguientes son de un gran interés:
\bullet
(16R)-16-dimetilamino-16-desoxopristinamicina
II_{A}.
\bullet
(16R)-16-metoxiamino-16-desoxopristinamicina
II_{B}.
\bullet
(16R)-16-etoxiamino-16-desoxopristinamicina
II_{B}.
\bullet
(16R)-16-aliloxiamino-16-desoxopristinamicina
II_{B}.
\bullet
(16R)-16-metoxiamino-16-desoxopristinamicina
II_{A}.
Los siguientes ejemplos, dados de forma no
limitativa, ilustran la presente invención.
En los ejemplos que siguen, la nomenclatura
16-desoxopristinamicina IIA (ó IIB) significa
reemplazar la función cetona en posición 16 por 2 átomos de
hidrógeno.
A 1,06 g de pristinamicina II_{B} en disolución
en 15 cm^{3} de metanol, se añaden a aproximadamente 20ºC, en
atmósfera de argón, 3 g de sulfato de magnesio y 0,328 cm^{3} de
bencilamina. Después de 24 horas de agitación, se añaden 0,151g de
cianoborohidruro de sodio y 0,5 cm^{3} de ácido acético. La mezcla
de reacción se agita durante 1 hora y luego se filtra sobre Celita.
La Celita se lava con 100 cm^{3} de metanol, el filtrado se
concentra a presión reducida (2,7 kPa) para dar un residuo que se
diluye en 200 cm^{3} de diclorometano. La fase orgánica se lava 2
veces con 100 cm^{3} de una disolución acuosa al 5% de
hidrogenocarbonato de sodio. La fase orgánica se decanta y la fase
acuosa se recoge con 2 veces 50 cm^{3} de diclorometano. Las fases
orgánicas se reúnen, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran,
y luego se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa), para
dar 1,3 g de un residuo que se purifica por cromatografía
ultrarrápida [eluyente:
diclorometano-metanol-acetonitrilo
(84-8-8 en volúmenes)]. Se obtienen
así 0,424 g de una mezcla de isómeros (16R)/(16S) = 65/35 de
16-benzilamino-16-desoxopristinamicina
II_{B}, en forma de un polvo amarillo y 0,144 g de la mezcla de
isómeros (16R)/(16S)>95/5 de
16-bencilamino-16-desoxopristinamicina
II_{B} en forma de un polvo amarillo. Cada una de estas mezclas se
purifica por HPLC [columna C18 (15-20 \mum),
(\lambda = 254 nm), eluyente: acetonitrilo-agua
(80-20 en volúmenes)], para dar, en total, 0,250 g
de
(16R)-16-bencilamino16-desoxopristinamicina
II_{B} en forma de un polvo amarillo pálido que funde a
aproximadamente 130ºC (dec.).
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3},
\delta en ppm): 0,95 y 1,00 (2 d, J = 6,5 Hz, 3H cada uno:
CH_{3} en 30 y CH_{3} en 31): 1,08 (d, J = 6,5 Hz, 3H: CH_{3}
en 32): 1,43 (mt, 1H: 1H del CH_{2} en 15); 1,68 (s, 3H: CH_{3}
en 33); de 1,70 a 2,00 (mt, 5H: 1H del CH_{2} en 15 - CH_{2} en
25 - 1H du CH_{2} en 26 et CH en 29); 2,12 (mt, 1H: 1H del
CH_{2} en 26); de 2,65 a 2,80 (mt, 1H: CH en 4); 2,78 y 3,18 (2
dd, respectivamente J = 16 y 8 Hz y J = 16 y 4 Hz. 1H cada uno:
CH_{2} en 17); 3,25 (mt, 1H: CH en 16); 3.47 (mt, 1H: 1H del
CH_{2} en 9); 3,80 (mt, 1H: 1H del CH_{2} en 24); 3.81 y 4,02 (2
d, J = 14 Hz, 1H cada uno: CH_{2}N); 3,96 (mt, 1H: 1H del CH_{2}
en 24); 4,38 (mt, 1H: 1H del CH_{2} en 9); 4,66 (mt, 1H: CH en
14); de 4,70 a 4,80 (mt, 2H: CH en 3 y CH en 27); 5,36 (d, J = 9 Hz,
1H: CH en 13); 5,64 (mt, 1H: CH en 10); 5,78 (dd, J = 16 y 2 Hz, 1H:
CH en 6); 6,00 (mt, 1H: CONH); 6,14 (d, J = 16 Hz, 1H: CH en 11);
6,50 (dd, J = 16 y 5 Hz, 1H: CH en 5); de 7,25 a 7,40 (mt, 5H: H
aromáticos del bencilo); 8,09 (s, 1H: CH en 20).
A 3 g de pristinamicina II_{B} en disolución en
30 cm^{3} de metanol, se añaden a aproximadamente 20ºC, en
atmosfera de argón, 9 g de sulfato de magnesio y 0,6 cm^{3} de
ciclopropilamina. Después de 17 horas 30 minutos de agitación, se
añaden 0,43 g de cianoborohidruro de sodio y luego después de 30
minutos 0,5 cm^{3} de ácido acético. La mezcla de reacción se
agita durante 2 horas y luego se filtra sobre Celita. La Celita se
lava con metanol y luego el filtrado se concentra a presión reducida
(2,7 kPa) para dar 4,64 g de un merengue amarillo que se disuelve en
100 cm^{3} de acetato de etilo y 5 cm^{3} de metanol y luego se
lava con 3 veces 25 cm^{3} de agua destilada. Las fases orgánicas
se reúnen, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y después
se concentran a presión reducida (2,7 kPa) par dar 2,2 g de un
merengue amarillo que se purifica por cromatografía ultrarrápida
[eluyente:
diclorometano-metanol-acetonitrilo
(84-8-8 en volúmenes)]. Se aíslan
0,61 g de un polvo amarillo que se agita en 15 cm^{3} de éter
etílico, se filtra y luego se seca a presión reducida (2,7 kPa), a
30ºC, para dar 0,508 g de
(16R)-16-ciclopropilamino-16-desoxopristinamicina
II_{B} en forma de un polvo crema que funde a aproximadamente
135ºC (dec.).
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3},
\delta en ppm): 0,35 a 0,60 (mt, 4H: CH_{2} del ciclopropilo);
0,97 y 1,00 (2 d, J = 6,5 Hz, 3H cada uno: CH_{3} en 30 y CH_{3}
en 31); 1,08 (d, J = 6,5 Hz, 3H: CH_{3} en 32); 1,33 (mt, 1H: 1H
del CH_{2} en 15); de 1,70 a 2,00 (mt, 5H: 1H del CH_{2} en 15 -
CH_{2} en 25 - 1H del CH_{2} en 26 y CH en 29); 1,77 (s, 3H:
CH_{3} en 33); 2,13 (mt, 1H: 1H del CH_{2} en 26); 2,29 (mt, 1H:
CH del ciclopropilo); 2,74 (mt, 1H: CH en 4); 2,82 y 3,25 (2 dd,
respectivamente, J = 16 y 8 Hz y J = 16 y 4 Hz, 1H cada uno:
CH_{2} en 17); 3,33 (mt, 1H: CH en 16); 3,51 (mt, 1H: 1H del
CH_{2} en 9); 3,83 y 3,99 (2 mts, 1H cada uno: CH_{2} en 24);
4,35 (mt, 1H: 1H del CH_{2} en 9); 4,65 (mt, 1H: CH en 14); de
4,70 a 4,80 (mt, 2H: CH en 3 y CH en 27); 5,39 (d, J = 9 Hz, 1H: CH
en 13); 5,65 (mt, 1H: CH en 10); 5,79 (dd, J = 17 y 2 Hz, 1H: CH en
6); 5,97 (mt, 1H: CONH); 6,17 (d, J = 16 Hz, 1H: CH en 11); 6,53
(dd, J = 17 y 5 Hz, 1H: CH en 5); 8,12 (s, 1H: CH en 20).
Operando de una manera análoga a la descrita en
el ejemplo 1, pero a partir de 5 g de pristinamicina II_{B} en
disolución en 70 cm^{3} de metanol, 15 g de sulfato de magnesio y
de 1,45 cm^{3} de alilamina y después de añadir durante 24 horas
0,714 g de cianoborohidruro de sodio y 5 cm^{3} de ácido acético,
se obtiene después de 1 hora de agitación suplementaria y después
de tratamiento, un sólido que se purifica por cromatografía
ultrarrápida [eluyente: diclorometanometanol (95-5
en volúmenes)], para dar 0,975 g de
(16R)-16-alilamino-16-desoxopristinamicina
II_{B}, en forma de un polvo amarillo pálido que funde a
aproximadamente 122-124ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3},
\delta en ppm): 0,96 y 1,00 (2 d, J = 6,5 Hz, 3H cada uno:
CH_{3} en 30 y CH_{3} en 31); 1,08 (d, J = 6,5 Hz, 3H: CH_{3}
en 32); 1,38 (mt, 1H: 1H del CH_{2} en 15); de 1,65 a 2,00 (mt,
5H: 1H del CH_{2} en 15 - CH_{2} en 25 - 1H del CH_{2} en 26 y
CH en 29); 1.77 (s, 3H: CH_{3} en 33); 2,12 (mt, 1H: 1H del
CH_{2} en 26); de 2,70 a 2,80 (mt, 1H: CH en 4); 2,74 y 3,13 (2
dd, respectivamente, J = 16 y 8 Hz y J = 16 y 5 Hz, 1H cada uno:
CH_{2} en17); de 3,20 a 3,35 (mt, 2H: CH en 16 y 1H del
CH_{2}N); de 3,45 a 3,55 (mt, 2H: 1H del CH_{2} en 9 y 1H del
CH_{2}N); 3,83 y 3,98 (2 mts, 1H cada uno: CH_{2} en 24); 4,38
(mt, 1H: 1H del CH_{2} en 9); 4,70 (mt, 1H: CH en 14); de 4,65 a
4,80 (mt, 2H: CH en 3 y CH en 27); 5,15 y 5,24 (2 dd,
respectivamente, J = 10 y 1,5 Hz y J = 18 y 1,5 Hz, 1H cada uno:
=CH_{2} de alilo); 5,40 (d, J = 9 Hz, 1H: CH en 13); 5,66 (mt, 1H:
CH en 10); 5,80 (dd, J = 17 y 2,5 Hz, 1H: CH en 6); de 5,85 a 6,00
(mt, 2H: CH= de alilo y CONH): 6,16 (d, J = 16 Hz, 1H: CH en 11);
6,52 (dd, J = 17 y 5 Hz, 1H: CH en 5); 8,10 (s, 1H: CH en 20).
Operando de una manera análoga a la descrita en
el ejemplo 1, pero a partir de 5 g de pristinamicina II_{B} en
disolución en 70 cm^{3} de metanol, de 10 g de sulfato de magnesio
y de 1,3 cm^{3} de propargilamina y después de adición durante 22
horas de 0,714 g de cianoborohidruro de sodio y de 5 cm^{3} de
ácido acético, se obtiene después de 3 horas 30 minutos de agitación
suplementaria y después de tratamiento, 5,5 g de un sólido que se
purifica por cromatografía ultrarrápida [eluyente:
diclorometano-metanol (96-4 en
volúmenes)], para dar 0,266 g de
(16R)-16-propin-2-ilamino-16-desoxopristinamicina
II_{B}, en forma de un polvo que funde a aproximadamente 124ºC
(dec.).
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3},
\delta en ppm): 0,95 y 1,00 (2 d, J = 6,5 Hz, 3H cada uno:
CH_{3} en 30 y CH_{3} en 31); 1,07 (d, J = 6.5 Hz, 3H: CH_{3}
en 32); 1,53 (mt, 1H: 1H del CH_{2} en 15); de 1,60 a 2,00 (mt,
5H: 1H del CH_{2} en 15 - CH_{2} en 25 - 1H del CH_{2} en 26 y
CH en 29); 1,79 (s, 3H: CH_{3} en 33); 2,13 (mt, 1H: 1H del
CH_{2} en 26); 2,26 (t, J = 2 Hz, 1H: CH propinilo); de 2,70 a
2,80 (mt, 1H: CH en 4); 2,76 y 3,16 (2 dd, respectivamente, J = 16 y
8 Hz y J = 16 y 4 Hz, 1H cada uno: CH_{2} en 17); 3,36 (mt, 1H: CH
en 16); 3,48 (mt, 1H: 1H del CH_{2} en 9); 3,56 (AB limite, 2H:
NCH_{2} propinilo); 3,84 y 3,99 (2 mts, 1H cada uno: CH_{2} en
24); 4,40 (mt, 1H: 1H del CH_{2} en 9); de 4,65 a 4,80 (mt, 3H: CH
en 3 - CH en 14 y CH en 27); 5,36 (d, J = 9 Hz, 1H: CH en 13); 5,69
(mt, 1H: CH en 10); 5,80 (dd, J = 16 y 2 Hz, 1H: CH en 6); 6,11 (mt,
1H: CONH); 6,17 (d, J = 16 Hz, 1H: CH en 11); 6,52 (dd, J = 16 y 5
Hz, 1H: CH en 5); 8.08 (s, 1H: CH en 20).
Operando de una manera análoga a la descrita en
el ejemplo 1, pero a partir de 5 g de pristinamicina II_{B} en
disolución en 70 cm^{3} de metanol, de 10 g de sulfato de magnesio
y de 1,92 cm^{3} de
(R)-sec-butilamina y añadiendo
después de 20 horas de agitación 0,714 g de cianoborohidruro de
sodio y 5 cm^{3} de ácido acético, se obtiene después de 2 heures
30 minutos de agitación suplementaria y después de tratamiento 5,6
g de un sólido que se purifica por cromatografía ultrarrápida
[eluyente: diclorometano-metanol
(96-4 en volúmenes)], para dar 0,680 g de
(16R)-16-[(R)-sec-butilamino]16-desoxopristinamicina
II_{B}, en forma de un polvo amarillo que funde a aproximadamente
156ºC (dec.).
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3},
\delta en ppm): de 0,90 a 1,15 (mt, 15H: CH_{3} en 30 - CH_{3}
en 31 - CH_{3} en 32 y 2 CH_{3} de
(N-2-Butilo)); 1,28 (mt, 2H:
CH_{2} de (N-1-Metilpropilo));
1,50 a 2,20 (mt, 7H: CH_{2} en 15 - CH_{2} en 25 - CH_{2} en
26 y CH en 29); 1,79 (s, 3H: CH_{3} en 33); 2,74 (mt, 1H: CH en
4); de 3,00 a 3,10 (mt, 2H: CH de
(N-1-Metilpropilo) y 1H del CH_{2}
en 17); 3,25 (dd, J = 16 y 4 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 17); de 3,50
a 3,60 (mt, 2H: 1H del CH_{2} en 9 y CH en 16); 3,80 y 3,95 (2
mts, 1H cada uno: CH_{2} en 24); 4,28 (mt, 1H: 1H del CH_{2} en
9); de 4,70 a 4,85 (mt, 3H: CH en 3 - CH en 14 y CH en 27); 5,41 (d,
J = 9 Hz, 1H: CH en 13); 5,68 (mt, 1H: CH en 10); 5,80 (d, J = 16
Hz, 1H: CH en 6); de 6,10 a 6,25 (mf extendido, 1H: CONH); 6,18 (d,
J = 16 Hz, 1H: CH en 11); 6,55 (dd, J = 17 y 5 Hz, 1H: CH en 5);
8,11 (s, 1H: CH en 20).
Operando de una manera análoga a la descrita en
el ejemplo 1, pero a partir de 5 g de pristinamicina II_{B} en
disolución en 70 cm^{3} de metanol, de 10 g de sulfato de magnesio
y de 1,92 cm^{3} de
(S)-sec-butilamina y añadiendo
después de 20 horas de agitación 0,714 g de cianoborohidruro de
sodio y 5 cm^{3} de ácido acético. La mezcla de reacción se agita
2 horas 30 minutos y conduce, después de tratamiento, a un sólido
que se purifica por cromatografía ultrarrápida [eluyente:
diclorometano-metanol (96-4 en
volúmenes)]. El sólido obtenido se recristaliza en acetonitrilo
caliente, para dar 0,590 g de
(16R)-16-[(S)-sec-butilamino]-16-desoxopristinamicina
II_{B} en forma de un polvo amarillo que funde a aproximadamente
150ºC (dec.).
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3},
\delta en ppm): de 0,90 a 1,15 (mt, 15H: CH_{3} en 30 - CH_{3}
en 31 - CH_{3} en 32 y 2 CH_{3} de
(N-1-Metilpropilo)); 1,44 (d, J = 7
Hz, 2H: CH_{2} de
(N-1-Metilpropilo)); 1,60 a 2,00
(mt, 5H: 1H del CH_{2} en 15 - CH_{2} en 25 - 1H del CH_{2} en
26 y CH en 29); 1,76 (s, 3H: CH_{3} en 33); 2,04 (d ancho, J = 14
Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 15); 2,11 (mt, 1H: 1H del CH_{2} en
26); de 2,65 a 2,85 (mt, 1H: CH en 4); 2,70 y 3,12 (2 dd,
respectivamente J = 16 y 11 Hz y J = 16 y 4 Hz. 1H cada uno:
CH_{2} en 17); 2,80 (mt, 1H: CH de
(N-1-Metilpropilo)); 3,35 (mt, 1H:
CH en 16); 3,50 (mt, 1H: 1H del CH_{2} en 9); 3,81 y 3,98 (2 mts,
1H cada uno: CH_{2} en 24); 4,33 (mt, 1H: 1H del CH_{2} en 9);
de 4,65 a 4,80 (mt, 3H: CH en 3 - CH en 14 y CH en 27); 5,43 (d, J =
9 Hz, 1H: CH en 13); 5,62 (mt, 1H: CH en 10); 5,78 (dd, J = 16 y 2
Hz, 1H: CH en 6); 5,86 (mt, 1H: CONH); 6,17 (d, J = 16 Hz, 1H: CH en
11); 6,53 (dd, J = 17 y 5 Hz, 1H: CH en 5); 8,12 (s, 1H: CH en
20).
[mezcla de los isómeros (16R)/(16S)
=
75/25]:
A 100 g de pristinamicina II_{B} en disolución
en 1.400 cm^{3} de metanol, se añaden a aproximadamente 20ºC en
atmósfera de argón, 200 g de sulfato de magnesio, 74 g de acetato de
amonio y 28 g de cianoborohidruro de sodio. Después de 20 horas de
agitación, la mezcla de reacción se filtra sobre Celita, y luego la
Celita se lava con metanol. El filtrado se concentra a presión
reducida (2,7 kPa) para dar un aceite marrón que se divide en dos
fracciones iguales que se diluyen cada una en 1.000 cm^{3} de
diclorometano y luego se tratan con una disolución acuosa al 5% de
bicarbonato de sodio. Las fases orgánicas se decantan y las fases
acuosas se extraen con 1.000 cm^{3} de diclorometano. Las fases
orgánicas se reúnen, se lavan con una disolución acuosa saturada en
cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y
luego se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa), para
dar 97,5 g de un polvo amarillo oscuro. Éste se purifica por
cromatografía ultrarrápida [eluyente:
diclorometano-metanol (70-30 en
volúmenes)], para dar 21,7 g de
16-amino16-desoxopristinamicina
II_{B} (mezcla de los isómeros (16R)/(16S) = 75/25), en forma de
un polvo amarillo pardo.
Espectro de R.M.N. ^{1}H [isómero Sin (16R) 75%
isómero Anti (16S) 25%] (400 MHz, CDCl3, \delta en ppm): 0,94 y
0,98 (2d, J = 6,5 Hz: CH_{3} en 30 y CH_{3} en 31 del isómero
Sin); de 0.90 a 1,15 (mt: CH_{3} en 30 - CH_{3} en 31 y CH_{3}
en 32 del isómero Anti); 1,07 (d, J = 6,5 Hz: CH_{3} en 32 del
isómero Sin); 1,46 (mt: 1H del CH_{2} en 15 del isómero Sin); de
1,65 a 2,00 (mt: 1H del CH_{2} en 15 del isómero Sin - 1H del
CH_{2} en 15 del isómero Anti - CH_{2} en 25 - 1H del CH_{2}
en 26 y CH en 29); 1,73 y 1,78 (2 s: respectivamente CH_{3} en 33
del isómero Anti y CH_{3} en 33 del isómero Sin); de 2,00 a 2,30
(mt: 1H del CH_{2} en 15 del isómero Anti y 1H del CH_{2} en
26); de 2,65 a 2,80 (mt: CH en 4 y 1H del CH_{2} en 17 del isómero
Sin); de 2,80 a 2,90 (mt: CH_{2} en 17 del isómero Anti); 2,95
(dd, J = 16 y 5 Hz: 1H del CH_{2} en 17 del isómero Sin); de 3,30
a 3,45 (mt: 1H del CH_{2} en 9 del isómero Anti y CH en 16 del
isómero Sin); 3,48 (mt: 1H del CH_{2} en 9 del isómero Sin); 3,63
(mt: CH en 16 del isómero Anti): 3,80 y 3,91 (2 mts: respectivamente
CH_{2} en 24 del isómero Anti y CH_{2} en 24 del isómero Sin);
4,37 (mt: 1H del CH_{2} en 9 del isómero Sin); 4,45 (mt: 1H del
CH_{2} en 9 del isómero Sin); de 4,65 a 4,80 (mt: CH en 3 -CH en
27 y CH en 14 del isómero Sin); 4,85 (mt: CH en 14 del isómero
Anti): 5,40 (d, J = 9 Hz: CH en 13 del isómero Sin); 5,65 (mt: CH en
10); de 5,70 a 5,85 (mt: CH en 6 y CH en 13 del isómero Sin); de
6,00 a 6,15 (mt: CONH); 6,18 y 6,22 (2 d, J =16 Hz, respectivamente
CH en 11 del isómero Sin y CH en 11 del isómero Anti); 6,45 y 6,52
(2 dd, J = 16 y 5 Hz, H: respectivamente CH en 5 del isómero Anti y
CH en 5 del isómero Sin). 8,09 y 8,10 (s: respectivamente CH en 20
del isómero Sin y CH en 20 del isómero Anti).
Por cromatografía líquida de alta resolución a
partir de la
16-amino-16-desoxopristinamicina
II_{B} (mezcla de isómeros (16R)/(16S) = 75/25), se obtiene la
(16R)-16-amino-16-desoxopristinamicina
II_{B} en forma de un polvo blanco que funde a aproximadamente
130ºC (déc.).
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3},
\delta en ppm): 0,95 y 0,99 (2 d, J = 6,5 Hz, 3H cada uno:
CH_{3} en 30 y CH_{3} en 31); 1,08 (d, J = 6,5 Hz, 3H: CH_{3}
en 32); 1,45 (mt, 1H: 1H del CH_{2} en 15); de 1,65 a 2,00 (mt,
5H: 1H del CH_{2} en 15 - CH_{2} en 25 - 1H del CH_{2} en 26 y
CH en 29); 1,79 (s, 3H: CH_{3} en 33); 2,12 (mt, 1H: 1H del
CH_{2} en 26); de 2,70 a 2,80 (mt, 1H: CH en 4); 2,76 y 2,98 (2
dd, respectivamente, J = 16 y 8 Hz y J = 16 y 5 Hz, 1H cada uno:
CH_{2} en 17); 3,42 (mt, 1H: CH en 16); 3,48 (mt, 1H: 1H del
CH_{2} en 9); 3,93 (mt, 2H: CH_{2} en 24); 4,40 (mt, 1H: 1H del
CH_{2} en 9); de 4,70 a 4,80 (mt, 3H: CH en 3 - CH en 14 y CH en
27); 5,42 (d, J = 9 Hz, 1H: CH en 13); 5,67 (mt, 1H: CH en 10); 5,79
(dd, J = 17 y 2,5 Hz, 1H: CH en 6); 5,93 (mt, 1H: CONH); 6,18 (d, J
= 16 Hz, 1H: CH en 11); 6,52 (dd, J = 17 y 5 Hz, 1H: CH en 5); 8,12
(s, 1H: CH en 20).
[mezcla de los isómeros (16R)/(16S)
=
70/30]:
A 20 g de pristinamicina II_{B} en disolución
en 280 cm^{3} de metanol, se añaden a aproximadamente 20ºC, en
atmósfera de argón, 56 g de sulfato de magnesio y 9,46 cm^{3} de
metilamina en disolución en etanol (aproximadamente 8M). La mezcla
de reacción se agita a aproximadamente 20ºC durante 24 horas. La
mezcla de reacción se filtra entonces con Celita, y luego la Celita
se lava varias veces con metanol. Se añaden después al filtrado
2,86 g de cianoborohidruro de sodio y 9,46 cm^{3} de ácido
acético. Después de agitación de la mezcla de reacción durante 5
horas, la disolución obtenida se concentra a sequedad, a presión
reducida (2,7 kPa), a 30ºC. El residuo se disuelve en 200 cm^{3}
de diclorometano y luego se lava con una disolución acuosa saturada
de bicarbonato de sodio. Las fases acuosas se decantan y luego se
extraen con 3 x 100 cm^{3} de diclorometano. Las fases orgánicas
se reúnen, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y después
se concentran a presión reducida (2,7 kPa) para dar 17,8 g de un
polvo naranja que se purifica por cromatografía ultrarrápida
[eluyente: diclorometano-metanol
(70-30 y luego 60/40 en volúmenes)]. Se aíslan así
10,5 g de
16-metilamino16-desoxopristinamicina
II_{B} (mezcla de los isómeros (16R)/(16S) = 70/30), en forma de
un polvo amarillo.
Espectro de R.M.N. ^{1}H [isómero Sin (16R) 70%
isómero Anti (16S) 30%] (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): de
0,90 a 1,10 (mt, 9H: CH_{3} en 30 - CH_{3} en 31 y CH_{3} en
32); de 1,20 a 1,40 (mt: 1H del CH_{2} en 15 del isómero Sin); de
1,65 a 2,00 (mt: 1H del CH_{2} en 15 del isómero Sin - 1H del
CH_{2} en 15 del isómero Anti - CH_{2} en 25 - 1H del CH_{2}
en 26 y CH en 29); 1,73 y 1,77 (2 s: respectivamente CH_{3} en 33
del isómero Anti y CH_{3} en 33 del isómero Sin); de 2,05 a 2,15
(mt: 1H del CH_{2} en 26); 2,18 (dt, J = 15 y 3 Hz, 1H del
CH_{2} en 1 del isómero Anti); de 2,20 a 2,60 (mf expandido: NH);
2,51 y 2,52 (2 s: respectivamente NCH_{3} del isómero Anti y
NCH_{3} del isómero Sin); 2.60 (dd, J = 16 y 11 Hz: 1H del
CH_{2} en 17 del isómero Anti); de 2,70 a 2,80 (mt: CH en 4); 2,75
(dd, J = 16 y 8 Hz: 1H del CH_{2} en 17 del isómero Sin); de 3,05
a 3,20 (mt: CH en 17 y 1H del CH_{2} en 16 del isómero Sin); de
3,30 a 3,40 (mt: 1H del CH_{2} en 9 del isómero Anti y CH en 16
del isómero Anti); 3,48 (mt: 1H del CH_{2} en 9 del isómero Sin);
3,83 y 3,98 (2 mts, 2 horas en total: CH_{2} en 24); 4.37 (mt: 1H
del CH_{2} en 9 del isómero Sin); 4,50 (mt: 1H del CH_{2} en 9
del isómero Anti); de 4,65 a 4,80 (mt: CH en 3 -CH en 27 y CH en 14
del isómero Sin); 4,83 (mt: CH en 14 del isómero Anti): 5,39 (d, J =
9 Hz: CH en 13 del isómero Sin); 5,65 (mt, 1H: CH en 10); de 5,70 a
5,85 (mt: CH en 6 y CH en 13 de l'isómero Anti); 5,96 (mt, 1H:
CONH); 6,16 y 6,23 (2 d, J = 16 Hz, 1H en total: respectivamente CH
en 11 del isómero Sin y CH en 11 del isómero Anti). 6,45 y 6,52 (2
d, J = 16 y 5 Hz, 1H en total: respectivamente CH en 5 del isómero
Anti y CH en 5 del isómero Sin). 8,10 y 8,12 (s: respectivamente CH
en 20 del isómero Sin y CH en 20 del isómero Anti).
Por cromatografía líquida de alta resolución a
partir de
16-metilamino-16-desoxopristinamicina
II_{B} (mezcla de isómeros (16R)/(16S) = 70/30), se obtiene la
(16R)-16-metilamino-16-desoxopristinamicina
II_{B} en forma de un sólido amarillo que funde a aproximadamente
128ºC (dec.).
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3},
\delta en ppm): 0,96 y 1,00 (2 d, J = 6,5 Hz, 3H cada uno:
CH_{3} en 30 y CH_{3} en 31); 1,08 (d, J = 6,5 Hz, 3H: CH_{3}
en 32); 1,33 (mt, 1H: 1H del CH_{2} en 15); de 1,60 a 2,05 (mt,
5H: 1H del CH_{2} en 15 - CH_{2} en 25 - 1H del CH_{2} en 26 y
CH en 29); 1,75 (s, 3H: CH_{3} en 33); 2,11 (mt, 1H: 1H del
CH_{2} en 26); 2,53 (s, 3H: NCH_{3}); 2,70 a 2,80 (mt, 1H: CH en
4); 2,75 y 3,12 (2 dd, respectivamente, J = 16 y 8 Hz y J = 16 y 4
Hz, 1H cada uno: CH_{2} en17); 3,10 a 3,20 (mt, 1H: CH en 16);
3,48 (mt, 1H: 1H del CH_{2} en 9); 3,82 y 3,98 (2 mts, 1H cada
uno: CH_{2} en 24); 4,37 (mt, 1H: 1H del CH_{2} en 9); de 4,65 a
4,80 (mt, 3H: CH en 3 - CH en 14 y CH en 27); 5,40 (d, J = 9 Hz, 1H:
CH en 13); 5,64 (mt, 1H: CH en 10); 5,78 (dd, J = 17 y 2,5 Hz, 1H:
CH en 6); 5,96 (mt, 1H: CONH); 6,16 (d, J = 16 Hz, 1H: CH en 11);
6,52 (dd, J = 17 y 5 Hz, 1H: CH en 5); 8,10 (s, 1H: CH en 20).
A 12 g de pristinamicina II_{B} en disolución
en 120 cm^{3} de metanol, se añaden a aproximadamente 20ºC en
atmósfera de argón, 72 g de sulfato de magnesio, 8,8 g de acetato de
amonio y 3,3 g de cianoborohidruro de sodio. Después de 20 horas de
agitación, se añaden 33,5 cm^{3} de acetona y la mezcla de
reacción se agita durante 7 horas a aproximadamente 20ºC antes de
filtración sobre Celita. La Celita se lava varias veces con
diclorometano y los filtrados recogidos se concentran a sequedad, a
presión reducida (2,7 kPa), a 30ºC. El residuo se disuelve en 400
cm^{3} de diclorometano y la disolución así obtenida se lava con 3
x 200 cm^{3} de una disolución acuosa saturada de bicarbonato de
sodio. La fase orgánica final se concentra a sequedad, a presión
reducida (2,7 kPa), a 30ºC, para dar 11,3 g de un polvo naranja que
se purifica por cromatografía ultrarrápida [eluyente en gradiente:
n-butanol-acetato de
etilo-etanol-agua
(10-60-15-15, luego
20-50-15-15 y luego
30-40-15-15 en
volúmenes)] para dar 2,92 g de
16-isopropilamino-16-desoxopristinamicina
II_{B} (mezcla de los isómeros (16R)/(16S) = 75/25), en forma de
polvo amarillo. Los dos epímeros se separan por cromatografía de
reparto centrífuga [eluyente: acetato de
etilo-hexano-metanol-agua
(2-1-1-1,8 en
volúmenes)], para dar 0,77 g de
(16R)-16-isopropilamino-16-desoxopristinamicina
II_{B}, en forma de un polvo blanco. Éste se disuelve en una
mezcla de 10,8 cm^{3} de ácido clorhídrico 0,1 N y de 27,7
cm^{3} de agua. La disolución así obtenida se filtra entonces y el
filtrado se liofiliza para dar 0,72 g de hidrocloruro de
(16R)-(6-isopropilamino-16-desoxopristinamicina
II_{B}, en forma de un polvo blanco que funde a aproximadamente
135ºC (dec.).
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3},
\delta en ppm): de 0,90 a 1,05 (mt, 6H: CH_{3} en 30 y CH_{3}
en 31); 1,07 (d, J = 6,5 Hz, 3H: CH_{3} en 32); 1,44 y 1,54 (2 d,
J = 6,5 Hz, 3H cada uno: 2 CH_{3} del isopropilo); de 1,70 a 2,25
(mt, 7H: CH_{2} en 15 - CH_{2} en 25 - CH_{2} en 26 y CH en
29); 1,85 (s, 3H: CH_{3} en 33); 2,74 (mt, 1H: CH en 4); 3,34 (mt,
2H: CH_{2} en 17); 3,45 (mt, 1H: CH del isopropilo); 3,56 (mt, 1H:
1H del CH_{2} en 9); 3,67 (mt, 1H: CH en 16); 3,82 y 3,95 (2 mts,
1H cada uno: CH_{2} en 24); 4,31 (mt, 1H: 1H del CH_{2} en 9);
de 4,70 a 4,80 (mt, 2H: CH en 3 y CH en 27); 4,85 (mt, 1H: CH en
14); 5,41 (d, J = 9 Hz, 1H: CH en 13); 5,75 (mt, 1H: CH en 10); 5,83
(dd, J = 16 y 2 Hz, 1H: CH en 6); 6,22 (d, J = 16 Hz, 1H: CH en 11);
6,46 (mt, 1H: CONH); 6,54 (dd, J = 16 y 5 Hz, 1H: CH en 5); 8,10 (s:
CH en 20).
A 20 g de pristinamicina II_{B} en disolución
en 300 cm^{3} de metanol, se añaden a aproximadamente 20ºC, en
atmósfera de argón, 50 g de sulfato de magnesio y 9,5 cm^{3} de
metilamina. Después de 22 horas de agitación, se enfría la mezcla de
reacción a -5ºC y se añaden 16,1 g de triacetoxiborohidruro de
sodio. La mezcla de reacción se agita 5 horas entre -5ºC y 0ºC y
luego se deja subir la temperatura a aproximadamente 20ºC en 12
horas. Se añaden entonces 11,35 g de paraformaldehído y luego,
después de 6 horas de agitación, 16,1 g de triacetoxiborohidruro de
sodio. Se agita entonces durante 1 hora antes de añadir 2,27 g de
paraformaldehído. Después de 16 horas de agitación, la mezcla de
reacción se filtra sobre Celita. La Celita se lava con 300 cm^{3}
de metanol, el filtrado se concentra a sequedad a presión reducida
(2,7 kPa) para dar un residuo que se diluye en 500 cm^{3} de
diclorometano. La fase orgánica se lava con 600 cm^{3} de una
disolución acuosa al 5% de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se
decanta y la fase acuosa se recoge con 2 veces 500 cm^{3} de
diclorometano. Las fases orgánicas se reúnen, se secan sobre sulfato
de magnesio, se filtran y después se concentran a presión reducida
(2,7 kPa) par dar 23 g de un polvo marrón que se purifica por
cromatografía ultrarrápida [eluyente:
diclorometano-metanol-acetonitrilo
(90-5-5 en volúmenes)]. Se obtienen
así 3,4 g de
(16R)-16-dimetilamino-16-desoxopristinamicina
II_{B} en forma de un polvo pardo-marón que funde
a aproximadamente 122ºC (dec.).
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3},
\delta en ppm); 0,95 y 0,98 (2 d, J = 6,5 Hz, 3H cada uno:
CH_{3} en 30 y CH_{3} en 31); 1,07 (d, J = 6,5 Hz, 3H: CH_{3}
en 32); de 1,60 a 2,00 (mt, 6H: CH_{2} en 15 - CH_{2} en 25 - 1H
del CH_{2} en 26 y CH en 29); 1,78 (s, 3H: CH_{3} en 33); 2,11
(mt, 1H: 1H del CH_{2} en 26); 2,36 (s, 6H:
N(CH_{3})_{2}); 2,61 (dd, J = 16 y 10 Hz, 1H: 1H
del CH_{2} en 17); 2,72 (mt, 1H: CH en 4); 2,98 (dd, J = 16 y 4
Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 17); 3,21 (mt, 1H: CH en 16); 3,52 (mt,
1H: 1H del CH_{2} en 9); 3,83 y 3,92 (2 mts, 1H cada uno: CH_{2}
en 24); 4,32 (mt, 1H: 1H del CH_{2} en 9); 4,67 (mt, 1H: CH en
14); 4,74 (dd, J = 9 y 3 Hz, 1H: CH en 27); 4,79 (dd, J = 10 y 2 Hz,
1H: CH en 3); 5,35 (d, J = 9 Hz, 1H: CH en 13); 5,65 (mt, 1H: CH en
10); 5.78 (dd, J = 16 y 2 Hz, 1H: CH en 6); 6,07 (mt, 1H: CONH);
6,17 (d, J = 16 Hz, 1H: CH en 11); 6,53 (dd, J = 16 y 5 Hz, 1H: CH
en 5); 8,06 (s: CH en 20).
A 7 g de pristinamicina II_{B} en disolución en
100 cm^{3} de metanol, se añaden, a aproximadamente 20ºC en
atmosfera de argón, 20 g de sulfato de magnesio y 2,3 cm^{3} de
alilamina. Después de 21 horas 45 minutos de agitación, se añaden
0,5 cm^{3} de alilamina y luego, después de 4 horas 45 minutos,
1,67 g de cianoborohidruro de sodio y luego 7 cm^{3} de ácido
acético. La mezcla de reacción se agita 4 horas 30 minutos antes de
añadir 100 mg de cianoborohidruro de sodio suplementarios. Después
de 25 horas de agitación suplementarias, se añaden 2,39 g de
paraformaldehído y se continúa la agitación. La misma cantidad de
paraformaldehído se añade 3 veces en un intervalo de media hora y
una hora después de la última adición, se añaden 450 mg de
cianoborohidruro de sodio, 3,5 cm^{3} de ácido acético y luego de
nuevo 2,39 g de paraformaldehído. Después de 19 horas 30 minutos de
agitación, la mezcla de reacción se filtra sobre Celita, y luego la
Celita se lava con metanol. El filtrado se concentra a sequedad a
presión reducida (2,7 kPa) a 30ºC y luego el residuo obtenido se
recoge en 300 cm^{3} de cloruro de metileno y 600 cm^{3} de una
disolución de bicarbonato de sodio al 5%. La fase acuosa se decanta
y luego se extrae con 200 cm^{3} de cloruro de metileno. Las fases
orgánicas se recogen, se lavan con 300 cm^{3} de agua destilada,
se secan con sulfato de magnesio, se filtran y luego se concentran a
sequedad, a presión reducida (2,7 kPa), para dar un sólido que se
seca a presión reducida (90 Pa), a 20ºC, y luego se purifica por
cromatografía ultrarrápida [eluyente:
diclorometano-metanol (95-5 en
volúmenes)]. Se obtienen así 1,25 g de
(16R)-16-(alil)(metil)amino-16-desoxopristinamicina
II_{B} en forma de un sólido blanco que funde a aproximadamente
124ºC (dec.).
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3},
\delta en ppm): 0,95 y 0,99 (2 d, J = 6,5 Hz, 3H cada uno:
CH_{3} en 30 y CH_{3} en 31); 1,08 (d, J = 6,5 Hz, 3H: CH_{3}
en 32); de 1,65 a 2,00 (mt, 6H: CH_{2} en 15 - CH_{2} en 25 - 1H
del CH_{2} en 26 y CH en 29); 1,78 (s, 3H: CH_{3} en 33); 2,12
(mt, 1H: 1H del CH_{2} en 26); 2,32 (s, 3H: NCH_{3}); 2,64 y
2,98 (2 dd, respectivamente, J = 16 y 10 Hz y J = 16 y 4 Hz, 1H cada
uno: CH_{2} en 17); 2,73 (mt, 1H: CH en 4); 3,05 y 3,28 (2 dd,
respectivamente, J = 14 y 7 Hz y J = 14 y 6 Hz, 1H cada uno:
CH_{2} de N(Alilo)); 3,35 (mt, 1H: CH en 16); 3,52 (mt, 1H:
1H del CH_{2} en 9); 3,84 y 3,93 (2 mts, 1H cada uno: CH_{2} en
24); 4,34 (mt, 1H: 1H del CH_{2} en 9); 4,67 (mt, 1H: CH en 14);
4,75 (dd, J = 9 y 2,5 Hz, 1H: CH en 27); 4,80 (dd, J = 8 y 1,5 Hz,
1H: CH en 3); 5,19 y 5,23 (respectivamente d, J = 10 Hz y dd J = 18
y 1,5 Hz, 1H cada uno: =CH_{2} del alilo); 5,36 (d, J = 9 Hz, 1H:
CH en 13); 5,67 (mt, 1H: CH en 10); 5,80 (dd, J = 17 y 2,5 Hz, 1H:
CH en 6); de 5,80 a 5,95 (mt, 1H: CH= del alilo); 6,02 (mt, 1H:
CONH); 6,18 (d, J = 16 Hz, 1H: CH en 11); 6,53 (dd, J = 17 y 5 Hz,
1H: CH en 5); 8,07 (s, 1H: CH en 20).
[mezcla de los isómeros (16R)/(16S)
=
65/35]:
A 0,5 g de pristinamicina II_{A} en disolución
en 70 cm^{3} de acetonitrilo anhidro, se añade a una temperatura
próxima a 20ºC, en atmósfera de argón, 0,130 cm^{3} de
propargilamina y luego 0,053 cm^{3} de ácido acético. La mezcla se
agita 18 horas a una temperatura próxima a 20ºC y luego se añaden
0,13 cm^{3} de propargilamina suplementaria. La mezcla se agita 4
horas a una temperatura de 20ºC y luego se concentra, a presión
reducida (2,7 kPa), a una temperatura próxima a 30ºC, hasta la
aparición de un insoluble. Se añaden a continuación a una
temperatura próxima a 20ºC en atmósfera de argón, 0,072 g de
cianoborohidruro de sodio y luego 1,2 cm^{3} de ácido acético
concentrado. La mezcla se agita 1 hora 30 minutos, a una temperatura
próxima a 20ºC. La mezcla de reacción se concentra a sequedad, a
presión reducida (2,7 kPa). El residuo obtenido se recoge a
continuación en diclorometano y la fase orgánica se lava dos veces
con una disolución acuosa saturada en bicarbonato de sodio. Las
fases acuosas se reúnen y se extraen con diclorometano. Las fases
orgánicas se reúnen, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran
sobre vidrio sinterizado y luego se concentran a sequedad, a presión
reducida (2,7 kPa). El residuo obtenido se purifica por
cromatografía en placa preparativa (gel de sílice 60F_{254} Merck;
espesor = 2mm, 20 x 20 cm), eluyendo con una mezcla
diclorometano-metanol-acetonitrilo
(90-5-5 en volúmenes) para dar 0,205
g de
16-propin-2-ilamino-16-desoxopristinamicina
II_{A} (mezcla de los isómeros (16R)/(16S) = 65/35), en forma de
un polvo pardo.
Espectro de R.M.N. ^{1}H [isómero Sin (16R) 65%
e isómero Anti (16S) 35%] (400 MHz, CDCl3, \delta en ppm): de
0,90 a 1,05 (mt, 6H: CH_{3} en 30 y CH_{3} en 31; de 1,05 a 1,20
(mt, 3H: CH_{3} en 32); de 1,50 a 2,10 (mt: CH_{2} en 15 y CH en
29); 1,64 y 1,74 (2 s: respectivamente CH_{3} en 33 del isómero
Anti y CH_{3} en 33 del isómero Sin); 2,27 y 2,32 (2t, J = 2,5 Hz:
respectivamente CH del 2-propinil del isómero Sin y
CH del 2-propinil del isómero Anti); de 2,55 a 2,95
(mt: CH_{2} en 25 - 1H del CH_{2} en 17 - CH en 16 del isómero
Sin y CH en 4); 3,00 (dd, J = 14 y 2,5 Hz: 1H del CH_{2} en 17 del
isómero Sin); 3,22 (dd, J = 14 y 2,5 Hz: 1H del CH_{2} en 17 del
isómero Anti); 3,36 (mt: 1H del CH_{2} en 9 del isómero Anti); de
3,45 a 3,60 (mt: NCH_{2} del 2-propinil y CH en 16
del isómero Anti); 3,82 (d ancho J = 18 Hz: 1H del CH_{2} en 9 del
isómero Sin); de 4,10 a 4,60 (mt: CH_{2} en 24 - 1H del CH_{2}
en 9 y CH en 14 del isómero Sin); de 4,75 a 4,85 (mt: CH en 14 del
isómero Anti y CH en 13 del isómero Sin). de 4,90 a 5,00 (mt, 1H: CH
en 3); de 5,45 a 5,60 (mt: CH en 10 del isómero Anti): 5.50 (d, J =
8 Hz: CH en 13 del isómero Anti): 5,64 (mt: CH en 10 del isómero
Sin); de 5,80 a 6,10 (mt: CH en 6 -CH en 11 y CH en 26 del isómero
Anti); 6,13 (t, J = 3 Hz: CH en 26 del isómero Sin); 6,53 (dd, J =
16 y 6 Hz: CH en 5 del isómero Anti): de 6,55 a 6,70 (mt: CONH del
isómero Anti); 6,61 (dd, J = 16 y 7 Hz: CH en 5 del isómero Sin);
7,48 (mt: CONH del isómero Sin); 7,87 y 8,08 (2 s: respectivamente
CH en 20 del isómero Sin y CH en 20 del isómero Anti).
[mezcla de los isómeros (16R)/(16S)
=
65/35]:
A una suspensión de 0,5 g de pristinamicina
II_{A} en 15 cm^{3} de acetonitrilo y 0,143 cm3 de atlilamina
mantenidos a una temperatura próxima a 20ºC, se le añaden 0,054
cm^{3} de ácido acético. Después de una hora a una temperatura
próxima a 20ºC se añaden sucesivamente 0,072 g de cianoborohidruro
de sodio y luego 1 cm^{3} de ácido acético concentrado. Después de
una hora a una temperatura próxima a 20ºC, se añaden a la mezcla de
reacción 7 cm^{3} de agua y 15 cm^{3} de diclorometano. La fase
orgánica se decanta y luego se lava con 2 veces 10 cm^{3} de una
disolución saturada de bicarbonato de sodio. Las fases acuosas se
extraen con 10 cm^{3} de diclorometano. Las fases orgánicas
recogidas se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se
concentran a presión reducida (aproximadamente 2,7 kPa) a una
temperatura próxima a 40ºC. Se obtiene así un merengue amarillo vivo
que se purifica por cromatografía preparativa de capa fina: 6 placas
preparativas Merck, Kieselgel 60F254. 20 x 20 cm, espesor 2mm,
depósito en disolución en diclorometano, eluyendo con una mezcla de
diclorometano-metanol-acetonitrilo
(80-10-10 en volúmenes) para dar
0,179 g de
16-alilamino-16-desoxopristinamicina
II_{A} (mezcla de los isómeros (16R)/(16S) = 65/35), en forma de
un merengue crema.
Espectro de R.M.N. ^{1}H [(16R);(16S) = 65/35]
(400 MHz, CDCl3, \delta en ppm); de 0,95 a 1,05 (mt, 6H: CH_{3}
en 30 y CH_{3} en 31); de 1,10 a 1,20 (mt, 3H: CH_{3} en 32);
1,64 y 1,71 (2 s, 3H en total: respectivamente CH_{3} en 33 del
isómero Anti y CH_{3} en 33 del isómero Sin); de 1,70 a 2,10 (mt,
3H: CH en 15 y CH en 29); de 2,60 a 2,90 (mt: CH_{2} en 25 - 1H
del CH_{2} en 17 - CH en 16 del isómero Sin y CH en 4); 3,06 (d
ancho, J = 14 Hz: 1H del CH_{2} en 17 del isómero Sin); 3,22 (d
ancho J = 15 Hz: 1H del CH_{2} en 17 del isómero Anti); de 3,30 a
3,55 (mt: 1H del CH_{2} en 9 del isómero Anti -
NCH_{2} del Alilo y CH en 16 del isómero Anti); 3,85 (d ancho J = 18 Hz: 1H del CH_{2} en 9 del isómero Sin); de 4,10 a 4,60 (mt: CH_{2} en 24 - 1H del CH_{2} en 9 y CH en 14 del isómero Sin); 4,80 (mt: CH en 14 del isómero Anti): 4,87 (d ancho J = 8 Hz: CH en 13 del isómero Sin); de 4,90 a 5,00 (mt, 1H: CH en 3); de 5,15 a 5,30 (mt: =CH_{2} del alilo); de 5,45 a 5,60 (mt: CH en 10 del isómero Anti): 5,55 (d, J = 9 Hz: CH en 13 del isómero Anti): 5,63 (mt: CH3 en 10 del isómero Sin); de 5,85 a 6,10 (mt: CH en 6 - CH en 11 - CH en 26 del isómero Anti y = CH del Alilo); 6,14 (s ancho: CH3 en 26 del isómero Sin); de 6,45 a 6,60 (mt: CH en 5 del isómero Anti y CONH del isómero Anti); 6,62 (dd, J = 16 y 7 Hz: CH en 5 del isómero Sin); 7,39 (mt: CONH del isómero Sin); 7,88 y 8,07 (2 s: respectivamente CH en 20 del isómero Sin y CH en 20 del isómero Anti).
NCH_{2} del Alilo y CH en 16 del isómero Anti); 3,85 (d ancho J = 18 Hz: 1H del CH_{2} en 9 del isómero Sin); de 4,10 a 4,60 (mt: CH_{2} en 24 - 1H del CH_{2} en 9 y CH en 14 del isómero Sin); 4,80 (mt: CH en 14 del isómero Anti): 4,87 (d ancho J = 8 Hz: CH en 13 del isómero Sin); de 4,90 a 5,00 (mt, 1H: CH en 3); de 5,15 a 5,30 (mt: =CH_{2} del alilo); de 5,45 a 5,60 (mt: CH en 10 del isómero Anti): 5,55 (d, J = 9 Hz: CH en 13 del isómero Anti): 5,63 (mt: CH3 en 10 del isómero Sin); de 5,85 a 6,10 (mt: CH en 6 - CH en 11 - CH en 26 del isómero Anti y = CH del Alilo); 6,14 (s ancho: CH3 en 26 del isómero Sin); de 6,45 a 6,60 (mt: CH en 5 del isómero Anti y CONH del isómero Anti); 6,62 (dd, J = 16 y 7 Hz: CH en 5 del isómero Sin); 7,39 (mt: CONH del isómero Sin); 7,88 y 8,07 (2 s: respectivamente CH en 20 del isómero Sin y CH en 20 del isómero Anti).
A 28,5 g de pristinamicina II_{A} en disolución
en 780 cm^{3} de acetonitrilo anhidro, se le añaden a una
temperatura próxima a 20ºC, en atmósfera de argón, 6,9 cm^{3} de
metilamina (8M en etanol) y luego 1,43 cm^{3} de ácido acético. Se
agita durante 48 horas a una temperatura próxima a 20ºC y luego se
añaden, en atmósfera de argón, 3,8 g de cianoborohidruro de sodio y
12 cm^{3} de ácido acético. La mezcla se agita durante 3 horas a
una temperatura próxima a 20ºC antes de una nueva adición de 11
cm^{3} de ácido acético. La mezcla de reacción se agita todavía
7,5 horas, a una temperatura próxima a 20ºC. Se añaden entonces 6 g
de paraformaldehído y se deja la mezcla con agitación durante 17
horas, a una temperatura próxima a 20ºC. La suspensión blanca
obtenida se filtra y el filtrado se concentra a presión reducida
(2,7 kPa), a una temperatura próxima a 30ºC. El aceite espeso
residual se recoge a continuación en 800 cm^{3} de acetato de
etilo y 300 cm^{3} de agua. Después de agitación durante
aproximadamente 15 minutos, el pH de la disolución obtenida se lleva
en primer lugar a 9 por adición de sosa concentrada y luego a 11 por
adición de 150 cm^{3} de sosa 1N. La mezcla obtenida se agita una
hora aproximadamente, antes de una nueva adición de 50 cm^{3} de
sosa 1N y agitación durante todavía una hora aproximadamente. La
mezcla resultante se decanta y la fase orgánica se lava dos 2 veces
con 100 cm^{3} de agua y luego se extrae tres veces con HCl 1N
(sucesivamente 1.000 cm^{3}, 100 cm^{3} y 50 cm^{3}). Las
fases acuosas ácidas recogidas se extraen con 200 cm^{3} de éter,
luego se alcalinizan a pH 10-11 por adición de 23
cm^{3} de sosa concentrada. La fase acuosa obtenida se extrae con
2 veces 300 cm^{3} de diclorometano y las fases orgánicas se
reúnen, se lavan con 100 cm^{3} de agua, se secan sobre sulfato de
magnesio, se filtran sobre vidrio sinterizado y luego se concentran
a sequedad, a presión reducida (2,7 kPa), a una temperatura próxima
a 30ºC para dar un sólido blanco. Éste se agita en 200 cm^{3} de
éter y luego se filtra y se seca hasta pesada constante (90 Pa, a
aproximadamente 20ºC), para dar 20 g de un polvo blanco. Éste se
purifica por cromatografía ultrarrápida [eluyente:
diclorometano-metanol-acetonitrilo
(92-4-4 luego
84-8-8 en volúmenes) para dar 5,2 g
de
(16R)-16-dimetilamino-16-desoxopristinamicina
II_{A}, en forma de un sólido blanco. 4,5 g de este sólido se
recristalizan en una mezcla acetonitrilo-agua (18
cm^{3}-9 cm^{3}) para dar, después de filtrar
por succión y secar a presión reducida (90 Pa, a aproximadamente
20ºC), 3,46 g de un polvo blanco que funde a aproximadamente
212ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H: (400 MHz, CDCl_{3},
\delta en ppm): de 0.90 a 1,05 (mt, 6H: CH_{3} en 30 y CH_{3}
en 31); 1,13 (d, J = 6,5 Hz, 3H: CH_{3} en 32); 1,63 (mt, 1H: 1H
del CH_{2} en 15); 1,73 (s, 3H: CH_{3} en 33); de 1,95 a 2,10
(mt, 2N: 1H del CH_{2} en 15 y CH en 29); 2,36 (s, 6H:
N(CH_{3})_{2}); de 2,50 a 2,65 (mt, 2H: 1H del
CH_{2} en 17 y CH en 16); de 2,65 a 2,75 (mt, 2H: CH en 4 y 1H del
CH_{2} en 25); de 2,80 a 2,95 (mt, 1H: 1H del CH_{2} en 25);
2,97 (d, J = 11 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 17); 3,79 (d ancho, J =
18 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 9); 4,21 (mt, 1H: 1H del CH_{2} en
24); de 4,30 a 4,50 (mt, 3H: 1H del CH_{2} en 9 - 1H del CH_{2}
en 24 y CH en 14); 4,79 (d, J = 9 Hz, 1H: CH en 13); 4,97 (dd, J =
10 y 1,5 Hz, 1H: CH en 3); 5,64 (mt, 1H: CH en 10); 5,90 (d ancho, J
= 16 Hz, 1H: CH en 11); 6,04 (d, J = 16 Hz, 1H: CH en 6); 6,13 (t, J
= 3 Hz, 1H: CH en 26); 6,62 (dd, J = 17 y 5 Hz, 1H: CH en 5); 7,51
(mt, 1H: CONH); 7,87 (s: CH en 20).
Operando como se ha descrito en los ejemplos 12 y
13, a partir de pristinamicina IIA, se obtiene la
(16R)16-metilamino-16-desoxopristinamicina
II_{A}, en forma de un merengue crema que funde a aproximadamente
130 ºC (dec.).
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3},
\delta en ppm): de 0,90 a 1,05 (mt, 6H: CH_{3} en 30 y CH_{3}
en 31); 1,12 (d, J = 6,5 Hz, 3H: CH_{3} en 32); 1,72 (s, 3H:
CH_{3} en 33); de 1,80 a 2,10 (mt, 3H: CH_{2} en 15 y CH en 29);
2,58 (s, 3H: NCH_{3}); de 2,60 a 2,90 (mt, 4H: CH en 4 - 1H del
CH_{2} en 17 y CH en 25); 3,12 (dd, J = 14 y 1,5 Hz, 1H: 1H del
CH_{2} en 17); de 3,35 a 3,45 (mt, 1H: CH en 16); 3,86 (d ancho, J
= 18 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 9); de 4,18 a 4,40 (mt, 3H: 1H del
CH_{2} en 9 y CH_{2} en 24); 4,55 (mt, 1H: CH en 14); 4,89 (d, J
= 9 Hz, 1H: CH en 13); 4,93 (dd, J = 10 y 1,5 Hz, 1H: CH en 3); 5,62
(mt, 1H: CH en 10); 5,90 (d, J = 16 Hz, 1H: CH en 11); 6,01 (d, J =
16 Hz, 1H: CH en 6); 6,14 (t, J = 3 Hz, 1H: CH en 26); 6,61 (dd, J =
17 y 5 Hz, 1H: CH en 5); 7,38 (mt, 1H: CONH); 7,90 (s, 1H: CH en
20).
[mezcla de los isómeros (16R)/(16S)
=
50/50]:
Operando como se ha descrito en los ejemplos 12 y
13, a partir de pristinamicina IIA, se obtiene la
16-bencilamino-16-desoxopristinamicina
II_{A}, [mezcla de los isómeros (16R)/(16S) = 50/50] en
forma de un polvo blanco.
Espectro de R.M.N. ^{1}H [isómero Sin (16R) 50%
e isómero Anti (16S) 50%] (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): de
0,95 a 1,05 (mt, 6H: CH_{3} en 30 y CH_{3} en 31); de 1,05 a
1,20 (mt, 3H: CH_{3} en 32); 1,45 y 1,63 (2 s: respectivamente
CH_{3} en 33 del isómero Anti y CH_{3} en 33 del isómero Sin);
de 1,50 a 2,15 (mt, los 3H correspondientes a: CH_{2} en 15 y CH
en 29); de 2,60 a 2,95 (mt: CH_{2} en 25 - 1H del CH_{2} en 17
del isómero Anti y CH_{2} en 17 del isómero Sin y CH en 4); 3,12
(mt: CH en 16 del isómero Sin); 3,29 (d ancho, J = 15 Hz: 1H del
CH_{2} en 17 del isómero Anti); 3,35 (mt: 1H del CH_{2} en 9 del
isómero Anti); 3,47 (mt: CH en 16 del isómero Anti): de 3,80 a 4,10
(mt: 1H del CH_{2} en 9 del isómero Sin y NCH_{2} del bencilo);
de 4,10 a 4,45 (mt: CH_{2} en 24 - 1H del CH_{2} en 9 del
isómero Sin y CH en 14 del isómero Sin); 4,54 (mt: 1H del CH_{2}
en 9 del isómero Anti); de 4,75 a 4,85 (mt: CH en 14 del isómero
Anti y CH en 13 del isómero Sin). de 4,90 a 5,00 (mt, 1H: CH en 3);
5,40 (d, J = 8 Hz: CH en 13 del isómero Anti): de 5,45 a 5,65 (mt,
1H: CH en 10); de 5,80 a 6,05 (mt, 2H: CH en 6 y CH en 11); 6,08 y
6,14 (2 t, J = 3 Hz, 1H en total: respectivamente CH en 26 del
isómero Anti y CH en 26 del isómero Sin). de 6,45 a 6,55 (mt: CONH
del isómero Anti); 6,54 (dd, J = 16 y 6 Hz: CH en 5 del isómero
Anti); 6,61 (dd, J = 16 y 7 Hz: CH en 5 del isómero Sin); de 7,25 a
7,45 (mt: 5H del fenilo y CONH del isómero Sin); 7,86 y 8,09 (2 s:
respectivamente CH en 20 del isómero Sin y CH en 20 del isómero
Anti).
Se colocan en un matraz mantenido en atmósfera de
nitrógeno, 10g de O-metiloxima de la pristinamicina
II_{B} (mezcla 70/30 de los isómeros Z y E), en disolución en 300
cm^{3} de metanol y 100 cm^{3} de ácido acético. La mezcla se
enfría a -70ºC antes de añadir 10,3 g de cianoborohidruro de sodio.
La temperatura se deja que aumente lentamente a aproximadamente 20ºC
y la reacción se mantiene sin agitación 48 horas. Se pasa una
corriente de argón durante una hora por la disolución mantenida en
campana extractora, luego los disolventes se evaporan a presión
reducida (2,7 kPa) a 20ºC y el residuo se recoge con 200 cm^{3} de
cloruro de metileno y 100 cm^{3} de agua destilada. La fase
acuosa se alcaliniza a pH 8 por adición de 30 cm^{3} de NaOH
concentrado y la mezcla se agita 30 minutos antes de ser transferida
a un matraz de decantación. La fase orgánica se decanta y luego se
lava 2 veces con 100 cm^{3} de agua destilada. La fase orgánica se
decanta, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y luego se
concentra a presión reducida (2,7 kPa), a 20ºC, para dar un aceite
incoloro que se agita en éter dietílico, y se filtra el precipitado
obtenido. Se obtienen así 9,1 g de un polvo blanco que se purifica
por cromatografía ultrarrápida (eluyente
CH_{2}Cl_{2}-MeOH 97-3 en
volúmenes). Se aíslan 1,88 g de
(16R)-16-metoxiamino-16-desoxopristinamicina
II_{B} en forma de un polvo blanco que funde a 195ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (600 MHz, CDCl_{3},
\delta en ppm): 0,95 y 1,00 (2 d, J = 6,5 Hz, 3H cada uno:
CH_{3} en 30 y CH_{3} en 31); 1,07 (d, J = 6,5 Hz, 3H: CH_{3}
en 32); de 1,60 a 2,00 (mt, 6H: CH_{2} en 15 - CH en 25 - 1H del
CH_{2} en 26 y CH en 29); 1,80 (s, 3H: CH_{3} en 33); 2,15 (mt,
1H: 1H del CH_{2} en 26); de 2,70 a 2,80 (mt, 1H: CH en 4); 2,76 y
3,24 (2 dd, respectivamente, J = 16 y 8 Hz y J = 16 y 4 Hz, 1H cada
uno: CH_{2} en 17); de 3,45 a 3,55 (mt, 2H: CH en 16 y 1H del
CH_{2} en 9); 3,60 (s, 3H: O CH_{3}); 3,92 (mt, 2H: CH_{2} en
24); 4,43 (mt, 1H: 1H del CH_{2} en 9); de 4,70 a 4,80 (mt, 3H: CH
en 3 - CH en 14 y CH en 27); 5,34 (d, J = 9 Hz, 1H: CH en 13); 5,70
(mt, 1H: CH en 10); 5,80 (dd, J = 16 y 2 Hz, 1H: CH en 6); 6,14 (mt,
1H: CONH); 6,18 (d, J = 16 Hz, 1H: CH en 11); 6,51 (dd, J = 16 y 5
Hz, 1H: CH en 5); 8,09 (s, 1H: CH en 20).
La O-metiloxima (mezcla 70/30 de
los isómeros Z y E) de la pristinamicina II_{B} se puede preparar
de la siguiente forma:
Se colocan en un matraz de tres bocas 20 g de
pristinamicina II_{B} en disolución en 800 cm^{3} de piridina
anhidra y luego se añaden 4,2 g de hidrocloruro de metoxiamina.
Después de 21 horas de agitación, la piridina se evapora a presión
reducida (2,7 kPa), a 40ºC, y luego el residuo se recoge en 500
cm^{3} de cloruro de metileno y 1 litro de agua destilada. La fase
orgánica se decanta, se lava con dos veces 1 litro de agua
destilada, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y luego se
concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa), a 40ºC, para dar
un residuo que se agita en 300 cm^{3} de éter dietílico. El
precipitado se filtra, se seca a presión reducida (90 Pa) luego se
purifica por cromatografía ultrarrápida (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}-MeOH 95-5 en
volúmenes). Se obtiene así 16,9 g de la O-metiloxima
de la pristinamicina II_{B} (mezcla 70/30 de los isómeros Z y E)
en forma de un sólido blanco que funde a aproximadamente
198-199ºC (dec) y que se utiliza tal cual para las
siguientes operaciones.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3},
\delta en ppm): de 0,90 a 1,10 (mt, 9H: CH_{3} en 30 - CH_{3}
en 31 y CH_{3} en 32); 1,73 y 1,74 (2 s, 3H en total:
respectivamente CH_{3} en 33 del isómero E y CH_{3} en 33 del
isómero Z); de 1,75 a 2,35 (mt: CH_{2} en 25 - CH_{2} en 26 - CH
en 29 y 1H del CH_{2} en 15 del isómero E); 2,51 y 2,65 (2 dd,
respectivamente J = 17 y 6 Hz y J = 17 y 5 Hz: CH_{2} en 15 del
isómero Z); de 2,65 a 2,80 (mt, 1H: CH en 4); 3,00 (dd, J = 13 y 6
Hz: 1H del CH_{2} en 15 del isómero E); 3,22 (d, J = 6 Hz: OH del
isómero Z); de 3,30 a 3,45 (mt, 1H: 1H del CH_{2} en 9); 3,58 y
3,68 (2 d, J = 15 Hz: CH_{2} en 17 del isómero E); de 3,65 a 3,80
(mt, 1H: 1H del CH_{2} en 24); 3,62 y 4,04 (2 d, J = 16,5 Hz:
CH_{2} en 17 del isómero Z); 3,92 y 3,94 (2 s, 3H en total:
respectivamente OCH_{3} del isómero Z y OCH_{3} del isómero E);
de 3,95 a 4,20 (mt, 1H: 1H del CH_{2} en 24); de 4,35 a 4,55 (mt,
1H: 1H del CH_{2} en 9); de 4,60 a 4,80 (mt, 2H: CH en 3 y CH en
27); de 4,80 a 4,90 (mt: CH en 13 del isómero E y CH en 14 del
isómero Z); 5,06 (mt: CH en 14 del isómero E); 5,57 (d, J = 9 Hz: CH
en 13 del isómero Z). de 5,60 a 5,90 (mt, 2H: CH en 10 y CH en 6);
6,05 y 6,14 (2 d, J = 16 Hz, 1H en total: respectivamente CH en 11
del isómero E y CH en 11 del isómero Z); 6,28 (mt: CONH del isómero
Z); 6,47 (dd, J = 16 y 5 Hz, 1H: CH en 5); 7,47 (mt: CONH del
isómero Anti); 7,77 (s: CH en 20 del isómero E); 8,08 (s: CH en 20
del isómero Z).
Operando como en el ejemplo 17, pero a partir de
1,53 g de la O-etiloxima de la pristinamicina
II_{B} (mezcla 50/50 de los isómeros Z y E) en disolución en 45
cm^{3} de metanol, 15 cm^{3} de ácido acético y 1,67 g de
cianoborohidruro de sodio y después de 67 horas de reacción, se
obtienen 1,4 g de un sólido blanco que se purifica por cromatografía
ultrarrápida (eluyente CH_{2}Cl_{2}-MeOH 97/3 en
volumen) para dar 360 mg de
(16R)-16-etoxiamino-16-desoxopristinamicina
II_{B} en forma de un sólido blanco que funde a 205ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3},
\delta en ppm): 0,96 y 1,00 (2 d, J = 6,5 Hz, 3H cada uno:
CH_{3} en 30 y CH_{3} en 31); 1,08 (d, J = 6,5 Hz, 3H: CH_{3}
en 32): 1,19 (t, J = 7 Hz, 3H: CH_{3} del etilo); de 1,60 a 2,00
(mt, 6H: CH_{2} en 15 - CH_{2} en 25 - H del CH_{2} en 26 y CH
en 29); 1.80 (s, 3H: CH_{3} en 33); 2,14 (mt, 1H: 1H del CH_{2}
en 26); de 2,70 a 2,80 (mt, 1H: CH en 4); 2,76 y 3,26 (2 dd,
respectivamente, J = 16 y 8 Hz y J = 16 y 4 Hz, 1H cada uno:
CH_{2} en 17); de 3,45 a 3,55 (mt, 2H: CH en 16 y 1H del CH_{2}
en 9); 3,79 (q, J = 7 Hz, 2H: CH_{2} del etilo); 3,93 (mt, 2H:
CH_{2} en 24); 4,43 (mt, 1H: 1H del CH_{2} en 9); de 4,70 a 4,80
(mt, 3H: CH en 3 - CH en 14 y CH en 27); 5,34 (d, J = 9 Hz, 1H: CH
en 13); 5,70 (mt, 1H: CH en 10); 5,80 (dd, J = 16 y 2 Hz, 1H: CH en
6); 6,13 (mt, 1H: CONH); 6,17 (d, J = 16 Hz, 1H: CH en 11); 6,51
(dd, J = 16 y 5 Hz, 1H: CH en 5); 8,08 (s, 1H: CH en 20).
La O-etiloxima (mezcla 70/30 de
los isómeros Z y E) de la pristinamicina II_{B} se puede preparar
operando como en el ejemplo 17 pero a partir de 12 g de
pristinamicina II_{B}, 2,44 g de hidrocloruro de
O-etil hidroxilamina en 400 cm^{3} de piridina.
Después de extracción, y agitación en éter dietílico, se obtienen
11,28 g de la O-metiloxima de la pristinamicina
II_{B} (mezcla 70/30 de los isómeros Z y E) en forma de un sólido
amarillo claro que funde a aproximadamente 114ºC (dec) y que se
utiliza tal cual para las siguientes operaciones.
Espectro de R.M.N. ^{1}H de la mezcla 70/30 de
los dos isómeros Z/E (400 MHz, CDCl3, \delta en ppm): de 0,90 a
1,10 (mt, 9H: CH_{3} en 30 - CH_{3} en 31 y CH_{3} en 32); de
1,25 a 1,35 (mt, 3H: CH_{2} del etilo); 1,70 y 1,75 (2 s, 3H en
total: respectivamente CH_{3} en 33 del isómero E y CH_{3} en 33
del isómero Z); de 1,75 a 2,35 (mt: CH_{2} en 25 - CH_{2} en 26
CH en 29 y 1H del CH_{2} en 15 del isómero E); 2,52 y 2,68 (2 dd,
respectivamente J = 16,5 y 6 Hz y J = 16,5 y 5 Hz. CH_{2} en 15
del isómero Z); de 2,70 a 2.80 (mt, 1H: CH en 4); 3,02 (dd, J = 13 y
5 Hz: 1H del CH_{2} en 15 del isómero E); 3,25 (d, J = 6 Hz: OH
del isómero Z); de 3,30 a 3,45 (mt, 1H: 1H del CH_{2} en 9); 3,61
y 3,72 (2 d, J = 15 Hz: CH_{2} en 17 del isómero E); de 3,70 a
3,80 (mt, 1H: 1H del CH_{2} en 24); 3,63 y 4,07 (2 d, J = 16 Hz:
CH_{2} en 17 del isómero Z); de 4,00 a 4,25 (mt, 3H: 1H del
CH_{2} en 24 y OCH_{2}); de 4,40 a 4,55 (mt, 1H: 1H del CH_{2}
en 9); de 4,65 a 4,90 (mt: CH en 27 - CH en 3 y CH 14 del isómero
Z); 4,91 (d, J = 9 Hz: CH en 13 del isómero E); 5,08 (mt: CH en 14
del isómero E); 5,59 (d, J = 9 Hz: CH en 13 del isómero Z). de 5,65
a 5,80 (mt, 1H: CH en 10); 5,79 y 5,85 (2 dd, respectivamente, J =
17 y 2 Hz y J = 17 y 1,5 Hz, 1H en total: CH en 6 del isómero Z y CH
en 6 del isómero E); 6,06 y 6,15 (2 d, J = 16 Hz: 1H en total:
respectivamente CH en 11 del isómero E y CH en 11 del isómero Z);
6,24 (mt: CONH dell isómero Z); de 6,40 a 6,55 (mt, 1H: CH en 5);
7,43 (mt: CONH del isómero E); 7,79 (s: CH en 20 del isómero E);
8,09 (s: CH en 20 del isómero Z).
Operando como en el ejemplo 17, pero a partir de
1,46 g de la O-aliloxima de la pristinamicina
II_{B} (mezcla 65/35 de los isómeros Z y E) en disolución en 42
cm^{3} de metanol, 14 cm^{3} de ácido acético y 1,57 g de
cianoborohidruro de sodio y después de 96 horas de reacción, se
obtiene 1,3 g de un sólido blanco que se purifica por cromatografía
ultrarrápida (eluyente CH_{2}Cl_{2}-MeOH 97/3 en
volúmenes) para dar 0,31 mg de
(16R)-16-aliloxiamino-16-desoxopristinamicina
II_{B} en forma de un sólido blanco que funde a 130ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3},
\delta en ppm): 0,95 y 1,00 (2 d, J = 6,5 Hz, 3H cada uno:
CH_{3} en 30 y CH_{3} en 31): 1,07 (d, J = 6,5 Hz, 3H: CH_{3}
en 32); de 1,60 a 2,05 (mt, 6H: CH_{2} en 15 - CH_{2} en 25 - 1H
del CH_{2} en 26 y CH en 29); 1,80 (s, 3H: CH_{3} en 33); 2,14
(mt, 1H: 1H del CH_{2} en 26); 2,24 (s ancho, 1H: OH); de 2,70 a
2,85 (mt, 1H: CH en 4); 2,77 y 3,27 (2 dd, respectivamente, J = 16 y
8 Hz y J = 16 y 4 Hz, 1H cada uno: CH_{2} en 17); de 3,45 a 3,55
(mt, 2H: CH en 16 y 1H del CH_{2} en 9); 3,92 (mt, 2H: CH_{2} en
24); 4,25 (mt, 2H: CH_{2}O); 4,43 (mt, 1H: 1H del CH_{2} en 9);
de 4,70 a 4,80 (mt, 3H: CH en 3 - CH en 14 y CH en 27); 5,23 y 5,30
(2 dd, respectivamente, J = 10 y 1,5 Hz y J = 18 y 1,5 Hz, 1H cada
uno: =CH_{2} de alilo); 5,34 (d, J = 9 Hz, 1H: CH en 13); 5,60
(mt, 1H: NH); 5,70 (mt, 1H: CH en 10); 5,80 (dd, J = 16 y 2 Hz, 1H:
CH en 6); 5,95 (mt, 1H: CH2 del alilo); 6,12 (mt, 1H: CONH); 6,18
(d, J = 16 Hz, 1H: CH en 11); 6,51 (dd, J = 16 y 5 Hz, 1H: CH en 5);
8,09 (s, 1H: CH en 20).
La O-aliloxima de la
pristinamicina II_{B} (mezcla 65/55 de los isómeros Z y E) se
puede preparar operando como en el ejemplo 17, pero a partir de 5 g
de pristinamicina II_{B}, 1,14 g de hidrocloruro de
O-alil hidroxilamina en 200 cm^{3} de piridina.
Después de extracción, y agitación en éter etílico, se obtienen 4,2
g de la O-aliloxima de la pristinamicina II_{B}
(mezcla 65/55 de los isómeros Z y E) en forma de un sólido ocre que
funde a aproximadamente 102-104ºC y que se utiliza
tal cual para las siguientes operaciones.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3},
\delta en ppm): de 0,90 a 1,10 (mt, 9H: CH_{3} en 30 - CH_{3}
en 31 y CH_{3} en 32); 1,73 y 1,74 (2 s, 3H en total:
respectivamente CH_{3} en 33 del isómero E y CH_{3} en 33 del
isómero Z); de 1,75 a 2,35 (mt: CH_{2} en 25 - CH_{2} en 26 - CH
en 29 y 1H del CH_{2} en 15 del isómero E); 2,51 y 2,65 (2 dd,
respectivamente J = 17 y 6 Hz y J = 17 y 5 Hz: CH_{2} en 15 del
isómero Z); de 2,65 a 2,80 (mt, 1H: CH en 4); 3.00 (dd, J = 13 y 6
Hz: 1H del CH_{2} en 15 del isómero E); 3,22 (d, J = 6 Hz: OH del
isómero Z); de 3,30 a 3,45 (mt, 1H: 1H del CH_{2} en 9); 3,58 y
3,68 (2 d, J = 15 Hz: CH_{2} en 17 del isómero E); de 3,65 a 3,80
(mt, 1H: 1H del CH_{2} en 24); 3,62 y 4,04 (2 d, J = 16,5 Hz:
CH_{2} en 17 del isómero Z); 3,92 y 3,94 (2 s, 3H en total:
respectivamente OCH_{3} del isómero Z y OCH_{3} del isómero E);
de 3,95 a 4,20 (mt, 1H: 1H del CH_{2} en 24); de 4,35 a 4,55 (mt,
1H: 1H del CH_{2} en 9); de 4,60 a 4,80 (mt, 2H: CH en 3 y CH en
27); de 4,80 a 4,90 (mt: CH en 13 del isómero E y CH en 14 del
isómero Z); 5,06 (mt: CH en 14 del isómero E); 5,57 (d, J = 9 Hz: CH
en 13 del isómero Z). de 5,60 a 5,90 (mt, 2H: CH en 10 y CH en 6);
6,05 y 6,14 (2 d, J = 16 Hz, 1H en total: respectivamente CH en 11
del isómero E y CH en 11 del isómero Z); 6,28 (mt: CONH del isómero
Z); 6,47 (dd, J = 16 y 5 Hz, 1H: CH en 5); 7,47 (mt: CONH del
isómero E); 7,77 (s: CH en 20 del isómero E); 8,08 (s: CH en 20 del
isómero Z).
Operando como en el ejemplo 17, pero a partir de
1,5 g de O-propiloxima de la pristinamicina II_{B}
(mezcla 50/50 de los isómeros Z y E) en disolución en 45 cm^{3} de
metanol, 15 cm^{3} de ácido acético y 1,61 g de cianoborohidruro
de sodio y después de 50 horas de reacción, se aíslan 1,4 g de un
sólido blanco que se purifica por cromatografía ultrarrápida
(eluyente CH2Cl2-MeOH 97/3 en volúmenes) para dar
0,31 mg de
(16R)-16-propiloxiamino-16-desoxopristinamicina
II_{B} en forma de un sólido blanco que funde a 135ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3},
\delta en ppm): de 0,90 a 1,05 (mt, 9H: CH_{3} en 30 - CH_{3}
en 31 y CH_{3} del propilo); 1,08 (d, J = 6,5 Hz, 3H: CH_{3} en
32); de 1,55 a 1,70 (mt, 3H: 1H del CH_{2} en 15 y CH_{2}
central del propilo); de 1,70 a 2,00 (mt, 5H: 1H del CH_{2} en 15
- CH_{2} en 25 - 1H del CH_{2} en 26 y CH en 29); 1,80 (s, 3H:
CH_{3} en 33); 2,14 (mt, 1H: 1H del CH_{2} en 26); de 2,20 a
2,35 (mf extendido, 1H: OH); de 2,70 a 2,80 (mt, 1H: CH en 4); 2,75
(dd, J = 16 y 8 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 17); 3,27 (dd, J = 16 y 4
Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 17); de 3,40 a 3,55 (mt, 2H: CH en 16 y
1H del CH_{2} en 9); 3,69 (t, J = 6,5 Hz, 2H: OCH_{2}); de 3,85
a 4,00 (mt, 2H: CH_{2} en 24); 4,43 (mt, 1H: 1H del CH2 en 9); de
4,65 a 4,80 (mt, 3H: CH en 3 - CH en 14 y CH en 27); 5,36 (d, J = 9
Hz, 1H: CH en 13); de 5,40 a 5,60 (mf extendido, 1H: NH); 5,70 (mt,
1H: CH en 10); 5,80 (dd, J = 16 y 1,5 Hz, 1H: CH en 6); 6,14 (mt,
1H: CONH); 6,17 (d, J = 16 Hz, 1H: CH en 11); 6,51 (dd, J = 16 y 5
Hz, 1H: CH en 5); 8,08 (s, 1H: CH en 20).
La O-propiloxima de la
pristinamicina II_{B} (mezcla 85/15 de los isómeros Z y E) se
puede preparar operando como en el ejemplo 17, pero a partir de 4 g
de pristinamicina II_{B} y de 2,6 g de hidrocloruro de
O-propilhidroxylamina en 60 cm^{3} de piridina.
Después de extracción y secado a presión reducida (2,7 kPa), a 20ºC,
se obtiene un sólido que se agita en acetonitrilo para dar, después
de filtración del precitpitado, 2,75 g de la
O-propiloxima de la pristinamicina II_{B} (mezcla
85/15 de los isómeros Z y E), en forma de un sólido blanco que funde
a 130-132ºC y que se utiliza tal cual para las
operaciones siguientes.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3},
\delta en ppm); de 0,90 a 1,10 (mt, 12H: CH_{3} en 30 - CH_{3}
en 31 - CH_{3} en 32 y CH_{3} del propilo); de 1,60 a 1,75 (mt,
2H: CH_{2} central del propilo); 1,75 (s: 3H: CH_{3} en 33); de
1,75 a 2,00 (mt, 4H: CH_{2} en 25 - 1H del CH_{2} en 26 y CH en
29); 2,15 (mt, 1H: 1H del CH_{2} en 26); 2,51 y 2,65 (2 dd,
respectivamente, J = 17 y 6 Hz y J = 17,5 y 5 Hz, 1H cada uno:
CH_{2} en 15); 2,74 (mt, 1H: CH en 4); 3,20 (d, J = 6 Hz, 1H: OH);
3,38 (mt, 1H: 1H del CH_{2} en 9); 3,65 (d, J = 15 Hz, 1H: 1H del
CH_{2} en 17); 3,74 (mt, 1H: 1H del CH_{2} en 24); de 3,95 a
4,10 (mt, 4H: 1H del CH_{2} en 24 - 1H del CH_{2} en 17 y
OCH_{2}); 4,43 (mt, 1H: 1H del CH_{2} en 9); 4,67 (dd, J = 10 y
3 Hz, 1H: CH en 27); 4,72 (d ancho, J = 10 Hz, 1H: CH en 3); 4,83
(mt, 1H: CH en 14); 5.55 (d, J = 9 Hz, 1H: CH en 13); 5,69 (mt, 1H:
CH en 10); 5,78 (dd, J = 17 y 1,5 Hz, 1H: CH en 6); 6,13 (d, J = 16
Hz, 1H: CH en 11); 6,26 (mt, 1H: CONH); 6,46 (dd, J = 17 y 5 Hz, 1H:
CH en 5); 8,07 (s, 1H: CH en 20).
Este compuesto se puede obtener operando como en
el ejemplo 17, pero a partir de 3 g de la
O-metiloxima de la pristinamicina II_{A} (mezcla
65/25 de los isómeros Z y E), en disolución en 90 cm^{3} de
metanol, 30 cm^{3} de ácido acético y 3,4 g de cianoborohidruro de
sodio y después de una semana de reacción a aproximadamente 20ºC y
una semana de reacción a 30-33ºC. Se obtienen así 3
g de un sólido blanco que se purifica por cromatografía ultrarrápida
(eluyente CH_{2}Cl_{2} - MeOH 97/3 en volúmenes) para dar 0,36 g
de
(16R)-16-metoxiamino-16-desoxopristinamicina
II_{A}, en forma de un sóido blanco que funde a 150ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3},
\delta en ppm); de 0,90 a 1,05 (mt, 6H: CH_{3} en 30 y CH_{3}
en 31); 1,13 (d, J = 6,5 Hz, 3H: CH_{3} en 32); 1,59 (s ancho, 1H:
OH); de 1,65 a 1,85 (mt, 2H: CH_{2} en 15); 1,73 (s, 3H: CH_{3}
en 33); 2,03 (mt, 1H: CH en 29); de 2,60 a 2,85 (mt, 2H: CH en 4 y
1H del CH_{2} en 25); 2,64 (dd, J = 14 y 11 Hz, 1H: 1H del
CH_{2} en 17); 2,85 (mt, 1H: 1H del CH_{2} en 25); 2,95 (mt, 1H:
CH en 16); 3,20 (dd, J = 14 y 2,5 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 17);
3,60 (s, 3H: OCH_{3}); 3,81 (d ancho, J = 18 Hz, 1H: 1H del
CH_{2} en 9); 4,22 (mt, 1H: 1H del CH_{2} en 24); de 4,30 a 4,55
(mt, 3H: 1H del CH2 en 9 - 1H del CH_{2} en 24 y CH en 14); 4,83
(d, J = 9 Hz, 1H: CH en 13); 4,96 (d ancho, J = 10 Hz, 1H: CH en 3);
5,47 (s ancho, 1H;NH); 5,65 (mt, 1H: CH en 10); 5,90 (d ancho, J =
16 Hz, 1H: CH en 11); 6,03 (d ancho, J = 17 Hz, 1H: CH en 6); 6,14
(t, J = 3 Hz, 1H: CH en 26); 6,62 (dd, J = 17 y 7 Hz, 1H: CH en 5);
7,48 (mt, 1H: CONH); 7,87 (s, 1H: CH en 20).
La O-metiloxima de la
pristinamicina II_{A} (mezcla 65/35 de los isómeros Z y E) se
puede obtener operando como en el ejemplo 17, pero a partir de 8 g
de pristinamicina II_{A} y de 1,43 g de hidrocloruro de
metoxiamina en 80 cm^{3} de piridina. Después de evaporación de la
piridina a presión reducida (2,7 kPa), a 45ºC, extracción, agitación
del producto en 300 cm^{3} de éter dietílico, filtración y lavado
con éter dietílico, se obtienen, después de secado a presión
reducida (90 Pa), a 40ºC, 7,51 g de la O-metiloxima
de la pristinamicina II_{A} (mezcla 65/35 de los isómeros Z y E),
en forma de un sólido blanco que funde a aproximadamente 204ºC y se
utiliza tal cual en las operaciones siguientes.
Operando como en el ejemplo 17, pero a partir de
3 g de pristinamicina II_{B} en disolución en 30 cm^{3} de
metanol, de 9 g de sulfato de magnesio y de 1,6 cm^{3} de
trietilamina y de 1,4 g de hidrocloruro de
1-aminopirrolidina y después de haber añadido,
después de 18 horas de agitación, 0,43 g de cianoborohidruro de
sodio y 1,5 cm^{3} de ácido acético, la mezcla de reacción se
agita durante 4 horas y se obtiene después de tratamiento, 3,5 g de
un polvo amarillo que se purifica por cromatografía ultrarrápida
[eluyente:diclorometano-metanol-acetonitrilo
(90-5-5 en volúmenes)]. Se obtiene
así un sólido que se agita en éter etílico, se separa por filtración
para dar 0,56 g de
(16R)-16-(1-pirrolidinil)amino-16-desoxopristinamicina
II_{B}. en forma de un polvo de color pardo que funde a
aproximadamente 130ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3},
\delta en ppm); 0,95 y 1,00 (2 d: J = 6,5 Hz, 3H cada uno:
CH_{3} en 30 y CH_{3} en 31); 1,06 (d, J = 6,5 Hz, 3H: CH_{3}
en 32); 1,53 (mt, 1H: 1H del CH_{2} en 15); de 1,70 a 2,20 (mt,
10H: 1H del CH_{2} en 15 - CH_{2} en 25 - CH_{2} en 26 - CH en
29 y 2 CH_{2} del pirrolidinilo); 1,83 (s, 3H: CH_{3} en 33); de
2,70 a 2,90 (mt, 6H: CH en 4 - 1H del CH_{2} en 17 y 2 CH_{2}N
del pirrolidinilo); 3,06 (dd, J = 16 y 4 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en
17); de 3,40 a 3,50 (mt, 2H: 1H del CH_{2} en 9 y CH en 16); 3,82
y 3,97 (2 mts, 1H cada uno: CH_{2} en 24); 4,37 (mt, 1H: 1H del
CH2 en 9); 4,57 (mt, 1H: CH en 14); 4,73 (dd, J = 9 y 3 Hz, 1H: CH
en 27); 4,77 (dd, J = 10 y 2 Hz, 1H: CH en 3); 5,41 (d, J = 9 Hz,
1H: CH en 13); 5,68 (mt, 1H: CH en 10); 5,78 (dd, J = 17 y 2 Hz, 1H:
CH en 6); 6,01 (mt, 1H: CONH); 6,18 (d, J = 16 Hz, 1H: CH en 11);
6,50 (dd, J = 17 y 5 Hz, 1H: CH en 5); 8,10 (s, 1H: CH en 20).
A 0,27 g de pristinamicina II_{F} en disolución
en 7 cm^{3} de acetonitrilo anhidro, se añaden, a una temperatura
próxima a 20ºC, en atmósfera de argón, 0,069 cm^{3} de metilamina
(8M en etanol) y luego 0,015 cm^{3} de ácido acético. Se agita 17
horas a una temperatura próxima a 20ºC y luego se añaden, en
atmósfera de argón, 0,038 g de cianoborohidruro de sodio y 0,13
cm^{3} de ácido acético. La mezcla se agita 3 horas a una
temperatura próxima a 20ºC antes de una nueva adición de 0,1
cm^{3} de ácido acético. La mezcla de reacción se agita aún
durante 7 horas a una temperatura próxima a 20ºC. Se añaden entonces
0,9 g de paraformaldehído y se deja el medio con agitación durante
17 horas, a una temperatura próxima a 20ºC. La suspensión blanca
obtenida se filtra y el filtrado se concentra a sequedad a presión
reducida (2,7 kPa), a una temperatura próxima a 30ºC. El aceite
espeso residual se recoge a continuación con 15 cm^{3} de acetato
de etilo y con 3 cm^{3} de agua. Después de agitación durante 15
minutos, el pH de la disolución obtenida se lleva en primer lugar a
9 por adición de sosa concentrada y luego a 11 por adición de 1,5
cm^{3} de sosa 1N. La mezcla obtenida se agita durante
aproximadamente una hora, se decanta y la fase orgánica se lava dos
2 veces con 1 cm^{3} de agua y luego se extrae tres veces con
ácido clorhídrico 1N (sucesivamente 10 cm^{3}, 1 cm^{3} y 0,5
cm^{3}). Las fases acuosas ácidas reunidas se lavan con 3 cm^{3}
de éter y luego se alcalinizan a pH 10-11 por
adición de sosa concentrada. La fase acuosa obtenida se extrae con 2
veces 4 cm^{3} de diclorometano y las fases orgánicas se reúnen,
se lavan con 2 cm^{3} de agua, se secan sobre sulfato de magnesio,
se filtran sobre vidrio sinterizado y luego se concentran a
sequedad, a presión reducida (2,7 kPa), a una temperatura próxima a
30ºC para dar un sólido blanco. Éste se agita en 5 cm^{3} de éter
y luego se filtra y seca hasta peso constante (90 Pa, a 20ºC), para
dar 0,17 g de un polvo blanco. Éste se purifica por cromatografía
ultrarrápida [eluyente:
diclorometano-metanol-acetonitrilo
(92-4-4) para dar 0,067 g de
(16R)-16-dimetilamino-16-desoxipristinamicina
II_{F}, en forma de un sólido blanco que funde a 132ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3},
\delta en ppm); de 0,90 a 1,00 (mt, 6H: CH_{3} en 30 y CH_{3}
del etilo en 29); 1,07 (d, J = 6,5 Hz, 3H: CH_{3} en 32); 1,18 y
1,50 (2 mts, 1H cada uno: CH_{2} del etilo en 29); de 1,60 a 2,00
(mt, 6H: 1H del CH_{2} en 15 - CH_{2} en 25 – H del CH_{2} en
26 y CH en 29); 1,78 (s, 3H: CH_{3} en 33); 2,12 (mt, 1H: 1H del
CH_{2} en 26); 2,37 (s, 6H: N(CH_{3})_{2}); 2,62
y 2,99 (2 dd, respectivamente, J = 16 y 10 Hz y J = 16 y 4 Hz, 1H
cada uno: CH_{2} en 17); 2,76 (mt, 1H: CH en 4); 3,22 (mt, 1H: CH
en 16); 3,51 (mt, 1H: 1H del CH_{2} en 9); 3,83 y 3,94 (2 mts, 1H
cada uno: CH_{2} en 24); 4,35 (mt, 1H: 1H del CH_{2} en 9); 4,67
(mt, 1H: CH en 14); 4,75 (dd, J = 9 y 2,5 Hz: 1H: CH en 27); 4,91
(dd, J = 9,5 y 1,5 Hz, 1H: CH en 3); 5,35 (d, J = 9 Hz, 1H: CH en
13); 5,66 (mt, 1H: CH en 10); 5,80 (dd, J = 16 y 1,5 Hz, 1H: CH en
6); 6,02 (mt, 1H: CONH); 6,18 (d, J = 16 Hz, 1H: CH en 11); 6,54
(dd, J = 16 y 5 Hz, 1H: CH en 5); 8,07 (s, 1H: CH en 20).
Operando por analogía con los ejemplos
anteriores, se preparan igualmente los productos siguientes:
-
(16R)-16-(metoxi)(metil)amino-16-desoxopristinamicina
II_{B}
-
(16R)-16-(metoxi)(metil)amino-16-desoxopristinamicina
II_{A}
-
(16R)-16-(etoxi)(metil)amino-16-desoxopristinamicina
II_{B}
-
(16R)-16-(etoxi)(metil)amino-16-desoxopristinamicina
II_{A}
-
(16R)-16-(metil)(propoxil)amino-16-desoxopristinamicina
II_{B}
-
(16R)-16-(metil)(propoxil)amino-16-desoxopristinamicina
II_{A}
-
(16R)-16-(aliloxi)(metil)amino-16-desoxopristinamicina
II_{B}
-
(16R)-16-(aliloxi)(metil)amino-16-desoxopristinamicina
II_{A}
-
(16R)-16-(ciclopropil)(metil)amino-16-desoxopristinamicina
II_{B}
-
(16R)-16-(ciclopropil)(metil)amino-16-desoxopristinamicina
II_{A}
-
(16R)-16-(metil)(propin-2-il)amino-16-desoxopristinamicina
II_{B}
-
(16R)-16-(metil)(propin-2-il)amino-16-desoxopristinamicina
II_{A}
-
(16R)-16-(metil)(1-pirrolidinil)amino-16-desoxopristinamicina
II_{B}
La presente invención se refiere igualmente a las
composiciones farmacéuticas que contienen al menos un derivado de la
estreptogramina según la invención, en estado puro, asociado con un
derivado de estreptogramina del grupo B, opcionalmente en forma de
sal y/o en forma de una asociación con uno o varios diluyentes o
adyuvantes compatibles y farmacéuticamente aceptables.
Las composiciones según la invención se pueden
utilizar por vía oral, parenteral, tópica, rectal o en
aerosoles.
Como composiciones sólidas para administración
oral pueden utilizarse comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos o
granulados. En estas composiciones el producto activo según la
invención, generalmente en forma de asociación, se mezcla con uno o
varios diluyentes o adyuvantes inertes, tales como sacarosa, lactosa
o almidón. Estas composiciones pueden contener sustancias diferentes
a los diluyentes, por ejemplo, un lubricante tal como el estearato
de magnesio o un recubrimiento destinado a una liberación
controlada.
Como composiciones líquidas para administración
oral, se pueden usar disoluciones farmacéuticamente aceptables,
suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires que contienen
diluyentes inertes, tales como el agua o el aceite de parafina.
Estas composiciones pueden igualmente comprender otras sustancias
diferentes de los eluyentes, por ejemplo, productos humectantes,
edulcorantes o aromatizantes.
Las composiciones para la administración por vía
parenteral pueden ser disoluciones estériles o emulsiones. Como
disolvente o vehículo se pueden emplear el propilenglicol, un
polietilenglicol, aceites vegetales, en particular aceite de oliva,
y ésteres orgánicos inyectables, por ejemplo oleato de etilo. Estas
composiciones pueden igualmente contener adyuvantes, en particular
agentes humectantes, isotonizantes, emulsionantes, dispersantes y
estabilizantes.
La esterilización se puede realizar de varias
maneras, por ejemplo, con la ayuda de un filtro bacteriológico, por
irradiación o por calentamiento. Pueden igualmente prepararse en
forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse en el
momento del uso en agua estéril o en cualquier otro medio estéril
inyectable.
Las composiciones para administración tópica
pueden ser por ejemplo cremas, pomadas, lociones o aerosoles.
Las composiciones para administración rectal son
los supositorios o las cápsulas rectales, que contienen además del
principio activo, excipientes, tales como la mantequilla de cacao,
glicéridos semisintéticos o polietilenglicoles.
Las composiciones pueden ser aerosoles
igualmente. Para el uso en forma de aerosoles líquidos, las
composiciones pueden ser disoluciones estériles estables o
composiciones sólidas que se disuelven en el momento de usarlas en
agua estéril apirógena, en suero o en cualquier excipiente
farmacéuticamente aceptable. Para el uso en forma de aeorosoles
secos destinados a ser inhalados directamente, el principio activo
está finamente dividido y asociado a un diluyente o vehículo sólido
hidrosoluble de una granulometría de 30 a 80 \mum, por ejemplo
dextrano, manitol o lactosa.
En terapia humana, los nuevos derivados de
estreptogramina según la invención son particularmente útiles en el
tratamiento de infecciones de origen bacteriano. Las dosis dependen
del efecto buscado y de la duración del tratamiento. El médico
determinará la posología que estime la más apropiada en función del
tratamiento, en función de la edad, del peso, del grado de infección
y de otros factores propios del sujeto que se debe tratar.
Generalmente, las dosis están comprendidas entre 1 a 3 g del
producto activo en 2 ó 3 tomas por día, por vía oral para un
adulto.
El ejemplo siguiente ilustra una composición
según la invención.
Ejemplo
Se preparan según la técnica habitual comprimidos
dosificados a 250 mg de producto activo que tienen la composición
siguiente:
| - | (16R)-16-Dimetilamino-16-desoxopristinamicina II_{A} | 175 mg |
| - | pristinamicina I_{B} | 75 mg |
| - | excipiente: almidon, silice hidratada, dextrina, gelatina, estearato de magnesio, c.s.p. | 500 mg |
Claims (17)
1. Un derivado del grupo A de las
estreptograminas, caracterizado porque responde a la fórmula
general:
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- -
- R_{1} es un radical -NR'R'' para el que R' es un átomo de hidrógeno o un radical metilo, y R'' es un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, cicloalquilo, alilo, propinilo, bencilo u -OR''', siendo R''' un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, cicloalquilo, alilo, propinilo o bencilo, o R'' representa -NR_{3}R_{4}, pudiendo representar R_{3} y R_{4} un radical metilo, o formar junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclo de 4 ó 5 eslabones, saturado o insaturado, que puede además contener otro heteroátomo elegido entre el nitrógeno, oxígeno o azufre,
- -
- R_{2} es un átomo de hidrógeno o un radical metilo o etilo, y
- -
- el enlace \quimic representa un enlace sencillo o un enlace doble,
y en la que, salvo mención
especial, los radicales alquilo son lineales o ramificados y
contienen 1 a 6 átomos de carbono, los radicales cicloalquilo
contienen 3 a 4 átomos de carbono, y la cadena 10 en
posición 16 significa: cuando R'' es diferente de -OR''' o
-NR_{3}R_{4}, el epímero R o las mezclas de los epímeros R y S
en las que el epímero R es mayoritario, y cuando R'' es -OR''' o
-NR_{3}R_{4}, los epímeros R y S y sus
mezclas,
así como sus
sales.
2. Un derivado del grupo A de las
estreptograminas según la reivindicación 1, caracterizado
porque R_{1} es un radical -NR'R'' para el que R' es un átomo de
hidrógeno o un radical metilo, y R'' es un átomo de hidrógeno, un
radical alquilo, cicloalquilo, alilo, propinilo, bencilo, u -OR''',
siendo R''' un radical alquilo que contiene 1 a 6 átomos de carbono,
alilo o propinilo, o R'' representa -NR_{3}R_{4}, pudiendo
representar R_{3} y R_{4} un radical metilo, o formar junto con
el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclo de 4 ó 5
eslabones, saturado o insaturado, que puede además contener otro
heteroátomo elegido entre el nitrógeno, oxígeno o azufre, R_{2} es
un átomo de hidrógeno o un radical metilo o etilo, y el enlace
\quimic representa un enlace sencillo o un
enlace doble, así como sus sales y para el que la cadena
11 en posición 16 significa: cuando R'' es diferente
de -OR''' o -NR_{3}R_{4}, el epímero R o las mezclas de los
epímeros R y S en las que el epímero R es mayoritario, y cuando R''
es -OR''' o -NR_{3}R_{4}, los epímeros R y S y sus mezclas.
3. Un derivado del grupo A de las
estreptograminas según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado
porque R_{1} es un radical -NR'R'' para el que R' es un átomo de
hidrógeno o un radical metilo, y R'' es un átomo de hidrógeno, un
radical alquilo que contiene 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo,
alilo, propinilo, bencilo u -OR''', siendo R''' un radical alquilo
que contiene 1 a 3 átomos de carbono, alilo o propinilo, o R''
representa -NR_{3}R_{4}, pudiendo formar R_{3} y R_{4} junto
con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclo
saturado de 5 eslabones, R_{2} es un radical metilo o etilo, y el
enlace \quimic representa un enlace
sencillo o un enlace doble, así como sus sales y para el que la
cadena 12 en posición 16 significa: cuando R'' es
diferente de -OR''' o -NR_{3}R_{4}, el epímero R o las mezclas
de los epímeros R y S en las que el epímero R es mayoritario, y
cuando R'' es -OR''' o -NR_{3}R_{4}, los epímeros R y S y sus
mezclas.
4. Un derivado del grupo A de las
estreptograminas según la reivindicación 1, caracterizado
porque se trata de la
(16R)-16-dimetilamino-16-desoxopristinamicina
II_{A}, así como sus sales.
5. Un derivado del grupo A de las
estreptograminas según la reivindicación 1, caracterizado
porque se trata de la
(16R)-16-metoxiamino-16-desoxopristinamicina
II_{B}, así como sus sales.
6. Un derivado del grupo A de las
estreptograminas según la reivindicación 1, caracterizado
porque se trata de la
(16R)-16-etoxiamino-16-desoxopristinamicina
II_{B}, así como sus sales.
7. Un derivado del grupo A de las
estreptograminas según la reivindicación 1, caracterizado
porque se trata de la
(16R)-16-aliloxiamino-16-desoxopristinamicina
II_{B}, así como sus sales.
8. Un derivado del grupo A de las
estreptograminas según la reivindicación 1, caracterizado
porque se trata de la
(16R)-16-metoxiamino-16-desoxopristinamicina
II_{A}, así como sus sales.
9. Procedimiento de preparación de un derivado de
estreptogramina según la reivindicación 1, caracterizado
porque se hace reaccionar una amina de fórmula general:
(III)H_{2}N-R''
en la que R'' se define como
anteriormente, con un componente de la pristinamicina natural de
fórmula
general:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{2} se define como en
la reivindicación 1, y luego se hace actuar un agente reductor de la
enamina (o de la oxima) intermedia obtenida y, cuando se quiere
obtener un derivado de estreptogramina según la reivindicación 1
para el que R' es un radical metilo, se realiza una segunda
aminación reductora, por acción del formaldehído o de un derivado
que genera el formaldehído in situ, seguida de la reducción
de la enamina intermedia, y se transforma opcionalmente el producto
obtenido en una sal, y/o se separa su epímero
16R.
10. Procedimiento según la reivindicación 9,
caracterizado porque para preparar un derivado de la
estreptogramina según la reivindicación 1, para el que R'' es un
radical -OR''', se aísla la oxima intermedia de fórmula general:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{2 y} R''' se definen
como en la reivindicación 1, y luego se transforma por reducción en
un derivado de estreptogramina según la reivindicación 1 para el que
R' es un átomo de hidrógeno, pudiendo se utilizar opcionalmente en
la operación subsiguiente de aminación
reductora.
11. Procedimiento de preparación de un derivado
de estreptogramina según la reivindicación 1, caracterizado
porque se hace reaccionar la cetona correspondiente al radical R''
deseado, con un derivado aminado de fórmula general:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en la que R_{2} se define como
anteriormente y luego, cuando se quiere obtener un derivado de
estreptogramina según la reivindicación 1 para el que R' es un
radical metilo, se realiza una segunda aminación reductora por
acción del formadehído o de un derivado que genera el formaldehído
in situ y reducción de la enamina intermedia, y se transforma
opcionalmente el producto obtenido en una sal y/o se separa su
epímero
16R.
12. Asociaciones caracterizadas porque
comprenden un derivado de estreptogramina del grupo A según la
reivindicación 1 y un derivado de estreptogramina del grupo B.
13. Asociaciones según la reivindicación 12,
caracterizadas porque el derivado de estreptogramina del
grupo B se elige entre componentes naturales o componentes de
semisíntesis.
14. Asociaciones según la reivindicación 12,
caracterizadas porque el derivado de estreptogramina del
grupo B se elige entre la pristinamicina IA, la pristinamicina IB,
la pristinamicina IC, la pristinamicina ID, la pristinamicina IE, la
pristinamicina IF, la pristinamicina IG, la virginiamicina S1, S3 o
S4, la vernamicina B o C o la etamicina.
15. Asociaciones según la reivindicación 12,
caracterizadas porque el derivado de estreptogramina del
grupo B se elige entre los derivados de estreptograminas de fórmula
general:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- 1.
- Rb, Rc, Re y Rf son átomos de hidrógeno, Rd es un átomo de hidrógeno o un radical dimetilamino y Ra es un radical de estructura -CH_{2}R'a para el que R'a es 3-tio-pirrolidinilo, 3-(o 4)-tio-piperidilo que pueden estar sustituidos con alquilo, alquiltio sustituido con 1 ó 2 hidroxisulfonilo, alquilamino, dialquilamino (él mismo opcionalmente substituido con mercapto o dialquilamino), o sustituido con 1 ó 2 ciclos piperazina eventualmente sustituido, morfolino, tiomorfolino, piperidino, 1-pirrolidinilo, 2-, 3- ó 4-piperidilo, 2- ó 3-pirrolidinilo (que pueden estar sustituidos con alquilo), o bien Ra es un radical de estructura =CHR'a para el que R'a es 3-amino-pirrolidinilo, 3 (ó -4)-amino-piperidilo, 3-oxi-pirrolidinilo, 3 (ó -4)-oxi-piperidilo, 3-tio-pirrolidinilo, 3 (ó -4)-tio-piperidilo que pueden estar sustituidos con alquilo, o R'a es alquilamino, alquiloxi o alquiltio sustituidos con 1 ó 2 hidroxisulfonilo, alquilamino, dialquilamino (él mismo opcionalmente sustituido con dialquilamino), o con trialquilamonio, 4- ó -5-imidazolilo, o por 1 ó 2 ciclos piperazina opcionalmente sustituido, morfolino, tiomorfolino, piperidino, 1-pirrolidinilo, 2-, 3- ó 4-piperidilo, o 2- ó 3-pirrolidinilo (que pueden estar sustituidos con alquilo), o Ra es un radical 3 (ó -4)-tiometilo- cinuclidinilo, o bien
- 2.
- Ra es un átomo de hidrógeno y
- a)
- bien Rb, Re y Rf son átomos de hidrógeno, Rd es un radical -NHCH_{3} o -N(CH_{3})_{2} y Rc es un átomo de cloro o de bromo, o representa un radical alquenilo que contiene 3 a 5 átomos de carbono [si Rd es -N (CH_{3})_{2}],
- b)
- bien Rb, Rd, Re y Rf representan un átomo de hidrógeno y Rc es un halógeno, o un radical aminomonoalquilo, aminodialquilo, alquiloxi, trifluorometiloxi, tioalquilo, alquilo de C_{1} a C_{3} o trihalogenometilo
- c)
- bien Rb, Rc, Re y Rf representan un átomo de hidrógeno y Rd es un halógeno, o un radical etilamino, dietilamino o metiletilamino, alquiloxi o trifluorometiloxi, tioalquilo, alquilo de C_{1} a C_{6}, arilo o trihalógenometilo
- d)
- bien Rb, Re y Rf representan un átomo de hidrógeno y Rc es halógeno o un radical aminomonoalquilo o aminodialquilo, alquiloxi o trifluorometiloxi, tioalquilo, alquilo de C_{1} a C_{3}, y Rd es halógeno o un radical amino, aminomonoalquilo o aminodialquilo, alquiloxi o trifluorometiloxi, tioalquilo, alquilo de C_{1} a C_{6} o trihalogenometilo,
- e)
- o bien Rc, Re y Rf representan un átomo de hidrógeno y Rb y Rd representan un radical metilo.
16. Composición farmacéutica caracterizada
porque contiene al menos un derivado de la estreptogramina según una
de las reivindicaciones 1 a 8, opcionalmente asociado con un
derivado del grupo B de las estreptograminas y/o opcionalmente
asociado con cualquier diluyente o adyuvante compatible y
farmacéuticamente aceptable.
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| GB2206879A (en) * | 1987-07-07 | 1989-01-18 | May & Baker Ltd | Novel pristinamycin IIB derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
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