ES2236902T3 - Derivados de ciclosporina, su preparacion y las composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents
Derivados de ciclosporina, su preparacion y las composiciones farmaceuticas que los contienen.Info
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Abstract
La invención se refiere a derivados de la ciclosporina de fórmula general (I) en la que R es H o un radical (Ia) para el que Alk-R{sup,o} es metilo o Alk es alquileno C{sub,2-6} lineal o ramificado o cicloalquileno C{sub,3-6} y R{sup,o} es H, OH, COOH o alcoxicarbonilo, o un radical -NR{sub,1}R{sub,2}, para el que R{sub,1} y R{sub,2}son idénticos o diferentes y representan H, alquilo, alquenilo, cicloalquilo C{sub,3-6}, fenilo opcionalmente sustituido, o representan bencilo o un compuesto heterociclilo saturado o insaturado (5 ó 6 cadenas y de 1 a 3 heteroátomos), o para el que R{sub,1} y R{sub,2} forman con el átomo de hidrógeno un compuesto heterocíclico con 5 ó 6 cadenas que contiene otro heteroátomo: N, O o S y opcionalmente sustituido, o un radical (Ib) para el que R{sub,1} y R{sub,2} se definen como anteriormente, R{sub,3} es H o alquilo y n = de 2 a 4; R'' es un radical (Ic) o (Id) para el que R{sub,4} es alquiltio, aminoalquiltio, alquilaminoalquiltio, dialquilaminoalquiltio, pirimidiniltio, tiazoliltio, N-alquilimidazoliltio, hidroxialquilfeniltio, hidroxialquilfeniloxi, nitrofenilamino, 2-oxopirimidin-1-ilo, y R''{sub,4} representa alquilo; y R'''' representa H u OH, con la condición de que R y R'''' no sean H simultáneamente, y sus sales farmacéuticamente aceptables si existen. Estos nuevos productos son particularmente útiles para el tratamiento y/o la prevención de infecciones por retrovirus.
Description
Derivados de ciclosporina, su preparación y las
composiciones farmacéuticas que los contienen.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de la ciclosporina de fórmula general:
sus sales, su preparación y las
composiciones farmacéuticas que los
contienen.
Los derivados de fórmula general (I) son útiles
para el tratamiento y/o la profilaxis de las infecciones con
retrovirus y, más particularmente, del sida (síndrome de
inmunodeficiencia adquirida) y de los síndromes asociados [ARC
(complejo relacionado con el sida)].
Se han descrito anteriormente derivados de la
ciclosporina modificados, respectivamente, en la posición -1 o -3,
como fármacos inmunosupresores, en la solicitud de la patente
británica 2 205 317 y en la patente europea EP 194 972.
Se han descrito derivados de la ciclosporina
modificados en la posición -1 por cadenas más cortas por S. Bartz en
Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92, 5381 (1995) como fármacos
útiles para el tratamiento del sida, aunque las cadenas más largas
conducían a la desaparición de la actividad.
Se han descrito anteriormente derivados de la
ciclosporina con diversas modificaciones, y principalmente el
derivado
[4'-hidroxi-MeLeu]^{4}
ciclosporina, en la patente europea EP 484281 y en Eur. J.
Immunol., 17, 1359 (1987). Estos derivados son útiles para el
tratamiento del sida.
Ahora se ha encontrado que los derivados de la
ciclosporina de fórmula general (I) en la que:
R es un átomo de hidrógeno o un radical de
estructura:
(Ia)---S---Alq-Rº
para el
cual
- Alq-Rº representa un radical
metilo, o bien
- Alq representa un radical alquileno que
contiene de 2 a 6 átomos de carbono en la cadena derecha o
ramificada o un cicloalquileno que contiene de 3 a 6 átomos de
carbono y
- Rº representa
- bien un átomo de hidrógeno, un radical hidroxi,
carboxi o alquiloxicarbonilo,
- bien un radical -NR_{1}R_{2} para el cual
R_{1} y R_{2} idénticos o diferentes representan átomos de
hidrógeno, o unos radicales alquilo, alquenilo (de 2 a 4C),
cicloalquilo (de 3 a 6C), fenilo opcionalmente sustituido (por un
átomo de halógeno, alquiloxi, alquiloxicarbonilo, amino, alquilamino
o dialquilamino), o representan radicales bencilo o heterociclilo
saturado o insaturado que contiene 5 ó 6 enlaces y 1 a 3
heteroátomos, o para el cual R_{1} y R_{2} forman con el átomo
de nitrógeno al que están unidos un heterociclo de 4 a 6 enlaces
que pueden contener otro heteroátomo elegido entre el nitrógeno, el
oxígeno o el azufre y opcionalmente sustituido por alquilo, fenilo
o bencilo,
- bien un radical de fórmula general:
para el cual R_{1} y R_{2} se
definen más adelante, R_{3} representa un átomo de hidrógeno o un
radical alquilo y n es un número entero de 2 a
4,
R' representa un radical
-CH_{2}-CH=CH-CH_{2}-R_{4}
(Ic) o -CH_{2}-S-R'_{4} (Id)
para el cual R_{4} representa un radical alquiltio,
aminoalquiltio, alquilaminoalquiltio, dialquilaminoalquiltio,
pirimidiniltio, tiazoliltio,
N-alquilimidazolil-tio,
hidroxialquilfeniltio, hidroxialquililfeniloxi,
nitro-fenilamino,
2-oxopirimidin-1-ilo,
y R'_{4} representa un radical alquilo, y
R'' representa un átomo de hidrógeno o un radical
hidroxi,
siempre que R y R'' no sean simultáneamente un
átomo de hidrógeno y quedando claro que las porciones o los
radicales alquilo definidos en más abajo son lineales o ramificados
y que contienen de 1 a 4 átomos de carbono, y que sus sales
farmacéuticamente aceptables, cuando existen, son especialmente
interesantes debido a su potente actividad.
En la fórmula general (I), cuando R_{1} y/o
R_{2} representan un heterociclilo, éstos se pueden escoger
ventajosamente entre piridilo, tetrahidropiridilo, piperidilo,
imidazolilo, oxazolilo y tiazolilo.
Cuando R_{1} y R_{2} forman un heterociclilo
con el átomo de nitrógeno al que se unen, a modo de ejemplo, se
puede escoger el radical heterociclilo entre acetidinilo,
piperidilo, piperazinilo,
N-metil-piperazinilo,
N-fenil-piperazinilo,
N-bencil-piperazinilo, piridilo,
imidazolilo, morfolino, tiomorfolino, tetrahidropiridilo,
metil-tetrahidropiridilo (por ejemplo
4-metil-tetrahidropiridilo),
fenil-tetrahidropiridilo (por ejemplo
4-fenil-tetrahidropiridilo).
Según la presente invención, se pueden obtener
las sustancias de fórmula general (I), para las cuales R' es un
radical de fórmula (Ic), a partir de la
8'-bromo-3'-acetoxi-ciclosporina
de fórmula general:
en la que R'' se define como
anteriormente, por acción de un tiol de fórmula
general:
(IIIa)HS-R''_{4}
en la que R''_{4} representa un
radical alquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo,
dialquilaminoalquilo, piridinilo, tiazolilo,
N-alquilimidazolilo, hidroxialquilfenilo, o un fenol
de fórmula
general:
(IIIb)HO-R'''_{4}
en la que R'''_{4} representa un
radical hidroxialquilfenilo o una amina de fórmula
general:
(IIIc)H_{2}N-R''''_{4}
en la que R''''_{4} representa un
radical nitrofenilo o de la 2-oxopirimidina, que
actúa en un medio básico, luego la eliminación del radical acetilo
protector de hidroxi, seguida, si es necesario, de la operación
posterior de hidroxilación en la posición 4' del resto
[MeLeu]^{4} cuando se quiere obtener un derivado para el
cual R'' es hidroxi y cuando se ha realizado la reacción a partir de
un derivado de ciclosporina, para el cual R'' es un átomo de
hidrógeno y/o seguido de la operación subsiguiente de sustitución
de la cadena de fórmula general (Ia) cuando se quiere obtener un
derivado de ciclosporina para el cual R es cualquiera que no sea el
átomo de
hidrógeno.
La reacción se lleva a cabo, principalmente, en
presencia de un tiolato, de un fenolato o de un amiduro alcalino
(preferentemente de sodio), en un disolvente como una cetona (por
ejemplo, acetona) o de una amida (por ejemplo, dimetilformamida), a
una temperatura de entre 20ºC y 45ºC.
El bromuro derivado de fórmula general (II) para
el cual R'' es un átomo de hidrógeno se describe en J. Org.
Chem. 57, 2689, (1992). Se puede preparar por analogía el
derivado correspondiente para el cual R'' es un radical hidroxi.
Según la presente invención, las sustancias de
fórmula general (I) para las cuales R' es un radical de fórmula
(Id) se pueden obtener a partir de un anhídrido mixto del ácido de
fórmula general:
en la que R'' se define como
anteriormente y Ac representa un radical acetilo, primero
transformado en éster tiohidroxamínico por la acción de una sal de
la
N-hidroxi-2-tiopiridina
protegido de la luz, luego transformado fotoquímicamente, por
irradiación, en presencia de un disulfuro de fórmula
general:
(IV)R'_{4}-S-S-R'_{4}
en la que R'_{4} se define como
anteriormente, se desliga del radical acetilo protector de hidroxi
en la posición -3' y se sigue, si es necesario, de la subsiguiente
operación de hidroxilación en la posición 4' del resto
[MeLeu]^{4} cuando se quiere obtener un derivado para el
cual R'' es un hidroxi y cuando se ha llevado a cabo la reacción a
partir de un derivado de ciclosporina, para el cual R'' es un átomo
de hidrógeno, y/o seguida de la subsecuente operación de sustitución
de la cadena de fórmula general (Ia) cuando se quiere obtener un
derivado de la ciclosporina para el cual R es cualquiera que sea
diferente al átomo de
hidrógeno.
La reacción se lleva a cabo por analogía con el
método que describe D. Barton en Tetrahedron 43, 4297 (1987), en un
disolvente orgánico, tal como un disolvente clorado (por ejemplo,
cloroformo, diclorometano, dicloroetano) o un éter (por ejemplo,
tetrahidrofurano, dioxano) a una temperatura de 5ºC a 10ºC en la
oscuridad, seguida de la irradiación a la luz a una temperatura
comprendida entre los 10ºC y los 30ºC. Preferiblemente, se utiliza
la sal de sodio de la
N-hidroxi-2-tiopiridina.
P. Paprika et al., Bioconjugate Chem., 3,
32-36 (1992) han descrito el ácido de fórmula
general (V) cuya función hidroxi está protegida.
La hidroxilación en la posición 4' del resto
[MeLeu]^{4} en un derivado
4'-hidroxi-MeLeu se lleva a cabo
según o por analogía con el método que se describe en la solicitud
de la patente europea EP 484281.
La sustitución de la cadena de fórmula general
(Ia), en la posición -3, se lleva a cabo mediante la acción de un
disulfuro de fórmula general
(VI)Rº-Alq-S-S-Alq-Rº
en la que Rº y Alq se definen como
más adelante y, si es necesario, las funciones que pueden
interferir con la reacción se protegen previamente, sobre una forma
activada de un derivado de la ciclosporina de
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R' y R'' se definen como
anteriormente, seguida de la eliminación, si es necesario, del/de
los radicales
protectores.
Por forma activada de la ciclosporina de fórmula
general (II) se entiende una forma activada sobre la sarcosina en la
posición 3. Preferiblemente, esta forma activada se prepara in
situ. Generalmente, la activación se lleva a cabo en una
atmósfera inerte, mediante el tratamiento con un derivado
organometálico (principalmente de litio, como el
n-butil-litio, el diisopropilamiduro
de litio o una mezcla, por ejemplo). También es posible preparar la
forma activada de la ciclosporina de fórmula general (VII) en
amoníaco líquido en presencia de un amiduro alcalino (por ejemplo:
sodio, litio), a una temperatura comprendida entre -32 y -38ºC, en
un éter (especialmente tetahidrofurano,
t-butiletiléter o una mezcla).
Ventajosamente, la adición del disulfuro de
fórmula general (VI) se lleva a cabo en un disolvente orgánico tal
como un hidrocarburo (por ejemplo hexano) o un éter (por ejemplo:
dietiléter, tetrahidrofurano o un t-butilmetiléter)
a una temperatura comprendida entre -78 y 0ºC. A veces es
preferible trabajar en una atmósfera de nitrógeno.
Cuando los sustituyentes del radical Rº pueden
interferir con la reacción, es preferible protegerlos previamente
con los radicales compatibles y que se puedan añadir y eliminar sin
tocar el resto de la molécula. Además, se pueden proteger
opcionalmente los radicales hidroxi presentes en la ciclosporina
mediante cualquier grupo que no interfiera con la reacción.
A modo de ejemplo, se pueden escoger los grupos
protectores entre los radicales descritos en T. W. GREENE,
Protective Groups in Organic Synthesis, J.
Wiley-Interscience Publication (1991) o en Mc omie,
Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press
(1973).
Cuando R'' es un radical hidroxi, el derivado de
fórmula general (VII) se puede preparar como se describe en la
solicitud de la patente europea EP 484281, luego se modifica la
cadena en la posición 1 como se describió anteriormente.
Si es necesario, los nuevos derivados de la
ciclosporina de fórmula general (I) se pueden purificar con unos
métodos físicos, tales como la cristalización o la
cromatografía.
Según la invención, los derivados de la
ciclosporina para los cuales Rº es un carboxi se pueden transformar
en sales metálicas o en sales de adición con una base nitrogenada
según los métodos conocidos en sí. Según la invención, estas sales
se pueden obtener mediante la acción de una base metálica (por
ejemplo, alcalina o alcalina-térrea), del amoníaco
o de una amina sobre una sustancia, en un disolvente apropiado tal
como el agua o un alcohol. La sal formada precipita después de
concentrar opcionalmente la disolución; se separa por
filtración.
Como ejemplos de unas sales farmacéuticamente
aceptables, se pueden citar las sales con los metales alcalinos
(sodio, potasio, litio) o con los metales
alcalino-térreos (magnesio, calcio), la sal de
amonio, las sales de las bases nitrogenadas (etanolamina,
dietanolamina, trimetilamina, trietilamina, metilamina,
propilamina, diisopropilamina,
N,N-dimetiletanolamina, bencilamina,
diciclohexilamina,
N-bencilfenetil-amina,
N,N'-dibenciletilenodiamina, difenilenodiamina,
benzhidrilamina, quinina, colina, arginina, lisina, leucina,
dibencilamina).
Los derivados de la ciclosporina según la
invención para los cuales Rº es NR_{1}R_{2} se pueden
transformar en sales de adición con los ácidos, mediante los
métodos conocidos. Se entiende que estas sales entran también en el
marco de la presente invención.
Como ejemplos de sales de adición con ácidos
farmacéuticamente aceptables, se pueden citar las sales formadas con
los ácidos minerales (hidrocloruros, hidrobromuros, sulfatos,
nitratos, fosfatos) o con los ácidos orgánicos (succinatos,
fumaratos, tartratos, acetatos, propionatos, maleatos, citratos,
metanosulfonatos, p-toluenosulfonatos, isetionatos o
con los derivados de sustitución de estos compuestos).
Los nuevos derivados de la ciclosporina según la
presente invención son especialmente útiles para la profilaxis y el
tratamiento de las afecciones por retrovirus y más especialmente
del sida y de los síndromes asociados. Por profilaxis se
sobreentiende, principalmente, el tratamiento de los individuos que
se han expuesto a los virus VIH, en particular los seropositivos
asintomáticos que corren el riesgo de desarrollar la enfermedad al
mes o a los años tras la primera infección.
Las sustancias según la invención muestran una
actividad anti-retrovirus a unas concentraciones
desprovistas del efecto citotóxico o citoestático.
Se ha probado la actividad de las sustancias de
fórmula general (I) con las técnicas descritas en Pauwells et
al., J. Virol. Meth., 20, 309 (1988) y en O. Schwatz
et al., AIDS Research and Human Retroviruses,
4(6), 441-48 (1988) y en las que mencionan
J. F. Mayaux et al. Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 91,
3564-68 (1994). La inhibición del efecto
citopatógeno del virus mediante las sustancias según la invención
se ejerce a unos valores comprendidos entre 2 y 25 expresados
mediante la relación entre la CE_{50} de la ciclosporina A y la
CE_{50} del producto estudiado.
Son de interés particular las sustancias de
fórmula general (I) para las cuales:
R es un átomo de hidrógeno o un radical de
estructura (Ia) para el cual
- Alq-Rº representa un radical
metilo, o bien
- Alq representa un radical alquileno que
contiene de 2 a 6 átomos de carbono en cadena lineal o ramificada y
Rº representa un radical - NR_{1}R_{2} para el cual R_{1} y
R_{2}, idénticos o diferentes, representan radicales alquilo,
R' representa un radical
-CH_{2}-CH=CH-CH_{2}-R_{4}
\hskip0,5cm(Ic)
\hskip1cmo
\hskip1cm-CH_{2}-S-R'_{4}
\hskip0,5cm(Id)
para el cual R_{4} representa un
radical alquiltio, y R'_{4} representa un radical alquilo,
y
R'' representa un átomo de hidrógeno o un radical
hidroxi,
quedando claro que las porciones o los radicales
alquilo definidos más adelante son lineales o ramificados y
contienen de 1 a 4 átomos de carbono y siempre que R y R'' no sean,
simultáneamente, un átomo de hidrógeno, así como sus sales
farmacéuticamente aceptables, cuando existan.
Según un aspecto aún más preferencial de la
invención, los derivados de la ciclosporina de la fórmula general
(I) para los cuales:
R es un radical de estructura (Ia) para el
cual
- Alq-Rº representa un radical
metilo, o bien
- Alq representa un radical etileno y Rº
representa un radical -NR_{1}R_{2} para el cual R_{1} y
R_{2}, idénticos o diferentes, representan radicales alquilo que
contienen 1 ó 2 átomos de carbono,
R' representa un radical
-CH_{2}-CH=CH-CH_{2}-R_{4}
\hskip0,5cm(Ic)
\hskip1cmo
\hskip1cm-CH_{2}-S-R'_{4}
\hskip0,5cm(Id)
para el cual R_{4} representa un
radical metiltio y R'_{4} representa un radical metilo,
y
R'' representa un átomo de hidrógeno o un radical
hidroxi,
o bien R es un átomo de hidrógeno, R' se define
como anteriormente y R'' es un radical hidroxi, del mismo modo que
sus sales farmacéuticamente aceptables, cuando existen.
Y entre estas sustancias principalmente los
derivados de la ciclosporina a continuación:
- \bullet
- [(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(2R)-metil-tiosarcosina]^{3}-ciclosporina A;
- \bullet
- [(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(2R)-(2'-dietilamino)-etiltiosarcosina]^{3}-ciclosporina A;
- \bullet
- [(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[4-hidroxi-N-metil-leucina]^{4}-ciclosporina A;
- \bullet
- [((4R)-4-(4-metiltio-buten-2-il-(E))-N,4-dimetiltreonina]^{1}-[(2R)-(2'-dietilamino)-etiltiosarcosina]^{3}-ciclosporina A;
- \bullet
- [(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(2R)-(2'-di-metilamino)-etiltiosarcosina]^{3} [4'-hidroxi-N-metil-L-leucina]^{4} ciclosporina A;
del mismo modo que sus sales farmacéuticamente
aceptables cuando existen.
Los ejemplos siguientes, ofrecidos de manera no
limitante, ilustran la presente invención.
Se prepara la
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(2R)-metil-tiosarcosina]^{3}-ciclosporina
A según el método siguiente: a una disolución de 3,3 cm^{3} de
diisopropilamina (destilada, previamente, sobre hidruro de calcio)
y de 16,6 cm^{3} de
dimetil-1,3-(1H)-tetrahidro-3,4,5,6-pirimidin-2-ona
en 33 cm^{3} de tetrahidrofurano (previamente destilado sobre
sodio) enfriada a una temperatura próxima a -70ºC y en nitrógeno,
se le añaden, durante 15 minutos, 14,8 cm^{3} de una disolución
de n-buril-litio 1,6 M en hexano
manteniendo la temperatura a -70ºC. La mezcla se agita a 0ºC
durante 20 minutos, luego se enfría a una temperatura próxima a
-78ºC. A la disolución obtenida de esta manera se le añade una
disolución de 1,9 g de
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}-ciclosporina
A y de 14,4 cm^{3} de
dimetil-1,3-(1H)-tetrahidro-3,4,5,6-pirimidin-2-ona
en 27 cm^{3} de tetrahidrofurano previamente enfriada a una
temperatura próxima a -78ºC manteniéndose la temperatura en torno a
-68ºC. Se agita la mezcla resultante a una temperatura próxima a
-70ºC durante 20 minutos, luego se le añaden 2,8 cm^{3} de
disulfuro de dimetilo durante 5 minutos manteniendo la temperatura
en torno a -70ºC. Se agita la mezcla a una temperatura próxima a
-78ºC durante 2 horas, luego a 0ºC durante 20 horas. Lentamente,
sobre la mezcla de reacción, se vierten 70 cm^{3} de una
disolución de ácido clorhídrico 1 N, luego 100 cm^{3} de éter
dietílico. La fase orgánica se decanta, se lava con 100 cm^{3} de
agua destilada, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se
concentra a baja presión (2,7 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC.
Se purifica el sólido obtenido (2,1 g) mediante cromatografía en
columna de sílice (0,04-0,063 mm) que se eluye con
acetato de etilo. Las fracciones que contienen la sustancia
esperada se reúnen y se concentran a baja presión (2,7 kPa) a una
temperatura próxima a 40ºC para obtener un sólido que se concreta
en 20 cm^{3} de pentano. Después de la filtración, se obtienen
110 mg de
[3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(2R)-metiltiosarcosina]^{3}-ciclosporina
A en forma de una sólido blanco que se funde en torno a
150ºC.
150ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3},
\delta en ppm): 1,27 (d, J = 7 Hz, 3H: CH_{3} 8\beta) ; 1,36
(d, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3} 7\beta); 2,04(s, 3H:
SCH_{3} 1\varepsilon); 2,15(s, 3H: SCH_{3} 3\beta);
2,30 y 2,83 (2 dd, respectivamente, J = 13 y 8,5 Hz y J = 13 y 3,5
Hz, 1H cada uno: CH_{2}S1\delta); 2,44 (mt, 1H :CH 5\beta);
2,70 -2,72 -3,11 -3,28 -3,44 y 3,53 (6 s, respectivamente, 3H -3H
-6H -3H -3H y 3H: 7 NCH_{3}); 3,84 (mt, 1H: CH 1\beta); 4,02
(d, J = 6 Hz, 1H: OH en 1\beta); 4,55 (mt, 1H: CH 7\alpha);
4,66 (t, J = 9 Hz, 1H: CH 5\alpha); 4,84 (mt, 1H: CH 8\alpha);
4,96 (dd, J = 9,5 y 6 Hz, 1H: CH \alpha de una leucina); de 5,00
a 5,15 (mt, 2H: CH 2a y CH \alpha de una leucina); 5,17 (d, J =
11 Hz, 1H: CH 11\alpha); 5,28 (dd, J = 12 y 4 Hz, 1H: CH \alpha
de una leucina); 5,49 (d, J = 6 Hz, 1H: CH 1\alpha); 5,72 (dd, J
= 11 y 4 Hz, 1H: CH \alpha de una leucina); 5,78 (s, 1H: CH
3\alpha); 7,17 (d, J = 8 Hz, 1H: CONH en 8); 7,34 (d, J = 9 Hz,
1H: CONH en 5); 7,66 (d, J = 7,5 Hz, 1H: CONH en 7); 7,93 (d, J =
10 Hz, 1H: CONH en 2).
Se puede preparar la
[(3R,4R)-3-acetiloxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}-ciclosporina
A protegida de la luz y en una atmósfera inerte, según el método
siguiente:
A una disolución de 12,5 g de
[(3R,4R)-3-acetiloxi-5-carboxi-N-metil-L-leucina]^{1}-ciclosporina
A en 100 cm^{3} de 1,2-dicloroetano, enfriada a
una temperatura próxima a -15ºC, se le añaden sucesivamente durante
5 minutos 1,2 cm^{3} de N-metilmorfolina
(previamente destilada) y durante 10 minutos, 1,4 cm^{3} de
cloroformiato de isobutilo (previamente destilado). La mezcla de
reacción se agita durante 90 minutos a una temperatura próxima a
-15ºC, luego se le añade una disolución de 1,5 g de sal de sodio
del óxido de la 2-mercaptopiridina y de 1,7 cm^{3}
de trietilamina en 25 cm^{3} de 1,2-dicloroetano
durante 10 minutos. La mezcla de reacción se agita protegida de la
luz durante 17 horas a una temperatura próxima a -20ºC. A
continuación, se añaden durante 5 minutos 8,9 cm^{3} de disulfuro
de dimetilo (previamente destilado), luego se irradia durante 3
horas con la ayuda de dos lámparas de tungsteno de 60 W manteniendo
la temperatura entre 0 y 10ºC. Luego, se concentra la mezcla
resultante a baja presión (2,7 kPa) a una temperatura próxima a
40ºC. Se recupera el residuo con 200 cm^{3} de éter dietílico,
100 cm^{3} de agua destilada y 20 cm^{3} de una disolución N de
ácido clorhídrico. Se decanta la fase orgánica, luego se lava
sucesivamente con 150 cm^{3} de agua destilada en total y 25
cm^{3} de una disolución acuosa molar de etanolamina, y luego con
125 cm^{3} de agua destilada. Se seca la fase orgánica sobre
sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a baja presión (2,7
kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. La espuma amarilla obtenida
(10,5 g) se purifica mediante cromatografía en columna de sílice
(0,04-0,063 mm) que se eluye con acetato de etilo.
Las fracciones que contienen la sustancia esperada se reúnen y se
concentran a baja presión (2,7 kPa) a una temperatura próxima a
40ºC para obtener 4,0 g de
[(3R,4R)-3-acetiloxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}-ciclosporina
A en forma de una espuma blanca (Rf = 0,31; cromatografía en capa
fina de sílice; eluyente: acetato de etilo).
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3},
\delta en ppm): 1,28 (d, J = 7 Hz, 3H: CH_{3} 8\beta); 1,32
(d, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3} 7\beta); 1,92 (s, 3H: COCH_{3} en
1\beta); 2,00 (s, 3H: SCH_{3} 1\varepsilon); 2,34 y 2,50 (2
dd, respectivamente, J = 13 y 5 Hz y J = 13 y 7 Hz, 1H cada uno:
SCH_{2} 1\delta); 2,45 (mt, 1H: CH 5\beta); 2,65 -2,68 -3,05
-3,20 -3,26 -3,29 y 3,45 (7 s, 3H cada uno: 7 NCH_{3}); 3,14 y
4,66 (2 d, J = 14 Hz, 1H cada uno: CH_{2} 3\alpha); 4,42 (mt,
1H: CH 7\alpha); 4,75 (t, J = 9,5 Hz, 1H: CH 5\alpha); 4,86
(mt, 1H: CH 8\alpha); 4,96 (mt, 1H: CH 2 \alpha); 5,00 (d, J =
11 Hz, 1H: CH 11\alpha); 5,12 (dd, J = 7 y 5 Hz, 1H: CH \alpha
de una leucina); 5,35 (dd, J = 12 y 4 Hz, 1H: CH \alpha de una
leucina); de 5,40 a; 5,60 (mt, 3H: CH\alpha de una leucina -CH 1a
y CH 1\beta); 5,68 (dd, J = 11 y 4 Hz, 1H: CH \alpha de una
leucina); 7,51 (d, J = 8 Hz, 1H: CONH en 8); 7,61 (d, J = 9,5 Hz,
1H: CONH en 5); 8,07 (d, J = 7,5 Hz, 1H: CONH en 7); 8,53 (d, J =
10 Hz, 1H: CONH en 2).
Se puede preparar la
[(3R,4R)-3-acetiloxi-5-carboxi-N-metil-L-leucina]^{1}-ciclosporina
A según P. Paprika et al. Bioconjugate Chem. 3,
32-36 (1992).
Se puede preparar la
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}-ciclosporina
A según el método siguiente:
Se añaden 7,2 cm^{3} de una disolución de 0,5 M
en metilato de sodio a una disolución de 310 mg de clorhidrato de
guanidina en 20 cm^{3} de metanol. Se añade la disolución
obtenida a una disolución de 3,75 g
[(3R,4R)-3-acetiloxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}-ciclosporina
A en 130 cm^{3} de metanol. Se agita la mezcla resultante a una
temperatura próxima a 20ºC durante 48 horas, luego se concentra la
mezcla a baja presión (2,7 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC.
El residuo se recoge con 100 cm^{3} de éter dietílico. Se lava la
fase orgánica con 150 cm^{3} de agua destilada en total, se seca
sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra a baja presión
(2,7 kPa), a una temperatura próxima a 40ºC. Se purifica el sólido
obtenido (3,5 g) mediante cromatografía en columna de sílice
(0,04-0,063 mm) que se eluye con acetato de etilo.
Las fracciones que contienen la sustancia esperada se reúnen y se
concentran a baja presión (2,7 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC
para producir 2,5 g de
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}-
ciclosporina A en forma de una espuma blanca (Rf = 0,32; cromatografía en capa fina de sílice; eluyente: acetato de etilo).
ciclosporina A en forma de una espuma blanca (Rf = 0,32; cromatografía en capa fina de sílice; eluyente: acetato de etilo).
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3},
\delta en ppm): 1,26 (d, J= 7 Hz, 3H: CH_{3} 8\beta); 1,36
(d, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3} 7\beta); 1,90 (mt, 1H: CH en
1\gamma); 2,04 (s, 3H: SCH_{3} 1\varepsilon); 2,31 y 2,87 (2
dd, respectivamente J = 13 y 9 Hz, y J = 13 y 3,5 Hz, 1H cada uno:
CH_{2}S1\delta); 2,43 (mt, 1H :CH 5\beta); 2,70 -2,72 -3,11
-3,26 -3,39 y 3,52 (6 s, respectivamente, 3H -3H -6H -3H -3H y 3H:
7 NCH_{3}); 3,20 y 4,74 (2d, J = 14,5 Hz, 1H cada uno: CH_{2}
3\alpha); 3,85 (mt, 1H: CH 1\beta); 4,21 (d, J = 6 Hz, 1H: OH
en 1\beta); 4,54 (mt, 1H: CH 7\alpha); 4,65 (t, J = 9 Hz, 1H:
CH 5\alpha); 4,83 (mt, 1H: CH 8\alpha); 4,97 (dd, J = 9,5 y 6
Hz, 1H: CH \alpha de una leucina); de 5,00 a 5,15 (mt, 2H: CH 2a y
CH \alpha de una leucina); 5,16 (d, J = 11 Hz, 1H: CH
11\alpha); 5,34 (dd, J = 12 y 4 Hz, 1H: CH \alpha de una
leucina); 5,48 (d, J = 6 Hz, 1H: CH 1\alpha); 5,72 (dd, J = 11 y
4 Hz, 1H: CH \alpha de una leucina); 7,17 (d, J = 8 Hz, 1H: CONH
en 8); 7,48 (d, J = 9 Hz, 1H: CONH en 5); 7,67 (d, J = 7,5 Hz, 1H:
CONH en 7); 7,97 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 2).
La
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(2R)-(2'-dietilamino)-etiltiosarcosina]^{3}-ciclosporina
A se prepara y se realiza como en el ejemplo 1, pero a partir de
1,1 g de
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}-ciclosporina
A y 5,2 g de disulfuro de 2-(dietilamino)etilo, luego se
purifica como se describe a continuación.
La fase orgánica se decanta, se lava con 90
cm^{3} de agua destilada en total, se seca sobre sulfato de
sodio, se filtra y se concentra a baja presión (2,7 kPa) a una
temperatura próxima a 40ºC. El residuo oleaginoso (6,2 g) se
tritura con 150 cm^{3} de pentano para dar lugar a 700 mg de un
sólido blanco que se purifica mediante cromatografía sobre una
columna de sílice (0,04-0,063 mm) que se eluye con
una mezcla de acetato de etilo y de metanol (4:1 en volúmenes). Las
fracciones que contienen la sustancia esperada se reúnen y se
concentran a baja presión (2,7 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC
para producir 300 mg de un sólido blanco que se purifica mediante
una segunda cromatografía en columna de sílice
(0,04-0,063 mm) que se eluye con una mezcla de
acetato de etilo, de 1-butanol, de etanol y de agua
(8:6:3:3 en volúmenes). Las fracciones que contienen la sustancia
esperada se reúnen y se concentran a baja presión (2,7 kPa) a una
temperatura próxima a 40ºC para producir 150 mg de un sólido blanco
que se tritura con 5 cm^{3} de pentano. Después de la filtración,
se obtienen 33 mg de
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}-
[(2R)-(2'-dietilamino)-etiltiosarcosina]^{3}-ciclosporina A en forma de un sólido blanco que se funde en torno a 140ºC.
[(2R)-(2'-dietilamino)-etiltiosarcosina]^{3}-ciclosporina A en forma de un sólido blanco que se funde en torno a 140ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3},
\delta en ppm). Observamos dos isómeros conformacionales en las
proporciones 75% y 25%. 1,37 (d, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3}
7\beta); 2,00 y 2,03 (s, 3H en total: SCH_{3} 1\delta); de
2,30 a 2,90 (mt: los 11H que corresponden a los
SCH_{2}CH_{2}N(CH_{2})_{2} del
2-dietilaminoetiltio en 3a -SCH_{2} 1\delta y
CH 5\beta); 3,80 (mt, 1H: CH 1\beta); 3,97 (d ancho, J = 6 Hz,
1H: OH en 1\beta); 4,54 y de 4,59 a 4,70 (2 mts, 1H en total: CH
7\alpha); de 4,60 a 4,70 (mt, 1H: CH 5\alpha); 4,84 (mt, 1H: CH
8\alpha); de 4,85 a 5,45 (mt, 4H: CH 11\alpha y CH \alpha de
tres leucinas); 5,49 y 5,66 (2 d, respectivamente, J = 6 y J = 9 Hz,
1H en total: CH 1\alpha); 5,72 (dd, J = 10,5 y 4 Hz, 1H: CH
\alpha de un leucina); 5,79 y 5,98 (2 s, 1H en total: CH
3\alpha); 7,05 y 7,17 (2 d, J = 8 Hz, 1H en total: CONH en 8);
7,32 y 7,35 (2 d, J = 9 Hz, 1H en total: CONH en 5); 7,42 y 7,76 (2
d, J = 7,5 Hz, 1H en total: CONH en 7); 7,94 (d ancho, J = 10 Hz,
1H: CONH en 2).
La
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[4-hidroxi-N-metil-leucina]^{4}-ciclosporina
A se prepara mediante hidroxilación con la cepa Sebekia
benihana del producto tal y como se obtiene en el ejemplo 1
sobre el cual se ha modificado, inicialmente, la cadena en la
posición -1.
Se siembran dos erlenmeyers de 250 cm^{3}, que
contienen 50 cm^{3} del medio A (peptona: 10 g; extracto de
levadura: 5 g; almidón: 10 g; glucosa: 5 g; agar: 1 g; agua csp:
1000 cm^{3}; pH ajustado a 7,2; esterilizar a 121ºC durante 25
minutos) al 2% a partir de dos ampollas líquidas congeladas de la
Sebekia benihana, luego se incuban en agitación a 220 rpm
durante 72 horas a una temperatura próxima a 28ºC. Estos cuatro
erlenmeyers constituyen los erlenmeyers de inóculo.
Se siembran siete erlenmeyers de 250 cm^{3} que
contienen 50 cm^{3} del medio B (glucosa: 10 g; almidón soluble:
10 g; extracto de levadura: 2,5 g; harina de soja: 12,5 g;
dextrina: 10 g; dihidrogenofosfato de potasio: 0,12 g; sulfato de
magnesio heptahidratado: 0,10 g; hidrogenofosfato de dipotasio:
0,25 g; cloruro de calcio dihidratado: 0,05 g; [1 cm^{3} de una
disolución que contiene H_{3}BO_{3}: 0,1 g; FeSO_{4},
7H_{2}O: 5 g; KI: 0,05 g; CaCl_{2}, 6H_{2}O: 2 g; CuSO_{4},
5H_{2}O: 0,2 g; MnCl_{2}, 4H_{2}O: 2 g; ZnSO_{4},
7H_{2}O: 4 g; (NH_{4})_{2}Mo_{7}O_{24}: 0,2 g;
H_{2}SO_{4} 97%: 1 cm^{3}; H_{2}O csp: 1000 cm^{3}]; agua
csp: 1000 cm^{3}: pH ajustado a 7,2-7,5;
esterilizar a 121ºC durante 25 minutos) al 4% a partir de los
erlenmeyers de inóculo, luego se incuban en agitación a 220 rpm
durante 48 horas a una temperatura próxima a 28ºC antes de añadir la
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}-ciclosporina
A. Estos erlenmeyers constituyen los erlenmeyers de producción.
Se prepara en el acto una disolución de 105 mg de
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}-ciclosporinaA
en 3,5 cm^{3} de etanol y luego se filtra por un filtro Milipore
de 0,2 \mu. Se añaden en esterilidad, a cada uno de los
erlenmeyers de producción, 0,5 cm^{3} de la disolución madre de
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}-[4-hidroxi-N-metil-leucina]^{4}-ciclosporina
A. Se incuban los erlenmeyers en agitación a 220 rpm a una
temperatura próxima a 28ºC. Después de 72 horas, se extrae cada
erlenmeyer con una mezcla de acetonitrilo, de
n-heptano y de
metil-t-butiléter (2:1:1 en
volúmenes). Se reúnen las fases orgánicas intermediarias, se
concentran a baja presión (2,7 kPa) a una temperatura próxima a
40ºC, luego se recuperan en 10 cm^{3} de metanol. A la disolución
obtenida se le añaden 5 g de sílice Sorbsil C60
(40-60 \mum) (Prolabo) y se concentra todo al
vacío (2,7 kPa), luego se seca 2 horas en la estufa a una
temperatura próxima a 25ºC. Se cromatografía el resto en sílice
Sorbsil C60 (40-60 \mum) (Prolabo) eluido con
1,2-dicloroetano(flujo 20 cm^{3}/hora,
fracciones de 10 cm^{3}). A partir de la fracción 8, se eluye con
una mezcla de 1,2-dicloroetano y de metanol (99:1
en volumen) hasta la fracción 15. A partir de esta fracción, se
utiliza el sistema de elución
1,2-dicloro-etano/metanol(49:1
en volumen). Las fracciones que contienen sólo la sustancia
esperada se reúnen y se concentran hasta secarlas a baja presión
(2,7 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Se recupera el residuo
con 2 cm^{3} de acetato de etilo y 1 cm^{3} de ciclohexano y
luego se deja 3 horas a una temperatura próxima a 4ºC. A
continuación, se filtra el sólido, se lava con heptano para dar
lugar a 33 mg de
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[4-hidroxi-N-metil-leucina]^{4}-ciclosporina
A en forma de un sólido blanco.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3},
\delta en ppm): 1,36 (d, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3} 7\beta); 2,04
(s, 3H:SCH_{3} 1\varepsilon); 2,08 y 2,37 (2 mts: los 2 H que
corresponden al CH_{2} 4\beta); 2,40 y 2,83 (respectivamente,
mt y dd, J = 13 y 3,5 Hz, 1H cada uno: CH_{2}S 1\delta); 2,44
(mt, 1H: CH 5\beta); 2,70 y 2,72 (2 s, 3H cada uno: 2 NCH_{3});
3,18 y 4,70 (2 d, J = 14 Hz, 1H cada uno: CH_{2} 3\alpha); 3,86
(mt, 1H: CH 1\beta); 4,52 (mt, 1H: CH 7\alpha); 4,68 (t, J = 9
Hz, 1H: CH 5\alpha); 4,84 (mt, 1H: CH 8\alpha); de 4,95 a 5,20
(mt, 3H: CH 2\alpha y CH \alpha de dos leucinas); 5,16 (d, J =
11 Hz, 1H: CH 11\alpha); 5,43 (d, J = 6 Hz, 1H: CH 1\alpha);
5,58 (mt, 1H: CH 4\alpha); 5,72 (dd, J = 11 y 4 Hz, 1H: CH
\alpha de una leucina); 7,22 (d, J = 8 Hz, 1H: CONH en 8); 7,68
(d, J = 9 Hz, 1H: CONH en 5); 7,73 (d, J = 7,5 Hz, 1H: CONH en 7);
8,06 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 2).
Una disolución de 1 g de
[((4R)-4-(4-metiltio-buten-2-il-(E))-N,4-dimetiltreonina]^{1}-ciclosporina
A en 40 cm^{3} de tetrahidrofurano(THF) y en 1,44 cm^{3}
de
dimetil-1,3-(1H)-tetrahidro-3,4,5,6-pirimidin-2-ona(DMPU)
se añade, gota a gota a -70ºC, en 6 cm^{3} de una disolución de
diisopropilamiduro de litio (LDA) 2 N en THF/heptano, en una
atmósfera de argón. La temperatura de la disolución de color
naranja oscuro se sube hasta -30ºC y se mantiene así durante 30
minutos. Luego, se enfría la mezcla a -70ºC y se añaden gota a gota
1,40 cm^{3} de disulfuro de dimetilo. Después de 1 hora, se sube
la temperatura a -10ºC y se mantiene así durante 2 horas. Se
detiene la reacción añadiendo ácido clorhídrico 1 N (HCl 1 N),
hasta neutralizarla, y la mezcla se extrae tres veces con 30
cm^{3} de éter etílico. Las fases orgánicas reunidas se lavan dos
veces con 20 cm^{3} de agua y con 20 cm^{3} de una disolución
saturada de NaCl, luego se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se
filtran y se concentran hasta secarlas a baja presión (2,7 kPa) a
una temperatura cercana a 40ºC. También se obtiene un aceite
naranja que se purifica mediante cromatografía en columna de sílice
(0,04-0,063 mm) que se eluye con la mezcla de
acetato de etilo y diclorometano 8/2. Las fracciones que contienen
la sustancia esperada se reúnen y se concentran a baja presión (2,7
kPa) a una temperatura próxima a 40ºC para obtener 81 mg de
[((4R)-4-(4-metiltio-buten-2-il-(E))-N,4-dimetiltreonina]^{1}-[(2R)-metiltiosarcosina]^{3}-ciclosporina
A en forma de un sólido blanco que se derrite en torno a 130ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3},
\delta en ppm); 1,28 (d, J = 7 Hz, 3H: CH_{3} 8\beta); 1,35
(d, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3} 7\beta); 1,99 (s, 3H: SCH_{3} de
la cadena en 1); 2,15 (s, 3H: SCH_{3} 3\beta); 2,45 (mt, 1H: CH
5\beta); 2,69 -2,71 -3,12 -3,27 -3,45 y -3,52 (6 s,
respectivamente, 3H -3H -6H -3H -3H y 3H: 7 NCH_{3}); 3,05 (d, J =
7,5 Hz, 2H: SCH_{2} de la cadena en 1); 3,53 (d ancho, J = 6 Hz,
1H: OH 1\beta); 3,78 (mt, 1H: CH 1\beta); 4,55 (mt, 1H: CH
7\alpha); 4,67 (t, J = 9 Hz, 1H: CH 5\alpha); 4,85 (mt, 1H: CH
8\alpha); 4,97 (dd, J = 9 y 6 Hz, 1H: CH \alpha de una
leucina); de 5,00 a 5,10 (mt, 3H: CH 2\alpha -CH\alpha de una
leucina y CH 11\alpha); 5,23 (dd, J = 12 y 4 Hz, 1H: CH \alpha
de una leucina); de 5,25 a 5,50 (mt, 2H: CH=CH); 5,52 (d, J = 6 Hz,
1H: CH 1\alpha); 5,72 (dd, J = 11 y 4 Hz, 1H: CH \alpha de una
leucina); 5,78 (s, 1H: CH 3\alpha); 7,17 (d, J = 8 Hz, 1H: CONH
en 8); 7,37 (d, J = 9 Hz, 1H: CONH en 5); 7,21 (d, J = 7,5 Hz, 1H:
CONH en 7); 8,02 (d, J =10 Hz, 1H: CONH en 2).
La
[((4R)-4-(4-metiltio-buten-2-il-(E))-N,4-dimetiltreonina]^{1}-ciclosporina
A se prepara según el método siguiente:
A una disolución de metanolato de sodio
(preparada previamente con 7 mg de sodio metálico en 1 cm^{3} de
metanol) se le añaden 0,35 g de
[((4R)-4-(4-metiltio-buten-2-il-(E))-O-acetil-N,4-dimetiltreonina]^{1}-ciclosporina
A en 5 cm^{3} de metanol a 20ºC en argón. La mezcla amarilla se
deja en agitación durante 24 horas, luego se acidifica hasta un pH
6 al añadir ácido acético y se concentra hasta secarla. Se tritura
el residuo en el éter etílico y se filtra para obtener un sólido
beis que se purifica mediante cromatografía en columna de sílice
(0,04-0,063 mm) que se eluye con acetato de etilo
saturado en agua. Las fracciones que contienen la sustancia
esperada se reúnen y se concentran a baja presión (2,7 kPa) a una
temperatura próxima a 40ºC para producir 100 mg de
[((4R)-4-(4-metiltio-buten-2-il-(E))-N,4-dimetiltreonina]^{1}-
ciclosporina A en forma de un sólido blanco que se funde en torno a 148ºC.
ciclosporina A en forma de un sólido blanco que se funde en torno a 148ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3},
\delta en ppm); 1,27 (d, J = 7 Hz, 3H: CH_{3} 8\beta); 1,35
(d, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3} 7\beta); 1,99 (s, 3H: SCH_{3} de
la cadena en 1); 2,44 (mt, 1H: CH 5\beta); 2,70 -2,72 -3,12 -3,27
-3,30 y -3,52 (6 s, respectivamente, 3H -3H -6H -3H -3H y 3H: 7
NCH_{3}); 3,06 (d, J = 7,5 Hz, 2H: SCH_{2} de la cadena en 1);
3,20 y 4,73 (2 d, J = 14,5 Hz, 1H cada uno: CH_{2} 3\alpha);
3,72 (d, J = 6 Hz, 1H: OH en 1\beta); 3,81 (mt, 1H: CH en
1\beta); 4,54 (mt, 1H: CH 7\alpha); 4,66 (t, J = 9 Hz, 1H: CH
5\alpha); 4,84 (mt, 1H: CH 8\alpha); de 4,90 a 5,10 (mt, 3H: CH
2\alpha y CH \alpha de dos leucinas); 5,10 (d, J = 11 Hz, 1H: CH
11\alpha); de 5,25 a 5,50 (mt, 3H: CH\alpha de una leucina y
CH=CH); 5,51 (d, J = 6 Hz, 1H: CH 1\alpha); 5,71 (dd, J = 11 y 4
Hz, 1H: CH \alpha de una leucina); 7,17 (d, J = 8 Hz, 1H: CONH en
8); 7,50 (d, J = 9 Hz, 1H: CONH en 5); 7,71 (d, J = 7,5 Hz, 1H:
CONH en 7); 8,09 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 2).
La
[((4R)-4-(4-metiltio-buten-2-il-(E))-N,4-dimetiltreonina]-ciclosporina
A se prepara según el método siguiente:
Se añaden 23 mg de metanetiolato de sodio a una
disolución de 0,4 g de
[((4R)-4-(4-bromo-buten-2-il-(E))-O-acetil-N,4-dimetiltreonina]^{1}-ciclosporina
A en 7 cm^{3} de dimetilformamida (DMF) a 20ºC en argón. La
mezcla amarilla se deja en agitación durante 24 horas, luego se
añaden 10 cm^{3} de agua para obtener un precipitado blanco que
se filtra y se seca. También se obtienen 0,37 g de
[((4R)-4-(4-metiltio-buten-2-il-(E))-O-acetil-N,4-dimetiltreonina]^{1}-ciclosporina
A en forma de un sólido blanco que se funde en torno a 137ºC, que
se utiliza tal cual después.
Espectro R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3},
\delta en ppm); 1,28 (d, J = 7 Hz, 3H: CH_{3} 8\beta); 1,33
(d, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3} 7\beta); 1,98 (s, 3H: SCH_{3} de
la cadena en 1); 2,03 (s, 3H: OCOCH_{3} en 1\beta); 2,43 (mt,
1H: CH 5\beta); 2,66 -2,70 -3,11 -3,21 -3,25 -3,27 y 3,45 (7 s, 3H
cada uno: 7 NCH_{3}); de 2,90 a 3,10 (mt, 2H: SCH_{2} de la
cadena en 1); 3,18 y 4,65 (2 d, J = 14 Hz, 1H cada uno: CH_{2}
3\alpha); 4,41 (mt, 1H: CH 7\alpha); 4,74 (t, J = 9,5 Hz, 1H:
CH 5\alpha); 4,85 (mt, 1H: CH 8\alpha); de 4,85 a 5,00 (mt, 2H:
CH 2\alpha y CH 11\alpha); 5,15 (dd, J = 8 y 6 Hz, 1H: CH
\alpha de una leucina); de 5,15 a 5,40 (mt, 4H: CH\alpha de dos
leucinas y CH=CH); 5,53 (s, 2H: CH 1\alpha y CH 1\beta); 5,69
(dd, J = 11 y 4 Hz, 1H: CH \alpha de una leucina); 7,47 (d, J = 8
Hz, 1H: CONH en 8); 7,53 (d, J = 9,5 Hz, 1H: CONH en 5); 8,04 (d, J
= 7,5 Hz, 1H: CONH en 7); 8,57 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 2).
La
[((4R)-4-(4-metiltio-buten-2-il-(E))-N,4-dimetiltreonina]^{1}-[(2R)-(2'-dietilamino)-etiltiosarcosina]^{3}-ciclosporina
A se prepara según el método descrito en el ejemplo 4, a partir de
1 g de
[((4R)-4-(4-metiltio-buten-2-il-(E))-N,4-dimetiltreonina]^{1}-ciclosporina
A utilizando 3 g de disulfuro de
N,N-dietilaminoetanotiol. Al acabar de añadir el
disulfuro, se mantiene la mezcla a -70ºC durante 1 hora y luego 16
horas en torno a -10ºC. Después de recalentar a 10ºC, la mezcla se
adifica a pH 2 con HCl 1 N y se extrae con 60 cm^{3} de éter
etílico, luego se extrae tres veces la fase orgánica con 25
cm^{3} de HCl 1 N. La fase acuosa se basifica a pH = 8 con
bicarbonato de sodio y se extrae tres veces con 50 cm^{3} de éter
etílico. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de
sodio anhidro, se filtran y se concentran hasta secarlas a baja
presión (2,7 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El aceite
naranja espeso obtenido se filtra sobre una torta de sílice
(0,04-0,063 mm) con la mezcla metanol/diclorometano
9/1, luego, tras reunir las fracciones que contienen la sustancia y
evaporar el disolvente, se purifica el residuo sólido obtenido
mediante cromatografía en columna de sílice
(0,04-0,063 mm) y se eluye con la mezcla acetato de
etilo/butanol/etanol/agua 4/3/1,5/0,5. Las fracciones que contienen
la sustancia esperada se reúnen y se concentran a baja presión (2,7
kPa) a una temperatura próxima a 40ºC para producir 37 mg de
[((4R)-4-(4-metiltio-buten-2-il-(E))-N,4-dimetiltreonina]^{1}-
[(2R)-(2'-dietilamino)etiltiosarcosina]^{3}-ciclosporina A en forma de un sólido blanco que se funde en torno a 135ºC.
[(2R)-(2'-dietilamino)etiltiosarcosina]^{3}-ciclosporina A en forma de un sólido blanco que se funde en torno a 135ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3},
\delta en ppm): 1,26 (d, J = 7 Hz, 3H: CH_{3} 8\beta); 1,35
(d, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3} 7\beta); 1,99 (s, 3H: SCH_{3} de
la cadena en 1); 2,46 (mt, 1H: CH 5\beta); de 2,45 a 3,35 (mt:
las 8H que corresponden a los
SCH_{2}CH_{2}N(CH_{2})_{2} del
2-dietilaminoetiltio en 3\alpha); 3,04 (d, J = 7,5
Hz, 1H: CH_{2}S de la cadena en 1); 2,68 -2,72 -3,11 -3,13 -3,25
-3,44 y 3,51 (7 s, 3H cada uno: 7 NCH_{3}); 3,58 (d ancho, J = 6
Hz, 1H: OH en 1\beta); 3,25 (mt, 1H: CH 1\beta); 4,55 (mt, 1H:
CH 7\alpha); 4,65 (t, J = 9 Hz, 1H: CH 5\alpha); 4,84 (mt, 1H:
CH 8\alpha); 4,97 (dd, J = 9 y 6 Hz, 1H: CH \alpha de una
leucina); de 5,00 a 5,15 (mt, 3H: CH 2\alpha -CH\alpha de una
leucina y CH 11\alpha); 5,22 (dd, J = 12 y 4 Hz, 1H: CH \alpha
de una leucina); de 5,20 a 5,55 (mt, 2H: CH=CH); 5,52 (d, J = 6 Hz,
1H: CH 1\alpha); 5,72 (dd, J = 10,5 y 4 Hz, 1H: CH \alpha de
una leucina); 5,98 (s, 1H: CH 3\alpha); 7,17 (d, J = 8 Hz, 1H:
CONH en 8); 7,36 (d, J = 9 Hz, 1H: CONH en 5); 7,70 (d, J = 7,5 Hz,
1H: CONH en 7); 8,04 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 2).
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(2R)-(2'-dimetilamino)-etiltiosarcosina]^{3}[4'-hidroxi-N-metil-
L-leucina]^{4}-ciclosporina A
L-leucina]^{4}-ciclosporina A
A 70 cm^{3} de amoniaco mantenidos a una
temperatura próxima a -33ºC se le añaden 50 mg de sodio metálico y
luego 10 mg de nitrato férrico. En cuanto desaparezca la coloración
azul del medio, se añaden 0,626 g de sodio metálico durante 15
minutos. Se agita la mezcla a -33ºC durante 90 minutos, luego se
añade, gota a gota, una disolución de 2,4 g de
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[4'-hidroxi-N-metil-L-leucina]^{4}-ciclosporina
A en 80 cm^{3} de terc-butilmetiléter durante 30 minutos
aproximadamente, seguida de una disolución de 1,63 g de disulfuro
de N,N-dimetilaminoetanotiol en 10 cm^{3} de
terc-butilmetiléter. Se agita la mezcla de reacción a -33ºC
durante 30 minutos y luego se le añaden 2,35 g de cloruro de amonio
por porciones. En agitación, se deja evaporar el amoniaco haciendo
pasar la temperatura de la mezcla de -33ºC a 20ºC en 12 horas. Se
diluye la mezcla de reacción con 100 cm^{3} de éter de dietilo y
luego se filtra. Se enjuaga el sólido con un total de 300 cm^{3}
de éter de dietilo. Las fases orgánicas reunidas se concentran a
baja presión (2,7 kPa) a una temperatura próxima a 30ºC. Se agita
el aceite residual durante 48 horas a una temperatura próxima a
20ºC con 200 cm^{3} de pentano. Se filtra el sólido formado, luego
se enjuaga con 150 cm^{3} de pentano. El sólido se purifica
mediante cromatografía en una columna de sílice
(0,020-0,045 mm) que se eluye con una mezcla de
acetato de etilo y de metanol 9:1 (en volúmenes) y se recogen
fracciones de 50 cm^{3}. Las fracciones que contienen la sustancia
esperada se concentran a baja presión (2,7 kPa) a una temperatura
próxima a 40ºC para producir 0,900 g de
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(2R)-(2'-dimetilamino)-etiltiosarcosina]^{3}[4'-hidroxi-N-metil-L-leucina]^{4}-ciclosporina
A en forma de un sólido blanco que se funde a una temperatura
próxima a 154ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3},
\delta en ppm): 1,36 (d, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3} 7\beta); 2,04
(s, 3H: CH_{3} 1\varepsilon); 2,25 (s, 6H:
N(CH_{3})_{2} del
2-dimetil-aminoetiltio en
3\alpha); de 2,25 a 2,85 (mt, 7H: los 7 H que corresponden al
CH_{2} en 1\gamma -NCH_{2}CH_{2}S de
2-dimetilaminoetiltio en 3\alpha y 1H de CH_{2}
en 4\beta); 2,70 -2,72 -3,13 -3,18 -3,28 -3,45 y 3,51 (7 s, 3H
cada uno: los 7 NCH_{3}); 3,64 (d, J = 6,5 Hz, 1H: OH en
1\beta); 3,86 (mt, H: CH 1\beta); 4,53 (mt, 1H: CH 7\alpha);
4,67 (t, J = 9 Hz, 1H: CH 5\alpha); 4,83 (mt, 1H: CH 8\alpha);
de 4,95 a 5,15 (mt, 3H: CH 2\alpha y CH a \alpha de dos
leucinas); 5,15 (d, J = 11 Hz, 1H: CH 11\alpha); 5,42 (d, J = 6,5
Hz, 1H: CH 1\alpha); 5,46 (t, J = 6 Hz, 1H: CH 4\alpha); 5,71
(dd, J = 11 y 4 Hz, 1H: CH \alpha de una leucina); 6,00 (s, 1H:
CH 3\alpha); 7,22 (d, J = 8 Hz, 1H: CONH en 8); 7,50 (d, J = 9 Hz,
1H: CONH en 5); 7,72 (d, J = 7,5 Hz, 1H: CONH en 7); 8,03 (d, J =
10 Hz, 1H: CONH en 2).
Se prepara la
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[4'-hidroxi-N-metil-L-leucina]^{4}-ciclosporina
A según el método siguiente:
A una disolución de 0,6 g de
[(3R,4R)-3-acetiloxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[4'-acetiloxi-N-metil-L-leuci-
na]^{4}-ciclosporina A en 25 cm^{3} de metanol, se añaden, durante 20 minutos, 2 cm^{3} de una disolución de metilato de sodio 0,5 M. Se agita la mezcla de reacción a una temperatura próxima a 20ºC durante 60 horas. Luego, la mezcla resultante se concentra a baja presión (2,7 kPa) a una temperatura próxima a 30ºC. El residuo se recoge con 50 cm^{3} de agua destilada. El sólido formado se filtra y se enjuaga con un total de 150 cm^{3} de agua destilada. Se seca el sólido a peso constante, luego se purifica mediante cromatografía en columna de sílice (0,020-0,045 mm) que se eluye con una mezcla de acetato de etilo y de metanol 9:1 (en volúmenes) y se recogen fracciones de 50 cm^{3}. Las fracciones que contienen la sustancia esperada (fracciones 9 a 12) se concentran a baja presión (2,7 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC para producir 0,20 g de [(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[4'-hidroxi-N-metil-L-leucina]^{4}-ciclosporina A en forma de una espuma blanca amorfa.
na]^{4}-ciclosporina A en 25 cm^{3} de metanol, se añaden, durante 20 minutos, 2 cm^{3} de una disolución de metilato de sodio 0,5 M. Se agita la mezcla de reacción a una temperatura próxima a 20ºC durante 60 horas. Luego, la mezcla resultante se concentra a baja presión (2,7 kPa) a una temperatura próxima a 30ºC. El residuo se recoge con 50 cm^{3} de agua destilada. El sólido formado se filtra y se enjuaga con un total de 150 cm^{3} de agua destilada. Se seca el sólido a peso constante, luego se purifica mediante cromatografía en columna de sílice (0,020-0,045 mm) que se eluye con una mezcla de acetato de etilo y de metanol 9:1 (en volúmenes) y se recogen fracciones de 50 cm^{3}. Las fracciones que contienen la sustancia esperada (fracciones 9 a 12) se concentran a baja presión (2,7 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC para producir 0,20 g de [(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[4'-hidroxi-N-metil-L-leucina]^{4}-ciclosporina A en forma de una espuma blanca amorfa.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3},
\delta en ppm): 1,36 (d, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3} 7\beta); 1,85
(s, 3H: CH_{3} 1\varepsilon); 2,35 y 2,83 (2 dd,
respectivamente, J = 13 y 9 Hz y J = 13 y 3,5 Hz, 1H cada uno:
CH_{2} 1\delta); 2,42 (mt, 1H: CH 5\beta); 2,70 -2,72 -3,14
-3,16 -3,26 -3,40 y 3,51 (7 s, 3H cada uno: los 7 NCH_{3}); 3,18 y
4,69 (2 d, J = 14 Hz, 1H cada uno: CH_{2} 3\alpha); de 3,80 a
3,95 (mt, 2H: CH 1\beta y OH en 1\beta); 4,52 (mt, 1H: CH
7\alpha); 4,67 (t, J = 9 Hz, 1H: CH 5\alpha); 4,84 (mt, 1H: CH
8\alpha); de 4,95 a 5,10 (mt, 3H: CH 2\alpha y CH \alpha de
dos leucinas); 5,15 (d, J = 11 Hz, 1H: CH 11\alpha); 5,42 (d, J =
6,5 Hz, 1H: CH 1\alpha); 5,57 (t, J = 5,5 Hz, 1H: CH 4\alpha);
5,71 (dd, J = 11 y 4 Hz, 1H: CH \alpha de una leucina); 7,21 (d, J
= 8 Hz, 1H: CONH en 8); 7,68 (d, J = 9 Hz, 1H: CONH en 5); 7,73 (d,
J = 7,5 Hz, 1H: CONH en 7); 8,05 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 2).
La
[(3R,4R)-3-acetiloxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[4'-acetiloxi-N-metil-L-leucina]^{4}-ciclosporina
se prepara según el método siguiente:
A una disolución de 6 g de
[(3R,4R)-3-acetiloxi-5-carboxi-N-metil-L-leucina]^{1}[4'-acetiloxi-N-metil-L-leucina]^{4}-ciclosporina
A en 60 cm^{3} de 1,2-dicloroetano enfriada
aproximadamente a -15ºC en una atmósfera inerte y al abrigo de la
luz, se añaden, sucesivamente, 0,56 cm^{3} de
N-metilmorfolina(destilada previamente) y
0,66 cm^{3} de cloroformiato de isobutilo (destilado
previamente). Se agita la mezcla de reacción a una temperatura
próxima a -15ºC durante 150 minutos. Luego, se añade, durante 15
minutos aproximadamente, una disolución de 0,700 g de N-óxido de
2-mercaptopiridina y de 0,78 cm^{3} de
trietilamina en 15 cm^{3} 1,2-dicloroetano. La
mezcla de reacción se agita durante 17 horas a una temperatura
próxima a -20ºC antes de añadir, durante 10 minutos, 4,09 cm^{3}
de disulfuro de dimetilo (destilado previamente). La mezcla de
reacción se irradia durante 3 horas con la ayuda de dos lámparas de
tungsteno de 60 W y se mantiene la temperatura entre 0 y 10ºC. A
continuación, la mezcla resultante se concentra a baja presión (2,7
kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El residuo se recupera con
200 cm^{3} de éter dietílico y 20 cm^{3} de una disolución 1 N
de ácido clorhídrico. La fase orgánica se decanta, se lava
sucesivamente con 150 cm^{3} de agua destilada en total, 50
cm^{3} de una disolución acuosa molar de etanolamina y 150
cm^{3} de agua destilada. La fase orgánica se seca sobre sulfato
de magnesio, se filtra y luego se concentra a baja presión (2,7
kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El sólido residual (4 g) se
purifica mediante cromatografía en una columna de sílice
(0,020-0,045 mm) que se eluye con una mezcla de
acetato de etilo y de metanol 19:1 (en volúmenes) y se recogen
fracciones de 50 cm^{3}. Las fracciones que contienen la
sustancia esperada (fracciones 30 a 35) se concentran a baja presión
(2,7 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC para producir 1,6 g de
[(3R,4R)-3-acetiloxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[4'-acetiloxi-N-metil-L-leucina]^{4}-ciclosporina
A en forma de una espuma blanca amorfa.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3},
\delta en ppm): 1,27 (d ancho, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3}
8\beta); 1,32 (d ancho, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3} 7\beta); 1,45
y 1,50 (2s, 3H cada uno: los dos CH_{3} en 4\gamma); 1, 91 (s,
6H: OCOCH_{3} en 4\gamma y CH_{3} 1\varepsilon); 2,01 (s,
3H: OCOCH_{3} en 1\beta); 2,30 y 2,54 (respectivamente, dd y d
ancho, J = 16 y 10 Hz y J = 16 Hz, 1H cada uno: CH_{2} 4\beta);
de 2,35 a 2,50 (mt, 1H: CH 5\beta); 2, 66 -2,68 -3,10 -3,21 -3,27
-3,30 y 3,46 (7 s, 3H cada uno: 7 NCH_{3}); de 3,00 a 3,15 y 4,62
(respectivamente, mt y d, J = 14 Hz, 1H cada uno: CH_{2}
3\alpha); 4,42 (mt, 1H: CH 7\alpha); 4,77 (t, J = 9 Hz, 1H: CH
5\alpha); 4,86 (mt, 1H: CH 8\alpha); de 4,90 a 5,00 (mt, 1H: CH
2\alpha); 4,99 (d, J = 11 Hz, 1H: CH 11\alpha); 5,12 (mt, 1H:
CH \alpha de una leucina); 5,35 (d ancho, J = 12 Hz, 1H: CH
\alpha de una leucina); 5,44 (d ancho, J = 12 Hz, 1H: CH
1\alpha); 5,53 (d ancho, J = 12 Hz, 1H: CH 1\beta); de 5,60 a
5,75 (mt, 2H: CH \alpha de una leucina y CH 4\alpha); 7,50 (d,
J = 8 Hz, 1H: CONH en 8); 7,63 (d, J = 9 Hz, 1H: CONH en 5); 8,08
(d, J = 6,5 Hz, 1H: CONH en 7); 8,51 (d, J = 9,5 Hz, 1H: CONH en
2).
La
[(3R,4R)-3-acetiloxi-5-carboxi-N-metil-L-leucina]^{1}[4'-acetiloxi-N-metil-L-leucina]^{4}-ciclosporina
A se prepara según el método siguiente:
A una disolución de 12 g de
{[(4R)-4-buten-2-il-(E)]-O-acetil-N,4-dimetiltreonina}^{1}[4'-acetiloxi-N-metil-L-leucina]^{4}-ciclosporina
A en 750 cm^{3} de t-butanol, se añade,
sucesivamente y agitando vigorosamente, una disolución de 7,6 g de
carbonato de sodio en 200 cm^{3} de agua destilada y luego una
disolución de 15,7 g de metaperyodato de sodio en 200 cm^{3} de
agua destilada. Se añade, gota a gota y durante 1 hora
aproximadamente, una disolución de 0,29 g de permanganato de
potasio en 200 cm^{3} de agua destilada y se mantiene la mezcla
de reacción a una temperatura inferior a 30ºC. Se agita la mezcla de
reacción durante 36 h a una temperatura próxima a 20ºC y luego se
le añade, gota a gota durante 30 minutos aproximadamente, una
disolución de 0,10 g de permanganato de potasio en 70 cm^{3} de
agua destilada. La mezcla de reacción se agita a una temperatura
próxima a 20ºC durante 3 horas y luego se añade, gota a gota durante
30 minutos aproximadamente, una disolución de 47 g de metabisulfito
de potasio en 200 cm^{3} de agua destilada. Después de la
adición, se agita la mezcla de reacción durante 15 minutos y luego
se añaden, gota a gota durante 10 minutos aproximadamente, 200
cm^{3} de una disolución 2 N de ácido sulfúrico. Se extrae la
mezcla de reacción con un total de 900 cm^{3} de dietiléter. Las
fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de magnesio y luego
se concentran a baja presión (2,7 kPa) a una temperatura próxima a
40ºC. Se agita el sólido residual (11,18 g) durante 30 minutos con
300 cm^{3} de agua destilada. El sólido obtenido se filtra, se
enjuaga con un total de 200 cm^{3} de agua destilada, luego se
resuspende en 200 cm^{3} de agua destilada. A la suspensión
obtenida se le añaden 1,1 cm^{3} de etanolamina. La mezcla de
reacción se agita a una temperatura próxima a 20º durante 90
minutos. Se filtra el material insoluble y se extrae el filtrado con
400 cm^{3} de dietiléter. Se acidifica la fase acuosa a un pH = 1
con una disolución 5 N de ácido clorhídrico. La mezcla de reacción
se extrae con un total de 700 cm^{3} de acetato de etilo. Se lavan
las fases orgánicas reunidas con un total de 200 cm^{3} de agua
destilada, se secan sobre sulfato de magnesio, luego se concentran
a baja presión (2,7 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC para
producir 6,78 g de
[(3R,4R)-3-acetiloxi-5-carboxi-N-metil-L-leucina]^{1}[4'-acetiloxi-N-metil-L-leucina]^{4}-ciclosporina
A en forma de una espuma blanca amorfa.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3},
\delta en ppm): 1,91 (s, 3H: OCOCH_{3} en 4g); 2,02 (s, 3H:
OCOCH_{3} en 1\beta); 2,25 y 2,50 (2 dd, respectivamente, J =
16 y 10 Hz y J = 16 y 3 Hz, 1H cada uno: CH_{2} en 4\beta);
2,37 (mt, 1H: CH 5\beta); 2,67 -2,69 -3,11 -3,22 -3,25 y 3,47 (6s,
respectivamente, 3H -3H -3H -6H -3H y 3H: los 7 NCH_{3}); 4,45
(mt, 1H: CH 7\alpha); 4,60 (d, J = 14 Hz, 1H: 1H del CH_{2}
3\alpha); 4,80 (mt, 1H: CH 5\alpha); 4,85 (mt, 1H: CH
8\alpha); de 4,95 a 5,05 (mt, 1H: CH 2\alpha); 5,00 (d, J = 11
Hz, 1H: CH 11\alpha); 5,15 (mt, 1H: CH \alpha de una leucina);
de 5,30 a 5,65 (mt, 4H: CH \alpha de una leucina -CH 4\alpha
-CH 1\alpha y CH 1\beta); 5,68 (dd, J = 11 y 4 Hz, 1H: CH
\alpha de una leucina); 7,40 (d, J = 8 Hz, 1H: CONH en 8); 7,71
(d, J = 9 Hz, 1H: CONH en 5); 7,95 (d, J = 7,5 Hz, 1H: CONH en 7);
8,31 (d, J = 9,5 Hz, 1H: CONH en 2).
La
{[(4R)-4-buten-2-il-(E)]-O-acetil-N,4-dimetiltreonina}^{1}[4'-acetiloxi-N-metil-L-leucina]^{4}
ciclosporina A se prepara según el método siguiente:
A una disolución de 17,95 g de
[4'-hidroxi-N-metil-L-leucina]^{4}-ciclosporina
A en 295 cm^{3} de diclorometano, se añaden, sucesivamente, 10,77
g de 4-dimetilaminopiridina, 12,40 cm^{3} de
trietilamina y 5,6 cm^{3} de anhídrido acético. Se agita la
mezcla durante 36 h a una temperatura próxima a 20ºC y luego se le
añaden 30 cm^{3} de agua destilada durante 45 minutos
aproximadamente. Se decanta la fase orgánica, luego se lava con un
total de 180 cm^{3} de agua destilada, se seca sobre sulfato de
magnesio y luego se concentra a baja presión (2,7 kPa) a una
temperatura próxima a 40ºC. Se agita el sólido residual (24,07 g)
durante 12 h con 150 cm^{3} de agua destilada. Se filtra el
sólido obtenido, se enjuaga con 100 cm^{3} de agua destilada y
luego se seca a presión atmosférica a una temperatura próxima a
20ºC. Se purifica el sólido residual (21,45 g) mediante
cromatografía en una columna de sílice (0,020-0,045
mm) que se eluye mediante una mezcla de acetato de etilo y de
metanol 19:1 (en volúmenes) y se recogen fracciones de 50 cm^{3}.
Las fracciones que contienen la sustancia esperada (fracciones 7 a
15) se concentran a baja presión (2,7 kPa) a una temperatura
próxima a 40ºC para producir 10,5 g de
{[(4R)-4-buten-2-il-(E)]-O-acetil-N,4-dimetiltreonina}^{1}[4'-acetiloxi-N-metil-L-leuci-
na]^{4}-ciclosporina A en forma de una espuma blanca amorfa que se funde a una temperatura próxima a 164ºC.
na]^{4}-ciclosporina A en forma de una espuma blanca amorfa que se funde a una temperatura próxima a 164ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3},
\delta en ppm): 1,27 (d, J = 7 Hz, 3H: CH_{3} 8\beta); 1,33
(d, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3} 7\beta); 1,45 y 1,50 (2 s, 3H cada
uno: los dos CH_{3} en 4\gamma); 1,59 (d, J = 5 Hz, 3H:
CH_{3} 1\eta); 1,90 (s, 3H: OCOCH_{3} en 4\gamma); 2,01 (s,
3H: OCOCH_{3} en 1\beta); 2,31 y 2,55 (2dd, respectivamente J =
16 y 11 Hz y J = 16 y 2 Hz, 1H cada uno: CH_{2} 4\beta); 2,43
(mt, 1H: CH 5\beta); 2,65 -2,68 -3,13 -3,20 -3,23 -3,25 y 3,47 (7
s, 3H cada uno: los 7 NCH_{3}); 3,08 y 4,62 (2 d, J = 14 Hz, 1H
cada uno: CH_{2} 3\alpha); 4,42 (mt, 1H: CH 7\alpha); 4,78 (t,
J = 9 Hz, 1H: CH 5\alpha); 4,85 (mt, 1H: CH 8\alpha); 4,45 (mt,
1H: CH 2\alpha); 4,98 (d, J = 11 Hz, 1H: CH 11\alpha); de 5,10
a 5,20 (mt, 2H: CH \alpha de dos leucinas); de 5,20 a 5,35 (mt,
2H: CH=CH); 5,52 (s, 2H: CH 1\alpha y CH 1\beta); 5,58 (dd, J =
11 y 2 Hz, 1H: CH 4\alpha); 5,68 (dd, J = 11 y 4 Hz, 1H: CH
\alpha de una leucina); 7,42 (d, J = 8 Hz, 1H: CONH en 8); 7,57
(d, J = 9 Hz, 1H: CONH en 5); 8,04 (d, J = 7 Hz, 1H: CONH en 7);
8,51 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 2).
Se puede preparar la
[4'-hidroxi-N-metil-L-leucina]^{4}-ciclosporina
A según el método descrito en la patente
EP484281.
EP484281.
Operando de manera análoga a los métodos
descritos en los ejemplos anteriores se preparan las sustancias
siguientes:
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(R)-2-aminoetiltio-Sar]^{3}-ciclosporina
A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(R)-2-(N-metilamino)etiltio-Sar]^{3}-ciclosporina
A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(R)-2-(N-etilamino)etiltio-Sar]^{3}-ciclosporina
A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(R)-2-(N-iso-propilamino)etiltio-Sar]^{3}-ciclosporina
A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(R)-2-(N-terc-butilamino)etiltio-Sar]^{3}-ciclosporina
A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(R)-2-(N-fenilamino)etiltio-Sar]^{3}-ciclosporina
A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(R)-2-(N-bencilamino)etiltio-Sar]^{3}-ciclosporina
A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(R)-2-(N-metil-N-etilamino)etiltio-Sar]^{3}-ciclosporina
A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(R)-2-(N-metil-N-iso-propilamino)etiltio-Sar]^{3}-ciclosporina
A;
A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(R)-2-(N-metil-N-terc-butilamino)etiltio-Sar]^{3}-ciclosporina
A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(R)-2-(N-metil-N-alilamino)etiltio-Sar]^{3}-ciclosporina
A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(R)-2-(N-metil-N-fenilamino)etiltio-Sar]^{3}-ciclosporina
A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(R)-2-(N-metil-N-bencilamino)etiltio-Sar]^{3}-ciclosporina
A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(R)-2-(N,N-dietilamino)etiltio-Sar]^{3}-ciclosporina
A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(R)-2-(N,N-di-iso-propilamino)etiltio-Sar]^{3}-ciclosporina
A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(R)-2-(N,N-diallilamino)etiltio-Sar]^{3}-ciclosporina
A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(R)-2-(1-piperidil)etiltio-Sar]^{3}-ciclosporina
A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(R)-3-aminopropiltio-Sar]^{3}-ciclosporina
A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(R)-3-(N-metilamino)propiltio-Sar]^{3}-ciclosporina
A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(R)-3-(N-etilamino)propiltio-Sar]^{3}-ciclosporina
A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(R)-3-(N-iso-propilamino)propiltio-Sar]^{3}-ciclosporina
A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(R)-3-(N-terc-butilamino)propiltio-Sar]^{3}-ciclosporina
A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(R)-3-(N-fenilamino)propiltio-Sar]^{3}-ciclosporina
A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(R)-3-(N-bencilamino)propiltio-Sar]^{3}-ciclosporina
A
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(R)-3-(N-metil-N-etilamino)propiltio-Sar]^{3}-ciclosporina
A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(R)-3-(N-metil-N-iso-propilamino)propiltio-Sar]^{3}-ciclosporina
A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(R)-3-(N-metil-N-terc-butilamino)propiltio-Sar]^{3}-ciclosporina
A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(R)-3-(N-metil-N-alilamino)propiltio-Sar]^{3}-ciclosporina
A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(R)-3-(N-metil-N-fenilamino)propiltio-Sar]^{3}-ciclosporina
A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(R)-3-(N-metil-N-bencilamino)propiltio-Sar]^{3}-ciclosporina
A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(R)-2-(N,N-dimetilamino)etiltio-Sar]^{3}-ciclosporina
A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(R)-3-(N,N-dietilamino)propiltio-Sar]^{3}-ciclosporina
A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(R)-3-(N,N-di-iso-propilamino)propiltio-Sar]^{3}-ciclosporina
A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(R)-3-(N,N-dialialamino)propiltio-Sar]^{3}-ciclosporina
A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(R)-3-(1-piperidil)propiltio-Sar]^{3}-ciclosporina
A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(R)-4-aminobutiltio-Sar]^{3}-ciclosporina
A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(R)-4-(N-metilamino)butiltio-Sar]^{3}-ciclosporina
A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(R)-4-(N-etilamino)butiltio-Sar]^{3}-ciclosporina
A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(R)-4-(N-iso-propilamino)butiltio-Sar]^{3}-ciclosporina
A;
A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(R)-4-(N-terc-butilamino)butiltio-Sar]^{3}-ciclosporina
A;
A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(R)-4-(N-fenilamino)butiltio-Sar]^{3}-ciclosporina
A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(R)-4-(N-bencilamino)butiltio-Sar]^{3}-ciclosporina
A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(R)-4-(N-metil-N-etilamino)butiltio-Sar]^{3}-ciclosporina
A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(R)-4-(N-metil-N-iso-propilamino)butiltio-Sar]^{3}-ciclosporina
A;
A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(R)-4-(N-metil-N-terc-butilamino)butiltio-Sar]^{3}-ciclosporina
A;
A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(R)-4-(N-metil-N-alilamino)butiltio-Sar]^{3}-ciclosporina
A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(R)-4-(N-metil-N-fenilamino)butiltio-Sar]^{3}-ciclosporina
A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(R)-4-(N-metil-N-bencilamino)butiltio-Sar]^{3}-ciclosporina
A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(R)-4-(N,N-dimetilamino)butiltio-Sar]^{3}-ciclosporina
A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(R)-4-(N,N-dietilamino)butiltio-Sar]^{3}-ciclosporina
A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(R)-4-(N,N-di-iso-propilamino)butiltio-Sar]^{3}-ciclosporina
A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(R)-4-(N,N-dialialamino)butiltio-Sar]^{3}-ciclosporina
A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(R)-4-(1-piperidil)butiltio-Sar]^{3}-ciclosporina
A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(R)-2-amino-2-metilpropiltio-Sar]^{3}-ciclosporina
A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(R)-2-(N,N-dimetilamino)-2-metilpropiltio-Sar]^{3}-ciclosporina
A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(R)-2-(N,N-dietilamino)-2-metilpropiltio-Sar]^{3}-ciclosporina
A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(R)-2-(1-piperidil)-2-metilpropiltio-Sar]^{3}-ciclosporina
A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(R)-3-amino-3-metilbutiltio-Sar]^{3}-ciclosporina
A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(R)-3-(N,N-dimetilamino)-3-metilbutiltio-Sar]^{3}-ciclosporina
A;
A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(R)-3-(N,N-dietilamino)-3-metilbutiltio-Sar]^{3}-ciclosporina
A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(R)-3-(1-piperidil)-3-metilbutiltio-Sar]^{3}-ciclosporina
A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(R)-2-(1-morfolino)etiltio-Sar]^{3}-ciclosporina
A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(R)-2-(1-acetidino)etiltio-Sar]^{3}-ciclosporina
A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}{(R)-2-[1-(4-metilpiperazino)]etiltio-Sar}^{3}-ciclosporina
A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}{(R)-2-[1-(4-fenilpiperazino)]etiltio-Sar}^{3}-ciclosporina
A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}{(R)-2-[1-(4-bencilpiperazino)]etiltio-Sar}^{3}-ciclosporina
A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}{(R)-2-[1-(4-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridil)]etiltio-Sar}^{3}-ci-
closporina A;
closporina A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}{(R)-2-[1-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridil)]etiltio-Sar}^{3}-ci-
closporina A;
closporina A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(R)-3-(1-morfolino)propiltio-Sar]^{3}-ciclosporina
A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(R)-3-(1-azetidino)propiltio-Sar]^{3}-ciclosporina
A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}{(R)-3-[1-(4-metilpiperazino)]propiltio-Sar}^{3}-ciclosporina
A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}{(R)-3-[1-(4-fenilpiperazino)]propiltio-Sar}^{3}-ciclosporina
A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}{(R)-3-[1-(4-bencilpiperazino)]propiltio-Sar}^{3}-ciclosporina
A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}{(R)-3-[1-(4-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridil)]propiltio-Sar}^{3}-ciclosporina
A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}{(R)-3-[1-(4-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridil)}propiltio-Sar}^{3}-ciclosporina
A.
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(R)-2-metiltio-Sar]^{3}-[4'-hidroxi-MeLeu]^{4}-ciclosporina
A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(R)-2-aminoetiltio-Sar]^{3}-[4'-hidroxi-MeLeu]^{4}-ciclosporina
A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(R)-2-(N-metilamino)etiltio-Sar]^{3}-[4'-hidroxi-MeLeu]^{4}-ciclosporina
A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(R)-2-(N-etilamino)etiltio-Sar]^{3}-[4'-hidroxi-MeLeu]^{4}-ci-
closporina A;
closporina A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(R)-2-(N-iso-propilamino)etiltio-Sar]^{3}-[4'-hidroxi-MeLeu]^{4}-
ciclosporina A;
ciclosporina A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(R)-2-(N-terc-butilamino)etiltio-Sar]^{3}-[4'-hidroxi-MeLeu]^{4}-ciclosporina
A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(R)-2-(N-fenilamino)etiltio-Sar]^{3}-[4'-hidroxi-MeLeu]^{4}-ciclosporina
A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(R)-2-(N-bencilamino)etiltio-Sar]^{3}-[4'-hidroxi-MeLeu]^{4}-ci-
closporina A;
closporina A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(R)-2-(N-metil-N-etilamino)etiltio-Sar]^{3}-[4'-hidroxi-MeLeu]^{4}-ciclosporina
A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(R)-2-(N-metil-N-iso-propilamino)etiltio-Sar]^{3}-[4'-hidroxi-
MeLeu]^{4}-ciclosporina A;
MeLeu]^{4}-ciclosporina A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(R)-2-(N-metil-N-terc-butilamino)etiltio-Sar]^{3}-[4'-hidroxi-
MeLeu]^{4}-ciclosporina A;
MeLeu]^{4}-ciclosporina A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(R)-2-(N-metil-N-alilamino)etiltio-Sar]^{3}-[4'-hidroxi-MeLeu]^{4}-ciclosporina
A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(R)-2-(N-metil-N-fenilamino)etiltio-Sar]^{3}-[4'-hidroxi-Me
Leu]^{4} -ciclosporina A;
Leu]^{4} -ciclosporina A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(R)-2-(N-metil-N-bencilamino)etiltio-Sar]^{3}-[4'-hidroxi-Me
Leu]^{4}-ciclosporina A;
Leu]^{4}-ciclosporina A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(R)-2-(N,
N-dietilamino)etiltio-Sar]^{3}-[4'-hidroxi-MeLeu]^{4}-ciclosporina
A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(R)-2-(N,N-di-iso-propilamino)etiltio-Sar]^{3}-[4'-hidroxi-Me
Leu]^{4}-ciclosporina A;
Leu]^{4}-ciclosporina A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(R)-2-(N,
N-dialilamino)etiltio-Sar]^{3}-[4'-hidroxi-MeLeu]^{4}-ciclosporina
A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(R)-2-(1-piperidil)etiltio-Sar]^{3}-[4'-hidroxi-MeLeu]^{4}-ciclosporina
A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(R)-3-aminoporopiltio-Sar]^{3}-[4'-hidroxi-MeLeu]^{4}-ciclospori-
na A;
na A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(R)-3-(N-metilamino)propiltio-Sar]^{3}-[4'-hidroxi-MeLeu]^{4}-ciclosporina
A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(R)-3-(N-etilamino)propiltio-Sar]^{3}-[4'-hidroxi-MeLeu]^{4}-ci-
closporina A;
closporina A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(R)-3-(N-iso-propilamino)propiltio-Sar]^{3}-[4'-hidroxi-Me
Leu]^{4}-ciclosporina A;
Leu]^{4}-ciclosporina A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(R)-3-(N-terc-butilamino)propiltio-Sar]^{3}-[4'-hidroxi-MeLeu]^{4}-ciclosporina
A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(R)-3-(N-fenilamino)propiltio-Sar]^{3}-[4'-hidroxi-MeLeu]^{4}-ci-
closporina A;
closporina A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(R)-3-(N-bencilamino)propiltio-Sar]^{3}-[4'-hidroxi-MeLeu]^{4}-ciclosporina
A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(R)-3-(N-metil-N-etilamino)propiltio-Sar]^{3}-[4'-hidroxi-Me
Leu]^{4}-ciclosporina A;
Leu]^{4}-ciclosporina A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(R)-3-(N-metil-N-iso-propilamino)propiltio-Sar]^{3}-[4'-hidroxi-MeLeu]^{4}-ciclosporina
A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(R)-3-(N-metil-N-terc-butilamino)propiltio-Sar]^{3}-[4'-hidroxi-MeLeu]^{4}-ciclosporina
A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(R)-3-(N-metil-N-alilamino)propiltio-Sar]^{3}-[4'-hidroxi-Me
Leu]^{4}-ciclosporina A;
Leu]^{4}-ciclosporina A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(R)-3-(N-metil-N-fenilamino)propiltio-Sar]^{3}-[4'-hidroxi-Me
Leu]^{4}-ciclosporina A;
Leu]^{4}-ciclosporina A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(R)-3-(N-metil-N-bencilamino)propiltio-Sar]^{3}-[4'-hidroxi-Me
Leu]^{4}-ciclosporina A;
Leu]^{4}-ciclosporina A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(R)-2-(N,N-dimetilamino)etiltio-Sar]^{3}-[4'-hidroxi-MeLeu]^{4}-
ciclosporina A;
ciclosporina A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(R)-3-(N,N-dietilamino)propiltio-Sar]^{3}-[4'-hidroxi-MeLeu]^{4}-
ciclosporina A;
ciclosporina A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(R)-3-(N,N-di-iso-propilamino)propiltio-Sar]^{3}-[4'-hidroxi-
MeLeu]^{4}-ciclosporina A;
MeLeu]^{4}-ciclosporina A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(R)-3-(N,N-dialialamino)propiltio-Sar]^{3}-[4'-hidroxi-MeLeu]^{4}-ciclosporina
A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(R)-3-(1-piperidil)propiltio-Sar]^{3}-[4'-hidroxi-MeLeu]^{4}-ciclosporina
A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(R)-4-aminobutiltio-Sar]^{3}-[4'-hidroxi-MeLeu]^{4}-ciclosporina
A;
A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(R)-4-(N-metilamino)butiltio-Sar]^{3}-[4'-hidroxi-Me-Leu]^{4}-ci-
closporina A;
closporina A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(R)-4-(N-etilamino)butiltio-Sar]^{3}-[4'-hidroxi-MeLeu]^{4}-ciclosporina
A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(R)-4-(N-iso-propilamino)butiltio-Sar]^{3}-[4'-hidroxi-MeLeu]^{4}-ciclosporina
A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(R)-4-(N-terc-butilamino)butiltio-Sar]^{3}-[4'-hidroxi-MeLeu]^{4}-
ciclosporina A;
ciclosporina A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(R)-4-(N-fenilamino)butiltio-Sar]^{3}-[4'-hidroxi-MeLeu]^{4}-ci-
closporina A;
closporina A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(R)-4-(N-bencilamino)butiltio-Sar]^{3}-[4'-hidroxi-MeLeu]^{4}-ci-
closporina A;
closporina A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(R)-4-(N-metil-N-etilamino)butiltio-Sar]^{3}-[4'-hidroxi-Me
Leu]^{4}-ciclosporina A;
Leu]^{4}-ciclosporina A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(R)-4-(N-metil-N-iso-propilamino)butiltio-Sar]^{3}-[4'-hidroxi-
MeLeu]^{4}-ciclosporina A;
MeLeu]^{4}-ciclosporina A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(R)-4-(N-metil-N-terc-butilamino)butiltio-Sar]^{3}-[4'-hidroxi-
MeLeu]^{4}-ciclosporina A;
MeLeu]^{4}-ciclosporina A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(R)-4-(N-metil-N-alilamino)butiltio-Sar]^{3}-[4'-hidroxi-Me
Leu]^{4}-ciclosporina A;
Leu]^{4}-ciclosporina A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(R)-4-(N-metil-N-fenilamino)butiltio-Sar]^{3}-[4'-hidroxi-Me
Leu]^{4}-ciclosporina A;
Leu]^{4}-ciclosporina A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(R)-4-(N-metil-N-bencilamino)butiltio-Sar]^{3}-[4'-hidroxi-Me
Leu]^{4}-ciclosporina A;
Leu]^{4}-ciclosporina A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(R)-4-(N,N-dimetilamino)butiltio-Sar]^{3}-[4'-hidroxi-MeLeu]^{4}-ciclosporina
A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(R)-4-(N,N-dietilamino)butiltio-Sar]^{3}-[4'-hidroxi-MeLeu]^{4}-ciclosporina
A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(R)-4-(N,N-di-iso-propilamino)butiltio-Sar]^{3}-[4'-hidroxi-Me
Leu]^{4}-ciclosporina A;
Leu]^{4}-ciclosporina A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(R)-4-(N,N-dialialamino)butiltio-Sar]^{3}-[4'-hidroxi-Me-Leu]^{4}-ciclosporina
A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(R)-4-(1-piperidil)butiltio-Sar]^{3}-[4'-hidroxi-MeLeu]^{4}-ciclos-
porina A;
porina A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(R)-2-amino-2-metilpropiltio-Sar]^{3}-[4'-hidroxi-MeLeu]^{4}-ci-
closporina A;
closporina A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(R)-2-(N,N-dimetilamino)-2-metilpropiltio-Sar]^{3}-[4'-hidroxi-MeLeu]^{4}-ciclosporina
A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(R)-2-(N,N-dietilamino)-2-metilpropiltio-Sar]^{3}-[4'-hidroxi-
MeLeu]^{4}-ciclosporina A;
MeLeu]^{4}-ciclosporina A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(R)-2-(1-piperidil)-2-metilpropiltio-Sar]^{3}-[4'-hidroxi-Me
Leu]^{4}-ciclosporina A;
Leu]^{4}-ciclosporina A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(R)-3-amino-3-metilbutiltio-Sar]^{3}-[4'-hidroxi-MeLeu]^{4}-ciclosporina
A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(R)-3-(N,N-dimetilamino)-3-metilbutiltio-Sar]^{3}-[4'-hidroxi-
MeLeu]^{4}-ciclosporina A;
MeLeu]^{4}-ciclosporina A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(R)-3-(N,N-dietilamino)-3-metilbutiltio-Sar]^{3}-[4'-hidroxi-Me
Leu]^{4}-ciclosporina A;
Leu]^{4}-ciclosporina A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(R)-3-(1-piperidil)-3-metilbutiltio-Sar]^{3}-[4'-hidroxi-MeLeu]^{4}-ciclosporina
A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(R)-2-(1-morfolino)etiltio-Sar]^{3}-[4'-hidroxi-MeLeu]^{4}-ciclos-
porina A;
porina A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(R)-2-(1-azetidino)etiltio-Sar]^{3}-[4'-hidroxi-MeLeu]^{4}-ciclosporina
A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}{(R)-2-[1-(4-metilpiperazino)etiltio-Sar}^{3}-[4'-hidroxi-Me
Leu]^{4}-ciclosporina A;
Leu]^{4}-ciclosporina A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}{(R)-2-[1-(4-fenilpiperazino)etiltio-Sar}^{3}-[4'-hidroxi-MeLeu]^{4}-ciclosporina
A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}{(R)-2-[1-(4-bencilpiperazino)etiltio-Sar}^{3}-[4'-hidroxi-Me
Leu]^{4}-ciclosporina A;
Leu]^{4}-ciclosporina A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}{(R)-2-[1-(4-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridil)]
etiltio-Sar}^{3}-[4'-
hidroxi-MeLeu]^{4}- ciclosporina A;
hidroxi-MeLeu]^{4}- ciclosporina A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}{(R)-2-[1-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridil)]
etiltio-Sar}^{3}-[4'-
hidroxi-MeLeu]^{4}- ciclosporina A;
hidroxi-MeLeu]^{4}- ciclosporina A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(R)-3-(1-morfolino)propiltio-Sar]^{3}-[4'-hidroxi-MeLeu]^{4}-ci-
closporina A;
closporina A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(R)-3-(1-azetidino)propiltio-Sar]^{3}-[4'-hidroxi-MeLeu]^{4}-ciclosporina
A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}{(R)-3-[1-(4-metilpiperazino)propiltio-Sar}^{3}-[4'-hidroxi-Me
Leu]^{4}-ciclosporina A;
Leu]^{4}-ciclosporina A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}{(R)-3-[1-(4-fenilpiperazino)propiltio-Sar}^{3}-[4'-hidroxi-Me
Leu]^{4}-ciclosporina A;
Leu]^{4}-ciclosporina A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}{(R)-3-[1-(4-bencilpiperazino)propiltio-Sar}^{3}-[4'-hidroxi-Me
Leu]^{4}-ciclosporina A;
Leu]^{4}-ciclosporina A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}{(R)-3-[1-(4-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridil)]
propiltio-Sar}^{3}-
[4'-hidroxi-MeLeu]^{4}-ciclosporina A;
[4'-hidroxi-MeLeu]^{4}-ciclosporina A;
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}{(R)-3-[1-(4-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridil)]
propiltio-Sar}^{3}-
[4'-hidroxi-MeLeu]^{4}-ciclosporina A.
[4'-hidroxi-MeLeu]^{4}-ciclosporina A.
La presente invención se refiere igualmente a las
composiciones farmacéuticas que contienen, al menos, una sustancia
de fórmula general (I) si es necesario, en forma de sal, en estado
puro o en forma de una asociación con uno o más diluyentes o
adyuvantes compatibles y aceptables farmacéuticamente, o con otro
fármaco antirretrovírico, opcionalmente destinado al tratamiento del
sida, un fármaco antivírico, inmunomodulador o antimicrobiano.
La composición según la invención es capaz de
mantener con vida las células infectadas con un retrovirus como, por
ejemplo, el VIH y, por lo tanto, reducir la progresión hacia el
sida o disminuir su gravedad en los individuos ya infectados y
reducir la mortalidad de las células infectadas. Se pueden utilizar
las preparaciones por vía oral, parenteral, rectal o en
aerosoles.
Se pueden utilizar las composiciones
farmacéuticas para curar o para prevenir en los individuos que
presenten una inmunodeficiencia y/o estén infectados con un
retrovirus. Por supuesto, se adaptará la constitución de estas
composiciones al caso particular del tubo digestivo de los
inmunodeprimidos.
Como composiciones sólidas para la administración
oral pueden utilizarse comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos o
granulados. En estos preparados, la sustancia activa según la
invención se mezcla con uno o más diluyentes o adyuvantes inertes,
tales como la sacarosa, la lactosa o el almidón.
Estas composiciones pueden contener sustancias
diferentes a los diluyentes, por ejemplo, un lubricante tal como el
estearato de magnesio o un recubrimiento destinado a una liberación
controlada.
Como composiciones líquidas para la
administración oral, se pueden utilizar disoluciones
farmacéuticamente aceptables, suspensiones, emulsiones, jarabes y
elixires que contienen diluyentes inertes tales como agua, o aceite
de parafina. Estas composiciones pueden igualmente comprender otras
sustancias diferentes de los eluyentes, por ejemplo, productos
humectantes, edulcorantes o aromatizantes.
Las composiciones para la administración por vía
parenteral pueden ser disoluciones estériles o emulsiones. Como
disolvente o excipiente se puede emplear propilenglicol, un
polietilenglicol, aceites vegetales, en particular aceite de oliva,
ésteres orgánicos inyectables, por ejemplo el oleato de etilo.
Estas composiciones pueden igualmente contener
adyuvantes, en particular agentes humectantes, isotonizantes,
emulsionantes, dispersantes y estabilizantes.
La esterilización se puede realizar de varias
maneras, por ejemplo, con la ayuda de un filtro bacteriológico, por
irradiación o por calentamiento. Pueden igualmente prepararse en
forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse en
el momento del uso en agua estéril o en cualquier otro medio
estéril inyectable.
Las composiciones para la administración rectal
son los supositorios o las cápsulas rectales que contienen, además
del principio activo, excipientes tales como la manteca de cacao,
glicéridos semi-sintéticos o polietilenglicoles.
Las composiciones pueden ser aerosoles
igualmente. Para el uso en forma de aerosoles líquidos, las
composiciones pueden ser disoluciones estériles estables o
composiciones sólidas que se disuelven en el momento de usarlas en
agua estéril apirógena, en suero o en cualquier excipiente
farmacéuticamente aceptable. Para el uso en forma de aerosoles
secos destinados a ser inhalados directamente, el principio activo
se ha convertido en polvo fino y se ha asociado a un diluyente o
excipiente sólido hidrosoluble de una granulometría de 30 a 80
\mum, por ejemplo, el dextrano, el manitol o la lactosa.
Para el tratamiento humano, el médico determinará
la posología que estime más adecuada en función de un tratamiento
preventivo o curativo, en función de la edad, del peso, del grado
de la infección y de otros factores propios del individuo a tratar.
Generalmente, las dosis se encuentran entre 5 y 30 mg/kg por vía
oral para un adul-
to.
to.
Además, se ha demostrado que los derivados de la
ciclosporina de fórmula general (I) muestran un efecto de sinergia
cuando se asocian a otros fármacos antivíricos activos contra los
retrovirus. Igualmente, la presente invención se refiere a las
asociaciones sinérgicas que contienen, al menos, un derivado de la
ciclosporina de fórmula general (I) y/o si es necesario sus sales y
un principio activo que se conoce por su actividad contra los
retrovi-
rus.
rus.
Los fármacos que se conocen por su actividad
contra los retrovirus y que se pueden combinar, se escogen entre los
fármacos compatibles e inertes en relación al derivado de la
ciclosporina de fórmula general (I), tanto en la categoría de los
tratamientos farmacológicos como en la categoría de los tratamientos
alternativos tales como la terapia génica y celular o antisentido.
De manera no limitante, estos fármacos que constituyen las
diferentes clases terapéuticas se escogen, por ejemplo, entre los
inhibidores nucleosídicos (NRTI) y los no nucleosídicos (NNRTI) de
la transcriptasa inversa [zidovudina (AZT), didanosina (DDI),
didesoxicitidina (DDC), d4T, ribavirina, 3TC, nevirapina ...], entre
los inhibidores de la proteasa, [como, por ejemplo, el Saquinavir,
el Ritonavir, el Indinavir y el Nelfinavir], entre los inhibidores
de la integrasa [como el AR177], entre los inhibidores de la terapia
génica que tienen por diana las proteínas reguladoras de la
replicación de los VIH, tales como los inhibidores de la proteína
rev [como, por ejemplo, el Rev M10], o los inhibidores de la
nucleocápsida [como, por ejemplo, los DIBA], entre los inhibidores
que tienen por diana los ARN mensajeros transcritos específicos de
todos los VIH como, por ejemplo, los antisentidos [como GEM92,
GPI-2A...], entre los inhibidores de la familia de
los moduladores del dNTP celular [como la hidroxiurea], entre los
inhibidores de las citocinas [como TNF], entre los inhibidores de la
entrada de los VIH [como T20, SPC-3...], así como
entre los fármacos que constituyen las clases terapéuticas que se
utilizan en las estrategias de vacunación tanto mediante
biotecnología [como HIVAC-1e, ALVAC...] como
mediante compuestos que actúan sobre la respuesta inmunitaria [como
RG-8394].
Las composiciones farmacéuticas que comprenden
tales asociaciones, opcionalmente en presencia de excipientes
aceptables farmacéuticamente, se incluyen, igualmente, en el marco
de la presente invención.
El ejemplo siguiente ilustra una composición
según la invención.
Se prepara una formulación que se puede
administrar por vía oral y que tiene la composición siguiente:
Claims (11)
1. Un derivado de la ciclosporina que se
caracteriza porque responde a la fórmula general:
en la que: R es un átomo de
hidrógeno o un radical de
estructura:
(Ia)---S---Alq-Rº
para el
cual
- Alq-Rº representa un radical
metilo, o bien
- Alq representa un radical alquileno que
contiene de 2 a 6 átomos de carbono en cadena lineal o ramificada o
un cicloalquileno que contiene de 3 a 6 átomos de carbono y
- Rº representa
- -
- bien un átomo de hidrógeno, un radical hidroxi, carboxi o alquiloxicarbonilo,
- -
- bien un radical -NR_{1}R_{2} para el cual R_{1} y R_{2} idénticos o diferentes representan átomos de hidrógeno, o radicales alquilo, alquenilo (de 2 a 4C), cicloalquilo (de 3 a 6C), fenilo opcionalmente sustituido (por un átomo de halógeno, alquiloxi, alquiloxicarbonilo, amino, alquilamino o dialquilamino), o representan radicales bencilo o heterociclilo saturado o insaturado que contiene 5 ó 6 enlaces y 1 a 3 heteroátomos, o para el cual R_{1} y R_{2} forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclo de 4 a 6 enlaces que pueden contener otro heteroátomo elegido entre el nitrógeno, el oxígeno o el azufre y opcionalmente sustituido por alquilo, fenilo o bencilo,
- -
- bien un radical de fórmula general:
para el cual R_{1} y R_{2} se
definen más adelante, R_{3} representa un átomo de hidrógeno o un
radical alquilo y n es un número entero de 2 a
4,
R' representa un radical
-CH_{2}-CH=CH-CH_{2}-R_{4}
\hskip0,5cm(Ic)
\hskip1cmo
\hskip1cm-CH_{2}-S-R'_{4}
\hskip0,5cm(Id)
para el cual R_{4} representa un
radical alquiltio, aminoalquiltio, alquilaminoalquiltio,
dialquilaminoalquiltio, pirimidiniltio, tiazoliltio,
N-alquilimidazoliltio, hidroxialquilfeniltio,
hidroxialquilfeniloxi, nitro-fenilamino,
2-oxopirimidin-1-ilo,
y R'_{4} representa un radical alquilo,
y
R'' representa un átomo de hidrógeno o un radical
hidroxi,
siempre que R y R'' no sean simultáneamente un
átomo de hidrógeno, y quedando claro que las porciones o los
radicales alquilo definidos más adelante son lineales o ramificados
y contienen de 1 a 4 átomos de carbono,
así como sus sales farmacéuticamente aceptables,
cuando existen.
2. Un derivado de la ciclosporina según la
reivindicación 1, que se caracteriza porque
R es un átomo de hidrógeno o un radical de
estructura (Ia) definido en la reivindicación 1, para el cual
- Alq-Rº representa un radical
metilo, o bien
- Alq representa un radical alquileno que
contiene de 2 a 6 átomos de carbono en cadena lineal o ramificada y
Rº representa un radical -NR_{1}R_{2} para el cual R_{1} y
R_{2}, idénticos o diferentes, representan radicales alquilo,
R' representa un radical
-CH_{2}-CH=CH-CH_{2}-R_{4}
\hskip0,5cm(Ic)
\hskip1cmo
\hskip1cm-CH_{2}-S-R'_{4}
\hskip0,5cm(Id)
para el cual R_{4} representa un
radical alquiltio y R'_{4} representa un radical alquilo,
y
R'' representa un átomo de hidrógeno o un radical
hidroxi,
siempre que R y R'' no sean simultáneamente un
átomo de hidrógeno y quedando claro que las porciones o los
radicales alquilo definidos más adelante son lineales o ramificados
y contienen de 1 a 4 átomos de carbono,
así como sus sales farmacéuticamente aceptables,
cuando existen.
3. Un derivado de la ciclosporina según la
reivindicación 1, que se caracteriza porque
R es un radical de estructura (Ia) definida en la
reivindicación 1, para el cual
- Alq-Rº representa un radical
metilo o bien
- Alq representa un radical etileno y Rº
representa un radical -NR_{1}R_{2} para el cual R_{1} y
R_{2}, idénticos o diferentes, representan radicales alquilo que
contienen 1 ó 2 átomos de carbono,
R' representa un radical
-CH_{2}-CH=CH-CH_{2}-R_{4}
\hskip0,5cm(Ic)
\hskip1cmo
\hskip1cm-CH_{2}-S-R'_{4}
\hskip0,5cm(Id)
para el cual R_{4} representa un
radical metiltio y R'_{4} representa un radical metilo,
y
R'' representa un átomo de hidrógeno o un radical
hidroxi,
o bien R es un átomo de hidrógeno, R' se define
como anteriormente y R'' es un radical hidroxi,
del mismo modo que sus sales farmacéuticamente
aceptables cuando existen.
4. Un derivado de la ciclosporina según la
reivindicación 1, que se caracteriza porque se trata de la
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(2R)-metil-tiosarcosina]^{3}-ciclosporina
A.
5. Un derivado de la ciclosporina según la
reivindicación 1, que se caracteriza porque se trata de la
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[(2R)-(2'-dietilamino)-etiltiosarcosina]^{3}-ciclosporina
A, así como sus sales farmacéuticamente aceptables.
6. Un derivado de la ciclosporina según la
reivindicación 1, que se caracteriza porque se trata de la
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}[4-hidroxi-N-metil-leucina]^{4}-ciclosporina
A.
7. Un derivado de la ciclosporina según la
reivindicación 1, que se caracteriza porque se trata de la
[((4R)-4-(4-metiltiobuten-2-il-(E))-N,4-dimetiltreonina]^{1}-[(2R)-(2'-dietilamino)-etiltiosarcosina]^{3}-ciclosporina
A, así como sus sales farmacéuticamente aceptables.
8. Un derivado de la ciclosporina según la
reivindicación 1, que se caracteriza porque se trata de la
[(3R,4R)-3-hidroxi-5-metiltio-N-metil-L-leucina]^{1}(2R)-(2'-dimetilamino)-etiltiosarcosina]^{3}[4'-hidroxi-N-metil-L-leucina]^{4}-ciclosporina
A, así como sus sales farmacéuticamente aceptables.
9. Procedimiento para preparar un derivado de la
ciclosporina según la reivindicación 1, que se caracteriza
porque se lleva a cabo:
1a) A partir de la
8'-bromo-3'-acetoxi-ciclosporina
de fórmula general:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R'' se define como
anteriormente, por acción de un tiol de fórmula
general:
(IIIa)HS-R''_{4}
en la que R''_{4} representa un
radical alquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo,
dialquilaminoalquilo, piridinilo, tiazolilo,
N-alquilimidazolilo, hidroxialquilfenilo, o un
fenol de fórmula
general:
(IIIb)HO-R'''_{4}
en la que R'''_{4} representa un
radical hidroxialquilfenilo o una amina de fórmula
general:
(IIIc)H_{2}N-R''''_{4}
en la que R''''_{4} representa un
radical nitrofenilo o de la 2-oxopirimidina, en un
medio básico y luego se elimina el radical
3'-acetoxi protector del radical hidroxi de la
cadena en la posición
-1,
para obtener un derivado para el cual R' es un
radical de fórmula (Ic) tal como se define en la reivindicación 1,
o bien
1b) A partir de un anhídrido mixto del ácido de
fórmula general:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R'' se define como
anteriormente y Ac representa un radical acetilo, primero
transformado en éster tiohidroxamínico por la acción de una sal de
la
N-hidroxi-2-tiopiridina
protegido de la luz y luego se transforma fotoquímicamente, por
irradiación, en presencia de un disulfuro de fórmula
general:
(IV)R'_{4}-S-S-R'_{4}
en la que R'_{4} se define como
en la reivindicación 1, y se desembaraza del radical acetilo
protector del
hidroxi,
para obtener un derivado para el cual R' es un
radical de fórmula (Id) tal como se define en la reivindicación 1,
luego
2) opcionalmente se lleva a cabo la operación
posterior de hidroxilación en la posición 4' del resto
[MeLeu]^{4} cuando se quiere obtener un derivado para el
cual R'' es hidroxi y cuando se ha llevado a cabo la reacción a
partir de un derivado de ciclosporina para el cual R'' es un átomo
de hidrógeno.
3) y/o se lleva a cabo la operación posterior de
sustitución de la cadena de fórmula general (Ia) tal como se
definió en la reivindicación 1, cuando se quiere obtener un
derivado de la ciclosporina para el cual R no es un átomo de
hidrógeno,
y, opcionalmente, se transforma la sustancia
obtenida en una sal cuando existen.
10. Composición farmacéutica que se
caracteriza porque contiene al menos una sustancia según la
reivindicación 1, en estado puro o en combinación con cualquier
diluyente o adyuvante compatible y farmacéuticamente aceptable y/o
en asociación con otro principio activo antivírico, inmunomodulador
o antimicrobiano.
11. Asociaciones sinérgicas que se
caracterizan porque incluyen, al menos, un derivado de
ciclosporina según la reivindicación 1 y, al menos, otro fármaco
conocido por su actividad antirretrovírica.
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