CZ20002995A3 - Deriváty streptograminů, způsob jejich přípravy a kompozice tyto deriváty obsahující - Google Patents

Abstract

Deriváty skupiny B streptograminů obecného vzorce I, ve kterémjednotlivé symboly mají specifický význam, jakož i jejich soli. Tyto deriváty jsou obzvláště zajímavé jako antibakteriální činidla a to případně v kombinaci s alespoň jedním derivátem streptograminů skupiny A.

Description

Deriváty streptograminů, způsob jejich přípravy a kompozice tyto deriváty obsahující

Oblast techniky

Vynález se týká derivátů streptograminů, způsobu jejich přípravy a kompozic, které tyto deriváty obsahující jako účinnou látku.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou streptograminů obecného vzorce I deriváty skupiny B

ve kterém

Y znamená atom vodíku nebo skupinu =CR,-,

Rj znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 8 uhlíkových atomůý cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů, 3- až 8-člennou nasycenou nebo nenasycenou heterocyklickou skupinu, fenylovou skupinu, fenylovou skupinu substituovanou jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny, zahrnující atomy ···· • · · halogenu, hydroxy-skupinu, alkylovou skupinu, alkyloxy-skupinu, alkylthio-skupinu, alkylsulfInylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, amino-skupinu, alkylaraino-skupinu a dialkylamino-skupinu', nebo, skupinu NR'R, ve které R' a R , které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy nebo společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří 3- až 8-člennou. heterocyklický zbytek obsahující ' případně další, heteroatom zvolený zmnožiny, zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, případně substituovaný substituentem zvoleným z množiny, zahrnuj ící ' alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 8 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, nasycenou nebo nenasycenou . 4- až 6-člennou heterocyklickou skupinu, benzylovou skupinu, fenylovou skupinu a fenylovou skupinu substituovanou způsobem, který byl' uveden výše pro definici R,, nebo také, když Y znamená skupinu =CR.-, R, .může také znamenat halogenmethylovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu, alkyloxymethylovou skupinu, alkylthiomethylovou skupinu, jejíž alkylový zbytek je případně substituován skupinou NR'R, alkylsulfinylmethylovou skupinu, alkylsulfonylmethylovou skupinu, acyloxymethylovou;skupinu, benzoyloxymethylovou skupinu, cyklopropylaminomethylovou skupinu nebo skupinu -(CH₂) .NR'R , kde n znamená celé číslo od 1 do.4 a R' a R mají výše uvedené významy, nebo také, když R, znamená atom vodíku, R, může také znamenat formylovou skupinu, karboxy-skupinu, 'alkyloxykarbonylovou skupinu nebo skupinu -CONR'R, ve které R' a R mají výše uvedené významy, nebo také, když Y znamená atom dusíku, R_: může také znamenat skupinu -XRl, ve které X znamená atom kyslíku,' atom síry, sulfinylovou skupinu nebo sulfonylovou skupinu, nebo skupinu NH a R^u znamená alkylovou skupinu obsahující 1' • ·· · ·· ·· • · · * • · · · · · · až 8 uhlíkových atomů, cykloaíkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, 3- až' 8-člennou nasycenou nebo nenasycenou heterocyklickou skupinu, 3- až 8-člennou heterocyklylmethylovou skupinu, jejíž heterocyklylová část je připojena k methylovém zbytku atomem uhlíku, fenylovou skupinu, fenylovou skupinu substituovanou alespoň jedním substituentem zvoleným z množiny, zahrnující atomy halogenů, hydroxy-skupinu, alkylovou skupinu, alkyloxy-skupinu, alkylthio-skupinu, alkylsulfinylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, - amino-skupinu, alkylamino-skupinu a dialkylamino-skupínu, nebo skupinu - (CtL) ...NR^Z R , ve které R' a R mají výše uvedené významy a n znamená celé číslo od 2 do 4, nebo také X znamená skupinu NH a R^c může také znamenat atom vodíku,

R₂ 'znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy,

R, znamená atom vodíku, , allylovou skupinu, ka.rboxy-skupinu, aikyloxykarbonylovou skupinu nebo kařbamoylovou skupinu vzorce -CO-NR'R, ve které R' a R mají výše uvedené významy,

Ra znamená methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, Rb, Rc a Rd mají následující významy:

1) Rb a Rc znamenají atomy vodíku a Rd znamená atom vodíku, methylamino-skupinu nebo dimethylamino-skupínu,

Rc znamená atom vodíku, nebo znamená alkenylovou

2) Rb znamená atom chloru nebo atom vodíku, 'atom bromu skupinu obsahující 3 až 5 uhlíkových atomů a Rd znamená skupinu -NMe-R''', ve které.R''' znamená alkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy nebo alkenylovou skupinu obsahující 2 až 8 uhlíkových atomů, případně substituovanou fenylovou skupinou, cykloalkylmethylovou skupinou, ve které cykloalkylový zbytek obsahuje 3 až 8 uhlíkových atomů, benzylovou • ·· · • · · skupinou nebo -benzylovou skupinou, která je substituována jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny, zahrnující atomy halogenu, hydroxy-skupinu, alkylovou skupinu, alkyloxy-skupinu, alkylthi.o-skupinu, alkylsulfinylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, amino-skupinu, alkylamino-skupinu a dialkylamino-skupinu, heterocyklylmethylovou skupinu nebo heterocyklyleťnylovou skupinu, jejichž heterocyklylový zbytek je nasycen nebo nenasycen a obsahuje 5 nebo 6 členů -a .1 nebo 2 heteroatomy zvolené z množiny zahrnující atom, síry, atom kyslíku a atom dusíku, případně substituovaný substituentem zvoleným z množiny, zahrnující alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 8 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, 4- až 6-člennou nasycenou nebo nenasycenou heterocyklickou skupinu, fenylovou skupinu substituovanou způsobem uvedeným výše pro definici R._; a benzylovou skupinu, nebo také' R znamená kyanomethylovou skupinu nebo skupinu -CfLCORe, ve které buď Re znamená skupinu ~OR'e, kde R'e znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů,, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, benzylovou skupinu nebo hetero.cyklylmethylovou skupinu, jejíž heterocyklylová část obsahuje 5 až 6 členů a 1 nebo 2 heteroatomy zvolené z množiny, zahrnující atom síry, atom kyslíku a atom dusíku, nebo Re znamená alkylamino-skupinu, alkylmethylamino-skupinu, heterocyklylamino-skupinu. nebo heterocyklylmethylamino-skupinu, jejichž^: heterocyklylová část je nasycená a obsahuje 5 nebo 6 členů a' 1 nebo 2 heteroatomy zvolené z množiny zahrnující atom síry, atom kyslíku a atom dusíku, případně substituovaný alkylovou skupinou, benzylovou skupinou nebo alkyloxykarbonylovou skupinou,

3) Rb znamená atom vodíku, Rd znamená skupinu -NHCHt nebo skupinu -NÍCHý.^ a^:' Rc znamená atom chloru nebo atom bromu nebo znamená alkenylovou skupinu obsahující 3 .až 5 uhlíkových atomů, jestliže Rd znamená skupinu -N(CH,)₂, • · · · · 4 4 «> <

444 4 4 4 4 4

444444444

4 4 44 4 4 ·4 4

444 1444 44 49 4 4 ·· . ⁵

4) Rb a Rd znamenají atom vodíku' a Rc znamená atom halogenu, í alkylamino-skupinu, dialkylamino-skupinu, alkyloxy-skupinu,' trifluormethoxy-skupinu, thioalkylovou skupinu, alkylovou skupinu ' obsahující 1 až 6 -uhlíkových atomů nebo tríhalogenmethylovou skupinu,

5) Rb a Rc znamenají atom vodíku ca Rd znamená atom halogenu, ethylamino-skupinu', diethylamino-skupinu, methylethylamino-skupinu, alkyloxy-skupinu,trifluormethoxy-skupinu, alkylthio-skupínu, alkylsulfinylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu nebo tríhalogenmethylovou skupinu,

6) Rb znamená atom vodíku, Rc znamená atom halogenu, alkylamino-skupinu, dialkylamino-skupinu, alkyloxy-skupinu, trifluormethoxy-skupinu, thioalkylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy a Rd znamená atom halogenu, amino-skupinu,. alkylamino-skupinu, dialkylamino-skupinu, alkyloxy-skupinu, trifluormethoxy-skupinu, thioalkylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6* uhlíkových atomů nebo tríhalogenmethylovou skupinu,

7) Rc znamená atom·, vodíku a Rb a Rd znamenají methylovou skupinu, jakož i jejich soli, které vykazují obzvláště _; zajímavou; antibakteriální účinnost,' ' samotné. nebo v kombinaci s derivátem skupiny A streptogramínů.

Ve- výše uvedeném obecném vzorci I mohou být atomy halogenů zvoleny z množiny, zahrnující atom fluoru, atom chloru, atom bromu a 'atom jodu; alkylovými a acylovými skupinami jsou. přímé nebo rozvětvené skupiny, které, pokud není výslovně uvedeno jinak,obsahujί Ί až 4 uhlíkové atomy.

»·· · »

»· ·

Stejně je tomu tak v případě alkylových skupin, které budou uvedeny dále. Rovněž alkenylové skupiny mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec.

Jakožto příklad lze uvést, že v případě,, kdy R' a R tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, heterocyklickou skupinu, potom tato heterocyklická skupina obsahuje 1 nebo 2.heteroatomy a může být tvořena například pyrrolidinyiovou skupinou, piperidinovou skupinou,· morfolinovou skupinou, thomo.rf olinovou skupinou, piperazinylovou skupinou, methylpiperazinylovou skupinou, imidazolidinylovou skupinou a methylimidazolidinylovou skupinou. Dále lze jakožto příklad uvést, že když R. nebo. R^;\ znamenají heterocyklickou skupinu v případě, kdy -NR'R nebo/a R''' jsou substituované neterocyclickou skupinou nebo kdy R''·' znamená heterocyklylmethylovou skupinu, potom heterocyklická skupina obsahuje 1 nebo. 2 heteroatomy a touto skupinou může být například pyridylová skupina, pyrazinylová. skupina, pyrimidinylóvá skupina, thienylová skupina, furylová skupina nebo imdazolylová skupina, která je případně substituovaná, nebo některá z heterocyklických skupin uvedených výše jakožto výhodné definice .skupiny -NR'R . '

Ze známých streptograminů byl pristinamycin (RP 7293), který je antibakteriálním činidlem přírodního původu produkovaným mikroorganismem Streptomyces pristinaespiralis, . poprvé izolován v roce 1955. Pristinamycin, · který je komerčně dostupný pod označením pyostacine, je hlavně tvořen pristinamycinem IA v kombinaci s pristinamycinem IIA.

Další antibakteriální činidlo ze skupiny streptograminů, kterým je virginiamycin, byl připraven z mikroorganismu Streptomyces Virginiae, ATCC 13161 [Antibiotics and Chemotherapy, 5., 632(1955)] . Tento virginiamycin (Staphylomycine) je hlavně tvořen faktorem S v kombinaci s faktorem M. . ..

• · · · a · · a · ·

Semisyntetické deriváty streptograminů obecného vzorce A

ve kterém Ra znamená skupinu vzorce -CH₂R'a, kde R'a znamená skupinu typu .heterocyclylthio, která může být substituovaná, nebo také znamená skupinu vzorce =CHR'a, kde R'a znamená alkylamino-skupinu, alkyloxy-skupinu · nebo alkylthio-skupinu, ,které mohou být substituované, nebo skupinu typu heterocyklylamino, heterocyklyloxy a heterocyklylthio, které mohou být substituované, Rb a Rc znamenají atomy vodíku a Rd znamená atom vodíku nebo dimethylamino-skupinu nebo také Ra znamená atom vodíku a Rb znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu a Rc a Rd znamenají atom vodíku nebo různé substituenty, jsou popsané v patentových dokumentech EP 133097, EP 248703, EP 770132 a EP 772630. V kombinaci se semisyntetickou složkou skupiny A streptograminů vykazují uvedené deriváty synergický účinek a jsou použitelné jako antibakteriální činidla buď pouze pro injekční podání nebo výlučně pro perorální podání.

Deriváty streptograminů obecného vzorce I jsou obzvláště zajímavé vzhledem k jejich vysoké účinnosti · jak při peroralním, tak i parenterálním podání, což má nepopiratelnou výhodu zejména v případě léčení vážných infekcí za použití injekčního podání v prostředí nemocnice a následného perorálního podání, které je pro pacienty méně náročné, v průběhu ambulantního léčení. V tomto případě • ··«· ·· ·· • · · · » · · • ··· · · · · • fl. · · · · «•• ••fl ·· · · «· ·· • « · * • fl · · • · fl fl • · · fl e · ·· není praktický ošetřující lékař již nucen měnit pacientovi léky pro období od jeho opuštění nemocnice do jeho úplného vyléčení.

Deriváty streptograminu, pro které Y ^!znamená skupinu =CR_;- a R. má význam odlišný od alkylové skupiny, mohou být podle vynálezu připraveny působením enaminoesteru obecného vzorce II

COOR

H₂N 'R,

II ve kterém R, má výše uvedený význam a R. znamená zbytek snadno hydrolyzovatelného esteru nebo alkylovou skupinu, na derivát 55-methylenpristinamycinu . odpovídající obecnému vzorci III

ve kterém Ra, Rb, Rc a Rd mají výše uvedené významy, R₂ má výše uvedený význam a R. znamená atom vodíku nebo R. znamená atom vodíku a R._; znamená atom vodíku nebo dialkylamino-skupinu, a , následným případným převedením získaného esteru na kyselinu a její případnou dekarboxylací nebo převedením uvedené kyseliny na karbamoylovou skupinu • ·« · . · · *· 00 · · • .000 0 0 00.·

000 0 000 0 00 0 • 0 0 00 000 4 0 0

0 00 0 0 00 ·

000 00 00 · · ·· podle požadovaného derivátu obecného vzorce I, nebo/a následným případným převedením derivátu obecného vzorce I, ve kterém R znamená hydroxymethylovou skupinu na derivát, ve kterém R znamená formylovou skupinu, potom- případně karboxy-skupinu a potom případně alkyloxykarbonylovou skupinu nebo skupinu -CONR'R nebo/a případnou následnou mono-N-demethyiací derivátu obecného vzorce I, ve kterém Rd znamená dimethylamino-skupinu, na derivát, ve kterém Rd znamená methylamino-skupinu, a potom případným převedením na sůl, pokud taková sůl existuje.

Zbytkem snadno hydrolyzovatelného esteru se zde například neomezujícím způsobem rozumí zbytek benzylesteru, methylesteru, trimethylsilylethylesteru, ethylesteru, allylesteru nebo terč.butylesteru.

Reakce se obecně provádí v organickém rozpouštědle, jakým je například alkohol, zejména 'methanol nebo ethanol, při teplotě z teplotního rozmezí od teploty 40 °C do teploty varu reakční směsi pod zpětným·chladičem.

Převedení na kyselinu nebo amid nebo dekarboxylace za účelem získání derivátu, ve kterém R₃ znamená karboxy-skupinu, karbamoylovou skupinu· vzorce ,-CO-NR'R nebo atom vodíku, se provádějí o sobě známými způsoby, které nemění zbytek molekuly a zejména způsoby popsanými v dále zařazených příkladech provedení.

Výhodně se připraví benzylester zejména v případě, kdy má být získán derivát pristinamycinu obecného vzorce I, ve kterém R, znamená karboxy-skupinu. Hydrolyza esterů se provádí o sobě známými způsoby, které nemění zbytek molekuly, například způsoby, uvedenými T.W.Greenem v Prouective Groups in Organic Synthesis, A.Wiley Interscience Publication (1981), nebo Mc Omiem v Protective Groups- in Organic Chemistry, Plenům Press (1973). Jakožto příklad lze uvést, že zbytek benzylesteru může být hydrolyzován působením 1,4-cyklohexadienu v přítomnosti • · 9 9* 9 *· ·

99 9 9 99 9

99 99 99 hydroxidu palladnatého na aktivním uhlí v prostředí .alkoholu (například v prostředí- methanolu nebo ethanolu) při teplotě 0 až 60 ^:?C. V případě, že má být připraven derivát obecného vzorce I, ve kterém R,, znamená skupinu -CO-NR'R, potom se získaný produkt obecného vzorce I, ve kterém R. znamená karboxylovou skupinu, zpracuje - způsoby, obvyklými ’ pro převedení kyselin na amidy, které nemění zbytek molekuly. Zejména se kyselina uvede v.reakci s odpovídajícím aminem v přítomnosti kondenzačního činidla (například ' karbodiimid) při teplotě od 0 do 60 ⁼C v organickém rozpouštědle, jakým je například chlorované rozpouštědlo (například chloroform nebo dichlormethan) nebo amid (například dimethylformamid nebo N-methylpyrrolidon) . ' V případě, že má být získán derivát streptograminu obecného' vzorce I, ve kterém R. znamená atom vodíku, potom se produkt, ve kterém R, znamená karboxy-skupinu, dekarboxyluje obvyklými způsoby, které nemění zbytek molekuly. Zejména lze postupovat za použití metody popsané Barton-em v Tetrahedron,. 44(17),5479-86 (1988) zahrnující tvorbu N-hydroxypyridin-2-thion-esteru a potom fotolýzu v přítomnosti například terč.butylthiolu.

Mono-N-demethylace derivátu streptograminu obecného vzorce I, ve kterém Rd znamená dimethylamino-skupinu, může být provedena způsobem popsaným v patentové přihlášce EP 821697, který spočívá v působení jodisbanu · v prostředí kyseliny octové a v následném zpracování ve vodném roztoku kyseliny nebo působením činidla schopného'vázat formaldehyd in šitu.

Převedení skupiny R,' = hydroxymethylová skupina na formylovou skupinu může být provedeno působením, oxidu seleničitého realizovaným způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v J.Korean Chem,Soc., 38(7), 537-8(1994 ) .

00 0

0 0 «0 4· ·· ·· • « 0 · · · 0 · · «·· # · · *

00 00« ·« 0 »0 0 0 00 0 «0 00 00

Převedení skupiny- R.' ' = formylová skupina na karboxylovou skupinu se provede obvyklými způsoby, které nemění zbytek molekuly. Zejména lze použít oxid stříbrný, jak je to popsáno v Heterocycles 32(10), 1933-40(1991).

Převedení skupiny - R. = karboxy-skupina na alkyloxykarbonylovou skupinu se provádí obvyklými způsoby, které nemění zbytek molekuly. Zejménalze postupovat tak, jak' je to. popsáno v The Chemistry of Acid Derivatives, dí1.1,str.411, nakl. S . Pa.tai, John Wiley and Sons (1979).

- Převedení 'skupiny R = karboxy-skupina na karbamoylovou skupinu vzorce -CO-NR'R se provádí obvyklými způsoby, které nemění odpovídáj ícím kondenzačního zbytek molekuly. Zejména lze působit aminem na kyselinu v přítomnosti činidla · za použití klasických způsobů chemie: M.Bodanszky, ' Priciples of Peptides peptidové Synthesis, York-Tokyo

Springer

Verlag,.Berlin-Heidelberg-New

Deriváty streptograminu obecného vzorce I, ve kterém Y znamená skupinu =CR,- a R, znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, mohou být připraveny působením pyridiniové soli obecného vzorce IV

IV

Rg Rg ve kterém R. má výše uvedený význam, R, znamená zbytek ketonu R.-CO-, ve· kterém R- má výše uvedený význam s výjimkou skupiny -NR'R, nebo případně znamená chráněnou hydroxy-skupinu nebo nitrofenylovou skupinu nebo také R₅ znamená kyano-skupinu pro získání derivátu streptograminu, ve kterém R, znamená amino-skupinu, a X’ znamená' anion, na · '· · · · · · * · ·· ·« «· ·* odpovídající derivát 56-methylenpristinamycinu obecného vzorce III, ve kterém R_u znamená atom vodíku a Ra, Rb, Rca Rd mají výše uvedené významy, a následným případným uvolněním hydroxy-skupiny nebo případnou následnou redukcí nitrofenylové skupiny za vzniku derivátu, ve kterém R. znamená aminofenylovou skupinu nebo následným případným působením aminu obecného vzorce HNR'R na derivát streptograminu obecného vzorce I, ve kterém R, znamená halogenmethylovou skupinu, za vzniku odpovídajícího derivátu, ve kterém R. znamená skupinu -CH₂NR'R, nebo případným následným převedením derivátu obecného vzorce I, ve kterém R, znamená hydroxymethylovou skupinu, na derivát, ve kterém R, znamená formylovou skupinu, potom případně karboxylovou skupinu, potom případně alkyloxykarbonylovou skupinu nebo -CONR'R nebo/a případnou následnou mono-N-demethylacr derivátu obecného vzorce I, ve kterém Rd znamená dimethylamino-skupinu, . na derivát, ve kterém Rd znamená methylamino-skupínu, a potom'případným převedením na sůl, pokud taková.sůl existuje.

Jakožto neomezující příklad lze uvést, že anion X výhodně znamená halogenidový' anion (například' bromidový, chloridový nebo jodidový anion).

Reakce se obecně provádí v přítomnosti amoniové soli (například v. přítomnosti amoniumacetátu) V rozpouštědle, jakým je například alkohol (zejména methanol nebo ethanol), nítril- (zejména acetonitril), ester (zejména ethylacetát) nebo keton (zejména. aceton) při teplotě z teplotního rozmezí od 40 °C do teploty varu reakční směsi pod zpětným chl-adičem.. ' V případě,· že skupina obsahuje hydroxy-substituent, potom je výhodné předběžně chránit tuto skupinu způsoby,, které nemění zbytek molekuly. Zavedení ochranné skupiny na hydroxy-funkci a odstranění této ochranné skupiny z hydroxy-funkce se provádí obvyklými způsoby. Tak například zavedení ochranné skupiny se provádí acetylovou ochrannou ··· · »· · « *» ♦ • ' «·* » ♦ ·· · « · · « *·· ·· ·♦· ·· · II · «·»· · · » » ··« ··* »» »» ·· ·· fc skupinou nebo libovolnou jinou ochrannou skupinou hydroxy-funkce, přičemž zavedení a odstranění ochranných skupin hydroxy-funkce je například popsáno T.W.Greenem v Protective Groups in Organic Synthesis, A.Wiley Interscience Publication (1981) nebo Mc Omiem v Protective Groups in Organic Chemistry, Plenům Press (1973) .

V případě, že má být získán produkt, ve kterém R. znamená aminofenylovou skupinu, potom je výhodné připravit, odpovídající nitrofenylový. derivát a potom provést redukci nitro-skupiny získaného derivátu. Zejména lze pracovat v prostředí kyseliny (kyseliny chlorovodíkové) v přítomnosti' Ž Θ -L Θ Z 3 .

V případě, že má být získán derivát streptograminů obecného vzorce I, ve kterém R znamená skupinu -CH₂NRR, potom lze působit aminem HNR'R na odpovídající derivát streptograminů obecného vzorce I, ve kterém R. znamená halogenmethylovou skupinu, přičemž se pracuje v přítomnosti terciárního aminu (například , triethylamin· nebo diisopropylethylamin) nebo přebytku aminu v organickém je například ether (zejména (zejména methanol),' rozpouštědle, jakým tetrahydrofuran nebo dioxan), alkohol chlorované rozpouštědlo (zejména dichlormethan), nitril (zejména dimethylsulfoxid při teplotě z teplotního rozmezí od teploty 40' C do teploty varu reakční směsi pod zpětným chladičem.

chloroform acetonitril) nebo nebo

Mono-N-demethylace derivátu streptograminů obecného vzorce I, ve kterém Rd znamená'dimethylamino-skupinu, může být provedena metodou popsanou v patentové přihlášce EP 821697. Převedení skupiny R, = hydroxymethylová skupina na formylovou skupinu může být provedeno působením oxidu seleničitého způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v J.Korean Chem.Soc., 38(7), 537-8(1994 ) .

99

4 4 4 • 4 4 4

44 4 4 4 4 4 4

44 4 4 4 4 4

4 4 44 44 • -44 • 4 ·

Převedení skupiny R. = formylová skupina na karboxy-skupinu se provádí obvyklými způsoby, které nezmění zbytek molekuly. Zejména lze k tomu použít oxid stříbrný, jak je to popsáno v Heterocycles 32 (10), 1933-40 (1991) .

Převedení skupiny R, = · karboxy-skupina . na alkyloxykarbonylovou skupinu se provádí obvyklými' způsoby, které nezmění zbytek molekuly. Zejména l.ze postupovat .tak, jak je to popsáno v The Chemistry of Acid Derivatives., díl 1,str.411, nakl.S.Patai, John Wiley and Sons (1979).

Převedení skupiny R. = karboxy-skupina na karbamoylovou skupinu vzorce -CO-NR'R se provádí obvyklými způsoby, zbytek molekuly. Zejména lze působit aminem na kyselinu v přítomnosti činidla v souladu s klasickými metodami peptidové chemie: M.Bodanszky, Principles of Peptides

Synthesis,' Springer Verlag, Berlin-Heidelberg-New York-Tokyo (1984) .

které nemění odpovídáj ícím kondenzačního

Deriváty streptograminu obecného vzorce I, ve kterém Y znamená atom dusíku, mohou být podle vynálezu' připraveny působením soli aminidinu nebo derivátu isomočoviny nebo isothiomočoviny obecného vzorce V

R

NH nh₂ ve kterém R, má význam uvedený pro obecný vzorec I s výjimkou toho, že znamená skupinu XR^r;, ve které · X znamená sulfonylovou skupinu nebo sulfinylovou skupinu, nebo skupinu NR'R jinou než amino-skupina, ' na derivát streptograminu obecného vzorce III, ,ve kterém R, znamená dialkylamino-skupinu,- načež se k získání derivátu

0. 0 0 0 0 0* 0» 0 0 *^w 100 0 0 0 0 0000

0000 0 0 00 0 0· · » · 000 000

00 0 0 00 0 00 00 00 00 ve kterém R znamená .

streptograminu obecného vzorce !, skupinu XRl, ve které X znamená sulfonylovou nebo sulfinylovou skupinu, provede oxidace' _: odpovídajícího derivátu, ve kterém X znamená atom síry, načež se k získání derivátu streptograminu obecného vzorce I, ve kterém R, znamená skupinu . NRR, provede substituce získaného sulfonylového derivátu působením odpovídajícího aminu HNR'R nebo/a případně k získání derivátu,· ve ¹ kterém Rd znamená methylaminovou skupinu, se’ provede demethylace derivátu obecného vzorce I, ve kterém Rd znamená dimethylaminovou skupinu, . načež se případně provede převedení na sůl, pokud taková sůl existuje.

Reakce derivátu obecného vzorce V se obecně provádí v organickém rozpouštědle, jakým je amid .(například dimethylformamid a dimethylacetamíd) nebo nitril (například acetonitril) v přítomnosti báze, jakou je zejména terciární amin (například diisopropylethylamin nebo triethylamin) nebo hydrogenuhličitan alkalického. kovu (například, hydrogenuhličitan draselný) při teplotě 50 až 100 ⁼C. Tato reakce se výhodně provádí za použití hydrochloridu, síranu nebo hydrogensíranu derivátu obecného vzorce V.

Oxidace' na sulfinylový nebo sulfonylový derivát ?se provádí působením 1 resp. 2 ekvivalentů produktu Oxone v kyselém prostředí (například v prostředí 0,1 až 2N, výhodně 0,5 až' . IN, kyseliny sírové) pří teplotě -60 až 60 °C v rozpouštědle, jakým je například alkohol (zejména methanol, ethanol' nebo isopropanol) . Podle charakteru připraveného produktu může být případně nezbytné provést po oxidační operaci redukční zpracování· N-oxidů libovolnou známou, a specifickou metodou, která nemění zbytek molekuly. Zejména je možné použít zpracování zahříváním v přítomnosti železa v kyselině octové nebo zpracování hydrogensiřičitanem sodným.

Následná substituční operace aminem může být provedena působením odpovídájícího. aminu obecného vzorce HNR^ZR, a to ·« 4 4 4 4 ·· • 44 4 4.44

4, 4 4 4 4 4

4.

44 4 4

44

44 4 4 4 4 ·

44 44 44 buď v přebytku nebo v přítomnosti' báze, jakou je například hydrogenuhličitan alkalického kovu (například, hydrogenuhličitan sodný nebo draselný), přičemž se pracuje při teplotě 20 až 100 ^:’C v organickém rozpouštědle, jakým je amid (například dimethylformamid nebo dimethylacetamid) nebo nitril (například acetonitril).

Mono-N-demethylace derivátu streptogramínů ' obecného vzorce - I, ve kterém Rd' znamená dimethylamin-skupinu, může být provedena způsobem popsaným v patentové přihlášce EP 8216 97 .

Převedení skupiny R. = hydroxymethylová skupina na formylovou skupinu- se může provést působením' oxidu seleničitého za použití způsobu, který ,je analogický se způsobem popsaným v J.Korean Chem.Soc., 38(7), 537-8 (1994) .

Převedení skupiny R, = formylová skupina na karboxy-skupinu. se provádí obvyklými způsoby, které nemění zbytek molekuly. Zejména. k tomu lze použít oxid stříbrný, jak je to popsáno v Heterocycles 32(10),1933-40(1991).

Převedení skupiny R., = karboxy-skupina na alkyloxykarbonylovou skupinu se provádí obvyklými způsoby, které nemění zbytek molekuly. - Zejména - lze postupovat tak, jak je to popsáno v The Chemistry of Acid Derivatives, díl I,str.411,nakl.S.Patai, John Wiley and Sons(1979).

Převedení skupiny R, = karboxy-skupina na karbamoylovou skupinu vzorce -CO-NR'R se provádí obvyklými způsoby, zbytek molekuly. Zejména lze . působit aminem na ' kyselinu v přítomnosti činidla v souladu s klasickými způsoby chemie: M.Bodanszky, Principles of -Peptides

Springer ' Verlag, Berlin-Heidelberg-New ktere. nemeni odpovídáj ícím kondenzačního peptidové Synthesis,

Your-Tokyo (1984)

Deriváty streptogramínů obecného vzorce I, ve kterém Y znamená skupinu =CR,-, R. znamená atom vodíku, alkylovou

9 9* ·· ·· ·· ·· • *999 · * · ·

9«· 9 9 ·· · · · ·

999 99 999 »9 · • 9 99 9 9 99 9 skupinu, alkenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, aromatickou heterocyklickou skupinu, fenylovou skupinu, substituovanou fenylovou skupinu, halogenmethylovou skupinu, hydroxymethylovou · skupinu, alkyloxymethylovou skupinu, alkylthiomethylovou skupinu, alkylsulfinylmethylovou skupinu, alkylsulfonylmethylovou skupinu nebo skupinu - (CH₂) ,,NR' R , nebo také, když R, znamená atom vodíku, R. znamená formylovou skupinu, karboxy-skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu nebo skupinu -CONR'R, přičemž uvedené skupiny jsou definovány výše, a R... znamená atom vodíku, mohou být podle ' vynálezu rovněž připraveny působením formylenaminu obecného vzorce VI

O

ve kterém .R₁ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, aromatickou heterocyklickou skupinu, fenylovou skupinu, substituovanou fenylovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu, alkyloxymethylovou skupinu, alkylthiomethylovou skupinu nebo skupinu -(CH₂).NR'R a R, . má výše uvedený význam s výjimkou toho, že znamená ' karboxy-skupinu, na derivát streptograminů obecného vzorce VII

O.

N

Rd o

VII

99

9 9 9

9 9 9

9 9 9

9 9 9

9 99 • ·* · 99 99

9 9 9 9

99 . · · · · .18 λ

ve kterém Ra, Rb, Rc a Rd mají výše uvedené významy, případným následným převedením derivátu/ ve ,kterém R, znamená amidovou nebo esterovou skupinu, na derivát, ve kterém R. znamená karboxy-skupinu, nebo/a případnou následnou oxidací derivátu, ve kterém R, znamená alkylthiomethylovou skupinu, na derivát, ve kterém R, znamená alkylsulfinylmethylovou skupinu nebo' alkylsulfonylmethylovou skupinu,nebo následným případným převedením derivátu, ve kterém R znamená hydroxymethylovou skupinu, na derivát, ve kterém R znamená halogenmethylovou skupinu, načež se případně provede převedení derivátu, ve kterém R.. znamená halogenmethylovou skupinu, na derivát, ve kterém R, znamená skupinu -CH₂NRR, nebo se případně provede následné převedení derivátu obecného vzorce Γ, ve kterém R. znamená hydroxymethylovou skupinu, na derivát, ve kterém R. znamená formylovou skupinu, potom ' případně karboxy-skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu nebo/a skupinu -CONR'R, nebo/a se ' případně provede mono-N-demethylace derivátu obecného vzorce I, ve kterém Rd znamená dimethylamino-skupinu, na derivát, ve kterém Rd znamená' methylamino-skupinu, načež se případně provede převedení na sůl, pokud taková sůl existuje.

Uvedená reakce se provádí v organickém jakými je alkohol .(například methanol nebo teplotě z teplotního rozmezí od 20 °C do reakční směsi pod zptným chladičem a v přítomnosti donoru amoniaku, jakým je například octan amonný.

rozpouštědle, ethanol) při teploty varu

Oxidace . alkylthiomethylové skupiny' na alkylsulfinylmethylovou skupinu nebo na alkylsulfonylmethylovou skupinu se provádí ' za výše popsaných podmínek, například působením činidla Oxon.

Získání derivátu streptograminů obecného vzorce I, ve kterém R znamená halogenmethylovou skupinu, z derivátu, ve kterém R_: znamená hydroxymethylovou skupinu,/ se provádí • AAAA A A *· ·· * · • A A A · A A AAA • AAA AAAA AAA • ΑΑΑΑΑΑΑΑ0Α a a aaaa aaaa

AAA AAA AA AA ·'· AA ' : 19 obvyklými způsoby. Zejména lze postupovat tak, že se působí halogenačním činidlem, jakým je například thionylchlorid.

Reakce aminu HNR'R s dérivátem streptograminu obecného vzorce I, ve kterém R, znamená halogenmethylovou skupinu, se provádí způsobem, který již byl popsán výše.

Převedení skupiny R = hydroxymethylová skupina na formylovou skupinu může být provede působením oxidu seleničítého způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v J.Korean Chem.Soc., 38(7), 537-8(1994) .

Převedení skupiny R. = formylová skupina- na karboxy-skupinu se provádí obvyklými způsoby, které nemění zbytek molekuly. Zejména k tomu lze použít oxid stříbrný, jak je to popsáno v Heterocycles 32(10), 1933-40(1991) .' '

Převedení' skupiny R_L = karboxy-skupina na alkyloxykarbonylovou skupinu se provádí obvyklými způsoby, které nemění zbytek molekuly. Zejména lze postupovat tak, jak je to popsáno v The Chemistry of Acid Derivatives, dí1.1,str.411,nakl.S.Patai, John'Wiley and Sons (1979) .

Převedení skupiny R., - karboxy-skupina na karbamoylovou skupinu vzorce -CO-NR'R se provede obvyklými způsoby, zbytek molekuly. Zejména lze působit aminem na kyselinu v přítomnosti činidla v souladu s klasickými metodami chemie: M.Bodanszký, Principles of Peptides

Springer Verlag, Berlin-Heidelberg-New které nemění odpovídáj ícím kondenzačního peptidové Synthesis,

York-Tokyo (1984) . Přímé převedení skupiny R, = formylová skupina na karbamoylovou skupinu může být provedeno způsobem,' který je popsán v příkladech provedení vynálezu.

Mono-N-demethylace derivátu streptograminu obecného vzorce I, ve kterém' Rd znamená dimethylamino-skupinu, lze provést způsobem, který je.popsán v patentové přihlášce EP

821697. ' ' ' • fl ··.

fl fl · fl • · · · fl · · » • · · · fl ·-♦·· • · fl ' • · fl · fl · • · fl fl

Enaminoestery obecného vzorce II jsou buď komerčně dostupné nebo mohou být připraveny způsoby, které jsou analogické se způsoby popsanými v^: Tetrahedron Letters,38(3) , 443-6(1997) a v patentovém dokumentu FR 2216270 .

Deriváty 55-methylenpristinamycinu obecného vzorce' III, ve kterém Ra znamená methylovou skupinu nebo ve kterém Ra znamená ethylovou skupinu, avšak Rb, Rc a Rd nemají současně významy: Rb a Rc znamenají atom vodíku a Rd znamená atom- vodíku nebo dimethylamino-skupinu, mohou · být připraveny z .pristinamycinu IC, virginiamycinu S4, vernamycinu Βδ, pristinamycinu IB· nebo z jejich derivátů nebo analogů obecného vzorce VII, ve kterém Ra má výše uvedený význam· a substituenty Rb, Rc a, Ra buď mají významy definované pro obecný vzorec I v 1) s výjimkou toho, že současně Rb = Rc = atom vodíku a Rd = atom vodíku ' nebo dímethylamino-skupina, když Ra znamená ethylovou skupinu, nebo mají významy definované pro obecný vzorec I v 2) až 7), přičemž se postupuje způsobem, který je analogický se způsoby popsanými v evropských patentových přihláškách EP 133097 nebo EP 133098 nebo který je analogický' se způsoby popsanými v příkladech provedení vynálezu.

Pyridiniové soli obecného .vzorce IV se připraví způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v: F.Króhnke, Synthesis, (1976) 1-24 nebo způsobem, který je analogický se způsoby popsanými v příkladech provedení vynálezu.

Amidiny obecného vzorce V jsou buď komerčně dostupné nebo mohou být připraveny způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v: S.Patai, The Chemistry of Amidines and Imidates, Interscience Publication, . J.Wiley and Sons, kap.7,s tr.283(1975).

• »·»· 0« »0 ·· *· ·« · 0 · · · >00· • 0 00 00 00 0000 0 0·· · * ·00 · · > • 0 ···· ···· 000 ··· 00 00 ·· ··

Formylenaminy obecného vzorce VI mohou být připraveny způsobem, který je analogický se způsoby popsanými v J.Chem.Soc.Perkin trans 1,9,2103(1984).

Produkty obecného vzprce VII, ve kterém Ra, Rb,' Rc a Rd mají významy uvedené pro obecný, vzorec I v 1) , jsou přírodními streptograminy skupiny B.

Získání a separace přírodních složek streptograminu skupiny B se- provádí fermentací a. izolací těchto složek s fermentačního · rmůtu způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v: J.Preuďhorame et· coil.,Bull.Soc.Chim.Fr.,sv.2,585(1968) nebo v: Antibiotics and Chemotherapy·, 5, 632 (1955) . Složky skupiny,' B streptograminů jsou rovněž popsané v: Streptogramine-. ais Modelsysteme fůr den Kationentransport durch Membranen, Disertation zur Erlangung des Doktorgrades . der

Mathematisch-Naturvissenschaftiichen Facultát der

Georg-August Universitát zu' Góttingenm Gdttingen 1979; Antibiotics of the virginiamycin family, Inhibitors which confain synergistic components, C.Cocito, Mikrobiological Reviews,145-98(1979).

Alternativně může být příprava přírodních složek skupiny B provedena specifickou fermentací popsanou v patentové přihlášce FR 2 689 518.

Deriváty streptograminu obecného vzorce' VII, ve kterém Ra, Rb, .Rc a Rd mají významy uvedené pro obecný vzorec I v

3) , se připraví způsobem popsaným v evropské patentové přihlášce EP 772630.

Deriváty streptograminu obecného vzorce VII, ve kterém Ra, Rb, Rc a Rd mají významy uvedené pro obecný vzorec I v

4) až 7), se připraví způsobem popsaným- v evropské přihlášce EP 770132.

Deriváty streptograminu obecného vzorce VII, ve kterém Ra, Rb a Rc mají. významy uvedené pro obecný vzorec I v 5) a ·· φ • ··· •»· ··* ··» ·

Rd znamená alkylsulfinylovou skupinu nebo alkylsulfonylovou skupinu, mohou být připraveny oxidací odpovídajícího produktu, ve kterém Rd 'znamená alkylthio-skupinu..

Deriváty streptograminů obecného vzorce VII,· ve kterém Ra, Rb, Rc a Rd mají významy uvedené pro obecný vzorec I v

2), mohou být připraveny z pristinamycinu IB (Ra znamená ethylovou skupinu) nebo z vernamycinu Βδ (Ra znamená methylovou skupinu) nebo z derivátu streptograminů obecného vzorce I, ve kterém Ra, Rb a Rc mají významy uvedené pro obecný vzorec Iv 3) a Rd znamená skupinu -NHCH₃, působením halogenovaného derivátu obecného vzorce VIII

VIII ve kterém R' má význam uvedený pro obecný vzorec' I v 2) a X znamená atom jodu, atom bromu nebo atom chloru, a případnou následnou chlorací nebo bromací získaného produktu v případě, kdy má být připravenderivát, ve kterém Rc- znamená atom chloru nebo atom bromu, v případě, kdy se vycházelo z pristinamycinu IB nebo vernamycinu Βδ.

Uvedená reakce se obecně provádí v organickém rozpouštědle, jakým je amid (například dimethylformamid), chlorované .rozpouštědlo (například chloroform nebo dichlormethan), směs alkoholu (například methanolu nebo ethanolu) a chlorovaného rozpouštědla, nitril (například acetonitril) , v dimethylsulfoxidu nebo N-methylpyrrolidonu při teplotě 20 až 100 ^;:’C, případně v přítomnosti jodidu sodného nebo ' hydrogenuhličitanu alkalického kovu (hydrogenuhličitanu sodného nebo draselného). Výhodně se pracuje pod dusíkovou atmosférou. Je samozřejmé, že když skupina R' ' ' obsahuje amino-skupinu, je výhodné chránit tuto skupinu ještě před uvedenou reakcí.· Zavedení ochranné ·· «4 • « 0 • · · « 4 0 • 4 00

0···

0«· • 0 ·· ·· • · 0 · • · ·· · · 0 · • 0 0 4

40 skupiny a' její odstranění se provádí způsobem, který, již byl zmíněn výše.

Případná halogenace se výhodně provádí za použití N-halogensukcinimidu v organickém rozpouštědle, jakým je chlorované rozpouštědlo (napříkladdichlormethan nebo chloroform) nebo nitril (například acetonitril) při teplotě 2 0 až 80 '-C.

Podle ‘jiné alternativy mohou být deriváty streptograminu obecného vzorce VII, ve kterém Ra a Rb mají významy uvedené pro obecný vzorec I, Rc znamená atom vodíku a Rd znamená kyanomethylmethylamino-skupinu nebo alkyloxykarbonylmethylmethylamino-skupinu, rovněž připraveny z pristinamycinu . IA (Ra znamená ethylovou skupinu) nebo pristinamycinu IC (Ra znamená methylovou skupinu) působením halogenovaného derivátu obecného vzorce VIII, ve kterém R^z znamená kyanomethylovou skupinu nebo alkyloxykarbonylmethylovou skupinu.

Uvedená reakce se provádí v organickém rozpouštědle., jakým je například amid .(zejména dimethylformamid) při teplotě 7 0 až 10 0 °C. Výhodně se pracuje pod dusíkovou atmosférou.

Deriváty streptograminu obecného vzorce III, ve kterém Ra znamená 'methylovou skupinu a Rb, Rc a Rd mají význam uvedený pro obecný -vzorec I nebo ve kterém Ra znamená ethylovou skupinu a Rb, Rc . a Rd mají významy uvedené pro obecný vzorec I v 2) až 7), jakož i deriváty streptograminu obecného vzorce VI, ve kterém Ra, Rb, Rc a Rd mají významy uvedené pro obecný vzorec I v 2) s výjimkou významu R'' znamená ethylovou skupinu/ jestliže Rb a Rc znamenají atom vodíku, jsou novými sloučeninami.

Všechny tyto nové meziprodukty mohou být- shrnuty pod obecný vorec IX

ve kterém Ra znamená methylovou skupinu a Rb, Rc a Rd mají významy uvedené pro obecný vzorec I nebo Ra znamená, ethylovou skupinu a Rb, Rc a Rd mají významy uvedené pro obecný vzorec I v 2) až 7) a R. znamená disubstituovanou methylenylovou skupinu vzorce =<^R<

R₂ ve kterém R₂ a R, mají výše uvedené významy, nebo také ve kterém Ra, Rb, Rc a Rd mají. významy uvedené pro obecný vzorec I v 2) s výjimkou významu R'' ' znamená ethylovou skupinu, jestliže Rb a Rc znamenají atom vodíku, a R_s znamená atom vodíku.

Je samozřejmé, že sloučeniny .obecného vzorce IX spadají rovněž do rozsahu vynálezu.

Deriváty streptograminu obecného vzorce I nebo obecného vzorce IX mohou být případně přečištěny fyzikálními metodami, jakými jsou krystalizace nebo chromatografie.

Některé z derivátů streptograminu obecného vzorce I mohou být' převedeny na adiční soli s kyselinami a.to o sobě známými způsoby. Je samozřejmé, že i tyto· soli,, pokud existují, spadají do rozsahu vynálezu.

Jakožto příklady adičních solí s farmaceuticky přijatelnými kyselinami mohou být uvedeny soli vytvořené s • · • · minerálními kyselinami (hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, nitráty, fosfáty) nebo s organickými kyselinami (sukcínáty, fumaráty, tatráty, acetáty, proplonáty, maleáty, citráty, methansulfonáty, ethansulfonáty, fenylsulf onáty,' p-toluensulfonáty, isethionáty, naftylsulfonáty nebo kafrsulfonáty, nebo se substitučními deriváty těchto sloučenin).

Deriváty nesoucí karboxy-skupinu mohou být převedeny na soli kovů nebo na adiční solí s dusíkatými bázemi o sobě známými způsoby. Tyto kovové báze (například' báze s nebo kovu alkalických zemin) soli mohou být získané působením kationtem alkalického kovu amoniaku nebo aminu na produkt podle vynálezu v příslušném rozpouštědle, jakým je alkohol', ether nebo' voda, anebo výměnnou reakcí se solí organické kyseliny. Vytvořená sůl se po případném zahuštění roztoku vyloučí, oddělí se filtrací, dekantací nebo lyofilizaci. Jakožto příklady farmaceuticky přijatelných solí mohou být citované solí s alkalickými kovy (se sodíkem, draslíkem nebo lithiem) nebo soli s kovy alkalických zemin (s hořčíkem nebo soli-, soli s dusíkatými bázemi trimethylaminem,. propylaminem, vápníkem), amOniové (s ethanolaminem, triethylaminem, diisopropylaminem, benzylaminem, N-benzyl-p-fenethylaminem, difenylendiaminem, diethanolaminem, methylaminem,

N,N-dimethylethanolaminem, dicyklohexylaminem,

N,N'-dibenzylethylendiaminem, benzhydrylaminem, chininem, cholinem, argininem, lysinem, leucinem nebo dibenzylaminem).

Deriváty streptograminu podle vynálezu mají antibakueriální vlastností a schopnost synergizovat antibakteriální účinnost derivátů streptograminů skupiny A. Tyto deriváty jsou obzvláště zajímavé vzhledem k jejich samotné účinnosti nebo vzhledem k jejich . účinnosti v kombinaci se složkami skupiny Ά. streptograminů a zvláště vzhledem k jejich současné perorální a parenterální

9 9 9 • · • ··

9 ·

9 9 • · ·

99

9 99 účinnosti, která umožňuje přechod z nemocničního léčení na léčení ambulantní beze změny charakteru použitých léčiv.

V případě, že jsou deriváty podle vynálezu použity v kombinaci se složkou nebo s derivátem skupiny -A streptograminů, potom mohou být tyto posledně uvedené složky .nebo deriváty zvoleny podle ..toho, zda je žádoucí získat formu aplikovatelnou perorálně:nebo parenterálně, - z množiny zahrnující přírodní složky pristinamycin IIA, pristinamycin IIB, pristinamycin IIC, pristinamycin IID, pristinamycin IIE, pristinamycin IIF, pristinamycin IIG a semisyntetické deriváty, které jsou například popsané v patentových dokumentech US 45900Ό4 a EP 191662,- jakož i semisyntetické deriváty obecného vzorce a

ve kterém R. znamená skupinu -NR'R, .-ve které R' znamená atom vodíku nebo methylovou vodíku, alkylovou skupinu, allylovou skupinu, skupinu nebo, skupinu alkylovou skupinu, skupinu a . R znamená atom cykloalkylovou skupinu, skupinu, benzylovou znamená atom vodíku, skupinu, -aHylovou propargylovou

-OR' ' ' , kde R' ' cykloalkylovou skupinu, propargylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, nebo skupinu -NR,R^, kde R. a mohou znamenat methylovou skupinu nebo mohou společně tvořit s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány- 4- nebo 5-člennou nasycenou nebo nenasycenou heterocyklickou skupinu, která může obsahovat další heteroatom zvolený z množiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry,

R.

znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu a vazba zobrazená • 0 » 0 0 « 00 ·0 nepřerušovanou a paralelní přerušovanou čarou znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu, jakož i jejich soli.'

Je samozřejmé, že kombinace derivátůpodle vynálezu se streptograminy skupiny A spadají' rovněž do 7 rozsahuvynálezu.

Ukázalo se, že produkty obecného vzorce I podle vynálezu v kombinaci s pristinamycinem ΠΒ jsou účinné in vitro vůči mikroorganismu Staphylococcus ' aureus 209P v koncentracích mezi 0,25 a' 16 mg/1. Dále se ukázalo·, že deriváty streptograminu obecného vzorce I v kombinaci s pristinamycinem IIB jsou účinné vůči expérimenálním infekcím mikroorganismu Staphylococcus aureus IP 8203, indukovaným u myší v dávkách mezi 15 a 150. mg/kg při perorálním podání, zatímco v kombinaci' s dalfopristinem (kombinace 30/70) jsou účinné v dávkách (.DC₌₀) mezi- 5 a 150 mg/kg při subkutánním podání.

Produkty podle vynálezu jsou konečně velmi zajímavé vzhledem k jejich nízké toxicitě studované na modelu septikémie způsobené mikroorganismem Staphylococcus aureus IP 8203 u myší. Všechny produkty podle vynálezu v kombinaci

3-0/7 0 se složkou skupiny A se ukázaly být netoxické s výjimkou některých z nich, u kterých byla pozorována nízká mortalita při maximální podané dávce 300- mg/kg aplikované perorálně nebo subkutánně formou dvou podání v intervallu 5 hodin. . .

Některé meziprodukty definované obecným vzorcem IX mají rovněž antibakteriální vlastnosti -a to zejména podskupina derivátů streptograminu obecného vzorce VII. Ukázalo' se, že tyto meziprodukty jsou v kombinaci' s pristinamycinem (kombinace 30/70) účinné in vitro a'při perorálním podání vůči experimentálním infekcím mikroorganismu Staphylococcus aureus IP 8203 v dávkách mezi 25 a 150 mg/kg.

Obzvláště zajímavé jsou produkty obecného vzorce I, ve kterém ,

Y znamená atom dusíku nebo skupinu =CR.-,

R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů, 3- až 8-člennou nasycenou nebo nenasycenou heterocyklickou skupinu, fenylovou skupinu, fenylovou skupinu substituovanou jedním nebo několika substituenty z množiny, zahrnující amino-skupinu, alkylamino-skupinu nebo dialkylamino-skúpinu, nebo skupinu .

NR' R kde R'

3- až 8-člennou případně další a R, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 3' uhlíkové atomy nebo mohou tvořit společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, heterocyklickou skupinu obsahující heteroatom zvolený z množiny zahrnující atom kyslíku, atom síry nebo atom dusíku, případně substituovaný- alkylovou skupinou, nebo také v případě, že Y znamená skupinu =CR..-, R. může také znamenat halogenmethylovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu, alkyl th.iomethylovou skupinu, jejíž alkylový zbytek je případně substituován skupinou NR'R, alkylsulfinylmethylovou skupinu, alkylsulfonylmethylovou skupinu, ačyloxymethylovou skupinu, cyklopropylaminomethylovou skupinu- nebo skupinu

- (CH.) ..NR' R , kde n znamená celé číslo od 1 do 4 a R' a R mají výše uvedené významy, nebo také R₃ znamená atom vodíku, R. může znamenat formylovou skupinu nebo skupinu -CONR'R, kde R' a R mají výše uvedené významy, nebo také v případě, že' Y znamená atom dusíku, R. může také ' znamenat skupinu -XR³, ve které X znamená atom kyslíku, atom síry, suifinylovou skupinu, sulfonylovou skupinu nebo skupinu NH a R³ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, 3- až 8-člennou heterocyklylmethylovou skupinu, jejíž heterocyklylová část je připojena k methylovému zbytku atomem uhlíku, nebo skupinu - (CH.), NR'R , ve které R' a R mají výše - uvedené významy a n znamená celé číslo od 2 do 4,

R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy,

R znamená atom _ vodíku,- karboxy-skupinu nebo alkyloxykarbonylovou skupinu, Ra znamená methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu a

Rb, Rc a Rd mají následující významy: Rb a Rc znamenají atomy vodíku a Rd znamená atom vodíku, methylamino-skupinu nebo dimethylaminoskupinu,

Rb znamená atom vodíku, Rd znamená skupinu -NHCH. nebo skupinu -N(CH.)₂ a Rc znamená atom chloru nenebo atom bromu.

Mezi uvedenými produkty jsou obzvláště výhodné produkty obecného vzorce I, ve kterém

Y znamená atom dusíku nebo' skupinu =CR..,

R., znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, .cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů, 3- až 8“člennou nasycenou nebo nenasycenou heterocyklickou skupinu, fenylovou skupinu, fenylovou skupinu substituovanou amino-skupinou nebo také v .případě, že Y znamená s-kupinu =CR.~, R. může také znamenat* acyloxymethylovou skupinu nebo také v případě, že Y znamená atom dusíku, R. může také znamenat skupinu -XR°, ve které X znamená atom kyslíku nebo atom síry nebo skupinu NH a R° znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo skupinu - (CH.) ...NR'R , kde R'a R , které jsou stejné nebo odlišné, mohou znamenat atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až' 3 uhlíkové atomy nebo tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, 3- až 8-člennou heterocyklickou skupinu, která případně obsahuje' další heteroatom zvolený z množiny zahrnující atom kyslíku, ·· · · φ · * • φ · • · · ·

- ··

• · · φ ·· ·· atom síry nebo atom dusíku, případně substituovaný alkylovou skupinou a n znamená celé číslo od 2 do 4,

R₂ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy,

R, znamená atom vodíku nebo alkyloxykarbonylovou skupinu,

Ra znamená methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu a - Rb,Rc a Rd mají následující významy;

Rb a Rc znamenají atom vodíku a Rd znamená atom vodíku, methylamino-skupínu nebo dimethylaminoskupinu,

Rb znamená atom vodíku, Rd znamená skupinu -NHCH_} nebo skupinu -N(CH₃)₂ a Rc znamená atom chloru, a zejména následující produkty:·

2-methylpyridoL 2,3-5γ,5δ] pristinamycin IE,'

2-cyklopropylpyrido[ 2,3-5γ,5δ] pristinamycin IE, pyrido[ 2,3-5γ,5δ] pristinamycin IE,

2-ethylpyridoE 2,3-5γ,5δ] (4ζ-ΓηβίΗγΐ3ΐπίηο) ^-dedimethylamino)pristinamycin IE,

4£-chlor-2 - (ethyl) pyrido[ 2,3-5γ,5δ] ^-methylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin IE.'

Deriváty streptograminu obecného vzorce a ' se připraví ze'složek přírodního pristinamycinu obecného vzorce β

H,

R2

« ···· • · 4 • · 44

9 9

9 9

9 -4 • 4 44 • 9 9 · ·· • 4 4

9 9

9 9 9

99 ve kterém Et má význam uvedený pro obecný vzorec cí, působením-aminu obecného vzorce γ

H₂N-R γ ve kterém R má význam uvedený pro obecný vzorec a, a následným působením redukčního činidla na získaný enaminový (nebo oximový) meziprodukt, načež se v případě, že má.být získán derivát streptograminu obecného vzorce- a, ve kterém R' znamená methylovou skupinu, provede, druhá redukční aminace působením formaldehydu nebo derivátu poskytujícího formaldehyd in šitu a redukceenaminového meziproduktu.

Působení aminu se provádí- v organickém rozpouštědle, jakým je alkohol (například methanol nebo ethanol),chlorované rozpouštědlo (například dichlormethan, dichlorethan ' nebo chloroform), nitril '(například acetonitril) nebo pyridin, při teplotě mezi 0 a 30 °C a případně v přítomnosti dehydratačního činidla, jakým je například síran hořečnatý, síran'.sodný nebo molekulární síto. Výhodně se pracuje pod inertní atmosférou (například pod argonovou atmosférou). Rovněž je možné uvést v reakci sůl uvedeného aminu. ,

V případě přípravy derivátů, ve. kterých vazba zobrazená nepřerušovanou a rovnoběžnou přerušovanou čarou znamená dvojnou vazbu, se výhodně uvedená organickém rozpouštědle, jakým je acetonitril) v přítomnosti kyseliny, kyselina (například kyselina octová) ; v tomto případě není nutný přídavek dehydratačního činidla. ' reakce provádí v nitril (například jakou je organická

V případě, že se připravuje derivát streptograminu obecného vzorce a, ve kterém R znamená skupinu -OR'/ ', je možné izolovat oximový meziprodukt obecného vzorce δ ·· ·· » * A *

Β A A 9 » · · · » 9 · · • ·

9	AAA ·
A ·	• '
•	• AA
A	•
•	•

• ·· • · · · • · ·

ve kterém R₂ a R' 'mají významy uvedené pro obecný vzorec a, a potom redukovat tento produkt na . derivát obecného vzorce a, ve kterém R' znamená atom vodíku,- a případně použít tento derivát v následném aminačně-redukčním stupni.

Uvedená redukce se provádí působěním redukčního činidla, jakým je například borohydrid alkalického kovu (například kyanoborohydříd nebo.triacetoxyborohydrid sodný) v přítomnosti -organické kyseliny (například kyseliny octové) v organickém rozpouštědle z množiny zahrnující organická rozpouštědla uvedená výše .pro aminační reakci. Případná' následná redukční ^: aminační operace, určená pro získání disubstituovaného aminu, se provádí ža analogických podmínek.

Vynález bude v následující části popisu objasněnpomocí konkrétních příkladů jeho provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu.

V těchto příkladech příklady A až AF ilustrují přípravu meziproduktů, zejména produktů obecného vzorce IX. Příklady 1 až 33 ilustrují deriváty streptograminu obecného vzorce I podle vynálezu.

V následujících příkladech byla spektra NMR studována v deuterochloroformu, přičemž ' použitou nomenklaturou je nomenklatura - popsaná v: J.O.Anteunis a kol., Eur .Biochem, 58,259 (1975.) a zejména následující nomenklatura:

··»· ·· *· 94 *9 • · · · · · · · · ··* 4 · ·· 9 * 9 9

4 9 9 9 4 4 9 9 4 9

Sloupcové chromatografie se provádějí za předpokladu, že není výslovně uvedeno jinak, za atmosférického tlaku a za použití silikagelu 0,063-0,02 mm. V některých specifických případech se čištění produktů provádí ' mžikovou chromatografií za použití silikagelu 0,04-0,063 mm nebo vysoce výkonnou kapalinovou chromatografií (CLHP) . na roubovaném silikagelu C,. nebo C,,.

Příklady provedení vynálezu

Příprava derivátů obecného vzorce I

Příklad 1

Do tříhrdlé baňky obsahující 20 cm’ methanolu se zavedou 2 g 55-methylenpristinamycinu Ι_Λ a' 0,26 g (2,3 mmolu) meťnyl-3-aminokrotonátu. Získaná směs se zahřívá po dobu 6 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se k ní přidá další podíl 0,1 g methyl-3-aminokrotonátu a v zahřívání'reakční směsi na teplotu varu se pokračuje ještě po dobu 1 hodiny. Reakční směs se potom zahustí k suchu při teplotě 40 °C za sníženého tlaku, (2,7 kPa), přičemž se • · φφφ φ φφφ •φ φφ βφ φ φ φ φ φ φ · φ φφ φφφφ φφ φφφ φφ · φ φ φ φ φ φ φ φφ φφ φφ získá 2,4 g pevného žlutého produktu, který se přečistí chromatografický na 30 g silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 95:5 k získání pevného podílu, který se zhutní v 60 cm³ směsi etheru a petroletheru, odfiltruje a vysuší při teplotě 40 °C a za sníženého tlaku (90 Pa) . Takto se získá 0,96 g

3-methoxykarbonyl-2-methylpyrido[ 2,3-5γ, 5δ] pristinamycinu IE ve formě pevného žlutého produktu tajícího při teplotě 195 ’C.

'H-Nukleár.ní magnetickorezonanční spektrum:

(400 MHz, CDC1₃, δ v ppm) : 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H : CH₃ v 2γ) ;od.l,20dol,40 (mt, 2H : ÍH cdCH? ν .3β alH odCH? v 3γ) ; 1,30 (d, J = 7 Hz, 3H : CH₃ v 1γ) ; 1,50 (dd, J = 16,5 a 5 Hz, ÍH : ÍH cd CH₂ v 5β); cd 1,50 čb 1,85 (mt: 3H c^cradajícá jiném H cd CH? v 3γ a CH₂ v 2β); 2,05 (mt, ÍH : jiný H cd CH₂ v 3β); 2.77 (s, 3H : ArCH₃); 2,85 (s, 6H : ArN(CH₃)₂); 2,94 (mt, ÍH : ÍH cd CH₂ v 4β) ; 3,11 (d, J = 16,5 Hz, ÍH : jiný H cd CH? v 5β); cd 3,20do3,35 (mt, 2H : jiný Hed CH₂ v 4β a lHcd CH₂ v 3δ) ; 3,25 (s, 3H : NCH₃) ; 3,50 (mt, ÍH : jiný H cd CH₂ v 3 δ); 3,90 (mt, ÍH : lHcd CH? v 5ε) ; 3,95 (s, 3H : COOCH₃) ; 4,61 (dd, J = 7 a 4,5 Hz, ÍH :CH v 3a); 4,80 (mt, ÍH : CH v 2a); 4,89 (d šir., J= 10 Hz, ÍH : CH v la); 5,14 (dd, J = 11 a 5 Hz, ÍH :

CH v 4a); 5,40 (d šir., J = 5 Hz, ÍH : CH v 5a) ; 5,46 (d, J = 17 Hz, ÍH : jirý

H cdCH? v 5ε); 5,60 (d, J = 8,5 Hz, ÍH : CH v 6a); 5,88 (q šir. , J = 7 Hz, ÍH :

CH v 1β) ; 6,33 (d, J = 8 Hz, 2H : Hanamtické v 4ε) ; 6,55 (d, J = 9,5 Hz, 1Ή :

CONH v 2) ; 6,86 (d, J = 8 Hz, 2H : H arcrratické v 4δ) ; ad7,20cb7,40 (mt:

5H araratirké v 6a); 7,45 (mt, 2H : Γ H4 a 1' H5); 7,89 (s, ÍH : H arcrratické v γ odl’N); 7,95 (s šir., ÍH : l'H₆); 8,40 (d, J = 10 Hz, ÍH : CONH v 1) ; 8,66 (d,

J = 8,5 Hz, ÍH : CONH v 6); 11,64 (s, ÍH : OH).

···· ; · « · · · · · · .· · · • · · · · · ···· ♦····* ” *· “ **

Příklad 2

Do tříhrdlé baňky .obsahující 200 cm³ ethanolu se zavede

20,8 g 55-methylernpristinamycinu I_A, 3,94 g ethyl-3,3-diaminoakrylát-hydrochloridu - a 3,3 cm³ triethylaminuZískaná směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 3 ' hodin. Po ochlazení se vyloučená sraženina odfiltruje, 'vyjme 100 cm³ vody, načež se pH ‘směsi nastaví na hodnotu 8. roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se dvakrát lOO.cm¹ ethylacetátu. Organické fáze se sloučí, vysuší nad síranem, ‘ hořečnatým, zfiltrují a zahustí k suchu při teplotě 40 °C a za sníženého tlaku (2,7 kPa), přičemž se získá 22 g pevného žlutého podílu, který se přečistí chromatograficky na 500 g silikagelu za. použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu, v objemovém poměru 97,5:2,5. Získá se pevný podíl, který se rozpustí ve 20 cm³ dichlormethanu- a potom' vysráží přidáním 60. cm³ diisopropyletheru. Po filtraci a vysušení při teplotě 40 °C a za sníženého tlaku (90 Pa) se získá 1,35 g 3-ethoxykarbonyl-2-aminopyrido[ 2,3-5γ, 55] pristinamycinu IE ve formě pevného' žlutého produktu tajícího při teplotě 190 °C.. .

‘ Η-Nukleární magnetickorezonanřní spektrum:

(400 MHz, CDC1₃, δ v ppm) : 0,86 (t, J = 7,5 Hz, 3H : CH₃ v 2γ) ; od 1,15 dol,30 (mt, 3H : 1H odCH₂ v 3β - lHcd CH₂ v 3γ et 1H cd CH₂ v 5β); 1,26 (d, J = 7 Hz, 3H :.CH₃ v 1γ); 1,35 (t, J = 7Hz, 3H : CH₃ ethylu ); 1,53 (mt., 1H : jiný H cdCH₂ 3γ); 1,61 a 1,70 (2 mts, 1H každý : CH₂ v 2β); 2,00 (mt, 1H : jirý Hed CH₂ v 3β); cd2,75do2,95 (mt, 1H.: jiný H cd CH₂ v 5β); 2,84 (s,6H: ArN(CH₃)₂); 2,90 (dd, J= 13 a5 Hz, 1H : lHcd CH₂ v 4β); od3,10 čb 3,25 (mt, 2H : jiný H odCH₂ v 4β a 1H cdCH₂ v 3δ); 3,20 (s, 3H : NCH₃); 3,45 (mt, 1H : jiný H cdCH₂ v 3δ); 3,74 (d, J = 17 Hz, 1H : 1H cd CH₂ v 5ε);

• 999

9 • ···

9 • 9

999 999 · * · « ··

9 9 9 ·

9 9 · · · ··

9 9 ·

9·« ·

9 9 9

9 9 9 ··

4,30 (mt, 2H : COOCH₂ ethylu · ); 4,55 (dd, J = 8 a 5 Hz, lH : CH v 3a); 4,77 . (mt, lH:CHv 2a); 4,86 (dd, J = 10 a 1,5 Hz, 1H:CH v la); 5,12 (dd, J = 11 a 5

Hz, 1H : CH v 4a); 5,28 (2 d, respective J = 6 Hz a J = 17Hz, 1H každý : CH v 5a a jiný H odCH₂ v 5ε); 5,58 (d, J = 8,5 Hz, 1Ή : CH . 6a); 5,83 (dq, J = 7 a 1,5 Hz, 1H : CH v 1 β); cd 6,00<to6,50 (mf rozi, 2H : ArNH?); 6,36 (d, J = 8 Hz,

2H : H ararstkké v 4ε); 6,61 (d, J = 9,5 Hz, 1H : CONH v 2); 6,84 (d, J = 8 Hz,

2H : H aromatické v . 45); 7,15 7,35 (mt: 5H aromatické v . 6a); 7,40 (mt,

2H ; 1’ H4 et 1’ H₅); 7,78 (s, 1H : H aroratidé v y de l’N); 7,89 (ďšir. , J = 4 Hz,

1H : 1' H_ó); 8,40 (d, J = 10 Hz, 1H : CONH v l)_; 8,60 (d, J = 8,5 Hz, 1H : CONH v 6); 11,61 (mf, 1H : OH).

Ethyl-3,3-diaminoakrylát-hydrochlorid může být připraven způsobem popsaným v:· H.Meyer a kol., Liebigs Ann.Chem., 1895-1908 (1977) .

Příklad 3

Postupuje se stejně jako v příkladu 1, avšak vychází se z 50 cm³ methanolu, 3 g 55-methylenpristinamycinu I_A a 0,65 g benzyl-3-aminokrotonátu a tato směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 36 hodin, přičemž.se po ochlazení reakční směsi na teplotu místnosti a po přidání 50 cm'' destilované vody získá ^λ sraženina, která se odfiltruje na skleněné fritě a potompostupně promyje 50 cm' destilované vody a 25 cm' diisopropyletheru. Získaný pevný podíl se rozpustí za tepla, ve 25 cm' methanolu a po ochlazení roztoku se vyloučené krystaly oddělí filtrací, promyjí 10 cm³ methanolu a vysuší při teplotě 40' °C a za sníženého tlaku (90 Pa), přičemž se získá’ i, 2 g 3 -benzyloxykarbonyl-2-methylpyrido[ 2,3-5γ,5δ] pristinamyci • · • · • · .37 nu ΙΕ ve formě pevného' slabě žlutého produktu tajícího při teplotě 250 °C.

Ή-nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(400 MHz, CDCI3, δ v ppm): 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3H : CH₃ v 2γ) ; od l,10dol,40 (mt, 2H : lHod CH₂ ν.3β - IHcd CH₂ v 3γ) ; 1,30 (d, J = 7 Hz, 3H : CH₃ v l_y); 1,50 (dd, J = 17 a 5 Hz, ÍH : IH cdCH₂ v 5β); 1,58 (mt, IH : jirý H odCH₂ v 3γ); 1,67 a 1,75 (2 mts, IH každý ;: CH₂ v 2β); 2,06 (mt, IH·: jiný H cd CH₂ v 3β) ; 2,78 (s, 3H : ArCH₃); 2,85 (s, 6H : ArN(CH₃)₂) ; 2,95 (mt, IH : IH od CH₂ v 4β) ; 3,10 (d, J = 17 Hz, IH : jirý H cd CH₂ v 5β) ; cd 3,15do 3,30 (mt, 2H : jiný H cdCH₂ v 4β a IH od CH₂ v 3δ) ; 3,26 (s, 3H : NCH₃); 3,50 (mt, IH : jiný H odCH₂ v 3δ); 3,90 (d, J = 17 Hz, lH : IH cdCH₂ v 5ε); 4,62 (dd, J = 8 a 6,5 Hz, IH : CH v 3a) ; 4,81 (mt, IH : CH v 2a) ; 4,90 (d Šir., J = 10 Hz, IH : CH v la); 5,15 (dd, J = 11 a 5 Hz, IH : CH v 4a); 5,37 (s, 2H : COOCH₂Ar) ; 5,40 (d, J = 5 Hz, IH : CH v 5a) 7 5,45 (d, J = 17 Hz, IH : jirý H od. CH₂ v 5ε); 5,61 (d, J = 8)5 Hz, IH : CH v 6a); 5,88 (q šir., J = 7 Hz, IH : CH v 1β) ; 6,33 (d, J = 8 Hz, 2H : H araratirké v 4ε) ; 6,58 (d, J = 9,5 Hz, IH :

CONH v 2); 6,87 (d, J = 8 Hz, 2H : H araratírké v 4δ); cd 7,20 <±7,50 (mt:

12H odpovídající 5H aronstinkýn v 6a - a H4 - a H5 a H aromstirkýn baTzyk^ykadxnglu ) ; 7,92 (s, IH : H araratírké v γ cd N); 7,95 (mt, IH : H₆) ; -8,41 (d, J = 10 Hz, IH : CONH v 1) ; 8,68 (d, J = 8,5 Hz, IH :

CONH v 6); 11,66 (s, IH : OH).

Do tříhrdlé. baňky obsahující 50 cm' methanolu se pod dusíkovou atmosférou zavede 1,95 'g

-benzyloxykarbonyl-2 -methylpyridof 2,3-5γ, 58]'pristinamycinu IE a potom ještě 1,6 g 20% hydroxidu palladnatého na uhlí a 2 cm² 1,4-cyklohexadienu. Tato směs se zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 30 minut, načež se ochladí na teplotu místnosti. Hydrogenační katalyzátor se odfiltruje přes • · ·· ··· · · · 4 · · · · • ··· 4 4 ·· 4 4 4 4 • 4 4 4 4 « 4 4 4 · · · • · 4 · 4 Φ 4444 ₃g_; ...... ·· ·· ·· ·· 'filtrační, papír Whatman a filtrát se zahustí při teplotě 45 °C a za sníženého tlaku (2,7 kPa) k dosažení finálního objemu 4 cm³. Přidá se 100 cm³ diisopropyletheru a vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje 25 cm³ diisopropyletheru a potom vysuší při teplotě 40 °C a za sníženého tlaku (90 Pa) k získání 0,95 g 3-karboxy-2methylpyrido[ 2,3-5γ,5δ] pristinamycinu IE - ve formě krémově zbarveného pevného produktu tajícího při teplotě 234 °C. ^:H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

lH (400 MHz, CDC1₃, δ en ppm) : 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H : CH₃ v 2γ); cd 1,15 ód,35 (mt, 2H : IH cd CH₂ v 3β a IH cd CH₂ v 3γ) ; 1,32 (d, J = 7 Hz, 3H : CH₃ v ly) ; 1,39 (mt, IH : IH cdCH₂ v 5β); 1,60 (mt, IH :dni# Hod CH₂ v 3γ); 1,71 a 1,80 (2 mts, IH kaž# : GH₂ v 2β); 2,05 (mt, IH : lHod CH₂ v 3β); 2,67 (s, 3H : ArCHj); 2,78 (s, 6H : ArN(CH₃)₂); 2,92 (mt, IH : lHcd CH₂ v 4β); 3,05 (d velmi air_% J = 16 Hz, IH : dni# H cd CH₂ v. 5β) ; od 3,15<±>3,35 (mt, IH : dni# H cdCH₂ v 4β); 3,25 (s, 3H : NCH3); 3,48 (mt, IH : lHod CH₂ v 35); 3,57 (mt, IH : dni# H od CH₂ v 3δ); 4,01 (d, J = 17 Hz, IH : IH cdCH₂ v 5ε); 4,60 (mt, IH : CH v 3a) ; 4,88 (mt, IH : CH v 2a) ; 4,94 (d šir., J = 10 Hz, IH : CH v la); 5,12 (mt, IH : CH v 4a); 5,40 (mf, IH : CH v 5a); 5,43 (d, J = 17Hz, IH : dni# H . CH₂ v 5ε); 5,69 (d, J = 8,5 Hz, IH : CH v 6a) ; 5,88 (q šir., J = 7 Hz, IH : CH v 1β); 6,29 (d, J = 8 Hz, 2H : H aranatkké v 4ε); 6,85 (d, J = 8 Hz, 2H : H ararafckké v . 4δ); 7,13 (d šir. , IH : CONH v 2) ;cd 7,20do 7,45 (mt : 7H adparajdajíci k . 5H arcmatickýn v 6a - k H4 a k H5) ; 7,79 (s šir. IH : H arcnatirké vy od N); 7,92 (s šir. IH : Η$); 8,34 (d, J =

Hz, IH : CONH vl); 8,65 (d, J = 8,5 Hz, IH : CONH v 6); 11,61 (s, IH : OH).

Benzyl-3-aminokrotonoát může být připraven způsobem popsaným v: J.Daxoll, J.Chem.Soc.,3802-3808(1953).

·> · · • · · · • · · · • · · · ♦ ·· · • · ·

Příklad 4

Postupuje se stejně jako v příkladu 1, avšak vychází se ze 150 cm³ methanolu, 20 g 55-methylenp'ristinamycinu I^B a 0,26 g methyl-3-aminokrotonátu, přičemž se po 6 hodinách zahřívání reakční směsi na teplotu varu pod zpětným chladičem získá 20 g žlutého produktu, který se přečistí dvěmi následnými chromatografiemi na 1 kg respektive 200 g silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 98/2. Po vysušení při teplotě 40 °C a za sníženého tlaku (90 Pa) se získá 13,4 g 3-methoxykarbonyl-2-methylpyrido[ 2,3-5γ, 5δ] ^-methylamino) - ^-desmethylamino) pristinamycinu IE ve formě pevného žlutého produktu tajícího při teplotě 208 °C. ^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(400 MHz, CDCla, δ v ppm): 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H : CH₃ v 2γ) ;od l,15dol,35 (mt, 2H : lHod CH₂ v 3β a lHod CH₂ v 3_γ) ; 1,29 (d, J = 7 Hz, 3H:CH₃ vly); odl,55dol,80 (mt: 3Hot^crajdající drutóiu . H od CH? ^v 3y _a CH₂ ν2β) ; 1,57 (dd, J = 16 a 5,5 Hz, 1H : 1H od CH₂ v 5β) ; 2,03 (mt, 1H : druhý H od CH₂ v 3β) ; 2,67 (s, 3H : ArCH₃) ; 2,76 (s, 6H : ArN'CH₃) ; 2,91 (dd, J = 13 a5 Hz, 1H: 1H odCH₂ v 4β); cd3,10do3,30 (mt, 2H : druhý h od CH₂ v 4β a lHod CH₂ v 3δ); 3,13 (d, J = 16 Hz, 1H : dn±ý Hod CH₂ v 5β) 3,22 (s, 3H : NCH₃); 3,49 (mt, 1H : drulý H odCH₂ v 36); 3,88 (d, J = 17 Hz, 1H : 1H od CH₂ V 5ε); 3,92 (s, 3H : COOCH₃); 4,60 (dd, J = 8 a 5,5 Hz, 1H : CH v 3_a) 4,73 (mt, 1H : CH v 2a); 4,87 (dšir. , J = 10 Hz, 1H : CH v la) ; 5,12 (dd, J = 11 a 5 Hz, 1H : CH v 4a) ; 5,38 (d, J = 5,5 Hz, 1H : CH v 5a) ; 5,44 (d, J = 17 Hz, 1H : druhý H odCH₂ v 5ε); 5,61 (d, J = 8,5 Hz, 1H : CH v 6a) ; 5,87 (q šir., J = 7 Hz, 1H : CH v 1β) ; 6,18 (d, J = 8 Hz, 2H : Hararatirké v 4ε) ; 6,52 (d šir, , 1H : CONH v 2); 6,79 (d, J = 8 Hz, 2H : H araratické v 4S) ; od 7,15do7,35 (mt: ^Hararatirké v 6a); 7,42 (mt, 2H : H4 a H5); 7,88 (s, 1H : H araratické v • · · · • · · · · · * • ··· · ··· γ od Ν); 7,92 (mt, ΙΗ : 1’ Η_ό); 8,39 (d, J = 10 Hz, ΙΗ : CONH v 1); 8,64 (d, J =

8,5 Hz, ΙΗ : CONH ν 6); 11,62 (s, ΙΗ : OH).

Příklad 5

Do tříhrdlé baňky obsahující 100 cm’ methanolu se zavede 3,4- g ' 5$-methylenpristinamycinu. 1^, 1 g

3,3-dimethyl-2-oxo-l-butylpyridiniumbromidu a potom 3 g octanu amonného. Tato směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin, načež se. zahustí k suchu při teplotě 40 °C a ,za sníženého tlaku (2,7 kPa). Potom se přidá 100 cm’ destilované vody a směs se následně dvakrátextrahuje 100 cm³ ethylacetátu. Organické fáze se dekantují, sloučí, vysuší nad síranem sodným, zfiltrují a potom zahustí k suchu při teplotě 40 °C a za sníženého tlaku (2,7 kPa) . Takto se získá 3,6 oranžového pevného produktu, který se přečistí dvěma následnými chromatografiemi na 40 g silikagelu za použití' chromatografické soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 95:5, přičemž se získá produkt, který se vyjme 60 cm’ směsi etheru a petroletheru. Po filtraci a vysušení při teplotě 40' °C a za sníženého tlaku (90 Pa) se získá 0,64 g 2-terc.butylpyrido[ 2,3-5γ, 5δ] pristinamycinu IE ve formě pevného krémově zbarveného produktu tajícího při teplotě 196 °C.

Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(400 MHz, CDC1₃, δ v ppm): 0,91 (t, J = 7,5 Hz, 3H : CH₃ v 2γ) ;cd l,15dol,40 (mt, 2H : lHod (¾ v 3β a lHod. CH? v 3γ); 1,31 (d, J = 7 Hz, 3H : CH₃ v 1γ) ; 1,32 (s, 9H : ArC(CH₃)₃) ; 1,60 (mt, 1H : druhý H odCH? v ' 0 «··· 00 ·· »* ·· • · · · · · · 0 · · ·

0000 00 00 0 00·

000 00 000 00 0

00000000· χ »····· ·· ·· ·» ··

3γ); 1,66 et 1,75 (2 mts: 2Η erip}ddající k CH₂ v 2β); 1,98 (dd, J = 16 a 5,5 Hz, 1H : lHod CH₂ v 5β) ; 2,02 (mt, 1H : dn±ý H cdCH₂ v 3β) ; 2,86 (s, 6H : ArN(CH₃)₂); 3,01 (dd, J = 14 a 6,5 Hz, 1H : 1H cd CH₂ v 4β); cd 3,10do3,40 (mt,

3H : dn±ý H cdCH₂ ν4β - drďý H cdCH₂ v 5β a 1H cdCH? v 3δ); 3,18 (s,

3H : NCH₃); 3,51 (mt, lH:dniý H cd CH₂ v 3δ); 3,94 (d, J = 17 Hz, 1H : 1H cd CH₂ v 5ε); 4,58 (t, J = 7,5 Hz, 1H : CH v 3a); 4,81 (mt, 1H : CH v 2a) ; 4,90 (d šir.. , J =10 Hz, 1H : CH v la); cd 5,35d>5,50 (mt, 3H : CH v 4a -drúý Hed CH₂ cd 5ε v CH ,5a); 5,65 (d, J = 8,5 Hz, 1H : CH v 6a) ; 5,88 (q šir. , J = 7 Hz, 1H : CH v 1β); 6,43 (d, J = 8 Hz, 2H : H araratrřé v 4ε) ; 6,75 (d, J = 10 Hz, 1H : CONH _v 2) ; 6,87 (d, J = 8 Hz, 2H : H arcnatirké v 4δ) ; 7,12 (d, J = 8 Hz, 1H : H ATrimBrké v β cd ’N) ; od 7,25do 7,45 (mt: 8H odpadající k 5H araratickýr v 6a- a HaratHtictótu v γ od N- k H4 ak Hs); 7,87 (mt,

1H : H_ó); 8,49 (d, J = 10 Hz, 1H : CONH v 1); 8,73 (d, J = 8,5 Hz, 1H : CONH _v 6); 11,70 (s, 1H : OH).

3,3-Dimethyl-2-oxo-l-butylpyridiniumbromid může být připraven způsobem popsaným v: F.Kroencke,

Chem.Ber., 69, 921-923 (1936) .

Příklad 6

Do tříhrdlé baňky obsahující 2 litry acetonu se zavede 404 . g 55-methylenpristinamycínU I_A, 78,8 g

1-acetonylpyridiniumchloridu a potom 354 g octanu amonného. Tato směs se zahřívá na teplotu.varu.pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny, načež se zahustí k suchu, při teplotě 40 ^?C a za sníženého tlaku (2,7 kPa) . Potom se přidá' 10 litrů destilované vody a směs se. extrahuje .500 cm¹ dichlormethanu a potom ještě 3 litry ethylacetátu,. Organické fáze se dekantují, sloučí, vysuší nad síranem’ sodným, zfiltrují a potom zahustí k suchu při teplotě 40 ”C a za sníženého tlaku (2,7 kPa) . Takto se získá 205 g pevného oranžového produktu, který se přečistí chromatograficky na 1 kilogramu «···· * e ♦ · · · · · • · · 9 · 9 9 9-9 9.9

9 99 9 9 99 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 · 9 9 · 9 9 9 9 9 9 9 9

9 999 9 9 · · * · · · silikagelu za použití chromatografické soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v. objemovém poměru 98:2. Získá se 64,7 g produktu, který se vyjme 60 cm' diisopropyletheru a potom dvakrát rekrystalizuje ze 100 cm' methanolu. Po filtraci a vysušení při teplotě 40 °C a za sníženého tlaku (90 Pa) se získá 23,3 produktu, kterým je 2-methylpyrido[ 2,3-5γ_ζ 5δ] pristinamycin IE ve formě pevného žlutého produktu tajícího při teplotě 253 °C.

'Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(400 MHz, CDC1₃, δ v ppm): 0,94 (t, J = 7,5 Hz, 3H : CH₃ v 2γ) ; cd 1,20 cbl,35 (mt, 2H : lHod CH₂ v 3β a IH od (3¾ v 3γ) ; 1,31 (d, J = 7 Hz, 3H : CH₃ v ly); 1,59 (mt, IH : druhý : Hod (3¾ v 3y) ;od l,60dol,85 (mt:

2H oc^cvídající k . 0¾ v 2β); 1,69 (dd, J = 16 a 6 Hz, IH : IH od (3¾ v 5β);

2,06 (mt, IH : druhý H od (3¾ v 3β) ; 2,48 (s, 3H : ArCH3) ; 2,86 (s, 6H : ArN(CH₃)₂) ; 2,98 (dd, J = 13,5 a 5,5 Hz, IH : IH od CH₂ v 4β) ; 3,15 (d, J = 16 Hz, IH : druhý H od(3¾ ν5β) ;od 3,15 ado,30 (mt, 2H : druhý Hod (3¾ v 4β a IH odCH₂ v 3δ) ; 3,24 (s, 3H : NCH₃); 3,50 (mt, IH : drulý Hed CH₂ v3δ) ;

3,92 (d, J = 17 Hz, IH.: lHoi CH_{2 v} 5ε) ; 4,61 (dd, J = 8 a 5,5 Hz, IH : CH v

3a); 4,81 (mt, IH : CH _v 2a); 4,90 (d ar. , J = 10 Hz, IH : CH _v la); 5,23 (dd,

J = 10 a 5,5 Hz, IH : CH v 4a); 5,42 (respective d ad šir. , J = 17 Hz a. J =

5,5 Hz, lHkažřý .: druhý Hod CH₂ v 5e a CH v 5a); 5,63 (d, J = 8,5 Hz, IH :

CH v 6a) ; 5,90 (q šir., J = 7 Hz, IH : CH v ΐβ) _; 6,36 (d, J = 8 Hz, 2H : H aramtírké v 4ε); 6,61 (d, J = 9,5 Hz, IH : CONH v 2); 6,87 (d, J = 8 Hz, 2H : H arrTmt-jrkÁ v 48) ; 6,96 (d, J = 8 Hz, 1Η : H araratirké v β od N) ; od 7,20 do 7,40 (mt : 5H aromatické v 6a) ; 7,34 (d, J = 8 Hz, IH : H aromatické v γ od

N); 7,41 (AB Hnát. 2H : H₄ a H₅); 7,92 (mt, IH : H₆) ; 8,44 (d, J = 10 Hz,

1H:CONH v 1); 8,65 (d, J = 8,5 Hz, IH : CONH v 6); 11,66 (s, IH : OH).

1-Acetonylpyridiniumchlorid může být připraven způsobem popsaným v: H.Dreser,Arch.Pharm.232,183(1894).

* · A A · A • * · · A ♦ A A •AAA AAAA • AA AAA AA A • AA A A A · A • A AA A A ··

Příklad 7

Postupuje se stejně jako v příkladu 6, avšak vychází se z 50 g 58-methylenpristinamycinu I_A v 1 litru acetonu, 13,7 g 1-(2-oxobutyl)pyridiniumbromidu a 44 g octanu amonného, Směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny, načež se .přidá 2,6 g

1-(2-oxobutyl)pyridiniumbromidu a směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem ještě po dobu jedné hodiny, přičemž se po chromatografickém přečištění na 200 g silikagelu ' za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 9.7:3 získá

19,5 g produktu, který může být přečištěn krystalizací provedenou následujícím způsobem. 8 g uvedeného pevného produktu se rozpustí za tepla ve směsi 30 cm⁵ methanolu a 1 cm’ destilované vody. Po ochlazení se získané krystaly izolují. Takto se získá 3,9 g pevného produktu, který se rekrystalizuje za analogických podmínek. Po filtraci a vysušení při teplotě 40 °C a za sníženého tlaku (90 Pa) se získá 1,7 g 2-ethylpyrido[ 2,3~5γ,.5δ] pristinamycinu IE- ve formě pevného bílého produktu tajícího při teplotě 2 63 °C. Ή-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(400 MHz, CDCb, δ v ppm): 0,89 (t, J = 7,5 Hz, 3H : CH₃ v 2γ) ; cdl,15dol,35 (mt, 2H : lHod CH₂ v 3β a 1H od CH? v . 3γ) ; 1,22 (t, J = 7,5 Hz, 3H : CH₃ cd ethylu ); 1,28 (d, J = 7 Hz, 3H : CH₃ v 1γ)_; 1,53 (_mt, 1H druhý HcdCH?v 3γ); cd 1,60 ód,80 (mt: 2Ho^/ídající k CH? v 2β); 1,76 (dd, J = 16 a5,5 Hz, 1H : lHod CH₂ v 5β) ; 2,00 (mt, 1H :druhý H cd CH? v 3β) _; 2,72 (q, J = 7,5 Hz, 2H : ArCH₂ cd ethylu ); 2,82 (s, 6H : ArN(CH₃)₂); 2,94 (dd, J =

13,5 a 5,5 Hz, 1H : 1H cd CH₂ v 4β); od 3,10 čfc3,25 (mt, 3H : druhý H cd CH₂ v 4β -druhý Hed CH₂ v 5β a 1H cd CH₂ v 36) ; 3,18 (s, 3H : NCH₃) ; 3,46 (mt, • · 9 9

9 9 9

9

- . ♦ 9 ♦

9 9 9 · 9 · • 999

9

999 999

ÍH : druhý Hod CH₂ v 3δ); 3,90 (d, J = 17 Hz, ÍH : ÍH od CH₂ v 5ε); 4,57 (dd, J = 8 a 5,5 Hz, ÍH : CH v 3a); 4,75 (mt, ÍH : CH v 2a); 4,84 (d šir. , J = 10 Hz, ÍH : CH v la); 5,21 (dd, J = 9 a 5,5 Hz, ÍH : CH v 4a); 5,38 (d, J = 17 Hz, 1H : druhý H cdCH₂ v 5ε); 5,39 (d šir., J = 5,5 Hz, ÍH : CH v 5a) ; 5,60 (d, J = 8,5 Hz, 1H : CH v 6a); 5,85 (qšir. , J = 7 Hz, ÍH : CH v 1 β); 6,32 (d, J = 8 Hz, 2H : H araratirke v 4ε); 6,53 (d, J = 9,5 Hz, ÍH : CONH v 2); 6,82 (d, J = 8 Hz, 2H : H arcmatirké v 4δ); 6,93 (d, J = 8 Hz, ÍH ; H aromatické v β de N) ;od 7,25<řb 7,40 (mt : 5Harorn3tirké v 6a) ; 7,29 (d, J = 8 Hz, ÍH : Hararatirké v γ od N) ; 7,33 (mt, 2H : K, a H₅); 7,85 (mt, ÍH : H_ó) ; 8,39 (d, J = 10 Hz, ÍH : CONH v 1); 8,63 (d, J = 8,5 Hz, ÍH : CONH _v 6); 11,62 (s, ÍH : OH).

1-(2-oxobutyl)pyridiniumbromid může být připraven analogicky za použití 1-(2-oxobutyl)pyridiniumjodidu způsobem popsaným v: R.P.Soni, J.P.Saxena, J.Indián

Chem.Soc.,58,885-887(1981).

Do tříhrdlé baňky obsahující 150 cm³ ethanolu se zavede 15 g 2-brom-2-butanonu a 40 cm’ pyridinu a tato směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Po zahuštění k suchu při teplotě 40 °C a za sníženého tlaku diethyletheru.· Po cm³ diethyletheru se sraženina 22 g pevného žlutého produktu (2,7 kPa) se filtraci a zbytek vyjme 100 cm dvojnásobném promytí 70 vysuší. Takto se získá tajícího při teplotě 181 ‘Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(250 MHz, (CD₃)₂SO d6, δ _v ppm) : 1,06 (t, J = 7 Hz, 3H : CH₃ ethylu ) ; 2,70 (q, J = 7 Hz, 2H : COCH₂ ethylu ) ; 5,83 (s, 2H : NCH₂CO); 8,25 (dd, J = 8 a 5 Hz, 2H : Hararatirké v β pyridinu ) ; 8,69 (t, J = 8 Hz, 2H : Harcmatické v γ pyridinu ) ; 8,91 (d, J = 5 Hz, 2H ; H aromatické v ct pyridinu ).

• 4 4 4 4 ·· ·· • · · · · 4 ···> · .·.·· * ♦ · « • · 4 · • · 4 4, • · 4 4

Příklad 8

Postupuje se stejně jako v.příkladu 5, avšak vychází se z 9,8 g 55-methylenpristinamycinu I_A v 500 cm’ methanolu,

2,7 g 1-cyklopropylkarbonylmethylpyridiniumbromidu a 8,6 g octanu amonného. Tato směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 40 minut, načež se po chromatografickém přečištění na 150 g silikagelu za použití eluční- soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 97:3 získá 1,1 g produktu, který může být rekrystalizován z 11 cm' vroucího methanolu. Po ochlazení se získané krystaly' odfiltrují a promyjí 5 cm’ methanolu, přičemž se získá 0,47 g 2 -cyklopropylpyrido[ 2,3-5γ, 5δ] pristinamycinu IE ve formě bílých krystalů tajících při teplotě 198 °C.

^:H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(400 MHz, CDC1₃, δ v ppm) :cd 0,80<£>l,00 (mt, 4H : 2 ,CH₂ Qklrprqq/lu ); 0,91 (t, J = 7,5 Hz, 3H : CH₃ v 2γ) ;cd 1,15ά)1,35 (mt, 2H : ÍHod CH₂ v 3β a ÍH cd CH₂ v. 3γ); 1,30 (d, J = 7 Hz, 3H : CH₃ v ι_γ) _;cd i,55<±>

1,80 (mt: 2H ot^cvfejícL k CH₂ v 2β) ; 1,57 (mt, ÍH : druhý H od CH₂ v 3γ) ; 1,68 (dd, J = 16 a 6,5 Hz, ÍH : ÍH cd CH₂ v 50); 1,96 (mt, ÍH : ArCH cýdpprqýLu ) ; 2,04 (mt, ÍH : druhý H cd CH₂ v 3β) ; 2,86 (s, 6H : ArN(CH₃)₂) ;

2,96 (dd, J = 13 a 6 Hz, ÍH : ÍHcd CH₂ v 4β); 3,10 (d, J = 16 Hz, 1H: druhý Hcd CH₂ v 5β) ;cd 3,10óo3,30 (mt, 2H :dn±ý Hod CH₂ v 4β a 1H odCH? v 35) ;

3,22 (s, 3H : NCH₃); 3,49 (mt, ÍH : druhý H cd CH₂ v 3δ); 3,90 (d, J = 17 Hz, 1H :

ÍH odCH₂ v 5ε); 4,60 (dd, J = 8 et 6 Hz, 1H : CH v 3a) ; 4,79 (mt, ÍH CH v ' 2a) ; 4,88 (dšir. , J = 10 Hz, ÍH : CH v la); 5,23 (dd, J= 10 a 6 Hz, 1H : CH v 4a); 5,36 (d šir. ·, J = 6,5 Hz, ÍH : CH v 5a); 5,38 (d, J = 17 Hz, ÍH : drdý Hed CH₂ v. 5ε); 5,62 (d, J = 8,5 Hz, ÍH ; CH v 6a); 5,88 (q šir. , J = 7 Hz, 1H : CH v 1β) ; 6,34 (d, J = 8 Hz, 2H : H aromatické v 4ε) ; 6,58 (d, J = 9,5 Hz, ÍH : CONH

2) ; cd 6,75 čb6,90 (mt, 3H : H aromatické v 4δ Harcmatické v . β cd N) ;

7,08 (d, J = 8 Hz, ÍH : Harcmatické v Y cd N) ;od 7,20do 7,35 (mt : 5H aromatické v 6a); 7,40 (AB limit. 2H : H4 a H5); 7,91 (mt, ÍH : Hó) ; 8,43 ····· ·« ·· ·· · ·· • · · · ·· 4 ♦ · · 4 • ··· 4 · 4· * · · · • · 4 · · · · · · · 4 · • 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 99 9 99 99 9 9 99 (d, J = 10 Hz, IH : CONH _v 1) ; 8,63 (d, J = 8,5 Hz, IH : CONH _v 6) ; 11,65 (s, IH : OH).

1-cyklopropylkarbonylmethylpyridiniumbromid může být připraven následujícím způsobem:

Do tříhrdlé baňky obsahující 40 cm’ ethanolu se zavede

2,4 g 1-brommethylcyklopropylketonu a 5,8 cm^3, pyridinu, načež se získaná směs zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 2.hodin. Po zahuštění k suchu při teplotě 40 ^cC 'a' za sníženého tlaku (2,7- kPa) se zbytek dvakrát vyjme 30 cm’ diethyletheru.' Po filtraci a promytí diethyletherem se sraženina vysuší za sníženého tlaku (90 Pa), přičemž se získá 3,4 g

1-cyklopropylkarbonylmethylpyridiniumbromodu ve formě pevného krémově zbarveného produktu tajícího při teplotě 160 ^cC.

H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

lH (300 MHz, (CD₃)₂SO dó, δ v ppm) : 1,08 a 1,16 (2 mts, 2H každý : 2 CH? oýdrprcparu ) ; 2,34 (mt, IH : COČH cýdcpxpanj. ) ; 6,06 (s, 2H : NCH₂CO); 8,24 (dd, J = 8a 5 Hz, 2H : Haroratické v P pyridim );

8,70 (t, J = 8 Hz, 2H : H araratické v γ pyridinu ) ; 8,96 (d, J = 5 Hz, 2H : H aroratkké α p/ridiru ). , Brommethylcyklopropylketon může být připraven způsobem . popsaným v: V.K.Jinaraj a kol.,Ind.J.Chem.,Séct.B,22,841-45(1983).

Příklad 9

Postupuje se stejně jako v příkladu 5, avšak vychází se z 10 g 55-methylenpristinamycinu I ve 300 cm’ methanolu,

2,2 g 1-kyanome.thylpyridiniumbromidu a 8,5 g octanu • ··· · ** ·· ·· ·* «· · « » · · » e Β · ♦ ♦·· · · ·· · · · « ····'··«···' • ·····»·*· _ ···♦·· 9 9 9 9 «· Β·

7· amonného. Tato směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 3, hodin. Takto se po chromatografickém přečištění na 70 g silikagelu za použití elučního činidla tvořeného směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 90:10 získá produkt, který se třikrát chromatograficky přečistí stejným způsobem, avšak při změně charakteru elučního činidla (nejdříve se použije směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 95:5, potom se použije směs dichlormethanu· a methanolu v objemovém poměru 97:3 a nakonec se .použije směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 95:5) . Získá se 0,16 g 2-aminopyridot 2,3-5γ, 5δ] pristinamycinu IE ve formě bílého pevného produktu tajícího při teplotě 222 ⁹C.

^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(400 MHz, CDC1₃, δ v ppm): 0,90 (t, J = 7,5 Hz, 3H : CH₃ v 2γ) ;od l,15dol,35 (mt, 2H : 1H odCH₂ v 3palHcdCH₂ ^v 3γ); 1,28 (d, J = 7 Hz, 3H : CH₃ v 1γ); od l,45dol,80 (mt, 4H odpadající druhéru jj od Qjp, v 3γ - 1H oči CH? v 5β _a CH₂ v 2β) ; 2,01 (mt, 1H : druhý Hod CH₂ v 3β) ; od

2,80 čfc>3,00 (mt, 2H : druhý Hod CH₂ v 5β a lHod CH₂ v 4β) ; 2,89 (s, 6H : ArN(CH₃)?) ; od3,10čfc>3,25 (mt, 2H : druhý Hod CH₂ v 4β a lHcd CH? v 35) ; 3,20 (s, 3H : NCH₃); 3,45 (mt, 1H : druhý H odCH? v 35); 3.80 (d, J = 1.7 Hz, 1H : 1H oj CH_{2 v} 5ε); 4,27 (mf, 2H: ArNH?) ; 4,57 (dd, J = 8,5 et 5,5 Hz, 1H : CH v 3ct); 4,76 (mt, 1H : CH v 2a); 4,86 (dd, J = 10_a 1,5 Hz, 1H : CH v la) ; 5,18 (dd, J = 10 _a 6 Hz, 1H : CH v 4a) ; 5,27 (d, J = 17 Hz, 1H : druhý H CH₂ v 5ε) ; 5,32 (d giT-, , J = 5,5 Hz, 1H : CH v 5a) ; 5,60 (d, J = 8,5 Hz, 1H : CH v 6a) ; 5,86 (9 šir.» J ⁼ 2 Hz, 1H : CH _v 1 β); 6,30 (d, J = 8 Hz, 1H : Hararatické νβ od N); 6,37 (d, J = 8 Hz, 2H : H arcrratirké v 4ε); 6,54 (d, J - 9,5 Hz, 1H : CONH v 2); 6,83 (d, J = β Hz, 2H : H araratirké v 4δ); 7,09 (d, J = 8 Hz, 1H: H aromatické v γ od N); od 7,15do7,40 (mt: . . 7H o^cvídajtcí k 5Haroratirkým v 6a- k H4 ak H₅); 7,84 (dd, J = 4 _a 1,5 Hz, 1H : H₆); 8,38 (d, J = 10 Hz, 1H : CONH v 1); 8,55 (d, J = 8,5.Hz, 1H : CONH v 6); 11,61 (s, 1H : OH).

• ···· ·· 99

9 9 9 9 9

9999 9 999 '· 9 9 9 9

9 999 9 9 9 9.

9 9

9 9

9 99

Příklad 10

Postupuje se stejně jako v příkladu 5, avšak vychází se. 30 g 55-methylenpristinamycinu I_A v 300 cm' methanolu, 7,1 g

1-(3-chlor-2-oxopropyl)pyridiniumchloridu (50%) a 26 g octanu amonného. Tato směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 10 minut. Po 2 následných chromatografiích na 400 g silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 98:2. se získá 1,4 g produktu, který se přečistí vysoce výkonnou kapalinovou chromatografií na silikagelu C_e 10jim za použití eluční soustavy tvořené směsí vody a acetonitrilu v objemovém poměru 70:30 obsahující 0,1 % kyseliny trifluoroctové. Jednotlivé chromatografické frakce se sloučí, acetonitril se odežene při teplotě 40 .°C a za sníženého tlaku (2,7 kPa), načež se pH vodné fáze nastaví na hodnotu 7 3 cm^! nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná fáze se dvakrát romyje cm³ dichlormethanu. Organické fáze se sloučí, vysuší nad síranem sodným a potom zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) , přičemž se získá 0,4 g žlutého pevného produktu, který se ztuží v 60 cm³ směsi diethyletheru a petroletheru, odfiltruje a potom vysuší za sníženého tlaku (90 Pa). Takto se. získá 0,3 g 2-chlormethylpyrido[ 2,3-5γ, 5δ] pristinamycinu IE ve formě krémově zbarveného béžového produktu tajícího při teplotě 194 ^:;C.

‘Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(400 MHz, CDCI3, δ v ppm): 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H : CH₃ v 2γ) ;cd 1,15 ad,35 (mt, 2H : lHcd CH₂ v 3β a 1H od CH? v 3γ); 1,30 (d, J = 7 Hz, 3H : CH₃ v 1γ); 1,57 (mt, 1H :druh/ Hod CH₂v 3γ) ;od l,60doi,80 (mt:

2H odporující k CH₂ v 2β); 1,63 (dd, J = 16 a 6 Hz, 1H : 1H od CH₂ v 5β); 2,03 (mt, 1H : dniý H cdCH₂ v 3β); 2,85 (s, 6H : ArN(CH₃)₂); 2,95 (dd, J = 13 a • · ·

0 • ····

9 0 • · · · • 0 • 00

9 9 • 0 ♦· • 00 · 0 0 0 0

5,5 Hz, ΙΗ : ΙΗ od CH2 v 4β); 3,12 (d, J = 16 Hz, 1H : druhý H odCH? v 5β); oj 3,15cb3,30 (mt, 2H : druhý Hod CH? v 4β a lHod CH₂ v 3δ) ; 3,23 (s, 3H : NCH₃); 3,49 (mt, 1H : druhý H od CH? v 3δ); 3,93 (d, J = 17 Hz, 1H : 1H od CH? v 5ε); 4,58 (ABlimit., J - 14 Hz, 2H : ArCH₂Cl) ;od 4,55do4,75 (mt, 1H : CH ^v 3ct); 4,79 (mt, 1H : CH v 2a); 4,88 (d šir.. J = 10 Hz, 1H : CH v la); 5,18 (dd, J - 10,5 a 5,5 Hz, 1H : CHv 4a) ; 5,40 (d šir. , J = 6 Hz, 1H : CH v 5a) ; 5,46 (d, J = 17 Hz, 1H : druhý H odCH? v 5ε); 5,60 (d, J = 8,5 Hz, 1H : CH v 6a); 5,87 (q šir. , J = 7 Hz : 1H : CH v 1β); 6,36 (d, J = 8 Hz, 2H : H aromatické v 4ε) ; 6,55 (d, J = 9,5 Hz, 1H : CONH en 2); 6,86 (d, J = 8 Hz, 2H : H araratické v 4δ); 7,22 (d, J = 8 Hz, 1H : H aromatické v β N) ;od 7,25do7,40 (mt: 5H aromatické v 6a) ; 7,38 (d, J = 8 Hz, 1H : H aromatické v γ od N) ; 7,42 (mt, 2H: H4 a H_s); 7,89 (mt, 1H: 1' H₆); 8,40 (d, J = 10 Hz, 1H : CONH v 1); 8,68 (d, J = 8,5 Hz, 1H : CONH v 6); 11,64 (s, 1H : OH).

1-(3-chlor-2-oxopropyl)pyridiniumchlorid může být připraven následujícím způsobem:

Do tříhrdlé baňky . obsahující 800 cm’ diethyletheru se zavede 66,9 g 1,3-dichloracetonchlorídu. Potom se po kapkách přidá 28 cm’ pyridinu a získaná směs se míchá přes noc. Vyloučená sraženina se odfiltruje,, dvakrát promyje 100 Cm' diethyletheru a potom vysuší při teplotě 40 °C a za sníženého tlaku 90 Pa, přičemž se získá 29,2 g

1-(3-chlor-2-oxopropyl)pyridiniumchloridu ve formě pevného krémově zbarveného produktu tajícího při teplotě 92 °C, který se použije jako takový.

Příklad 11 • »9 ·

99 99 99

4 4 44 4 4 4 4 4

444 4 4 44 4 4 4 4

444 44 44 4 44 4

4 4 · 4 4 9 4 4• 44 444 44 44 44 44

Postupuje se stejně jako v příkladu 6, avšak vychází se z 36,5 g 56-methylenpristinamycinu I_A ve 350 cm* methanolu,

9,6 . g 1-(3-acetoxy-2-oxopropyl)pyridiniumchloridu a 32,2 g octanu amonného.- Tato směs se zahřívá na teplotu varu* pod zpětným chladičem po dobu 40 minut, přičemž se získá pevný podíl, který se chřomatografuje na 350 g silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu- a methanolu nejříve v objemovém poměru 100:0, potom v objemovém, poměru 99:1 a nakonec v objemovém poměru 96:4 k získání 1,3 g pevného žlutého produktu. Tento produkt se přečistí vysoce výkonnou kapalinovou chromatografii na silikagelu C_ř. 10 μπι za použití elučního činidla tvořeného směsí vody a acetonitrilu v objemovém poměru 70:30 obsahující 0,1 % kyseliny trifluoroctové. Získané chromatografické frakce se sloučí, acetonitril se odežene při teplotě 40 °C a za sníženého tlaku (2,7 kPa) a pH vodné fáze se nastaví na hodnotu 7 přidáním nasyceného Vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná fáze se třikrát extrahuje 200 cm³ dichlormethanu. Organické fáze se sloučí, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí při teplotě 40 °C a za sníženého tlaku (2,7 kPa) . Takto se získá 0,5 g 2-hydroxymethylpyrido[ 2,3-5γ5δ] pristinamycinu IE ve formě bílého pevného produktu tajícího při teplotě 190 °C.

'H-Nukieární magnetickorezonanční spektrum:

(400 MHz, CDCb, δ v ppm) : 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H : CH₃ v 2γ); cd l,20dol,35 (mt, 2H : IH cd CH₂ v 3β a lHcd CH₂ ν·3γ); 1,31 (d, J = 7 Hz,3H:CH₃ v 1γ); 1,50 (dd, J = 16 a 6 Hz, IH : IH cdCH₂ v 5β) ;cd 1,50* 1,70 (mt: 2H a#cvídajícL k lHod CH₂ v 2β a dni# H cd CH₂ v 3γ) ; 1,75 (mt, IH : druh/ H adCH₂ v 2β) ; 2,05 (mt, IH : druhý Hod CH₂ v 3β); 2,82 (s, 6H : ArN(CH₃)₂) ; 2,93 (dd, J = 12 a 5 Hz, IH : IH cd CH₂ v 4β) ; 3,11 (d, J = 16 Hz, IH : druhý H cdCH₂ v 5β); cd 3,15±> 3,30 (mt, 2H : dni# H cd CH₂ v 4β a IH cdCH₂ v 3δ) ; 3,25 (s, 3H : NCH₃); 3,48 (mt, IH : druhý H odCH₂ ν3δ) ; 3,91

00 ♦ 0 0

0 0 0

0 0 0

0 0 0

00 • 0

0 0

0 • ·

00 0 *

0 0

00 0 0 « 00 00 (d, J = 17 Hz, IH : IH cd CH₂ v 5ε); 3,94 (mf, IH : OH); 4,61 (dd, J = 8 a 5,5 Hz, IH : CH a 3a) ; 4,67 (s šir., 2H : ArCH₂O) ; 4,80 (mt, IH : CH v 2a); 4,89 (d šir., J = 10 Hz, IH ; CH v la); 5,14 (dd, J = 12 a 5 Hz, IH : CH v 4a); 5,37 (d šir. , J = 6 Hz, IH : CH v 5a) ; 5,44 (d, J = 17 Hz, IH : drdý H od CH? v 5ε) ; 5,60 (d, J = 8,5 Hz, IH :

Příklad 12

Postupuje se stejně jako v příkladu 5, avšak vychází se z 6 g 5ó-methylenpristinamycinu I_A ve 100 cm’ methanolu, 1, 9 g 1-fenacetylpyridiniumbromidu a 5,3 g octanu amonného. Tato směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 30 minut, přičemž se· po přečištění chromatografii na 90 g silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 95:5 získá pevný produkt, který se' vyjme 60 cm’ směsi etheru a petroletheru.· Po filtraci-a vysušení při teplotě 40 X a za sníženého tlaku (90 Pa) se získá 0,8 g 2-fenylpyrido[ 2,3-5γ5β] pristinamycinu IE ve formě žlutého pevného produktu tajícího ve formě 212 ^ŮC.

Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

Spectre de R.M.N. ^!H (400 MHz, CDC1₃, δ v . ppm) : 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3H : CH₃ v 2γ) ;od l,20dol,40 (mt, 2H : IHcd CH? do3p a IH odCH? v 3γ) ; 1,32 (d, J = 7 Hz, 3H : CH₃ v 1γ); od 1,50 ód,85 (mt: . 4H odpadající k lHodCH?v5p-k druhárru H od CH? v 3γ a k CH₂ v 2β) ; 2,06 (mt, IH : druhý IH cd CH? v 3β) ; 2,70 (s, 6H : ArN(CH₃)?); 2,98 (dd, J = 13 a 5,5 Hz, IH : IHcd CH? v 4p); cd 3,15 do3,35 (mt, 3H : druhý Hod CH₂ v 5β -druhý H od CH? v 4β a lHod CH? v 3δ); 3,26 (s, 3H : NCH₃); 3,50 (mt, IH : dniý Hod CH?_V 3δ); 4,00 (d, J = 17 Hz, IH : IH od CH? v 5ε); 4,64 (dd, J = 8 a 5,5 Hz, IH : CH v 3a); 4,82 (mt, IH : CH v 2a); 4,89 (dšir. „ J = 10 Hz, IH : CH v la); 5,23 (dd, J = 11 a 5,5 Hz, IH : CH v • fl ·· • · · · • · · · • ···· ·· · • »·· • · • · ··· ··· • fl fl fl · * »· fl·

4a); 5,46 (dšir. , J = 5,5 Hz, 1H : CH v. 5a); 5,50 (d, J = 17 Hz, 1H dniý H cd CH? v 5ε); 5,66 (d, J = 8,5 Hz, 1H : CH 6a); 5,90 (q šir., J = 7 Hz, 1H : CH cd 1β); 6,34 (d, J = 8 Hz, 2H : H araratirké v 4ε).; 6,60 (d, J = 10 Hz, 1H : CONH v 2) ; 6,88 (d, J = 8 Hz, 2H : H araratické v 4δ) ; a3 7,25 do 7,50 (mt : 11H adpsvídajícá k 5Harcmatirkýn v 6a - k Haratatdrtóru v γ cd N - k H araratickýri v para .fenylu -k H arcmafcirkýn v meta fenylu'- k H4 a k

H5) j 2,56 (d, J = 8 Hz, 1H : Haroratirký v β cd N); 8.00 (mt, 3H : Hé a H araratické v arto feylu ) > ^>45 (d, J = 10 Hz, 1H : CONH _v 1) ; 8,58 (d,J8,5 Hz, 1H : CONH v 6) ; 11,66 (s, 1H : OH).

1-Fenacetylpyridiniumbromid může být připraven způsobem popsaným v: F.Kroencke a H.Timmler, Chem. Ber .., 69, 614 (1936)'.

Příklad 13

Postupuje se stejně jako v příkladu 5, avšak vychází se z 29,6 g 55-methylenpristinamycinu I_A ve 200 cm^J methanolu,

10,9 g 1-(4-nitrofenacyl)pyridioniumbromidu a 26 g octanu amonného. Tato směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po -dobu 40 minut, načež se po přečištění chromatografií na 500 g silikagelu za použití eluční soustavy tvořené, směsí dichlormethanu ' a methanolu v objemovém poměru 95:5 získá pevný produkt, který se vyjme 60 cm’ směsi etheru a petroietheru. Po , filtraci a vysušení při. teplotě 40 °C a Za sníženého tlaku (90 Pa) se získá 16 g' .2 - (4-nitrofenyl) pyrido[ 2,3-5γ5δ] pristinamycinu IE ve formě pevného oranžového produktu tajícího při teplotě 345 C.

Ή-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(400 MHz, CDCI3, δ v ppm): 0,94 (t, J = 7,5 Hz, 3H : CH₃ v 2γ) ; cd l,20dol,40 (mt, 2H : 1H od CH? v 3β a lHod CH₂ v 3γ) ; 1,31 (d, J = 7 Hz, 3H : CH₃ v 1γ) ;od l,55dol,85 (mt: 4H odpcvúfejim druháru H od CH? v

9·9· ·* ·· ··

9 9 · *99 · 9 9 ·

999 9 9 99 · 9 9 9 • 9 9 · , · 9 9 9 · 9 · - · ·

9.9 9 · · · · 9 «

999 99» ·· 99 99 99

3γ -k IHod CH₂ ν 5β a k CH₂ v 2β) ; 2,08 (mt, 1H : druhý H od CH₂ v 3β) ;

2,68 (s,6H: ArN(CH₃)₂); 2,96 (dd, J = 13 a 5 Hz, 1H : lHcdCH₂ v 4β) ;od 3,15 do

3,35 (mt, 3H : druhý H cd CH₂ v 5β - druhý H od CH₂ v 4β a 1H cdCH? v 3δ) ;

3,26 (s, 3H : NCH₃); 3,61(mt, 1H : druhý H od CH₂ v 35); 3,99 (d, J = 17 Hz, 1H :

1H od CH₂ v 5ε) ; 4,64 (dd, J = 7 a 6 Hz, 1H : CH v 3a) ; 4,81 (mt, 1H : CH v

2a) ; 4,90 (d šir. ,J = 10 Hz, 1H : CH v la); 5,17 (dd, J = 11,5 a 5 Hz, lH:CHv

4a); 5,44 (d šir., J = 5 Hz, 1H : CH v 5a) ; 5,53 (d, J = 17 Hz, 1Ή : druhý H od

CH? v 5ε); 5,63 (d, J = 8,5 Hz, 1H : CH v 6a); 5,88 (q šir., J = 7 Hz, 1H : CH v

1β); 6,32 (d, J = 8 Hz, 2H : Hararatirké v 4ε); 6,58 (d, J = 9,5 Hz, 1H : CONH

2) ; 6,88 (d, J = 8 Hz, 2H : H aromatické v 45) ; od 7,20do7,40 (mt : 5H aroratické v 6a) ;od7,45do7,55 (mt, 2H : H4 a H5); 7,49 (d, J = 8 Hz, 1H : H aroiatický v γ cd N) ; 7,64 (d, J = 8 Hz, 1H : Haroratický v β cd N) ; 7,90 (d sir. , J = 4 Hz, 1H : Hé); 8,20 a 8,31 (2 d, J = 8,5 Hz, 2H každý : respective H aroratické v neta od . NO₂ H aronatické v orto cd NO₂) ; 8,42 (d,

J = 10 Hz, 1H : CONH v 1); 8,70 (d, J = 8,5 Hz, 1H : CONH v 6); 11,66 (s, 1H :

OH).

Do tříhrdlé baňky obsahující obsahující 90 cm³ a 20 .cm³ destilované vody se zavede .9,1 g

- (4-nitrofenyl) pyrido[ 2,3-5γ5δ] pristinamycinu IE a . potom ještě 50 g práškového železa a 1 cm³ koncentrované kyseliny chlorovodíkové, načež se tato směs zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 30 minut. Nerozpuštěnž podíl se odstraní filtrací, promyje 60 cm³ ethanolu a filtrát se potom zahustí k suchu při teplotě 40 ^:;:C a za sníženého tla-ku (2,7 kPa). Získaný zbytek se vyjme -300 cm³ vody, pH směsi se upraví na hodnotu 8 přidáním hydrogenuhličitanu sodného a vodná fáze se ' dvakrát extrahuje 100 cm’ dichlormethanu. Po vysušení nad síranem sodného, filtraci a zahuštění k suchu za sníženého tlaku se získá '11,5 g pevného kaštanově hnědě zbarveného produktu, který se přečistí chromatografíčky na 120 g -silikagelu za použití elučni soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 95:5. Získaný pevný produkt se ztuží v 60 ·Φ»Φ ·· · • ··· • Φ • Φ • · · · • Φ Φ Φ ♦ · ·· cm' směsi etheru a petroletheru, odfiltruje a vysuší při teplotě 40 °C a za sníženého tlaku (90 Pa), přičemž se získá 1,5 g 2 -(4-aminofenyl)pyridof 2,3-5γ5δ] pristinamycinu IE ve formě pevného žlutého produktu tajícího při teplotě 22 6 'C.

Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(400 MHz, CDC1₃, δ v ppm) : 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3H : CH₃ v 2γ); od 1,15čbl,40 (mt, 2H : lHcd CH₂ v 3β a lHod CH? v 3γ); 1,30 (d, J = 7 Hz, 3H : CH₃ v 1γ); od 1,50 dd,85 (mt: 4H odpovídající k druhém H cd CH? v 3γ -k ÍH cd CH₂ v 5β ak CH₂ v 2β) ; 2,04 (mt, ÍH : druhý H cd CH₂ v 3β) ; 2,73 (s, 6H : ArN(CH₃)₂); 2,96 (dd, J = 13 a4,5 Hz, ÍH : lHcd CH₂ v 4β); cd 3,15 do3,35 (mt, 3H :druhý H cd CH₂ v 5β - druhý H od CH₂ v 4β3 lHcd CH₂ v 35); 3,24 (s, 3H : NCH₃) ; 3,50 (mt, ÍH : drdý Hed CH₂ v 35); 3,80 (mf, 2H : NH?) ; 3,97 (d, J = 17 Hz, ÍH : lHcd CH?do.5ε); 4,63 (mt, ÍH : CH v 3a); 4,81 (mt, ÍH : CH v 2a); 4,90 (dšir. , J = 10 Hz, ÍH : CH v la); 5,21 (dd, J = 10 v 4,5 Hz, ÍH : CH v 4a); 5,42 (mt, ÍH : CH v 5a); 5,45 (d, J = 17 Hz, ÍH : druh/ . Hed CH? v 5ε) ; 5,64 (d, J = 8,5 Hz, ÍH : CH v 6a); 5,89 (mt, ÍH : CH v 1β) ; 6,33 (d, J = 8 Hz, 2H : H araratid<é v 4ε); 6,58 (d, J = 9,5 Hz, ÍH : CONH v 2); 6,74 (d, J = 8

Hz, 2H : H araratirké v črto cd NH₂) ; 6,88 (d, J = 8 Hz, 2H : H araratirké v

45) ;od. 7,20do7,50 (mt9H cdpcvidající k 5H araratirkýn v 6a- k H4 k H5 - k 'Hararatickám v .γ cd N a k Hararatirkám v β cd N) ; 7,82 (d, J = 8

Hz, 2H : Haroratirké v brata cd _Nh₂) . _{7>98 (mf> IH} . _Hó) . ₈,_{44 (d>} j = ₁₀ Hz,

ÍH : CONH v 1); 8,64 (d, J = 8,5 Hz, ÍH : CONH v 6); 11,66 (s, IH : OH).

Příklad 14

Postupuje se stejně jako v příkladu 5, avšak vychází se z 10 g 5d-methylenpristinamycinu Ia ve 100 ml methanolu, 4 g 1-(4-d.iethylaminofenacyl) pyridiniumbromidu a 9 g octanu ·0····*·· ·· ·· ··· ···* ···· « ·*ι · · ·· · · · · • 9 4 4 9 4 4 4 4 4 9 4

4 4449 449·

444 944 49 44 44 44 . 55 chladičem po dobu 40 minut, načež se po chromatografickém přečištění na 150 g silikagelu za použití eluční.soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 95:5' získá pevný produkt, který se vyjme 60 cm směsi etheru a petroletneru.· Po filtraci a vysušení při teplotě 40 ”C a za sníženého tlaku (90 Pa) se· získá 2,4 g 2- (4-diethylaminofenyl)pyrido[ 2,3-5γ5δ] pristinamycinu IE ve formě pevného žlutého produktu tajícího při teplotě 210 °C. .

Ή-Nukleární magneticko-rezonanční spektrum:

(400 MHz, CDCb, δ v ppm) : 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3H : CH₃ v 2γ) ;cd l,15dol,40 (mt, 2H : lHcd . CH₂ v 3β a IH cd CH₂ v 3γ); 1,22 (t, J = 7 Hz, 6H: 2 CH₃ od dietiylaímino ); 1,31 (d, J = 7 Hz, 3H : CH₃ v 1γ); 1,58 (mt, 1H :

druhý H od CH₂ v 3γ) ; od 1,60do 1,85 (mt: -3H odpadající k lHcd CH₂ v

5β ak CH₂ v 2β) ; 2,05 (mt, 1H : druhý H cd CH₂ v 3β) ; 2,75 (s, 6H : ArN(CH₃)₂); 2,98 (dd, J = 13 a 5,5 Hz, 1H : 1H cd CH₂ v 4β); cd 3,15to 3,35 (mt, 3H : druhýH cdCH₂v 5p-dniý HcdCH₂v 4β a lHcd CH₂v 3δ) ; 3,24 (s, 3H : NCH₃) ; 3,42 (mt, 4H : 2 NCH₂ cd dietdylaitino -) ; 3,50 (mt, 1H : druhý H cd CH₂ v 3δ); 3,97 (d, J = 17 Hz, 1H : IH cdCH₂ v 5ε); 4,62 (dd, J = 8 a 5,5 Hz, lH :CHv 3a); 4,81 (mt, IH : CH _v 2a); 4,90 (d šir. , J = 10 Hz, IH : CH _v la); 5,24 (dd, J = 10 a 5,5 Hz, IH : CH v 4a); 5,43 (2 d, respective J = 6 Hz a J =

Hz, 2H : CH v 5a a druhý Hod CH₂ v 5ε) ; 5,66 (d, J = 8,5 Hz, IH : CH v 6a); 5,89 (q sir. , J = 7 Hz, IH : CH v 1β) ; 6,34 (d, J = 8 Hz, 2H : H araratirké v 4ε); 6,60 (d, J = 9,5 Hz, IH : CONH v 2); 6,72 (d, J = 8 Hz, 2H : H araratidé v črto cd diethryiadro ) ; 6,87 (d, J = 8 Hz, 2H : H aromatické v 4δ) ;cd 7,20 do 7,40 (mt: · 6H odpovídající k 5H aromatickým v 6a a k Haromatickém v γ od

N); cd 7,40do7,50 (mt, 3H : Ha- Hj a H aromatický v β od N); 7,85 (d, J =

Hz, 2H : H aromatické v meta od dietzhrylcrraro ); 7,98 (mt, IH : T Ηβ) ; 8,44 (d,

J = 10 Hz, IH : CONH v 1); 8,63 (d, J = 8,5 Hz, IH :CONH v 6); 11,67 (s, IH : OH). ' • AAAA AA AA ·· ··

A A A AAAA AAAA

A AAA * · A A A A A A

A AAA ·· AAA A A A

A A AAAA AAAA

1-(4-Diethylami.nofenacyl) pyridiniumbromid může ' být získán následujícím způsobem:

Do tříhrdlé baňky obsahující 200 cm tetrahydrofuranu se zavede 10 g 4-diethylaminofenacylbromidu a potom ještě po kapkách 15 cm³ pyridinu. Tato směs se míchá po dobu 90 hodin, načež se vyloučená sraženina odfiltruje a potom promyje 60 cm³ diethyletheru. Po vysušení při teplotě 40 °C a za sníženého tlaku (90 Pa) se získá 14,1 g

4-diethylaminofenylpyridiniumbromidu ve formě pevného bílého produktu tajícího při .teplotě- vyšší než 260 °C.

Ή-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(300 MHz, (CD₃)₂SO d6, δ v ppm) : 1,18 (t, J = 7 Hz, 6H :

CH₃ oddiethylararo) ; 3,50 (q, J = 7 Hz, 4H : 2 NCH₂ cd distfyhmro ) ; 6,39 (s, 2H : NCH₂COAr) ; 6,84 (d, J = 8 Hz, 2H : H aroratirké v orto cd dietbylaniro ); 7,88 (d, J = 8 Hz, 2H : Harotatícké v rreta cd dietíylararo ); 8,28 (dd, J = 8 a 5 Hz, 2H : H aromatické v β cd pyridinu ) ; 8,74 (t, J = 8 Hz, 2H :

H aromaticky v γ cd paridirtr ) ; 9,02 (d, J = 5 Hz, 2H : Haroraticke v a cd ppddirn). Příklad 15

Postupuje se stejně jako v příkladu 5, avšak vychází se z 5 g 55-methylenpristinamycinu I_A v 75 cm' methanolu, 2,05 g l-[ 2-OXO-2-(2-pyridyl)ethyl] pyridiniumbromid-hydrobromidu a 4,3 g octanu amonného. -Tato směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin, - přičemž se získá pevný produkt, který se přečistí preparativní vysoce výkonnou -kapalinovou' chromatografií na 400 g silikagelu Kromasil Cl 10 pm za použiti eluční soustavy tvořené směsí vody a acetonitrilu v objemovém poměru 70:30 obsahující 0,1 % kyseliny trifluoroctové. Po zahuštění chromatografických frakcí provedeném za účelem odehnání acetonitrilu se vodná fáze neutralizuje na hodnotu pH 7 až 8 10% vodným roztokem ·« ·· • · · · • · · · • · · · • · · · ·· ·♦ • * « ♦ t ♦

<··· • · · *« • · « · ·· ♦· hydrogenuhličitanu sodného. Sraženina vyloučená v průběhu neutralizace se odfiltruje, vyjme 25 cm’ bezvodého dichlormethanu, načež se organická fáze vysuší nad síranem sodným, zfiltruje a zahustí k suchu za sníženého tlaku, pevný produkt, který se ' vyjme 1.0 cm³ Po filtraci a vysušení při teplotě 40 °C tlaku (90 Pa) se získá 0,94 g přičemž se -získá diisopropyletheru. a za sníženého

2-(2-pyridyl)pyrido[ 2,3-5γ5δ] pristinamycinu IE ve formě pevného béžové zbarveného produktu (1,38 g) tajícího při teplotě 190 °C.

Ή-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(400 MHz, CDC1₃, δ v. ppm): O,93(t, J = 7,5 Hz, 3H : CH₃ v 2γ); cdl,20dol,40 (mt, 2H : lHod CH₂ v 3pa 1H cd CH₂v 3γ) ; 1,32 (d, J = 7 Hz, 3H : CH₃ v 1γ); 1,58 (mt,lH : každý Hod CH₂ v 3γ); odl,60<±>l,85 (mt:

2H odpadající k CH₂ v 2β); 1,66 (dd, J = 16 a 5 Hz, 1H : 1H cdCH? v 5β) ; 2,07 (mt, 1H : drdý H cd CH₂ v 3β) ; 2,65 (s, 6H : ArN(CH₃)₂); 2,96 (dd, J = 13 a

5,5 Hz, 1H : 1H cd. CH₂ v 4β) ; od 3,15do3,35 (mt, 3H : druhý H cd CH₂ v 4β druhý H cd CH₂ v 5β a 1H cd CH₂ v 3δ) ; 3,26 (s, 3H : NCH₃) ; 3,51 (mt, 1H : druhý Hed CH₂ v 3δ) ; 4,00 (d, J = 17 Hz, 1H : lHod CH₂ v 5ε) ; 4,64 (dd, J = 8 a 6,5 Hz, 1H : CH v 3a); 4,82 (mt, 1H : CH _v 2a) ; 4,91 (d šir., J = 10 Hz, 1H : CH v la); 5,19 (dd, J = 12 et 5,5 Hz, 1H : CH _v. 4a); 5,44 (d šir. , J = 5 Hz, 1H : CH v 5a); 5,52 (d, J = 17 Hz, 1H : dn±ý Hcri CH_{2 v} 5ε); 5,66 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CH v 6a) ; 5,90 (q šir. , J = 7 Hz, 1H : CH v 1β) ; 6,31. (d, J = 8 Hz, 2H : H araratické v 4ε); 6,58 (d, J = 9,5 Hz, 1H : CONH v 2) ; 6,88 (d, J = 8 Hz, 2H : H araratirké.v 4δ); od 7,25 <±>7,40 (mt: 6H cqxvíágí k 5.H aramtirkýn v 6a a k H5 cd pyridinu ) ; cd7,40^7,55 (mt, 3H : H aromatický v γ cd N H5 a H4); 7,78 (t rozpůlený, J - 8 a 1,5 Hz, 1H : Ht.cd pyridim ); 8,02 (d šir, ,

J = 4 Hz, 1H : Hs) ; 8,23 (d, J = 8 Hz, 1H : H araratácký v β od N) 1 8,42 (mt, 2H : H₃ pyridim a CONH v 1); 8,66 (d, J = 8,5 Hz, 1H : CONH v 6); 8,68 (mtšir. , 1H : H$ cd pyridim ); 11,67 (s, 1H : OH), • 4040 40 *· ·· «0

4 4 0 · 4 ···· • 044 4 · 40 4 4 4 4

0 4 4 · · »00 44 4 4 4 4444 4444 • 44 444 44 44 44 40

1— [ 2-0xo-2-(2-pyridyl)ethyl] pyridiniumbromid může být získán způsobem, -který je analogický se .způsobem popsaným v: F.Krónhke a kol., Synthesis, 1-24(1976)'.

Do tříhrdlé baňky obsahující 50 cm’ tetrahydrofuranu -se í

zavede 5 g -2-bromacetylpyridinu a. 7 cm’ pyridinu. Tato směs se míchá po dobu 2 dnů při teplotě místnosti, načež se vyloučená sraženina odfiltruje, promyje 30 cm’ tetrahydrofuranu a vysuší při teplotě 40 X a za sníženého tlaku (90 Pa)-, přičemž se získá 6,9 g

1-[ 2-oxo-2-(2-pyridyl)ethyl] pyridiniumhydrobromidu ve formě pevného béžově zbarveného produktu, který se použije jako takový.

2- bromacetylpyridinhydrobromid může být připraven způsobem popsaným v: J.L.Garcia Ruano a kol., Tetrahedron, 43,4407-4416(1987).

Příklad 16

Do tříhrdlé baňky obsahující 75 cm^J se zavede 5 g 55-methylenpristinamycinu I_A, 2,1 g

1-[ 2-oxo-2-(3-pýridyl)ethyl] pyridiniumhydrobromidu a 4,4 g octanu amonného. Po 1 hodině zahřívání uvedené směsi na teplotu varu pod zpětným chladičem se objem reakční směsi zahustí na polovinu, načež se reakční směs rychle nalije do 200 cm’ destilované vody. Vyloučená oranžová sraženina se odfiltruje, přičemž se získá 3,5 g pevného produktu, který se chromatograficky přečistí na 50 g silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 97:3. Po zahuštění chromatografických frakcí se získá 1 g pevného žlutého produktu, který se ponechá vykrystalizovat z 30 cm’ methanolu. Po filtraci a vysušení při teplotě 40 °C a za sníženého tlaku (90 Pa) se získá 0,4 g 2-(3-pyridyl)pyrido[ 2,3-5γ5δ] pristinamycinu IE • ♦··· ►· · • ··· • · ve formě.bílého pevného produktu tajícího při teplotě 265

X.

^:H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(400 MHz, CDC1₃, δ v ppm): 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H : CH₃ v 2γ) ;od l,20do 1,40 (mt, 2H : IH od CH₂ v 3β a IH cd CH₂ v 3γ) ; 1,31 (d, J = 7 Hz, 3H : CH₃ v 1γ) ; 1,58 (mt, IH :druhý Hod CH₂ v 3γ) ;od l,50dol,85 (mt :

3H oXcvúdající k CH₂ v 2β a k IH od CH₂ v 5β) ; 2,05 (mt, IH : fnáý H°d CH? v 3β); 2,68 (s, 6H : ArN(CH₃)?); 2,95 (dd, J= 13 a 5,5 Hz, IH : IH cdCH? v 4β) ; od 3,20 čt3,35 (mt, 3H : druhý H od CH₂ v 4β -druhý . Hod CH₂ v 5β a IH od CH? v 3δ); 3,26 (s, 3H : NCH₃); 3,49 (mt, IH : druhý H odCH₂ v 3δ); 3,98 (d,

J = 17 Hz, IH : IH cdCH₂ v 5ε); 4,61 (dd, J = 8a 6 Hz, IH : CH v 3a); 4,80 (mt, IH : CH v 2a); 4,89 (d šir., J = 10 Hz, IH : CH v la); 5,17 (dd, J = 12 a 5,5 Hz, IH : CH v 4a); 5,43 (d šir. , J = 5,5 Hz, IH : CH v 5a); 5,49 (d, J = 17 Hz, IH : druhý H cd CH? v 5ε); 5,63 (d, J = 8,5 Hz, IH : CH v 6a); 5,88 (q šir. , J = 7 Hz: IH : CH v 1β) ; 6,30 (d, J = 8 Hz, 2H : H araratirké v 4ε) ; 6,55 (d, J = 9,5 Hz, IH: CONHv 2); 6,86 (d, J = 8 Hz, 2H : Hararstické v 4δ); od7,25do7,40 (mt:

6Ho^cwdající k 5 Harcmatirkýn v 6a - k H5 cd pyridinu );cd7,40<£> 7,55 (mt, 3H : H araratirký v gama od N - ' H5 a ' H4) ; 7,58 (d, J = 8 Hz, IH : H aromatický b β od N) ; 8,00 (dd, J = 4 a 1,5 Hz, IH : Hó) ; 8,31 (dt, J = 8 _a 1,5 Hz, IH : H4 cd pyridinu ); 8,40 (d, J = 10 Hz, IH : CONH _v 1); 8,63 (dd, J = 5 _e

1,5 Hz, IH : H_ó cd pyridinu ) ; 8,67 (d, J = 8,5 Hz, IH : CONH_V 6) ; 9,20 (d, J =

1,5 Hz, IH : H? od pyridinu ); 11,64 (s, IH : OH).

1-{ 2-oxo-2-(3-pyridyl)ethyl] pyridiniumhydřobromíd může být připraven způsobem popsaným v: F Krónhke, Synthesis., 1-24 (1976) .

Příklad 17 • ·· ·

9 9 9

9 9 · • ’ · 9 9 ·

9 9 9

99

Do tříhrdlé baňky obsahující '30. cm’ dichlormethanu se zavedou 2 g 2 -ethylpyrido[ 2,3 —5γ5δ] pristinamycinu IE, 0,17 cm' ethylenglykolu, 2,2 cm’ kyseliny octové a 0,44 g tetra-n-butylamoniumjodistanu. Tato směs se . míchá po dobu 18 hodin při teplotě místnosti, načež se třikrát promyje 20 cm' vody. Organická fáze se dekantuje, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí při teplotě 45 . ^cC a za sníženého tlaku -(2,7 kPa) . Získaný zbytek se vyjme 50 cm'’ vody a 10 cm’ 0,5N kyseliny sírové a směs se míchá po dobu 5 minut. Nerozpuštěný podíl se odstraní filtrací a vodná fáze se třikrát extrahuje 30 cm’ ethylacetátu. ' pH vodné fáze se nastaví na hodnotu asi -8 nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a tato fáze se potom třikrát extrahuje 30 cm^J dichlormethanu. Methylenchloridové fáze se sloučí, vysuší nad síranem sodným,' zfiltrují a zahustí za sníženého tlaku, přičemž se získá 1,7 g béžové zbarveného křehkého produktu, který se.chromatograficky přečistí na 50 g silikagelu za · použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 97:3. Takto se po vysušení při teplotě 40 °C. a za sníženého tlaku 90 Pa získá 0,4 g

2-ethylpyrido[ 2,3-5γ5δ] - (4ζ-ΐΏθΜ^ΐ3πύηο) - ^-desdimethylam ino)pristinamycinu IE ve formě pevného krémově zbarveného· produktu tajícího při teplotě 194 °C.

^!H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(400 MHz, CDC1₃, δ v ppm) : 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3H : CH₃ v 2γ); de l,20čb 1,40 (mt, 2H : lHod CH? v 3β a lHcd CH₂ v 3γ); 1,27 (t, J = 7,5 Hz, 3H : CH₃ od ethylu .); 1,32 (d, J = 7 Hz, 3H : CH₃ v 1γ) ; 1,59 (mt, ÍHodniý Hod CH₂ v 3γ);od l,60dol,85 (mt: 2H οφονϋ^ίίσί k CH? v 2β); 1,81 (dd, J = 16 a 5,5 Hz, ÍH : ÍH od CH? v 5β) ; 2,06 (mt, ÍH :druhý Hod CH₂ v 3β) ; 2,72 (s, 3H : ArNCH₃) ; 2,77 (q, J = 7,5 Hz, 2H : ArCH₂cd ethylu ) ; 2,97 (dd, J =

13,5 a 5,5 Hz, ÍH : ÍH cd CH? v 4β); cd3,15do3,30 (mt, 3H :druhý H ad CH₂do

4β-druhý Η od CH? ν 5β a 1H od CH? v . 3δ);.3,22 (s, 3H : NCH₃); 3,51 (mt, 1H: druhý Hod CH? v 3δ); 3,67 (mf, 1H : ArNH); 3,93 (d, J = 17 Hz, 1H : 1H _v CH? v 5ε) ; 4,61 (dd, J = 8 a 6 Hz, 1H : CH v 3a) ; 4,81 (mt, 1H : CH v 2a) ; 4,90 (d šir., J = 10 Hz, 1H : CH v la) ; 5,26 (dd, J = 10 a 5,5 Hz, 1H : CH v 4a) ; 5,42 (respective dšir. d, J = 5,5 Hz a J = 17 Hz, 1H každý : CH v 5a a druhý H odCH₂ v 5ε); 5,65 (d, J = 8,5 Hz, 1H : CH v 6a); 5,90 (q šir., J = 7 Hz, 1H : CH v 1β); 6,24 (d, J ⁼ 8 Hz, 2H : H araratické v 4ε) ; 6,60 (d, J = 9,5 Hz, 1H : CONH v 2); 6,82 (d, J = 8 Hz, 2H : H ammtitié v 4δ); 6,99 (d, J = 8 Hz, ΙΗ : H aromatický v β od N) ; cd7,25cfc>7,40 (mt: 5H araratické v 6a) ;· 7,33 (d, J = 8 Hz, 1H : Haramstírký v γ od N) ; 7,40 (AB Hnit* 2H : H4 et H5); 7,92 (mt, 1H : H₆); 8,47 (d, J = 10 Hz, 1H : CONH v 1); 8,69 (d, J = 8,5 Hz, 1H : CONH

V 6); 11,67 (s, 1H : OH).

Příklad. 18 Postupuje se stejně jako v příkladu 5, avšak vychází se z 10 g 55-methylenpristinamycinu I_s ve 150 cm³ methanolu,

4,1 g l-[ 2-oxo-2-(2-pyridyl)ethyl] pyridiniumhydrobromidu a

8,7 g octanu amonného. Tato směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem, přičemž se získá 7,5 g pevného produktu, který se přečistí preparativní vysoce výkonnou kapalinovou chromatografií na 400 g silikagelu Kromasil C_ft 10 pm za použití eluční soustavy tvořené směsí vody a acetonitrilu v objemovém poměru 70:30' obsahující 0,1 % kyseliny trifluoroctové. Po zahuštění chromatografíckých -frakcí provedeném za účelem odehnání acetonitrilu .se vodná fáze neutralizuje na hodnotu pH-7. až 8 10% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Sraženina, která se vyloučí v průběhu neutralizace se odfiltruje, vyjme 50 cm' bezvodého dichlormethanu, načež se organická fáze vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí k suchu za sníženého tlaku k získání pevného produktu, . který se vyjme 50 ciť · · · · • * · • · ·· · · • · «·· ··· • · • * · · • 9 99 · · · • 9 9 ·

9 ··

9.9

99

9 9 · • 9 9 ·

9 9 9 • · · · ·· «· diisopropyletheru. Po filtraci a vysušení při teplotě 40 °C a za sníženého tlaku (90 Pa) se získá 1,12 g 2 - (2-pyridyl)pyrido[ 2,3-5γ5δ] - ^-methylamino) - ^-desmethylamino)pristinamycinu IE ve formě růžově zbarveného pevného produktu tajícího při teplotě 200 ^,JC.

^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(400 MHz, CDCls, δ v ppm): 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3H : CH₃ v 2y) ; od l,20do 1,40 (mt, 2H : IH od CH₂ v 33 a lH od CH₂ ^v 3γ) ; 1,32 (d, J = 7 Hz, 3H : CH₃ v 1_γ); 1,58 (mt, IH : H odCH₂ v 3_γ) _;od 1,60^1,85 (mt, 2H :

CH₂ v. 2β); 1,70 (dd, J = Í6 a 5,5 Hz, IH : IH od CH₂ do 5β); 2,06 (mt, IH : <&utý H od CH₂ v 3β); 2,53 (s, 3H : ArNCH₃); 2,94 (dd, J = 13 a 5,5 Hz, IH : IH od CH₂ v 4β); od3,15do3,30 (mt, 2H: druhý Hod.CH? v. 4β a IH odCH₂ v 35); 3,25 (s, 3H : NCH₃); 3,29 (d, J = 16 Hz, IH : druhý H odCH? άο5β) ; 3,50 (mt, IH : druhý H od CH₂ v 35); 3,99 (d, J = 17 Hz, IH : IH cd CH₂ v 5ε); 4,62 (dd, J = 8 a 6 Hz, IH : CH v 3a); 4,81 (mt, IH : CH v 2 a); 4,90 (dšir. , J = 10 Hz, IH : CH v i_a); 5,16 (dd, J = 10,5 a 5,5 Hz, IH : CHv 4a) ; 5,43 (d šir , J = 5,5 Hz, IH : CH v 5a); 5,52 (d, J = 17 Hz, IH : druhý Hod CH₂ do 5ε) ; 5,67 (d, J = 8,5 Hz, IH : CH v 6a) ; 5,90 (q šir. , J = 7 Hz, IH : CH v 1β) ; 6,15 (d, J = 8 Hz, 2H : H ararratirké. v 4ε); 6,58 (d, J = 9,5 Hz, IH : CONH v 2); 6,81 (d, J = 8 Hz, 2H :

H aromatické v . 4δ); cd7,25 čb7,40 (mt: 6H cdpcradající k. . 5 H araratickým v 6a a k H5 od pyridina ); 7,40 a 7,55 (mt, 3H : H aromatický v γ od N H5 a H4); 7,78 (tro^dlarý, J = 8 . 1,5 Hz, IH : H4 od p/ridina .); 8,01 (d šir.

J = 4 Hz, IH : Hé) ; 8,20 (d, J = 8 Hz, IH : H aromatický v β od N) ; 8,38 (d,

J = 8 Hz, IH : H₃ od p/ridina ); 8,46 (d, J = 10 Hz, IH : CONH v 1); 8,66 (d, J =

8,5 Hz, IH : CONH v 6); 8,70 (d šir. , J = 4 Hz, IH : Hé od p/ridina ); 11,68 (s, IH : OH).

1—[ 2-oxo-2-(2-pyridyl)ethyl] pyridiniumhydrobromid může být připraven způsobem, který je popsán v: Kronhke a kolSynthesis,1-24(1976).

4 4 4 4 • 4 4

4 4 4

SJ ·

4 4 ·

4 4

4» 44

Příklad 19

Do tříhrdlé baňky obsahující 60 cm’ methylenchloridu se zavede 15 g 2-methylpyrido[ 2,3-5γ5δ] pristinamycinu IE,

1,25 cm⁵ ethylenglykolu, 16,4 cm’' kyseliny 'octové a 3,33 tetra-n-butylamoniumjodistanu. ,· Tato směs se míchá po dobu 10 hodin při teplotě místnosti, načež se reakční směs dvakrátpromyje 50 cm’ destilované vody. Organická fáze se dekantuje a potom zahustí k suchu při teplotě 40 ”C a za sníženého tlaku (2,7 kPa) . Zbytek se vyjme 100 cm’· vody a 200 cm’ 0,5N kyseliny sírové a potom pětkrát promyje 100 cm’ ethylacetátu. Vodná fáze se dekantuje, její pH se nastaví na hodnotu 7 až 8 200 cm’ nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a potom dvakrát extrahuje 150 cm³ ethylacetátu. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a potom zahustí k' suchu při teplotě 40 °C a za sníženého tlaku (2,7 kPa), přičemž se získá 32 g pevného produktu, který· se chromatografuje na 1 kg silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 99:1 až 97,5:2,5. Po zahuštění chromatografických frakcí k suchu a krystalizaci z ethylacetátu se po vysušení při teplotě 40 “C a za sníženého tlaku (90 Pa) získá 4,7 g 2 -methylpyrido-[ 2,3—5γ5δ] - (4ζ-ιηβthylamino) - (4/-desmethylamino)pristinamycinu IE ve formě bílých krystalů tajících při teplotě 244 '^JC.

^;H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(400 MHz, CDCI3, S v ppm) : 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H : CH₃ v 2γ) ; cd 1,20*1,40 (mt, 2H : ÍHod CH₂ v 3β MH oůCH₂ v 3γ) ; 1,31 (d, J = 7 Hz, 3H : CH₃ v ly); 1,57 (mt, ÍH :drdý Hod CH₂ v 3γ) ;od 1,60*1,85 (mt, 2H : CH₂ ν2β); 1,73 (dd, J = 16 a 6,5 Hz, ÍH : ÍHod GH₂ v 5β); 2,05 (mt, ÍH : dniý H odCH₂ v 3β); 2,49 (s, 3H : ArCH₃); 2, 69 (s, 3H : ArNCH₃); 2,95 (dd, J = 13,5 a 5,5 Hz, ÍH: ÍHcd CH₂ v 4β); od3,15*3,30 (mt, 2H HodCH₂ ^v 4β ^a • · · · • · • · ♦ · · • · · • · · • · · • · • » · · • * · · • · · · • · · · • · · · · « ·

1H cd CH₂ v 35); 3,16 (d, J = 16 Hz, 1H : druhý H od CH₂ v 5β) ; 3,22 (s, 3H : NCH₃) ; 3,49 (mt, 1H : jnj-ý H od CH₂ v 35) ; 3,68 (mf, 1H : ArNH); 3,91 (d, J = 17 Hz, 1H : lHcd CH₂ v 5ε); 4,60 (dd, J = 8a 5,5 Hz, 1H : CHv 3_a) 4,79 (_mt> 1H : CH v 2a) ; 4,88 (dd, J = 10 a 1,5 Hz, 1H : CH v i_a)_; 5,21 (dd, J = 10 a 5,5 Hz, 1H : CHy 4a); 5,40 (d, J = 17 Hz, 1H : druhý H odCH₂ v 5ε) ; 5.41 (dšir.,, J = 5,5 Hz, 1H : CH _v 5a) ; 5,63 (d, J = 8,5 Hz, 1H : CH v 6a) ; 5,88 (dq, J = 7 a

1.5 Hz, 1H : CH _v 1β) ί 6,23 (d, J = 8 Hz, 2H : H aromatické v 4ε); 6,58 (d, J =

9.5 Hz, 1H : CONH v 2); 6,81 (d, J = 8 Hz, 2H : Haroratické v 45); 6,96 (d, J = 8 Hz, 1H : H aromatický v β N) ; od 7,20do7,40 (mt : les 5H aromatické v 6a) ; 7,33 (d, J = 8 Hz, 1H : Harcmatický v γ od N) ; 7,40 (AB limit. 2H : H4 a

H_s); 7,91 (mt, 1H : H_ó); 8,44 (d, J = 10 Hz, 1H : CONH _v 1); 8,65 (d, J = 8,5 Hz, 1H : CONH v 6); 11,65 (s, 1H : OH).

Příklad 20

Do tříhrdlé'baňky obsahující 30 cm” tetrahydrofuranu se postupně přidá 1,7 g 2 -chlormethylpyrido[ 2,3 —5γ5δ] pristinamycinu IE a 0,6 cm³ morfolinu a tato směs se zahřeje na teplotu varu pod zpětným chladičem. Po 18 hodinách zahřívání reakční směsi na teplotu varu pod zpětným chladičem se přidá další podíl 0,3 cm’ morfolinu.a 0,3 cm’ triethylaminu a v zahřívání reakční směsi na teplotu varu pod zpětným chladičem se pokračuje ještě po dobu 6 hodin. Reakční směs se potom zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě 40 °C a za sníženého tlaku 2,7 kPa. Získaný zbytek se dvakrát vyjme 50 cm’ vody, načež se vodná fáze dvakrát extrahuje 50 cm’ dichlormethanu^-. Organické fáze se sloučí, vysuší nad síranem sodným, zfiltrují a zahustí k suchu, přičemž se získá 1,3 g produktu, který se chromatograficky přečistí na 80 g silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 98:2 až 97:3. Takto se získá 0,3 g pevného « · · · • 999 * « • « »· · 99 '9 « · ► ♦ β * • 9 99 » 9 9 <

produktu, který.se ztuží ve směsi s 0,26 g téhož produktu pocházejícího z jiné šarže v 60 cm³ směsi etheru a petroletheru v objemovém poměru 20:80. Po filtraci a vysušení při teplotě 40 °C a za sníženého tlaku ,(90 Pa) se získá 0,3 g 2 - (N-morfolinomethyl) pyrido[ 2,3-5γ5δ] pristinamycinu IE ve formě žlutého pevného produktu tajícího při teplotě 189 °C. Ή-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(400 MHz, CDCb, δ v ppm): 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H : CH₃ v 2γ) ; od 1,15 dol,40 (mt, 2H : IH cd CH₂ v 3β a IH cd CH₂ v 3γ) ; 1,29 (d, J = 7 Hz, 3H : CH₃ v 1γ); odl,5Qdol,70 (mt: 2H odpovídající k druhéru Hed CH? v 3γ aklH odCH₂ v 2β); 1,75 (mt, IH : dru# Hed CH₂.v 2β); 1,87 (dd, J = 16 - a . 6 Hz, IH: IH .cdCH₂ v 5β); 2,03 (mt, IH : dru# Hed CH₂ v 3β); 2,50 (mt, 4H :

NCH₂ cd norfaLim ); 2,87 (s, 6H : ArN(CH₃)₂); 2,98 (dd, J = 13,5 a 6 Hz,

IH : IH od CH₂ v 4β); od3,10 v3,35 (mt, 3H :dru# H cdCH₂ v 5β - dru# H od CH₂ v 4β a lHod CH₂ v. 36); 3,22 (s, 3H : NCH₃); 3,50 (mt, IH : dru# Hed CH₂ v 3δ) ; 3,59 (s, 2H : ArCH₂N) ; 3,74'(mt, 4H : 2 OCH₂ cd rrorfolim ) ;

3,94 (d, J = 17 Hz, IH : IH od CH₂ v 5ε); 4,60 (dd, J = 8 a 5 Hz, IH: CH v 3a); .4,79 (mt, IH : CH v 2a); 4,88 (dšir. , J = 10 Hz, IH : CH v. la) ; 5,29 (dd, J = 9 a 6 Hz, IH : CH v 4a); 5,43 (mt, IH : CH _v 5a); 5,45 (d, J = 17 Hz, IH : dru#

H od CH₂ v 5ε); 5,63 (d, J = 8,5 Hz, IH : CH _v 6a); 5,90 (q šir. J = 7 Hz, IH :

CH V 1β) ; 6,36 (d, J = 8 Hz, 2H : H araratické v 4ε); 6,58 (d, J = 9,5 Hz, IH : CONH v 2) ; 6,85 (d, J = 8 Hz, 2H : H araratíd<é v 4§) ;.cd 7,20^7,45 (mt:

9H c#cvm#cí k 5Harcnatdc#n v 6a - k H araratiekéru v β cd 'N - k H aramtírtótuv γ cd N- k H_{3 a} k H4) ; 7,84 (d šir., J = 4 Hz, IH : Hó) ;

8,43 (d, J = 10 Hz, IH : CONH v 1); 8,70 (d, J = 8,5 Hz, IH : CONH v 6) ; 11,66 (s, IH : OH).

2-Chlormethylpyrido[ 2,3-5γ5δ] pristinamycin IE může být získán způsobem popsaným v příkladu 10.

'· Β

Příklad 21

Postupuje se stejně jako v příkladu 20, avšak vychází se z 50 cítí tetrahydrofuranu, 3,2 g . 2-chlormethylpyrido[ 2,3-5γ5δ] pristinamycinu IE a 1,1 cm’ N-methylpiperazinu. Po 2 hodinách zahřívání uvedené směsi na teplotu varu pod ^; zpětným chladičem se získá 2,3 g pevného produktu, který se přečistí dvěma následnými chromatografiemi na 100 g silikagelu za -použití elučního činidla tvořeného směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 95:5, přičemž se získá 0,4 g 2-(4-methyl-l-piperazinylmethyl)pyrido[ 2,3-5γ5δ] pristinamycinu IE ve formě pevného žlutého produktu tajícího při teplotě 221 C. ' 'H-Nukleární magneticko rezonanční spektrum:

(400 MHz, CDCb, δ v ppm): 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3H : CH₃ v 2γ) ;od 1,20 ód,40 (mt, 2H : 1H od CH₂ v 3β a 1H od CH₂ v 3γ) ; 1,31 (d, J = 7 Hz, 3H : CH₃ v 1γ); od l,50dol,85 (mt: . 4H ct^rwídající k druhéru H cd CH? v .

3γ - k CH₂ v 2β a k 1H cd CH₂ v 5β); 2,03 (mt, 1H : druhý H cd CH₂ ^v 3β) ;

2,32 (s, 3H : NCH₃ od piparazmu ) ;od 2,40 do2,70 (mt, 8H : 4 NCH₂ cd

'); 2,90 (s, 6H : ArN(CH₃)₂); 2,99 (dd, J = 13,5 _a 6 Hz, 1H : lHcd. CH? v 4β); od 3,15do3,35 (mt, 3H :druhý H od CH₂ v 5β - druhý HodCH₂v 4β a 1H cd CH₂ v 3δ); 3,22 (s, 3H : NCH₃); 3,50 (mt, 1H : drutý H od CH₂ v 3δ); 3,62 (s,

2H : ArCH₂N); 3,95 (d, J = 17 Hz, 1H : lHod CH₂ v 5ε) ; 4,60 (dd, J = 7,5 a 5,5 Hz, 1H : CH v 3a); 4,80 (mt, 1H : CH v 2a); 4,89 (d šir., J = 10 Hz, 1H : CH v la); 5,28 (dd, J = 9 a 6 Hz, 1H : CH v 4a); 5,51 (mt, 1H : CH v 5a); 5,55 (d, J =

Hz, 1H :druhý Hed CH? v 5ε) ; 5,65 (d, J = 8,5 Hz, 1H : CH ^v 6a) ; 5,89 (q šir. , J = 7 Hz, 1H : CH v ΐβ) 6,31 (d, J = 8 Hz, 2H : H araratické v 4ε); 6,59 (d, J = 9,5 Hz, 1H : CONH v 2) ; 6,86 (d, J = 8 Hz, 2H : H araratirké v 45); od 7,20*7,45 (mt: 9H οφσ/éfejLcí k 5 Haroratirkýr v . k _Harcmatkksiu v β od N - k H araraticksru Yg od N - k H₅ a k H4); 7,87 (dšir. J = 4 Hz, 1H : H₆) ; 8,43 (d, J = 10 Hz, 1H : CONH v 1) ; 8,70 (d, J = 8,5 Hz, 1H :

CONH v 6); 11,64 (mf, 1H : OH).

• 9

Příklad 22

4 9 4 4 4 ’ » Φ Φ 4 · Φ ·· ¹ » · φ ΦίφΦΦ ’ » Φ Φ · · · · ¹

ΦΦ ΦΦ Φ * ♦ ·

Do tříhrdlé baňky obsahující 30 cm' se zavede 4,6 g 55~dimethylaminomethylenpristinamycinu IA, 1,1 g

O-methylisomočovina-hydrogensulfátu a 1,75 g hydrogenuhličitanu sodného. Tato směs se zahřívá na teplotu 65 ^;::C po dobu 18 hodin. Po ochlazení se přidá 100 cm³ destilované vody a produkt .se třikrát extrahuje 100 cm³ ethylacetátu. Organické fáze' se sloučí, promyjí 200 cm³ solanky, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí k suchu při teplotě 40 ^c’C a za sníženého tlaku (2,7 kPa) , přičemž se získá 5,05 g žlutého oleje,, který se chromatografický přečistí na 90 g silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 97:3, přičemž · se získá 1,2 g pevného produktu. Získaný pevný produkt se přečistí vysoce výkonnou kapalinovou chromatografií na 450 g silikagelu C_ft 10 pm za použití elučního činidla tvořeného směsí fosfátového pufru,pH 2,9 a acetonitrilu v objemovém poměru 60:40. Chromatografické frakce se sloučí, acetonitril se odežene při teplotě 40 °C a za sníženého tlaku (2,7 kPa) a pH vodné fáze se nastaví na hodnotu 7 nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom extrahujedichlormethanem. Organická fáze se dekantuje, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí při teplotě- 40 °C a. • za sníženého tlaku (2,.7-. kPa) , přičemž se získá pevný produkt, který se rozetře v 10 cm⁵ diisopropyletheru. Po filtraci a vysušení při teplotě 40 °C' a za sníženého tlaku (90 Pa) se získá 0,40 g 2-methoxypyrimidof 4,5 ~5γ5δ] pristinamycinu IE ve formě bílého pevného produktu tajícího při teplotě 195 až 198 °C.

Ή-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(400 MHz, CDCij, δ v ppm): 0,91 (t, J = 7,5 Hz, 3H : CH₃ v 2γ); cd l,20do 1,35 (mt, 3H : IH cd CH₂ v 3β - IH cd CH₂ v 3γ a IH od CH₂ v

5β); 1,31 (d, J = 7 Hz, 3H : CH₃ v 1_γ); 1,58 (mt, 1H -..druhý H od CH? ^v 3γ) ; cd 1,60 al,85 (mt : 2H odpcrhdayía' k CH? ^v 2β) ; 2,05 (mt, 1H : druh/ h od CH₂ v 3β); 2,85 (s, 6H : ArN(CH₃)₂); 2,91 (dd, J = 12 a 4,5 Hz, 1H : 1H cd CH₂ v 4β) ; 2,93 (d, J = 16,5 Hz, 1H : druhý HcdCH?v 5β) ;cd 3,15cb 3,30 (mt, 1H : 1H cd CH₂<3o 3δ) ; 3,21 (t, J = 12 Hz, 1H : druhý H cd CH₂ v 4β ) ; 3,25 (s, 3H : NCH₃); 3,50 (mt, 1H : druhý H od CH₂ v 3δ); 3,76 (d, J = 17 Hz, 1H : 1H cd CH₂ v ’5ε); 3,95 (s, 3H : ArOCH₃) ; 4,61 (dd, J = 8 v 5,5 Hz, 1H : CH v 3a) ; 4,80 (mt, 1H : CH v 2a) ; 4,88 (dd, J = 10 a 1,5 Hz, 1H : CH v la); 5,07 (dd, J = 12 a 4,5 Hz, 1H : CH v 4a); 5,33 (dšir. , J = 5,5 Hz, 1H : CH v 5a) ; 5,41 (d, J = 17 Hz, 1H : druhý. H od CH₂ v 5ε); 5,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H : CH v 6a) ; 5,88 (qrcepůlaý, J = 7 a 1,5 Hz, 1H : CH a 1β) ; 6,33 (d, J = 8 Hz, 2H : H aroratidé v 4ε) ; 6,51 (d, J = 10 Hz, 1H : CONH v 2) ; 6,85 (d, J = 8 Hz, 2H : Haroratirké v 4δ) ; 7,20 d57,40 (mt: 5Harcmatické v 6a); 7,44 (dd, J = 8,5 a 1,5 Hz, 1H : v H4); 7,49 (dd, J = 8,5 a 4 Hz, 1H : H₅); 7,94 (dd, J = 4 a 1,5 Hz, 1H : H_ó); 8,16 (s,

1H : CH=N); 8,37 (d, J = 10 Hz, 1H : CONH v 1); 8,69 (d, J = 8,5 Hz, 1H : CONH v 6); 11,63 (s, 1H : OH).

Příklad 23

Postupuje se stejně jako v příkladu 22, avšak vychází se z 12 cm³ dimethylformamidu, 2,7 6 g 55-dimethylaminomethylenpristinamycinu I_A, 0,54 g

S-methylisothiouroniumsulfátu a 0,35 g hydrogenuhličitanu sodného, načež se po 4 hodinovém zahřívání uvedené směsi na teplotu 65 °C a po ochlazení přidá k reakční směsi 100 cm³ ethylacetátu, organická fáze se třikrát promyje 80 cm³ vody, organická fáze se dekantuje, vysuší nad síranem hořečnatým, .zfiltruje a zahustí při teplotě 40 ^UC a- za sníženého tlaku (2,7 kPa), přičemž se -získá 2,5 g pevného žlutého produktu. Tento produkt se chromatografuje na 200 g silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsidichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 95:5, přičemž se získá 1,9 g pevného produktu, který se přečistí vysoce fl··* fl ♦ • flfl · fl · fl fl * • flflfl

výkonnou kapalinovou chromatografií na 450 g silikagelu C,_r 10 pm za použití eluční soustavy tvořené směsí vody a acetonitrilu v objemovém poměru 35:65 obsahující 0,1 % kyseliny, trifluoroctové. Chromatografické frakce se sloučí, acetonitril se odežene pří teplotě 40 ^::‘C a za sníženého tlaku (2,7 kPa) a pH vodné fáze se nastaví na hodnotu 7 až 8 nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vyloučená bílá sraženina se odfiltruje, dvakrát promyje 5 crl diisopropyletheru a vysuší při teplotě 40 °C a za sníženého . tlaku 90 Pa, přičemž se získá 0,7 g 2-methylthiopyrimidino[ 4,5 -5γ5δ] pristinamycinu IE ve f ormě pevného krémově zbarveného produktu tajícího při teplotě 197 °c.· ‘H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(400 MHz, CDCls, δ ppm): 0,91 (t, J = 7,5 Hz, 3H : CH₃ 1,15 1,40 (mt, 3H : 1H CH? 3β.-1Η CH₂ 3γ 1H CH?

1γ); 1,59 (mt, 1H :

2β); 2,06 (mt, 1H :

2γ);

5β); 1,31 (d, J = 7 Hz, 3H : CH₃ 1,76 (2 mts, 1H : CH?

(s, 3H : ArSCH₃); 2,80 3,00 (mt, 2H : 1H CH? 4β

5β); 2,88 (s, 6H : ArN(CH₃)?); 3,15 3,35 (mt, 2H : 1H CH₂

CH? 4β); 3,26 (s, 3H : NCH₃); 3,50 (mt, 1H : H . CH₂

CH?. 3γ); 1,67

CH? 3β); 2,52

Η· CH?

,3δ Η

3δ); 3,77 (d,

J = 17 Hz, 1Η : 1Η CH₂ (mt, 1H : CH 2a); 4,89 (d Hz, 1H : CH

1H: :H .

Hz, 1H : CH Hz, 1H : CONH (mt: 5H

8, 5 4 Hz, 1H

4α); 5,32 (d

5ε); 4,61 (dd, J = 8 5,5Hz, 1H : CH 3a) ; 4,80 ,J= 10Hz, 1H : CH la); 5,06 (dd, J = 12 4,5 , J = 5,5 Hz, 1H : CH 5a); 5,41 (d, J = 17 Hz,

CH₂ 5ε); 5,65 (d, J = 8,5 Hz, 1H : CH . 6a); 5,88 (q , J = 1β); 6,35 (d, J = 8 Hz, 2H : Η 4ε) ; 6,52 (d, J = 10

2); 6,86 (d, J = 8 Hz, 2H : Η 4δ) ; 7,20 7,40

.); 7,47 (d , , J = 8,5 Hz, 1H : H₄) ; 7,52 (dd, J =

H₅); 7,96 (d , J = 4 Hz, 1H : H₆); 8,18 (s, 1H : CH=N);

8,38 (d, J = 10 Hz, 1H : CONH 1); 8,70 (d, J = 8,5 Hz, 1H : CONH 6) ; 11,64 (s, 1H:OH).

• ·9* • ♦ « ♦ · * « · * • » ♦« • ·

Příklad 24

Do tříhrdlé ba~bky obsahující 130 cm’ methanolu se zavede 16,2 g 2 -methylthiopyrimido[ 4,5 —5γ5δ] pristinamycinu IE s 95% čistotou, načež se přidá při teplotě 4 °C 551 cm³ 0,5N kyseliny sírové a potom v průběhu 6 minut 19,94 g produktu Oxon. Směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě 4 X a potom ještě po dobu 18 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se ochladí na teplotu 4 X, zředí 150 cm^J dichlormethanu a potom se pH směsi nastaví na hodnotu 3 zředěným vodným roztokem hydroxidu sodného. Vodná fáze se dekantuje a potom se. dvakrát promyje 100 cm^J dichlormethanu. Organické fáze se sloučí, promyjí 50 cm^J nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) k získání konečného objemu 200 cm³. K získanému methylenchloridovému roztoku se v tříhrdlé baňce přidá 100 cm’ destilované vody a potom ještě za intenzivního míchání 3 cm’ 50% (hmotn./obj'.) vodného roztoku hydrogénsiřičitanu sodného, načež se . pHsměsi nastaví na hodnotu 6 nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Po dekantaci se vodná fáze dvakrát' promyje 100 cm³ dichlormethanu. Organické fáze se sloučí, vysuší nad síranem sodným, zfiltrují a zahustí k suchu při teplotě 40 °C a za sníženého tlaku (2,7 kPa) , přičemž se získá 15,3 g pevného produktu, který se přečistí mžikovou chromatografií ' za použití elučni soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém .poměru 9-5:5 . Takto se získá 10,2 g produktu ve formě pevného žlutého produktu, který může být použit jako takový.

Analytický vzorek může být získán přečištěním 0,6 g produktu mžikovou chromatografií za použití elučního činidla tvořeného směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 98:2. Po zahuštění frakcí při teplotě 40 X a za sníženého tlaku (2,7 kPa) , rozetření s 5 cm³ diethyletheru, filtraci a vysušení při teplotě 50 X a za • ·* · sníženého tlaku (90 Pa) se získá 0,35 g 2-methylsulfonylpyrimido[ 4,5-5γ5δ] pristinamycinu IE ve formě pevného žlutého produktu tajícího při teplotě 214 °C. ^:-H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(400 MHz, CDCb, δ v ppm) : 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H : CH₃ v 2γ) ; od l,25dol,40 (mt, 2H : lHcd CH₂ v 3β - IH cd CH₂ v 3y) ; 1,32 (d, J = 7 Hz, 3H : CH₃ v ly); 1,44 (dd, J = 17 v 5,5 Hz, IH : IH cd CH₂ v 5β); cd 1,55 čb

I, 85 (mt : 3Ηοφσζκ^χίου k CH₂ v 2β a druhý Hed CH? v 3y) ; 2,08 (mt,

IH : druhý H cd CH₂ v 3β); 2,86 (s, 6H : ArN(CH₃)₂); 2,95 (dd, J = 12 a 4,5 Hz,

IH : IH cd CH₂ v 4β); 3,11 (d, J = 17 Hz, IH : druhý Hed. CH? ·ν 5β); 3,20 (t, J =

Hz, IH : druhý Hed. CH₂ v 4β) ;cd 3,20^3,35 (mt, IH : IH cd. CH_{2 v} 3δ) ;

3,27 (s, 6H : NCH₃ a ArSO₂CH₃); 3,51 (mt, IH : druhý H cd CH₂ v 3δ) ; 3,87 (d,

J = 17 Hz, IH : IH od CH₂ v 5ε) ; 4,61 (dd, J = 7,5 a 6 Hz, IH : CH v 3a) ; 4,81(mt, IH : CH v 2a) ; 4,91 (dar. , J = 10 Hz, IH : CH v la); 5,11 (dd, J = 12 a 4,5 Hz, IH : CH v 4a); 5,42 (d šir. , J = 5,5 Hz, IH : CH v 5a); 5,54 (d, J = 17 Hz, IH :druhý Hed CH? v 5ε); 5,63 (d, J = 8,5 Hz, IH : CH v 6a); 5,88 (q šir. ,

J ~ 7 Hz, IH : CH v 1β); 6,34 (d, J = 8 Hz, 2H : H ararotické v 4ε); 6,56 (d, J =

Hz, IH: CONH v 2) ; 6,87 (d, J = 8 Hz, 2H : Hararstirké v 4δ) ; cd 7,20cb 7,40 (mt: 5HarcriKtické v 6a); 7,49 (dšir. , J = 8,5 Hz, IH : H4); 7,54 (dd,

J = 8,5 a 4 Hz, IH : H_s); 7,98 (dšir. , J = 4 Hz, IH : H_ó); 8,41 (d, J = 10 Hz,

IH : CONH v 1) ; 8,53 (s, IH : CH=N) ; 8,84 (d, J = 8,5 Hz, IH : CONH _v 6) ;

II, 65 (s, 1H:OH).

Příklad 25

Do tříhrdlé baňky obsahující ·25. cm' dioxanu a 2 g 2 - (4-methylbenzylsulfonyl) pyrim'ido[ 4,5' -5γ5δ] pristinamycinu ΊΕ se zavede 1,9 cm³ pyrrolidonu, načež se získaná směs zahřívá na teplotu 90 °C po dobu 3 hodin.

reakční směsi k suchu při teplotě ' 40 Έ a

Po zahuštění za sníženého

00

0 0 »

0 0 ·

0 0 ·

0 0 ·

0

0 0

00

0 0 0 · 0 .0 0 • ···· «0 0

000 ·

0

000 000 tlaku (2,7 kPa) se získaný zbytek chromatograf uje na 150 g silikagelu za použití elučního. činidla tvořeného směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 96:4přičemž se získá 0,46 g krémově zbarveného pevného produktu, který se rekrystalizuje z 10 cmě methanolu. Krystaly se odfiltrují, - promyjí minimálním' množstvím methanolu a potom vysuší při teplotě 40 °C a za sníženého tlaku (90 Pa), přičemž se získá 0,32 g 2 - (1-pyrrolidinyl) pyrido[ 4,5-5γ5δ] pristirtamycinu' IE ve formě bílých krystalů tajících.při teplotě 225 °C.

Ή-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(400 MHz, CDC1₃₎ δ v ppm) : 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H : CH₃ en2₇);od l,20dol,40 (mt, 3H : IH od CH₂ v 3β - IHcd CH₂ v'3₇a IHcd CH₂ v 5β); 1,29 (d, J = 7 Hz, 3H : CH₃ v 1γ); 1,56 (mt, IH : dnlý HcdCH?v 3_γ) ; od 1,60 <±>1,85 (mt: 2H odpcv&jící k CH₂ v 2β); 1,93 (mt, 4H : 2 CH? P/crolidiru ); 2,03 (mt, IH : druhý H od CH₂ v 3β); 2,86 (s, 6H : ArN(CH₃)₂) ; 2,88 (d, J = 17,5 Hz, IH : druhý H od CH₂ v 5β); 2,94 (dd, J = 12 a 4,5 Hz, IH : IH od CH₂ v 4β) ;od 3,15do3,30 (mt, 2H : druhý H od CH? v 4βa IH od CH? v 3δ) ; 3,23 (s, 3H : .NCH₃) ;cd 3,45<±>3,60 (mt, IH : drutý Hod CH₂ v 3δ); 3,53 (mt, 4H :

NCH₂ od pyrroLidiru ) ; 3,74 (d, J = 17 Hz, IH : lHod CH₂ v 5ε); 4,61 (dd,

J = 8 a 7 Hz, IH : CH v 3a) ; 4,78 (mt, IH : CH en 2a); 4,86 (d šir. , J = 10 Hz, IH : CH v la); 5,11 (dd, J = 12 a 4,5 Hz, IH : CH v. 4a); 5,29 (d, J = 17 Hz, IH : druhý Had CH₂ v 5ε); 5,31 (mt, IH : CH v 5a); 5,62 (d, J = 8,5 Hz, IH : CH v 6a) ; 5,87 (q šir. , J = 7 Hz, IH : CH v 1β) ; 6,38 (d, J = 8 Hz, 2H : H araratírké v 4ε); 6,55 (d, J = 9,5 Hz, IH : CONH v 2); 6,86 (d, J = 8 Hz, 2H : H araratírké v 4δ); od 7,20do7,40 (mt: 5H araratírké v 6a); 7,43 (AB limit., 2H : H4a

H₅); 7,91 (mt, IH : H_ó) ; 7,99 (s, IH : CH=N) ; 8,39 (d, J = 10 Hz, IH : CONH v 1); 8,62 (d, J= 8,5 Hz, lHí CONH v 6); 11,64 (s, IH : OH).

000 0

0 0

0 0 0

0 0 • · • 00 000 ·· 0

0 00

0 0 0

0 0 · • 0 ·* . 00 00

0· ·

0 0 0

0 0 0 » « 0 0 ·

0· ··

- (4-Methylbenzylsulfonyl)pyrimido[ 4,5-5γ5δ] pristinamycin IE může-být připraven následujícím způsobem

Do tříhrdlé baňky obsahující 800 cm’ methanolu a 24,6 g 2 - (4-methylbenzylthio)pyrimido[ 4,5-5γ5δ] pristinamycinu IE se přidá 1 litr IN kyseliny sírové. Směs· se ochladí na teplotu 0 '^JC, načež se k ní přidá 28,4 g produktu Oxon. Směs se míchá po dobu 18 hodin při teplotě místnosti,· ' načež se směs neutralizuje pozvolným přidáváním vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného k dosažení hodnoty pH 8 a směs se potom' třikrát extrahuje 1 litrem' dichlormethanu. Organické fáze se sloučí, vysuší 'nád síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí k' suchu při .teplotě 45 °C a za sníženého tlaku (2,7 kPa), přičemž se získá 30 g pevného produktu, který se chromatografuje na 1,2 kg silikagelu za použití eluční soustavy tvořené· směsí dichlormethanu, methanolu a kyseliny octové v objemovém poměru 89:10:1. Po zahuštění k suchu při teplotě .45 °C a za sníženého tlaku (2,7 kPa) se frakce produktu rozetřou ve 100 cm^J diethyletheru, zfiltrují a vysuší při teplotě 40 °C a za sníženého tlaku (90 Pa). Takto se získá 21,7 g 2-(4-methylbenzylsulf onyl) pyrimido[ 4,5—5γ5δ] - ^-dimethylamino-N-o xid) - ^ζ-άβεΓηβύΙ^Ιβιηίηο) pristinamycinu. IE ve formě pevného světležlutého produktu tajícího při teplotě 247 °C. ' Ή-Nukleární magnetickorezonanční. spektrum:

(400 MHz, CDC1₃, δ v ppm): 0,91 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH₃ v 2γ) ; 0,99 (dd,‘ J = 17 a 5,5 Hz, 1H : 1H cd CH₂ do 5β) ; 1,14 (mt, 1H : 1H cd CH₂ v 3β); 1,44 (mt, 1H : lHod. CH₂ v 3γ); 1,32 (d, J = 7 Hz, 3H : CH₃ v lv) ;od 1,55do 1,75 (mt, 3H : CH₂ v 2β a druhý Hod CH₂ v 3γ); 2,07 (mt, 1H : druhý H cd CH? v 3β); 2,28 (s, 3H : ArCH₃); 3,10 (dd, J = 12 a 4 Hz, 1H : 1H odCH? v 4β); 3,17 (d, J = 17 Hz, 1H : druhý Hod CH₂ v 5β); 3,24 (s, 3H : NCH₃); 3,27 (t, J = 12 Hz, 1H :druhý H cd CH₂ v 4β) ; 3,47 a 3,58 (2 mts, lHkaždý : CH? v 3δ) ; 3,58 a 3,73 (2 s, 3H každý : ArN(CH₃)₂); 3,81 (d, J = 17 Hz, 1H : 1H od CH₂ v 5ε); 4,55

·· ·· ·· ·· • · · · • 9 9 ·

9 9 9

9 9 · • · · · (mt, ÍH : CH v 3a); 4,58 a 4,79 (2 d, J = 14 Hz, ÍH každý : O?SCH₂Ar); 4,84 (mt,

1H : CH v 2a); 4,92 (d šir.'·, J = 10 Hz, ÍH : CH v la); 5,31 (dd, J = 12a 4 Hz,

ÍH : CH v 4a); 5,36 (d šir., J = 5,5 Hz, ÍH : CH v 5a); 5,60 (d, J = 17 Hz, ÍH : druhý H adCH? v. 5ε); 5,70 (d, J = 8,5 Hz, ÍH : CH v 6a); 5,88 (q šir., J = 7 Hz, ÍH : CH v 1β) ; 6,83 (d, J = 9 Hz, ÍH : CONH v 2) ; 7,08 (d, J = 8 Hz, 2H : H araratické varto ad CH₃); 7,11 (d, J = 8 Hz, 2H : H araratické v 45); 7,19 (d,

J = 8 Hz, 2H : H araratické v rreta ad CH₃) ; 7,20 7,40 (mt : 5H araratické v 6a); 7,47 (d šir. , J = 8,5 Hz, ÍH : Hý) ; 7,62 (d, J = 8 Hz, 2H : H araratické v 4ε); 7,72 (dd, J = 8,5 a 4,5 Hz, ÍH : H₅); 7,85 (mť, ÍH : H₆); 8,41 (d, J = 10

Hz, ÍH : CONH v 1); 8,55 (s, ÍH : CH=N) ; 8,75 (d, J = 8,5 Hz, ÍH : CONH v 6) ;

11,65 (mficelcžlH : OH).

Do tříhrdlé baňky obsahující' 50 cm’ ledové kyseliny octové se zavede 4,8 . · g

- (4-methylbenzylsulfonyl) pyrimidino[ 4,5-5γ5δ] - ^-dimethy lamin-o-N-oxid) - (4ζ-^β^ίιηβ^γΐ3ΐηίηο)pristinamycinu IE a 0,4 g práškového železa. Tato směs se zahřívá po dobu 2 minut na teplotu 60 °C, ochladí a zneutralizuje přidáním 10% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a potom extrahuje 100 cm³ dichlormethanu. Organické fáze se sloučí, vysuší nad síranem sodným, zfiltrují a zahustí k suchu při teplotě 40 °C a za sníženého tlaku (2,7 kPa), přičemž se získá 4,35 g pevného kaštanové hnědě zbarveného produktu, který se rekrystalizuje z 50 cm' teplého isopropanolu. Po filtraci, promytí krystalů 10 cm’ diisopropyletheru a vysušení při teplotě 40 °C za sníženého tlaku (90 kPa) se získá' 2,06 g 2 -(4-methylbenzylsulfonyl)pyrimido[ 4_z5-5γ5δ] pristinamycinu IE ve formě béžové zbarveného pevného produktu tajícího pří teplotě 188 °C.

Ή-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(400 MHz, CDC1₃, 5 v ppm) : 0,91 (t, J = 7,5 Hz, 3H : CH₃ v 2γ); cd l,20dol,40 (mt, 2H : lHod CH₂ v 3β a lHod CH? do 3γ); 1,31 (d, J = 7 Hz, 3H : CH₃ v 1γ); 1,45 (dd, J = 17 a 5,5 Hz, ÍH : ÍH od CH₂ v 5p) o2 1,55 do • ·

1,75 (mt: 2H odpovídající k ,H odCH₂ v 2β a druhý Hod CH? v 3_γ) ; 1,74 (mt, 1H : druhý H od CH₂ v 2β); 2,08 (mt, 1H : druhý H cd CH? ^v 3β); 2,30 (s, 3H : ArCH₃); 2,81 (s, 6H : ArN(CH₃)₂); 2,95 (dd, J = 12 a 4,5 Hz, 1H : 1H od CH? v 4β) ; 3,01 (d, J = 17 Hz, 1H : druhý H odCH₂ v 5β) ; 3,19 (t, J = 12 Hz, 1H : druhý H CH₂od 4β) ; od 3,20 <±3,35 (mt, 1H : lHod CH₂ v 3§) ; 3,26 (s, 3H : NCH₃); 3,51 (mt, 1H : druhý H cdCH₂ v 35); 3,88 (d, J = 17 Hz, 1H : 1H od CH₂ v 5ε) ; 4,50 a 4,74 (2 d, J = 14 Hz, 1H každý : O?SCH?Ar) ; 4,61 (dd, J = 7,5 a 6 Hz, 1H : CH v 3a); 4,80 (mt, 1H : CH v 2a); 4,90 (d šir. , J = 10 Hz, 1H : CH v la); 5,08 (dd, J = 12 a 4,5 Hz, 1H : CH v 4a); 5,40 (dšir.., J = 5,5 Hz, 1H : CH v

5a); 5,54 (d, J = 17 Hz, 1H : druhý H adCH₂ v 5ε); 5,66 (d, J = 8,5 Hz, 1H : CH v 6a) ; 5,89 (q šir. , J = 7 Hz, 1H : CH v 1β) ; 6,29 (d, J = 8 Hz, 2H : H araratirké v 4ε); 6,53 (d, J = 10 Hz, 1H : CONH v 2); 6,84 (d, J = 8 Hz, 2H : H aratetické v 45); 7,12 (d, J = 8 Hz, 2H : H aronatické v orto od CH₃) ; od 7,10 do 7,35 (mt : 5H arrnatické v 6a) ; 7,20 (d, J = 8 Hz, 2H : H araratirké v nota cd CH₃); 7,48 (d šir,, J = 8,5 Hz, 1H : H₄); 7,53 (dd, J = 8,5 a 4 Hz, 1H :

H₅); 7,96 (dšir. , J = 4 Hz, lH : H_ó); 8,39 (d, J = 10 Hz, 1H : CONH v 1); 8,50 (s, 1H : CH=N); 8,80 (d, J = 8,5 Hz, 1H : CONH v 6); 11,64 (s, 1H : OH).

- (4-Methylbenzylthio) pyrimidoj) 4,5-5γ5δ] pristinamycin IE může být připraven následujícím způsobem

Do tříhrdlé baňky obsahující 35 cm’ dimethylformamidu se zavede 4,4 g 56-dimethylaminomethylénpristinamycinu I_A, 1 g (4-methylbenzyl)isothiomočovina-hydrochloridu a potom ještě po kapkách 1,8 cm’ N, N-diisopropyl.aminu. Získaná směs se zahřívá po dobu 3 hodin na teplotu 60 °C, ochladí a potom zředí 200 cm’ destilované vody. Vyloučená sraženina se zfiltruje, přičemž se získá 1 g produktu, který se přečistí vysoce výkonnou kapalinovou chromatografií na 450 g silikagelu C₈ 10 μτη za použití elučni soustavy tvořené směsí vody a acetonitrilu v objemovém poměru 50:50 obsahující 0,1 kyseliny trifluoroctové. Chromatografické frakce se sloučí, acetonitril se odežene při teplotě 40 °C a za sníženého tlaku (2,7 kPa) a pH. vodné fáze se nastaví na hodnotu 7 až 8 nasyceným vodným .roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Směs se potom třikrát extrahuje 80 crrr dichlormethanu, organické fáze se sloučí, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí k suchu a následně vysuší při teplotě 40 °C a za sníženého tlaku (90 Pa) , přičemž se získá 1,09 g 2-(4-methylbenzylthio)pyrimido[ 4,5-5γ5δ] pristinamycinu IE ve formě pevného krémově zbarveného produktu tajícího při teplotě 222 °C.

^:H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(400 MHz, CDClj, δ v ppm) : 0,91 (t, J = 7,5 Hz, 3H : CH₃ v 2γ); od l,15do 1,35 (mt, 3H : 1H cd CH₂ v 3β - lHod CH₂ v 3ya 1H od CH₂ v 5β); 1,31 (d, J = 7 Hz, 3H : CH₃ v 1γ) ;cd l,55dol,80 (mt: 2H odpcvidajícl· k CH₂ v 2β); 1,59 (mt, 1H : druhý H cd CH₂ v 3γ); 2,05 (mt, 1H : druhý H od CH₂ v 3β) ; 2,32 (s, 3H : ArCH₃) ; 2,86 (s, 6H : ArN(CH₃)₂); 2,91 (dd, J = 12 a 4 Hz, 1H : ΪΗ od CH₂ do4β) ; 2,94 (d, J= 17,5 Hz, 1H : druhý H od CH₂ v 5β); od 3,15 do 3,30 (mt, 1H : 1H od CH₂ v 3δ); 3,21 (t, J = 12 Hz, 1H : druhý H od CH₂ v 4β>;

3,25 (s, 3H : NCH₃); 3,50 (mt, 1H : druhý Hod CH₂ v 3δ); 3,76 (d, J = 17 Hz, 1H : 1H od CH₂ v 5ε); 4,27 a 4,39 (2 d, J = 13,5 Hz, 1H druhý ; ArSCH₂Ar); 4,61 (dd,

J = 7,5 a 5,5 Hz, 1H : CH v 3a) ; 4,79 (mt, 1H : CH v 2a) ; 4,88 (d šir., J = 10 Hz, 1H : CH v la); 5,07 (dd, J = 12 a 4 Hz, 1H : CH v 4a); 5,32 (d šir. , J = 5,5 Hz, 1H : CH v 5a) ; 5,39 (d, J = 17Hz, 1H : druhý H od CH₂ v 5ε) ; 5,64 (d, J =

8,5 Hz, 1H : CH v 6a) ; 5,87 (q šir. , J = 7 Hz, 1H : CH v, 1β) ; 6,33 (d, J = 8 Hz, 2H : H aromatické v 4ε); 6,53 (d, J = 10 Hz, 1H : CONH v 2); 6,84 (d, J = 8 Hz, 2H : H aromatické v 45); 7,11 (d, J = 8 Hz, 2H : H aromatické v črto cd CH₃) ; od 7,15do7,40 (mt: 5 H aromatické v 6a); 7,32 (d, J = 8 Hz, 2H : Hararatické v netra od CH₃); 7,44 (dšir. , J = 8,5 Hz, 1H : H>); 7,48 (dd, J = 8, 5 a 4 Hz,

1H: H5); 7,93 (d šir., J = 4 Hz, 1H : H₆); 8,19 (s, 1H : CH=N); 8,38 (d, J = 10

Hz, 1H : CONH v 1); 8,70 (d, J = 8,5 Hz, 1H : CONH v 6); 11,63 (s, 1H : OH).

• · « 4 » .·«· « · · · • 444 · · . · · ® · · 4 • 4 4 4 4 4 4 4 4 4 • 44 444 ·· *· ** příkladu 26, avšak vychází dioxanu, 2 σ

Příklad 26

Postupuje se stejně jako v se ze 4 0 cm’

2-(4-methylbenzylsulfonyl)pyrimidof 4,5-5γ5δ] pristinamycinu IE s 1,02 cm³ azetidinu. Tato směs se' zahřívá po dobu 45. minut na teplotu 60 °C, přičemž se po ochlazení získá sraženina, která se zfiltruje, promyje 10 cm³ diisopropyletheru ’ a potom rekrystalizuje - z 15 cm³ methanolu. Po filtraci a vysušení při teplotě 40 °C a za sníženého tlaku (90 Pa) se získá 1,05 g 2- (1-azetidinyl) pyrimido[ 4,5-5γ5δ] pristinamycinu IE ve formě bílého prášku tajícího při teplotě 243 °C.

Ή-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (400 MHz, CDCb, δ v ppm) : 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H : CH₃ 2γ); cd 1,15*1,35 (mt,3H: ÍHcd CH₂* 3p-lHcdGH₂v 3yalHcdCH₂v

5β); 1,29 (d, J = 7 Hz, 3H : CH₃ v ly); 1,56 (mt, ÍH :druhý HodCH₂v 3y); 1,65 a 1,72 (2 mts, ÍH druhý : CH₂ v 2β); 2,05 (mt, ÍH : druhý. Hod CH₂ v 3β); 2,33 (mt, 2H : CH₂ od azetidiru ) ; 2,86 (d, J = 17,5 Hz, ÍH :druhý Hod CH₂ v 5β); 2,88 (s, 6H : ArN(CH₃)₂); 2,92 (dd, J= 12 a 4,5 Hz, ÍH : 1H cd GH₂ v 4β) ;od 3,10 *3,35 (mt, 2H : druhý Hod. CH? v 4β ÍHod. CH₂ v 3δ) ; 3,22 (s, 3H : NCH₃) ; 3,48 (mt, ÍH : druhý H od CH? v 3δ) ; 3,72 (d, J = 17 Hz, ÍH : ÍHod. CH₂ v 5ε) ; 4,09 (mt, 4H : 2 NCH₂ cd azetidiru ) ; 4,59 (dd, J = 8 a 6 Hz, ÍH : CH v 3_a) ;

4,78 (mt, ÍH : CH v 2a); 4,88 (d šir., J = 10 Hz, ÍH : CH v la); 5,12 (dd, J = 12 a 4,5 Hz, ÍH : CH v 4a); 5,29 (d, J = 17 Hz, ÍH : druhý H od CH₂ v 5ε); 5,31 (d šir. J = 6 Hz, ÍH : CH v 5a) ; 5,62 (d, J = 8,5 Hz, ÍH : CH v 6a) ; 5,87 (q šir. ,

J = 7 Hz, ÍH : CH v 1 β); 6,40 (d, J = 8 Hz, 2H : H araratirké v 4ε); 6,55 (d, J =

9.5 Hz, ÍH : CONH v. 2) ; 6,87 (d, J = 8 Hz, 2H : Hararatirké v 4δ) ; od 7,15*

7,35 (mt: les 5H arcnatické v 6a); 7,42 (AB limit., 2H : H4 a H₃); 7,90 (mt, ÍH : H₆); 7,97 (s, ÍH : CH=N); 8,40 (d, J = 10 Hz, ÍH : CONH v 1); 8,63 (d, J =

8.5 Hz, ÍH : CONH v 6).

ΦΦΦΦ • Φ • · ·♦

Příklad 27 ··· φ φ φ* · φ · • · · · · φφφ ·· • · ·· φ φ ·· «·· ·· φφ φφ «

Postupuje se stejně jako v příkladu 22, se z- 5 cm' dimethylf ormamidu, 56-dimethylaminomethylenpristínamycinu I,, 4-amidinopyridiniumhydróchloridu a avšak vychází

1,84 g

0,41 g

0,235. g hydrogenuhličitanu sodného. Tato směs se zahřívá po dobu 4 hodin na teplotu 65 °C, načež se po ochlazení získá roztok, který se zředí 40 cm³ ethylacetátu a 50 cm^J destilované vody. Po. dekantaci se vodná fáze dvakrát promyje 4 0 cm³ ethylacetátu, organické fáze se sloučí á potom promyjí 200 cm' solanky, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí při teplotě 40 °C a za sníženého tlaku ' (2,7 kPa) , přičemž se získá 'zbytek, který se chromatog.rafuje na 90 g silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém -poměru 96:4. Získá se 0,535 g produktu, který se přečistí společně s 1,37- g identického získaného produktu preparativní vysoce výkonnou chromatografií na 450 g silikagelu C_? 10 Lim za použití elučního činidla tvořeného směsí vody a acetonitrilu v se kyseliny sloučí, za sníženého objemovém poměru 35:65 obsahující 0,1 trifluoroctové. Chromatografické frakce acetonitril 'se odežene při teplotě 40 °C a tlaku (2,7 kPa) a pH vodné fáze se nastaví na hodnotu pH 7 až 8 nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Směs se potom ' třikrát extrahuje 100 cm’ dichlormethanu, organické fáze se sloučí, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují, zahustí k-suchu a potom vysuší při teplotě 40 °C a za sníženého tlaku (90 Pa), přičemž se získá 0/73 g bílého pevného produktu, který se rozetře v diisopropyletheru, zfiltrujea vysuší při teplotě za sníženého tlaku (90 Pa). Takto se získá

- (4-pyridyl) pyrimido[ 4,5-5γ5δ]'pristinamycinu IE ve formě bílého pevného produktu tajícího při teplotě 277 °C.

10' cm 4 0 °C a 0,67 g

Έ-nukleární magnetickorezonanční spektrum:

9*99 • 9 9 ··*

9* · ·

9

9 9·9 ·· • 9 9 9 • 9 9·

9 9 9

9 9 9

99 ·9

9 9 9

9 9 9

9 · · ·

9 9 9

99 (400 MHz, CDC1₃, δ v ppm) : 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H : CH₃ v 2y); cd l,20dol,40 (mt, 2H : lHod. CH₂ v 3pa jh od CH₂ ^v 3y); 1,31 (d, J = 7 Hz, 3H : CH3 v ly); 1,41 (dd, J = 17 a 6 Hz, IH : IH θ³ CH2 v 5β); 1,60 (mt, IH : druhý H cd CH₂ v 3y) ; cd 1,60 dol,85 (mt : 2H o^cvúdagúcí k qh? v 2β) _; 2,07 (mt, IH : druhý H odCH₂ v 3β); 2,63 (s, 6H : ArN(CH₃)?); 2,92 (dd, J = 12 4 Hz, IH : IH cdCH₂ v 4β); 3,10 (d, J = 17 Hz, IH : druhý H od CH₂ ^v 5β); od 3,20 dc3,35 (mt, 2H : IH cd CH? v 35 a druhý H od CH₂ v 4β) ; 3,27 (s, 3H : NCH₃); 3,51 (mt, IH : druhý H cdCH₂ v 3δ); 3,88 (d, J = 17 Hz, IH : IH CH? v 5ε); 4,61 (dd, J = 7,5 6 Hz, IH : CH v 3a); 4,80 (mt, IH : CH 2a); 4,88 (d šir., J = 10 Hz, IH : CH v la); 5,06 (dd, J = 12 a 4 Hz, IH : CH v 4a); 5,41 (d šir.'> J ⁼ 6 Hz, IH : CH _v 5a) ; 5,52 (d, J = 17 Hz, IH : druhý H ad CH₂ v 5ε);

5,64 (d, J= 8,5 Hz, IH : CH v 6a); 5,88 (q šir. , J = 7 Hz, IH ; CH v 1β); 6,38 (d, = 8 Hz, 2H : H^Trmatlcké- v 4ε); 6,54 (d, J = 10 Hz, IH : CÓNH v 2); 6,86 (d, J = 8 Hz, 2H : H aromatické v 4δ); od 7,20 dd7,40 (mt: 5Haromatické v 6a);

7,49 (d šir., J = 8,5 Hz, IH : H4); 7,57 (dd, J = 8,5 a 4 Hz, IH : H₅) ; 8,04 (d šir., J = 4 Hz, IH : H_ó) ; 8,27 (d, J = 5 Hz, 2H : H aroratirké v β od pyridinu); 8,38 (d, J = 10 Hz, IH : CONH v 1) ; 8,48 (s, IH : CH=N) ; 8,72 (d,

J = 8,5 Hz, IH : CONH v 6) ; 8,75 (d, J = 5 Hz, 2H : H aromatické v a od pyridiru); 11,66 (s, IH : OH).

Příklad 28

Do tříhrdlé .baňky obsahující 35 cm^J dimethylformamidu se zavede 6 g 55-dimethylaminomethylenpristinamycinu I,

1,33 g 2-amidinopyridiniumhydrochloridu a potom .ještě po kapkách 3,4 cm^J N,N-diisopropylaminu. Tato směs se zahřívá po dobu 4 hodin na teplotu. 65 °C, načež se ochladí a potom zředí 500 cm³ destilované vody nasycené chloridem sodným. Vyloučená sraženina se odfiltruje a potom vyjme 300 cm' dichlormethanu. Získaný roztok se vysuší nad síranem sodným, zfiltruje a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) a při teplotě 40 ^c’C, přičemž se získá 4,36 g·produktu, který se chromatograficky přečistí na 220 g silikagelu za • ···· ·· · ·· ·♦ ·· • ···*· ·» · • · ·· · · · ϊ • · · · » · · · ϊ ί ϊ ·· ·· ♦· ·» použití eluční soustavy tvořené směsí methanolu v objemovém poměru 95:5 dichlormethanu

Po zahuštění chromatografických frakcí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) a při' teplotě 2,7 kPa) se získá 3,15 g pevného produktu, který se rekrystalizuje v 20 cm' isopropanolu. Krystaly se odfiltrují, promyjí 20 crrf diisopropyletheru a potom vysuší při ' teplotě 40 X a za sníženého tlaku (90 Pa), přičemž se získá 1,08 g

- (2-pyridyl) pyrimido[ 4,5-5γ5δ] pristinamycinu IE ve formě bílého prášku tajícího při teplotě 214 X.

Ή-Nukleární magnetickorezonanční spekorum:

(400 MHz, CDC1₃, δ v ppm): 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H : CH₃ v 2γ) ; od 1,15 dol,35 (mt, 2H : lHod CH₂ v. 3β a lHod. CH₂ v 3y) ; 1,31 (d, J = 7 Hz, 3H : CH₃ v 1γ); 1,51 (dd, J = 17_a 6 Hz, IH : IH cd CH₂ v 5β) ;cd l,5£b 1,80 (mt: . 2H cdpordajLcí k CH₂ v 2β); 1,59 (mt, IH : dru# H cd CH₂ v 3γ) ;

2,06 (mt, IH : dru# H cdCH₂ v 3β); 2,64 (s, 6H : ArN(CH₃)₂); 2,93 (dd, J = 12a

4,5 Hz, IH : IH od CH₂ v 4β); 3,13 (d, J = 17 Hz, ÍH : dru# H cdCH₂ v 5β); cd 3,15do3,30 (mt, IH : lHcd CH₂ v 3δ); 3,22 (t, J = 12 Ηζ,ΙΗ : dru# Hed CH₂ v 4β ) ; 3,26 (s, 3H : NCH₃) ; 3,51 (mt, IH : dru# H cd CH₂ v 36); 3,89 (d, J = 17

Hz, IH : IH od CH₂ v 5ε); 4,60 (dd, J = 8 a 6 Hz, IH : CH v 3a); 4,80 (mt, IH :

CH en2a); 4,90 (dšir. , J = 10 Hz, IH : CH _v la); 5,12 (dd, J = Í2_a 4,5 Hz, IH : CH v 4a); 5,42 (d šir.., J = 6 Hz, IH : CHv 5a) ; 5,52 (d, J = 17 Hz, IH : dru# H odCH₂ v 5ε); 5,65 (d, J = 8,5 Hz, IH : CH v 6a) ; 5,87 (q šir. , J = 7 Hz, IH :

CH v 1β) ; 6,28 (d, J = 8 Hz, 2H : H arcmatické v 4ε) ; 6,56 (d, J = 10 Hz, IH :

CONH v 2); 6,85 (d, J = 8 Hz, 2H : H araratirké v 46) ;cd 7,15do7,40 (mt :

5H aromatické v 6a) ; 7,35 (mt, IH : H v 5 cd pyridinu ) ; 7,46 (d šir. , J = 8,5 Hz, IH : H4) ; 7,51 (dd, J = 8,5 a 4 Hz, IH : H5); 7,82 (t rozvoje#, J = 8 a 1,5

Hz, IH : H v 4 od pyridinu ) ; 7,99 (d šir. , J'= 4 Hz, IH : Hó) ; 8,41 (d, J = 10 Hz, IH : CONH v 1); 8,47 (d, J = 8 Hz, H _v 3 03 ); 8,56 (s, IH :

CH=N); 8,72 (d, J = 8,5 Hz, IH : CONH _v 6); 8,82 (d large, J = 5 Hz, IH : H _v 6 od pyridinu ); 1 b65 (s, IH : OH).

• 0

0

0

Příklad 29 • ··· · ·· ·· «· · · · · · ·

0 0 0 · 0 · · · • 0 · 0 · · 0 00

0 0 0 0 0 ·

000000 0· · ·

Postupuje se stejně jako v příkladu 22, avšak vychází se ze 4 cm^J dimethylformamidu, 0,92 g 55-dimethylaminomethylenpristinamycinu I_A, 0,22 g benzamidinhydrochloridu a 0,12 g hydrogenuhličitanu sodného. Tato směs se zahřívá po dobu 4 hodin na teplotu 60 ^::C, načež se ochladí, přidá se k ní 50 cm' destilované vody a 20 cm' ethylacetátu, vodná fáze se dvakrát promyje 20 cm'' ethylacetu a organická fáze se dekantuje, vysuší nad síranem hořečnatým, žfiltruje a zahustí k suchu při teplotě 40 °C a za sníženého tlaku (2,7 kPa)·. Získá, se 1 g zbytku, který se chromatografuje na 170 g silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 96:4.. Po zahuštění chromatografických frakcí k suchu při teplotě 40 °C a za sníženého tlaku (2,7 kPa) se získaný produkt rozetře v 10 cm’ diisopropyletheru, žfiltruje a vysuší při teplotě 40 °C a za sníženého tlaku (90 Pa), přičemž se získá 0,49 g 2-fenylpyrimido[ 4,5-5γ5δ] pristinamycinu IE ve formě bílého prášku tajícího při teplotě 201 °C.

^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(400 MHz, CDC1₃, δ v ppm) : 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H : CH₃ v 2γ); cd l,15dol,35 (mt, 2H : lHcd CH? v 33a lHcd CH? v 3_γ) _; 1,31 (d, J = 7 Hz, 3H : CH₃ v 1γ); 1,40 (dd, J = 17a 6 Hz, IH : lHod CH₂ -v 5β); 1,59 (mt, IH : druhý H od CH₂ v 3γ); 1,65 (mt: IH ot^oddající k ih od CH? ^v 2β); 1,74 (mt, IH : druhý H od CH₂ k 2β); 2,06 (mt, IH :druhý Hod CH₂ v _3β) ₂,64 (s, 6H : ArN(CH₃)?) ; 2,93 (dd, J = 12 a 4 Hz, IH : lHod CH₂ v 4β) ; 3,09 (d, J = 17 Hz, IH :druhý H cd CH₂ v 5β);αΟ 3,15do3,30 (mt, 2H : lHcd CH? v 3δ a druh/ h cd CH? v 4β); 3,27 (s, 3H : NCH₃); 3,50 (mt, IH : druhý H cd CH₂ v 3δ); 3,87 (d, J = 17 Hz, IH : IH cdCH₂ v 5ε); 4,61 (dd, J = 8 a 6 Hz, IH : CH v 3a); 4,81 (mt, IH : CH v 2a); 4,90 (dd, J = 10 a 1,5 Hz, IH : CH v la); 5,10 (dd, J = 12 a 4 Hz, • · · ·

1H : CH v 4a) ; 5,41 (d šir. , J = 6 Hz, 1H : CH v 5a) ; 5,49 (d, J = 17 Hz, 1H : druhý Hod CH? v 5ε); 5,65 (d, J = 8,5 Hz, 1H : CH 6a); 5,90 (qrcEpůlaý . J = 7 a 1,5Hz, 1H : CH v 1β); 6,30 (d, J = 8 Hz, 2H : H aromatické v 4ε) ; 6,56 (d, J =

Hz, 1H : CONH v 2) ; 6,87 (d, J = 8 Hz, 2H : Haroratické v 45) ;cd 7,20* 7,40 (mt: les 5H aromatické v 6a) ;od 7.40*7.50 (mt, 3H : H araratické v para a neta ad ferýLu ) ; 7,48 (dd, J = 8,5 a 1,5 Hz, 1H : H4) ; 7,56 (dd, J = 8,5 4

Hz, 1H : H₅) ; 8,03 (dd, J = 4 a 1,5 Hz, 1H : H₆) ; od 8,35cb8,45 (mt, 3H :

H araratické v arto cd faylu a CONH v 1) ; 8,44 (s, 1H : CH=N) ; 8,70 (d,

J = 8,5 Hz, 1H : CONH v 6); 11,66 (s, 1H : OH).

Příklad 3.0

Postupuje se stejně jako v, příkladu 22, avšak vychází se .z 10 cm³ dimethylformamidu, 2 g'

5Ď-dimethylaminomethylenpristinamycinu I_A, 0,59 g

3-aminobenzamidinhydrochloridu a 0,47 -g· hydrogenuhličitanu sodného. Tato směs se zahřívá po dobu 4 hodin na teplotu 60 °C, načež se po ochlazení, přidání 50 cm' destilované vody a 40 cm’ ethylacetátu k reakční směsi, promytí- vodné fáze dvěma podíly 40 cm’ ethylacetátu, dekantaci organické fáze, vysušení organické fáze nad síranem hořečnatým, zfiltrování a zahuštění při teplotě 40 °C a za sníženého,tlaku (2,7 kPa) získá zbytek, který se chromatografuje na 200 g silikagelu za použití ·eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru -96:4, přičémž se získá 1,06 g pevného produktu. Tento produkt se přečistí vysoce výkonnou kapalinovou chromatografií na 450- g silikagelu C.; 10 pm za použití eluční soustavy tvořené směsí vody a acetonitrilu v objemovém poměru 65:35 obsahující 0,1 % kyseliny trifluoroctové. Chromatografické frakce se sloučí, acetonitril se odežene při teplotě 40 °C a za sníženého tlaku (2,7 kPa). a pH vodné fáze se nastaví • ··«· φφ φφ ·· ·· ··· · ·· « · · φ • φ · · φ φ ·'* · · ·.

• φφφ φφ φφ φ φφ • φ φ φ φ φ φ ·· φφφ φφφ φφ *· ·* φφ na hodnotu 7 až 8 nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. ' Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje diisopropyletherem, vysuší při teplotě 40 ^::C a za sníženého tlaku (90 Pa), přičemž se získá 0,31 g 2 - (3-amiňofenyl) pyrimido[-4,5 —5γ5δ] pristinamycinu IE ve formě světležlutého pevného produktu tajícího při teplotě 212 °C.

Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(400 MHz, CDC1₃, δ v ppm : 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3H : CH₃ v 2γ); od 1,20* 1,40 (mt, 2H : IH cd CH₂ v . 3β a IH od CH? v 3γ) ; 1,31 (d, J = 7 Hz, 3H : CH₃ v l_y); 1,43 (dd, J = 17 a 6 Hz, IH : IH od CH₂ v 5β) ;od 1,50*1,75 (mt: 2H ctýcvúrající k druhém H od CH₂ v 3_y aklH odCH₂ v 2β); 1,76 (mt,

IH drhý Hed CH₂ v 2β); 2,08 (mt, IH : druhý H od CH₂ v 3β); 2,69 (s, 6H : ArN(CH₃)₂); 2,94 (dd, J = 12,5 a 4,5 Hz, IH : IH odCH₂v 4β); 3,10 (d, J = 17 Hz, IH : druhý H od CH₂ v 5β) ; cd 3,15*3,35 (mt, 2H : IH od CH₂ v 3δ a.druhy H cd CH₂ v 4β); 3,28 (s, 3H : NCH₃); 3,51 (mt, IH :drdý Hed CH₂ v 3δ); 3,76 (s šir. , 2H : ArNH?) ; 3,88 (d, J = 17 Hz, IH : IH cdCH₂ v 5ε) ; 4,63 (dd, J = 8 a 6 Hz, IH : CH v 3a); 4,82 (mt, IH : CH v 2a); 4,90 (dšir. , J = ΙΟ.Ηζ, IH : CH v la); 5,11 (dd, J = 12,5 a 4,5 Hz, IH : CH v 4a); 5,41 (d šir., J = 6 Hz, IH : CH v 5a); 5,49 (d, J = 17 Hz, IH : druhý H ad CH? v 5ε); 5,66 (d, J = 8,5 Hz, IH : CH 6a) ; 5,90 (q šir. , J = 7 Hz, IH : CH v 1β) ; 6,31 (d, J = 8 Hz, 2H : H araratirké v 4ε); 6,55 (d, J = 10 Hz, IH : CONH v 2); 6,80 (dd, J = 8 e 1,5. Hz,

1Η : H araratický v 4 cd 3-amřratoýLu ); 6,85 (d, J = 8 Hz, 2H : H araratirké v 4δ) ; cd 7,20*7,40 (mt : 6H cdpoádaýícá k 5H ardratickýn v 6a a k h araratirkáiu v 5cd 3-aminD£enyIu' ) ; 7,49 (d šir , J = 8,5 Hz, IH : H4) ; 7,55 (dd,

J = 8,5 a 4 Hz, IH : H5); 7,75 (s šir., IH : Haromatický v 2 ^-OTmoferylu j;

7,82 (d šir., IH : H aromatický v 6 od 3-ariroferylu ) ; 8,03 (dd, J = 4 a 1,5 Hz, IH : H₆) ; 8,40 (d, J = 10 Hz, IH : CONH v 1) ; 8,42 (s, IH : CH=N) ; 8,70 (d,

J = 8,5 Hz, IH : CONH v 6); 11,66 (s, IH : OH).

Příklad 31

Postupuje se stejně' jako v příkladu 22, avšak vychází se z 45 cm³ dimethylformamidu, 5 g

55-dimethylaminomethylenpristinamycinu L·, 0,64 g

S-methyiisothiouroniumsulfátu a 0,77 g hydrogenuhličitanu sodného. Tato směs se zahřívá po dobu 18 hodin na teplotu .60 X, načež se po ochlazení, přidání k reakční směsi 200 cm destilované vody a 150' cm3 octanu ethylnatého, promytí vodné fáze dvěma podíly 150 cm ethylacetátu, dekantaci organické fáze, promytí organické fáze 250 cmné vody, vysušení této fáze nad síranem hořečnatým, filtraci a zahuštění k suchu při teplotě 40 °C a za sníženého tlaku (2,7 kPa) získá zbytek, který se chromatografuje na 250 g silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 95:5, přičemž se získá 1,2 g pevného produktu. Tento produkt se přečistí vysoce výkonnou kapalinovou chromatografii na 450 g silikagelu C₃ -10pim za použití eluční soustavy tvořené směsí vody a acetonitrilu v objemovém poměru 65:35 obsahující 0,1 % kyseliny trifluoroctové. Chromatografické frakce se sloučí, acetonitril se odežene -při teplotě 40 X a za sníženého tlaku (2,7 kPa), pH vodné fáze se nastaví na hodnotu 7 až 8 nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a tato fáze se dvakrát extrahuje 100 cm³ dichlormethanu. Organická fáze se dekantuje, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a potom zahustí k suchu při teplotě 40 °C a za sníženého tlaku (90 Pa), přičemž se získá 0,45 g

2-methylthiopyrimidof 4,5-5γ5δ] - (4ξ-methylamino)-(4ζ-desdimethyiamino)pristinamycinu IE ve formě světležlutého pevného produktu tajícího při teplotě 282 X.

Ή-Nukleární magnetickorezonanční spektrum: .

• · · · · flfl · · • · · · * · · · • · · · fl · ·· · ·········· ······ flfl · · flfl flfl (400 MHz, CDC1₃, δ v ppm) : 0,91 (t, J = 7,5 Hz, 3H : CH₃ v 2γ) ;od 1,20*1,40 (mt, 3H : lHod CH?v 3β - 1H cdCH? v 3_?a 1H od CH? v 5β) ; 1,32 (d, J = 7 Hz, 3H : CH₃ v 1γ); 1,58 (mt, 1H : čtaiý Hod CH? v 3γ); od 1,60 do 1,85 (mt : 2H oc^x^udající k CH? v 2β) ; 2,06 (mt, 1H : druhý H od

CH? v 3β); 2,64 (s, 3H : ArSCH₃); 2,77 (s, 3H : ArNCH₃); 2,89 (dd, J = 12 v 4,5 Hz, 1H : lHod CH? v 4β); 2,97 (d, J = 17,5 Hz, 1H : druhý H odCH? v 5β); 3,20 (t, J = 12 Hz, 1H : druhý H cdCH? v 4β) ;cd 3,20*3,35 (mt, 1H : lHod CH? v 35); 3,25 (s, 3H : NCH₃); 3,50 (mt, 1H : druhý Hod CH? v 35); od 3,65do 3,85 (mf roztažlH : ArNH); 3,75 (d, J = 17 Hz, 1H : 1H cd. CH? v 5ε); 4,61 (dd, J = 8 a 5,5 Hz, 1H : CH v 3a); 4,80 (mt, 1H : CH v 2a); 4,88 (d šir. ·, J = 10 Hz, 1H : CH v la) ; 5,03 (dd, J = 12 á 4,5 Hz, 1H : CH v 4a) ; 5,32 (dšir. , J = 6 Hz, 1H : CH v 5a) ; 5,39 (d, J = 17 Hz, 1H : druhý H odCH? v 5ε) ; 5,65 (d, J = 8,5 Hz, 1H : CH v 6a) ; 5,88 (q šir., J = 7 Hz, 1H : CH v 1β) ; 6,18 (d, J = 8 Hz, 2H : H araiatkké v 4ε); 6,51 (d, J =10 Hz, 1H : CONH v. 2); 6,78 (d, J = 8 Hz, 2H : H araratirté v 45); od^: 7,20* 7,40 (mt: 5H araratirké v 6a); 7,46 (d šir. , J =

8,5 Hz, 1H: H,); 7,50 (dd, J = 8,5 a 4 Hz, 1H : H₅); 7,94 (d šir., J = 4 Hz, 1H:

H_ó); 8,17 (s, 1H : CH=N); 8,38 (d, J = 10 Hz, 1H : CONHv 1); 8,67 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CONH v) 6); 11,62 (s, 1H: OH).

Příklad 32

Do baňky obsahující. 0,4 cm’ dichlormethanu se zavede 97 mg 2-(l-pyrrolidinylpyrimido[ 4,5-5γ5δ] pristinamycinu IE,

5,4 mg ethylenglykolu, 65 mg kyseliny octové a 20 mg tetra-n-butylamoniumjodistanu. Tato směs se míchá po dobu 4 hodin při teplotě místnosti, načež se získaná reakční směs vyjme 8 cm’ vody a 4 cm' dichlormethanu. Organická fáze se dekantuje, čtyřikrát promyje 8 cm’ destilované vody, dekuntuje, vysuší a potom zahustí k suchu při teplotě 40 ^JC a za sníženého tlaku (2,7 kPa), přičemž se získá 70 mg pevného produktu, který se přečistí mžikovou chromatografií společně s 210 mg identického produktu pocházejícího z

0 analogické přípravy na 15 g silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 97:3, přičemž se po zahuštění chromatografických frakcí k suchu, rozetření zbytku ve, 4 cm’ diethyletheru, filtraci a vysušení při teplotě 20 °a za sníženého tlaku (90 Pa) získá 98 mg 2-(1-pyrrolidinyl)- pyrimido[ 4,5-5γ5δ] - ^-methylamino) - ^-desmethylamino) pris tinamycinu IE ve formě krémově zbarveného prášku tajícího při teplotě 222 °C. ^!H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(400 MHz, CDCb, δ v ppm) : 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H : CH₃ v 2γ); cd 1,20*1,40 (mt, 2H : lHod CH₂ v 3β a lHod CH₂ v 3γ); 1,31 (d, I = 7 Hz, 3H : CH₃ v 1γ); 1,48 (dd, J = 17 a6 Hz, 1H : 1H cdCH₂ v 5β); od 1,50 dd,85 (mt: 3Hadpoddající k druhém H od CH₂ v 3γ a k CH₂cd 2β); 1,95 (mt, 4H :

CH₂ pyrroLidiru ) ; 2,04 (mt, 1H : druhý H cd CH₂ v 3β) ; 2,62 (s, 3H : ArNCH₃); 2,91 (dd, J = 12,5 a 4,5 Hz, 1H : 1H od CH₂ v 4β); 2,92 (d, J = 17,5 Hz, 1H : druhy H od CH₂ v 5β); cd3,15do3,35 (mt, 2H :druhý H od CH₂ v 4β a 1H od CH? v 3δ); 3,22 (s, 3H : NCH₃) ;cd 3,45*3,65 (mt, 5H : drulý H cd CH? k 3δ a 2 NCH₂ pyrrobrtm j ; 3,73 (d, J = 17 Hz, 1H : 1H cd CH? v 5ε).; 4,60 (dd, J = 6,5 et 5,5 Hz, 1H : CH v 3a); 4,78 (mt, 1H : CH v 2a); 4,88 (d šir. , J = 10 Hz, 1H : CH v la) ; 5,14 (dd, J = 12 a 4,5 Hz, 1H : CHv 4a); 5,29 (d, J = 17 Hz, 1H :druhý H cd CH₂ v 5ε); 5,31 (mf, 1H : CH _v 5a); 5,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H :

CH v 6a) ; 5,87 (q šir. , J = 7 Hz, 1H : CH v 1β) ; 6,28 (d, J = 8 Hz, 2H : H araratické 4ε); 6,56 (d, J = 9,5 Hz, 1H : CONH v 2); 6,82 (d, J = 8 Hz, 2H : H araratické 4δ); od 7,20*7,40 (mt: 5H araratické v 6a); 7,42 (AB limit.,

2H : H4 a H₅); 7,90 (mt, 1H : H₆); 7,98 (s, 1H : CH-N); 8,42 (d, J = 10 Hz,

1H : CONH v 1) ; 8,62 (d, J = 8,5 Hz, 1H : CONH v. 6) ; 11,65 (s, 1H : OH).

i

Příklad 33

Do tříhrdlé baňky obsahující 400 cm’ pristinamycinu I,

2,42 g 3-aminoakroleinu a potom ještě 25,8 g octanu amonného. Tato- směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem' po dobu 3 dnů, načež se zředí 1 litrem destilované vody. Vyloučená sraženina se odfiltruje, vysuší a chromatografuje na 1 kg silikagelu za použití elučni soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu 'v objemovém poměru 98:2. Získaný pevný produkt se přečistí vysoce výkonnou kapalinovou chromatografií na silikagelu C_ř 10 μτη za použití elučni soustavy tvořené směsí vody a acetonitrilu v objemovém poměru 70:30 obsahující 0,1 % kyseliny trifluoroctové. Chromatografické frakce se sloučí, acetonitril se odežene při teplotě 40 °a za sníženého tlaku (2,7 kPa) a pH vodné fáze se nastaví na hodnotu 8 3 cm³ nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje 10 cm³ destilované vody a potom,10 ’ diethyletheru, přičemž se po vysušení při teplotě 40 °C a' za sníženého tlaku (90 Pa) získá 0,45 g pyrido[ 2,3-5γ5δ] pristinamycinu IE ve formě pevného bílého produktu tajícího -za rozkladu při teplotě mezi asi 170 a 180 °C.

Ή-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(400 MHz, CDClj, δ v ppm): 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3Ή : CH₃ v 2γ); od 1,20 dol,40 (mt, 2H : 1H cd CH₂ v 3β a 1H od. CH? v 3γ); 1,34 (d, J = 7 Hz, 3H : CH₃ v 1γ); od 1,55 dol,85 (mt, 4H : drdý H od CH? v 3γ - CH₂ v 2β a 1H cd CH₂ v 5β) ; 2,04 (mt, 1H : drdý Hod CH? v 3β) ; 2,91 (s, 6H : ArN(CH₃)₂); 2,95 (dd, J = 12 5 Hz, 1H : 1H odCH₂ v 4β) ; 3,17 (t, J = 12 Hz, *· 1H : drdý H od CH₂ v 4β); 3,24 (s, 3H : NCH₃) ; 3,30 (mt, 1H : 1H od CH? v 3δ); 3,43 (d šir. ,J= 17 Hz, lH:dxdý Hed CH₂ v 5β); 3,52 (mt, 1H : drdý H odCH₂ ν3δ); 3,91 (d, J = 17 Hz, 1H : 1H odCH₂ v 5ε); 4,58 (dd, J = 7a 5,5 Hz, • 0*0

IH : CHv 3α); 4,81 (mt, IH : CH v 2a) ; 4,87 (dd, J = 10 a 1,5 Hz, IH : CH v la) ; 5,13 (dd, J = 12 a 5 Hz, IH : CH v 4a) ; 5,43 (mt, IH : CH v 5a) ; 5,46 (d, J = 17 Hz, IH : druhý H ad CH₂ v 5ε); 5,65 (d, J = 8,5 Hz, IH : CH v 6a) ; 5,87 (dq, J = 7 a 1,5 Hz, IH : CH v 1 β) ; 6,40 (d, J = 8 Hz, 2H : H araratické v ε) ; 6,58 (d, J = 9,5 Hz, IH : CONH v 2); 6,85 (d, J = 8 Hz, 2H : H aromatické v ,·δ); ad 7,20do 7,40 (mt : 5H araratické v 6a); cd 7,30 do 7,45 (mt, IH : H araratické v β ad N) ; 7,43 (d, J = 8 Hz, IH : H4); 7,56 (dd, J = 8 a 4 Hz, IH :

H5); 7,61 (mt, IH : H aromatický v γ cd N); 8,13 (mt, IH : Hó) ; 8,38 (d, J = 4 Hz, IH : H aromatický να cd N) ; 8,42 (d, J = 10 Hz, IH : CONH v 1) ; 8,69 (d, J = 8,5 Hz, IH : CONH v 6); 11,59 (s, IH : OH).

3-Aminoakrolein může být připraven způsobem popsaným v : R.P. Thummel a D.K. Kohli, J.Org.Chem., 42,2742-2747.(1977) .

Příklad 34

Postupuje se stejně jako v příkladu 6, avšak vychází se z 11,4 g 5Ó-methylenpristinamycinu I_A ve 200 cm³ acetonu,

3,8 g 1-(2-oxopentyl)pyridiniumbromidu a 10 g octanu amonného. Tato směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin, přičemž se' získá pevný podíl, který' se chromatografuje na 100 g silikagelu za použití acetonitrilu jako , elučního činidla, načež se získaný produkt přečistí vysoce výkonnou kapalinovou chromatografií na 450 g silikagelu . C. 10 (.tm za použití - eluční' soustavy tvořené směsí vody a acetonitrilu v objemovém poměru 70:30 obsahující 0,1 % kyseliny trifluoroctové. 'Chromatografické frakce se sloučí, acetonitril se odežene při teplotě 40 C a za sníženého tlaku (2,7 kPa a pH vodné fáze se nastaví.na : 8,9 hodnotu 8 přidáním nasycenéného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vyloučená ’’ sraženina se -odfiltruje, promyje 20 cm³ destilované vody a vysuší za teploty 40 °C a za sníženého tlaku (90 Pa), přičemž se získá 0,8 g 2-propylpyrido[ 2,3-5γ5δ] pristinamycinu Ί_Β ve formě bílého pevného produktu tajícího při teplotě 172 °C. -Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum: _a (400 MHz, CDCb): 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3fl : CH₃ v 2γ); 0,98 (t, J = 7,5 Hz, 3H : CH₃ od prcpýLu) ;od l,20dol,35 (mt, 2H : IH du CH? v . 3β et IH od CH? v 3γ) ; 1,30 (d, J = 7 Hz, 3H : CH₃ v . 1γ) ; 1,58 (mt, IH :druhý Hod CH? v 3γ); od l,50dol,90 (mt: 3H odprčdající k CH₂ v 2β a k Hod CH? v 5β) ; 1,70 (mt, 2H : CH? astrální prqylu ); 2,03 (mt, IH : druhý H od CH? v 3β); 2,68 (t, J = 8 Hz, 2H : ArCH₂od prqylu ); 2,84 (s, 6H : ArN(CH₃)₂) ; 2,97 (dd, J = 13 a

5,5 Hz, IH : IH cd CH₂ v 4β) ;od 3,15do3,35 (mt, 3H : druhý H od CH? v 5β druhý Hod CH₂ v 4β a IH od. CH₂ v 35)3,21 (s, 3H : NCH₃) ; 3,49 (mt, IH : driý Hod.. CH₂ v. 35); 3,92 (d, J = 17 Hz, IH : IH od CH₂ v 5ε); 4,60 (dd, J = 8 a 5,5 Hz, IH : CH ν·. 3a); 4,79 (mt, IH : CH v 2a); 4,87 (dd, J = 10 a 1 Hz, IH : CH v la); 5,28 (dd, J = 10 a 5,5 Hz, IH : CH v 4a) ;cd 5,35da5,50 (mt, 2H : CH v 5a a druhý H cd CH₂ v, 5ε) ; 5,63 (d, J = 8 Hz, IH : CH v 6a) ; 5,88 (q rcepuLerý , J = 7 a 1 Hz, IH : CH v 1β) ; 6,36 (d, J = 8 Hz, 2H : Harcnatické v 4ε); 6,58 (d, J = 9,5 Hz, IH : CONH v 2); 6,84 (d, J = 8 Hz, 2H : H araretidé v 45); 6,94 (d, J - 8 Hz, IH : H aromatický v β' od N) ;od 7,20<±)7,45 (mt : 8H odpovídající k 5 Haroratirkýn v 6a-a kH aroratirkéru v γ cd N - a k H₅ a k H4); 7,86 (dd, J = 4 a 1 Hz, IH : H₆); 8,43 (d, J = 10 Hz, IH : CONH v i);

8,66 (d, J = 8 Hz, IH : CONH v 6); 11,64 (s, IH : OH).

1-(2-(2-oxopentyi)pyridiniumbrómid může být připraven způsobem, který je analogický se způsobem' přípravy ···· 99 99

9 9 9 9

999 9 9 99 * ·

1-(2-oxopentyl).pyridiniumjodidu, který je popsán v: R.P.Soni, J.P.Saxena, J.Indián Chem.Soc., 58, 885-887 (1981) .

Do tříhrdlé baňky obsahující 25 cm’ ethanolu se zavede

3,8 g i-brom-2-pentanonu a 9,2 cm’ pyridinu, načež se tato směs zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Po zahuštění k suchu při teplotě 40 Ό a za sníženého tlaku (2,7 kPa) se zbytek vyjme 200 cm' diisopropyletheru. Po filtraci, promytí 50 cm³ diethyletheru se vyloučená sraženina vysuší, přičemž se získá 3,8 g světležlutého pevného produktu, který .má čistotu 80 % a který taje při teplotě 72 °C. Tento produkt se použije,jako takový. ^r l-Brom-2-pentanon může být· připraven způsobem popsaným v: H.J.Ha, Synth. Commun ., 24,2557’, (1994) . , C

Příklad 35

Postupuje se stejně jako v příkladu 6, avšak vychází se 30 g 55-methylenpristinamycinu I_a v ,200 cm^j acetonu, 10 g

1-(3-methyl-2-oxobutýl)pyrídiniumbromidu a 26,3 g octanu amonného. Tato směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin, přičemž se získá 34 g pevného produktu, který se . přečistí dvěma následnými chromatografiemi na 1 kg silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu, acetonitrilu a vody v objemovém poměru 96:2:2 a potom na 700 g silikagelu za použití gradientově eluční soustavy tvořené nejdříve methylenchloridem a potom směsí methylenchloridu a acetonitrilu v objemovém poměru od 99:0,5:0,5 do 98:1:1. Po 2 rekrystalizacích z methanolu se získá 4,3 produktu, ze kterého se 2 g přečistí vysoce výkonnou kapalinovou chromatografii na 450 g silikagelu 10 pm za použití eluční soustavy tvořené směsí vody a acetonitrilu v • · · ·

9 ·

9 ·

- * 9 9

9 9

9 ·· objemovém poměru 70:30 obsahující 0,1 % kyseliny trifluoroctové. Chromatografické frakce se sloučí, acetonitril. se odežene při teplotě 40 ^:3C a za sníženého tlaku (2,7 kPa) a pH vodné fáze se nastaví na hodnotu 8 přidáním nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje 20 cm' vody a potom ještě 20 ’ cni diisopropyletheru. Po rekrystalizací z 15 cm³ methanolu, filtraci, promytí 10 cm³ diisopropyletheru a vysušení při teplotě ,40’ ^,JC a za sníženého tlaku (90 Pa) se získá 0,75 g 2-isopropylpyrido[ 2,3-5γ5δ]·pristinamycinu I_E . ve formě bílých jehliček tajících při teplotě 263 ý^:C.

Ή-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(400 MHz, CDC1₃) : 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H : CH₃ v 2γ) ; cd l,20dol,35 (mt, 11H : lHod CH₂ v 3β - lHcd CH? v 3_γ - CH₃ v 1_γ a . 2 CH₃ od isqprqylu ) ; 1,58 (mt, 1H : druhý H od CH₂ v 3γ) ; 1,66 a 1,75 (2 mts, 1H každý · : CH₂ v 2β); 1,89 (mt: 1H odpojím k . lHcd CH₂ v 5β); 2,03 (mt, 1H dn±ý Hod CH? v 3β); 2,85 (s, 6H : ArN(CH₃)₂); od2,95do3,05 (ftt, 1H : ArCH od hoprpylu ); 2,99 (dd, J = 14a 6,5 Hz, 1H : lHcd CH? _v 4β) _;cd 3,15^3,30 (mt, 3H : druhý H cd CH₂ v 5β - druhý . H odCH₂ v 4β _a 1H od CH₂ v 35); 3,20 (s, 3H : NCH₃); 3,49 (mt, 1H : druhý Hed CH₂ v 3δ); 3,93 (d, J = 17 Hz, 1H : 1H odCH? v 5ε); 4,60 (dd, J = 7,5 a 6 Hz, 1H : CH v 3a); 4,79 (mt, 1H : CH _v 2a); 4,88 (d šir., J = 10 Hz, 1H : CH v la); 5,32 (dd, J = 9 _a 6,5 Hz, 1H : CH _v 4a); od 5,40*5,50 (mt, 2H ; CH v. 5a a druhý H ad CH? v 5ε); 5,64 (d, J = 8 Hz, 1H : CH v 6a) ; 5,88 (q šir. , J = 7 Hz, 1H : CH v 1β) ; 6,39 (d, J = 8 Hz, 2H : H. aramtirks v 4ε); 6,60 (d, J = 9,5 Hz, 1H : CONH v 2); 6,85 (d, J = 8 Hz, 2H : H aramtické v 4δ) ; 6,99 (d, J = 8 Hz, 1H : H araratirký v β od ' N) ; od 7,2Cúo 7,40 (mt: 8H ot^rvídající k 5 H aramtirkýn v 6a - k H araratkksm vY od N - k H₅ · a k H₄) ; 7,85 (d šir. , J = 4 Hz, 1H : H₆) ; 8,44 (d, J = 10 Hz,

1H-.CONH v 1); 8,69 (d, J = 8 Hz, 1H : CONH v 6); 11,66 (s, 1H : OH).

9« ·· • 0 0 0 • 00 · * • 0 0

1-(3-methyl-2-oxobutyl)pyridiniumbromid může být připraven způsobem popsaným v: J.P.Saxena, J.Indián Chem.Soc., 68, 99-100(1991) .

Příklad 36

Postupuje se stejně jako v příkladu 5, avšak vychází se z 1,5 litru acetonitrilu, 100 g Χδ-methylenpristinamycinu X, 27,1 g 1-(3-chlor-2-oxopropyl)pyridiniumchloridu a 88 g octanu amonného. Tato směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin, přičemž se získá pevný produkt, který se přečistí 2 následnýma chromatografiemi na

1,5 kg a 100 g silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 97:3. Chromatografické frakce obsahující požadovaný produkt se zahustí k získání pevného produktu, který se přečistí vysoce výkonnou chromatografii na 450 gsilikagelu C₈ 10 pim za použití eluční soustavy tvořené směsí vody a acetonitrilu v objemovém poměru .70:30 obsahující 0,1 % kyseliny trifluoroctové. Chromatografické frakce se sloučí, acetonitril se odežene při teplotě 40 °C a za sníženého tlaku (2,7 kPa) a pH vodné fáze se nastaví na hodnotu 8 přidáním nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná fáze se dvakrát extrahuje 50 cm⁵ methylenchloridu. Organické fáze se sloučí, vysuší nad síranem sodným, zfiltrují, zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) a při teplotě 45 ‘X, načež se získaný pevný produkt vyjme 20 cm^J diethyletheru. Po filtraci a vysušení při teplotě 40 X a za sníženého tlaku (90 Pa) se získá 0,5 g 2-acetoxymethylpyridot 2,3-5γ5δ] pristinamycinu . I,. ve formě pevného krémově zbarveného produktu tajícího při teplotě 206 X.

Ή-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

• A

A A

A AAAA AA AA AA

AA A AAAA A

A AAA A AAA A • AAA AA AAA AA A r, A a AAAA AAAA j AAA AAA AA AA AA AA t

(400 MHz, CDC1₃) : 0,91 (t, J = 7,5 Hz, 3H : CH₃ v 2y) ; 1,25 (mt, 2H : 1H od CH₂ v 3β a 1H* CH₂ v 3y); 1,30 (d, J = 7 Hz, 3H : CH₃ ly);

1,58 (mt, 1H : druhý H od CH? v 3y); od 1,60* 1,85 (mts : 3H οφσοϋτμοί k CH₂ v 2β ak lHod CH₂ v 5β); 2,03 (mt, 1H ;dn±ý H * CH₂ v 3β) _; 2,14 (s,

3H : OCOCH₃) ; 2,84 (s, 6H : ArN(CH₃)₂); 2,96 (dd, J = 13 a 5,5 Hz, 1'H : 1H cd CH₂ v 4β); 3,14 (d, J = 16,5 Hz, 1H : druhý Hed CH₂ v- 5β) ;od 3,15v 3,30 (mt,

2H : druhý H cd CH₂ v 4β a 1H * CH₂ v 3δ) ; 3,22 (s, 3H : NCH₃) ; 3,49 (mt,

1H : druhý Hod CH₂ v 3δ); 3,93 (d, J = 17 Hz, 1H : 1H od CH₂ v 5_ε)_; 4,60 (dd,

J = 8 a 5,5 Hz, 1H : CH v 3a); 4,79 (mt, 1H : CH v 2a); 4,88 (dd, J = 10 et 1 Hz,

1H : CH v la) ; 5,07 a 5,18 (2d, J = 13 Hz, 1H každý : ArCH?OCO) ; cd 5,15*

5,25 (mt, 1H : CH v 4a); 5,40 (d šir. , J = 5,5 Hz, 1H : CH v 5a); 5,45 (d, J = 17 Hz, 1H : druhý H cd CH₂ v 5ε) ; 5,60 (d, J = 8 Hz, 1Ή : CH v 6a) ; 5,88 (q rozpůlený., J = 7 a 1 Hz, 1H : CH v 1β) ; 6,34 (d, J = 8 Hz, 2H : H araratické v 4ε); 6,56 (d, J = 9,5 Hz, 1H : CONH v 2); 6,85 (d, J = 8 Hz, 2H : H araratické v 45); 7,15 (d, J = 8 Hz, 1H : Hararatický v β de l’N); cd- 7,20<±37,35 (mt: 5H a^cvídajicí k H araratickýn v 6a); 7,36 (d, J = 8 Hz, 1H : Hararatidý v γ od N) ; 7,40 (mt, 2H : H₅ a H4) ; 7,89 (mt, 1H : H₆) ; 8,40 (d, J = 10 Hz, lH:CONHv 1); 8,68 (d, J = 8 Hz, 1H : CONH v 6); 11,65 (s, 1H : OH).

Příklad 37

Postupuje se stejně jako' v příkladu 20, avšak vychází se z 40 cm’ acetonitrilu, 2 g 2-chlormethylpyrido[ 2,3-5γ5δ] pristinamycinu I_E, 1,5 cm³ cyklopropylaminu a 0,34 g jodidu draselného. Po- 24 hodinovém zahříváním této směsí na teplotu varu pod zpětným chladičem se získá 2,2 g -křehkého produktu, který se přečistí 2 následnými chromatografiemi na 60 g silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 95:5. Chromatografické frakce se sloučí, vysuší nad síranem sodným,' zfiltrují a zahustí « · ···· ·· ·· ·· • · · · · « ··· · ♦·· · • φ · * · · · · · ··· ·· ·· ·· ·· při teplotě 40 °C a za sníženého tlaku (2,7 kPa); získaný pěnový produkt se rozetře ve 30 cm’ diethyletheru. Po filtraci a vysušení při teplotě 40. °C a za sníženého tlaku (90 Pa) se získá 0,55 g 2-cyklopropylaminomethylpyrido[ 2,3-5γ5δ] pristinamycinu I_£ ve formě žlutého pevného produktu tajícího při teplotě 184 C.

Ή-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(400 MHz, CDCb) : od 0,35do 0,50 (mt, 4H : CH₂CH₂ cd cýdcpmpam ); 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H : CH₃ v 2γ); 1,26 (mt, 2H : IHod CH₂ v 3β a IH cd CH₂ v 3γ); 1,30 (d, J = 7 Hz, 3H : CH₃ v 1γ); 1,58 (mt, IH : drdý H cd CH₂ v 3γ ); od 1,60 <±4,85 (mt: 2H odpcvú&jim k CH₂ v 2β) ; 1,78 (dd, J = 16 a 6,5 Hz, IH : IH cd CH₂ v 5β); 2,03 (mt, IH : drďý H od CH₂ v 3β); 2,16 (mt, IH : CH od cýdcprcpam ); 2,86 (s, 6H : ArN(CH₃)₂); 2,97 (dd, J = 13,5 a 6 Hz, 1Ή : IH od CH₂ v 4β); od3,15 do3,30 (mt, 2H : dn±ý H od CH₂ v 4β -drdhý H od CH₂ v 5β a IH cd CH₂ v 3δ); 3,22 (s, 3H : NCH₃); 3,49 (mt, IH : druhý H od CH₂ v 3δ); 3,88 (s, 2H : ArCH?N); 3,94 (d, J = 17 Hz, IH : IH odCH₂ v 5ε); 4,60 (dd, J = 8 et 5,5 Hz, IH : CH v 3a); 4,79 (mt, IH : CH v 2a); 4,88 (dd, J = 10a 1 Hz, IH : CH v la); 5,26 (dd, J = 10 a 6 Hz, IH : CH v 4a) ; cd 5,40 do5,50 (mt, 2H : CH v 5a a druhý Hod CH₂ v 5ε); 5,62 (d, J = 8 Hz, IH : CH 6a) ; 5,88 (q rcepůleý, J = 7 a 1 Hz, IH : CH v 1β); 6,36 (d, J = 8 Hz, 2H : H araratické v 4ε); 6,57 (d, J - 9,5 Ηζ,.ΙΗ : CONH v 2); 6,85 (d, J = 8 Hz, 2H : H araratické v 45) ; 7,10 (d, J = 8 Hz, IH : H araratické v β cd N) ; od 7,20 do7,35 (mt : 6H odpohdagící k 5H aromatickým v - 6a a k H araratickáru v γ od N) ; 7,39 (AB Unit., 2H : H_{5 a} Ha) ; 7,87 (dd, J = 4 _a 2 Hz, IH : H₆) ; 8,42 (d, J = 10 Hz,

IH : CONH v 1); 8,67 (d, J = 8 Hz, IH : CONH v 6); 11,65 (mf, IH : OH).

• 9

9

Příklad 38

9999 99 99 99 . 9 9 9 9 9

999 9 9 99 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 · • · 9. · · · · · ' 9

9 . 99 ' 9 9 · · 9 ·

Postupuje se stejně jako v příkladu . 20, avšak vychází se z 1,5 g 2 -chlormethylpyrido[ 2,3-5γ5δ] pristinamycinu L· ve 30 cm' acetonitrilu, 0,5 crtv diethylaminu a 0,26 jodidu draselného. Tato směs se zahřívá na teplotu varu 45 °C' pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin, načež se získá 1,35 g produktu, který se přečistí vysoce výkonnou kapalinovou chromatografii na 450 g silikagelu C, 10 pm za použití eluční soustavy .tvořené směsí vody a . acetonitrilu v objemovém - poměru 60:40 obsahující 0,1 % kyseliny trifluoroctové. Chromatografické frakce se sloučí a acetonitril se odežene' při teplotě 40 /C a za sníženého tlaku (2,7 kPa) . pH vodné fáze se .nastaví na hodnotu 8 přidáním nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a tato fáze se extrahuje 300 cm¹ ethylacetátu. Organická fáze se dekantuje, vysuší nad síranem sodným, zfiltruje a potom zahustí za sníženého tlaku. (2,7 kPa) a při teplotě. 45 °C, přičemž se získá pevný produkt, který se ponechá vykrystalizovat z 30 cm’ methanolu. Po filtraci, promytí 50 cm³ diisopropyletherz a vysušení při teplotě 40 “C a za sníženého tlaku (90 Pa) se získá 0,4 g 2-N-diethylaminomethylpyrido[ 2,3-5γ5δ] pristinamycinu I_ ve formě pevného produktu majícího bílý odstín bavlny a tajícího při teplotě 264 °C.

Ή-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(400 MHz, CDCI3): 0,92 (t, J - 7,5 Hz, 3H : CH₃ v 2y); 1,04 (t, J = 7 Hz, 6H : CH₃ od dietb/iamno ) :. 02 1,2000 1,35 (mt, 2Ή : ÍH od CH?v 3β a 1H odCH₂ do3γ) ; 1,30 (d, J = 7 Hz, 3H : CH₃ v ΐγ) ; 1,58 (mt, ÍH :druhý Hod CH₂ v 3γ); od 1,60*1,80 (mt : 2H c*oh*j£cl· k CH₂ v 2β); 1,85 (dd, J =

16,5 a 5,5 Hz, ÍH : ÍH od CH? v 5β); 2,03 (mt, ÍH : druhý Hed CH₂ v 3β) ; 2,55 (q, J = 7 Hz, 4H : 2 NCH₂ od diethylamino ); 2,85 (s, 6H : ArN(CH₃)₂); 2,98 (dd,

J= Met 6 Hz, ÍH : lHodCH₂v 4β); *3,15*3,30 (mt, 3H :druhý Hod CH?v e· ·· ► 9 9 <

Β 9 49 • 9

4β -druhý Hod CH₂ v 5β a 1H od CH₂ v 35) ; 3,21 (s, 3H : NCH₃) ; 3,50 (mt, ÍH : druhý H od CH₂ v 35); 3,66 (s, 2H : ArCH₂N); 3,94 (d, J = 17 Hz, 1Η : 1H od CH₂ v 5ε); 4,60 (dd, J = 7,5 a 5,5 Hz, ÍH : CH v 3a); 4,79 (mt, ÍH : CH v 2a);

4,88 (dšir. , J =,10 Hz, ÍH : CH v la) ; 5,30 (dd, J = 9 v 6 Hz, ÍH : CH v 4a);

5.42 (d šir. ; 3 = 5,5 Hz, ÍH : CH v 5a); 5,43 (d, J = 17 Hz, ÍH : druhý H od. CH?

v 5ε); 5,64 (d, J = 8,5 Hz, ÍH : CH v 6a); 5,88 (q šir., J = 7 Hz, ÍH : CH v 1β); 6,37 (d, J = 8 Hz, 2H : H araratické v 4ε); 6,58 (d, J = 9,5 Hz, ÍH : CONH v 2);

6,85 (d, J = 8 Hz, 2H : H araratické v 45) ; ad 7,20 do 7,40 (mt : 9H a^cvídajícL k 5H araratirkýzh v 6a - k H aromatique v β cd N - k H aroratickára v γ cd N - k Ht a k H5); 7,85 (d šir. , J = 4 Hz, ÍH : Hé);

8.43 (d, J = 10 Hz, ÍH : CONH v 1); 8,68 (d, J = 8,5 Hz, 1H : CONH v 6); 11,65 (s šir., ÍH : OH).

-Chlormethylpyrido[ 2,3-5γ5δ] pristinamycin I„ .může být získán způsobem popsaným v příkladu 10.

Příklad 39

Postupuje se stejně jako v příkladu 6, avšak vychází se z 5,6 g 55-methylenvirgíniamycinu S ve 100' cnr acetonitrilu, 1,15 g 1-acetonylpyridiniumchloridu a 5,17 g octanu amonného. Tato směs se zahřívá na teplotu, varu pód zpětným chladičem po dobu 4 hodin, načež .se získá¹ červený olej, který se chromatografuje na 500 g silikagelu 'za použití eluční soustavy tvořené methylenchlorídem a methanolem v objemovém poměru 98:2, přičemž se získá 2,1 g žlutého pěnového produktu. Tento produkt se přečistí vysoce výkonnou kapalinovou chromatografíí na 450 g silikagelu C.__: 10 μιη za použití eluční soustavy tvořené směsí vody a acetonitrilu v objemovém poměru 65:35 obsahující 0,1 % • 9 99 • · • 99

9

9 9 9 9 9 9 9 9

99 ' 99 99 kyseliny trifluoroctové. Chromatografické frakce se sloučí, acetonitril se odežene při teplotě 40 ^::íC a za sníženého tlaku a pH vodné fáze se nastaví na hodnotu 7 přidáním nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje 20 cm‘ vody a potom 20 cm¹ diethyletheru. Po filtraci a vysušení při teplotě 40 ^OC a za sníženého tlaku (90 Pa) se získá 0,39 g 2-methylpyrido[ 2,3-5γ5δ] -5y-deoxyvirginiamycinu S ve formě bílého pevného produktu tajícího při teplotě 176 °C. Ή-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(400 MHz, CDClj) : 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3H : CH₃ v 2γ) ; 1,27 (mt, 2H lHcd CH₂v 3β a 1H od CH₂ v 3γ); 1,31 (d, J = 7 Hz, 3H : CH₃ v 1γ); cd l,50dol,85 (mt: 4H odpovídající k druháru H cd CH₂ v 3γ - k CH2 v 2β a 1H odCH₂ v 5β) ; 2,04 (mt, 1H : druhý Hod CH₂ v 3β) ; 2,50 (s, 3H : ArCH₃) ; 3,07 (dd,. J = 13 a 6 Hz, 1H : IHod CH₂ v 4β) _;cd 3,l-5*>3,35 (mt, 3H : druhý h od CH₂ v 4β - druhý H cd CH₂ v 5β a 1H cd CH₂ v 3δ); 3,22 (s, 3H : NCH₃) ; 3,51 (mt, 1H : druhý H od CH₂ v 3δ); 3,92 (d, J = 17,5 Hz, 1H: IHod CH₂ v 5ε);

4,58 (dd, J = 8 a 6,5 Hz, 1H : CH v 3a); 4,80 (mt, 1H : CH v 2a); 4,87 (d sir- , J = 10 Hz, 1H : CH via); 5,34 (dd, J = 10 a6 Hz, 1H : CH v 4a); cd 5,35čto 5,45 (mt, 2H : druhý Hod CH₂ v 5ε a CH v 5a) ; 5,64 (d, J = 8 Hz, 1H : CH v 6a) ;

5,88 (q šir., J = 7 Hz, 1H : CH v 1β) ; 6,56 (d, J = 9,5 Hz, 1H : CONH v 2) ; cd 6,95 dc7,40 (mt : 13H ot^cvídající k 5H aramatirkýn v 6a - k 5H araratírkýn v 4β - k H araratírkáru yodN-k H4 a k H5) ; 6,96 (d, J = 8 Hz, 1H : H aromatický v β cd N); 7,81 (d šir., J = 4 Hz, 1H : H₆); 8,42 (d, J =

Hz, 1H : CONH v 1); 8,64 (d, J = 8 Hz, 1H : CONH v 6); 11,65 (s, 1H : OH).

Příklad 40 «0 ·· · 0 0 t 0 · t »00« 00 *0

0 0 0 0 0 • ··« · · ·· • 0 0 0 · · « « · 0 0 0 0 ·4· 000 00 ·· • ·0 · • e ··

Postupuje se stejně jako v příkladu 15, avšak vychází se z 4s-chlor-5ó-methylenpristinamycinu IA a získá se 4s-chlor-2 -(2-pyridyl)pyrido[ 2,3-5γ5δ] pristinamycinu I_E ve formě bílého pevného produktu tajícího při teplotě 194°C. Ή-Nukleární, magnmetickorezonanční spektrum:

(400 MHz, CDCb) : 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3H : CH₃ v 2γ) ; cd l,20čbl,35 (mt, 2H : lHod CH? v 3β a IH od CH₂ v 3γ); 1,31 (d, J = 7 Hz, 3H : CH₃ V 1γ) ; 1,58 (mt, IH : dni# H od CH₂ v 3γ) ; od l,60dol,85 (mt : 3H cdpozídmjící k CH? v 2β a k IH od CH₂ v 5β); 2,04 (mt, IH :dni# Hod CH₂ v 3β); 2,56 (s, 6H : ArN(CH₃)₂); 2,99 (dd, J = 13 a 5,5 Hz, IH : IH cdCH? v 4β); cd 3,20do3,35 (mt, 2H : dni# H od CH₂ v 4β a IH cd CH₂ v 3δ) ; 3,23 (s, 3H : NCH₃); 3,36 (d, J = 16,5 Hz, IH : dni# H cd CH? v 5β); 3,51 (mt, IH : dni# H cdCH₂ v 35); 4,01 (d, J = 17 Hz, IH : lHcd CH₂ v 5ε); 4,60 (dd, J = 7,5 a 6 Hz, IH : CH v 3a); 4,81 (mt, IH : CH v 2a); 4,91 (dd, J = 10 a 1 Hz, IH : CH v la);

5,26 (dd, J = 10 a 5,5 Hz, IH : CH _v 4a); 5,46 (d šir., J = 5,5 Hz, IH : CH _v 5a); 5,53 (d, J = 17 Hz, IH: dni# H cdCH? _v 5ε); 5,63 (d, J = 8,5 Hz, IH : CH _v 6a);

5,89 (q rozpůlený, J - 7 a 1 Hz, IH : CH v 1β); 6,47 (d, J = 8 Hz, 1É : Hararafciri# v 4ε) ; 6,57 (d, J = 9,5 Hz, IH : CONH v 2) ; 6,77 (dd, J = 8 a 2 Hz, IH : H aroratkký v. 4δ v para ad Cl); 7,13 (d, J = 2 Hz, IH : Hararatid# v 4δν orto cd Cl); od 7,20do7,40 (mt: 6H'cdpcvih.jící k 5H arcnatickýn v 6aa.k Ή5 cd pyridinu ) ; 7,41 (d šir., J = 8 Hz, IH : H4) ; 7,50 (d, J = 8 Hz, IH : H aronatid# v γ cd N) ; 7,53 (dd, J = 8 a 4,5 Hz, IH : H5); 7,74 (trcepůla#, J = a 1,5 Hz, IH : H4 cd pyridinu ) ; 7,90 (d šir. , J = 4,5 Hz, IH : Hy ; 8,24 (d, J = 8 Hz, IH : H arorarid# v β od N); 8,37 (d, J = 8 Hz, IH : H₃ cd pyridinu ); 8,38 (d, J = 10 Hz, IH : CONH v 1); 8,64 (d, J = 8,5 Hz, IH : CONH v 6); 8,67 (d šir. , J = 4,5 Hz, IH : Hóod pyridinu ); 11,67 (s, IH: OH).

^Příklad 41

Postupuje se analogicky jako v příkladu .18, avšak vychází se z

4e-chlor-2 -(2-pyridyljpyrido[ 2,3-5γ5δ] (4ý-methylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycinu I_E ve formě bílého pevného produktu tajícího při teplotě 204 °C.

•		·*	• t		··
··-	•	• 9	• 4	•	9	•	•
	···	* ·	··	9	9	•
							9
•	•	• ·	• ·	•		•	4
		»·	··	··		··

Ή-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(400 MHz, CDC1₃): 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3H : CH₃ v 2γ); 1,27 (mt, 2H : IH odCH₂ v 3β a IH od CH₂ v 3γ); 1,31 (d, J = 7 Hz, 3H : CH₃ v i_y)_;

1,59 (mt, IH : druhý H odCH? v 3γ); 1,67a 1,75 (2 mts, IH každý : CH? v 2β); 1,84 (dd, J = 16,5 a 6 Hz, IH : IH od CH₂ v 5β); 2,04 (mt, IH : druhý H od CH? v 3β); 2,53 (s, 3H : ArNCH₃); 2,94 (dd, J = 13,5 a 6 Hz, IH : IH od CH₂ v 4β); od 3,15do3,30 (mt, 2H : druhý Hed CH₂ v 4βδ IH cd CH₂ v 35); 3,22 (s, 3H : NCH₃); 3,35 (d, J = 16,5 Hz, IH : druhý Hod . CH₂ v 5β); 3,49 (mt, IH : druhý' H od CH₂ v 35); 4,00 (d, J = 17 Hz, IH : IH od CH? v 5ε); 4,60 (dd, J = 8 a 7 Hz, lH:CHv 3a); 4,79 (mt, IH : CH v 2a); 4,89 (d šir., J = 10 Hz, IH : CH v la); 5,19 (dd, J= 10 a 6 Hz, IH : CH v 4a); od5,45do5,55 (mt, 2H : CH^V 5a a druhý Hod. CH? v 5ε) ; 5,64 (d, J = 8,5 Hz, IH : CH v 6a); 5,88 (qšir. , J = 7 Hz, IH : CH v 1β) ; 6,09 (d, J = 8 Hz, IH : H aromatický v 4ε) ; 6,57 (d, J = 9,5 Hz, IH : CONH en 2) ; 6,75 (d šir. , J = 8 Hz, IH : H aromatický v 45 v para od Cl) ; 6,95 (s šir. , IH : H aromatický v 4δ varto ad Cl) ;od 7,20do 7,40 (mt : 6H cdpcvúdapcí k 5H aromatickým v 6a a k H5 ad pyridinu ); 7,41 (d šir. , J = 8 Hz, IH : H4); 7,48 (d, J = 8 Hz, 1Ή : Haromatický v γ cd N); 7,51 (dd, J = 8 a

4Hz,lH: Hj); 7,77 (t šir., J = 8 Hz, IH : H4 cd pyridinu ); 7,97 (d šir. , J = 4 Hz, IH : Hó) ; 8,19 (d, J = 8 Hz, IH : H aromatický v β cd N) ;cd 8,35do 8,45 (mt, 2H : H₃ od pyridinu a CONH v 1); 8,63 (d, J = 8,5 Hz, IH : CONH v 6) ; 8,67 (d šir., J = 4,5 Hz, IH : H₆ od pyridinu ); 11,67 (s, IH : OH).

• · • ···

100 ·· ·· • ·

Příklad 42

Postupuje, se analogicky jako v příkladu 7, avšak vychází se z 4E-chlor-55-methylenpristinamycinu IA a získá se 4E-chlor-2-ethylpyrido[ 2,3-5γ5δ] pristinamycin I_E ve formě pevného bílého produktu tajícího, pří teplotě 184 °C.

H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(400 MHz, CDC1₃) : 0,91 (t, J = 7,5 Hz, 3H : CH₃ v 2y) ; cd l,20dol,40 (mt, 2H : 1H odCH₂ v. 3β alHod. CH₂v 3y); 1,27 (t, J = 7,5 Hz, 3H : CH₃od ethylu ); 1,30 (d, J = 7 Hz, 3H : CH₃ v ly) · 1,59 (mt, 1H :<3rďý Hed CH? v . 3γ); 1,67 a 1,75 (2 mts, 1H každý : CH₂ v 2β); 1,90 (dd, J = 16 a 5,5 Hz, 1H : 1H od CH₂ v 5β) ; 2,04 (mt, 1H : druhý Hod CH₂ v 3β) ; ,2,72 (s, 6H : AtN(CH₃)₂); 2,77 (mt, 2H : ArCH₂ od ethylu ); 3,01 (dd, J = 14 a 7 Hz, 1H: 1H od CH₂ v 4β); od 3,15do3,25 (mt, 1H : druhý H cd CH₂ v 4β); 3,19 (s, 3H : NCH₃); cd 3,25do3,35 (mt, 1H : 1H od CH₂ v 3δ); 3,33 (d, J = 16 Hz, lH : druhý H cd CH? od 5β); 3,51 (mt, 1H : druhý Hod CH₂ v 3δ); 3,95 (d, J = 17,5 Hz, 1H : lHod CH? v 5ε); 4,57 (t šir., J - 6,5 Hz, 1H : CH v 3a); 4,78 (mt, 1H : CH v 2a); 4,89 (d šir., J = 10 Hz, 1H : CH v la); 5,34 (mt, 1H : CH v 4a) ; 5,41 (d, J = 17,5 Hz, 1H : druhý H od CH₂ v . 5ε) ; 5,47 (d šir. , J = 5,5 Hz, 1H : CH v 5a) ; 5,61 (d, J =

8,5 Hz, 1H : CH v 6a) ; 5,88 (q šir., J = 7 Hz, 1H : CH v 1β) ; 6,59 (mt, 2H : H aroratický v 4ε . CONH v 2); 6,79 (d šir. , J = 8 Hz, 1H : Hararatický v 45 v para od Cl); 6,98 (d, J = 8 Hz,1H : H aromatický v β od N); 7,06 (s šir. , 1H : H aroratický v 45 v orto od Cl) ; od 7,20 do7,40 (mt : 8H odpovídající k 5H araratické v 6a - k H araratickéruvy od N - k Ht ak H5); 7,82 (d šir., J = 4 Hz, 1H : v H₆); 8,38 (d, J = 10 Hz, 1H : CONH v 1); 8,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H; CONH v 6); 11,67 (s, 1H: OH). .

• · • · · · · • · · • ··· • ·

101

Příklad 43

Postupuje se- analogicky jako v příkladu 17, avšak vychází se z 4s-chlor-55-methylenpristinamycinu I_A a získá se 4e-chlor-2 - (ethyl) pyrido[ 2,3-5γ5δ] ^-methylamino) - (4ζ— dedimethylamino)pristinamycin I_r ve formě bílého pevného produktu tajícího při teplotě 186 ' ^::C.

^:H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(400 MHz, CDC1₃) 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H : CH₃ v 2γ) ;cd 1,20*1,35 (mt, 2H : IH od CH₂ v 3β a IH odCH₂ v 3γ); 1,28 (t, J = 7,5 Hz, 3Ή : CH₃ cd ethylu ); 1,31 (d, J = 7 Hz, 3H : CH₃ v 1γ); 1,58 (mt, IH : druhý Hed CH? v 3γ); od 1,60*1,85 (mt: 2H o^cvjdajícá k CH₂ ν2β) ; 1,93 (dd, J = 16 a 6 Hz, 1Ή : lHcd CH? v 5β)·; 2,03 (mt, 1Ή : druhý H od CH₂ v 3β); 2,76 (mt, 2H : ArCH₂ od ethylu ); 2,77 (s, 3H : ArNCH₃) ; 2,96 (dd, J = 14 a 6,5 Hz, IH : lHcd CH₂ v i 4β); cd 3,10*3,30 (mt, 2H rdruhý Hod CH? v 4β a IH cd CH? v 35); 3,19 (s, 3H : NCH₃) ; 3,30 (d, J = 16 Hz, IH : drulý H cd CH? v 5β) ; 3,50 (mt, IH : druhý Hod CH₂ v 35); 3,95 (d, J = 17 Hz, IH : IH cd CH₂ v 5ε) ; 4,21 (mf, IH : ArNH); 4,60 (dd, J = 7,5 a 5,5 Hz, IH : CH v 3a); 4,79 (mt, IH : CH v 2a); 4,88 (dd, J = 10 a 1 Hz, IH : CH v la); 5,28 (dd, J = 9 a 6,5 Hz, IH : CH v 4a) ; 5,42 (d, J = 17 Hz, IH : drulý H cd CH? v 5ε); 5,46 (dšir. , J = 6 Hz, IH :CH v 5a); 5,63 (d, J = 8 Hz, IH : CH v 6a); 5,89 (q = 7 1 Hz, 1H:CH_V

1β); 6,19 (d, J = 8 Hz, IH : H araratický v. 4ε); 6,57 (d, J = 9,5 Hz, IH:CONH v 2); 6,77 (dd, J = 8 a 1,5 Hz, IH : H araratický v 45 v para od Cl); 6,94 (d, J = 1,5 Hz, IH : H araratický v 45 v para od Cl) ; 6,98 (d, J = 8 Hz, IH : H araratický v β cd N) ;cd 7,20*7,45 (mt : áHcdpozídajicí k 5Hararatirkýn v 6a a k 1Ή araratický v γ od N) ; 7,37 (AB limit., 2H : H4 a H5) ; 7,84 (dd, J = 4 a

1,5 Hz, IH : H_ó) ; 8,40 (d, J = 10 Hz, IH : CONH v 1) ; 8,67 (d, J = 8 Hz, IH : CONH v 6); 11,66 (s, IH : OH).

·· ··

102 ··· ··· ·· ·* **

Příklad 44 .

Postupuje se analogicky jako v příkladu 6, avšak vychází se z 4s-chlor-55-methylenpristinamycinu IA a získá se 48-chlor-2-methylpyridof 2,3-5γ5δ] pristinamycin I_E ve formě žlutého prášku tajícího při teplotě 210 X.

Ή-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(400 MHz, CDCb) : 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3H : CH₃ v 2γ> ; od 1,20*1,40 (mt, 2H : 1H od CH₂ v 3palHcdCH₂v 3γ); 1,29 (d, J = 7 Hz, 3H : CH₃ v ly);od 1,50*1,80 (mt: 3H cdpoXAjící k drrtóru Hod CH₂ ^v 3y ^k CH₂ v ₂β) ; 1,81 (dd, J = 16 a 5,5 Hz, 1H : 1H cd CH₂ v 5β) ; 2,04 (mt, 1H : drdý H od CH₂ v 3β); 2,48 (s, 3H : ArCH₃); 2,74 (s, 6H : ArN(CH₃)₂); 3,02 (dd, J= 14 a 6,5 Hz, 1H : 1H odCH₂v 4β); od 3,15* 3,30 (mt, 2H : drdý H cd CH? v 4β a 1H o5 CH₂ v 3δ); 3,20 (s, 3H : NCH₃); 3,28 (d, J = 16 Hz, 1H : drdý H od· CH₂do 5β); 3,51 (mt, 1H : drdý H cdCH₂ v 3δ); 3,96 (d, J = 17 Hz, 1H : 1H od CH? v 5ε); 4,59 (dd, J = 7,5 a 7 Hz, 1H : CH v 3a); 4,80 (mt, 1H : CH v 2a);

4,90 (d šir., J = 10 Hz, 1H : CH v la); 5,31 (dd, J = 9a 6,5 Hz, 1H : CH v _4a)

5,40 (d, J = 17 Hz, 1H : drdý H od CH₂ v 5ε) ; 5,47 (d šir., j = 5,5 Hz, 1H : CH v 5a); 5,61 (d, J = 8 Hz, 1H : CH v 6a); 5,89 (q šir., J = 7 Hz, 1H : CH v ΐβ)_;

6,45 (d, J = 8 Hz, 1H : H aromatický v 4ε); 6,59 (d, J = 9,5 Hz, 1H : CONH v 2);

6,80 (d čjr. > J ⁼ 8 Hz, 1HH aromatický v 4δ v para od Cl) ; 6,97 (d, J = 8 Hz, 1H: H aromatický v β cd N); 7,10 (s šíj;. , 1H : H aromatický v 46 v orto od Cl) ;q3 7,20(32, 7,35 (mt : 6H odpo/ídající k 5H aromatickým v 6a a k H aromatický v γ od N) ; 7,37 (dšir. , J = 8 Hz, 1H : H4) ; 7,42 (dd, J = 8a 4,5

Hz, 1H : Hj) ; 7,84 (d šir., J -4,5 Hz, 1H : Hó) ; 8,37 (d, J = 10 Hz, 1H : CONH v 1); 8,61 (d, J = 8 Hz, 1H : CONH v 6); 11,68 (s, 1H : OH).

• · « · ·· • · * ·

103

Příklad 45

Do tříhrdlé baňky obsahující 70 cm’ dioxanu se zavedou 4 g 2-hydroxymethylpyridof 2,3-5γ5δ] pristinamycinu I_r a 0,48 g oxidu seleničitého a tato směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny. Reakční směs se potom zfiltruje přes filtrační prostředek Celite a filtrát se' zahustí za sníženého tlaku při teplotě 45 °C a za sníženého tlaku (2,7 kPa), přičemž se získá 5,7 g kaštanově hnědě zbarveného pěnového produktu, který se přečistí dvěmi následnými chromatografiemi na 60 g silikagelu za použití eluční. soustavy tvořené směsí methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru - 97:3. Chromatografické frakce se sloučí a zahustí za sníženého tlaku (.2,7 kPa) a při teplotě 45 X. Získaný pevný produkt se potom míchá ve 30 cm’ diethyletheru, odfiltruje a vysuší při teplotě 40 °C a za sníženého tlaku (90 Pa), přičemž se získá' 0,76 g 2-formylpyrido[ 2,3-5γ5δ] pristinamycinu Ι_σ ve formě bílého pevného produktu tajícího při teplotě 202 °C. ^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(400 MHz, CDC1₃) : 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H : CH₃ v 2γ) ;cd 1,20*1,35 (mt, 2H : 1H od CH₂ v 3β a 1H cd CH₂ v 3γ); 1,31 (d, J = 7 Hz, 3H :· CH₃ v 1γ) ; od 1,50*1,75 (mt: 3H cdpcvidající k drahám Hed CH₂ v 3γ - k 1H odCH₂ v 2β ak lHod CH? v 5β) ; 1,74 (mt, 1H : druhý H od CH? v 2β) ; 2,05 (mt, 1H : druhý H cdCH₂ v 3β); 2,79 (s, 6H : ArN(CH₃)?) ; 2,95 (dd, J = 13 a 5 Hz, 1H : lHcd CH? v 4β) ; cd 3,15*3,30 (mt, 3H : druhý H cd CH? v 4β druhý H cdCH₂ v 5β a 1H cd CH?. v 3δ) ; 3,26 (s, 3H : NCH₃) ; 3,50 (mt, 1H : druhý H cd CH₂ v 3δ); 3,97 (d, J = 18 Hz, 1H : 1H cd CH? v 5ε); 4,62 (dd, J = 7,5 a 6 Hz, 1H : CH v 3a) ; 4,81 (mt, 1H : CH v 2a) ; 4,89 (d šir. , J = 10 Hz, 1H :

CH v la); 5,14 (dd, J = 11 a 5 Hz, 1H : CH v 4a); 5,44 (d šir. . J = 5,5 Hz, 1H :

CH v 5a); 5,52 (d, J = 18 Hz, 1H : druhý H cd CH₂ v 5ε); 5,62 (d, J = 8,5 Hz, 1H:

CH v 6a) ; 5,88 (q šir. , J = 7 Hz, 1H : CH v 1β) ; 6,29 (d, J = 8 Hz, 2H :

• · · · ··· • · *

9 ·

9 9 • · • · ·

104

H araratické ν 4ε) ; 6,56 (d, J = 9,5 Hz, 1H : CONH v 2); 6,86 (d, J = 8 Hz, 2H : H araratické v 4δ) ;cd 7,20do7,40 (mt : ' 5H odpatitijící k Hararatitiýn v 6a) ; 7,45 (d šir. , J = 8 Hz, 1H : v H0 ; cd 7,45do 7,55 (mt,, 2H : H₅ a H aromaticky v γ cd N) ; 7,77 (d, J - 8 Hz, 1H : H aromatický v β od N) ; 8,00 (d šir., J = 4 Hz, 1H : H₆) ; 8,40 (d, J = 10 Hz, 1H : CONH v 1) ; 8,69 (d, J = 8,5

Hz, 1H : CONH v 6) ; 9,97 (s, 1H : COH) ; 11,65 (s, 1H : OH).

-Hydroxymethylpyrido[ 2,3-5γ5δ] pristinamycin I_F může být získán způsobem popsaným v příkladu 11.

Pří.klad 4 6

Do tříhrdlé baňky obsahující 100 cm’ dioxanu se zavede

1,7 g 2-formylpyrido[ 2,3-5γ5δ] pristinamycinu . I_P a 1,4 g octanu amonného a tato směs se zahřívá po dobu jedné hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem., Reakční ' směs se zahustí za sníženého tlaku a následně vyjme 100 cm³ vody a 100 cm’ methylenchloridu.. Po dekantaci, vysušení organické .fáze nad síranem sodným , filtraci a zahuštění k·’suchu se získá 1,5 g pevného produktu, který se chromatografuje na 69 g silikagelu za- použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 97:3. Chromatografické frakce se potom zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa a při teplotě 45 ^!:C. . Získaný pevný produkt se vyjme 30 cm¹ diethyletheru a potom zfiltruje a vysuší při teplotě 40 °C a za sníženého tlaku (90 Pa) , přičemž se získá 0,32 g 2-karbamoylpyrido[ 2,3-5γ5δ] pristinamycinu I_E ve formě pevného oranžového produktu- tajícího při teplotě 22 6 C.

Ή-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(400 MHz, CDCb) ·· 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H : CH₃ v 2γ); 1,26 (mt, 2H : IH odCH₂ v 3β a lHod CH₂ v 3γ); 1,30 (d, J = 7 Hz, 3H : CH₃ v 1γ);

1,43 (dd, J =16,5 a 5,5 Hz, dH : IH od CH? v 5β) ; od l,50dob70 (mt : 2H odpovídající k druhém H odCH? v 3ya k IH cdCH? v 2β); 1,75 (mt, IH : druhý H odCH? v 2β); 2,06 (mt, IH : druhý Hod. CH? v 3β); 2,79 (s, 6H : ArN(CH₃)?); 2,93 (dd, J = 12,5 _a 4,5 Hz, IH : IH cd CH? _v 4β) ; 3,08 (d, J = 16,5 Hz, IH : druhý H od. CH₂ v 5β) ; od 3,15do3,30 (mt, 2H : druhý Hod CH? _v 4β _a IH cd CH₂ v 3δ); 3,26 (s, 3H : NCH₃); 3,49 (mt, IH : druhý Η od CH₂ v 35); 3,94 (d, J = 17,5 Hz, IH : IH od CH? v 5ε); 4,62 (dd, J = 8 _a 6,5 Hz, IH : CH _v 3a); 4,81 (mt, IH : CH v 2a); 4,89 (d šir., J = 10 Hz, IH : CH _v la); 5,09 (dd, J = 11,5 _a

4.5 Hz, IH : CH v 4a); 5,39 (d šir., J = 5,5 Hz, IH : CH _v 5a); 5,48 (d, J = 5 Hz, IH : IH v CONH₂); 5,51 (d, J = 17,5 Hz, IH :druhý.. H ad CH₂ v 5ε); 5,60 (d, J =

8.5 Hz, IH : CH v 6a); 5,88 (q šir., J = 7 Hz, IH : CH v 1β); 6,28 (d, J = 8 Hz,

2H : H aromatické v 4ε); 6,57 (d, J = 9,5 Hz, IH : CONH v 2); 6,87 (d, J = 8 Hz, 2H : H aromatické v 45) ; od 7,20do 7,40 (mt : 5H odprzídgjírí k H aromatickým v 6a); 7,46 (d šir. , J = 8 Hz, IH : H4); ad 7,50do 7,60 (mt, 2H :

H5 a H araratický v γ od N); 7,78 (d, J = 5 Hz, IH :druhý Hod CONH₂) ; 7,99 (mt, IH : Hó) ; 8,00 (d, J = 8 Hz, IH : H aromatický v β od N) ; 8,38 (d, J = 10 Hz, IH: CONH v 1); 8,67 (d, J = 8,5 Hz, IH : CONH _v 6); 11,67 (s, IH : OH).

Postupuje se stejně jako v příkladu 22, avšak vychází se ze 40. cm’ acetonitrilu, 4,6 g 55-dimethylaminomethylenpristinamycinu I_A a 0,38 . g acetamidinu. Tato směs se zahřívá na teplotu 60 °C po dobu .12 hodin, přičemž se po zahuštění reakční směsi k suchu při teplotě 45 °C a za sníženého tlaku (2,7 kPa) získá pevný produkty který se chromatografuje na 400 g silikagelu za • · • ·· • · • · ·

106 ·Μ· použití eluční směsi' tvořené směsí . methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 97:3. Chromatografické frakce se sloučí, vysuší nad síranem sodným, .zfiltruji a zahustí při teplotě 45 °C a za sníženého tlaku (2,7 kPa) . Získaný pevný produkt se ponechá vykrystalizovat z 10 cm^J methanolu, načež se zfiltruje a vysuší při teplotě 40 °C a za sníženého tlaku (90 Pa); přičemž se získá 0,4 g 2 -methylpyrimido[ 4,5 —5γ5δ] pristinamycinu I_E ve formě bílých krystalů tajících při teplotě 265 C.

Ή-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(400 MHz, CDC1₃ s přídasAOT (CD₃)₂SO dó) : 0,79 (t, J = 7,5 Hz, 3H : CH₃ v 2γ); *1,05*1,20 (mt, 2H : ÍH *CH? v 3β a ÍH * CH? v 3γ);

I, 14 (d, J = 7 Hz, 3H : CH₃ v 1γ) ; 1,24 (dd, J = 17 a 5,5 Hz, ÍH : ÍH * CH? v 5β) ; 1,46 (mt, ÍH : ůniý H* CH? v 3γ); 1,52 a 1,62 (2 mts, lHtežý : CH?v 2β); 1,95 (mt, ÍH : druhý H * CH₂ v 3β); 2,51 (s, 3H : ArCH₃) ; 2,74 (s, 6H : ArN(CH₃)₂); * 2,75* 2,85 (mt, ÍH : 1H *CH₂ v 4β) ; 2,83 (d, J = 17 Hz, ÍH : druhý H* CH₂ v 5β) ; *3,05*3,20 (mt, 2H : druhý H * CH₂ v 4β a 1H * CH₂ v 35); 3,13 (s, 3H : NCH₃); 3,37 (mt, ÍH : druhý H * CH? v 35); 3,70 (d, J = 17 Hz, 1H : ÍH* CH₂* 5ε); 4,48 (dd, J = 8a 6 Hz, ÍH : CH v 3 a); 4,65 (mt, ÍH : CH v 2a); 4,75 (d šir. , J = 10 Hz, ÍH : CH v la); 4,94 (dd, J = 11,5 a 5 Hz, ÍH : CH v 4a) ; 5,24 (d šir. J = 5,5 Hz, ÍH : CH v 5a) ; 5,30 (d, J = 17 Hz, 1H : druhý H* CH₂ v 5ε) ; 5,45 (d, J = 8Hz, ÍH : CH v 6a) ; 5,72 (q šir. , J = 7 Hz, ÍH : CH v 1β) ; 6,20 (d, J = 8 Hz, 2H : Harcmaticté v 4ε) ; 6,54 (d, J = 9,5 Hz, ÍH : CONH v 2); 6,72 (d, J = 8 Hz, 2H : H ararsticks v 45); * 7,05*7,30 (mt:

5H odpvídajícL k H arorratirkýn v 6a); 7,32 (d šir. , J = 8 Hz, 1H : H₄) ;

7,37 (dd, J = 8 a 4 Hz, ÍH : H₅); 7,81 (d šir. , J = 4 Hz, ÍH : H₆); 8,17 (s, ÍH :

CH=N); 8,22 (d, J = 10 Hz, ÍH : CONH v 1); 8,56 (d, J = 8 Hz, ÍH : CONH v 6);

II, 52(s, 1H:OH).

9999

9 9 ·

9 9 9 9

9 9 9

9 9 • · • 9

• ·

107

Příklad 48

Postupuje se stejně jako v příkladu- 22, avšak vychází se ze 40 cm’ dimethylf ormamidu, 1,84 g 55-dimethylaminomethylenpristinamycinu I_A, 0,41 g

2-pyrazinkarboxamidinu a 1 cm' diisopropylaminu,. přičemž tato směs se zahřívá po dobu 12 hodin na teplotu 65 ⁹C. Ke směsi se přidá 0,16 g 2-pyrazinkarboxamidinhydrochloridu a v zahřívání získané směsi se pokračuje ještě po. dobu 24 hodin. Po zpracování a zahuštění k suchu reakční směsi při teplotě 45 °C a za sníženého tlaku (2,7. kPa) se získá 2,1 g pevného produktu, který se chromatografuje na 100 g silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 97:3. Chromatografické frakce se sloučí, vysuší nad síranem sodným, zfiltrují a zahustí při teplotě 45 . °C a za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získaný pevný produkt se ponechá vykrystalizovat z 10 cm’ methanolu, krystaly se odfiltrují, dvakrát promyjí 5 cm’ diisopropyletheru a potom vysuší při teplotě 40 °C a za sníženého tlaku (90 Pa), přičemž se získá 0,49 g 2-(2-pyrazinyl)pyrimido[ 4,5-5γ5δ] pristinamycinu I_E ve formě žlutých krystalů tajících při teplotě 254 °C.

Ή-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(400 MHz, CDC1₃) : 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3H : CH₃ v 2γ) ;cd l,25čbl,40 (mt, 2H : lHod CH₂v 3β a lHcd CH? v 3γ) ; 1,31 (d, J = 7 Hz, 3H : CH₃ v 1γ); 1,51 (dd, J = 17 e 6 Hz, ÍH : lHod CH₂ v 5β); cd l,55dol,65 (mt: ÍH a^rvúdající druhém H cd CH₂ v 3γ) ; 1,67 a 1,75 (2 mts, ÍH každý : CH? v 2β); 2,08 (mt, 1H : druhý Hod CH₂v 3β); 2,64 (s, 6H : ArN(CH₃)₂); 2,94 (dd, J = 12 a 5 Hz, ÍH : lHcd: CH₂ v 4β) ; 3,18 (d, J = 17 Hz, 1H : druhý Hod CH₂ v 5β); cd 3,20čb3,35 (mt, ÍH : ÍH cd CH₂ v 3δ a druhý H cd CH? v 4β ) ; 3,26 (s, 3H : NCH₃) ; 3,51 (mt, ÍH : druhý H cd CH₂ v 3δ) ; 3,90 (d, J = 17,5 Hz, ÍH : ÍH

AA *· • · · · • AAA

108 • A A • · • AA ··· od CH₂ v. 5ε); 4,61 (dd, J = 8 a 6 Hz, 1H : CH v 3a); 4,81 (mt, 1H : CH v 2a) ; 4,90 (dd, J = 10 a 1 Hz, 1H : CH v la); 5,12 (dd, J = 12 a 5 Hz, 1H : CH v 4a) ; 5,45 (d šir., J = 6 Hz, 1H : CH v 5a); 5,53 (d, J = 17,5 Hz, 1H : drdý Hed CH? v 5ε); 5,65 (d, J = 8,5 Hz, 1H : CH v 6a); 5,89 (q rcepůlerý, J = 7 et 1 Hz, 1H : CH

β); 6,29 (d, J = 8 Hz, 2H : H araratické v 4ε); 6,55 (d, J = 10 Hz, 1H : CONH v 2) ; 6,87 (d, J = 8 Hz, 2H : H araratické v 4δ) ; od 7,20čb 7,40 (mt : 5H o^cvídajíeí k Hararatickýnv 6a); 7,48 (d šir., J = 8,5 Hz, 1H : H4); 7,53 (dd, J = 8,5 a 4 Hz, 1H : H₅); 8,02 (dšir, , J = 4 Hz, 1H : H₆); 8,41 (d, J =10

Hz, 1H : CONH v 1) ; 8,58 (s, 1H : CH=N) ; 8,67 (d, J = 2 Hz, lH:Hv 5 od Rraziru ); 8,74 (d, J = 8,5 Hz, 1H : CONH v 6); 8,77 (dd, .J = 2 a 1,5 Hz, 1H : H v 6 od pyraziru ) ; 9,68 (d, J = 1,5 Hz, 1H : H v 3 od pyraziru ) ; 11,65 (s, 1H : OH).

Příklad 49

Postupuje se stejně jako v příkladu 22, avšak vychází;

se ze 40 cm’ dimethylformamidu,

55-dimethylaminomethylenpristinamycinu I_A,

0,74 g

cm³ lH-pyrazolkarboxamidinhydrochloridu a diisopropylethylaminu a tato směs se. zahřívá na teplotu 65 ^?C po dobu 4 hodin. Po zpracování s zahuštění k suchu reakční směsi při teplotě 45 °C a'za sníženého tlaku (2,7 kPa)' se získá 2,4 g pevného produktu, který se chromatografuje na 160 g silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí, methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 96:4. Chromatografické frakce.se sloučí, vysuší nad síranem sodným, zfiltrují a zahustí k suchu při teplotě 45 °C a za sníženého tlaku (2,7 kPa) . Získaný pěnový produkt se ponechá vykrystalizovat z 10 cm’

1.0 9 a a·· 4 · · · · · · * • a ···· ♦··· • a ··· ·· ·· ·· ** isopropanolu. Po filtraci, promytí a vysušení při teplotě 40 °C a za sníženého tlaku (90 Pa) se získá 0,41 g 2 - (1-pyrazolyl) pyrimido[ 4,5-5γ5δ] pristinamycinu I. ve formě žlutých krystalů tajících při teplotě 197 °C. Ή-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(400 MHz, CDC1₃) : 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3H,: CH₃ v 2γ) ; od 1,20*1,35 (mt, 2H : IH od CH₂ v 3β a IH odCH₂v 3γ); 1,31 (d, J - 7 Hz, 3H : CH₃v 1γ);l,45(dd,J= 17 a 6 Hz, IH: IH cdCH₂ v 5β);cd 1,55* 1,65 (mt: IH cdpcvrájící k druhém H od CH? v 3γ) ; 1,67 a 1,75 (2 mts, IH každý : CH? v 2β); 2,07 (mt, IH :drulý H od CH₂ v 3β); 2,67 (s, 6H : ArN(CH₃)?); 2,93 (dd, J = 12 4,5 Hz, IH : IH v CH₂ v 4β) ; 3,10 (d, J= 17 Hz, 1Ή :dniý H cdCH? v

5β) ; cd 3,15*3,30 (mt, IH : IH cd CH₂ v 35 a drulý Hed CH₂ v 4β) ; 3,27 (s, 3H : NCH₃); 3,51 (mt, IH : drdý H od CH? v 35); 3,84 (d, J = 17 Hz, IH : IH cd CH₂ v 5ε); 4,62 (dd, J = 8a 6 Hz, IH : CH v 3a); 4,81 (mt, IH : CH v 2a); 4,89 (d šir. , J = 10 Hz, IH : CH v . la); 5,07 (dd, J = 12 a 4,5 Hz, IH : CHv 4a); 5,41 (d šir., J = 6 Hz, IH : CH v 5a); 5,48 (d, J= 17 Hz, IH : drulý Hod CH? v 5ε); 5,67 (d, J = 8,5 Hz, IH : CH 6a) ; 5,89 (q šir. , J = 7 Hz, IH : CH v 1β) ; 6,29 (d, J= 8 Hz, 2H : H araratirké v 4ε) ; 6,48 (d šir. , J =2 Hz, IH : Hv . 4 od pyraralu) ; 6,53 (d, J = 10 Hz, IH : CONH v 2) ; 6,87 (d, J = 8 Hz, 2H : H araratirké v 45);od 7,20do7,40 (mt: 5H cdpoziriající H araratirkýn v 6a); 7,48 (dšir. , J = 8,5 Hz, IH : H4); 7,53 (dd, J = 8,5 a 4 Hz, IH : H₅); 7,80 (s šir., IH : H v . 3ad pyrazolu ); 8,00 (dšir. ,J = 4Hz, IH : H₆); 8,38 (d, J = 10

Hz, IH : CONH v 1) ; 8,38 (s, IH : CH=N) ; 8,54 (d, J = 2 Hz, IH : H v 5cd pyraadLu); 8,71 (d, J = 8,5 Hz, IH : CONH v 6); 11,65 (s, IH : OH).

0» ·· ) 9 9 4 • 0 • ·· ·

110

Příklad 50

0 ·* >0 0 · · · · : -···..: : .·*... ·« ·

0 « 00 00

0«

Postupuje se stejně jako v příkladu 22, avšak vychází dimethylformamidu,

1,84 cm se ze 40 cm

5ó-dimethylaminopristinamycinu, 0,60

S-(2-morfolinoethyl)isothiouroniumhydrochloridu diisopropylaminu. Tato směs se zahřívá přes noc na teplotu 65 °C, načež se po zpracování a zahuštění k suchu reakční směsi při teplotě 45 °C a za sníženého tlaku (2,7 kPa) získá 1,5 g pevného žlutého produktu,· který se přečistí dvěmi následnými chromatografiemi na 100 g respektive 200 g silikagelu za použiti eluční soustavy tvořené' směsí methylenchloridu a methanolu v objemovém, poměru 97:3. Chromatograf-ické frakce se sloučí, vysuší nad síranem sodným, zfiltrují a zahustí při teplotě 45 °C a za sníženého tlaku (2,7 kPa. Získaný .pevný produkt se vyjme 10 ciť diisopropyletheru. Po filtraci, promytí a vysušení při teplotě 40 °C a za sníženého tlaku (9.0 Pa) se získá 0,51 g 2 -(2-morfolinoethylthio)pyrimido[ 4,5-5γ5δ] pristinamycinu X ve formě bělavého pevného produktu tajícího při teplotě 187 °C.

Ή-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(400 MHz, CDCb) : 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H : CH₃ v 2γ) ; cd bi5dol,40(mt, 3H : lHod CH? v 3β - IH od CH₂ v 3γ a IH od CH? * 5β); 1,31 (d, J'= 7 Hz, 3H : CH₃ v. 1γ) ; od 1,50 1,70 (mt: 2Hcdpcvúh^íX druhém ' H od CH₂ v3yak IH odCHý v 2β); 1,75 (mt, IH : dru# H odCH?v 2β) ; 2,04 (mt, IH : dru# H od CH₂ v 3β) ; 2,53 (mf, 4H : 2 NCH? ad rtorfolim - ) ;

2,69 (t, J = 7,5 Hz, 2H : NCH₂) ;cd 2,80čb2,95 (mt, 2H : dru# Hod CH? v 5β a IH od CH₂ v 4β) ; 2,90 (s, 6H : ArN(CH₃)₂) ;cd 3,15 *3,35 (mt, 4H : ArSCH? dru# H cd CH₂ v 4β a lHcd CH₂ v 3δ) ; 3,27 (s, 3H : NCH₃) ; 3,50 (mt, IH :

' dru# Hod CH₂ v. 35); od 3,65 <*8,80 (mt, 5H : 2 OCH? od ncrfcdím a jh od CH₂ v 5ε); 4,60 (dd, J = 8 a 6 Hz, IH : CH v 3a) ; 4,80 (mt, IH : CH v 2a);

4,89 (dšir. , J = 10 Hz, ΙΗ : CH v la); 5,08 (dd, J = 11,5a 5 Hz, lH:CHv 4a);

5,33 (d šir., J = 5,5 Hz, 1H : CH v 5a); 5,40 (d, J = 17 Hz, 1H : druhý H cd CH?

v 5ε); 5,65 (d, J = 8,5 Hz, 1H : CH v 6a); 5,88 (q šir. , J = 7 Hz, 1H : CHv 1 β);

6,35 (d, J = 8 Hz, 2H : H araratické v 4ε); 6,52 (d, J = 10 Hz, 1H : CONH v 2);

6,85 (d, J = 8 Hz, 2H : H araratické v 4δ) ; cd 7,15*7,40 (mt : 5H odpadající k Hararatickým v 6a); 7,45 (dšir. , J = 8,5 Hz, 1H : Η»); 7,49 (dd, J = 8, 5 a 4 Hz, 1H : H₅); 7,92 (d šir. , J = '4 Hz, 1H : H₆) ; 8,16 (s, 1H :

CH=N) ; 8,37 (d, J = 10 Hz, 1H : CONH v 1) ; 8,70 (d, J = 8,5 Hz, 1H : CONH v 6); ll,64(s, 1H : OH).

S-(2-Morfolinoethyl)isothiouroniumdihydrochlorid může

být připraven způsobem Chem.Soc. ,79,5667-70, (1957) J.. Am.Chem. Soc ., 70,950, (1948) .	popsaným nebo	v:	Doherty Clintpon
Příklad 51
Postupuje se stejně jako v	příkladu 22,	avšak	vychází
se z 50 cm3	dimethylformamidu,	2g

55-dimethylaminomethylenpristinamyci.nu I_A, 0,67 g S-(4-pyridylmethyl)isothiouroniumhydrochloridu a 1,5 cm³ diisopropylethylaminu a tato směs se zahřívá na -teplotu 65 ^;:C po dobu 48 hodin, přičemž se po zpracování a zahuštění k suchu reakční směsi při teplotě 45 °C a za sníženého tlaku (2,7 kPa) získá pevný produkt, který se chromatografuje na 40 g silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 98:2), načež se získaný produkt přečistí vysoce výkonnou kapalinovou chromatografií na 450 g silikagelu C_ň 10 pm za použití eluční soustavy tvořené směsí vody a acetonitrilu v ·· • 0 0 · « ♦ ♦

0 0 · · · *

000 · · »

0 0 0 0 0 0 » 00 ·· ·· se kyseliny . sloučí, za sníženého ii2 objemovém poměru 72,5:27,5 obsahující 0,1 trifluoroctové. Chromatografické frakce acetonitril se odežene při teplotě 40 ^:C a tlaku (2,7 kPa) , načež se pH vodné fáze nastaví na hodnotu 7 až 8 přidáním nasyceného vodného . roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vyloučená sraženina se odfiltruje, vysuší při teplotě 40 °C a za sníženého tlaku (90 Pa)·, přičemž se získá 0,22 g

2-(4-pyridylmethylthio)pyrimido[ 4,5-5γ5δ] pristinamycinu I_r ve formě pevného bílého produktu tajícího při teplotě 195 °C.

Ή-Nukleární magnetickorezonanční·spektrum: · (400 MHz, CDCb) : 0,91 (t, 1 = 7,5 Hz, 3H : CH₃ en 2γ) ; cd l,20dol,40(mt,3H: lHodCH₂do3P-lHod CH₂ v3ya lHod CH?* 5β);1,31 (d, J = 7Hz, 3H : CH₃ en 1γ); odl,50*1,75 (mt: 2H cdpandajifí k lHcd CH? v 2β a druhý H cd CH₂ v 3γ); 1,74 (mt, IH : drdý Hod CH₂ v 2β); 2,05 (mt, IH : druhý H cd CH₂ v 3β); 2,83 (s, 6H : ArN(CH₃)₂); od2,90*3,00 (mt, 2H : IH cd CH₂ v 4β a druhý H al CH₂ v 5β)_; od 3,15*3,30 (mt, 2H : IH cd CH₂ v 38 a druhý Hed CH₂ v 4β); 3,26 (s, 3H : NCH₃); 3,50 (mt, IH : druhý H cd CH₂ v 38) ; 3,76 (d, J = 17 Hz, IH : IH cd CH_{2 v} 5ε); 4,27 _a 4,39 (2 d, J = 15 Hz, IH každý : ArSCH₂Ar); 4,61 (dd, J = 7,5 a 5,5 Hz, IH : CH v 3a); 4,79 (mt, IH : CH v 2a); 4,87 (d šir., J = 10 Hz, IH : CH cd la); 5,07 (dd, J = 12 a 4,5 Hz, IH : CH v 4a); 5,33 (d šir., J = 5,5 Hz, IH : CH v 5a); 5,39 (d, J = 17 Hz, IH : druhý H cd CH₂ v 5ε); 5,64 (d, J = 8 Hz, IH : CH v 6a); 5,87 (q šir., J = 7 Hz, IH : CH v 1 β); 6,33 (d, J = 8 Hz, 2H : H araratidti v 4ε); 6,53 (d, J = 10 Hz, IH : CONH v 2) ; 6,84 (d, J = 8 Hz, 2H : H araratické v 4δ); cd 7,20 *7,40 (mt : 7H cdpcvúdající k H araratirkýn vóaak Η v β cd pyridinu ) ; 7,45 (d šir. , J = 8,5 Hz, IH : Hb); 7,48 (dd, J = 8,5 a 4 Hz, IH : 1' H₅); 7,93 (d šir., J = 4 Hz, IH : H_ó); 8,18 (s, IH : CH=N); 8,36 (d, J = 10 Hz, IH : CONH v 1); 8,52 (d, J = 6 Hz, 2H : Η v α cd pyridinu ) ; 8,72 (d, 1 = 8 Hz, IH : CONH v 6) ; 11,63 (s, 1H:OH).

• · · ·

113 • fl flflfl • flflfl • · flfl • · · · « · • flfl fl flfl • · flflfl flfl • · · · flfl ·· flfl flfl ··

Příklad 52

Do tříhrdlé baňky obsahující 100 cm' acetonitrilu a 5 g 2-methylsulfonylpyrimido . [ 4,5-5γ5δ] pristinamycinu I_ se zavede 25 cm³ vody, 1,1 g metajodistanu sodného a potom 21 mg chloridu rhutenitého a získaná směs se míchá po dobu 12 hodin. Znovu se přidá 0,55 jodistanu sodného a směs se míchá ještě po dobu 4 hodin. K reakční směsi se potom-přidá 25 cm' vody a 1,25 g sirnatanu sodného a potom ještě 250 cm' methylenchloridu a 150 cm³ vody. Organická fáze se dekantuje, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí k suchu při teplotě 40 °C a za sníženého tlaku (2,7 kPa) . Získaný pevný produkt se rozetře v diethyletheru, přičemž se získá 3,57 g pevného produktu, který se přečistí dvěmi mžikovými chromatografiemi na 250 g respektive 70 g silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu a methanolu v objemovém- poměru nejdříve 95:5 a potom v objemovém poměru 97:3. Chromatografické frakce se sloučí, vysuší nad 'síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí při teplotě 4.5 °C a za sníženého tlaku (2,7 kPa) , přičemž se po vysušení při teplotě 40 °C a za sníženého tlaku (90 Pa) 0,60 g

-methylsulfonylpyrimido[ 4,5-5γ5δ] (4ζ-πΐΘthylamino) (4ζ-άεdimethylamino)prystinamycinu I_.

Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(400 MHz, CDC1₃) : 0,91 (t, J = 7,5 Hz, 3H : CH₃ v 2γ) ;cd 1,20 _al,40(mt,3H: lHod CH? v 3β - lHcd CH₂ v 3γ a 1H odCH₂ v 5β); 1,31 (d, J = 7 Hz, 3H : CH₃ v 1γ); od 1,50 čd,70 (ftit: 2H cdooddající k H cdCH? v 2β a druhý ^od CH? v 3γ); 1,74 (mt, 1H : druhý H cd CH? v 2β) ; 2,07 (mt, 1H : drdý H odCH? _v 3β); 2,82 (s, 3H : ArNCHj); 2,88 (dd, J = 12 a 4 Hz, 1H : lHcd CH₂ v 4β); 3,10 (d, J = 18 Hz, 1H :drdý Hod CH₂ v 5β); 3,16 (t, J = 12 Hz, 1H : druhý HodCH_2V 4β) ? od 3,2(^3,30 (mt, 1H : 1H od CH? _v 3δ); 3,25 (s, 3H : NCH₃); 3,33 (s, 3H : SO?CH₃); 3,50 (mt, 1H : drdý Hed. CH₂ v 3δ); 3,82 (d, J = 17,5 Hz, 1H : 1H cd CH? v 5ε); 4,12 (mf, 1H : ArNH); 4,60 (dd, J = 8a 5,5

0 • 0

114

Hz, IH : CH v 3a); 4,80 (mt, IH : CH v 2a); 4,90 (dd, J = 10 v 1 Hz, IH : CH v la); 4,97 (dd, J = 12 a 4 Hz, IH : CH v 4a); 5,41 (dšir. , J = 6,5 Hz, IH : CH v 5a); 5,55 (d, J = 17,5 Hz, IH : druhý Hed CH₂ v 5ε); 5,65 (d, J = 8,5 Hz, IH ; CH v 6a) ; 5,87 (q rozpůleý, J = 7 a 1Hz, IH : CH v 1β) ; 6,05 (d, J = 8 Hz, 2H : H aromatické v 4ε) ; 6,53 (d, J = 10 Hz, IH : CONH v 2) ; 6,72 (d, J = 8 Hz, 2H : H aromatické v 45) ; cd 7,15 do7,40 (mt : 5H cdprčdající k H aromatickým v 6a); 7,49 (dd, J = 8,5a 1,5 Hz, IH : H4); 7,56 (dd, J = 8,5 a4 Hz, IH : H₅);

8,00 (dd, J = 4 a 1,5 Hz, IH : Hó); 8,38 (d, J = 10 Hz, IH : CONH v 1); 8,50 (s, IH : CH=N); 8,73 (d, J = 8,5 Hz, IH : CONH v 6); 11,63 (s, IH : OH).

-Methylsulfonylpyrimido[ 4,5-5γ55] pristinamycin I„ může být získán způsobem popsaným v příkladu 24. . ,

Příklad 53

Do tříhrdlé baňky obsahující 10' cm3 dimethylformamidu se přidá 0,146 ml 2-diethylaminoethanthiolu, 47 mg hydridu sodného a potom . po kapkách 1 g 2-methylsulf onylpyrimido[ ·4,5-5γ5δ] pristinamycinu I_r v 10 cm'·dimethylformamidu. Tato směs se míchá při teplotě 20 °C po dobu jedné hodiny. Reakční směs se nalije do 100 cm³ vody a ke 'směsi se přidá 10 cm’ 0,lN kyseliny chlorovodíkové k dosažení hodnoty pH 7 a potom ještě 40 cm³ methylenchloridu. Vodná fáze se dekantuje a -čtyřikrát extrahuje 40 cm³ methylenchloridu. Organické fáze se sloučí, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a potom zahustí za sníženého tlaku. Získaný pevný podíl se rozetře v etheru, přičemž se po filtraci získá 0,64 g pevného • · • · • ·

115 produktu, který se přečistí mžikovou chromatografií za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 97:3. Chromatografické frakce se. sloučí, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí při teplotě 45 ^rja za sníženého tlaku (2,7 kPa) , přičemž se po vysušení při téplotě 40 ^:'^:C a za sníženého tlaku (90 Pa) získá 0,23 g 2-diethylaminoethylthiopyrimido[ 4,5-5γ5δ] pristinamycinu Ι_Ξ.

‘Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(400 MHz, CDC1₃) : 0,90 (t, J =. 7,5 Hz, 3H : CH₃ v 2γ); 1,06 (mf, 6H : 2 CH₃cd dietíylamřru ) ;od l,20dol,35 (mt, 3H : lHcd CH? v 3β 1H odCH? v 3γ a 1H cdCH₂.v 5β) .; 1,30 (d, J = 7 Hz, 3H : CH₃ v 1γ); cdl,50do

1.65 (mt : 1H cqgvdbgící druhéru H cd CH₂ v 3γ); 1,65 a 1,74 (2 mts, 1H každý : CH₂ v 2β) ; 2,05 (mt, 1Ή : druhý H odCH? v 3β) ; 2,58 (mf, 4H : 2

NCH₂ cd dietíylamnu ); 2,79 (mt, 2H : NCH₂) ;cd 2,85dc3,00 (mt, 2H : lHod CH₂ v 4β a druhý Hed CH₂ v 5β); 2,88 (s, 6H : ArN(CH₃)₂); cd 3,10do3,30 (mt, 4H : druhý H cd CH₂ v 4β - 1H od CH₂ v 3δ a ArSCH₂); 3,26 (s, 3H : NCH₃) ; 3,50 (mt, 1H :druhý H cd CH₂ v 35); 3,76 (d, J = 17,5 Hz, 1H : lHcd CH? v 5ε); 4,60 (dd, J = 7,5 a 5,5 Hz, 1H : CH v 3a) ; 4,80 (mt, 1H : CH v 2a) ; 4,89 (dd, J = 10 a 1Hz, 1H : CH cd la); 5,07 (dd, J = 12 a 4,5 Hz, 1H : CH v 4a); 5,33 (d šir. , J = 5,5 Hz, 1H : CH v 5a); 5,38 (d, J = 17,5 Hz, 1H :druhý H od CH? v 5ε);

5.65 (d, J = 8 Hz, 1H : CH v 6a); 5,88 (q rceprLoný, J = 7 a 1 Hz, 1H : CH v 1β) ;

6,34 (d, J = 8 Hz, 2H : H arcnatirké v 4ε); 6,53 (d, J = 10 Hz, 1H : CONH v 2); 6,85 (d, J = 8 Hz, 2H : H arcnatické v 45) ; cd 7,20 do 7,40 (mt : 5H οφσζιτΑμαΐ k H aroratirdýmv 6a) ; 7,46 (dd, J = 8,5 a 1,5 Hz, 1H : H4) ;

7,49 (dd, J = 8,5 a 4 Hz, 1H : H₅); 7,92 (dd, J = 4 a 1,5 Hz, 1H : H₆) ; 8,15 (s,

1H : CH=N); 8,38 (d, J = 10 Hz, 1H : CONH v 1); 8,68 (d, J = 8 Hz, 1H : CONH v. 6) ; 11,64 (mf, 1H : OH).

• *·· * * i a · • 9 9 9 99 9 9 9 · · <

, ns

Draselná sůl 2-methylsulfonylpyrimido[ 4_Z 5-5γ5δ] pristinamycinu L· může být připravena následujícím způsobem:

Do baňky pod argonovou atmosférou obsahující 150 cm³ acetonu a 10 g 2 -methylsulf onylpyrimido[ 4,5-5γ5δ] pristinamycinu ' Ι_Ξ se přidá 1,4 g hydrogenuhličitanu draselného a tato. směs se- míchá přes noc. Vyloučená krémově zbarvená sraženina se odfiltruje, několikrát promyje acetonem a diethyletherem, načež se odfiltruje, vysuší za sníženého tlaku, přičemž ' se získá 7,4 g draselné soli 2 -methylsulf onylpyrimidoL 4,5-5γ5δ] pristinamycinu I_E, která se použije jako taková.

-Methylsulfonylpyrimido[ 4,5-5γ5δ] pristinamycin I_ může být získán způsobem popsaným v příkladu 24.

Příklad 54 , Do autoklávu obsahujícího 37 cm^J dimethylformamidu se přidá 3,7 g draselné soli 2 -methylsulfonylpyrimidoL 4,5-5γ5δ] pristinamycinu I_E a 2,2 cm³

8M roztoku methylaminu v ethanolu a získaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 8 hodin. Reakční směs se zahustí k suchu při teplotě 50 °C a za sníženého tlaku (2,7 kPa) , přičemž se získá 4,1 g oranžového zbytku, který se vyjme 20 cm' vody a 15 cm’ ethylacetátu. Organická fáze sedekantuje, dvakrát promyje 10 cm’ vody, vysuší- nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí k suchu při teplotě 35 °C a za sníženého tlaku (2,7 kPa) Takto se získá 0,4 g pevného béžového produktu, který se přečistí mžikovou chromatografií na 40 g silikagelu za použití elučni soustavy tvořené směsí methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 96:4.’ Chromatografické frakce se sloučí, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí při teplotě 45 °C a za sníženého tlaku (2,7 kPa) , přičemž se • · · · · «· · • · · · • * *

117 • « ·· • · · * • · · · ♦ · ·· získá 0,16 g produktu, který se ponechá vykrystalizovat z

3,2 cm³ směsi 'acetonitrilu a vody v objemovém poměru 50:50. Po filtraci a po vysušení při teplotě 40 °C a za sníženého tlaku (90 Pa) se získá 0,13 g 2-methylaminopyrimido[ 4,5-5γ5δ] pristinamycinu I_E ve formě béžové zbarvených krystalů tajících při teplotě 210 až 220

Ή-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(400 MHz, CDCh) : 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H : CH_{3 v} 2γ) ; cd l,15dol,35 (mt, 3H : IHod CH₂ v 3β - IHod CH₂ v 3γ a IH odCH₂ v 5β); 1,30 (d, J = 7 Hz, 3H : CH₃ v 1γ) ;ad l,50óo 1,70 (mt : 2H cdpcvíďající drrtóru H od CH₂ v 3γ a k IH cd CH₂do 2β); 1,74 (mt, IH : druhý H od CH₂ v 2β); 2,04 (mt, IH : druhý Hod CH₂ v 3β) ; od 2,80do3,00 (mt, 2H: IHod CH₂ do 4β v druhý H od CH₂ v 5β); 2,88 (s, 6H : ArN(CH₃)₂) ; 2,97 (d, 1 = 5 Hz, 3H : ArNCH₃); od 3,15do3,30 (mt, 2H : druhý H ad CH₂ v 4β a IH od CH₂ v 3§)_; 3,25 (s, 3H : NCH₃); 3,48 (mt, IH : drutý Hod CH₂ v 3δ); 3,72 (d, J = 17 Hz, IH :

IH od CH₂ v 5ε); 4,60 (dd, J = 8 a 7 Hz, IH : CH v 3a) ; 4,80 (mt, IH : CH v 2a); od 4,85do4,95 (mt, 2H : CH v la ArNH); 5,10 (dd, J = 10,5 a 4 Hz, IH :

CH a 4a); 5,30 (mt, IH: CH v 5a); 5,31 (d, J = 17 Hz, IH: druhý HodCH₂v 5ε); 5,64 (d, J = 8 Hz, IH : CH v 6a); 5,88 (q šir., J = 7 Hz, IH : CH v 1β); 6,40 (d, J = 8 Hz, 2H : Hararatické v 4ε); 6,54 (d, J = 10 Hz, IH : CONH v 2); 6,87 (d, 1=8 Hz, 2H : H ararratirké v 45) ; cd 7,15 <±>7,40 (mt: 5HcdpcvídajícL k

H aromatickým v 6a); 7,44 (AB limit.., 2H : Hý et a H5); 7,91 (d šir. , J = 4 Hz, IH : H_á); 7,97 (s, IH : CH=N); 8,38 (d, J = 10 Hz, 1Ή : CONH v 1); 8,64 (d,

J = 8 Hz, IH : CONH _v6) ; ll,65(s, IH : OH).

Draselná sůl 2-methylsulf onylpyrimido[ 4,5-5γ5δ] pristinamycinu I může být připravena způsobem popsaným v příkladu 53 .

Příklad 55

118 ·* ·» ► ♦ · » » · · ·

I · ♦ · » · · · ·· ♦ ·

Postupuje se analogicky jako v příkladu 32, -avšak vychází se z 20 cm’ methylenchloridu, 2,3 g

- (2-pyridyl) pyrimido[ 4,5-5γ5δ] pristinamycinu I_E, 0,2 g ethylenglykolu, 2,35 g kyseliny octové a 0,48 g tetra-n-butylamoniumjodistanu a .tato směs se míchá po dobu

12.hodin, přičemž se získá 3,4 g surového produktu, který se rozpustí v 70 cm³ 0,5N -kyseliny sírové. Roztok se třikrát extrahuje 50 cm’ ethylacetátu. Po zpracování a zahuštění se získá 1,58 g pevného žlutého produktu, který se. přečistí dvěmi následnými chromatografiemi na 100 g silikagelu za použití eluční soustavy směsí methylenchloridu a methanolu v 95:5 a potom směsí methylenchloridu, methanolu v objemovém poměru 86:8:6, respektive 30 g tvořené nejdříve objemovém poměru acetonitrilu a

Chromatografické frakce ' se sloučí, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a potom zahustí při teplotě 45 °C a za sníženého tlaku. (2,7 kPa) . Získaný pevný produkt se vyjme 10 cm³ diisopropyletheru, odfiltruje, promyje 10 cm³ diisopropyletheru a potom vysuší při teplotě 40 °C a za sníženého tlaku (90 Pa), přičemž se získá 0,52 g 2 -(2-pyridyl)pyrimidino[ 4,5 —5γ5δ] (4ζ-methylamino)-(4ζ-dedi methylamino)pristinamycinu ve formě světležlutého pevného produktu, který taje při teplotě 209 ^,:,C.Ή-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(400 MHz, CDC1₃) : 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3H : CH₃ v 2γ) ;cd l,25dol,40 (mt, 2H : lHcd CH₂ v 3β a 1H cd CH? ν· 3γ) 1,32 (d, J = 7 Hz, 3H : CH₃ v 1γ); 1,52 (dd, J = 18 a 6 Hz, 1H : lHod CH? v 5β)_; 1,62 (mt, 1H : druhý Hed CH? v 3γ) ;cd l,60dol,85 (mt: '2Hodp>zí3ající k CH? v 2β); 2,08 (mt, 1H : druhý H cd CH₂ v 3β) ; 2,58 (s, 3H : ArNCH₃) ; 2,92 (dd, J = 12 a 4,5 Hz, 1H : lHod CH₂ v 4β); od 3,15čb3,30 (mt, 3H : druhý H od CH? v 5β - lHcd CH? _v 35_a druhý H od CH? v 4β ) ; 3,27 (s, 3H : NCH₃); 3,51 (mt, 1H : druhý H v CH_{2 v} 3δ); 3,89 (d, J = 17 Hz, 1H : 1H cd CH_{2 v} 5ε); 4,63 (dd, J = 8 _a 6 Hz, 1H :

··· · • ·

CH _v 3α) ; 4,82 (mt, IH : CH _v 2a) ; 4,90 (dd, J = 10 _a 1 Hz, IH : CH _v la) ; 5,10 (dd, J = 11 _a 4,5 Hz, IH : CH v 4a); 5,42 (dšir. , J = 6 Hz, IH : CH _v 5a); 5,53 (d, J = 17 Hz, IH ; Hed CH₂ ._v 5ε) ; 5,69 (d, J = 8,5 Hz, IH : CH v 6a); 5,89 (q J = 7_a 1 Hz, IH : CH v 1β) ; 6,16 (d, J = 8 Hz, 2H : H araratkké v 4ε); 6,56 (d, J = 10 Hz, IH ; CONH v 2); 6,79 (d, J = 8 Hz, 2H : H araratidé v .4δ); od 7,20do7,40 (mt: 5H odpovídající k Hararatickýi v 6a); 7,40 (dd šir. , J = 8 a 5 Hz, 1Ή ; H v 5cd pyridiru ); 7,48 (dd, J = 8,5 ^a 1 Hz, IH: H4); 7,53 (dd, J = 8,5 a 4 Hz, IH ; H₅); 7,85 (t rcqmlaý J = 8 a 2 Hz,

IH : H v 4 cd pyridim ) ; 8,01 (dd, J = 4 a 1 Hz, IH : H_ó) ; 8,43 (d, J = 10 Hz, IH : CONH v 1) ; 8,46 (dšir. , J = 8 Hz, H v 3 od pyridinu ) _; 8,56 (s, IH : CH=N); 8,71 (d, J = 8,5 Hz, IH : CONH v 6); 8,84 (dšir. , J = 5 Hz, IH : H v 6 od pyridiru ); 11,64 (s, IH : OH).

- (2-Pyridyl) pyrimido[ 4,5-5γ5δ] pristinamycinu I_E může být získán způsobem popsaným v příkladu 28.

Příklad 56

Do tříhrdlé baňky obsahující 70 cm³ tetrahydrofuranu a 100 cm’ 0,lN kyseliny chlorovodíkové se přidá' 3,9 g 2-azidopyrimido[ 4,5-5γ5δ] pristinamycinu I_F a 2,16 g trifenylfosfinu a tato směs se míchá přes noc. Reakční směs se zahustí k suchu při teplotě 40 °C a za sníženého tlaku (2,7 kPa) ; gumovitý zbytek se vyjme 50 cm' vody a 100 cm³ 0,lN kyseliny chlorovodíkové a třikrát., extrahuje 80 cm³ methylenchloridu. Po dekantaci se vodná fáze neutralizuje přidáním nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a třikrát extrahuje 100 cm’. methylenchloridu. Organické fáze se sloučí, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí při teplotě 45 °C a za sníženého tlaku,

9 9

9 9 • 99 · • · 9

120 •9* 999

99

9 9 9

9 99

9 9 · ·

9 9 9

99 přičemž se získá 3,5 g žlutého pevného.produktu,· který se přečistí chromatografíí na 300 g silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 96:4. Chromatografické frakce se sloučí, vysuší nad síranem· hořečnatým, zfiltrují a zahustí při teplotě 45 ^ŮC a za sníženého tlaku (2,7 kPa) , přičemž se získá žlutý pevný produkt, ktérý se rekrystalizuje z 40 cm³ isopropanolu. Po filtraci, promytí 10 cm’ isopropanolu a vysušení při teplotě 40 ^!5C a za .sníženého tlaku se získá 0,97 g 2 -aminopyrimido[ 4,5-5γ5δ] pristinamycinu I„ ve formě světležlutého prášku tajícího při' teplotě 214 °C.

2-Azidopyrimido[ 4,5-5γ5δ] pristinamycin I_E může být připraven postupem popsaným v· příkladu 25 z .250 cm³ dimethylformamidu, 10 g 2-(4-methylbenzensulfonyl)pyrimido[ 4,5-5γ5δ] pristinamycinu I. a 2,42 azidu sodného, přičemž se tato směs zahřívá na teplotu 65 °C po dobu tří dnů. Po zahuštění k suchu reakční směsi se přidá 400 cm³ nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Vyloučená oranžová sraženina se odfiltruje ' a potom vyjme 200 cm³ methylenchloridu. Po dekantaci, vysušení nad síranem hořečnatým, filtraci a zahuštění k suchu při teplotě 40 °C a za sníženého tlaku (2,7 kPa) se získá pevný produkt, který se přečistí chromatograficky na 150 g silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu.-a methanolu v objemovém poměru 96:4, přičemž se po zahuštění chromatografických frakcí získá 3,9 g

-azidopyrimido[ 4,5-5γ5.δ] pristinamycinu Ι_Γ ve formě oranžového pevného produktu', který se použije jako takový. Ή-Nukleární' magnetickorezonanční spektrum:

(400 MHz, CDC1₃) : 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H : CH₃ v 2γ) ; cd 1,15 dd,35 (mt,3H : lHcd CH₂v 3β - ÍH od CH₂ v . 3γ a ÍH od CH₂ v 5β); 1,30 (d, J = 7 Hz, 3H : CH₃ v 1γ); 1,56 (mt, ÍH : druhý Hod CH₂ v 3γ); cď 1,6Q±> 1,80 ·· 99

9 9 9

9 9 · • » 9 9 ·

9 9 9

9 99

9 ·

99

9 9

9 « •·· 999 • 99

121 (mt: 2H αφσζΰ±τμαί k CH₂ v 2β); 2,04 (mt, 1H : druhý H od CH₂ v 3β) ;

2,81 (d, J= 17,5 Hz, 1H : drdý Hod CH₂ v 5β) ; od 2,85do2,95 (mt, 1H : 1H cd CH₂ v 4β); 2,89 (s, 6H : ArN(CH₃)₂); od 3,15 dc3,30 (mt, 2H : druhý H od CH₂ od 4β a 1H od CH₂ v 35); 3,25 (s, 3H : NCH₃) ; 3,49 (mt, 1H : drdý Hod CH₂ v 35); 3,71 (d, J = 17Hz, 1H : 1H odCH₂ v 5ε); 4,60 (dd, J = 8 a 6 Hz, 1H : CH v 3a); 4,80 (mt, 1H : CH v 2a); 4,86 (s, 2H : ArNH?) ; 4,88 (d šir. , J = 10 Hz, 1H : CH v la); 5,08 (dd, J = 11,5 a 5 Hz, 1H : CH v 4a); 5,31 (mt, 1H : CH _v 5a); 5,33 (d, J = 17 Hz, 1H : drdý H od CH? v 5ε) ; 5,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H : CH _v 6a); 5,88 (q šir., J = 7 Hz, 1H : CH v 1β); 6,40 (d, J = 8 Hz, 2H : Hararatkžé v 4ε); 6,54 (d, J = 10 Hz, 1H : CONH _v 2); 6,86 (d, J = 8 Hz, 2H : H araratidX v 4δ) ; od 7,20 <±>7,35 (mt : 5H odpcvídající k- H aromatické v 6a); 7,42 (dd, J = 8 a 1,5 Hz, 1H : Hý ; 7,45 (dd, J = 8 a 4 Hz, 1H : H₅); 7,89 (dd, J = 4 et 1,5 Hz, 1H : H_ó); 7,97 (s, 1H : CH=N); 8,36 (d, J = 10 Hz, 1H : CONH _v 1); 8,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H : CONH v 6); 11,65 (s, 1H : OH).

2-(4-methylbenzensulfonyl)pyrimido[ 4,5-5γ5δ] pristinamycin I_ může být připraven způsobem popsaným v příkladu 25.

Příklad 57

Do tříhrdlé baňky ' pod dusíkovou . atmosférou obsahující 10 cm^J acetonitrilu se přidá' 1 g 2-hydroxymethylpyrido[ 2,3-5γ5δ] pristinamycinu' I_E a' 0,155 cm' thionylchloridu. Směs se míchá po dobu 30 minut, načež se k ní přidá 0,9 cm³ triethylaminu. Po odfiltrování vytvořeného triethylaminhydrochloridu se přidá roztok sodné soli 3-diethylaminoethanthiolu (získaný po 30 minutovém míchání směsi 0,324 cm’ diethylaminoethanthiolu a 102 mg hydridu sodného ve 20 cm’ acetonitrilu). Po 3 hodinovém

44

4· 4 4

4 4 4 · · ·

I «4

4 4

44

4 «

4 4 ·»··

122 zahřívání - na teplotu 50 ^,JC se nerozpuštěný podíl odstraní filtrací a potom promyje 20 cm' acetonitrilz. Filtrát se zahustí k suchu při teplotě 45 ^UC a za sníženého tlaku (2,7 kPa) a získaný zbytek -se vyjme 50 cm·’ methylenchloridu a 50 cm’ vody. Organická fáze se dekantuje, promyje 25 cm’ vody, vysuší nad síranem sodným a potom zfiltruje, přičemž se po zahuštění k · suchu získá 1,1 g zbytku, který se chromatografuje na 50 g silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru od 98:2 do 90:10, přičemž se získá 150 mg produktu, který se přečistí vysoce výkonnou kapalinovou chromatografii na 450 g silikagelu' C_ň 10 pm za použití eluční soustavy tvořené směsí vody a acetonitrilu v se za sníženého objemovém poměru 70:30 obsahující 0,1 trifluoroctové. Chromatografické frakce acetonitril se odežene při teplotě 40 C a tlaku (2,7 kPa). pH vodné fáze se nastaví na hodnotu 7 až 8 přidáním nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vodná fáze se dvakrát extrahuje 25 cm³ methylenchloridu. Organická fáze se vysuší nad síranem sodným, zfiltruje a potom zahustí k suchu, přičemž se získá 30 mg 2-diethylaminoethylthiomethylpyrido[ 2,3-5γ5δ] pristinamycinu I_É ve formě žlutého pevného produktu tajícího při teplotě 132 °C.

kyseliny sloučí,

Ή-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(400 MHz, CDCb): 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H : CH₃ v 2γ); 1,02 (t, J = 7 Hz, 6H : CH₃ od diethylamno); od 1,20*1,35 (mt, 2H : ÍH od CH? v 3β a ÍHod CH₂ v 3γ) ; 1,29 (d, J = 7 Hz, 3H : CH₃ v 1γ); 1,57 (mt, ÍH :druhý H* CH₂ v 3γ) ; od 1,60*1,80 (mt: 2H o^cvúdající k CH₂ v 2β) ; 1,88 (d ^elwi šir. J = 16,5 Hz, ÍH : ÍH od CH? v 5β); 2,03 (mt, ÍH : druhý Hod CH? v 3β); od 2,45* 2,65 (mf, 4H : NCH₂ cd diefch/lamm ); od 2,60* 2,75 (mt, 4H : SCH₂CH₂N); 2,84 (s, 6H : ArN(CH₃)₂); 2,98 (dd, J =13,5 a 6 Hz, ÍH : ÍH cd CH? v 4β); od 3,10*3,30 (mt, 3H : druhý H od CH₂ v 4β - druhý HodCH₂v 5β a • · · • · • ·

123 - 124 lHcd CH₂ v 35) ; 3,20 (s, 3H : NCH₃) ; 3,49 (mt, IH : dni# H od CH? v 35) ;

3,79 (s, 2H : ArCH₂S); 3,94 (d, J = 17 Hz, IH : IH od CH₂ v 5ε); 4,60 (dd, J = 8 a

5,5 Hz, IH : CH v 3a); 4,79 (mt, IH : CH v 2a); 4,87 (dd, J = 10 a 1 Hz, IH : CH v la) ; 5,28 (dd, J = 9 a 6 Hz, IH : CH v 4a) ; 5,44 (d šir. , J = 5,5 Hz, IH : CH v 5a); 5,44 (d, J = 17 Hz, IH : dru# Hod CH? v 5ε); 5,60 (d, J = 8 Hz, IH : CH v 6a) ; 5,87 (qrazpůla#, J = 7 a 1 Hz, IH : CH v 1β); 6,36 (d, J = 8 Hz, 2H : H aratóké v 4ε); 6,57 (d, J = 10 Hz, IH : CONH v 2); 6,84 (d, J = 8 Hz, 2H : H axanatjckÁ v 45) ; 7,20 (d, J = 8 Hz, IH : H aronatid# v β od N); cd 7,20do 7,40 (mt: 8H odpovídající k 5H arcrtatid#n v 6a - k Harcnatirtóru v ycd

N- k H4 ak H₅) ; 7,83 (dd, J = 4 _a 1 Hz, IH : H₆) ; 8,40 (d, J = 10 Hz,

IH : CONH v 1); 8,67 (d, J = 8 Hz, IH : CONH v 6); 11,65 (mfxoetaž.lH : OH).

2-Hydroxymethyipyrido[ 2,3-5γ5δ] pristinamycin I_E může být získán způsobem popsaným v příkladu 11.

Příklad 58 . 4s-Chlor-2-terč.butylpyrido[2,3-5γ,5δ]pristinamycin I_E

2-terč.Butylpyrido[2,3-5y,55](4C-methylamino)(4ζ-dedimethylamíno)pristinamycin I_E s-Chlor-2-tert .butylpyrido [2,3-5y, 5δ], (4 ζ-methylamino) (4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

4s-Chlor-2-aminopyrido[2,3-5y,5δ]pristinamycin I_E 2-Aminopyrido[2,3-5y,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

4e-Chlor-2-aminopyrido[2,3-5y,5δ](4ζ-methylamino )(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E '

9999

·· ·· ·· ·· • ·· · · ·· · • 9 ·· 9 9 9 9 e i· 9·· 99 ·

99 9 9 99 9

99 99 99

125

4ε-Chlor-3-methoxykarbony 1-2-methyIpyrido [2,.35γ, 5δ]pristinamycin I_E

4s-Chlor-2-fenylpyrido[2,3-5γ,5δ]pristinamycin I_E 2-Fenylpyrido[2,3-5y,56](4/-methylamino)(4ζ-dedímethylamino)pristinamycin I_E

4s-Chlor-2-fenyIpyrido[2,3-5y,5δ](4/-methylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E 4s-Chlor-2-(4-aminofenyl)pyrido[2,3-5γ,5δ]pristinamycin I_E

2-(4-Aminofenyl)pyrido[2,3-5γ,5δ]-.

(4ζ-methylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E 4s-Chlor-2-(4-aminofenyl)pyrido[2,3-5γ, 5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E 4s-Chlor-2-(4-diethylaminofenyl)pyrido[2,35γ,5δ]pristinamycin I_E

2-(4-Diethylaminofenyl)pyrido[2, 3-5γ, 5δ] (4ζ-methylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E 4s-Chlor-2-(4-diethylaminofenyl)pyrido-.

[2,'3-5γ, 5δ] (4ζ-methylamino) (4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

4ε-Chlorpyrido[2,3-5γ,5δ]pristinamycin I_E Pyrido[2, 3-5γ,5δ] (4ζ-methylamino) (4ζ-dedimethylamino) pristinamycin I_E

4ε-Chlorpyrido[2,3-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

4e-Chlor-2-chloromethylpyrido[2, 3-5γ, 5δ]pristinamycin I_E

···· • · · · · • · · · »····· ··

6

2-Chlormethylpyrido[2,3-5γ,5δ](4<-methylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_£ .

4ε-Chlor-2-chlormethylpyrido[2,3-5y, 5δ] (4ζmeLhylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

4s-Chlor-3-methoxykarbonyl-2-methylpyrido[2, 3-5y, 5δ]- (4ζ-methylamino) (4ζ-dédimethylamino)pristinamycin I_E.

ε-Chlor-2-(2-pyridyl)pyrido[2,3-5y, 5δ]pristinamycin I_E

4s-Chlor-2-morfolinomethylpyrido[2,3-5y, 5δ]pristinamycin I_E

2-Morfolinomethylpyrido[2,3-5y, 5ó] (4ζ — methylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

4s-Chlor-2-morfolinomethylpyrido[2,3-5γ, 5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin Ib

4s-Chlor-2-(3-pyridyl)pyrido[2,3-5γ,5δ]pristinamycin I_E

-( 3-Pyridyl) pyrido [2,3-5y, 5δ] (4ζ-methylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

4ε-Chlor-2-(3-pyridyl)pyrido[2,3-5y,5δ](4 ζ-methylamino) (4ζ^θάίπ^Η.γΐ3ΐη.ίηο)ρηί3ύιη3Μγοίη I_E ε-Chlor-2-(4-methyl-l-piperazinylmethyl)pyrido[2,3-5γ,5δ]pristinamycin I_E .

2-(4-Methyl-l-piperazinylmethyl)pyrido[2,3-5γ,'5δ] ( 4 ζ-methylamino) (4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E * ·

4s-Chlor-24-methyl-l-piperazinylmethyl)pyrido[2,3-5γ, 5δ] (4 ζ-methylamino) (4ζ-dedimethylamino.) ···*

127 pristinamycin I_E

4s-Chlor-2-methylpyrido [2,3-5.γ, 5δ] (4ζmethylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_£

4s-C.hlor-2 -cyklopropylpyrido [2,'3-5γ, 5δ] pristinamycin I_E

2-Cyklopropyipyrido[2,3-5y,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

4s-Chlor-2-cyklopropylpyrido[2,3-5γ, 5δ](4ζ-methylamino) (4 ζ-dediměthylamino') pristinamycin li

4s-Chlor-2-hydroxymethylpyrido[2,3-5γ,5δ]pristinamycin I_£ · /-Hydroxymethylpyrido [2,3-5y, 5δ] (4ζ-methylamino) (4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

4£-Chlor-2-hydroxymethyípyridOi2_z3-5y,55](4ζ-methylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I._E ,

4s-Chlor-2-propylpyrido[2,3-5γ,5δ]pristinamycin I_E 2-Propylpyrido[2,3-5γ,5δ](4ζ-methylamino)^-dedimethylamino) pristinamycin I_E

4s-Chlor-2-propylpyrido[2,3-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E 4s-Chlor-2-isopropylpyrido [2-, 3-5γ, 5δ]pristinamycin I_E • 2-Isopropylpyrido[2_/3-5y_/56](4ý-methylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E . '

4s-Chlor-2-isopropyl'pyrido[2_/3-5Y,55](4ζ-methylamino) (4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

4s-Chlor-2-acetoxymethylpyrido[2,3-5γ,5δ]pristinamycin I_E • 0 *0

0 0 · • 0 0·

0 0 *

0 0 0 ·· ·

128

000

0 • 0*0 •

000 »··

2-Acetoxymethylpyrido[2,3-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4 ζ-dedimethylaminoj pristinamycin Ι_Ε

4e-Chlor-2-acetoxymethylpyrido[2,3-5γ,5δ](4<-methylamino) (4ζ-dedimethylamino)pristinamycin Ι_Ε

4s-Chlor-2-cyklopropylaminomethylpyrido[2,3-5γ,5δ]pristinamycin Ι_Ξ .

2-Cyklopropylaminomethylpyrido[2,3-5Y,56](4ζ-methylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin Ι_Ξ

4e-Chlor-2,3-dimethylpyrido[2,3-5γ,5δ](4ζ-methylamino) (4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

4s-Chlor-2-ethoxykarbonylpyrido[2,3-5γ,5δ]pristinamycin Ι_ε

2-Ethoxykarbonylpyrido[2,3-5y,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-dedimethylamíno)pristinamycin Ι_Ξ

4e-Chlor-2-ethoxykarbonylpyrido[2,3-5γ,5δ](4ζ-methylamino) ^-dedimethylaminolpristinamycin I_E

PIA Cl: 4s-chlor-2(N-diethylaminomethyl)pyrido[2,3-5γ,5δ]pristinamycin Ι_ε

ΡΙΒ: ·2-(N-diethylaminomethyl)pyrido(2,3-5γ,5δ](4I-methylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_£

PIB Cl: 4s-chlor-2-(N-diethylaminomethyl)pyrido[2,3-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-dedimethylamíno)pristinamycin Ι_Ξ

PIA Cl:. 4s-chlor-2-karbamoylpyrido [2, 3-5γ, 5δ] pristinamycin Ι_Ξ

ΡΙΒ: 2-karbamoylpyrido(2,3-5γ, 5δ] (4ζ-πΐθΐ]ηγ1amino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin Ι_Ε

ΡΙΒ C1: 4s-chlor-2-karbamoylpyrido[2,3-5γ, 5δ] (4ζ — • ·«·· • fl * • ··* • · • · fl·· flflfl flfl • · « fl · • · · • · · • fl flj* •

• fl fl •

« · • fl flfl • flfl · • flflfl • flfl· · • flfl fl • fl flfl

129 methylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

PIA Cl: 4e-chlor-2-diethylaminoethylthiomethylpyrido[2,3-5γ,5δ]pristinamycin I_E • PIB: 2-diethylaminoethylthiomethylpyrido[2,3-5γ,5δ] (4ζ-πΐθίΗγΐ3ΐΐΐίηο) (4ζ-dedimethylamino) pristinamycin I_E

PIB Cl: 4s-chlor-2''-diethylaminoethylthiomethylpyrido[2,3-5y,55] (4 ζ-methylamino) (4 ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

PIA Cl: 4s-chlor-2-(morfolinoethylthiomethyl)pyrido [2,3-5γ, 5δ] pristinamycin' I_E

PIB: 2-(morfolinoethylthiomethyl)pyrido[2,3-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

4s-Chlor-2-(m.orfolinoethylthiomethyl)pyrido[2,3-5γ,5δ](4ζ-methylamino) (4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

4e-Chlor-2-(1-pyrrolidinoethylthiomethyl)pyrido[2,3-5γ,5δ]pristinamycin I_E

2-(l-Pyrrolidinoethylthiomethyl)pyrido[2,3-5γ,. 5δ] ( 4 ζ-methylamino) ( 4 ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

4s-Chlor-2-(1-pyrrolidinoethylthiomethyl)pyrido[2,3-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E ε-Chlor-2-(piperidinoethylthiomethyl)pyrido[2,3-5γ,5δ]pristinamycin I_E

2-(Piperidinoethylthiomethyl)pyrido[2,3-5γ,5δ]• 0

0 • ··· · ·· 0 0 • · · 0 0 0 0 • · · · 0 0 · · • 0 0 · · · 000000-0000

130. - ' (4ζ-methylamino)(4ζ-dediměthylamino)pristinamycin I_E

4s-Chlor-2(piperidinoethylthiomethyl)pyrido[2,3-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

4s-Brom-2-terč.butylpyrido[2,3-5γ, 5δpristinamycin I_E

4s-Brom-2-terc.butylpyrido[2,3-5γ, 5δ] (4ζmethylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

4e-Allyl-2-terč.butylpyrido[2,3-5y,5δ]pristinamycin I_E

4s-Allyl-2-terc.butylpyrido [2₇ 3-5γ, 5δ](4X-methylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

4ε-(2-Methylpropen-l-yl)-2-terč.butylpyrido[2, 3-5γ,5δ]pristinamycin I_E ε-(2-Methylpropen-l-yl )--2 terč .butylpyrido[2,3-5γ,5δ] (4ζ-methylamino) (4ζ-dedimethylamino)- . pristinamycin I_E

2-terc.Butylpyrido [2,.3-5γ, 5δ] (4ζ-άίθϋ1ιγΐ3ΐηίηο)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-terč.Butylpyrido[2,3-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-Nallylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-terč.Butylpyrido[2,3-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-Nethylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-terč.Butylpyrido[2,3-5y,5δ)(4ζ—N-methyl-Npropylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-terc.Butylpyrido[2,3-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-N(4-pyridylmethyl)amino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E • · • »· • ·· · • · · <

• ···

131

2-terc.Butylpyrido[2,3-5γ, 5δ](4ζ-N-methyl-N(3-pyridylmethyl)amino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-terč.Butylpyrido [2, 3-5γ, 5δ] (4ζ-ιηθϋΗγ1) - , (4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-terč.Butylpyrido[2, 3-5γ, 5δ](4/-tert-butyl)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

4s-Brom-2-aminopyrido[2,3-5γ,5δ]pristinamycin I_E

4s-Brom-2-aminopyrido[2,3-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ^βάίπιβί]ιγΐ3]τιίηο) pristinamycin IY

4ε-Α11γ1-2-aminopyrido[2,3-5γ,5δ]pristinamycin I_E

4e-Allyl-2-aminopyrido[2γ3-5γ,5δ](4ζ-methylamino) (4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E ε-(2-Methylpropen-l-yl)2-aminopyrido[2,3-5γ, 5δ]pristinamycin'I_E

4ε-(2-Methylpropen-l-yl)2-aminopyrido[2,3-5γ,5δ]~ (4ζ-methylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-Αιηίηοργηίάο[2,3-5γ,5δ](4ζ^ίβί1'ΐγΐ3πύηο)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-Aminopyrido[2,3-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-Nallylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-Aminopyrido[2, 3-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-Nethylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-Aminopyrido[2,3-5γ,5δ](4T-N-methyl-Npropylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-Aminopyrido[2,3-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-N(4-pyridylmethyl)amino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E • ···· ·· · · · ·« ·· • · · · · · · ···« · · ·· · ··· · · · » • · · · ·· ··· · · · 9 · 9 99 9 9 99 9

999999 99 9 9 99 .99

132

2-Aminopyrido [2,.3-5γ, 5δ] (4ζ-N-methyl-N(3-pyridylmethyl)amino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-Aminopyrido[2,3-5γ,55](4(-methyl)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-Aminopyrido[2,3-5γ,5δ] (4ζ-ίθΓϋ-1ου.ϋγ1)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

4s-Brom-3-methoxykarbonyl-2-methylpyrido[2,‘3-5γ, 5δ] pristinamycin I_E

4s-Brom-3-methoxykarbonyl-2-methylpyrido[2,3-5γ, 5δ] (4ζ-methylamino) (4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E ε-Allyl-3-methoxykarbonyl-2-methylpyrido[2,3-5γ,5δ]pristinamycin I_E

4ε-Allyl-3-methoxykarbonyl-2-methylpyrido[2,3-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

4ε-(2-Methylpropen-l-yl)-3-methóxykarbonyl-2methylpyrido[2,3-5γ,5δ]pristinamycin I_E '4ε- (2-Methylpropen-l-yl) -3-methoxykarbonyl-2methylpyrido[2,3-5γ_/5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

3-Methoxykarbónyl-2-methylpyrido[2 ,3-5γ, 5δ] (4ζ-diethylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

3-Methoxykarbonyl-2-methylpyrido[2,3-5γ, 5δ](4ζ-N-methyl-N-allyramino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

3-Methoxykarbonyl-2-methylpyrido[2,3-5γ, 5δ]• · · · • · · · 9 9 9 9 · · « ···· · · · · » · φ * » · · · · · ··· 9 · · • · * · · · 9 9 9 9

999 999 99 99 99 99

133 ( 4ζ-N-methyl-N-ethylamino) (4ζ-dedimethylamino) pristinamycin I_E

3-Methoxykarbonyl-2-methylpyrido[2,3-5y, 55] (4ζ-N-methyl-N-propylamino) (4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

3-Methoxykarbonyl-2-methylpyrido[2,3-5y,55](4 ζ-N-methyl-N-(4-pyridylmethyl)amino) (4 ζ-dedimethylamino) pristinamycin I_E .

3-Methoxykarbonyl-2-methylpyrido[2,3-5γ,55](4ζ-N-methyl-N- (3-pyridylmethyl) amino) Ηζ-άεάίπιείΐ^ϊamino)pristinamycin I_E

3-Methoxykarbonyl-2-methylpyrido[2,3-5y,55](4ζ-πΐθ1ΐΊ^1) (4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

3-Methoxykarbonyl-2-methylpyrido[2,3-5y, 55](4ζ-1θΓ0.Ήνι1γ1) (4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

4s-Brom-2-fenylpyrido[2,3-5y,55]pristinamycin I_E

4s-Brom-2-fenylpyrido[2, S-Sy,55](4i-methylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

4s-Allyl-2-fenylpyrido[2, 3-5y_z55]pristinamycin I_E

4s-Allyl-2-fenylpyrido[2,3-5y, 55](4ζ-methylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

4ε-(2-Methylpropen-l-yl)-2fenylpyrido[2, 3-5γ,55]pristinamycin I_E

4ε-(2-Methylpropen-l-yl)-2-fenylpyrido[2,3-5y, 55] ( 4 ζ-methylamino) .( 4 ζ-dedimethylamino) pristinamycin I_E

2-Fenylpyrido[2,3-5y,55](4ζ-diethylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E • ···· ···· ·· • Β · * · · · · • · · · · · · · · * · · · · · ··»· ··· ··· «· «· «« φ·

134

2-Fenylpyrido[2,3-5γ, 5δ](4ζ-N-methyl-Nallylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin Ι_Ε

2-Fenylpyrido[2,3-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-Nethylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin Ι_Ε

2-Fenylpyrido[2,3-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-Npropylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin Ι_Ε

2-Fenylpyrido[2, 3-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-N-(4pyridylmethyl) amino).( 4 ζ-dedimethylamino) pristinamycin Ι_Ε

2-Fenylpyrido[2,3-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-N-(3- .

pyridylmethyl)amino)(4ζ-dedímethylamino)pristinamycin 1_E

2-Fenylpyrido[2,3-5γ, 5δ] (4ζ-πΐθί1ιγ1)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E '

2-Fenylpyrido[2, 3-5γ,5δ](4ζ-tert-butylΓΗ ζ-dedimethylamino ) pristinamycin I_E

4s-Brom-2-(4-aminofenyl)pyrido[2,3-5γ, 5δ]- pristinamycin I_E

4s-Brom-2-(4-aminofenyl)pyrido[2,3-5γ, 5δ](4ζ-πΐθί1ιγ1ηιηίηο) ( 4 ζ-dedimethylamino) pristinamycin 1_E

4ε-Α11γ1-2-(4-aminofenyl)pyrido[2,3-5γ, 5δ] pristinamycin I_E

4s-Allyl-2-(4-aminofenyl)pyrido[2,3-5γ,5δ](4ζ-methylamino) (4ζ-dedimethylamino)pristinamycin- I_E .

4e-(.2-Methylpropen-l-yl)-2-(4-aminofenyl)-pyrido[2,3-5γ,5δ]pristinamycin I_E

4ε-(2-Methylpropen-l-yl)-2-(4-aminof enyl.) - . pyrido[2,3-5γ, 5δ] (4ζ-methylamino) (4ζ-dedimethylamino) pristinamycin I_E

2(4-Aminofenyl)pyrido[2,3-5γ, 5δ] • · · «

« • ···

135 (4ζ-diethylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-(4-Aminofenyl)pyrido[2,3-5γ,5δ](4/-N-methyl-Nallylamino)(4ζ-dedimeťhylamino)pristinamycin I_E

2-(4-Aminofenyl)pyrido[2,3-5γ,55](4ζ-N-methyl-Nethylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-(4-Aminofenyl)pyrido[2,3-5γ, 5δ](4ζ-N-methyl-Npropylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-(4-Aminofenyl) pyrido [2,3-5γ,. 5δ] (4ζ-N-methyl-N(4-pyridylmethyl)amino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2- ( 4-Aminof enyl) pyrido [2,3-5γ/5δ](4ζ-Ν-πιβί1ιγ1-Ν(3-pyridylmethyl)amino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

-( 4-Aminof enyl) pyrido [ 2,3-5y, 55 ] (4ζ-ιηθ11ι.γ1)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-( 4-Aminofenyl) pyrido [-2,3-5y_z 55] (4ζ-ύβ^-5πίγ1) (4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E '4s-Brom-2-(4-diethylaminofenyl)pyrido[2,3-5γ,55]pristinamycin I_E ε-Brom-2-(4-diethylaminofenyl)pyrido[2,3~5y,55](4ζ-methylamino) (4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

4e-Allyl-2-(4-diethylaminofenyl)pyrido[2, 3-5y,55]pristinamycin I_E

4ε-Ally1-2-(4-diethylaminofenyl)pyrido[2,3-5y,55](4ζ-methylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

4ε-(2-Methylpropen-l-yl)-2-(4-ďiethylamino• · · · • ·· ·· ·· • · · ' · • » · » • · · · • · · · • · ·9

136 fenyl)pyrido[2,3-5γ,5δ]pristinamycin Ι_Ε

4ε-(2-Methylpropen-l-yl)-2-(4-diethylaminofenyl) pyrido[2, 3-5γ,5δ] (4ζ-methylamino) (4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I?

2-(4-Diethylaminofenyl)pyrido[2,3-5γ, 5δ' (4ζ-diethylamino) (4ζ-dedimethylamino)pristinamycin Ι_Ξ

-( 4-Diethylaminof enyl) pyrido [ 2,3-5γ,'5δ ] (4ζ-Νmethyl-N-allylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-(4-Diethylaminofenyl)pyrido[2,3-5γ,5δ](4ζ-Νmethyl-N-ethylamino) (4 ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-(4--Diethylaminofenyl) pyrido [2, 3-5γ_Ζ 5δ] (4ζ—Ν— methyl-N-propylamino) (4 ζ-dedimethylamino)pristinamycin

I_E

2-(4-Diethylaminofenyl)pyrido[2,3-5γ,5δ](4ζ-Νmethyl-N-(4-pyridylmethyl)amino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-(4-Diethylaminofenyl)pyrido[2,3-5γ,5δ](4ζ-Νmethyl-N-(3-pyridylmethyl)amino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E '2-(4-DiethylaminofenyÍ)pyrido[2_z3-5Y_/55](4ζ-methyl)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-(4-Diethylaminofenyl)pyrido[2, 3-5γ, 5δ](4ζ-terč.butyl)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

4ε-Brompyrido\2, 3-5γ,5δ]pristinamycin I_£

4s-Brompyrido [2,3-5γ, 5δ] (4ζ-ιηβ11ιγ1ηίηίηο)- (4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

4ε-Allylpyrido[2,3-5γ,5δ]pristinamycin I_E

4ε-Allylpyrido[2,3-5γ,5δ](4ζ-methylamino)* · · · · · ·· • · · · ♦ · · • ·♦ · · · · • · · · · 9 9 9

9 9 · 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9.

137 (4ζ-άθάίπιβίΗγΐ3ΐηίηο) pristinamycin Ι_Ξ

4ε-(2-Methylpropen-l-yl)pyrido[2,3-5γ, 5δ]pristinamycin Ι_Ε

4ε-(2-Methylpropen-l-yl)pyrido[2, 3-5γ, 5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin Ι_£

Pyrido[2,3-5γ,5δ] (4ζ-άίοΡ1ιγ1&ιη.ίηο)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I;

Pyrido[2,3-5γ,5δ]_i(4ζ-N-methyl-N-allylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin Ι_Ε

Pyrido[2,3-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-N-ethylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin Ι_Ε

Ργη1άο[2,3-5γ,5δ](4ζ-Ν-ιτιβί1ι.γ1-Ν-ρηοργ1η3Χ!.1ηο)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin Ι_Ε

Pyrido[2, 3-5γ,5δ] (4ζ-N-methyi-N-(A-pyridylmethyl)amino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin Ι_Ξ

Pyrido[2,3-5γ,5δ] (4ζ-N-methyl-N-(3-pyridylmethyl)amino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

Pyrido[2,3-5γ,5δ](4ζ—methyl)(4ζ-ά6δίπιβίΝγ^ιηίηο) pristinamycin Ι_ε

Pyrido[2, 3-5γ,5δ] (4ζ-ťert-butyl) (4ζ-dedimethyl-. amino)pristinamycin Ι_Ξ

4s-Brom-2-chlormethylpyrido[2,3-5γ, 5δ]pristinamycin Ι_Ξ

4s-Brom-2-chlormethylpyrido[2,3-5γ, 5δ](4(-methylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin Ι_Ξ

4ε-Α11γ1-2-chlormethylpyrido[2,3-5γ, 5δ]pristinamycin Ι_Ε

4s'-Allyl-2-chlormethylpyrido [2,3-5γ, 5δ] <··· 99 99 9 9 99 * · · · 9 9 99 9 •99 · 9 99 9 99 9

9 9 99 999 99 9

9 99 9 « 99 9

999 ·· «9 99 99

138 (4ζ-methylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin Ι_Ε

4ε-(2-Methylpropen-l-yl)-2-chlormethylpyrido[2,3-5γ,5δ]pristinamycin Ι_Ε

4ε-(2-Methylpropen-l-yl)-2-chlormethylpyrido-. (2,3-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin Ι_Ε

2-Chlormethylpyrido[2,3-5γ,5δ](4ζ-diethylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin Ι_Ε

2-Chlormethylpyrido[2,3-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-Nallylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin Ι_Ε

2-Chlormethylpyrido[2,3-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-Nethylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin Ι_Ε

2-Chlormethylpyrido[2,3-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-Npropylamino) (4ζ-dedimethylamino)pristinamycin Ι_Ξ

2-Chlormethylpyrido[2,3-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-N-(4pyridylmethyl)amino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E • 2-Chlormethylpyrido [2,3-5γ, 5δ] ^--N-methyl-N-(3pyridylmethyl)amino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-Chlormethylpyrido [2,3-5γ, 5δ] (4ζ-ιηβ11ιγ1) (4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-Chlormethylpyrido [2,3-5γ, 5δ] (4ζ-Οθ^-]οπ1γ1)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

4s-Brom-2-(2-pyridyl)pyrido [2,3-5γ, 5δ]pristinamycin I_E ;

4s-Brom-2-(2-pyridyl)pyrido[2,3-5y_z5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

4ε-Α11γ1-2-(2-pyridyl)pyrido[2,3-5γ, 5δ] — pristinamycin I_E

0· 00 00 00 0 ι0 00 0 0 00 0

000 0 0 00 0 0 0 0 • 0 0000 0 0 0 0 *00000 00 00 « 0 ·«.

139

4ε-ΑΙΙγΙ-2(2-pyridyl)pyrido[2,3-5γ, 5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin Ι_Ε • 4ε-(2-Methylpropen-1-yl)-2(2-pyridyl)pyrido[2,3-5γ,5δ]pristinamycin I_E

4ε-(2-Methylpropen-l-yl)-2-(2-pyridyl)pyrido[2,3-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-dedimethylamino)-. pristinamycin I_E.

2-(2-Pyridyl)pyrido[2,3-5Y_/56](4<-diethylamino)(4(-dedimethylamino)pristinamycin I_E '

2-(2-Pyridyl)pyrido[2,3-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-Nallylamino) (4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-(2-Pyridyl)pyrido[2,3-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-Nethylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-(2-Pyridyl)pyrido(2,3-5γ,5δ1(4ζ-N-methyl-Npropylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E • ' 2-(2-Pyridyl) pyrido [2,.3-5γ, 5δ] ( 4ζ-N-methyl-N(4-pyridýlmethyl)amino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-(2-Pyridyl)pyrido[2,3-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-N(3-pyridylmethyl)amino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-(2-Pyridyl) pyrido [2,3-5γ, 5δ] (4ζ-:τη.θί1).γ1) (4ζ-dedimethylamino)pristinamycin Ι_Ε·

2-(2-Pyridyl)pyrido[2,3-5γ, 5δ](4<-terc.butyl)- (4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E ,

4s-Brom-2-morfolinomethylpyrido[2,3-5y, 5δ]pristinamycin I_E • . 4 s-Brom-2 -mor.folinomethylpyrido [2,3-5γ, 5δ] • MM 0 0 · · 0» «· '···., 0 · 0 0 ·00 «

000 0 0 00 0 00 0 • 000 0 0 · 0 · 0.* · • 0 000» 0 0 00

000 000 00 00 00 ··

140 (4 ζ-methylamino) (4 ζ-dedimethylamino.) pristinamycin I_E

4e-AllyÍ-2-morfolinomethylpyrido[2,3-5γ,5δ]pristinamycin I_E

4£-Allyl-2-morfolinomethylpyrido[2,3-5Y,5ó](4ζ-methylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin Ι_Ξ

4ε- (2-Methylpropen-l-yl) -2-morfolinomethylpyrido[2, 3-5γ,5δ]pristinamycin I_E

4ε-(2-Methylpropen-l-yl)-2-morfolinomethylpyrido[2,3-5γ,5δ] (4ζ-methylamino) (4ζ-dedimethylamino)pristinamycin Ι_Ε·

2-Morfolínomethylpyrido[2,3-5γ,5δ](4ζ-diethylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E ·

2-Morfolinomethylpyrido[2,3-5γ, 5δ] (4ζ-Ν-ηΐθί1ιγ1-Νallylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-Morfolinomethylpyrido[2,3-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-Nethylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-Morfolinomethylpyrido[2,3-5y,5δ](4ζ-N-methyl-Npropylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-Morfolinomethylpyrido [2,3-5γ, 5δ] (4ζ-Ν-ΐΐΐθί1ιγ1-Ν(4-pyridylmethyl)amino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E '

2-Morfolinomethylpyrido[2,3-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-N(3-pyridylmethyl)amino) (4ζ-dedimethylamino) pristinamycin I_E

2-Morfolinomethylpyrido [2, δ-δΥ, δδζ) (4ζ-πΐθ11ιγ1) (4ζdedimethylamino)pristinamycin I_E

2-Morfolinomethylpyrido[2,3-5γ, 5δ](4C~tertbutyl)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E φφφφ • Φ φφ φφ φφ 'φφφ' φφφφ φ φφφ φ φφφ φ φ' -φφ φφφφ φ φφ φφφ φφφφφφ φ φ φ φφ φ φ φφ φ φφφ φφφ φφ φφ φφ φφ

141 ;

4s-Brom-2-(3-pyridýl)pyrido[2, 3-5γ, 5δ]pristinamycin I_s

4s-Brom-2ⁿ-(3-pyridyl)pyrido[2, 3-5γ, 5δ] (4ζ-methylamino) (4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

4s-Allyl-2- (3-pyridylIpyrido[2,3-5γ, 5δ]pristinamycin I_E s-Allyl-2 -( 3-p-yridyl) pyrido [2,3-5γ, 55 ] (4ζ-methylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

4ε-(2-Methylpropen-l-yl)-2-(3-pyridyl)pyrido[2,3-5γ, 5δ]pristinamycin I_E'

4ε-(2-Methylpropen-l-yl)-2-(3-pyridyl)pyrxdo[2,3-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

-(3-Pyridyl) pyrido [2,3-5γ_Ζ 5δ], (4 ζ-diethylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-(3-Pyridyl)pyrido[2_Z3-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-Nallylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-(3-Pyridyl)pyrido[2_Z3-5γ>5δ](4ζ-N-methyl-Nethylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-(3-Pyridyl)pyrido[2,3-5γ_Ζ5δ](4ζ-N-methyl-Npropylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-(3-Pyridyl) pyrido [2,3-5γ, 5δ] '(4ζ-Ν-κιβί1ιγ1-Ν(4-pyridylmethyl)amino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E '

2-(3-Pyridyl)pyrido[2,3-5y,5δ](4y-N-methyl-N(3-pyridylmethyl)amino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-(3-Pyridyl)pyrido[2,3-5γ,5δ](4-methyl)0« 00

0 0 0

0 0 0

0 0 0

0 0 0

0000

0 0

142 (4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E '

2-(3-Pyridyl)pyrido[2,3-5γ,5δ](4-tert-butyl)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

4s-Brom-2-(4-methyl-l-piperazinylmethyl)pyrido[2,3-5γ,5δ]pristinamycin I_E

4s-Brom-2-(4-methyl-l-piperazinylmethyl)pyrido[2,3-5γ/5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

4s-Allyl-2-(4-methyl-l-piperazinylmethyl)pyrido[2,3-5γ, 5δ]pristinamycin I_E '

4s-Allyl-2- (4-methyl-l-piperazinylmethyl) py.rido[2,3-5γ,5δ] ( 4 ζ-methylamino) (4 ζ-dedimethylamino) pristinamycin I_E

4ε-(2-Methylpropen-l-yl)-2-(4-methyl-lpiperazinylmethyl) pyrido[2,3-5γ,5δ]pristinamycin I_E • 4ε-(2-Methylpropen-l-yl)-2-(4-methyl-lpiperazinylmethyl) pyrido[2,3-5γ,5δ](4ý-methylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-(4-Methyl-l-piperazinylmethyl)pyrido[2,3-5γ,5δ](4ζ-diethylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-(4-Methyl-l-piperazinylmethyl)pyrido[2,3-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-N-allylamino)(4ζ-dedimethylamino) pristinamycin I_E2-(4-Methy1-1-piperazinylmethyl)pyrido[2,3-δγ,5δ](4ζ-N-methyl-N-ethylaminq)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-(4-Methyl-l-piperazinylmethyl)pyrido143 ···· ·· 00 «« ·« • 0 0 0 0 * 0 0 0 ··· 0 0 00 0 0 0 0

000 00 0 00 00 0 • 0 00 0 0 00 0 • 00 00 00 00 00 [2,3-5γ,5δ] ( 4 ζ-N-methy1-Ν-ρropylamino) (4 ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2_(4-Methyl-1-piperazinylmethyl)pyrido[2,3-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-N-(4-pyridylmethyl)amino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E • 2(4-Methyl-l-piperazinylmethyl)pyrido[2,3-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-Ν-(3-pyridylmethyl)amino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-(4-Methyl-l-piperazinylmethyl)pyrido-[2,3-5γ,5δ] (4ζ-ιηθ1]ηγ1) (4ζ-dedimethylamino)pristinamycin

Ie

2-(4-Methyl-l-piperazinylmethyl)pyridot [2,3-5γ,5δ](4ζ-terc.butyl)(4ζ-dédimethylamino)pristinamycin I_E

4s-Brom-2-ethylpyrido[2, 3-5γ,5δ]pristinamycin I_E

4s-Brom-2-ethylpyrido[2,3-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

4£-Allyl-2-ethylpyrido{2,3-5γ,5δ]pristinamycin I_E

4e-Allyl-2-ethylpyrido[2,3-5γ, 5δ] (4ζ-methylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

4ε-(2-Methylpropen-l-yl)-2-ethylpyrido[2/3-5γ,5δ]pristinamycin I_E <

4ε-(2-Methylpropen-l-yl)-2-ethylpyrido[2,3-5γ,5δ] (4ζ-methylamino) (4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-Ethylpyrido[2,3-5γ,5δ](4ζ-diethylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

-Ethylpyrido [2,3-5γ, 5δ ]„( 4 ζ-N-methyl-N144 • flfl fl flfl · · · · fl • flflfl · · flfl · fl · · • · · · flfl fl·· flfl · • fl · ·· · · flfl · • flfl ··· ·· ·* ·· flfl allylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-Ethylpyrido[2,3-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-N.ethylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-Ethylpyrido[2,3-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-Npropylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-Ethylpyrido[2,3-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-N- ¹ (4-pyridylmethyl)amino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

-Ethylpyrido [2, 3-5γ, 5δ] (4ζ-N-methyl-N(3-pyridylmethyl)amino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

-Ethylpyrido [2,3-5γ, 5δ] (4ζ-ιτι.θί1ιγ1)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-Ethylpyrido[2,3-5γ,5δ](4ζ-terc.butyl)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E '4s-Brom-2-cyklopropylpyrido [2,3-5γ, 5δ] pristinamycin I_E

4s-Brom-2-cyklopropylpyrido[2,3-5γ, 5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

4s-Allyl-2-cyklopropylpyrido[2,3-5γ, 5δ] pristinamycin I_E

4t-Allyl-2-cyklopropylpyrido[2, 3-5γ, 5δ] (4ζ-methylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

4ε-(2-Methylpropen-I-yl)-2-cyklopropylpyrido[2,3-5γ,5δ]pristinamycin I_E

4ε-(2-Methylpropen-l-yl)-2-cykiopropyipyrido[2,3-5γ,5δ] (4ζ-methylamino) (4ζ-dediměthylamino) pristinamycin I_E

145 • 9999 99 9 9 99 9 9 • 99 9 99 9 9 99 * • ··♦ 9 9 99 9 9 9 * • 99 9 99 9 9 9 9 9 * • 9 9 *9 9 9 9* * ··· *99 99 99 99 99

2-Cyklopropylpyrido[2,3-5γ,5δ](4C-díethylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin Ι_Ε

2-Cyklopropylpyrido[2,3-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-Nallylamino) (4ζ-dedimethylamino)pristinamycin Ι_Ε

2-Cyklopropylpyrido[2,3-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-Nethylamino) (4 ζ-dedimethylamino)pristinamycin Ι_Ε

2-Cyklopropylpyrido[2,3-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-Npropylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin Ι_Ε

2-Cyklopropylpyrido[2,3-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-N(4-pyridylmethyl)amino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin Ι_Ε

2-Cyklopropylpyrido[2,3-5γ,5δ] (4ζ-N-methyl-N(3-pyridylmeth.yl) amino) (4 ζ-dedimethylamino)pristinamycin'Ι_Ε

2-Cyklopropylpyrido[2,3-5γ,5δ](4ζ-methyl)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin Ι_Ε

2-Cyklopropylpyrido [2,3-5γ, 5δ] (4ζ-ίβΓθ.]ου.ϋγ1)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin Ι_Ε '

4ε-Brom-2-hydroxymethylpyrido[2, 3-5γ, 5δ]pristinamycin Ι_Ε

4s-Brom-2-hydroxymethylpyrido[2,3-5γ,5δ]- (4ζ-methylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin Ι_Ε • ' 4ε-Αΐ1γ1-2-hydroxymethylpyrido [2, 3-5γ> 5δ.] pristinamycin Ι_Ε

4s-Allyl-2-hydroxymethylpyrido [2,-3-5γ, 5δ] (4ζ-methylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin Ι_Ε

4ε-(2-Methylpropen-l-yl)-2-hydroxymethylpyrido[2,3-5γ,5δ]pristinamycin Ι_Ε • »«·· 99 99 99

9 9 9 9 9 9

9999 9 9 99 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 99 9 9 9999

999 999 99 99 99 99

146 • 4ε-(2-Methylpropen-l-yl)-2-hydroxyin.eth.ylpyrido[2,3-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-Hydroxymethylpyrido[2,3-5γ,5δ](4ζdiethylamíno) (4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-Hydroxymethylpyrido[2,3-5γ,55](4ζ—N-methyl-Nallylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-Hydroxymethylpyrido[2,3-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-Nethylamino) (4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E • ) 2-Hydroxymethylpyrido[2,3-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-N-, propylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-Hydroxymethylpyrido[2,3-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-N(4-pyridylmethyl)amino)(4ζ-dedimethylamino)- pristinamycin I_E

2-Hydroxymethylpyrido[2_Z3-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-N(3-pyridylmethyl)amino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-Hydroxymethylpyrido[2,3--5Y,56]^-methyl)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E.

2-Hydroxymethylpyrido[2,3-5γ,5δ] (4ζ-terč.butyl) (4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

4s-Brom-2-propylpyrido[2,3-5y,55]pristinamycin I_E

4s-Brom-2-propylpyrido[2,3-5γ, 5δ] ( 4 ζ-methylamino) (4 ζ-dedimethylamino) pristinamycin I_E

4s-Allyl-2-propylpyrido[2,3-5γ,5δ]pristinamycin I_E

4ε-Α11γ1-2-propylpyrido[2,3-5γ, 5δ](4ζ-ΐΐΐθ1Ηγ1ηπιίηο) (4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

4ε-(2-Methylpropen-l-yl)-2-propylpyrido147 • ···· 99 99 99 Μ • · · ···· ···« • ··· 9 9 99 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • ' · ·· · · 9 9 9 9 9

999 999 99 99- 99 99 [2,3-5γ,55]pristinamycin I_E.

4ε-(2-Methylpropen-l-yl)-2-propylpyrido- .

[2,3-5γ, 55](4ζ-methylamino) (4ú-dedimethylamino)pristinamycin I_E ~ .2 -Propylpyrido (2,3-5γ, 5δ] (4ζ-diethylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-Propylpyrido[2, 3-5γ,55](4ζ-N-methyl-Nallylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-Propylpyrido[2,3-5γ,55](4ζ-N-methyl-Nethylamino) (4ζ-dedimethyl·amino)pristinamycin I_E

2-Propylpyridot2_z3-5γ,55](4ζ-N-methyl-Npropylamino) (4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-Propylpyrido [2,3-5γ, 55] ('4ζ-N-methyl-N(4-pyridylmethyl)amino)(4ř-dedimethylamino)pristinamycin I_E \

2-Propylpyrido [2,3-5γ, 55] (4ζ-Ν~πι.θ1]ογ1-Ν(3-pyridylmethyl)amino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-ΡΓοργ1ργΓΐάο[2,3-5γ,5δ](4ζ-κΐθ1]ηγ1)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-Propylpyrido[2, 3-5γ_Ζ55](4ζ-tert-butyl)- (4d-dedimethylamino)pristinamycin I_E

4s-Brom-2-isopropylpyrido[2,3-5y,55]pristinamycin I_E

4e-Brom-2-isopropylpyrido[2,3-5γ, 55]- ' (4ζ-methylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

4s-Allyl-2-isopropylpyrido[2,3-5γ, 55] pristinamycin I_E.

• »·*· ·· ·· ·· · · · * • · ·« · · »· • φ · · · « φ · · · · ··· ··· Φ· ·<

8

4e-Allyl-2-isopropylpyrido[2,3-5γ, 5δ](4ζ-methylamino) (4ζ-dedimethylamino)pristinamycin Ι_Ε

4e-(2-Methylpropen-l-yl)-2-isopropylpyrido[2,3-5γ, 5δ]pristinamycin Ι_Ε

4ε-(2-Methylpropen-l-yl)-2-isopropylpyrido[2,3-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin Ι_Ε

2-Isopropylpyrido[2,3-5γ,5δ] (4ζ-diethylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin Ι_Ε

2-Isopropylpyrido[2,3-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-Nallylamino) (4ζ-dedimethylamino)pristinamycin Ι_Ε

2-Isopropylpyrido[2,3-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-Nethylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin Ι_Ε

2-Isopropylpyrido [2,3-5.γ, 5δ] (4ζ-N-methyl-N-. propylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin Ι_Ε .

2-Isopropylpyrido [2,3-5γ, 5ό] (4ζ-N-methyl-N(4-pyridylmethyl)amino) (4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-Isopropylpyrido[2,3-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-N(3-pyridylmethyl)amino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2('-Isopropylpyrido [2,3-5γ, 5δ] (4 ζ-methyl) (4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-Isopropylpyrido[2_/3-5Y_z5óH^zK-terc.butyl)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

4s-Brom-2-acetoxymethylmethylpyrido[2,3-5γ, 5δ]pristinamycin I_E

4ε-Brom-2-acetoxymethylmethylpyrido[2,3-5γ,5δ]• 0«4» «0 00

0 0 » ·

000 0 0 00

0 0 0 0 0*0 000 0.0 00

00

0 0 0

0 0 0

0 0 0

0 0 0

00

149 (4ζ-methylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

4s-Allyl-2-acetoxymethylmethylpyrido[2,3-5γ,5δ]pristinamycin I_E e-Allyl-2-acetoxymethylmethylpyrido[2,3-5γ,5δ](4ζ-methylamino) (4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

4ε-(2-Methylpropen-l-yl)-2-acetoxymethylpyrido[2, 3-5γ, 5δ]pristinamycin I_E

4ε-(2-Methylpropen-l-yl)-2-acetoxymethylpyrido[2,3-5γ, 5δ] ( 4 ζ-methylamino) (4 ζ-άθΜίπΐθ11].γΐ3ΐΐΐ.1ηο) pristinamycin Ι_Ε

2-Acetoxymethylpyrido[2,3-5γ,5δ](4C~diethylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin Ι_Ε

2-Acetoxymethylpyrido[2,3-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-Nallylamino) (4ζ-dedimethylamino)pristinamycin Ι_Ε

2-Acetoxymethylpyrido[2,3-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-Nethylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin Ι_Ε

2-Acetoxymethylpyrido[2,3-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-Npropylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin Ι_Ε

2-Acetoxymethylpyrido [2,·3-5γ, 5δ] (4ζ-N-methyl-N(4-pyridylmethyl)amino) (4C-dedimethylaminojpristinamycin I_E

2-Acetoxymethylpyrido[2,3-5γ/5δ](4ζ-N-methyl-N(3-pyridylmethyl) amino) ^-dedimethylamino) pristinamycin I_E

2-Acetoxymethylpyrido [2,3-5γ, 5δ] ( 4 ζ-methyl) (4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

-Acetoxymethylpyrido [2,3-5γ, 5δ] (4ý-terc.butyl) (4ζ-dedimethylamino)pristinamycin ly • «· 0 • 0 0 ·

150

ί» · · · · • · · · ε-Brom-2-cyklopropylaminomethylpyrido[2,3-5γ,5δ]pristinamycin Ι_Ε

4ε-Brom-2-cyklopropylaminomethyIpyrido[2,3-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

4s-Allyl-2-cyklopropylaminomethylpyrido[2, 3-5γ,5δ]pristinamycin I_E • 4c-Allyl-2-cyklopropylaminomethyipyrido[2,3-5γ,5δ] (4ζ-methylamino) (4ζ-dedimethylamino)pristinamycin Ι_Ε

4ε-(2-Methylpropen-l-yl)-2-cyklopropylaminomethylpyrido [2, 3-5Y,5d]pristinamycin I_E • 4ε-(2-Methylpropen-l-yl)-2-cyklopropylaminomethylpyrido[2,3-5γ, 5δ] (4ζ-methylamino) (4ζ-dedimethylamino) pristinamycin I_E '2-Cyklopropylaminomethyipyrido[2,3-5γ,5δ](4ζdiethylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-Cyklopropylaminomethylpyrido[2,3-5γ,5δ](4ζ—Ν— methyl-N-allylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-Cyklopropylaminomethylpyrido[2,3-5γ,5δ](4ζ—Ν— methyl-N-ethylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-Cyklopropylaminomethylpyrido[2, 3-5y,5δ](4ζ-Νmethyl-N-propylamino) ('4 ζ-dedimethylamino) pristinamycin

2-Cyklopropylaminomethylpyrido[2,3-5γ,5δ](4ζ-Νmethyl-N-(4-pyridylmethyl)amino) (4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-Cyklopropylaminomethylpyrido[2, 3-5γ,5δ](4ζ-Ν• ·

151 methyl-N-(3-pyridylmethyl)amino) (4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-Cyklopropylaminomethylpyrido[2,3-5γ,5δ](4ζ— methyl)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-Cyklopropylaminomethylpyrido[2,3-5γ,5δ] ( 4 ζterc.butyl)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

4r-Brom-2,3-dimethylpyrido[2,3-5γ, 5δ]pristinamycin I_E

4e-Brom-2,3-dimethylpyrido[2,3-5γ, 5δ] (4ζ-methylamíno)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

4s-Allyl-2 , 3-dimethylpyrido [2,3-5γ, 5δ] -. pristinamycin I_E • 4s-Allyl-2,3-dimethylpyrido[2,3-5y,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

4ε-(2-Methylpropen-l-yl)-2,3-dimethylpyrido- [2,3-5γ,5δ]pristinamycin I_E

4ε-(2-Methylpropen-l-yl)-2,3-dimethylpyrido[2,3-5γ,5δ] (4ζ-methylamino) (4ζ-dedimethylamino) pristinamycin I_E

2, 3-Dimethylpyrido [2, 3-5γ, 5δ] (4ζ-dieťhylamino) (4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2,3-Dimethylpyrido[2,3-5y,56]^-N-methyl-Nallylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2, 3-Dimethylpyrido[2,3-5γ,5δ] (4ζ-N-methyl-Nethylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin- I_E

2, 3-Dimethylpyrido[2,3-5γ,5δ] (4ζ-N-methyl-Npropylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2,3-Dimethylpyrido[2,3-5γ,5δ] (4<-N-methyl-N-.(4152 pyridylmethyl)amino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2,3-Dimethylpyrido[2,3-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-N-(3pyridylmethyl)amino)(4/-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2,3-Dimethylpyrido[2_/3-5Y_/56](4/-methyl·)( 4 ζ-dedimethylamino) pristinamycin I_E

2, 3-Dimethylpyrido [2, 3-5γ,'5δι ( 4 ζ-tert-butyl) ^-dedimethylamino) pristinamycin I_E

4s-Brom-2-ethoxykarbonylpyrido[2,3-5γ_Ζ5δ]pristinamycin I_{E ;}

4s-Brom-2-ethoxykarbonylpyrido[2,3-5y, 5δ](4ζ-methylamino) (4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E · • ' 4a-Allyl-2-ethoxykarbonylpyrido[2,3-5γ,5δ]pristinamycin I_E

4s-Allyl-2-ethoxykarbonylpyrido[2,3-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

4ε-(2-Methylpropen-l-yl)-2-ethoxykarbonylpyrido[2,3-5γ,5δ]pristinamycin I_E

4ε-(2-Methylpropen-l-yl)-2-ethoxykarbonylpyrido[2,3-5γ,5δ] (4ζ-methylamino) (4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-Ethoxykarbonylpyrido [2,3-5γ, 5δ] (4ζ^ί6ϋίιγ1amino) (4ζ^βάίιτΐθί1ιγ1ηπιίηο) pristinamycin I_E

-Ethoxykarbonylpyrido [ 2,3-5γ, 5δ ] (4ζ-N-methyl-Nallylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-Ethoxykarbonylpyrido[2,3-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-Nethylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-Ethoxykarbonylpyrido[2,3-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-Npropylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E • 0 • · ·

153

2-Ethoxykarbonylpyrido[2,3-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-N(4-pyridylmethyl)amino) (4ζ-dedimethylamino) pristinamycin I_E ''

2-Ethoxykarbonylpyrido [2,3-5γ, 5δ] (4ζ-Ν-Γηθ11ιγ1-Ν(3-pyridylmethyl)amino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-Ethoxykarbonylpyrido [2,3-5γ, 5δ] (4ζ-πι.θ11ϊγ1) (4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

-Ethoxykarbonylpyrido [2,3-5γ, 5δ] (4ζ-ίθ^^υίγ1)~ (4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

4e-Brom-2-(N-diethylaminomethyl)pyrido[2,3-5γ,5δ]pristinamycin I_E

4e-Brom-2-(N-diethylaminomethyl)pyrido[2,3-5y_z5ó](4ζ-methylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

4s-Allyl-2-(N-diethylaminomethyl)pyrido[2,3-5γ,5δ]pristinamycin I_E

4£-Allyl-2-(N-diethylaminomethyl)pyrido[2,3-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-dedimethylamino)-. pristinamycin I_E

4ε-(2-Methylpropen^l-yl)-2(N-diethylaminomethyl)pyrido[2,3-5γ,5δ]pristinamycin I_E

4ε-(2-Methylpropen-l-yl)-2-(N-diethylaminomethyl)pyrido[2,3-5γ,5δ] (4ζ-methylamino) (4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-(N-Diethylaminomethyl)pyrido[2,3-5γ,5δ](4ζ-diethylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-(N-Diethylaminomethyl)pyrido[2,3-5γ,5δ]• · • · · ·· · · ·· · ······ ·· ·· · · ··

154 (4ζ-N-methyl-N-allylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E .

2-(N-Diethylaminomethyl)pyrido[2,3-5γ, 5δ](4ζ-N-methyl-N-ethylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2(N-Diethylaminomethyl)pyrido[2 , 3-5γ, 5δ](4ζ-Ν-πΐθ11ιγ1-Ν-ρ^ργΐ3ΐηίηο) (4 ζ-dedimethylamino) pristinamycin I_E '

2-(N-Diethylaminomethyl)pyrido[2, 3-5γ, 5δ](4ζ-N-methyl-N-(4-pyridylmethyl)amino)(4ζ-dedimethylamino/pristinamycin I_E

2-(N-Diethylaminomethyl)pyrido[2,3-5Y,5ó](4ζ-N-methyl-N-(3-pyridylmethyl)amino)- (4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-(N-Diethylaminomethyl)pyrido[2,3-5γ, 5δ] (4ζ-ιπ6Ρ1ιγ1) (4 ζ-dedimethylamino) pristinamycin I_E

2-(N-Diethylaminomethyl)pyrido[2,3-5γ,5δ]- (4ζ-terc.butyl)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E ε-Brom-2-karbamoylpyrido[2,3-5γ,5δ]pristinamycin

I_E

4s-Brom-2-karbamoylpyrido[2,3-5γ, 5δ](4 ζ-^methylamino) (4 ζ-dedimethylamino) pristinamycin I_E

4ε-Allyl-2-karbamoylpyrido[2,3-5γ, 5δ] pristinamycin I_E

4ε-Allyl-2-karbamoylpyrido[2,3-5γ, 5δ](4ζ-methylamino) (4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

4ε-(2-methylpropen-l-yll-2-karbamoylpyrido[2,3-5γ,5δ]pristinamycin I_E

155

4έ-(2-methylpropen-l-yl)-2-karbamoylpyrido[2,3-5γ,5δ] (4ζ-methylamino) (4ζ-dedimethylamino)pristinamycin Ι_ε

2-Karbamoylpyrido[2,3-5γ,5δ](4ζ-diethylamino)(4ζdedimethylamino)pristinamycin Ι_Ε

2-Karbamoylpyrido[2,3-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-Nallylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin Ι_Ε

2-Karbamoylpyrido[2,3~5γ,5δ](4ζ-N-methyl-Nethylamino) (4ζ-dedimethylamino)pristinamycin Ι._Ξ

2-Karbamoylpyrido[2,3-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-Npropylamino.) (4ζ^βάίκΐθί1ιγΐ3ΐηίηο) pristinamycin Ι_Ε

2-Karbamoylpyrido[2,3-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-N(4-pyridylmethyl)amino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-Karbamoylpyrido[2,3-5Y,55](4X-N-methyl-N(3-pyridylmethyl)amino) ( 4 ζ-άοάί-τηθίΐιγ^πιίηο) pristinamycin I_E

2-Karbamoylpyrido [2, 3~5γ, 5δ] (4ζ-πΐθ11ϊγ1) (4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-Karbamoylpyrido[2,3-5γ,5δ](4<-tert-butyl)(4ζ-άβάίπιβ11ιγΐ3πιίηο) pristinamycin I_E .

2-Methoxypyrimido [4, 5-5γ, 5δ] ^-methylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-Methoxypyrimido[4,5-5γ,5δ]-4ε-chlorpristinamycin I_E

2-Methoxypyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-dedimethylaminoj-4ε-chlorpristinamycin I_E

2-(4-Pyridyl)pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-methylamino)• · • « • · ·· ·

156 (4ζ-dedimethylamino)pristinamycin Ι_Ξ

2-(4-Pyridyl) pyrimido [4,, 5-5γ, 5δ]-4s-chlorpristinamycin I_E

- ( 4-Pyridyl) pyrimido [ 4,5-5γ, 5ó ] (4ζ-πΐθ^γ1amino) (4ζ-dedimethylamino)-4ε-chlorpristinamycin I_E

2-Methylthiopyrimido[4,5-5γ,5δ]-4e-chlorpristinamycin I_E

2-(3-Aminophenyl)pyrimido[4,5-5γ, 5δ] (4ζ-methylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

- (3-Aminofenyl) pyrimido [ 4,5-5γ, 5δ]-4 ε- chloropristinamycin I_E

2(3-Aminofenyl)pyrimido[4,5-5γ,5δ] (4 ζ-methylamino) (4ζ-dedimethylamino)-4ε-chlorpristinamycin Ι_ε

2-Methylthiopyrimido [4,5-5γ, 5δ] (4ζ-methylamino) ( 4 ζ-dedimethylamino)-4 ε-chlorpristinamycin Ι_Ε,

-(1-Pyrrolidinyl) pyrimido [ 4,5-'5γ, 5δ ]-4 εchlorpristinamycin Ι_Ε • 2(1-Azetidinyl)pyrimido[4, 5-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin Ι_Ε 2-(1-Azetidinyl)pyrimido[4,5-5γ, 5δ]-4εchlorpristinamycin Ι_Ε

2-(1-Azetidinyl)pyrimido[4,5-5γ,5δ] (4 ζ-methylamino) (4 ζ-dedimethylamino)-4 ε-chlorpristinamycin Ι_Ε .

• 23-Pyridyl)pyrimido[4,5-5γ,5δ]pristinamycin Ι_Ε 2-(3-Pyridyl) pyrimido [4,5-5γ, 5δ] ^-methylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin Ι_Ε

2-(3-Pyridyl)pyrimido[4,5-5γ,5δ]-4s-chlor-

157 pristinamycin I_E

2-(3-Pyridyl) pyrimido [4,5-5γ, 5δ] (4ζ-πΐθ11ιγ1amino)(4ζ-dedimethylamino)-4ε-chlorpristinamycin I_E

2-(2-Pyridyl)pyrimido[4,5-5γ,5δ]-4e-chlorpristinamycin I_E ' 2- (1-Pyrrolidinyl)pyrimido[4,5-5γ, 5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-dedimethylamino)-4ε-chlorpristinamycin I_E

2-Methylpyrimidó[4, 5-5γ, 5δ] (4ζ-πΐθ11ιγ1οιηίηο)(4ζdedimethylamino)pristinamycin I_E

2-Methylpyrimido[4,5-5γ,5δ]-4ε-chlorpristinamycin

I_E .

2-Methylpyrimido [4,5-5γ, 5δ] .(4 ζ-methylamíno) (4ζ-dedimethylamino)-4e-chlorpristinamycin I_E

2-(2-Pyridyl)pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-dedimethylamino)-4ε-chlorpristinamycin I_E

2-(2-Pyrazinyl)pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-(2-Pyrazinyl)pyrimido[4,5-5γ,5δ]-4s-chlorpristinamycin I_E

2-(2-Pyrazinyl)pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-dediméthylamino)-4ε-chlorpristinamycin I_E

2-(2-Morfolinoethylthio)pyrimido[4,5-5γ, 5δ] (4ζ-methylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-(2-Morfolinoethylthio)pyrimido[4,5-5γ, 5δ]-4εchloropristinamycin I_E

2-(2-Morfolinoethylthio)pyrimido[4,5-5γ,5δ]·· ·· > · · « ··♦· • · • ·· • ·

158 (4 ζ-methylamino ) (4ζ-dedimethylamino)-4ε-chlorpristinamycin I_{E :}

2-Aminopyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζdedimethylamino)pristinamycin I_E

2-Aminopyrimido[4,5-5γ,5ó]-4 ε-chlorpristinamycin

I_E

2-Aminopyrimido[4,5-5γ,5δ] (4ζ-methylamino) - (4ζ-dedimethylamino)-4ε-chlorpristinamycin I_E

2-(1-Pyrazol)pyrimido[4,5-5γ,5δ] (4ζ-methylamino)(4/-dedimethylamino)pristinamycin Ι_Ε

2-(ί-Pyrazol)pyrimido[4, 5-5γ,5δ]-4ε-chlorpristinamycin I_E

2-(1-Pyrazol)pyrimido[4,5-5γ, 5δ] (4ζ-ιηβί]ογΐ3ΐΐϊίηο)(4ζ-dedimethylamino)-4ε-chlorpristinamycin I_E

2-(Diethylaminoethylthio)pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-(Diethylaminoethylthio)pyrimido[4,5-5γ, 5δ]-4εchlorpristinamycin I_E

2-(Diethylaminoethylthio)pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-dedimethylamino)-4εchlorpristinamycin I_E2-Methylaminopyrimido[4,5~5γ,5δ] (4ζ-methylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-Methylaminopyrimido[4,5-5γ_Ζ5δ]-4ε-chlorpristinamycin I_E

2-Methylaminopyrimido[4,5-5γ,5δ] (4ζ-methylamino) (4ζ^βάίπΐθ11·).γ1ηιη.ίηο) -4ε-chlorpristinamycin . I_E

-Methylsulfonylpyrimido [ 4,5-5γ, 5δ] (4ζ-πΐθ^γ1-

·««· ·» ·· • · · · •99 · · ··

159 amino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-Methylsulfonylpyrimido[4,5-5γ, 5δ]-4εchlorpristinamycin I_E

2-Methylsulfonylpyrimido [4, 5-5γ,'5δ] (4ζ-methylamino)(4ζ-dedimethylamino)-4εchlorpristinamycin I_E

2-(4-Aminofenyl)pyrimido[4, 5-5γ,5δ]pristinamycin I_E • 2-(4-Aminofenyl)pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-(4-Aminofenyl)pyrimido[4,5-5γ,5δ]-4εchlorpristinamycin I_E

2-(4-Aminofenyl)pyrimido[4,5-5γ, 5δ]-/ (4ζ-methylamino) (4ζ-dedimethylamino)-4εchlorpristinamycin I_E

2-Trifluoromethylpyrimido[4, 5-5γ,5δ]pristinamycin

Ie

2-Trifluoromethylpyrimido[4,5-5γ, 5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-Trifluoromethylpyrimido[4,5-5γ,5δ]-4εchloropristinamycin I_E

2-Trifluoromethylpyrimido[4,5-5y, 5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-dedimethylamino)-4εchlorpristinamycin I_E

2-Cyklopropylpyrimido[4, 5-5γ,5δ]pristinamycin I_E

2-Cyklopropylpyrimido[4,5-5y, 5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E • 2-Cyklopropylpyrimido[4,5-5y,5δ]-4ε• 0 Φ ·

00 '

160 chlorpristinamycin I_E

2-Cyklopropylpyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-dedimethylamino)-4s-chlorpristinamycin I_E

2-Morfolinomethylpyrimido[4,5-5γ,5δ]pristinamycin

I_E

2-Morfolinomethylpyrimido[4,5-5γ, 5δ] ( 4 ζ-methylamino) ( 4 ζ-dedimethylamino) pristinamycin. I_E

2-Morfolinomethylpyrimido[4,5-5γ, 5δ]-4 ε-chloropristinamycin I_E

2-Morfolinomethylpyrimido[4,5-5γ_Ζ5δ]- (4ζ-methylamino) (4ζ-dedimethylamino)-4s-chlorpristinamycin' I_E , '

2-Ethylpyrimido[4,5-5γ,5δ]pristinamycin I_E

2-Ethylpyrimido [4_Z 5-5γ_Ζ 5δ] (4ζ-πΐθί1ιν1ηιη.ίηο)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-Ethylpyrimido[4,5-5γ_Ζ5δ]-4s-chlorpristinamycin

I_E

2-Εί1ογ1ργηίπι^ο[4_Ζ5-5γ_Ζ5δ](4ζ-ιηθίΙιγΐ3]τιίηο)(4ζ-dedimethylamino)-4ε-chlorpristinamycin I_E

2-Propylpyrimido[4, 5-5γ,5δ]pristinamycin I_E

-Propylpyrimido [ 4,5-5γ, 5δ ] (4ζ-Γηθ11ιγ1ηπΐίηο)' (4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-Propylpyrimido[4,5-5γ,5δ]-4ε-chlorpristinamycin

Ιξ ' ‘ ^J

2-Propylpyrimido[4_Z5-5γ_Ζ5δ](4i-methylamino)(4ζ-dedimethylamino)-4ε-chlorpristinamycin I_E

2-Isopropylpyrimido[4,5-5γ,5δ]pristinamycin I_E

2-Isopropylpyrimido[4,5-5γ_Ζ5δ](4ζ-methylamino)• · · · • ·· • · • ·

161 (4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-Isopropylpyrimido[4,5-5y,55]-4c-chlorpristinamycin I_E • ' 2-Isopropylpyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-methylamino) (4ζ-dedimethylamino)-4ε-chlorpristinamycin I_E

2-Cyklopropylaminomeťhylpyrimido[4,5-5γ_Ζ 5δ]pristinamycin I_E

2-Cyklopropylaminomethylpyrimido[4/5-5γ_Ζ5δ](4ζ-methylamino) (4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-Cyklopropylaminomethylpyrimido[4,5-5γ,5δ]-4εchloropristinamycin I_E

2-Cyklopropylaminomethylpyrimido[4_Z5-5γ, 5δ](4ζ-methylamino),(4ζ-dedimethylamino)-4εchlorpristinamycin Ι_Ε

4e-Brom-2-methoxypyrimido [4,5-5γ, 5δ] pristinamycin Ι_Ε

4e-Brom-2-methoxypyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin Ι_Ε

4ε-Α11γ1-2-methoxypyrimido[4,5-5γ,5δ]pristinamycin Ι_Ε ε-Α11γ1-2 -methoxypyrimido [4,5-5γ, 5δ ](4ζ-methylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin Ι_Ε

4s-(2-methylpropen-l-yl)-2”-methoxypyrimido[4_Ζ5-5γ_Ζ5δ]pristinamycin Ι_Ε

4ε-(2-methylpropen-l-yl)-2-methoxypyrimido[4_Ζ5-5γ_Ζ5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-dedímethylamino)pristinamycin Ι_Ε

2-Methoxypyrimido[4,5-5γ_Ζ5δ](4ζ-diethylamino)φφ φφ φ φ φ ·

φ. φ φ · φ φ φ · φ φ φ φ φφ φφ • φ* · • ·· φφ φφ • · · • · ·· φ · φ φ φ φ ·

162 (4ζ-dedimethylamino)pristinamycin Ι_Ε

2-Methoxypyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-Nallylamino) (4'C-dedimethylamino/pristinamycin Ib

2-Methoxypyrimido[4,5-5γ,5δ] (4 ζ-N-methyl-N- . ethylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin Ι₂

2-Methoxypyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-Npropylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin Ι_Ε

2-Methoxypyrimido(4,5-5γ, 5δ] (4 ζ-N-methyl-N-' · (4-pyridylmethyl) amino).(4ζ-dedímethylamino) - .

pristinamycin I_E

2-ΜθίΙιοχγργηίιηίΝο[4_Ζ5-5γ_Ζ5δ](4ζ-Ν-πι.οί1ι.γ1-Ν(3-pyridylmethyl)amino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

-Methoxypyrimido [ 4,5-5γ, 5δ] (4ζ-κΐ6δΐΩ.γ1)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-Methoxypyrimido[4,5-5γ_Ζ5δ] (4ζ-terc.butyl)- (4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

4ε-Brom-2-(4-pyridyl)pvrimido[4,5-5γ,5δ]pristinamycin I_E

4ε-Brom-2'-( 4-pyridyl) pyrimido [4_z 5-5v_z 5δ] - (4ζ-methylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

4ε-Α11γ1-2-(4-pyridyl)pyrimido[4_Ζ5-5γ_Ζ5δ]pristinamycin I_E '

4ε-Α11γ1-2-(4-pyridyl)pyrimido[4, 5-5γ_Ζ 5δ](4 ζ-methylamino) (4 ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

4ε-(2-Methylpropen-l-yl)-2-(4-pyridyl)pyrimido[4,.5-5γ_Ζ 5δ] pristinamycin I_E

4ε-(2-Methylpropen-l-yl)-2-(4-pyridyl)pyrimido·· ΒΒ

Β Β Β Β

Β Β Β ·

Β Β Β Β

Β Β Β Β

ΒΒ ΒΒ • BBB • ΒΒ • ·

Β Β ΒΒ • Β Β · • · ··

Β Β Β Β · • Β · Β ·· ··

163 [4,5—5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin Ι_Ε • , 2-(4-Pyridyl)pyrimido[4,5-5γ, 5δ] (4 ζ-diethylamino) (4 ζ-dedimethylamino)pristinamycin Ι_Ε

2-(4-Pyridyl)pyrimido[4,5-5γ, 5δ](4ζ-N-methyl-N-. allylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin Ι_Ξ·

-(4-Pyridyl) pyrimido [ 4 ,'5-5γ, 5δ ] (4ζ-N-methyl-Nethylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-(4-Pyridyl)pyrimido[4,5-5γ,5δ] (4ζ-N-methyl-Npropylamino) (4 ζ-dedimethylamino) pristinamycin I_E

2-(4-Pyridyl) pyrimido [4,5-5γ, 5δ] (4ζ-N-methyl-N( 4-pyridylmethyl) amino) (4ζ^θάίπΐθ11ι.γ1ηπι.ίηο) pristinamycin I_E (4-Pyridyl) pyrimido [ 4,5-5y, 5δ1 (4ζ-Ν-ΐΐΐθ1ηγ1-Ν(3-pyridylmethyl)amino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-(4-Pyridyl)pyrimido[4,5-5Y,55](^-methyl·)( 4 ζ-dedimethylamino) pristinamycin I_E '

2-(4-Pyridyl)pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-terc.butyl)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

4e-Brom-2-methylthíopyrimido[4,5-5γ,5δ]pristinamycin I_E

4£-Brom-2-methylthíopyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

4£-Allyl-2-methylthiopyrimido[4,5-5γ,5δ]pristinamycin I_E .4e-Allyl-2-methylthíopyrimido[4,5-5γ, 5δ](4 ζ-methylamino) (4 ζ-dedimethylam-ino) pristinamycin I_E ·· • · · • · · • ·

·· • 0 ··

0 · 0

0 0 *

0 0 ·

0 0 0

0«

164

4ε- (2-Methylpropen-l-yl.) -2-methylthiopyrimido[4,5-5γ,5δ]pristinamycin Ι_Ε

4ε-(2-Methylpropen-l-yl)-2-methylthiopyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-dedimethylamino) pristinamycin Ι_Ε

-Methylthi.opyrimido [4,5-5γ, 5δ] (41-diethylamino)~ (4ζ-dedimethylamino)pristinamycin Ι_Ε

2-Methylthiopyrimido[4,5-5γ,5δ1(4ζ-N-methyl-Nallylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin Ι_Ε

2-Methylthiopyrimido[4,5-5γ, 5δ](4ζ-N-methyl-Nethylamino) (4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_s

2-Methylthiopyrimido[4,5-5γ,5δ] (4ζ—Ν—methy1—Ν— h propylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-Methylthiopyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-N(4-pyridylmethyl)amino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-Methylthiopyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-N(3-pyridylmethyllamino) (4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

-Methylthiopyrimido [4,5-5γ, 5δ] (4ζ-πΐθί1ιγ1) (4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-Methylthiopyrimido[4,5-5y,55] (4ζ-tert-butyl)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

4ε-Brom-2-(3-aminophenyl)pyrimido[4,5-5γ, 5δ] pristinamycin I_E ' ,

4s-Brom-2-(3-aminophenyl)pyrimido[4,5-5γ, 5δ] (4 ζ-methylamino) (4 ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E.

s-Allyl-2-(3-aminophenyl)pyrimido[4,5-5γ,5δ]··

9994 ·· ··

0 0 0 00 ·· ·· * • ··· t 0 ·· · · · · • · · · 0 0 0 ·· 000

0 0 0 0 0 0 0 0 0 ··· ··· ·· 00 ·· **

165 pristinamycin I_E

4s-Allyl-2-(3-aminophenyl)pyrimido[4, 5-5γ, 5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin ly

4ε-(2-Methylpropen-l-yl)-2-(3-aminophenyl)pyrimido[4,5-5γ,5δ]pristinamycin I_E

4£-(2-Methylpropen-l-yl)-2-(3-aminophenyl)pyrimido [ 4,5-5γ,.5δ ] ( 4 ζ-methylamino) (4ζ-dedimethyl» amino)pristinamycin I_E

2-(3-Aminophenyl)pyrimido[4,5-5γ, 5δ] (4ζ-diethylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-(3-Aminophenyl)pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-methylN-allylamino) (4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-(3-Aminophenyl)pyrimido[4, 5-5y,5ó](4ζ-N-methylN-ethylamino ) (4ζ-dedimethylamino)pristinamycin Γ_Ε

2-(3-Aminophenyl)pyrimido[4, 5-5γ_Ζ5δ](4ζ-N-methylN-propy.lamino) (4 ζ-dedimethylamino) pristinamycin I_E

2~ (3-Aminophenyl)pyrimido [4_Z 5-5γ, 5δ] (4ζ-Ν-πΐθ1]ιγ1N-(4-pyridylmethyl)amino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-(3-Aminophenyl)pyrimido[4,5-5Y_/56](4^-N-methylN-(3-pyridylmethyl)amino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E ( 3-Aminophenyl) pyrimido [ 4 ,-5-5γ, 5δ ] (4 ζ-methyl) (4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E '

2-(3-Aminophenyl)pyrimido[4,5-5γ, 5δ] (4ζ — terč.butyl)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

4s-Brom-2-(1-pyrrolidinyl)pyrimido[4,5-5γ, 5δ] (4ζmethylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin^I_E • ··· • · · · · · • · · · · · · • · · · · · ·· ·· ··

166 '4 ε-Ά11γ!-2-(1-pyrrolidinyl)pyrimido[4,5-5γ,5δ]~ pristinamycin I_E

4ε-Αΐ1γ1-2-(1-pyrrolidinyl)pyrimido[4_Z 5-5γ, 5δ](4ž-methylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin Ι_ε

4ε-(2-Methylpropen-l-yl)-2-(1-pyrrolidinyl)pyrimido[4, 5-5γ,5δ]pristinamycin I_E

4ε-(2-Methylpropen-l-yl)-2-(1-pyrrolidinyl)pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin

2-(1-Pyrrolidinyl)pyrimido[4,5-5y_z 5δ] (4ζdiethylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_{E 2}-(i-pyrrolidinyl) pyrimido [4, 5-5γ, 5δ] ( 4 ζ,-Νmethyl-N-allylamino)(4ζ-dédimethylamino)pristinamycin I_E

2-(1-Pyrrolidinyl)pyrimido[4, 5-5γ,5δ](4ζ-Νmethyl-N-ethylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-(1-Pyrrolidinyl)pyrimido[4, 5-5γ_Ζ5δ](4ζ-Νmethyl-N-propylamino) (4 ζ-dedimethylamino)pristinamycin

Ie

-(1-Pyrrolidinyl) pyrimido [4, 5-5γ_Ζ.5δ] (4 ζ-Νmethyl-N-(4-pyridylmethyl)amino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-(1-Pyrrolidinyl) pyrimido [4_Z 5-5y_z 5δ] (4ζ-limet hyl-N- (3-pyridylmethyl)amino) (4 ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-(1-Pyrrolidinyl)pyrimido[4, 5-5y_z5δ](4ζ-methyl)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-(1-Pyrrolidinyl)pyrimido[4,5-5y, 551(4ζterc.butyl) (4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E • · · ·

167

4£-Brom-2-(1-azetidinyl.) pyrimido [4,5-5γ, 5δ] pristinamycin I_E .·

4£-Brom-2-(1-azetidinyl)pyrimido[4,5-5γ, 5δ](4ζ-methylamino) (.4ζ-dedimethylamino) pristinamycin I_E s-Allyl-2-(1-azetidinyl)pyrimido[4,5-5γ,5δ]pristinamycin I_E ..

4e-Allyl-2-(l-azetidinyl)pyrimido[4,5-5Y,56](4ζ-methylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

4ε-(2-Methylpropen-l-yl)-21-azetidinyl)pyrimido[4,5-5γ,5δ]pristinamycin I_E

4ε-(2-Methylpropen-l-yl)-2-(1-azetidinyl) .pyrimido[4,5-5γ,5δ] (4ζ-methylamino) (4ζ-dedimethylamino) pristinamycin I_E

2-(1-Azetidinyl)pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-diethylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-(1-Azetidinyl)pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-methylN-allylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-(1-Azetidinyl)pyrimido[4,5-5γ, 5δ] (4ζ-N-methylN-ethylamino) (4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-(1-Azetidinyl)pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-methylN-propylamino)' (4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-(1-Azetidinyl) pyrimido .[ 4,5-5γ, 5δ] (4 ζ-N-methylN- (4-pyridylmethyl) amino). (4ζ-dedimethylamino) pristinamycin I_E

2-(1-Azetidinyl)pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-methylN-(3-pyridylmethyl)amino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

-(1-Azetidinyl) pyrimido [4,5-5γ, 5δ] (4ζ—methyl) — · • ·« · fl · • 168 (4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-(1-Azetidinyl)pyrimido[4,5-5y,55] (4ζ-1β^.butyl) (4ζ-dedimethylamino) pristinamycin I_E

4e-Brom-2-(3-pyridyl)pyrimido[4,5-5γ,5δ]pristinamycin I_E

4s-Brom-2-(3-pyridyl)pyrimido[4,5-5y_z55](4ζ-methylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E 4s-Allyl-2-(3-pyridyl)pyrimido[4, 5-5γ, 5δ ] pristinamycin I_E

4s-Allyl-2-(3-pyridyl)pyrimido[4,5-5y,55](4ζ-methylamino) (4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

4ε-(2-Methylpropen-l-yl)-2-(3-pyridyl)pyrimido[4,5-5γ, 5δ]pristinamycin I_E

4ε-(2-Methylpropen-l-yl)-2-(3-pyridyl)pyrimido[4,5-5γ,5δ] (4ζ-methylamino) (4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-(3-Pyridyl)pyrimido[4,5-5γ, 5δ] (4ζdiethylamino) (4ζ-dedimethylamino)pristinamycinI_E

2-(3-Pyridyl)pyrimido(4,5-5y,5δ](4ζ-N-methyl-Nallylamino) (4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-(3-Pyridyl)pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-Nethylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-(3-Pyridyl)pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-Npropylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E • ' 2(3-Pyridyl)pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-N(4-pyridyimethyl)amino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-(3-P-yridyl) pyrimido [4,5-5γ, 5δ]- (4ζ-N-methyl-N· 4 ι

169 / '(3-pyridylmethyl)amino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-(3-Pyridyl)pyrimido['4_/5-5Y,55](44-methyl)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E '

2-(3-Pyridyl)pyrimido[4,5-5γ, 5δ](4C~tert-butyl)(4ζ-dedimethylamirio)pristinamycin I_E

4ε-Brom-2-(2-pyridyl)pyrimido[4,5-5γ, 5δ]pristinamycin I_E

4ε-Brom-2(2-pyridyl)pyrimido[4,5-5γ, 5δΓΗ ζ-methylamino) (4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

4ε-Α11γ1-2-(2-pyridyl)pyrimido[4,5-5γ, 5δ]pristinamycin I_E

4s-Allyl-2-(2-pyridyl)pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-dedimethylamino(pristinamycin I_E

4s-(2-Methylpropen-l-yl)-2-(2-pyridyl)pyrimido[4,5-5γ,5δ]pristinamycin I_E

4ε-(2-Methylpropen-l-yl)-2-(2-pyridyl)pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E '

2-(2-Pyridyl)pyrimido[4,5-5Y,5d]'(4 ζ-diethylamino) (4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-(2-Pyridyl)pyrimido(4,5-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-Nallylamino)(4ζ-dedimethylamino/pristinamycin I_E

2-(2-Pyridyl)pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-Nethylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-(2-Pyridyl)pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-Npropylamino) (4 ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E 2-(2-Pyridyl)pyrimido[4,5-5γ,5δ] (4 ζ-N-methyl-N··· ·

170 (4-pyridylmethyl)amino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E '

2(2-Pyridyl)pyrimido[4,5-5y,5δ](4ζ-N-methyl-N(3-pyridylmethyl(amino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-(2-Pyridyl)pyrimido[4,5-5γ,5δ] (4ζ-πΐθΟ1ιγ1)( 4 ζ-dedimethylamino) pristinamycin' I_E

Ι'ΉΙ-ΡγΓίδγΜργτίιτιίδοΗ,δ-δγ/δδΙΗζ-Ιθτο.δηΙνΙ)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E .

4s-Brom-2-methylpyrimido[4,5-5γ,5δ]pristinamycin

I_E .

4e-Brom-2-methylpyrimido[4,5-5γ, 5δ] ( 4 ζ-methylamino) ( 4 ζ-dedimethylaminoIpristinamycin I_E

4s-Allyl-2-methylpyrimido[4,5-5γ,5δjpristinamycin

I_E

4£-Allyl-2-methylpyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-methylamino) (4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

4ε-(2-Methylpropen-l-yl)-2-methylpyrimido[4,5-5γ,5δ]pristinamycin I_E

4ε- (2-Methylpropen-l-yl1-2-methylpyrimido[4,5-5γ, 5δ] (4ζ-methylamino) (4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-Methylpyrimido[4,5-5Y,55](4(-diethylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin ,I_E ' 2-Methylpyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-Nallylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-Methylpyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-Nethylamino) ,( 4 ζ7dedimethylamino) pristinamycin I_E ···· »· ·· ·* ·· **·· · «· · • · ·· · ·· · t »« » · · ·· · ···· ···· '· ·· ·· ♦·

171

2-Methylpyrimido[4_Z5-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-Npropylamino) (4 ζ-dedimethylaminó) pristinamycin I_E

2-Methylpyrimido [4,5-5γ, 5δ] ^-N-methyl-N(4-pyridylmethyl)amino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-Methylpyrimido[4,5-5y,5δ] (4ζ-N-methyl-N(3-pyridylmethyl)amino)(4ζ-dedimethylamino)- , pristinamycin I_E

2-Methylpyrimido [4,5-5γ, 5δ] (4ζ-ιηθϋιηγ1)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E • . 2-Methylpyrimido[4_Z5-5γ,5δ] (4ζ-terc.butyl) (4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

4e-Brom-2-(2-pyrazinyl)pyrimido[4,5-5γ_Ζ5δ]pristinamycin I_E

4ε-Brom-2-(2-pyrazinyl)pyrimido[4,5-5γ_Ζ 5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

4s-Allyl-2 - (2-py.razinyl) pyrimido [ 4, '5-5γ_Ζ·5δ ] pristinamycin I_E , '

4£-Allyl-2-(2-pyrazinyl)pyrimido[4, 5-5γ_ζ5δΓΗ ζ-methylamino ) (4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

4ε-(2-methylpropen-l-yl)-2-(2-pyrazinyl)pyrimido[4_Z5-5γ_Ζ5δ]pristinamycin I_E

4ε-(2-methylpropen-l-yl)-2-(2-pyrazinyl)pyrímido[4_ζ5-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-(2-Pyrazinyl)pyrimido[4_Z5-5γ, 5δ] - , ( 4ζ-diethylamino)(4ζ-dedimethylamíno)pristinamycin I_E

2-C2-Pyrazinyl)pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-N172 allylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-(2-Pyrazinyl)pyrimido[4, 5-5y, 55](4ζ-N-methyl-Nethylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-(2-Pyrazinyl)pyrimido[4,5-5γ, 5δ](4ζ-N-methyl-Npropylamino) (4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

- (2-Pyraz inyl)pyrimido[4,5-5y,5δ] ( 4/-N-methyl-N(4-pyridylmethyl)amino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-(2-Pyrazinyl) pyrimido [4,5-5γ, 5δ] (4ζ-Ν-πΐθ^γ1-Ν(3-pyridylmethyl)amino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-(2-Pyrazinyl)pyrimido[4,5-5γ,5δ] (4 ζ-methyl)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-(2-Pyrazinyl)pyrimido[4,5-5v, 5δ] (4ζterc.butyl)(4ζ-dedimethylamino)priscinamycin I_E

4s-Brom-2-(2-morfolinoethylthio)pyrimido[4,5-5γ,5δ]pristinamycin I_E

4s-Brom-2-(2-morfolinoethylthio)pyrimido[4/5-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

4ε-Α11γ1-2-(2-morfolinoethylthio)pyrimido[4, 5-5γ,5δ]pristinamycin I_E

4s-Allyl-2-(2-morfolinoethylthio)pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin'I_E 4ε-(2-methylpropen-l-yl)-2-(2-morfolinoethylthio )pyrimido[4,5-5γ,5δ]pristinamycin I_E

4ε-(2-methylpropen-l-yl)-2-(2-morfolino- ···· ·· ·♦ ·· ·· • · · · · ϊ1 i • · · · · ♦· · • ♦· ·♦· · · · • · · · · ·· · ·· ·· ·· ·· .

173 ethylthio)pyrimido[4,5-5γ,5δ] (4ζ-πΐθΐ1τ.γΐ3πιίηο)(4ζ-δβδίπι.θ1:Ηγΐ3κιίηο) pristinamycin Ι_Ε 2-(2-Morfolinoethylthio)pyrimido[4,5-5γ, 5δ](4ζ-diethylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-(2-Morfolinoethylthio)pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-Νmethyl-N-aUylamino) (4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E '

2-(2-Morfolinoethylthio)pyrimido[4, 5-5γ,5δ](4ζ-Νmethyl-N-ethylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-(2-Morfolinoethylthio)pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ—Ν— methyl-N-propylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin

I_E

2-(2-Morfolinoethylthio)pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ—Ν— methyl-N-(4-pyridylmethyl)amino) (4 ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-(2-Morfolinoethylthio)pyrimido[4,5-5γ, 5δ] (4ζ—Ν— methyl-N-(3-pyridylmethyl)amino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

22-Morfolinoethylthio)pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-πΐθί]ογ1) (4ζ-dedimethylamino)pristinamycin 'I_E

2-(2-Morfolinoethylthio)pyrimido[4,5-5γ, 5δ](4ζ-terc.butyl)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

4ε-Brom-2-aminopyrimido[4,5-5γ,5δ]pristinamycin I_E

4£-Brom-2-aminopyrimido[4_/5-5Y_/55](4ζ-methylamino) (4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

4£-Allyl-2-aminopyrimido[4,5-5γ,5δ]pristinamycin

I_E ·

4s-Allyl-2-aminopyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

0

0

0

0

174

4ε-(2-Methylpropen-l-yl)-2-aminopyrimido[4,5-5γ,5δ]pristinamycin Ι_Ξ

4ε-(2-Methylpropen-l-yl)-2-aminopyrimido[4,5-5γ, 5δ] (4ζ-methylamino) (4ζ-dedimethylamino)pristinamycin Ι_Ε

-Aminopyrimido [ 4,5-5γ, 5δ ] ( 4ζ-diethylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin Ι_Ε

2-Aminopyrimido[4,5-5γ,56](4ζ-N-methyl-Nallylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin Ι_Ε

2-Aminopyrimido[4, 5-5γ,5δj (4ζ-N-methyl-Nethylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin Ι_Ε

2-Aminopyrimido [4,5-5γ, 5δ] (4ζ-Ν-πΐθ11ίγ1-Νρropylamino )(4 ζ-dedimethyiamino)pristinamycin Ι_Ε

2-Aminopyrimido [4,5-5γ, 5δ] (4ζ-Ν-πΐθ11ι.γ1-Ν(4-pyridylmethyl)amino) (4ζ-dedimethylamino) pristinamycin I_E

2-Aminopyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-N(3-pyridylmethyl) amino )· ( 4 ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-Aminopyrimido[4,5-5γ,5δ](4i-methyl·)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-Aminopyrimido[4,5-5γ,5δ] (4ζ-terč.butyl) (4ζ-dedimethylamino)pristinamycin L·

4ε-Brom-2-(1-pyrazolyl)pyrimido[4, 5-5y,5δ]pristinamycin I_E

4s-Brom-2-(1-pyrazolyl)pyrimido[4,5-5y,5δ] (4f-methylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E ε-Α11γ1-2-(1-pyrazolyl)pyrimido[4,5-5γ,5δ]99 99 '9 9

9

9

9

9· • 9999 ·· 9 • 999 • · · • · • 99999 • 9 • 9 9 ·· • · ·

9 9

9·

175 pristinamycin I_E

4e-Allyl-2-(1-pyrazolyl)pyrimido[4,5-5γ,5δ](4 ζ-methylamino) ( 4 ζ-dedimethylamino) pristina’mycin I_E

4ε-(2-Methylpropen-l-yl)-2-(l-pyrazolyl)pyrimido[4,5-5γ,5δ]pristinamycin I_E

4ε-(2-Methylpropen-1-yl)-2-(1-pyrazolyl)pyrimido[4,5-5γ, 5δ] (4ζ-methylamino) (4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-(1-Pyrazolyl)pyrimido[4,5-5y, 55] (4ζdiethylamino) (4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I._E

2-(1-Pyrazolyl)pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-Nallylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-(1-Pyrazolyl)pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-N^methyl-Nethvlamino)(4ζ-dedimethylamino)priscinamycin I_E

2-(1-Pyrazolyl)pyrimido[4,5-5γ, 5δ](4ζ-N-methyl-Npropylamino) (4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2- (1-Pyrazolyl) pyrimido [4, 5-5γ, 5δ] (4ζ-N-methyl-N(4-pyridylmethyl)amino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2- (1-Pyrazolyl) pyrimido [4,5-5γ, 5δ] (4ζ-N-methyl-N(3-pyridylmethyl)amino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E . 2-(1-Ργη3Ζο1γ1)ργ^π^ο[4_/5-5γ,5δ](4ζ-Γηβ11·ιγ1)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-(1-Pyrazolyl)pyrimido[4,5-5γ, 5δ](4ζterc.butyl) (4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

4s-Brom-2-(diethylaminoethylthio)pyrimido[4,5-5γ, 5δ] pristinamycin I_E .

• ··· · ·· 9 • ··· • · • ' · e·· ··· ♦

• t ·· • · · * • · ·· • · · * • · · ·

Μ ·· ·· ·· v ♦ » • · · • · · · • · · ·« ··

176

4s-Brom-2-(diethylaminoethylthio)pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

4s-Allyl-2-(diethylaminoethylthio)pyrimido[ 4,5-5γ,5δ]pristinamycin I_E '

4s-Allyl-2-(diethylaminoethylthio)pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

4ε-(2-Methylpropen-l-yl)-2-(diethylaminoethylthio) pyrimido[4, 5-5γ,5δ]pristinamycin I_E

4ε-(2-Methylpropen-l-yl)-2-(diethylaminoethylthio ) pyrimido [ 4,5-5γ, 5δ ] (4 ζ-ιη.θ1]ηγΐΗΐη.ίηο) (4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

-(1-Pyrazoly.l) pyrimido [ 4,5-5γ, 5δ ] ( 4 ζdiethylamino) (4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-(Diethylaminoethylthio)pyrimido[4,5-5γ, 5δ] (4ζN-methyl-N-allylamino).(4 ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-(Diethylaminoethylthio) pyrimido [4,5’-5γ, 5δ] (4ζ — N-methyl-N-ethylamino) (4 ζ-dedimethylamino)pristinamycin

I_E

2-(Diethylaminoethylthio)pyrimido[4,5-5y, 5δ] (4 ζ — N-methyl-N-propylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E . 2- (Diethylaminoethylthio)pyrimido[4,5-5y, 5δ](4ζ-N-methyl-N- (4-pyridylmethyl) amino) (4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E .

2-(Diethylaminoethylthio)pyrimido[ 4, 5-5γ, 5δ]• · ·· · · · · • ··· flfl·· • - · · · · · • · · · · ······ · · · ·

177 (4 ζ-N-methyl-N-(3-pyridylmethyl)amino) (4 ζ-dedimethylamino) pristinamycin I_E

2-(Diethylaminoethylthio) pyrimido [4,.5-5γ, 5δ] ^/-methyl)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-(Diethylaminoethylthio)pyrimido[4,5-5γ, 5δ](4ζ-terc.butyl)(4ζ-dedimethyiaminp)pristinamycin I_E

4s-Brom-2-methylaminopyrimido[4,5-5γ, 5δ]pristinamycin I_E,

4e-Brom-2-methylaminopyrimido[4,5-5γ,5δ](4 ζ-methylamino ) ( 4 ζ-dedimethylamino) pristinamycin I_E

4ε-Allyl-2-methylaminopyrimido[4,5-5γ, 5δ] — pristinamycin I_E

4s-Allyl-2-methylaminopyrimido[4,5-5γ, 5δ]' (4 ζ-methylamino) (4 ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

4ε-(2-Methylpropen-l-yl)-2-methylaminopyrimido[4,5-5γ,5δ]pristinamycin I_E

4ε- (-2-Methylpropen-l-yl),-2-methylaminopyrimido[4,5-5γ,5δ] (4ζ-methylamino) (4ζ-dedimethylamino)pristinamycin .I_E

2-Methylaminopyrimido[4,5-5y,5δ] (4 ζ-diethylam.ino) (4ζ-dedimethylamíno)pristinamycin I_E

2-Methylaminopyrimido[4,5-5γ,5δ] (4 ζ-N-methyl-Nallylamino) (4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

-Methylaminopyrimido [ 4ζ 5--5y, 5ó ] ( 4 ζ-N-methyl-Nethylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-Methylaminopyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-Npropylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-Methylaminopyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-N• ·· · • · · • 000

178 (4-pyridylmethyl)amino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-Methylaminopyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-N(3-pyridylmethyl)amino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-Methylaminopyrimido[4, 5-5γ,5δ](4Y~methyl)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-Methylaminopyrimido[4_/5-5Y_/5ó](4^-terc.butyl)(4ζ-dedimethylamíno)pristinamycin I_E

4s-Brom-2-methylsulfonylpyrimido [4, 5-'5γ, 5δ] pristinamycin I_E

4ε-Brom-2-methylsulfonylpyrimido[4,5-5γ, 5δ](4ζ-ΐΐΐΌΐ1ιγ1ηΓηίηο) (4ζ-dedimethylamino) pristinamycin I_E

4s-Allyl-2-methylsulfonylpyrimido[4,5-5γ, 5δ]pristinamycin I_E

4ε·-Α11γ!-2-methylsulfonylpyrimido [4,5-5γ, 5δ] (4ζ-methylamino) (4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E ·

4ε-(2-methylpropen-l-yl)-2-methyisulfonylpyrimido[4, 5-5γ,5δ]pristinamycin I_E '

4ε-(2-methylpropen-l-yl)-2-methylsulfonylpyrimido' [ 4,5-5γ, 5δ ] (4 ζ-methylamino) (4ζdedimethylamino)pristinamycin I_E

2-methylsulfonylpyrimido[4,5-5y,5δ](4ζ-diethylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-methylsulfonylpyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-methylN-allylamino ) (4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-methylsulfonylpyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-methylN-ethylamino ) (4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E ··· • ·· • · · · • * · · · « · · * ·«· ·· o · · · · · • · · · · · · · · ·· ·* ·*

179 .

2-methylsulfonylpyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-methylN-propylamino) (4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-ηΐθϋ1·ιγΐ3υ1ίοηγ1ργηίιηίάο[4_/5-5γ,5δ](4ζ-Ν-ιη6ϋ]ηγ1N-(4-pyridylmethyl)amino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E ·

-methylsulfonylpyrimido [4,5-5γ, 5δ] (4ζ-Ν-πΐθί]ογ1N-(3-pyridylmethyl)amino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-methylsulfonylpyrimido[4,5-5γ, 5δ] — (4ζ—methyl) (4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-methylsulfonylpyrimido[4,5-5γ, 5δ] (4ζ-ίθΓίbutyl)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

4s-Brom-2-(4-aminofenyl)pyrimido[4,5-5γ,5δ]pristinamycin I_E

4s-Brom-2-(4-aminofenyl)pyrimido[4,5-5γ, 5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

4s-Allyl-2-(4-aminofenyl)pyrimido[4,5-5γ, 5δ]pristinamycin I_E

4s-Allyl-2-(4-aminofenyl)pyrimido[4,5-5γ,5δ] — (4ζ-methylamino) (4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

4.ε^-(2-Methylpropen-l-yl)-2 -( 4-aminofenyl) pyrimido[4,5-5γ,5δ]pristinamycin I_E

4£-(2-Methylpropen-l-yl)-2-(4-aminořenyl)pyrimido [ 4,5-5γ, 5δ ] (4ζ-methylamino) (4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-(4-Aminofenyl)pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-diethylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-(4-Aminofenyl)pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-methyl• · · · ···· ···· · · · · • ··· β · ··· ·· · • ········· '····· · A · A · · Ά · A

180

N-allylamino) (4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2(4-Aminofenyl)pyrimido[4,5-5y,55](4ζ-N-methylN-ethylamino ) (4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-(4-Aminofenyl)pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-methylN-propylamino) (4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

-( 4-Aminofenyl)pyrimido(4,5-5γ, 5δ ] Ηζ-Ν-ΐϊΐ^ήγΙN-(4-pyridylmethyl)amino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E2-(4-Aminofenyl)pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-methyÍN- (3-pyridylmethyl) amino.) (4 ζ-dedimethylamino)pristinamycin-I_E

-( 4-Aminofenyl) pyrimido [4,5-5γ, 5δ] (4ζ-ιηβί]ιν1)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin.I_E

2-(4-Aminofenyl)pyrimidoΓ4,5-5γ,5δj (4ζterc.butyl)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

4s-Brom-2-trifluoromethylpyrimido[4,5-5γ, 5δ] pristinamycin I_E

4£-Brom-2^í,-trifiuoromethylpyrimido[4_/5-5Y,55](4ζ-methylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

4£-Allyl-2-trifluoromethylpyrimido [4,5-5γ, 5δ] pristinamycin Ί_Ε

4s-Allyl-2-trifluoromethylpyrimido[4,5-5γ, 5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

4ε-(2-Methylpropen-l-yl)-2-trifluoromethylpyrimido[4, 5-5γ,5δ]pristinamycin I_E

4e-(2-Methylpropen-l-yl)-2-trifluoromethylpyrimido [ 4¹, 5-5γ, 5δ ] ( 4 ζ-methylamino) ( 4 ζ-dedimethylamino) pristinamycin I_E ·· ·« BB ·· • ··· · · · · • B BB e B · · • Β Β BBB BB B

Β BB · B ·· · « * Β • ···

Β Β • ·

181

2-Trifluoromethylpyrimido [4, 5-5γ, 5δ] (4ζ-diethylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin Ι_ε

2-Ί^,Γίί1υοΓθπΐθϋ1'ΐγ1ργΓίιηίάο[4,5-5γ_/5δ](4ζ-Ν-πΐθϋ]ιγ1N-aliylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-Trifluoromethylpyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-methylN-ethylamino) (4ζ-dedimethylamino)pristinamycin IP

2-Trifluoromethylpyrimido[4,5-5γ,5δ] (4 ζ-N-methylN-propylamino ) (4ζ-dedimethylamino)pťistinamycin I_E

2-Trifluoromethylpyrimido [4,5-5γ, 5δ] (4ζ-Ν-ϊηθϋ1ιγ1N-(4-pyridylmethyl)amino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

-Trif luoromethylpyrimido [4, 5-5γ, 5δ] (4ζ-N-methylN-(3-pyridylmethyl)amino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-Trifluoromethylpyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-methyí)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-Trifluoromethylpyrimido[4,5-5γ,5δ] (4 ζ — terč.butyl) (4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

4s-Brom-2-cyklopropylpyrimido[4,5-5γ, 5δ]pristinamycin I_E

4s-Brom-2-cyklopropylpyrimido[4,5-5γ, 5δ]( 4ζ-methylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

4£-Allyl-2-cyklopropylpyrimido[4,5-5γ, 5δ] pristinamycin I_E

4£-Allyl-2-cyklopropylpyrimido[4,5-5γ, 5δ](4ζ-πΐθ^γ1ηιηίηο) (4ζ-dedimethylamino) pristinamycin I_E

4ε-(2-Methylpropen-l-yl)-2-cykloprópylpyrímido[4,5-5γ,5δ]pristinamycin I_E · .

• a · ·· * · ·* «····» · * * · ·* · ·

182

4s-(2-Methylpropen-l-yl)-2-cyklopropylpyrimido[4,5-5γ,'5δ] ( 4 ζ-methylamino) (4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-cyklopropylpyrimido[4,5-5γ, 5δ] (4ζ-diethylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-cyklopropylpyrimido[4, 5-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-Nallylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

-cyklopropylpyrimido [ 4, 5-5γ, 5δ] (4ζ-Ν-ιηβ11ιγ1-Νethylamino) '( 4 ζ-dedimethylamino) pristinamycin I_E

2-cyklopropylpyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-Npropylamino) (4 ζ-ciedimethylamino) pristinamycin I_E

-cyklopropylpyrimido [ 4,5-5γ, 5δ ]( 4 ζ-N-methyl-N- . (4-pyridylmethyl)amino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-cyklopropylpyrimido [4,5-5γ, 5δ] (4ζ-N-methyl-N(3-pyridylmethyl)amino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-cyklopropylpyrimido [4,5-5γ, 5δ] (4ζ-πΐθ^γ1) (4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

-cyklopropylpyrimido [4,5-5γ, 5δ] (4ζΧθηο.1ου1γ1)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

4ε-Brom-2-morfolinomethylpyrimido[4,5-5γ, 5δ] pristinamycin I_E

4s-Brom-2-morfolinomethylpyrimido[4,5-5y,5δ](4ζme thylamino), ( 4 ζ-dedimethylamino) pristinamycin I_E s-Allyl-2-morfolinomethylpyrimido[4,5-5γ,5δ]pristinamycin I_E

4s-Allyl-2-morfolinomethylpyrimido[4,5-5γ, 5δ](4ζ—

0 0 0 0 · ♦ · ·

000 0000

0·0 0 0 00 • » 0 0 0 0 0 · 0 0 0 0

000000 00 «0 «0 · · «0 0 • 0 · 0

183 methylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

4ε-(2-Methylpropen-l-yl)-2-morfolinomethylpyrimido[4, 5-5γ,55]pristinamycin Ι_Ξ

4ε-(2-Methylpropen-l-yl)-2-morfolinomethylpyrimido[4, 5-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-Morfolinomethylpyrimido[4,5-5Y,5ó](4 ζ-diethylamino) ('4ζ-dedimethylamino) pristinamycin I_E

2-Morfolinomethylpyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-methylN-allylamino) (4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-Morfolinomethylpyrimido[4, 5-5γ,5δ](4ζ-N-methylN-ethylamino) (4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-Morfolinomethylpyrimido(4,5-5γ,5δ](4ζ-N-methylN-propylamino) (4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E .

2-Morfolinomethylpyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-methylN-(4-pyridylmethyl)amino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-Morfolinomethylpyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-methylN-(3-pyridylmethyl)amino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-Morfolinomethylpyrimido(4,5-5γ, 5δ] (4ζ-πΐθί1ιγ1) (4ζ-dedimethylamino)pristinamycin Ι_Ξ

2-Morfolinomethylpyrimido[4,5-5γ, 5δ] (4ζterc.butyl)(4ζ-dedimethyiamino)pristinamycin I_E

4s-Brom-2-ethylpyrimido[4, 5-5γ,5δ]pristinamycin I_t

4e-Brom-2-ethylpyrimido[4,5-5γ, 5δ] (4ζ-methylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

4ε-Α11γ1-2-ethylpyrimido[4,5-5γ,5δ]pristinamycin

9 9 9 9

9 9 9

9 9 »

9 «·

184

4£-Allyl-2-ethylpyrimido[4, 5-5γ, 5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

4ε-(2-Methylpropen-l-yl)-2-ethylpyrimido[4, 5-5γ,5δ]pristinamycin I_E

4ε-(2-Methylpropen-l-yl)-2-ethylpyrimido[4_Ζ5-5γ,5δ](4ζ-methylamino) (4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-Ethylpyrimido [4,5-5y, 5δ] (4ζ-diethylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-Ethylpyrimido[4,5-5γ_Ζ5δ](4X-N-methyl-Nallylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-Ethylpyrimido[4_Z5-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-Nethylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-Ethylpyrimido[4,5-5γ_Ζ5δ](4ζ-N-methyl-Npropylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-Ethylpyrimido [4,5-'5γ, 5δ] (4ζ-N-methyl-N(4-pyridylmethyl)amino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-Ethylpyrimido [4,5-5γ, 5δ] (4ζ-Ν-τηθί1.γ1-Ν(3-pyridylmethyl)amino)(4ζ-dedimethylamino)- pristinamycin I_E

-Ethylpyrimido [ 4,5-5γ_Ζ 5ó ] (4ζ-ιηθί]ογ1)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-Ethylpyrimido[4_Z5-5γ_Ζ5o](4i-terc.butyl)- (4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

4s-Brom-2-propylpyrimido[4,5-5γ,5δ]pristinamycin • φ φ ♦ ♦ · φ · φ φφ φ φ φ φ φφ φφφ φφ · φ φ · φ φ φ φ • Φ φφ φ · ··

185

4s-Brom-2-propylpyrimido[4,5-5γ, 5δ1•(4ζ-methylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin Ι_Ε

4e-Allyl-2-ρropylpyrimido[4,5-5γ,5δ/pristinamycin

Ι_Ε

4£-Allyl-2-propylpyrimido [4,5-5γ, 5δ] (4ζ-methylamino) (4ζ-dedimethylamino)pristinamycin Ι_Ε

4ε-(2-Methylpropen-l-yl)-2 -propylpyrimido[4,5-5γ,5δ]pristinamycin Ι_Ε

4ε-(2-Methylp-ropen-l-yl) -2 -propylpyrimido[4,5-5y, 5ó] (4ζ-methylamino) (4ζ-dedimethylamino) pristinamycin I_E

2-Propylpyrimido[4,5-5γ,5δ] (4ζ-diethylamino) (4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-Propylpyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-Nallylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E ·' ' 2-Propylpyrimido[4,5-5γ,5δ] (4ζ-N-methyl-Nethylamino) (4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-Propylpyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-Npropylamino) (4ζ-dedimethylamino)pristinamycin' I_E • , 2-Propylpyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-N(4-pyridylmethyl)amino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

-Propylpyrimido ['4,5-5y, 5δ ] (4ζ-N-methyl-N(3-pyridylmethyl)amino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-Propylpyrimido[4,5-5γ,5δH4ζ-methyl)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-Propylpyrimido [4_y 5-5γ, 5δ] ^-terc.butyl) 186 (4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

4e-Brom-2-isopropylpyrimido[4,5-5γ, 5δ]pristinamycin I_E

4s-Brom-2-isopropylpyrimido[4,5-5γ, 5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

4e-Allyl-2-isopropylpyrimido[4,5-5γ, 5δ]- . pristinamycin I_E

4s-Allyl-2-isopropylpyrimido[4,5-5γ, 5δ](4ζ-methylamino) (4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

4ε-(2-Methylpropen-l-yl)-2-i$opropylpyrimido[4,5-5γ,5δ]pristinamycin I_E • 4ε-(2-Methylpropen-l-yl)-2-isopropylpyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin. I_E

-Isopropylpyrimido [4,5-5γ, 5δ] (4ζ-diethylamino) (4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-Isopropylpyrimido[4, 5-5γ, 5δ](4ζ-N-methyl-Nallylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-Isopropylpyrimido!4,5-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-Nethylamino) (4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-Isopropylpyrimido[4,5-5γ,55?(4ζ-N-methyl-Npropylaminoj (4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-Isopropylpyrimido(4,5-5y,5δ] (4ý-N-methyl-N(4-pyridylmethyl)amino)(4ý-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-Isopropylpyrimido[4,5-5γ,5δ](4Á-N-methyl-N(3-pyridylmethyl)amino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

187

•. 2-Isopropylpyrimido[4,5-5γ, 5δ](4ζ-methyl)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin Ι_Ε

2-Isopropylpyrimido[4,5-5γ,5δ](4ř-terc.butyl)- (4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

4s-Brom-2-cyklopropylaminomethylpyrimido[4,5-5γ,5δ]pristinamycin Ι_Ξ ε-Brom-2 -cyklopropylaminomethylpyrimido[4,5-5γ,5δ] (4ζ-methylamino) (4ζ^θαίιηβ1]Ω.γΐ3ΐΐΐίηο) pristinamycin I_E

4£-Allyl-2-cyklopropylaminomethylpyrimido[ 4,5-5γ, 5,δ] pristinamycin I_E

4s-Allyl-2-cyklopropylaminomethylpyrimido[4_/.5-5γ_/5δ] ( 4 ζ-methylamino) ( 4 ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

4e-(2-Methylpropen-l-yl)-2-cyklopropylaminomethylpyrimido[4,5-5γ,5δ]pristinamycin I_E

4s-(2-Methylpropen-l-yl)-2-cyklopropylaminomethylpyrimido [4, 5-5γ, 5δ] (4ζ-methylamino) (4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-Cyklopropylaminomethylpyrimido[4,5-5γ,5δ] (4ζ — diethylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-Cyklopropylaminomethylpyrimido[4, 5-5γ,5δ](4ζ-Νmethyl-N-allylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-Cyklopropylaminomethylpyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-Νmethyl-N-ethylamino) (4 ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-Cyklopropylaminomethylpyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-Νmethyl-N-propylamino)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin

Ie ' , ·

188 • · flfl • flfl flfl·· fl · flfl flflfl flfl flfl flfl flfl * flfl · ♦ · ♦ · fl flfl fl • flfl · flfl flfl

2-Cyklopropylaminomethylpyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-Νmethyl-N-(4-pyridylmethyl)amino) (4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-Cyklopropylaminomethylpyrimido[4,5-5γ,5δ] (4ζ-Νmethyl-N-(3-pyridylmethyl)amino) (4 ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

2-Cyklopropylaminomethylpyrimido[4,5-5γ, 5δ](4ζ-ΐΐΐθΐ)ιγ1) (4 ζ-dedimethylamino) pristinamycin Ι_ε

2-Cyklopropylaminomethylpyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-ίβΓθ.butyl)(4ζ-dedimethylamino)pristinamycin I_E

Příprava meziproduktů

Příklad A

Metoda a

Do tříhrdlé baňky udržované pod atmosférou dusíku se zavede 170 mg pristinamycinu IV v ' roztoku v 0,5 cm³ bezvodého dimethylformamidu, načež se přidá 0,026 cm³

3,3-dimethylallylbromidu v roztoku v 0,2 cm’ bezvodého dimethylformamidu. Po 3 hodinovém míchání při teplotě místnosti se. reakční směs zředí 10 cm’ destilované vody a potom dvakrát promyje 20 cm’ ethylacetátu. Organická fáze se dekantuje, promyje vodou, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a potom zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) , přičemž se získá pevný produkt, který se vyjme

189 diethyletherem a potom vysuší. Tento pevný produkt še přečistí mžikovou chromatografií za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 97:3, přičemž se získá 57 mg

4-N-(2-methyl-2-buten-4-yl)pristinamycinu IB ve formě světležlutého pevného produktu tajícího při teplotě 170 °C.· Ή-Nukleární magnetickorezonanřní spektrum:

(400 MHz, CDClj, δ v ppm) : 1,70 (s, 6H : CH₃); 2,85 (s, • 3H : ArNCHj); 2,87 (mt, IH : IH cd CH₂ v 4 β); 3,23 (s, 3H : NCH₃); 3,30 (t, J =

Hz, IH : druhý Hod CH₂ v 4 β) ; 3,82 a 3,91 (2 dd, J = 16,5 a 5 Hz, IH každ/ : ArNCH₂); 5,08 (mt, IH : CH=); 5,18 (dd, J = 12 _a 4 Hz, IH : 4 a); 6,62 (d, J = 8,5 Hz, 2H : H araratické v 4ε); 7,03 (d, J = 8,5 Hz, 2H : H ararratirké v 4δ).

Metoda b

Do tříhrdlé baňky udržované pod atmosférou dusíku se zavede 660 mg pristinamycinu IB v roztoku v 3,3 cm³ bezvodého chloroformu (nad amylenem) a potom se přidá 65 mg práškového hydrogenuhličitanu sodného. Po jednohodinovém míchání se přidá 0,09 cm³ 3,3-dimethylallylbromidu v roztoku v 0,9 cm³ bezvodého chloroformu (nad amylenem). Po 18 hodinovém míchání reakční směsi při teplotě místnosti se reakční směs zředí 20 cm’ chloroformu a potom třikrát promyje 5 cm³ destilované vody. Organická fáze se dekantuje, vysuší nad síranem hořečnatým a potom zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa), přičemž se získá pevný produkt, který se vyjme 20 cm'¹ etheru a potom vysuší. Tento pevný produkt se přečistí mžikovou chromatografií. za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 97:3, přičemž se získá 360 mg ·· ·♦ • » · · * ···♦ ♦

• ·*

190

4-N-(2-methyl-2-buten-4-yl)pristinamycinu IB ve formě světležlutého pevného produktu tajícího při teplotě 170 °C.

Příklad· B

Do tříhrdlé baňky udržované pod dusíkovou atmosférou se zavede 1,7 g pristinamycinu IB v 5,1 cm³ bezvodého dimethylformamidu a. potom ještě' 310 mg' krotylbromidu. Směs se míchá po dobu 22 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí 50 cm³ destilované vody za míchání, načež se dvakrát extrahuje 20 cm³ ethylacetátu.. Vodná fáze se dekantuje ' a organická fáze se dvakrát promyje 10 cm³ destilované vody, dekantuje, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a potom zahustí za sníženého 'tlaku (2,7 kPa) , přičemž se získá 1,1 g žlutého oleje, který se přečistí mžikovou chromatografii za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 97:3, přičemž se získá 0,62 g 4-N-(2-butenyl)pristinamycinu IB ve formě bílého pevného produktu tajícího při teplotě 180 °C. Ή-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(400 MHz, CDC1₃, δ v ppm) : 1,70 (d, J = 6 Hz, 3H : CH3);

( respektive d mt a dq, J = 14 Hz a J = 14 _a 6 Hz, ÍH každý : CH=CH); 6,62 (d, J = 8 Hz, 2H : H aroratirké v 4ε) ; 7,05 (d, J = 8 Hz, 2H : H arcnatirké v

4δ).

99

9 9 9

9 99

9 9 9

9 9 9

99 • ·*·· • 9 9

999

9 9 ·

Příklad C

191

9 9 9

9 9 9

9 9 9

9 9 9 9

9 9 9

99

Postupuje se stejně jako v příkladu A, avšak vychází se z 2,5 g pristinamycinu IB, 400 mg kyseliny bromoctové v 8 cm' bezvodého dimethylformamidu, přičemž se získá po 48 hodinách míchání při.teplotě místnosti 2,1 g pevného bílého produktu, který se přečistí mžikovou chromatografií za použití elučního systému '' tvořeného nejdříve směsí dichlormethanu a methanolu, v objemovém poměru 95:5 a potom směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 80:20, přičemž se získá 1,1 g oleje, který se vyjme dichlormethanem, okyselí se na .hodnotu pH 4 kyselinou octovou a potom promyje destilovanou vodou. Organická fáze se dekantuje, vysuší nad síranem,. hořečnatým, zfiltruje a potom zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa), načež se,zbytek vyjme diethyletherem k získání 750 mg

4-N-(karboxymethyl)pristinamycinu IB ve formě pevného bílého produktu tajícího při teplotě 230 C.

^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(400 MHz, CDC1₃, δ v ppm) : 2,85 (dd, J = 12 _a 4 Hz, IH: lHcd CH₂ v 4 β) ; 3,03 (s, 3H : ArNCH₃) ;od 3,10do3,40 (mt, IH:druhý Hod CH₂ v 4 β); 3,25 (s, 3H : NCH3); 4,04 (ABlinit., J = 18 Hz, 2H : ArNCH?); 5,25 (dd, J = 12 a 4 Hz, IH :4a); 6,62 (d, J = 8 Hz, 2H : H arcmatkké v 4ε); 7,07 (d, J = 8 Hz, 2H : H ararstírké v 4δ).

Příklad D

Postupuje se stejně jako z 1 h pristinamycinu IB, bezvodéhodimethylformamidu, v příkladu A, avšak vychází se 0,1 ml allylbromidu ve 3 cm³ přičemž se získá po 72 se ► ΦΦ φ φ Φ ♦ ΦΦ

Φ Φ 9

9 9 φφφφ

ΦΦ Φ • ΦΦΦ • ·

Φ · φφφ ΦΦΦ φ· φφ φ φ φ · φ φ φ · φ φ φ « · φ φ φ * φ» φφ

192 .

hodinovém mícháni při teplotě místnosti 620 g bílého pevného produktu, který se přečistí mžikovou chromatografii za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 97:3, přičemž se získá 290 mg 4-N-allylpristinamycinu IB ve formě bílého pevného produktu tajícího při teplotě 208 °C.

Ή-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(400 MHz, CDClj, δ v ppm): 2,88 (dd, J = 12 a 4 Hz, 1H : 1H od CH? v 4 β); 2,90 (s, 3H : ArNCHj); 3,21 (s, 3H : NCH₃); 3,29 (t, I = 12 Hz, 1H : dniý H od. CH? v 4 β); 3,85 a 3,95 (2 d šir. , J = .18 Hz, 1H každý : ArNCH?) ; 5,10 a 5,17 (2 d, reqpekthe J = 17 Hza J - 11,5 Hz, 1H každý =CH?_); 5,20 (dd, J = 12 a 4 Hz, 1H : 4 a); 5,78 (mt, 1H : CH=); 6,60 (d, J = 8 Hz, 2H : H araratické v 4ε); 7,02 (d, J = 8 Hz, 2H : H araratické v 4δ).

Příklad E .

Postupuje se stejně jako v příkladu A, avšak vychází se z 1 g pristinamycinu IB ve 3 crč bezvodého dimethylformamidu a 230 mg bromidu kyseliny 'skořicové, přičemž se získá po 72 hodinách při teplotě místnosti 0,8 g bílého pevného produktu, který se přečistí mžikovou chromatografii za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 97:3, přičemž se získá .0,31 g 4-N-cinnamylpristinamycinu IB ve formě bílého pevného produktu tajícího při teplotě 204 °C. Ή-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

•			. . 19	3
2,	90	(dd,J=12,5 a 4	Hz,ÍH:ÍH	od	CH.. z	v 4β);
2,	97	(s, 3H: ArNCH.) ;
3,	24	(s,3H:NCH3);
3,	33	(t,J=12,5 Ηζ,ΙΗ	druhý H	od	CH.	v 4β) ;

4,70(AB limit.,J=18 a 5,5 Hz, 2H : ArNCH. ) ;

5,20 (dd, J=12,5 a 4 Hz,lH:4ct);

6,23 a 6,52 (respektive dt a d šir.,J=16,5 a 5,5 Hz a J=16,5 Hz., 1H každý: CH=CH) ;

6,68(d,J=8 Hz,2H:H aromatické v 4ε);

7,07(d,J=8 Hz:H aromatické v 45);

7,25 až 7,40(mt,5H:H aromatické od fenylu).

Přiklad F ' Postupuje se stejně jako v přikladu A, avšak vychází se z 1 g pristinamycinu IB v 3 cm’ bezvodého dimethylformamidu a 240 mg benzylbromidu, přičemž se získá.po 72 hodinách při teplotě místnosti 0,85 g pevného bílého produktu, který se přečistí mžikovou chromatografíí za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 97:3, přičemž se získá 0,64 g 4-N-benzylpristinamycinu IB ve formě bílého pevného produktu.

Ή-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(400 MHz, CDClj, δ v.ppm)

2,86(dd,J=12,5 a 4Hz,lH:lH od CH₂ v 4β) ;

3,10(s,3H:ArNCH,) ;

3,2 6 (s, 3H:NCH_}) ; '

3,32(t,J=12,5Hz, ÍH:druhý Hod CH₂ v 4β) ;

4,52 a 4,69(2d,J=18Hz,ÍH každý:ArNCH.);

5,16(dd,J=12,5 a 4Hz,lH:4a);

6,59(d,J=8Hz,2H:H aromatické v 4ε);

7,01 (d,J=8Hz,2H:H aromatické v 45);

7,18(mt,2H:H v orto od benzylu);

• · 0 · • 00

194 • · · · 0 0 >·>· 0 0 0 > · 0 0 0 0 0 0 > 0 0 0 0 0 0 ·· 00 00 00 avšak vychází se cm³ bezvodého přičemž se po 5

7,28(mt,2H:H v meta od benzylu);

7,40 (t,J=7,5Hz,IH:H v para od benzylu).

Příklad G

Postupuje se stejně' jako v příkladu A, z 1 g pristinamycinu ΪΒ ve 3 dimethylf ormamidu a 200 mg ethyl j odi-du, hodinách při teplotě 60 °C místnosti, po přidání 20 mg ethyljodidu a po dalším zahřívání na teplotu 60 ^cC po. dobu 4 hodin 0,65 g světležlutého pevného produktu,' který se přečistí mžikovou chromatografii za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 97:3, přičemž se získá 0,37 g 4-N-ethylpristnamycinu IB ve formě pevného bílého produktu tajícího při teplotě vyšší než 2 60 °C.

.^-Nukleární magnetickorezonananční spektrum:

(400 MHz, CDC1₃, δ v ppm) '

1,10 (t, J-7Hz, 3H:CH₃ od ethylu),;

2,87 (s, 3H: ArNCH₃) ;.

2,90(dd,J=12,5 a 4Hz,lH:lH od ΟΗ₂·ν 4β) ;

3,25 (s, 3H:NCH₃) ;

3,32 (t,j=12,5Hz,IH:druhý H od CH₂ v 4β) ,β, 39 (mt, 2H: ArNCH₂) ;

5,21(dd,J=12,5 a 4 Hz,lH:4a);

6,60 (d,J=8Hz, 2H:H aromatické v 4ε) ;

7,04(d,J=8Hz, 2H:H aromatické v 4δ) .

Příklad H

195 ···· *

• ·· * ♦ ···· · · · · • · ·· · · · ♦ • ·· · · · · · · • ·· · · ·· · ·« ·· ·♦

Do tříhrdlé baňky udržované pod atmosférou dusíku se zavede 1 g pristinamycinu IB ve 3 cm³ bezvodého dimethylformamidu, načež se přidá 175 mg směsi obsahující asi 20 % 4-brom-l-butenu, 15 % brommethylcyklopropanu a 65 % bromcyklobutanu a potom ještě 195 mg jodidu sodného.. Získaná směs se míchá po dobu 72 hodin při teplotě místnosti a potom se zahřívá po dobu 7 hodin při teplotě 60 ^:'C. . Znovu se přidá 175 mg uvedené směsi a v míchání se pokračuje po dobu dalších 48 hodin. Reakční směs se zředí 50 cm³ destilované vody za míchání, načež se směs dvakrát extrahuje 20 cm'³ ethylacetátu. Vodná fáze se dekantuje a organická fáze se dvakrát promyje 10 cm⁵ destilované vody, dekantuje, vysuší nad síranem hořečnatým, .zfiltruje a potom zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa), přičemž se získá '800 mg bílého prášku, který se přečistí mžikovou chromatografii za použití eluční soustavy tvořené směsí 'dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 98:2 a potom vysoce výkonnou kapalinovou chromatografii, přičemž se získá 220 mg 4-N-(but-2-enyl)pristinamycinu IB . ve formě bílého pevného produktu tajícího- při teplotě 190 °C.

^-Nukleární.magnetickorezonananční spektrum:

(400.MHz, CDClj, δ v ppm)

2,2 9 (mt,2H:CH₂) ; 2,88(dd,J=12 a 4Hz,lH:lH od CH₂ v 4β) ; 2,90(s,3H:ArNCH₃);

3,25 (s, 3H:NCH₃) ;

3,31(t,J=12Hz,lH:druhý odCH, v 4β) ;

5,05 a 5,10(2dd,resp.J=10,5 a 2Hz a- J=16,5 a 2Hz,lH každý: =CH..) ;

5,20(dd,J=12 a 4Hz,1H:4a);

5,78(mt,1H:CH=) ;

6,62(d,J=8Hz,2H:H aromatické v 4ε);

7,04(d,J=8Hz,2H:H aromatické v 4δ) .

Příklad I • 9999 ·· 99

AA A · · « · • ·»* · ♦ ·· * A · A · A ·

AA AA

196

Do tříhrdlé baňky udržované pod atmosférou dusíku se zavede 1 g pristinamycinu IB ve '3 cm³ bezvodého dimethylformamidu, načež se přidá 175 mg směsí obsahující asi 20 % 4-brom-l-butenu, 15 % brommethylcyklopropanu a 65 % bromcyklobutanu' a potom ještě 195 mg jodidu sodného. Získaná směs se míchá po dobu 72 hodin při teplotě místnosti a potom se zahřívá po dobu Ί hodin při teplotě 60 “C. Znovu se přidá 175 mg uvedené směsi a v míchání se pokračuje po dobu 4 8 hodin. Reakční směs se zředí za míchání 50 cm³ destilované vody a dvakrát extrahuje 20 cm³ ethylacetátu. Vodná fáze se dekantuje a organická fáze se dvakrát promyje 10 cm’ destilované vody, dekantuje, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje ' a potom zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa), přičemž se získá 800.mg bílého prášku, který se přečistí mžikovou chromatografií za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 98:2 a potom ještě vysoce výkonnou kapalinovou chromatografií, přičemž se získá 222 mg 4-N-cyklopropylmethylpristinamycinu IB ve formě.bílého pevného produktu tajícího při teplotě 190 °C.

Ή-Nukleární magnetickorezonananční spektrum:

(300 MHz, CDC1₃, δ v ppm)

0,.20 a 0,53(2mts,2H každý:CH₂ cyklopropanu);

0,92(mt,1H:CH od cyklopropanu)

2,90 (dd,J=12,5 a 4Hz,lH:lH od CH₂ v 4β) ; . .

2, 93 (s, 3H: ArNCH.) ;

3,13 a 3,25 (resp. dd a mt,J=15 a 7Hz,lH každý:ArNCH₂) ;

3,2 5 (s, 3H:NCH,) ;

3,32 (t,J=12,5Hz,lH:druhý H od CH₂ v 4β) ;

5,20(dd,J=12,5 a 4Hz,lH:4a);

7,04(d,J=8Hz,2H:H aromatické v 4δ) .

Příklad J • *·»· ·· · • »·· • · · • fl ·· ·· ·· • · · · · · · · • · ·· · · · · • flfl flflfl flfl · • flflfl ···· »-· flfl 'flfl flfl

197

Do tříhrdlé baňky udržované pod dusíkovou atmosférou se .zavedou' 2 g pristinamycinu IB v 10' cm^J bezvodého dimethylformamidu, načež se přidá 460 mg

4-chlormethylpyridinhydrochloridu a 350 mg jodidu sodného. Směs se míchá po dobu 5 hodin při teplotě 60. °C. Reakřní směs se nalije do 150 cm' destilované vody a potom třikrát extrahuje 100 cm^? ethylacetátu. Vodná fáze se dekantuje, organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a potom zahustí za sníženého 'tlaku (2,7 kPa), přičemž se získá 2,6 g žlutého oleje, který se přečistí 2 mžikovými chromatografiemi za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 97:3, přičemž se získá 130 mg 4-N-(4-pyridylmethyl)pristinamycinu IB ve formě bílého pevného produktu tajícího při teplotě 260 °C.

^-Nukleární magnetickorezonananční spektrum:

(400 MHz, CDC1,, δ v ppm)

2,90(dd,J=12,5 a 4Hz,lH:lH od CH₂ v 4β) ;

3,07 (s, 3H:ArNCH₃) ;

3,27 (s, 3H:NCH_3);

3,32(t,J=12,5Hz,1H:druhý H od CH₂ v 4β) ;

4,50 a 4,63.(2d, J=17Hz, 1H každý: ArNCHý) ;

5,16(dd,J=12,5a4Hz,lH:4a);

6,59(d,J=8Hz,2H:H aromatické v 4ε);

7,01(d,J=8Hz, 2H aromatické v 45);

7,13(d,J=5,5Hz,2H:Η v β od pyridinu);

8,60(d,J=5,5Hz, 2H:H v a od pyridinu).

Příklad K .

Postupuje se stejně jako v příklad A, avšak vychází se, z 1 g pristinamycinu IB ve 3 cm’ bezvodého dimethylformamidu a 237 mg jodbutanu, přičemž se získá po • 0 » 00 0 0 *· ·

000 000 00 »0 ·0 *0

198 .

zahřívání na teplotu 60 X po dobu 48 hodin a po zahřívání na teplotu místnosti' po dobu 72 hodin 0,94 g světležlutého pevného produktu, který se přečistí mžikovou chromatografii za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 98:2, přičemž se získá 0,23 g 4-N-butylpristinamycinu -IB ve formě bílého pevného produktu tajícího při teplotě 170 X.

Ή-Nukleární magnetickorezonananční spektrum:

(300 MHz, CDCL·, δ v ppm)

0, 95(t, J=7,5Hz,3H:CH₃ od butylu);

1,35 a 1,55 (2mts, 2H každý:CH₂CH₂ od butylu);

2, 90 (s,3H: ArNCHJ ;

2,90(dd,J=12,5 a 4 Hz,lH:lH od CH₂ v 4β) ;

od 3,20 do 3,40(mt, 3H: druhý H od CH₂ ν'4β aArNCHJ;

3,28 (s,3H:NCH₅) ;

5,21(dd,J=12,5 a 4Hz,lH:4a);

6, 60 (d, J=8Hz,-2H: H aromatické v 4ε);

7,05 (d,J=8Hz,2H:H aromatické v 45) .

Příklad L

Postupuje se stejně jako v.příkladu A, avšak vychází se z 3 g pristinamycinu IB v 15 cm³ bezvodého dimethylf ormamidu a 720 mg jodpropanu, přičemž se po 22 hodinách při teplotě 50 X získá 2,07 g světležlutého oleje, který se přečistí 2 mžikovými chromatografiemi za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 98:2 a potom směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 99:1, přičemž se získá 0,49 g 4-N-propylpristinamycinu IB ve formě bílého pevného produktu tajícího při teplotě 220 X (za rozkladu).

Ή-Nukleární magnetickorezonananční spektrum:

(30 0 MHz, CDC1,, δ v ppm) •

• ··©· ·· ·

999

9 9

9

999 999 ·· • · · • ··

9 9

9 9

99

99

9 9 9 • 9 9 * • · · · • 9 9 9

199

O, 95 (t, J=7,5Hz, 3H:Cřl. od propylu);

1,58(mt,2H:CH₂ od propylu);

2,88 (mt, 1H:1H od CH. v 4β) ;

, 90 (s, 3H : ArNCH,) ;

od 3,15 do 3,4 0 (mt, 3H: druhý H od CH. v 4β a ArNCH₂); 3,25(s,3H:NCH,);

5,20(dd,J=12,5 a 4Hz,lH:4ct);

6,60(d,J=8Hz,2H:H aromatické v 4s);

7,03(d,J=Hz,2H:H aromatické v 4δ) .

Příklad M

Postupuje se stejně jako v příkladu A, avšak vychází se z 2 g pristinamycinu IB v 5 cm’ bezvodého dimethylformamidu a 480 mg 2-jodpropanu, přičemž se po 6 hodinách při teplotě 60 ³C a potom po 17 hodinách při teplotě místnosti získá 2,07 g světležlutého oleje, který se přečistí mžikovou chromatografii za použití směsi dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 97:3, přičemž se získá 0,19 g 4-N-isopropylpristinamycinu IB ve formě bílého pevného produktu tajícího při teplotě 220 °C (za rozkladu).

H-Nukleární magnetickorezonananční spektrum:

(300 MHz,' CDC.l.., δ v ppm)

1,14 a 1, 17(2d, J=6,5Hz,6H:CH, od isopropylu);

2,68(s,3H:ArNCHý ;

2,88(dd,J=12 a 4 Hz,lH:lH od CH. v 4β) ;

3,23 (s, 3H:NCH,) ;

3,30 (t,J=12Hz, IH: druhy H od CH._z, v 4β) ;

3,90(mt,IH:ArNCH);

5,20(dd,J=12 a 4Hz,lH:4a);

6,68(d,J-8Hz,2H:H aromatické v 4ε) .

200

Příklad Ν

Postupuje se stejně jako v příkladu A, avšak vychází se z 3 g pristinamycinu IB v 15 cm³ bezvodého dimethylformamidua 780 mg 3-methyl-2-propanjodidu, přičemž se po 70 hodinách při teplotě místnosti, po dalším přidání 160 mg 3-methyl-2-propanjodidu a zahřívání, na teplotu 50 °C po dobu 24 hodin získá 3,86 g pevného produktu, který se přečistí mžikovou chromatografií za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 98:2, přičemž se získá 690 mg 4-N-isobutylpristinamycinu IB ve formě bílého pevného produktu tajícího při teplotě 190 °C (za rozkladu).

^H-Nukleární magnetickorezonananční spektrum: τ (300 MHz, CDC1₃, δ v ppm)

0,93(d,J=7Hz,6H:CH₃ od isobutylu);·

2,05(mt,IH:CH od isobutylu);

2,92(dd,J=12,5 a 4Hz,lH:lH od CH₂ v 4β) ;

2, 98 (s, 3H: ArNCH₃) ;

3,10 a 3,18(2dd,J=15 a 7,5Hz,lH každý:ArNCH₂) ;

3,30 (s, 3H:NCH₃) ; .

3,35 (t,J=12,5Hz,IH: druhý H od CH₂ v 4β) ;

5,20(dd,J=12,5 a 4Ήζ,1Η:4β);

6,60(d,J=8Hz,2H:H aromatické v4s);

'7,03(d,J=8Hz,2H:H aromatické v 4δ) .

Příklad O

Do tříhrdlé baňky udržované pod. dusíkovou atmosférou se zavedou 3 g pristinamycinu IB v 15 cm¹’ bezvodého dimethylformamidu, načež · se přidá 690 mg

3-chlormethylpyridinhydrochloridu a 350 mg jodidu sodného.

Tato směs se míchá po dobu 24 hodin při teplotě 60 °C a potom ještě 48 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se

	201	9 9 9 9 9 »· *· 9 '9 · • · · · ·· 9 »99 9 9 · · '9 9 · 9 · 99
nalije	do 50	cm3	destilované	vody	obsahující
hydrogenuhličitan	sodný	a získaná	směs se	třikrát
extrahuje	5 0 cm3	ethylacetátu. Vodná	fáze se dekantuje a
organická	fáze se	vysuší	nad síranem'	hořečnatým,	zfiltruje

a potom zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) , přičemž se získá 2,96 g, pevného žlutého produktu, který se .přečistí mžikovou chromatografií za použití elučni soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 98:2, přičemž se získá 409 mg 4-N-(3-pyridylmethylj.pristinamycinu IB ve formě pevného bílého produktu tajícího při teplotě 186 X.

Ή-Nukleární magnetickorezonananční spektrum:

(400 MHz, CDC1₃, 5 v ppm)

2,87 (dd, J=12,5 a 4Hz,lH:lH od CH₂ v 4β);

3,05(s,3H:ArNCH₃);

3,23 (s, 3H:NCH,) ;

3,29 (t,J=12,5Hz,1H:druhý H od CH. v 4β) ;

4,50 a 4,65 (2d,J=18Hz,1H každý:ArNCH₂) ;

5,15(dd,J=12,5 a 4 Hz,lH:4a);

6,62(d,J=8Hz,2H:H aromatické v 4ε);

7,35(mt,lH:H v 5 od pyridinu);

7,42(d šir.,J=8Hz,1H:H v 4 od pyridinu);

8,45(d šir.,J=5Hz:H v 6 od pyridinu);

8,58(s šir.,1H:H v 2 od pyridinu).

Příklad P

Do tříhrdlé baňky udržované pod dusíkovou atmosférou se zavedou 3 g pristinamycinu IB v 15 cm’ bezvodého dimethylformamidu, načež se přidá 690 mg

2-chlormethylpyridinhydrochloridu a 70 mg jodidu sodného.

Tato směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě 60 °C, načež se k ní přidá další podíl 0,48 g jodidu sodného a v míchání • · · ·

202 se pokračuje ještě po dobu 23 hodin při teplotě 60 °C.

Reakční směs se potom nalije do 150 cm’ destilované vody, ke které byl přidán hydrogenuhličitan sodný, a třikrát se extrahuje 100 cm³ ethylacetátu. Vodná fáze se dekantuje a organické fáze se sloučí a potom promyjí vodným roztokem siřičitanu sodného. Organická fáze se dekantuje, vysuší nad síranem hořečnatým, žfiltruje a potom zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) , přičemž se získá 3,34 g pevného žlutého produktu, který se přečistí mžikovou chromatografií za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 98:2, přičemž se získá 1,16 g' 4-N-(2-pyridylmethyl)pristinamycinu IB ve formě pevného bílého produktu tajícího při teplotě 190 ^:::C.

Ή-Nukleární magnetickorezonananční spektrum:

(400 MHz, CDClj, δ v ppm)

2,85(dd,J=12,5 a 4Hz,lH:lH od CH₂ v 4β) ;

3,15 (s, 3H: ArNCH.,) ;

3,24 (s, 3H:NCH.,) ; ra

3,24 (s, 3H:NCH₃) ;

3,29(t, J=12,5Hz, lH:druhý H od CH₂ v 4β) ;

4,55 a· 4 , 83 (2d, J=18Hz, IH. každý: ArNCH₂).;

5, 10 (dd, J=12,5 a 4 Ηζ,1Η:4α);·

6,57(d,J=8Hz, 2H:H aromatické v 4ε); .

6,97(mt,lH:H v 3 od pyridinu);

7,00(d,J=8Hz,2H:H aromatické v 4δ) ;

7,08(dd,J=7,5 a 5Hz,lH:H v 5 odpyridinu);

, 80 (dt, J=7,5' a ΙΗζ,ΙΗΉ v 4 od pyridinu);

8,57(d šir.,J=5Hz,IH:H v 6 od pyridinu). .

Příklad Q • ···· 9· ·« ·· ·· • · · · · 9 · · · · · • ··· · ··· · ·· · • · 9 · 9 9 9 · · 9 9 · • · 9 99 9 999 9

999999 99 9 9 9 9 9 9

203 dimethylformamidu, načež se' přidá 0,66 g l-chlor-3-hydroxypropanu, 50 mg jodidu sodného a 580 mg hydrogenuhličitanu draselného. Tato směs se míchá po dobu 22 hodin při teplotě 70 °C. Reakční směs se potom ochladí, nalije do 30 cm³ destilované vody. a potom se třikrát extrahuje 40 cm³ ethylacetátu. Vodná fáze se dekantuje. a organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a potom zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa), přičemž se získá 5,41 g pevného produktu, který se přečistí mžikovou chromatografii za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 98:2, přičemž se získá 0,28 g 4-N-(3-hydroxy-3-propyl)pristinamycinu IB ve formě bílého pevného produktu tajícího při teplotě 186 fC. .

^-Nukleární magnetickorezonananční spektrum·:

(400 MHz, CDC1₃, δ v ppm)

1,75(mt,2H:CH₂ centrální propylu);

2,88 (mt, 1H: 1H od CH₂ v 4β) ;

2,90(s, 3H:ArNCH₃) ;

3,24 (s,3H:NCH₃) ;

3,30(t, J=12,5Hz, lH:druhý H od CH₂ v 4β) ;

3,43 a 3,62(2mts,2H každý: ArNCH₂ a CH₂O);

5,20(dd,J=12,5 a 4Hz,lH:4a);

6,68(mf,2H:H aromatické v 4ε);

7,03(d,J=8Hz,2H:H aromatické v 45).

Příklad R •Postupuje se stejně jako v příkladu Q,. avšak vychází se ze 4 g pristinamycinu IB, 17 cm³

3-(dioxo-1,2-ethylen)brompropanu ve 12 cm³ bezvodého dimethylformamidu, přičemž se po 24 hodinách při teplotě °C získá 3,8 g pevného žlutého produktu, který se

0000 0· 00

0 0 0

000 0 000

0 0 0

000 00 <0

0 0 0

0 0 0

204 přečistí mžikovou chromatografií' za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 97:3, přičemž se získá . 0,81'

4-N-[ 2-(1,3-dioxolan-2-yl)ethyl] pristinamycinu IB ve formě bílého pevného produktu tajícího při teplotě vyšší než 260 ^cC.

‘H-Nukleární magnetickorezonananční spektrum:

(4 00 MHz, CDCl_?t, δ v ppm) . ^!

1,91(mt,2H:CH₂ středová);

2.87 (s , 3H:ArNCHý ;

2,88(dd,J=12 a 4Hz,lH:lH od CH, v 4β);

3,25 (s,3H:NCH₃)

3,29(t,J=12Hz:druhý H od CH, v 4β) ;

3,35 až 3,55(mt, 2H:ArNCH₂) ;

3.87 a 3,97(2mts,2H každý:OCH₂CH₂O) ;

4,92(t,J=4Hz,1H:OCHO);

5,21(dd,J=12 a 4Hz,lH:4a);

6,64(d,J=8Hz,2H:H aromatické v 4ε);

7,04(d,J=8Hz,2H:H aromatické v 4δ) .

Příklad S

Postupuje se stejně jako v příkladu'A, avšak vychází, se z 0,53 g 4s-chlorpristinamycinu IB, 0,082 cm³ allylbromidu ve 3 cm’ bezvodého dimethylformamidu, načež se po 7 hodinách při teplotě 50 °C, po přidání dalšího podílu. 0,5 cm’ allylbromidu a po dalším zahřívání po dobu 2 hodin a.30 minut získá pevný produkt, který se přečistí mžikovou chromatografií za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 98:2, přičemž se získá 77 mg 4-N-allyl-4s-chlorpristinamycinuΊΒ ve formě velmi slaběžlutého pevného produktu tajícího při teplotě 175 ^;'C (za rozkladu) .

···· · · · · 0 0 ·♦ • · · 9 0 · 0 « ·

00 · 0 0* · ·· · ··· 0 · · · · · · · • · · « · 0 0 0 0 ··· · · · 0 · · 0 0

205

Ή-Nukleární magnetickorezonananční spektrum:

(300 MHz., CDClj, δ v ppm)

2,71 (s, 3H: ArNCH.) ;

, 93 (dd, J=12 a 4Hz, IH : IH od CH₂ v 4β);

3,21 (s, 3H:NCH.₍) ;

3,33(t,J=12Hz,IH: druhý H od. CH. v 4β) ;

3,58 (d, J=6Hz,2H:ArNCH₂.) ;

5,20 a 5,27(2dd resp. J=ll a.lHz a J=16 a ΙΗζ,ΙΗ každý:

=CH₂) ;

5,30(dd,J=12 a 4Hz:4a); ·

5,75 až 5,95(mt,IH:CH=);

6,95(d,J=8Hz, IH:H aromatický v 4ε);

7,03(dd,J=8 a l,5Hz,lH:H aromatický v 4δ);

7,18(d,J=1,5Hz,IH:H aromatický v 4δ a v orto od Cl).

4s-chlorpristinamycin IB může být připraven způsobem popsaným v evropské patentové přihlášce EP 772630.

Příklad T

Do baňky se předloží 0,3 · g

4-N-ethoxykarbonylmethylpristinamycinu IB ve 3,5 cm³ dichlormethanua potom ještě 51 mg N-chlorsukčinimidu. Tato směs se míchá po dobu 5 dní při teplotě místností. Reakční směs se zahustí k suchu za sníženého tlaků (2,7 kPa) a při teplotě 30 X. Získaný pevný produkt se třikrát rozmíchá v 5 cm’ destilované vody, zfiltruje, třikrát promyje 3 cm³ etheru, přičemž se získá pevný žlutý produkt, který se rekrystalizuje ze 4 cm³ ethanolu. Po odfiltrováni krystalů a jejicxh vysušení, za sníženého tlaku (135 Pa) při teplotě 50·. X , se získá .0,15 g

48-chlor- (4-N-ethoxykarbonylmethyl)pristinamycinu IB v'e formě béžově zbarvených krystalů tajících při teplotě 176 X.

• ·

99··

206

Ή-Nukleární magnetickorezonananční spektrum:

(30.0 MHz, CDCl,, δ v ppm)

1,34(t,J=7Hz,3H:CHj od ethylu);

2,95(dd,J=12 a 4 Hz,lH:lH od CH. v 4β) ;

3,05 (s, 3H: ArNCH,) ;

3,32(s,3H:NCH,.4);

3,38(t,J=12Hz,lH:druhý H od CH, v 4β) ;

3,85 a 4,19(2d,J=17,5 Ηζ,ΙΗ každý:ArNCH₂);

4,22 (q,J=7Hz,2H:CH, od ethylu);

5,29(dd,J=12 a 4 Hz,lH:4ct);

7,10(d,J=8,5Hz,1H:H aromatický v 4ε);

7,25(mt,2H:H aromatické v 45);

4-N-Ethoxykarbonylmethylpristinamycín IB může být připraven způsobem popsaným dále v příkladu AD.

Příklad U

Postupuje se stejně jako v přikladu T, avšak vychází se z 0,3 g 4-N-ethylpristinamycinu IB a 0,545 g N-chlorsukcinimidu v 3,5 cm³ dichlormethanu, přičemž se po jednom týdnu míchání při teplotě místnosti získá 0,33 -g pevného.produktu, který se rekrystalizuje z 6 cm³ ethanolu. Po odfiltrování krystalů a jejich vysušení za sníženého tlaku (135 Pa) ' při teplotě 50 °C se získá 0,15 g 4s-chlor-4-N-ethylpristinamycinu IB ve formě .světlebéžově. zbarvených krystalů tajících při teplotě vyšší než 260 °C

Ή-Nukleární magnetickorezonananční spektrum:

(400 MHz, CDCly, δ v ppm)

1, 16(t,J=7Hz,3H:CH y od ethylu);

2,70 (s, 3H : ArNCH,) ;

2,92(dd,J=12 a 4 Hz,lH:lH od CH, v 4β);

3, 00(q, J=7Hz, 2H:NCH₂ od ethylu);

• 0 0 0 0 · · · · 00 0 0 0 0 · « • 000 0 0 0· 0 0 0 0

000 00 000 00 0

000000000 «00 000 00 00 0 0 00 2 07 '

3,22(s, 3H:NCH₃) ; .

3,33(t, J=12Hz,IH:druhý H od C'H₂ v 4β) ;

5,22(dd,J=12 a 4 Hz,lH:4a);

6, 95 (d, J=8Hz, 1H-:H aromatický v 4ε);

7,03(dd,J=8 a l,5Hz,lH:H aromatický v 48);

7,23(d,J=1,5Hz,IH:H aromatický v 48 a v orto od Cl) .

Příklad V ·

Postupuje se stejně jako v příkladu T, avšak vychází se z 200 mg 4-N-isobutylpristinamycinu IB, 44 mg N-chlorsukcinimídu a 3 cm³ dichlormethanu, přičemž se po 36 hodinách míchání při teplotě místnosti'a potom ještě po 40 minutách za zahřívání, směsi na teplotu varu pod zpětným chladičem získá 99 mg pevného bílého produktu, který se rozmíchá v 10 cm³ vody, odfiltruje a' potom 'promyje k získání 690 mg 4-N-isobutyipristinamycinu IB ve formě bílého pevného produktu tajícího při teplotě 190 °C (za rozkladu) . ..

^-Nukleární magnetickorezonananční spektrum:

(400 MHz, CDClj, δ v ppm)

0,88(d, J=7Hz,6H:CH₃. od isobutylu); .

1,80(mt,IH:CH od isobutylu);

2,69 (s, 3H:ArNCH.) ;

2,75(AB limit.,2H:ArNCH₂);

2,95(dd,J=12 a 4Hz,lH od CH₂ v 4β);

3,25 (s, 3H:NCH.) ;

3,34 (t,J=12Hz,IH:druhý H od CH. v 4β) ;

5,27(dd,u=12 a 4Ηζ,1Η:4α);

6, 99-(d, J=8Hz , IH: H aromatický v 4ε);

7,06(d šir . , J=8-Hz , IH : H aromatický v 4δ) ;

od 7,25 do 7,40(mt,lH:H aromatický v 4δ a v orto od Cl) .

•	• ·· ·	*·	• ·	«·	• «
• ·	•	•	•	• «	• ♦	•	9
•	• ··	•	•		• ·	•	9
•							9
•	•	•	•	• ·	• ·		9
			• ·	• ·	• 9	• ·

208

Příklad W

Postupuje se stejně jako v příkladu T, avšak' vychází se 224 mg 4-N-(4-pyridylmethyl).pristinamycinu IB, 32 mg N-chlorsukcinimidu a 3 pm’ acetonitrilu, přičemž se po 2 hodinách při teplotě 65 °C získá béžové zbarvený pevný produkt, .který se rozmíchá v 10 cm’ vody, odfiltruje a potom promyje a následně zpracuje mžikovou chromatografii za použití' eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 98:2, přičemž se získá 190 mg4s-chlor-4-N-(4-pyridylmethyl)pristinamycinu IB ve formě bělavo-světležlutého pevného produktu tajícího při teplotě 232 °C (za rozkladu).

Ή-Nukleární magnetickorezonananční spektrum:

(300 MHz, CDC1., 8 v ppm)

2,67(s, 3H:ArNCH₃) ;

2,97(dd,J=12,5 a 4Hz,lH:lH od CH₂ v 4β) ;

3,24 (s, 3H:NCH,) ;

3,32(t,J=12,5Hz,lH:druhý H od CH₂ v 4β) ;

4,10(s,2H:ArNCH₂);

5,29(dd,J=12,5 a 4Hz,lH:4a);

.6,99(d,J=8Hz,1H:H aromatický v 4ε) ;

7,06(dd,J=8 a l,5Hz,lH:H aromatický v 48);

Pd 7,15-do 7,40(mt,lH:H aromatický v 48 a v orto od Cl);

7,37 (d,J=6Hz,2H:Η v β od pyridinu);

8,57 (d, J=6Hz, 2Ή: H v a od pyridinu).

Příklad X

Postupuje se stejně jako v příkladu T, avšak vychází se z 260 mg 4-N-(3-pyridylmethyl)pristinamycinu IB, 37 mg N-chlorsukcinimidu a 3 cm³ acetonitrilu, přičemž se' po 20 hodinách míchání při teplotě 65 °C získá 270 mg pevného bílého produktu, který se rozmíchá v 10 . cm³ vody,

209 • · · ♦ * ♦ · ·»«·

1999 1 9 11 ,9 · · · • · · · · · · · · · · · • · 9 9 9 9 1 1 1 1

991 999 99 99 91 91 odfiltruje a potom promyje k získání 120 mg 4s-chlor-4-N-(3-pyridylmethyl)pristinamycinu IB ve formě bílého pevného produktu tajícího při teplotě 285 °C (za rozkladu).

Ή-Nukleární magnetickorezonananční- spektrum:

(300 MHz, CDC1₃, δ v ppm) ' , 65 (s, 3H:ArNCH.) ;

2,98(dd,J=12 a 4Hz,lH:lH’od CH. v 4β) ; ·

3,23 (s, 3H:NCH,) ;

3,33(t, J=12Hz, lH:druhý H od CH. v 4β) ;

4-, 13 (s, 2H: ArNCH.) ;

5,19(dd,J=12 a 4Hz,lH:4a);

7,00 (d, J=8Hz, 1H :.H aromatický v 4ε);

7,08(dd,J=8 a l,5Hz,lH:H aromatický v 4δ) ;

od 7,15 do 7,40(mt,2H:H aromatický v 4δ a v orto od Cl a H v 5 od pyridinu);

7,80(mt,lH:H v 4 od pyridinu);

8,55(d šir.,J=6Hz,1H:H v 6 od pyridinu);

8,65(s šir.,lH:H v 2 od pyridinu).

Příklad Y

Do tříhrdlé baňky udržované pod dusíkovou atmosférou se zavedou 2 g pristinamycinu IB v . 6 cm³ bezvodého dimethylformamidu a- potom ještě 1,46 g

4-pyridylmethylbromacetát-hydrobromidu a 0,33 triethylaminu. Tato směs se míchá po dobu 18 hodin při teplotě 60 °C. Reakční směs se potom ochladí,' nalije do 100 cm' destilované vody a potom čtyřikrát extrahuje 30 cm’ ethylacetátu. Vodná fáze se dekantuje a organická fáze se třikrát promyje 10 cm’ destilované vody, dekantuje, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a potom zahustí za spíšeného tlaku (2,7 kPa) , přičemž se získá 1,2 g * ·<·· ·· ·· ·· • 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4

949 9 4 94 9 4 4 4

44 4 44 4 44 44 4

4 4 4 4 4 4 9 4 4

9 94 4 94 9 9 9 4 44

210 světležlutého pevného produktu, který se přečistí mžikovou chromatografií za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 97:3, přičemž se získá 0,53 g pevného produktu, který se přečistí vysoce výkonnou kapalinovou chromatografií k .získání 197 mg (4-N-pyridylmethoxykarbonylmethyl)pristinamycinu IB ve formě bílého pudru tajícího při teplotě 252 °C.

4-pyridylmethylbromacetát-hydrobromid může být připraven následujícím způsobem:

Do tříhrdlé baňky udržované pod dusíkovou atmosférou se předloží 1,09 g 4-hydroxymethylpyridinu v roztoku ve 20 cm^J chloroformu (vysušený nad amylenem), načež se přidá v průběhu jedné hodiny při teplotě místnosti- - 0,88 cm³ bromacetylbromidu v roztoku ve 2 cm’ chloroformu.. Po 24 hodinách míchání se přidá dalších 10% podíl bromacetylbromidu a v míchání reakční směsi se pokračuje ještě po dobu 24 hodin. Reakční směs se zfiltruje, vyjme chloroformem a potom etherem. Získaný pevný produkt se vysuší za sníženého tlaku, přičemž se získá 2,1 g pevného produktu, který se v následujícím stupni použije jako takový.

^-Nukleární magnetickorezonananční spektrum:

(400 MHz, CDC1₃, 5 v ppm) .

, 92(dd,J=12 a' 4Hz,lH:lH od CH₂ v 4β) ; . ·

3,08 (s, 3H:ArN.CHj) ;

3,2 7 (s, 3H:NCH₃) ;

3,33(t,J=12Hz, IH:druhý H od CH₂ v 4β) ;

4,17(s,2H:ArNCH<) ;

5, 19 (s, 2H:COOCH.) ;

5,25(dd,J=12 a 4Hz,lH:4a);

6,67(d,J=8,5Hz, 2H:H aromatické v 4ε);

7,07 (d, J=8,5Ηζ·, 2H: H aromatické v 4δ) ;

7,22(d,J=5,5Hz,2H:Η β od pyridinu)

99

9 9 9

9 9 9 • 99 · 9

999

99 '

9 9 9

9 99

9 9 9

9 9

9 9 9

99

211

Příklad Z

Postupuje se stejně jako v příkladu Y, avšak vychází se z 1,5 g pristinamycinu IB a 640 mg N-methyl-N-(l-methylpiperid-4-yl)bromacetamidhydrobromídu v

4,5 ' cm’ bezvodého. dimethylf ormamidu, načež se po 72 hodinovém míchání této směsi při teplotě místnosti a po odpaření části dimethylformamidu při teplotě 50 ^cC a za parciálního tlaku získá roztok, který se vyjme 15 cm³ destilované vody. Reakční směs se dvakrát promyje 15 cm³ ethylacetátu. Vodná fáze se dekantuje, její pH se nastaví na hodnotu 5 až 6,' opětovně se promyje ethylacetátem a potom zalkalizuje .na hodnotu pH O,1N roztokem hydroxidu sodného. K vodné fázi se přidá chlorid sodný, načež se extrahuje 15 cm³ methylenchloridu. Organická fáze. - se promyje 2 cm³ vody, .dekantuje, vysuší nad. síranem hořečnatým, zfiltruje a potom zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa), přičemž se získá 1,1 g světležlutého pevného produktu, který se převede do' roztoku v 30 cm³ směsi methylenchloridu,methanolu a koncentrovaného' amoniaku v objemovém poměru 70:20:1, načež se přidá 5,5 g . silikagelu., Po 45 minutách míchání se směs zfiltruje, dvakrát promyje stejným objemem uvedené směsi rozpouštědel, načež se zahustí k suchu. Získaný produkt se zhutní v 15 cm³ etheru a potom . zfiltruje, přičemž se získá 680 mg [ N-[ 1-(methylpiperid-4-yl)-N-methylaminokarbonylmethyl] pristinamycinu IB ve formě bílého pevného produktu tajícího při teplotě 210 °C . '

Ή-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(400 MHz, CDC1,, δ v ppm)

9*99 99 99

9 9 9 9 *99 9*9*

9 9 9 9

999 99 99

99 • 9 9 9

9 9 9

9 9 9

9* 99

212 od 1,60 do 2,10 a od 2,75 do 3,00(2mts,respektive 6H a 2H:CH,CELN odpiperidinu);

2,30(S,3H:NCH_S od piperidinu); 2,85 (s, 3H:CONCHj) ;

od 2,80 do 3,00(mt,IH:IH od CH, v 4β) ; '

3,00 (s, 3H: ArNCH.) ;

3,22 (s, 3H:NCH₃) ;

3,28 (t,J=12Hz,IH:druhý H od CH, v 4β) ;

4,45(mt,1H:CONCH);

5,25(dd,J=12 a 4Hz,lH:4a);

6,60(d, J=8,5Hz,2H:H aromatické v 4ε);

7,00(d,J=8,5Hz,2H:H aromatické v 4δ) .

N-methyl-N-(l-methylpiperid-4-yl)bromacetamidhydrobromid může být připraven následujícím způsobem.

Postupuje se stejně jako v příkladu Y, avšak vychází- se z 2,4 g pristinamycinu ' IB a- 0,91 g (l-ethoxykarbonylpiperid-4-yl)bromacetamidu v 7,5 cm³ bezvodého dimethylformanmidu, přičemž se po· 96 hodinovém míchání této směsi při teplotě místnosti· získá roztok, který,se zředí 80 cm³ destilované vody. pH reakční směsi se nastaví na hodnotu 8 hydrogenuhličitanem sodným, načež se přidá chlorid sodný a směs se potom dvakrát extrahuje 20 cm' ethylacetátu. Vodná fáze se dekantuje a potom dvakrát reextrahuje 20 cm’ ethylacetátu. Organické fáze se sloučí, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a potom zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa), přičemž se získá světležlutý pevný produkt, který se vyjme etherem,' načež se po filtrací a vysušení získá 2,6 g světležlutého prášku, který se přečistí mžikovou chromatografií za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu á methanolu v objemovém- poměru 97:3 k ' získání 1,1 g [ N-(l-ethoxykarbonylpiperid-4-yl)aminokarbonylmethy] pristinamycinu IB ve formě bílého pevného produktu tajícího při teplotě 195 °C .

• ···« ·* flfl flfl flfl fl·· flflfl·.···· flfl·· flflfl· ···· « flflfl flfl flflfl flfl fl • · ···· ···· flflfl flflfl flfl flfl flfl flfl

213 *H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(4 00 MHz, CDClj, δ v ppm)'

1,23.(t,J=7Hz,3H:CH. od ethylu);

od 1,20 do 1,50 a' od 1,70 do l,95(2mts,2H každý:CH₂ od piperidinu);

2,85. a od 3,90 do 4,15(resps, mt a mf,resp. 2H a 3H:NCH₂ a NCH od piperidinu);

2,95(dd,J=12,5 a 4Hz,lH: lH od CH₂ v 4β) ;

2, 97 (s, 3H : ArNCH,) ;

3,25 (s, 3H:NCH₅) ;

3,34(t,J=12,5Hz,1H:druhý H.od CH₂ v 4β) ;

3,79 a 3, 90(2d, J=18Hz,1H každý:ArNCH„) ; ·

4,20(q,J=7Hz,2H:COOCH₂ od ethylu);

5,19 (dd, J=12,5 a 4Hz,lH:4ct);

6,55(mt,1H:CONH);

6, 63(d, J=8Hz,2H:H aromatické v 4ε);

7,15(d,J=8Hz,2H:H aromatické v 45) .

(l-Ethoxykarbonylpiperid-4-yl)bromacetamid může být připraven následujícím způsobem.

Do tříhrdlé baňky udržované pod dusíkovou atmosférou se zavede 860 mg l-ethoxykarbonyl-4-aminopiperidinu a potom 15 cm bezvodého chloroformu (sušen nad amylenem) a ,0,84 cm³ triethylaminu. Směs se ochladí na teplotu 5 °C, načež se k ní přidá v průběhu 45 minut 0,48 cm³ bromacetylbromidu v roztoku ve 2 cm³ bezvodého chloroformu a v míchání se pokračuje ještě po dobu 5 hodin při teplotě místnosti. Chloroform se odpaří za sníženého tlaku a směs se vyjme 20. cm' ethylacetátu a 120 cm' destilované vody. Organická fáze se dekantuje, dvakrát promyje 5 cm' vody, potom vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) , přičemž se získá ’ světležlutý pevný produkt, který se vyjme etherem, načež se po filtraci a vysušení získá 970 mg' (l-ethoxykarbonylpiperid-4-yl)bromacetamidu ve formě bílého prášku, který se- použije jako takový.

• 000· «0 00 ··

0 · 0 0 0 ·

000 0 0 00 0 0 000 00 0 0 0 00 0

0 000 0 0000 000000 00 00 00 00

214

Příklad AB

Postupuje se stejně jako v příkladu Y, avšak vychází se z 3 g pristinamycinu' IB a 1,53 g N-(l-benzylpiperid-4-yl)bromacetamidu v 9 cm³ bezvodého dimethylformamidu, teplotě místnosti destilované' vody.

načež se po 72 hodinách míchání .při získá roztok, který- se zředí 120 cm³ pH reakční směsi se potom nastaví na hodnotu 8 a směs se třikrát extrahuje 30 cm’ ethylacetátu. Organická fáze se dekantuje, promyje, vysuší nad síranem hořečnauým, žfiltruje ' a potom zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa), přičemž se získá světležlutý pevný produkt, který se vyjme etherem, načež se po filtraci a vysušení získá 3,3 g bílého prášku, který se přečistí mžikovou chromatografií za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 97:3. k získání 0,95- g [ (l-benzylplperid-4-yl)aminokarbonylmethyl] pristinamycinu IB ve formě bílého pevného produktu tajícího při teplotě 195 °C.

¹H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(300 MHz, CDC1,, δ v ppm) od 1,35 do 1,65 a od 1,95 do 2,20(2mts,2H každý:CH₂ od piperidinu); .

od 2,70 do 2,85 a od 3,25 do 3,4Ό(2mts,2H:NCH₂ od piperidinu);

2/95(dd,J=12 a 4Hz,lH od CH. v 43);2,97(s,3H:ArNCHJ;

3,26 (s, 3H:NCH.) ;

3,35(t,J=12Hz,lH:druhý H od CH₂ v 4β) ;

3,47 (s, 2H:NCH₂Ar) ;

3,80 a 3,90(2d,J=18Hz,IH každý:ArNCH.) ;

od 3,75 do 3,95(mt:NCH od piperidinu); .

5,25(dd,J=12 a 4Hz,lH:4a); .

6,50(d,J=7,5Hz,IH:CONH);

• · • · • 9999 99 99 99 • 9 · 9 9 9 9 9 • 999 9 9 ·· 9 · 9 99 9 9 99 9

999 999 99 99 99 99

215

6, 65(d,J=8,5Hz,2Η:Η aromatické ν 4ε);

7,15(d,J=8,5Hz,2H:H aromatické ν 4δ) ;

od 7,15 do 7,40(mt,5H:H aromatické od benzylu).

N- (l-Benzylpiperid-4-yl)bromacetamid může být získán následujícím způsobem.

Do tříhrdlé baňky udržované pod dusíkovou atmosférou' se předloží 950 mg 4-amino-l-benzylpiperi-dinu, načež se přidá 15 cm” bezvodého chloroformu (sušen nad amylenem). Reakční směs se ochladí na teplotu 5 X, načež se -k ní v průběhu 45 minut přidá 0,47 cm” bromacetylbromidu .v roztoku v 5 cm³ bezvodého. chloroformu a v míchání se pokračuje po dalších 30 minut při teplotě 5 X. Chloroform se odpaří za sníženého tlaku a směs se vyjme 15 cm.³ etheru, načež se po filtraci a vysušení získají 2 g

N-(l-benzylpiperid-4-yl)bromacetamidhydrobromidu ve formě bílého prášku, který se použije jako takový.

Příklad AC

Do tříhrdlé baňky 'udržované pod dusíkovou atmosférou se předloží 605 mg [ (l-benzylpiperid-4-yl)aminokarbonylmethyl]· pristinamycinu IB ve 12 cm” methanolu a 6 cm³ dichlormethanu, 120 mg 10% palladia na uhlí a potom ještě 0,22 cm'” 2,5N roztoku etheru v kyselině chtorovodíkové. Nad reakční směs se zavede při teplotě 18 °C vodíková atmosféra a směs se potom zahřeje na teplotu 33 X. Po 3 dnech se reakční směs propláchne dusíkem, zfiltruje za použití filtračního prostředku Clarcel a filtrát se- zahustí za sníženého tlaku, načež se vyjme 15 cm”. pH roztoku se nastaví na hodnotu 8 IN vodným roztokem hydroxidu sodného, načež se k roztoku přidá chlorid sodný a- směs se extrahuje dichlormethanem. Organická fáze se dekantuje, promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší nad • φφφφ φφ φφ • Φ φ · · · φ φφφ · φ φφ

·. φφφφφ φ φ φφφ

ΦΦΦΦΦΦ ·Φ. φφ ·· φφ φ φ · φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ «φ

216 síranem hořečnatým, zfiltruje a potom zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) , přičemž se získá pevný produkt, který se míchá po dobu 18 hodin v 11,2 cm² O,1N kyseliny chlorovodíkové. pH reakční .směsi se nastaví na hodnotu 8 přidáním 11,2 cm² O,1N roztoku hydroxidu sodného, načež se přidá 3,6 g chloridu sodného. Po 2 hodinách míchání se vyloučená sraženina odfiltruje, promyje minimálním množstvím ledové vody a potom vyjme etherem. Pevný produkt se vyjme dichlormethanem, vysuší nad. síranem hořečnatým, odfiltruje a potom vysuší při teplotě 35 ^,3C a za sníženého tlaku (90 : Pa) k získání 270 mg [ (4-piperidinyl)aminokarbonylmethyl] pristinamycinu IB ve formě krémově- zbarveného pevného produktu tajícího ,při teplotě 230 ^,:>C. ‘ ’Ή-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(400 MHz, CDC13, 8 v	ppm)
od 1,45 do	1,65 a	od 1,80	do	2,00(2mts,2H každý:CH2	od
piperidinu);
od 2,65 do	2,85 a	od 3,05	do	3,25(2mts,2H každý:NCH„	od

piperidinu);

2,95(dď, J=12 a 4Hz,lH od CEL v 4β) ;

2, 98 (s, 3H:ArNCH₃) ;

3,27 (s, 3H:NCH₃) ;

3,32(t, J=12Hz, 1H:druhý H od CEL v 4β) ;

3,80 a 3,88(2d,J=18Hz,1H každý:ArNCEL) ; 2,95(mt,1H:CONCH od piperidinu);

5,22(dd,J=12 a 4Hz,lH:4a);

6,63(d,J=8,5Hz,2H:H aromatické v 4ε); 6,68(d,J=8Hz,lH:CONH);

7,10(d,J=8,5Hz,2H:H aromatické v 4δ) .

Příklad AD

0· 00

0 0 0 • 0 0 0

* 0··· ·· ·· 00 0 · · 0 · • 0*0 0 · 0» « 0 0 0 0 0

0 0 0 0 0 «0 0 0*0 0· 00

217

Do tříhrdlé baňky udržované pod' dusíkovou.atmosférou se předloží 15 g pristinamycinu IA ve 30 cm³ bezvodého dimethylformamidu, načež se přidá 2,2 cm ethylbromacetátu. Směs se míchá po dobu 22 hodin při teplotě 80 °C. Po ochlazení se reakční směs zředí 300 cm³ destilované vody a potom se směs míchá. Vyloučená sraženina se ·odfiltruje, třikrát promyje 50 cm’ destilované vody a potom' etherem. Získaný pevný podíl se převede do roztoku v ethylacetátu, roztok se zfiltruje a potom třikrát promyje v dělící nálevce 50 cm^J destilované vody. Organická fáze se dekantuje, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje. a potom zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa), přičemž se získá 7,2 g hnědého oleje, který se přečistí mžikovou chromatografii za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 98:2 k získání 3,2 g 4-N-(ethoxykarbonylmethyl)pristinamycinu IB ve formě bílého pevného produktu tajícího při teplotě 244 °C.

X-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(400 MHz, CDClj, δ v ppm)

1,28 (t,J=7Hz,3H:CH. od ethylu);’

2,90(dd,J=12,5 a 4Hz,lH:lH od CH. v 4β);

3,05 (s, 3H: ArNCH₃) ;

3,2 6 (s, 3H:NCH₃) ; '

3,34(t,J=12,5Hz,IH:druhý H od CH. v 4β) ;

4,02 a 4,08(2d,J=18Hz,lHkaždý:ArNCH.) ; ,

4,20(q,J=7Hz,2H:CH₂ od ethylu);

5,22(dd,J=12,5 a 4Hz,lH:4a);

6,62(d,J=Hz,2H:H aromatické v 4ε);

7,07(d,J=8,5Hz,2H:H aromatické v 48) .

Příklad AE ·» ·«· • · 9 ·

9 9 9

218 ··«· ··· *· *· • · * · • 9 ·<

• · · · ·· »·

9 9 9 «· •Postupuje se stejně jako v příkladu AD, avšak vychází se z 1,5 g pristinamycinu IA ve 3 cm³ bezvodého dimethylformamidu a 240 mg bromacetonitrilu, přičemž- se po 6 hodinách při teplotě 80 °C získá 0,8 g bílého pevného produktu, který se přečistí mžikovou chromatografií za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 97:3, přičemž se získá 0,48 g 4-N-kyanomethylpristinamycinu OB ve formě, bílého pevného produktu tajícího při teplotě 258 ³C.

Ή-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:· (300 MHz, CDC1., δ v ppm)

2,95(dd,J=12 a 4Hz,lH:lH od CH, v 4β);

2, 97 (s, 3H:ArNCH₃) ;

3,20 (s, 3H:NCH₃) ;

3,32(t,J=12Hz,1H,druhý H od CH₂ v 4β) ;

4,10(AB limit., J=18Hz,2H:ArNCH„) ; .

5,23(dd,J=12 a 4Hz,lH:4a);

6,75 (d,J=8Hz,2H:H aromatické v 4ε) ;

7,09(d,J=8Hz,2H:H aromatické v 4δ) . Příklad AF

55-Met.hylenpristinamycin I_s může .být získán následujícím způsobem.

Do tříhrdlé baňky udržované pod dusíkovou atmosférou se předloží 10 cm³ methanolu a 1 ciť morfolinu a potom pozvolna 0,6 cm³ kyseliny methansulfonové, přičemž se udržuje teplota pod 20^;!JC. Potom se za míchání přidá 0,17 g polyoxymethylenu a potom ještě 1 g pristinamycinu I_B. Získaná mléčná suspenze se potom zahřívá podobu 4 hodin na teplotu 40 ^cC, načež se míchá po dobu 12 hodin při'teplotě místnosti. Směs se potom zahustí k suchu, vyjme 20 cm³ ethylacetátu a 20 cm³ destilované vody a zfiltruje pomocí • · • ·

219 filtračního prostředku Clarcel. Vodná fáze se dvakrát extrahuje 10 cm³ ethylacetátu, načež se organické fáze sloučí, promyjí 30 cm³ vodného roztoku chloridu sodného, dekantují, vysuší nad síranem sodným a potom zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) až k dosažení objemu 50 cm³. Takto zahuštěná organická fáze mající objem 50 cm³ se zavede za míchání do tříhrdlé baňky obsahující 35 cm³ destilované vody, 1,3 cm³ kyseliny octové a 0,16 g trihydrátu octanu sodnétío. Tato směs se potom .zahřívá po dobu 3 hodin na teplotu 40 až 45 °C a po ochlazení se k ní přidá nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného až k dosažení hodnoty pH 5 až 6. Vodná fáze se dekantuje, extrahuje 20 cm³ ethylacetátu, načež se organické fáze sloučí a promyjí 30 cm’ destilované vody s obsahem hydrogenuhličitanu sodného. Vodná fáze se dekantuje a potom extrahuje 20 cm³ ethylacetátu.· Všechny organické fáze se •sloučí, promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem sodným, zfiltrují a zahustí k suchu za sníženého tlaku, přičemž se získá 1,03 g pevného produktu, který se přečistí dvěmi následnými mžikovými chromatografiemi za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu ' a methanolu v objemovém poměru 96:4 k získání 0,21 g produktu, který se zhutní v 5 cm’ diethyletheru. Po filtraci a vysušení při teplotě 50 °C za sníženého tlaku (90 Pa) se získá 169 mg 55-methylenpristinamycinu IB ve formě bělavého pevného produktu tajícího při teplotě 210 °C (málo zřetelný přechod).

Ή-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(300 MHz, CDClj, δ en ppm). 0,66 (dd, J = 16,5 a 6 Hz, IH : IH cd CH₂ v 5 β); 0,91 (t, J = 7,5 Hz, 3H : CH₃ v 2 γ); od 1,15*1,35 (mt, 2H : IH cd CH₂ v 3 β a IH cdCH₂ v 3 γ); 1,33 (d, J = 7 Hz, 3H : CH₃ v i _γ) odl,50*

1,85 (mt: 3H cdpcvídající k druhém H cd CH₂ v 3 γ a k CH? v 2 β) ; 2,03 (mt, IH : dru# H cdCH₂ v 3 β) ; 2,50 (d, J = 16,5 Hz, IH : dru# H cd CH₂ v 5 β) ;

2,81 (s, 3H : ArNCH₃); 2,88 (dd, J = 12a 4,5 Hz, IH : lHcd CH₂ v 4 β); cd.3,20* • ··· · ♦· 9 9 • · · · · · 9 • ··· 9 * ·· • 9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 • 99999 9 9 9 9

220

3,35 (mt, 2H : ÍH cd CH₂ v 3 δ a druhý H cd CH₂ v 4 β); 3,26 (s, 3H : NCH₃);

3,52 (mt, ÍH : druhý Hod CH₂ v 3 δ); 3,59 (d šir., J = 16,5 Hz, ÍH : ÍH v CH₂ v 5 ε) ;od 3,65do3,90 (mfraztážJH : ArNH); 4,60 (dd, J = 9 a 6 Hz, 1H : CH v 3 a); 4,82 (mt, ÍH : CH v 2 a); 4,88 (dd, J = 10 a 1 Hz, ÍH : CH v i a); 5,05 (dd, J = 12 a 4,5 Hz, ÍH : CH v 4 a); 5,28 (d šir., J = 16,5 Hz, ÍH : druhý H od CH₂ v 5 ε) ; 5,28 (d, J = 6 Hz, ÍH : CH v 5 a) ; 5,35 a 6,17 (2 s šir. , ÍH každý ; =CH₂); 5,84 (d, J = 9 Hz, ÍH : CH v 6 a); 5,90 (dq, J = 7a 1 Hz, ÍH : CH v β); 6,46 (d, J = 8 Hz, 2H : H araratické v 4 ε); 6,50 (d, J = 10 Hz, ÍH ; CONH v 2);

6,91 (d, J = 8 Hz, 2H : H araratické v 4 5); od 7,15 do 7,35 (mt : 5H araratid<é v 6); 7,47 (AB linit, 2H: H4 a H₅); 7,82 (dd, J = 4 a 2 Hz, ÍH:

H₆); 8,38 (d, J = 10 Hz, ÍH : CONH v 1); 8,73 (d, J = 9 Hz, ÍH : CONH v 6); ll,60(s, 1H:OH).

Produkty z výše uvedených příkladů_;mohou být zpracovány způsoby, které jsou analogické se způsoby popsanými v příkladech 1 až 33 za účelem přípravy derivátů streptograminu obecného vzorce I.

Vynález se rovněž týká farmaceutických kompozic, jejichž podstata spočívá v tom, že obsahují alespoň jeden derivát streptogramunu podle vynálezu a to buď v čistém stavu nebo v kombinaci s alespoň· jedním derivátem streptograminu skupiny A, případně ve formě soli nebo/a ve sdružené formě společně s alespoň jedním kompatibilním a farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo. s alespoň jednou kompatibilní a farmaceuticky přijatelnou přísadou.

Farmaceutické kompozice podle vynálezu mohou být použity perorálně, parenterálně, topicky, rektálně nebo ve formě aerosolu.

Jakožto pevné farmaceutické kompozice mohou pro perorální podání mohou být použity tablety> pilulky, φφφφ • · · ·*···*·* φφφφ φφφφ · ··· φ φφφ φφφφφ Φφ φ • •••ΦΦΦ ΦΦΦ φφφ φφφ φφ φφ φφ ··

221 želatinové tobolky, prášky nebo · granule. V těchto farmaceutických kompozicích je účinná látka podle vynálezu· obecně ve sdružené formě společně s jedním nebo několika inertními ředidly nebo přísadami, jakými jsou sacharóza, laktóza nebo škrob. Tyto kompozice mohou obsahovat také'.

látky jiné než ředidla a to například mazivo, _ jakým je stearát hořečnatý, nebo zapouzdřovací obal, který je určen pro regulované- uvolňování účinné látky.

Jakožto kapalné farmaceutické kompozice pro perorální podání mohou být použity farmaceuticky přijatelné roztoky, suspenze, emulze, sirupy a elixíry obsahující inertní ředidla, jakýmim například jsou voda nebo parafinový olej. Tyto kompozice mohou rovněž obsahovat jiné-látky, než jsou ředidla, a to například smáčecí činidla, 'sladidla a aromatizující látky.

Kompozicemi pro parenterální podání mohou být Sterilní roztoky nebo emulze'. Jakož rozpouštědlo nebo nosič' zde mohou být použity propylenglykol, vpolyethylenglykol, 'rostlinné oleje, zejména olivový olej, injikovatelné organické estery, například ethyloleát. Tyto kompozice mohou rovněž obsahovat přísady, zejména , smáčedla, isotonizující látky, emulgační a dispergačni činidla a stabilizátory.

Sterilizace může být provedena několika různými způsoby, například pomocí - bakteriologického filtru, ozářením nebo zahřátím. Tyto kompozice mohou být rovněž, připraveny ve formě· sterilních pevných kompozic, . které mohou být rozpuštěny v okamžiku bezprostředně před použitím ve sterilní vodě nebo v libovolném jiném sterilním injikovatelném médiu.

Farmaceutickými kompozicemi pro topické podání mohou být například krémy, pomády, lotiony nebo aerosoly.

Kompozicemi pro rektální podání, jsou čípky nebo rektální'kapsle, které kromě, účinné látky obsahují pomocné

9999 99 99 ' · · ·· ··· · · · · · ·· · ···· · ··· · ·· ·

222 látky, jakými jsou například kakaové máslo, polosyntetické glyceriay nebo polyethylenglykoly.

Uvedené farmaceutické kompozice mohou mít také formu aerosolů. Pro použití ve formě kapalných aerosolů mohou být uvedené kompozice stabilními ' . sterilními roztoky nebo pevnými kompozicemi připravenými .k rozpuštění v okamžiku bezprostředně před použitím ve sterilní apyrogenní vodě, v séru nebo v libovolném jiném farmaceuticky přijatelném nosiči. Pro použití ve formě suchých aerosolů určených k přímé inhalaci je účinná, látka jemně desintegrována a smíšena s ve vodě rozpustným pevným ředidlem nebo nosičem s granulometrií 30 až 80 pm, kterým je například dextran, mannitol nebo laktóza.

V humánní terapii jsou nové deriváty streptograminu podle vynálezu, obzvláště užitečné při léčení infekcí bakteriálního původu. Dávky těchto derivátů budou záviset na požadovaném účinku a na době léčení. Ošetřující lékař stanoví dávkování, které, bude považovat za nej vhodnější a to v závislostí ha věku a hmotnosti pacienta, na míře infekce a na ostatních faktorech vlastních léčenému pacientovi. Obecně tyto dávky zahrnují 1 až 3 g', účinné látky ve nebo 3 dílčích podání, v průběhu- dne a to při perorálním podání dospělému pacientovi..

Dále je uveden příklad kompozice podle vynálezu.

Příklad

Obvyklým způsobem se připraví tablety obsahující 250 mg účinné látky a mající následující složení:

-methy.lpyrido[ 2,3-5γ5δ] pristinamycin IE 75 mg pristinamycin II_? \ 175 mg pomocné látky: škrob, hydratovaný oxid křemičitý, dextrin, želatina stearát hořečnatý, doplnit na hmotnost 500, mg.

Claims (17)

000 000 00 00 00 00 236 provede oxidace derivátu, ve ' kterém Rp znamená alkyl thiomethylovou skupinu, na derivát, ve kterém R,, znamená alkylsulfinylmethylovou skupinu · nebo alkylsulfenylmethylovou skupinu, nebo se případně provede převedení derivátu, ve kterém R; znamená hydroxymethylovou skupinu, na derivát, ve kterém R: znamená halogenmethylovou skupinu, načež 'se 'případně provede převedení derivátu, ve kterém R, znamená halogenmethylovou skupinu, na derivát, ve kterém R, znamená skupinu -CH.NRR, nebo se případně provede převedení derivátu podle nároku 1, ve kterém R, znamená hydroxymethylovou skupinu, na derivát, ve kterém R,. znamená formylovou skupinu, potom případně karboxy-skupinu, aikyloxykarbonylovou skupinu nebo/a skupinu -CONRZR, nebo/a se případně provede mono-N-demetylace derivátu podle nároku 1, ve kterém Rd znamená dimethylamino-skupínu, na derivát, ve kterém Rd znamená methylamino-skupinu, a potom se případně získaný derivát převede na. sůl, pokud taková sůl existuje. 00 0 0 00 0 0 00 0 • ··♦ 0 0 00 0 0 0 0 0 000 00 000 00 0 0 0 0 0 0 0 0000 0000 e 000 235 • 0 0 · 0· 00 ve kterém Rj znamená atom vodíku, .alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, aromatickou heterocyklickou skupinu, fenylovou skupinu, substituovanou fenylovou . skupinu, hydroxymethylovou skupinu, alkyloxymethylovou skupinu, alkylthiomethylovou skupinu nebo skupinu ~(CH2)nNR'R a R, má význam·uvedený v nároku 1 's výjimkou karboxy-skupiny, s derivátem streptograminu obecného vzorce VII , ve kterém Ra, Rb, Rc a Rd mají významy uvedené v nároku 1, načež se případně provede převedení derivátu, ve kterém R3 znamená amidovou nebo esterovou skupinu, na derivát, ve • ··♦· 00 00 00 00 00 00 • 9 0« 000« 0 0 0 • 229 R, znamená atom vodíku, karboxy-skupinu nebo aikyloxykarbonylovou skupinu, Ra znamená methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu a Rb, Rc a Rd mají následující významy: Rb a Rc znamenají atomy vodíku a Rd znamená atom vodíku, methylamino-skupinu nebo dimethylaminoskupinu, Rb znamená atom vodíku, Rd znamená skupinu -NHCER nebo skupinu -N(CH,)z a Rc znamená atom chloru nenebo atom bromu, jakož i jeho soli, pokud takové soli existují. 0000 0 0 00 <0 0 0 «· 22 8 » R. znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů, 3- až 8-člennou nasycenou nebo nenasycenou heterocyklickou skupinu, fenylovou skupinu, fenylovou skupinu substituovanou jedním nebo několika substituenty· z množiny, zahrnující amino-skupinu, alkylámino-s-kupinu nebo dialkylamino-skupinu,- nebo skupinu NR'R, kde R' a R, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku nebo ' alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy nebo mohou tvořit společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, 3- až 8-člennou heterocyklickou skupinu obsahující případně další heteroatom zvolený z množiny zahrnující atom kyslíku, atom síry nebo atom- dusíku, případně substituovaný alkylovou skupinou, nebo také v případě, že Y znamená skupinu =CR3~, R.. může také znamenat halogenmethyiovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu, alkylthiomethylovou skupinu, jejíž alkylový zbytek je případně substituován- skupinou NR'R, . alkylsulfinylmethylovou skupinu, alkylsulfonylmethylovou skupinu, acyloxymethylovou skupinu, cyklopropylaminomethylovou skupinu -nebo skupinu - (CH2) nNR'R ,’ kde n znamená celé číslo od 1 do 4 a R' a R mají výše uvedené významy, nebo také R3 znamená atom vodíku, R.. může znamenat formylovou skupinu nebo skupinu -CONR'R, kde R a R mají výše uvedené významy, nebo .také v případě, že Y znamená atom dusíku, R, může také znamenat skupinu -XRG, ve které X znamená atom kyslíku, atom síry, sulfinylovou skupinu, sulfonylovou skupinu nebo skupinu NH a Rc znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, 3- až' 8-člennou heterocyklylmethylovou skupinu, jejíž heterocyklylová část je připojena k methylovému zbytku atomem uhlíku, nebo skupinu - (CH.;) ,.NR'R , ve které R' a R mají výše uvedené významy a n znamená celé číslo od 2 do 4, R. znamená atom vodíku nebo . alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, 0 · 0 0 · • 0 · ♦ 0 · 0 0 0 0 0 0· 0 0 0 · 0 0 0 0 PATENTOVÉ Ν Ά R O K Y ··· · · * · · · * · ···· · · · · · ·· ♦ • ···.·· · * · *· * • · · · * · · · · · ····*· ·♦ »· <» ·· fl/ &í»-2wr

1) . Rb a Rc znamenají atomy vodíku a Rd znamená atomvodíku, methylamino-skupinu nebo dimethylamino-skupinu,

1. Derivát skupiny B streptograminu obecného vzorce I ve kterém

Y znamená atom vodíku nebo skupinu =CR₃-,

R, znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 8 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu.obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů, 3- až 8-člennou nasycenou nebo nenasycenou heterocyklickou skupinu, fenylovou skupinu, fenylovou skupinu' substituovanou jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny, zahrnující atomy halogenu, hydroxy-skupinu, alkylovou . skupinu, alkyloxy-skupinu, alkylthio-skupinu, alkylsulf inylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, amino-skupinu, • · · * ► · 9 « ι · · «

2.Derivát skupiny B streptograminů podle nároku 1, ve kterém

Y znamená atom dusíku nebo skupinu =CR,-, • 000 0 -·0 ·· ·· ·· • ».0- 0 · 0 · 0*0.· • 00« 0 .0 00 0 0 · - 0 0 000 00 >00 0 0 .0

0 0 0000 0000

2) Rb znamená atom vodíku, Rc znamená atom vodíku,_; atom chloru nebo atom bromu nebo znamená alkenylovou skupinu obsahující 3 až 5 uhlíkových atomů a Rd znamená skupinu -NMe-R''', ve které R''' znamená alkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy nebo alkenylovou skupinu obsahující 2 až 8 uhlíkových atomů, případně 'substituovanou fenylovou skupinou, cykioalkylmethylovou ' skupinou, ve které cykloalkylový zbytek ' obsahuje 3 až 8 uhlíkových . atomů, benzylovou skupinou nebo benzylovou skupinou, která je substituována jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny, zahrnující atomy halogenu, hydroxy-skupinu, alkylovou • 9 A · A «· ·· ·* 19

3. Derivát skupiny B streptograminu podle nároku 1, ve kterém

Y znamená atom dusíku nebo skupinu =ΧΡ.₃. ,

R.. znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, cykloaíkylovou skupinu obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů, 3- až 8-člennou nasycenou nebo nenasycenou heterocyklickou skupinu, fenylovou skupinu, fenylovou skupinu substituovanou amino-skupinou nebo také v případě, že Y znamená skupinu =CR,-, R, může také znamenat acyloxymethylovou skupinu nebo také v případě, že Y znamená atom dusíku, R, může také znamenat, skupinu -XR°, ve které X znamená atom kyslíku nebo atom síry nebo skupinu NH a R° znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo skupinu - (CH.) _rNR'R , kde R'a R , které jsou stejné nebo odlišné, mohou znamenat atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy nebo tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, 3- až 8-člennou heterocyklickou skupinu, která případně obsahuje další heteroatom zvolený z množiny zahrnující' atom kyslíku, « · ♦ » · · • · * ♦ · «· * 4 9 4

3) Rb znamená atom vodíku, Rd znamená skupinu -NHCHj nebo skupinu -N(CH..). a Rc znamená atom chloru nebo atom bromu nebo znamená alkenylovou skupinu obsahující 3- až 5 uhlíkových atomů, jestliže Rd znamená -skupinu -N(CH,)₂, .

4. Derivát skupiny B streptograminů podle nátoku 1, kterým je 2 -methylpyrido[ 2,3-5γ5δ] pristinamycin IE .

4 8 4 8 4 4-49

230 atom síry nebo atom. dusíku, případně substituovaný alkylovou skupinou a n znamená celé číslo od 2 do- 4,

R_ž znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové -atomy,

R. znamená atom· vodíku nebo alkyloxykarbonylovou skupinu,

Ra znamená methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu a

Rb,Rc a Rd mají následující významy:

Rb a Rc znamenají atom vodíku a Rd znamená atom vodíku, methylamino-skupinu nebo dimethylamino- skupinu,

Rb znamená atom vodíku, Rd znamená skupinu -NHCH₅ nebo skupinu -N(CH.)₂ a Rc znamená atom chloru, jakož i jeho soli, pokud takové soli existují.

4 4 9 4 9 4 9 4

4) Rb a Rd znamenají atom vodíku a Rc znamená atom halogenu, ' alkylamino-skupinu, dialkylamino-skupinu,

4 49 4 4 9 44 • · · « • · 4 9 · · ·

5-člennou heterocyklickou skupinu, která může navíc obsahovat další heteroatom zvolený z .množiny zahrnující ·« ··

I · · 4

I · · 4 ·· • ··

239 atom dusíku, atom kyslíku nebo . atom síry, R₂ znamená atom vodíku, methylovou' skupinu nebo ethylovou skupinu a vazba znázorněná plnou čarou a s ní rovnoběžnou přerušovanou čarou znamená jednoduchou vazbu nebo dvojnou vazbu, jakož i jej ich soli. .

-5. Derivát skupiny B streptograminů podle nároku 1, kterým j e 2-cyklopropylpyridoL 2,3~5γ5δ] pristinamycin IE.

5) Rb a Rc znamenají atom vodíku a Rd znamená atom halogenu, ethylamino-skupinu, diethylamino-skupinu, methylethylamino-skupinu, alkyloxy-skupinu,trifluormethoxy-skupinu, alkylthio-skupinu, alkylsulfinylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu nebo trihalogenmethylovou skupinu,

6. Derivát skupiny B streptograminů podle nároku 1, kterým je pyridof 2,3-5γ5δ] pristinamycin IE .

6) Rb znamená atom vodíku, Rc znamená atom halogenu, alkylamino-skupinu, dialkylamino-skupinu, alkyloxy-skupinu, trifluormethoxy-skupinu, thioalkylovou' skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy a Rd znamená atom halogenu, amino-skupinu, alkylamino-skupinu, dialkylamino-skupinu, alkyloxy-skupinu, trifluormethoxy-skupinu, thioalkylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo trihalogenmethylovou skupinu,

7. Derivát skupiny B^;streptograminů podle nároku 1, kterým je 2-ethylpyridof 2,3-5γ5δ] (4ζ-Γπβί1ιγΐ3πιίηο) - (4(^-dedimethylamino) pristinamycin IE. '

231 • . flflfl · • · · • · ·· flfl ·· flfl flfl • · * fl fl ·· fl flflfl· fl flfl fl • ··· flfl flflfl flfl · • · flflflfl fl flfl· flflflflfl flfl ·· flfl · ·

7) Rc znamená atom. vodíku a Rb a Rd znamenají methylovou skupinu, přičemž ' alkylové, alkenylové nebo acylové skupiny jsou přímými nebo rozvětvenými skupinami a alkylové a acylové skupiny obsahují, pokud není uvedeno jinak, 1 až 4 uhlíkové atomy, jakož i jeho soli, pokud takové soli existují.

8. Derivát skupiny B streptograminu podle nároku 1, kterým je 4s-chlor-2 - (ethyl) pyrido[ 2,3-5γ5δ] ^-methylamino) - (4ζdedimethylamino)pristinamycin IE.

9 9 * 9 9 9 9 9

999 · 9

999

238 jednou nebo několika kompatibilními farmaceuticky přijatelnými přísadami.

9 9 99 > 9 9 9 • ·· · « 9 99 9

9 99 · 9 9 · 9

9 9 9999 9999

999 999 99 99 »· 99

234 ve kterém R. má význam uvedený v nároku 1 s výjimkou skupiny XR⁼, ve které X znamená sulfonylovou skupinu nebo sulfinylovou skupinu, nebo skupiny NR'R majici jiný význam než amino-skupina, s derivátem streptograminu obecného vzorce III definovaného v nároku 2, ve kterém R_d znamená dialkylamino-skupinu, načež se za účelem derivátu streptograminu podle nároku 1, ve kterém R_; znamená skupinu XR°, ve které X znamená sulfonylovou nebo sulfinylovou skupinu, oxiduje odpovídající derivát, ve kterém X znamená atom síry, načež se za účelem získání -derivátu streptograminu podle nároku 1, ve kteřém R. znamená skupinu NR'R, substituuje získaný sulfonylový derivát působením odpovídajícího aminu HNR'R nebo/a za účelem získání derivátu, ve kterém Rd znamená me.thylamino-skupinu, se provede mono-N-demethylace derivátu podle nároku 1, ve kterém Rd znamená dimethylamino-skupinu, načež se případně získaný deriváz převede na sůl, pokud taková sůl existuje.

9«

999·

99 99 99 • 9 · 999» >99» • 9 99 9 9 99 9 9 9 9 « 9 · 9 99 999 9 9 ·

9 9 9 99.9

99 9 99 9 9 9 · · ···· získaného esteru na kyselinu, načež se případně provede její dekarboxylace nebo se provede převedení uvedené kyseliny na karbamoylovou skupinu v závislosti na požadovaném derivátu podle nároku 1, nebo/a se případně provede převedení derivátu podle nároku 1, ve kterém R₃ znamená hydroxymethylovou skupinu, na derivát, ve kterém R_: znamená formylovou skupinu, potom případně karboxy-skupinu, potom případně alkyloxykarbonylovou skupinu nebo skupinu -CONR'R, nebo/a se případně provede mono-N-demethylace derivátu podle nároku 1, ve kterém Rd znamená dimethylamino-skupinu, na derivát, ve kterém Rd znamená, methylamino-skupinu, načež se případně získaný derivát převede na sůl, pokud taková sůl existuje.

9 9 · 9 9 9 ·

9 999 9 9 99

9 9 9 9 . * ·

232 φ » , ·· β 9 9 9 9

9 9 9 9

9 9 9 9

9 9 9 9

9 9 9 9

9. Způsob přípravy derivátu streptograminu podle nároku 1, ve kterém Y znamená skupinu =CR,- a R, má jiný význam než alkylovou skupinu, vyznačený t í m, že se uvede v reakci enaminoester obecného vzorce II

COOR

II h₂n 'R.

ve kterém R, má výše uvedený význam a R znamená zbytek snadno hydrolyzovatelného esteru nebo.alkylovou skupinu, s derivátem 55-methylen pristinamycinu obecného vzorce III ve kterém Ra, Rb, Rc a Rd mají významy uvedené v nároku 1, R. má význam uvedený v nároku 1 a R_q znamená atom vodíku nebo R_o znamená atom vodíku a R. znamená atom vodíku nebo

99 99

9 4 9 4 • •t* ♦ ·Φ

9 9 9999 999·

999999 9999 99 9 9

227 alkyloxy-skupinu,· trifluormethoxy-skupinu, thioalkylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo trihalogenmethylovou skupinu,

9 999 9 999 9 · 9 .· • · 9 9 9 9 9 9 · 9 9 ·

9 9 9 9 9 9 9 99 99 99

99 9 9 9 9 9 9 · 9 9

9 9 9 1 19 9 9 9 9 « • A 9 9 A · · · · AA · • · 1 · 9 9 · A A ·' 1 A ·

A A A A' A A A AA A

226 skupinu, alkyloxy-skupinu, alkylthio-skupinu, alkylsulfinylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, amino-skupinu, alkylamino-skupinu a dialkylamino-skupinu, heterocyklylmethylovou skupinu nebo heterocyklylethylovou skupinu, jejichž heterocyklylový zbytek je nasycen nebo nenasycen a obsahuje 5 nebo 6 členů a 1 nebo. 2 heteroatomy zvolené z množiny zahrnující atom, síry, atom kyslíku a atom dusíku, případně substituovaný substituentem zvoleným z množiny, zahrnující alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 8 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, 4- až 6-člennou nasycenou nebo nenasycenou heterocyklickou skupinu, fenylovou skupinu substituovanou způsobem uvedeným výše pro definici R.. a benzylovou skupinu, nebo také R' ' ' znamená kyanomethylovou skupinu nebo skupinu -CH.CORe, ve které buď Re znamená skupinu -ORe·, kde R'e znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkenylovou _; skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, benzylovou skupinu nebo heterocyklylmethylovou skupinu, jejíž heterocyklylová část obsahuje 5 až 6 členů a 1 nebo 2 heteroatomy zvolené z množiny, zahrnující atom síry, atom kyslíku a atom dusíku, nebo Re znamená alkylamino-skupinu, alkylmethylamino-skupinu,' heterocyklylamino-skupinu . nebo heterocyklylmethylamino-skupinu, jejichž. heterocyklylová část je nasycená a obsahuje 5 nebo 6 členů a 1 nebo 2 heteroatomy zvolené z množiny zahrnující atom síry,' atom kyslíku a atom dusíku, případně substituovaný alkylovou skupinou, benzylovou skupinou nebo alkyloxykarbonylovou skupinou, ,

9 9 4 4

999 44 9 4

225 heterocyklylmethylovou skupinu, jejíž heterocyklylová část je připojena k methylovém zbytku atomem uhlíku, fenylovou skupinu, fenylovou skupinu substituovanou alespoň jedním substituentem zvoleným z množiny, zahrnující atomy halogenů, hydroxy-skupinu, alkylovou skupinu, alkyloxy-skupínu, alkylthio-skupinu, alkylsulfinylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, amino-skupinu, alkylamino-skupinu a dialkylamino-skupinu, nebo skupinu - (CH.) ,NR'R t ve které R^z a R” mají výše uvedené významy.a n znamená celé číslo od 2 do 4, nebo také X znamená skupinu NH a R³ může také znamenat atom vodíku,R, znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy,

R₃ znamená atom vodíku,' allylovou skupinu, karboxy-skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu nebo karbamoylovou skupinu vzorce -CO-NR^ZR , ve které R^z a R mají výše uvedené významy,

Ra znamená methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,

Rb, Rc a Rd mají následující významy:

9 9 I

9 9 »9 » · · a » · · ·

224 alkylamino-skupinu a dialkylamino-skupinu, nebo skupinu NR'R, ve které R' a R , které jsou stejné nebo odlišné,' znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy nebo společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří 3- až 8-člennou heterocyklický zbytek obsahující případně další heteroatom zvolený z množiny, zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, případně substituovaný substituentem zvoleným z množiny, zahrnující alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 8 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů,' nasycenou nebo nenasycenou. 4- až 6-člennou heterocyklickou skupinu, benzylovou skupinu, fenylovou skupinu a fenylovou skupinu substituovanou způsobem, který byl uveden výše pro definici R., nebo také, když Y znamená ' skupinu =CR_}-, R, může také znamenat halogenmethylovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu, alkyloxymethylovou skupinu, alkylthiomethylovou skupinu, jejíž alkylový zbytek je případně substituován skupinou NR'R, alkylsulfinylmethylovou skupinu, alkylsulfonylmethylovou skupinu, acyloxymethylovou skupinu, benzoyloxymethylovou skupinu, cyklopropylaminomethylovou skupinu nebo skupinu -(CH₂) _nNR^zR, kde n znamená celé číslo od 1 do 4 a R' a R mají výše uvedené významy, nebo také, když R znamená atom vodíku, R., může také znamenat formylovou skupinu, karboxy-skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu nebo skupinu -CONR'R, ve které R' a R mají' výše uvedené významy, nebo také, když Y znamená atom dusíku, R, může také znamenat skupinu -XR^::, ve které X znamená atom kyslíku, atom síry, sulfinylovou skupinu nebo sulfonylovou skupinu, nebo skupinu NH a R^u znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, 3- až· 8-členn.ou nasycenou nebo nenasycenou heterocyklickou skupinu, 3- až 8-člennou

49 99 » · · 4

I 9 4 I » · · 1

10. Způsob přípravy derivátu streptograminu podle nároku 1, ve kterém Y znamená skupinu =CR,- a R_? znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, vyznačený tím, že se uvede v reakci pyridiniová sůl obecného vzorce IV

N

IV r;

ve kterém R_? má výše uvedený význam, R₅ znamená zbytek ketonu R.-CO-, ve kterém R, má výše uvedený význam s výjimkou skupiny -NR'R, nebo případně znamená chráněnou hydroxy-skupinu nebo nitrofenylovou skupinu nebo také' Rý znamená kyano-skupinu k získání derivátu streptograminu, ve¹ kterém R, znamená amino-skupinu, a X' znamená aniont, s

BB BB

Β·' * · * • · · ·

233 • Β · ·

BB BB odpovídajícím derivátem 55-methylenpristinamycinu obecného vzorce III definovaného v nároku 2, ve kterém R₄ znamená atom vodíku a Ra, Rb, Rc, Rd a R, mají významy uvedené v nároku 1, načež se případně uvolní hydroxy-skupina nebo se .případně redukuje nitrofenylová skupina k získání derivátu, ve kterém R, znamená aminofenylovou skupinu, nebo se případně uvede v reakci amin obecného vzorce HNR'R s derivátem streptograminu podle nároku 1, ve kterém R, znamená halogenmethylovou skupinu, k získání odpovídajícího derivátu, ve kterém R, znamená skupinu -CH₂NR'R, nebo sé případně převede, derivát podle nároku 1, . ve kterém R, znamená hydroxymethylovou skupinu, na derivát, ve kterém R_r znamená formylovou skupinu, potom případně .karboxy-skupinu, potom případně alkylkarbonylovou skupinu, nebo skupinu -CONR'R. nebo/a se případně provede mono-N-demethylace derivátu podle nároku ' 1, .ve kterém Rd znamená dimethylamino-skupinu, na derivát, ve kterém Rd znamená methylamino-skupinu, á získaný derivát se potom případně převede na sůl, pokud taková sůl existuje.

11. Způsob přípravy derivátu streptograminu podle nároku 1, ve kterém Y znamená atom dusíku, vyznačený tím, že se uvede v reakci sůl amidinu nebo derivátu' ísomočoviny nebo isothiomočoviny obecného vzorce V

NH

NH₂

V

12. Způsob přípravy derivátu streptograminu podle nároku 1, ve kterém Y znamená skupinu =CR₃~, R₁ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, aromatickou heterocyklickou skupinu, fenylpvou skupinu, substituovanou fenylovou skupinu, halogenmethylovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu, alkyloxymethylovou skupinu, alkylthiomethylovou skupinu, alkylsulfinylmethylovou skupinu, alkylsulfonylmethylovou skupinu nebo skupinu ~(CH₂)_nNR'R nebo, když Rj znamená atom vodíku, R. znamená formylovou skupinu, karboxy-skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu nebo skupinu -CONRR, které jsou definované v nároku 1, a R₂ znamená atom vodíku,· vyznačený tím, že se uvede v reakci formylenamin obecného vzorce

VI

13. Způsob přípravy derivátu streptograminu podle nároku 1, ve kterém Rd znamená methylamino-skupinu, vyznačený t í m, že se provede mono-N-demethylace derivátu podle nároku 1, ve kterém Rd znamená dimethylamino-skupinu, načež se získaný derivát streptograminu případně převede na sůl.

14 . Derivát streptograminu obecného vzorce IX • 0 0 · • 0 0 ·

0 0 0 ·

0 0 ·.·

237

0 0 00 0 0 0 00 0« « • 0 0 0 0 0 • 00 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 ' 0 ·

Rd

IX ve kterém Ra znamená methylovou skupinu a Rb,Rc a Rd mají významy uvedené v nároku 1, nebp Ra znamená ethylovou skupinu a Rb, Rc a Rd mají významy uvedené v nároku 1 v 2) až 7) a R.₅ znamená disubstituovanou methylenylovou skupinu vzorce ve kterém R₂ a R₄ mají. výše uvedené významy, nebo také ve kterém Ra, Rb, Rc a Rd mají významy uvedené v nároku 1 v 2) s výjimkou, že R'''neznamená ethylovou skupinu, když Rb' a Rc znamenají atom vodíku, a R_c znamená atom vodíku.

15. Farmaceutická kompozice, vyznačená t í m, že obsahuje derivát streptograminu skupiny B podle nároku 1 a to v čistém stavu nebo ve sdružené formě s alespoň jedním derivátem streptograminu skupiny A, případně ve formě soli nebo/a ve sdružené formě s jedním nebo několika kompatibilními farmaceuticky přijatelnými ředidly nebo s «· ·· *·

16.Farmaceutická kompozice podle nároku 15, vyznačená t i m, že derivát streptograminů skupiny A je zvolen z množiny zahrnující pristinamycin IIA, pristinamycin IIB, pristinamycin IIC, pristinamycin IID, pristinamycin IIE, pristinamycin IIF, pristinamycin' IIG, známé semisyntézní deriváty a deriváty obecného vzorce a ve kterém R_x znamená skupinu -NR'R, ve které R'znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu a R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, allylovou .skupinu, propargylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo skupinu -OR'' ', ve které R'' 'znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, allylovou skupinu, propargylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, nebo skupinu -NR.₍R,·, ve které R₃ a R, znamenají methylovou skupinu nebo tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, nasycenou nebo nenasycenou 4- nebo

17. Kombinační kompozice, vyznačen'á tím, že obsahuje derivát streptograminů skupiny B podle nároku .1 a alespoň jeden derivát streptograminů skupiny A definovaný v nároku 16.