CZ2000295A3 - Deriváty streptograminu, způsob jejich přípravy a prostředky, které je obsahují - Google Patents

Deriváty streptograminu, způsob jejich přípravy a prostředky, které je obsahují Download PDF

Info

Publication number
CZ2000295A3
CZ2000295A3 CZ2000295A CZ2000295A CZ2000295A3 CZ 2000295 A3 CZ2000295 A3 CZ 2000295A3 CZ 2000295 A CZ2000295 A CZ 2000295A CZ 2000295 A CZ2000295 A CZ 2000295A CZ 2000295 A3 CZ2000295 A3 CZ 2000295A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
hydrogen
isomer
alkyl
pristinamycin
Prior art date
Application number
CZ2000295A
Other languages
English (en)
Inventor
Alain Commerçon
Hervé Bouchard
Yves Ribeill
Eric Bacque
Baptiste Ronan
Jean-Claude Barriere
Gérard Puchault
Corinne Terrier
Original Assignee
Rhone-Poulenc Rorer S. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone-Poulenc Rorer S. A. filed Critical Rhone-Poulenc Rorer S. A.
Priority to CZ2000295A priority Critical patent/CZ2000295A3/cs
Publication of CZ2000295A3 publication Critical patent/CZ2000295A3/cs

Links

Landscapes

  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Deriváty streptograminů skupiny A obecného vzorce I, kde R, je NR?R??, kde R?je vodík nebo methyl aR??je vodík nebo alkyl, cykloalkyl, allyl, propinyl, benzyl nebo -OR???, kde R???je vodík nebo alkyl, cykloalkyl, allyl, propinyl nebo benzyl nebo NR3R4, kdy Rg aR,jsoumethyl, nebo tvoří společně s atomem dusíku, ke kterémujsou připojeny, nasycený nebo nenasycený heterocyklus s 5 nebo 6 cleny, kteiý může dále obsahovatjiné heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří dusík, kyslík nebo síra; R2je vodík nebo methyl nebo ethyl a vazba a další symboly mají specifický význam, jejich směsi ajejich soli. Derivátyjsou vhodnéjako antimikrobiální činidla, popřípadě v kombinaci se složkami streptograminů skupiny B.

Description

Deriváty střeptograminu, způsob jejich přípravy a prostředky, které je obsahují
Oblast techniky '
Předkládaný vynález se týká derivátů streptograminu, způsobu jejich přípravy a prostředků, které je obsahují.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se přesněji týká derivátů streptograminu skupiny A obecného vzorce I:
kde
- Ri je skupina -NR'R, kde R je atom vodíku nebo methylová skupina a R je atom vodíku nebo alkylová skupina, cykloalkýlová skupina, allylová skupina, propinylová skupina, benzylová skupina nebo skupina -OR'., .kde Ř je atom vodíku nebo alkylová skupina, cykloalkylová skupina, allylóvá skupina, propinylová skupina nebo benzylová skupina nebo R' je skupina1 -NR3R4, kdy R3 a R4 jsou methylová skupina, nebo tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, nasycený nebo nenasycený čtyřčlenný nebo pětičlenný heterocyklus, který ' může dále obsahovat, jiné heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry,
- R2 je atom vodíku nebo methylová skupina nebo ethylová skupina a • ftftft • ·· ft · ····'·· · · · · · • ·· · · ft · · ·· ·
- · ‘ ft'' ' 'ft. · · ftftft ft ft··· ··· · · ··· ft· ftft vazba ---- je jednoduchá vazba nebo dvojná vazba, a také jejich solí, které mají zvláště výhodnou antibakteriální aktivitu a dobrý stupeň metabolické stability.
Mezi známými streptograminy byl poprvé v roce 1955 izolován pristinamycin (RP 7293), což je antibakteriální činidlo přírodního původu produkované Streptomyces pristinaespiralis.
* Pristinamycin prodávaný pod obchodním jménem Pyrostacine7 obsahuje zejména pristinamycin IIA v kombinaci s pristinamycinem IA.
Další antibakteriální činidlo ze třídy streptograminů, virginiamycin, byl připraven pomocí Streptomyces virginiae, ATCC .13161 [Antibiotics and Chemotherapy, 5, .632 (1955)].. Virginiamycin (Staphylomycin7) obsahuje zejména faktor kombinovaný s faktorem S.
Polosyntetické deriváty streptograminů struktury:
kde n je 0 až 2, jsou popsány v patentech EP 135410 a EP 191662. V kombinaci s polosyntetickou složkou streptograminů skupiny B vykazují synergistické působení a mohou se použít injekční cestou. Pokud není uvedeno jinak, v obecném vzorci I je alkylová skupina přímá nebo rozvětvená a obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku; cykloalkylová skupiny obsahují- 3 až 4 atomy uhlíku,- řetězec v poloze. 16- znamená: pokud R je jiné než -OR' ' ' nebo
-NR.R,, R epimer nebo směsi R a S epimerů, kde R epimer převažuje, 'a pokud R je -OR' nebo -NR3R„, R a S epimeřy. a jejich směsi.
Pokud je R' ' skupina -NR3R4, kde R3 a R4 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří nasycený nebo nenasycený 4- nebo 5-členný heterocyklus, kterým může být zejména azetidin, azolidin nebo imidazolyl.
Deriváty streptograminu obecného vzorce I se mohou připravit ze složek přírodního pristinamycinu obecného vzorce II:
kde R2 je definováno výše, působením aminu obecného vzorce III:
H2N-R' (III) kde R je definováno výše, potom působením činidla pro redukci získaného enaminového (nebo oximového) meziproduktu a potom, pokud je to vhodné pro přípravu derivátu streptograminu vzorce I, kde R' je methylová skupina, pomocí druhé redukční aminace působením formaldehydu nebo derivátu generujícího formaldehyd in šitu a redukcí enaminového meziproduktu.
Působení aminu se obvykle provádí v organickém rozpouštědle, jako jě alkohol (například methanol nebo ethanol), chlorované rozpouštědlo (například dichlormethan, dichlorethan nebo chloroform), nitril (například acetonitril nebo pyridin, při teplotě 0 až 30 °C a popřípadě v přítomnosti dehydratačního činidla, jako je například síran hořečnatý, síran sodný nebo molekulová síta. Způsob se s výhodou provádí v atmosféře ······ fefe ♦ ·· · · fe · fe fe fe fefe fe··· fefe'········· • · · · · fe····· • ·«······ ···· «fe· ·· fe·· fe· fe· inertního plynu (například argonu). Reakci je také možné provádět se solí aminu. Pro přípravu derivátů, kde vazba --je dvojná vazba, je výhodné provádět způsob v organickém rozpouštědle, jako je nitril (například acetonitril) v přítomnosti kyseliny, jako je organická kyselina (například kyselina octová); v tomto případě není přidání dehydratačního činidla nutné. Když se připravují deriváty streptograminu obecného vzorce I, kde R' je skupina -OR'', je možné izolovat oximový meziprodukt obecného vzorce IV:
kde R2 a R' jsou definovány výše a potom redukovat tento produkt na derivát vzorce I, kde R je atom vodíku a popřípadě jej použít při následné reduktivní aminační reakci.
Redukce se provádí působením redukčního činidla, například borohydridu alkalického kovu (například kyanoborohydridu sodného nebo triacetoxyborohydridu) v přítomnosti organické kyseliny (například kyseliny octové) v organickém rozpouštědle, jako je uvedeno výše pro aminační reakci.
Pokud je to vhodné, následná reduktivní aminační reakce, kterou sé získá disubstituovány amin, se provádí za podobných podmínek.
Podle předkládaného vynálezu se mohou deriváty streptograminu obecného vzorce I také připravit působením ketonu odpovídajícího požadovanému R na derivát obsahující amin obecného vzorce V:
kde R2 je definováno výše a potom, pokud je to přípravu derivátu streptograminu obecného vzorce I, methylová skupina, pomocí druhé reduktivni aminace formaldehydu nebo derivátu generujícího formaldehyd redukce enaminového meziproduktu.
vhodné pro kde R' je působením in šitu a
Reakce se provádí za podobných podmínek, jako je popsáno výše.
Amin obecného vzorce I se může připravit tak, jak je popsáno výše, z derivátu streptograminu obecného vzorce II.
Deriváty pristinamycinu obecného vzorce II odpovídají pristinamycinu IIA (PIIA) , pristinamycinu ΙΙΒ (PIIB) , pristinamycinu IIC (Plic) , pristinamycinu IID (PIID) , pristinamycinu IIF (PIIF) a pristinamycinu IIG (PIIG) , které jsou složkami přírodního prostinamycinu. Složky PIIF a PIIG jsou popsány v evropské patentové přihlášce EP 614910..
Pristinamycin IIC (PIIC) a pristinamycin IID (PIID) se mohou získat tak, jak je popsáno v J.C. Barriére a kol., Expert. Opin. Invest. Drugs, 3(2), 115-131 (1994).
Příprava a izolace složek přírodních streptograminů skupiny A (streptograminu obecného vzorce II) se provádí pomocí fermentace a izolace složek z fermentačního bujónu podle postupu (nebo analogicky) , který je popsán v J. Preuďhomme a kol., Bull. Soc. Chim. Fr. , díl '2, 585 (1968).
• ·
Alternativně se příprava přírodních složek skupiny A niůže provádět pomocí specifické fermentace, jak je popsáno v patentové přihlášce FR 2,689,518.
Deriváty streptograminu obecného vzorce I se mohou čistit, pokud je to vhodné, pomocí fyzikálních způsobů, jako je například krystalizace nebo chromatografie.
Deriváty obecného vzorce I se mohou získat zejména ve formě 16R epimeru. Rozdělení formy 16R' epimeru a 16S epimeru se může provést.pomocí velmi rychlé chromatografie, pomocí kapalinové chromatografie s vysokým rozlišením (HPLC) nebo pomocí odstřeďovací partiční chromatografie (CPC) , ze směsi epimeru 16R a 163.
Deriváty streptograminu obecného vzorce I se mohou pomocí známých postupů převést do formy adičnich solí s kyselinami. Rozumí se, že tyto soli tvoří také součást podle předkládaného vynálezu. .
Jako příklady adičnich solí s farmaceuticky přijatelnými kyselinami je možné uvést soli vzniklé s anorganickými kyselinami (hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, nitráty) nebo s organickými kyselinami (sukcináty, fumaráty, tartráty, acetáty, propionáty, maleáty, citráty, methansulfonáty, ethansulfonáty, fenylsulfonáty, p-toluensulfonáty, isethionáty, naftylsulfonáty nebo kafrsulfonáty nebo se substitučními deriváty těchto sloučenin).
Deriváty streptograminu podle předkládaného, vynálezu mají antibakteriální vlastnosti a vlastnosti synergizující antibakteriální aktivitu derivátů streptograminu skupiny B. Jsou zvláště výhodné z důvodu jejich aktivity, samotné v kombinaci, a také z důvodu jejich . zvýšené metabolické stability ve srovnání s dříve známými deriváty skupiny A.
I 4 44 4 9 4 4 4 4 4
Pokud se kombinují se složkami nebo deriváty streptograminů skupiny B, mohou se v závislosti na tom, zda požadujeme orální nebo parenterální dávkovači formu, vybrat z přírodních složek: pristinamycin IA, pristinamycin IB, pristinamycin Ic, pristinamycin ID, pristinamycin IE, pristinamycin IF, pristinamycin IG, virginiamycin Sx, S3 nebo S4, vernamycin B nebo C, etamycin nebo z polosyntetických derivátů, které jsou popsány v patentech nebo patentových přihláškách US 4,618,599, US 4,798,827, US 5,326,782, EP 772630 nebo EP 770132, zejména z derivátů streptograminů obecného vzorce A:
kde
1. Rb, Rc, Re a Rf jsou atom vodíku, Rd je atom vodíku nebo dimethylaminoskupina a Ra je skupina vzorce -CH2R'a, kde. R'a je 3-pyrrolidinylthíoskupina nebo 3- nebo 4-piperidylthioskupina, která může být substituovaná alkylovou skupinou nebo alkylthioskupina substituovaná 1 nebo 2 hydroxysulfonylovými skupinami, alkylaminoskupinami, dialkylaminoskupinami (které jsou samotné popřípadě substituované merkaptoskupinou nebo dialkylaminoskupinou), nebo substituovaná 1- nebo 2 popřípadě substituovanými piperazinovými kruhy, morfolinoskupinami, thiomorfolinoskupinami, piperidinoskupinami, 1-pyrrolidinylovými skupinami, 2-, 3- nebo 4-piperidylovými skupinami nebo 2- nebo 3pyrrolidinylovými skupinami (které mohou být substituované alkylovou skupinou), nebo alternativně Ra je skupina vzorce =CHR'a, kde R'a je 3-pyrrolidinylaminoskupina, 3- nebo 4·· «···' ·« · ·· β· ··· · · ·· · · · « • · ·· · · · < * Β Β ·♦······ · · · • ···'·' Β Β Β Β
Β··· Β·· »· Β·· ·· Β« piperidylaminoskupina., · 3-pyrrolidinyloxyskupina, 3- nebo 4piperidyloxyskupina, 3-pyrrolidinylthioskupina, 3- nebo 4piperidylthioskupina, která může být substituovaná alkylovou skupinou nebo Ra je alkylaminoskupina, alkyloxyskupina nebo alkylthioskupina substituovaná 1 nebo 2 hydroxysulfonylovými skupinami, alkylaminoskupinami, dialkylaminoskupinami (které jsou samotné popřípadě substituované dialkylaminoskupinou), nebo trialkylamonioskupinami, 4- nebo 5-imidazolylovými skupinami, nebo 1 nebo 2 popřípadě substituovanými piperazinovými kruhy, morfolinoskupinami, thiomorfolinoskupinami, piperidinoskupinami, 1-pyrrolidinylovými skupinami, 2-, 3- nebo 4piperidylovými skupinami nebo 2- nebo 3-pyrrolidinylovými skupinami (které mohou být substituované alkylovou skupinou), nebo
Ra je 3- nebo 4-chinuklidinylthiomethylová skupina nebo alternativně
Ra je atom vodíku a
a) buď Rb, Re a Rf jsou atom vodíku, Rd je skupina -NHCH3 nebo -N(CH3)2 a Rc je atom chloru nebo atom bromu, nebo je to alkenylová skupina obsahující 3 až 5 atomů uhlíku [pokud Rd je skupina -N(CH3)2],
b) nebo Rb, Rd, Re a Rf jsou atom vodíku a Rc je atom halogenu, nebo aminomnoalkylová skupina, aminodialkylová skupina, alkyloxyskupina, trifluormethoxyskupina, thioalkylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 ·až 3 atomy uhlíku nebo trihalogenmethylová skupina,
c) nebo Rb, Rc, Re a Rf jsou atom vodíku a Rd je atom· halogenu, nebo ethylaminoskupina, diethylaminoskupina nebo methylethylaminoskupina, alkyloxyskupina nebo trifluormethyloxyskupina, thioalkylová skupina, alkylová skupina •ft ftftftft. ftft · ftft ·· • · · ft ftftft ftftft ft • ftftft · · · ' ftftft ft • ··'·····. ··'· • ···*·.··· ···· ··· ·· ftftft ftft ftft .9 .
obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina nebo tríhalogenmethylová skupina,
d) nebo Rb, Re a Rf jsou atom vodíku a Rc je atom halogenu nebo aminomonoalkylová skupina nebo aminodialkylová skupina, alkyloxyskupina nebo trif1uormethyloxyskupina, thioalkylová skupina nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, a Rd je atom halogenu nebo aminoskupina, aminomonoalkylová skupina nebo aminodialkylová skupina, alkyloxyskupina nebo trifluormethyloxyskupina, thioalkylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo tríhalogenmethylová skupina,
e) nebo Rc, Re a Rf jsou atom vodíku a Rb a Rd jsou methylová skupina.
Rozumí se, že kombinace derivátů podle předkládaného vynálezu a streptograminů skupiny B tvoří také součást podle předkládaného vynálezu.
Při in vivo pokusné infekci myší pomocí Staphylococcus aureus IP 8203 při dávkách 25 až 150 mg/kg orálně a/nebo podkožně (CD50) , synergizují antimikrobiální aktivitu pristinamycinu IB, prostinamycinů IA nebo chinupristinu (kombinace 30/70).
Konečně, produkty podle předkládaného vynálezu jsou zvláště výhodné, protože mají nízkou toxicitu. Žádný z produktů nevykazoval toxicitu při dávkách 300 mg/kg nebo vyšší než 300 mg/kg při podkožním způsobu podávání.
Zvláště výhodné jsou produkty obecného vzorce I, kde Rx je skupina -NR'R, kde R' je atom vodíku nebo methylová skupina a R je atom vodíku, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, allylová skupina, propinylová skupina, benzylová skupina nebo skupina -OR , kde R je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, allylová skupina nebo propinylová skupina nebo R' je skupina -NR3R4, kdy R3 a R4 jsou methylová skupina nebo φ φ φφφφ φφ • 4 4 · · Φ
Φ Φ • Φ ·
Φ Φ ·
Φ Φ Φ mohou tvořit společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, nasycený nebo nenasycený čtyřčlenný nebo pětičlenný heterocyklus, který múze dále obsahovat jiné heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry, R2 je atom vodíku nebo methylová skupina nebo ethylová skupina a vazba --- je jednoduchá vazba nebo dvojná vazba, a také jejich soli, a kde řetězec ~wVt/ v poloze 16znamená: pokud R je jiné než -OR nebo -NR3R4, R epimer nebo směs R a S epimerů, kde R epimer převažuje a pokud R je skupina -OR nebo -NR3R4, R a S epimery a jejich směsi; a mezi těmito produkty jsou nejvýhodnější deriváty obecného vzorce I, kde Rx je skupina -NRR, kde R je atom vodíku nebo methylová skupina .a R je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina, allylová skupina, propinylová skupina, benzylová skupina nebo skupina -OR , kde R'' je alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo allylová nebo propinylová skupina nebo R je skupina -NR3R4, kde R3 a R4 mohou společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvořit pětičlenný nasycený heterocyklus, R2 je methylová skupina nebo ethylová skupina a vazba --- je jednoduchá vazba nebo dvojná vazba, a také jejich soli, a kde řetězec-40/0 v poloze 16- je definován výše./
Mezi těmito produkty jsou nejvýhodnější následující deriváty:
• (16R)-16-dimethylamino-16-deoxopristinamycin IIA;
• (16R)-16-methoxyamino-16-deoxopristinamycin IIB;
• (16R)-16-ethoxyamino-16-deoxopristinamycin IIB;
• (16R)-16-allyloxyamino-16-deoxopristinamycin IIB;
• (16R)-16-methoxyamino-16-deoxopristinamycin IIA.λ
Vynález bude dále ilustrován pomocí příkladů, které neomezují jeho rozsah.
·· ·
V následujících příkladech znamená označení 16-deoxypristinamycin IIA, že se ketonová funkční skupina v poloze 16- nahradí 2 atomy vodíku.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (16R)-16-Benzylamino-16-deoxopristinamycin IIB g síranu hořečnatého a 0,328 ml benzylaminů se přidá asi při 20 °C v argonové atmosféře k 1,06 g přístinamycinu IIB v 15 ml methanolu. Po 24 hodinách míchání se přidá 0,151 g kyanoborohydridu sodného a 0,5 ml kyseliny octové. Reakční směs se míchá 1 hodinu a potom se filtruje přes křemelinu. Křemelina se promyje 100 ml methanolu, filtrát se odpaří- za sníženého tlaku (2,7 kPa) za získání zbytku, který se zředí 200 ml dichlormethanu. Organická fáze se dvakrát promyje 100 ml 5% vodného roztoku 'hydrogenuhličitanu sodného.. Organická vrstva se slije a vodná vrstva se dvakrát zpracuje pomocí 50 ml dichlormethanu. Organické fáze se spojí, suší se nad síranem hořečnatým, filtrují se a potom se odpaří do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa) za získání 1,3 g zbytku, který se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie [eluent: dichlormethan/methanol/acetonitril (84/8/8)]. Takto se získá 0,424 g směsi (16R)/(16S) izomérů =65/35 16-benzylamino-16-deoxopristinamycinu IIB, ve formě žlutého prášku a 0,144 g směsi (16R)/(16S) izomérů > 95/5 16-benzylamino-16-deoxopristinamycinu IIB, ve formě žlutého prášku. Každá z těchto směsí se čistí pomocí HPLC [kolona C18 (15-20 pm), (λ = 254 nm), eluent: acetonitril/voda (80/20 objemově)] za získání celkem 0,250 g 16-benzylamino-16-deoxopristinamycinu IIB, vé formě světle žlutého prášku o teplotě tání asi 130 °C (za rozkladu).
···· • '.· .·;. · · · · · · · ······· ·· ♦·· ·· ·· 1H NMR spektrum (400 MHz, deuterochloroform,. δ v ppm) : 0,95 a
1,00 (2 d, J = 6,5 Hz, 3H každý: CH3 v poloze 30 a CH3 v poloze
31); 1,08 (d, J - 6,5 Hz, 3H: CH3 v poloze 32); 1,43 (mt,. 1H,
1H skupiny CH2 v poloze 15); 1,68 (s, 3H, CH3 v poloze 33);
1,70 až 2,00 (mt, 5H, 1H skupiny CH2 v poloze 15 - CH2 v poloze
- 1H skupiny CH2 v poloze 2 6 a CH v poloze 29) ; 2,12 (mt,
1H, 1H skupiny CH2 v poloze 26); 2,65 až 2,80 (mt, 1H, CH v poloze 4); 2,78 a 3,18 (2 dd, J = 16 a 8 Hz a J =16 a 4 Hz,
1H každý: CH2 v poloze 17); 3,25 (mt, 1H: CH v poloze 16); 3,47 (mt, 1H: 1H skupiny CH2 v poloze .9); 3,80 (mt, 1H: 1H skupiny
CH2. v poloze 24); 3,81 a 4,02 (2 d, J = 14 Hz, 1H každý: CH2N) ;
3,96 (mt, 1H: 1H skupiny CH2 v poloze 24); 4,38 (mt, 1H: 1H skupiny CH2 v poloze 9); 4,66 (mt, 1H: CH v poloze 14); 4,70 až 4,80 (mt, 2H: CH v poloze 3 a CH v poloze. 27) ; 5,36 (d, J, = 9
Hz, 1H: CH v poloze 13); 5,64 (mt, 1H: CH v poloze 10); 5,78 (dd, j = 16 a 2 Hz, 1H: CH v poloze 6) ; 6,00 (mt, 1H: CONH) ;
6,14 .(d, J = 16 Hz, 1H: CH v poloze 11); 6,50 (dd, J = Ϊ6 a 5 Hz, 1H:. CH v poloze 5); 7,25 až 7,40 (mt, 5H; aromatické H benzylové skupiny) ; 8,0 9 (s, 1H: CH v poloze ,20) .
Příklad 2 (16R)-16-Cyklopropylamino-16-deoxopristinamycin IIB g síranu horečnatého a 0,6 ml cyklopropylaminu se při 20 °C pod argonovou atmosférou přidá k 3 g pristinamycin IIB v 30 ml methanolu. Po 17 hodinách a 30 minutách míchání se přidá 0,43 g kyanoborohydridu sodného a potom, po 30 minutách, 0,5 ml kyseliny octové. Reakční směs se míchá 2 hodiny a potom se filtruje na křemelinš. Křemelina se promyje methanolem a potom se filtrát odpaří za sníženého tlaku (2,7 kPa) za získání 4,64 g žluté pěny, která se rozpustí ve 100 ml ethylacetátu a 5 ml methanolu a potom se třikrát promyje 25 ml destilované vody. Organické vrstvy se spojí, suší se nad síranem hořečnatým, filtrují se a potom se odpaří za sníženého tlaku (2,7 kPa) za
0 00 1 ► 00
0 00 získání 2,2 g žluté pěny, která se' čisti pomocí velmi rychlé chromatografie [eluent: - dichlormethan/methanol/acetonítrii (84/8/8 objemově)]. Izoluje se 0,61 g žlutého prášku, který se míchá v 15 ml ethyletheru, filtruje se a potom se suší za sníženého tlaku (2,7 kPa), při 30 °C, za získání 0,508 g (16R)-16-cyklopropylamino-16-deoxopristinamycinu IIB ve formě krémově zabarveného prášku o teplotě tání 135 °C (za rozkladu).
XH NMR spektrum (400 MHz, deuterochloroform, δ v ppm) : 0,35 až
0,60 (mt, 4H: CH2 cyklopropylové skupiny); 0,97 a 1,00 (2d, J =
6,5 Hz, 3H každý: CH3 v poloze 30 a CH3 v poloze 31); 1,08 (d, J = 6,5 Hz, 3H: CH3 v poloze 32) ; 1,3 3 (mt, 1H: 1H skupiny CH2 v poloze 15) ; 1,70 až 2,00' (mt, 5H: 1H skupiny CH2 v poloze 15 - CH2 v poleze 25 - 1H skupiny CH2 v poloze 26 a CH v poloze 29) ; 1,77 (s, 3H: CH3 v poloze .33) ; 2,13 (mt, ΙΗ: 1H skupiny
CH2 v poloze 26); 2,29 (mt, 1H: CH cyklopropylové skupiny);
2,74 (mt, 1H; CH v poloze 4); 2,82 a 3,25 (2 dd, J = 16 a 8 Hz a J = 16 a 4 Hz, 1H každý: CH2 v poloze 17) ; 3,33 (mt, 1H: CH v poloze 16) ; 3,51 (mt, ΙΗ: 1H skupiny CH2 v poloze 9) ; 3,83 a
3,99 (2 mt, 1H každý: CH2 v poloze 24); 4,35 (mt, 1H: 1H skupiny CH2 v poloze 9); 4,65 (mt, 1H: CH v poloze 14); 4,70 až 4,80 (mt, 2H: CH v poloze 3 a CH v poloze 27); 5,39 (d, J = 9 Hz, 1H: CH v poloze 13); 5,65 (mt, 1H: CH v poloze 10); 5,79 (dd, J = 17 a 2 Hz, 1H: CH v poloze 6); 5,97 (mt, 1H: CONH);
6,17 (d, J = 16 Hz,, 1H: CH v poloze 11),- 6,53 (dd, J = 17 a 5 Hz, 1H: CH v poloze 5) ; 8,12 (s, 1H:‘ CH v poloze 20) .
Příklad 3 (16R)-16-Allylamino-16-deoxopristinamycin IIB
Za použití podobného postupu, jako je popsáno v příkladu 1, ale z 5 g pristinamycinu IIB rozpuštěného v 70 ml methanolu, 15 g síranu hořečnatého a 1,45 ml allylaminu a po 24 hodinách po
ΜΙιΒΙιίΜΙΠ· ............ ........... ----- ...... . .
• fe • fefefe fefe' • • fe • fe
- • · • • · • · • · • ·
fe • fefe • · • · • fe
•
• • • fe • • · • ·
fe· • fefe • fe • fe
přidání 0,714 g kyanoborohydridu sodného a 5 ml kyseliny octové, se po další 1 hodině míchání a po čištění pomocí velmi rychlé chromatografie [eluent: dichlormethan/methanol (95/5 objemově)] se získá 0,975 g (16R)-16-allylamino-16-deoxoprístinamycinu IIB ve formě světle žlutého prášku o teplotě tání 122-124 °C.
1H NMR spektrum (400 MHz, deuterochloroform, δ v ppm) : 0,96 a
1,00 (.2 d, J = 6,5 Hz, 3H každý: CH3 v poloze 30 a CH3 v poloze 31); 1,08 (d, J = 6,5 Hz, 3H: CH3 v poloze 32); 1,38 (mt, 1H: 1H skupiny CH2 v poloze 15); 1,65 až 2,00 (mt, 5H: 1H skupiny
CH2 v poloze 15 - CH2 v poloze 25 - 1H skupiny CH2 v poloze 26 a 10 CH v poloze 29); 1,77 (s, 3H: CH3 v poloze 33); 2,12 (mt, 1H: 1H skupiny CH2 v poloze 26); 2,70 až 2,80 (mt, 1H: CH v poloze 4); 2,74 a 3,13 (2 dd, J = 16 a8HzaJ = 16a5 Hz,
1H každý: CH2 v poloze 17); 3,20 až 3,35 (mt, 2H: CH v poloze 16 a 1H CH2N) ; 3,45 až 3,55 (mt, 2H: 1H skupiny CH2 v poloze 9 a 1H skupiny CH2N) ; 3,83 a 3,98 (2 mt, 1H každý: CH2 v poloze 24); 4,38 (mt, 1H: 1H skupiny CH2 v poloze 9); 4,70 (mt, 1H: CH v poloze 14); 4,65 až 4,80 (mt, 2H: CH v poloze 3 a CH v poloze 27); 5,15 a 5,24 (2 dd, J = '10 a 1,5 Hz a J = 18 a 1,5
Hz, 1H každý: =CH2 allylové skupiny); 5,40 (d, J = 9 Hz, 1H: CH v poloze 13); 5,66 (mt,. 1H: CH v poloze 1.0); 5,80 (dd, J = 17 a 2,5 Hz, 1H: CH · v poloze 6); 5,85 až 6,00 (mt, 2H: CH= allylóvé skupiny a CONH); 6,16 (d, J = 16 Hz, 1H: CH v poloze 11); 6,52 (dd, J = 17 a 5 Hz, 1H: CH v poloze 5); 8,10 (s, 1H: CH v poloze 20) .
Příklad 4 (16R)-16-Propin-2-ylamino-16-deoxopristinamycin IIB
Podobným způsobem, jako je popsáno v příkladu 1, ale z 5 g pristínamycinu IIB.v 70 ml methanolu, 10 g síranu hořečnatého a 1,3 ml propargylaminu a po 22 hodinách po přidání 0,714 g kyanoborohydridu sodného a 5 ml kyseliny octové, po dalších » ···· • « • · 9« • 9 49 » · · · » · · fl • 9 4 4 ·· flfl
3,5 hodinách míchání se získá 5,5 g pevné látky a po zpracování pevné látky pomocí velmi rychlé ..chromatografie [eluent: dichlormethan/methanol (96/4 objemově)], se získá
0,266 g (16R)-16-propin-2-ylamino-16-deoxopristinamycinu IIB ve ' formě okrového prášku o teplotě tání okolo 124 °C (za rozkladu).
’Ή NMR spektrum (4 00 MHz, deuterochloróform, δ v ppm) : 0,95 a
1,00 (2 d, J = 6,5 Hz, 3H každý: CH3 v poloze 30 a CH3 v poloze
31); 1,07 (d, J = 6,5 Hz, 3H: CH3 v poloze 32); 1,53 (mt, 1H:
1H skupiny CH2 v poloze 15); 1,60 až 2,00 (mt, 5H: 1H skupiny
CH2 v poloze 15 - CH2 v poloze 25 - 1H skupiny CH2 v poloze 26 a CH v poloze 29) ; 1,79 (s, 3H: CH3 v poloze 33) ; 2,13 (mt, 1H:
1H skupiny CH2 v poloze 26); 2,26 (t,' J = 2 Hz, 1H: CH propinylová skupina); 2,70 až 2,80 (mt, 1H: CH v poloze 4); 2,76 a 3,16 (2 dd, J = 16 a 8 Hz a J = 16 a 4 Hz, 1H každý: CH2 v poloze 17); 3,36 (mt, 1H: CH v poloze 16); 3,48 (mt, 1H: 1H 3,56 (limitující AB, 2H: NCH2 a 3,99 (2 mt, 1H každý: CH2 v polouze 24) ; 4,40 (mt, 1H: 1H skupiny CH2 v poloze 9) ; 4,65 až 4,80 (mt, 3H: CH v poloze 3 - CH v poloze 14 a CH v poloze
27) ; 5,3 6 (d, J = 9 Hz, 1H: CH v poloze 13),-5,69 (mt, ΪΗ: CH v poloze 10); 5,80 (dd, J = i6 a 2 Hz, 1H: CH v poloze 6) ;
6,11 (mt, 1H: CONH); 6,17 (d, J = 16 Hz, 1H: CH v poloze 11);
6,52 (dd, J = 16 a 5 Hz, 1H: CH v poloze 5); 8,08 (s, 1H: CH v poloze 20).
skupiny CH2 v poloze 9) ; propinylové skupiny); 3,84
Příklad 5 (16R)-16-[(R)-sek-Butylamino]-16-deoxopristinamycin IIB
Pomocí podobného způsobu, jako je popsáno v příkladu 1, ale z 5 g pristinamycinu IIB v 70 ml methanolu, 10 g síranu hořečnatého a,1,92 ml (R)-sek-butylaminu a po 20 hodinách míchání po přidání 0,714 g kyanoborhydridu sodného a 5 ml kyseliny octové se po dalších 2,5 hodinách míchání získá 5,6 g pevné
·· ···· ·· · ··
• « · • • ·.· • · ·
• ··· • • • -· ·
• · • ·· • • »·· • ·· • · · ··
látky, která se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie [eluent: dichlormethan/methanol (96/4 objemově)] za získání 0,680 g (16R)-16-[(R)-sek-butylamino]-16-deoxopristinamycinu IIB ve formě žlutého prášku o teplotě tání okolo 156 °C (za rozkladu).
XH NMR spektrum (400 MHz, deuterochloróform, δ v ppm): 0,90 až
1,15 (mt, 15H: CH3 v poloze 30 - CH3 v poloze 31 - CH3 v poloze 32 a 2 CH3 skupiny (N-2-butyl) ) ; 1,28 (mt, 2H: CH2 skupiny (N1-methylpropyl)); 1,50 až 2,20 (mt, 7H: CH2 v poloze 15 - CH2 v poloze 25 - CH2 v poloze 26 a CH v poloze 29); 1,79 (s, 3H: CH3 v poloze 33); 2,74 (mt, 1H: CH v poloze 4); 3,00 a.ž 3,10 (mt, 2H: CH skupiny (Ν-1 -methylpropyl) a 1H skupiny CH2 v poloze 17) ; 3,25 (dd, J = 16 ,a 4 Hz, 1H skupiny CH2 v poloze 17) ; 3,50 až 3,60 (mt, 2H: 1H skupiny CH2 v poloze 9 a CH v poloze 16);.
3,80 a 3,95 (2 mt, 1H každý: CH2 v poloze 24); 4,28 (mt, ΙΗ: 1H
skupiny CH2 v poloze 9); 4,70 až 4,85 (mt, 3H: CH v poloze 3 -
CH v poloze 4 a CH v poloze 27 ) ; 5,41 (d, J = 9 Hz, 1H: CH
v poloze 13) ; 5,68 (mt, 1H: CH v poloze 10); 5,80 (d,· J = 16
Hz, 1H: CH v poloze 6); 6,10 až 6,25 (široký nerozlišený komplex, 1H: CONH) ; 6,18 (d, J = 16 Hz, 1H: CH v poloze 11) ; 6,55 (dd, J = 17 .a 5 Hz, 1H: . CH v poloze 5) ; 8,11 (s, 1H: CH v poloze 20) .
Příklad 6 (16Rj-16-[(S)-sek-Butylamino]-16-deoxopristinamycin IIB
Reakce se provádí podobným způsobem, jako je popsáno v příkladu 1, ale vychází se z 5 g pristinamycinu IIB v 70 ml methanolu, 10 g síranu hořečnatého a 1,92 ml (S)-sek-butylaminu a po 20 hodinách míchání se přidá 0,714 g .kyanoborohydridu sodného a 5 ml kyseliny octové. Reakční směs se míchá
2,5 hodiny a získá se pevná látka, která se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie [eluent: dichlormethan/methanol (96/4 objemově).) . Získaná pevná látka ,se rekrystalizuje z horkého acetonitrilu a získá se 0,590 g .(16R)-16-[(S)-sek-butylamino)16-deoxopristinamycinu IIB ve formě žlutého prášku o teplotě tání 150 °C za rozkladu.
1H NMR spektrum (400 MHz, deuterochloroform, 5 v ppm): 0,09 až
1,15 (mt, 15H: CH3 v poloze 30 - CH3 v poloze 31 - CH3 v poloze 32 a 2 CH3 skupiny (N-l-methylpropyl)); 1,44 (kvintuplet, J = 7 •Hz, 2H: CH2 skupiny (N-l-methylpropyl)); 1,60 až 2,00 (mt, 5H: 1H skupiny CH2 v poloze 15 - . CH2 v poloze 25 - 1H skupiny CH2 v poloze 26 a CH .v poloze 29) ; 1,76 (s, 3H: CH3. v poloze 33) ; 2,04 (široký d, J = 14 Hz, 1H: 1H skupiny CH2 v poloze 15) ; 2,11 (mt, 1H: 1H skupiny CH2 v poloze 26); 2,65 až 2,85 (mt,
1H; CH v poloze 4); 2,70 a 3,12 (2 dd, J = 16 a 11 Hz a J = 16 a 4 Hz, 1H každý; CH2 v poloze 17);, 2,80 (mt, 1H: CH skupiny (N-l-methylpropyl)); 3,35 (mt, 1H: CH v poloze 16); 3,50 (mt,
1H: 1H skupiny CH2 v poloze 9); 3,81 a 3,98 (2 mt, 1H každý: .CH2 v poloze 24) ; 4,3 3 (mt, 1H: 1H skupiny CH2 v poloze 9) ; 4,65 až 4,80 (mt, 3H: CH v poloze 3 - CH v poloze 14 á CH v poloze 27); 5,43 (d, J = 9 Hz, 1H: CH v poloze 13); 5,62 (mt, 1H: CH v poloze 10) ; 5,78 (dd, J =16 a 2 Hz, 1H: CH v poloze 6) ; 5,86 (mt, 1H: CONH) ; 6,17 (d, J = 16 Hz, 1H: CH v poloze 11) ; 6,53 (dd, J' = 17 a 5 Hz, 1H: CH v poloze 5) ; 8,12 (s, 1H:
CH v poloze 20). >
Příklad 7
Z
16-Amino-16-deoxopristinamycin IIB [směs (16R)/(16S) isomerů = 75/25]
200 g síranu hořečnatého, 74 g octanu amonného a 28 g kyanoborohydridu sodného se přidá při 20 °C pod argonem k 100 g roztoku pristinamycinu IIB v 1400 ml methanolu. Po 20 hodinách míchání se reakční směs filtruje přes křemelinu a křemelina se potom promyje methanolem. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku (2,7 kPa) za získání kaštanově zabarveného oleje, který se
rozdělí na dvě stejné frakce, každá se zředí 1000 ml dichlormethanu a potom se zpracuje pomocí : 5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organické vrstvy se slijí a vodné vrstvy se extrahují 1000 ml dichlormethanu. Organické fáze se spojí, promyjí se nasyceným vodným roztokem chloridu sodné, suší se nad síranem hořečnatým, filtruji se a potom se odpaří do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa) za získáni 97,5 g tmavě žlutého prášku. Prášek se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie [eluent: dichlormethan/methanol (70/30 objemově)] za získání 21,7 g 16-amino-lS-deoxopristinamycinu IIB (směs izomerů (16R)/(16S) = 75/25) ve formě béžovo žlutého prášku.
1H NMR spektrum [syn (16R) isomer 75% anti (16S) isomer 25%] (400 MHz, deuterochloroform, δ v ppm) : 0,94 a 0,98 (2d, J .=
6,5 Hz: CH3 v poloze 30 a CH3 v poloze 31 syn isomeru); 0,90 až
1,15 (mt: CH3 v poloze 30 - CH3 v poloze 31 a CH3 v poloze 32 anti isomeru); 1,07 (d, J = 6,5 Hz: CH3 v poloze 32 syn isomeru); 1,46 (mt : 1H skupiny CH2 v poloze 15 syn isomeru);· 1,65 až 2,00 (mt: 1H skupiny CH2 v poloze 15 syn isomeru - 1H skupiny CH2 v poloze 15 anti isomeru - CH2 v poloze 25 1H skupiny CH2 v poloze 26 a CH v poloze 29); 1,73 a 1,78 (2s: CH3 v poloze 33 anti isomeru a CH3 v poloze 33 syn isomeru); 2,00 až 2,30 (mt: 1H skupiny CH2 v poloze 15 anti isomeru a 1H skupiny CH2 v poloze 26); 2,65 až 2,80 (mt: CH v poloze 4 a 1H skupiny CH2 v poloze 17 syn isomeru) ; 2,80 až 2,90 (mt : CH2 v poloze 17 anti isomeru); 2,95 (dd, J = 16 a 5 Hz: 1H skupiny CH2 v poloze 17 syn. isomeru); 3,30 až 3,45 (mt: 1H skupiny CH2 v poloze 9 anti isomeru a CH v poloze 16 syn isomeru); 3,48 (mt·: 1H skupiny CH2 v poloze 9 syn isomeru); 3,63 (mt: CH v poloze 16 anti isomeru); 3,80 a 3,91 (2 mt: CH2 v poloze 24 anti isomeru a CH2 v poloze 24 syn isomeru); 4,37 (mt: 1H skupiny CH2 v poloze 9 syn isomeru); 4,45 (mt: 1H skupiny CH2 at position 9'of the anti isomer) ; from 4,65 to 4,80 (mt . CH ······ ·· · * · · · φ- φ φ -·.··· · .-· · ·
Φ ΦΦΦ 4 · · · · · · • Φ » · · · · · ·· · • Φ - · · ♦-··-·.·· · ···«··· · · ΦΦΦ · · · ·’ νpoloze 3 - CH v poloze 27 a CH v poloze 14. syn isomeru);
4.85 (mt: CH v poloze 14 anti isomeru); 5,40 (d, J = 9 Hz: CH v poloze 13 syn isomeru) ; 5,65. (mt : CH v poloze 10); 5,70 až
5.85 (mt: CH v poloze 6 a CH v poloze 13 anti isomeru) ; 6,00 až 6,15 (mt: CONH) ; 6,18 a 6,22 (2d, J = 16 Hz, CH v poloze 11 syn isomeru a CH. v poloze 11 anti isomeru); 6,45 a 6,52 (2 dd,
J = 16 a 5 Hz: CH v poloze 5 anti isomeru a CH v poloze 5 syn isomeru) ; 8,09 a 8,10 (s: CH v poloze 20 syn isomeru a CH v poloze 20 anti isomeru).
Po vysokotlaké kapalinové chromatografii směsi 16-amino-16deoxopristinamycinu IIB ((16R)/(16S) isomery = 75/25), se získá (16R)-16-amino-16-deoxopristinamycin IIB ve formě bílého prášku o teplotě tání 130 °C.
τΗ NMR spektrum (400 MHz, deuterochloroform, δ v ppm) : 0,95 a
0,99 (2 d, J = 6,5 Hz, 3H každý: CH3 v poloze 30 a CH3 v poloze
31); 1,08 (d, J = 6,5 Hz, 3H: CH3 v poloze 32); 1,45 (mt, 1H:
1H skupiny CH2 v poloze .15); 1,65 až 2,00 (mt, 5H: 1H skupiny
CH2 v poloze 15 - CH2 v poloze 25 - 1H skupiny CH2 v poloze 26 a
CH v poloze 29); 1,79 (s, 3H: CH3 v poloze 33); 2,12 (mt, 1H:
1H skupiny CH2 v poloze 26); 2,70 až 2,80 (mt, 1H: CH v poloze 4); 2,76 a 2,98 (2 dd, J = 16 a 8 Hz a J = 16 a 5 Hz, IH každý: CH2 v poloze 17); 3,42 (mt, 1H: CH v poloze 16); 3,48 (mt, 1H: IH skupiny CH2 v poloze .9); 3,93 (mt, 2H: CH2 v poloze 24); 4,40 (mt, 1H: 1H skupiny CH2, v poloze 9); 4,70 až 4,80 (mt, 3H: CH v poloze 3 - CH v poloze 14 a CH v poloze 27) ;
5,42 (d, J = 9 Hz, 1Ή: CH v poloze 13); 5,67 (mt, 1H: CH v poloze 10); 5,79 (dd, J = 17 a 2,5 Hz, 1H: CH v poloze 6);
5,93 (mt, 1H: CONH); 6,18 (d, J = 16 Hz, 1H: CH v poloze 11);
6,52 (dd, J = 17 a 5 Hz, 1H: CH v poloze 5); 8,12 (s, 1H: CH v poloze 20).
0 ··««
0 • 0 0 ·0 ··
0 00 0 00 0 • ··· · » · · · · » • ·»·· »«···· • · « · · · · · · . * 0000 000 0· 0€0 00 0·.
Příklad 8
16-Methylamino-16-deoxopristinamycin IIB [směs izomérů (16R) / (16S), = 70/30] :
g síranu hořečnatého a 9,46 ml methylaminu v ethanolu (asi 8M) . se při 20 °C přidá pod argonem k 20 g roztoku pristinamycinu IIB v 280 ml methanolu. Reakční směs se míchá při 20 °C 24 hodin. Reakční směs se potom filtruje přes křemelinu a potom se křemelina promyje několikrát methanolem. K filtrátu se potom přidá 2,86 g kyanoborohydridu sodného a 9,46 ml kyseliny octové. Po 5 hodinách míchání reakční směsi se získaný roztok odpaří do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa) při 30 °C.. Zbytek se rozpustí v 200 ml dichlormethanu a potom se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vodná fáze se slije a potom se extrahuje 3x100 ml dichlormethanu. Organické fáze se spojí, suší se nad síranem hořečnatým, filtrují se a potom se odpaří za sníženého tlaků (2,7. kPa) za Získání 17,8 g oranžového prásku, který se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie [eluent: dichlormethan/methanol (70/30 potom 60/40 objemově)]. Izoluje se 10,5 g 16methylamino-16-deoxopristinamycinu IIB (směs izomérů (16R)/(16S) = 70/30) ve formě žlutého prášku.
XH NMR spektrum [syn (16R) isomer 70 %, anti (16S) isomer 30 %] (400 MHz, deuterochloroform, δ v ppm) : 0,90 až 1,10 (mt, 9H-.
CH3 v poloze 30 - CH3 v poloze 31 a CH3 v poloze 32); 1,20 až 1,40 (mt: 1H skupiny CH2 v poloze 15 syn isomerů) ; 1,65 až 2,00 (mt: 1H skupiny CH2 v poloze 15 syn isomerů - 1H skupiny CH2 v poloze 15 anti isomerů - CH2 v poloze 25 1H skupiny CH2 v poloze 26 a CH v poloze 29); 1,73 a 1,77 (2s: CH3 v poloze 33 anti isomerů a CH3 v poloze 33 syn isomerů); 2,05 až 2,15 (mt:
1H skupiny CH2 v poloze 26); 2,18 (dt, J. - 15 a 3 Hz, 1H skupiny CH2 v poloze 15 anti isomerů); 2,20 až 2,60 (široký nerozlišený komplex: NH); 2,51 a 2,52 (2s: NCH3 anti isomerů a • · ·
NCH3 syn isomeru) ; 2,60 (dd, J = 16 a 11 Hz: 1H skupiny CH2 v poloze 17 anti isomeru) ; 2,70 až 2,80 (mt: CH v poloze 4) ; 2,75 (dd, J = 16 a 8 Hz: 1H skupiny CH2 v poloze 17 syn isomeru); 3,05 až 3,20 (mt: 1H. skupiny CH2 v poloze 17 a CH v poloze 16 syn isomeru); 3,30 až 3,4.0 (mt: 1H skupiny CH2 v poloze 9 anti isomeru a CH v poloze 16 anti isomeru); 3,48 (mt: 1H skupiny CH2 v poloze 9 syn isomeru); 3,83 a 3,98 (2 mt, 2H celkem: CH2 v poloze 24); 4,37 (mt: 1H skupiny CH2 v poloze syn isomeru); 4,50 (mt : 1H skupiny CH2 v poloze 9 anti isomeru); 4,65 až 4,80 (mt: CH v poloze 3 - CH v poloze 27 a CH v poloze 14 syn isomeru); 4,83 (mt: CH v poloze 14 anti isomeru); 5,39 (d, J = 9 Hz: CH v poloze 13 syn isomeru); 5,65 (mt, 1H: CH v poloze 10); 5,70 až 5,85 (mt: CH v poloze 6 a CH v poloze 13 anti isomeru); 5,96 (mt, 1H: CONH) ; 6,16 a 6,23 (2 d, J = 16 Hz, 1H celkem: CH v poloze 11 syn isomeru a CH v
poloze 11 anti isomeru' ); 6,45 a 6,52 (2 ' dd, J = 16 a 5 Hz, 1H
celkem: CH v poloze 5 anti isomeru a CH v poloze 5 syn
isomeru ); 8,10 a 8,12 (s: CH v poloze 20 syn isomeru a CH v
poloze 20 anti isomeru)
Po vysokotlaké kapalinové chromatografií 16-methylamino-16deoxopristinamycinu IIB (směs izomerů (16R)/(16S) = 70/30), se získá (16R)-16-methylamino-16-deoxopristinamycin IIB ve formě žluté pevné látky o teplotě tání 128 °C (ža rozkladu).
XH NMR spektrum (400 MHz, deuterochloroform, δ v ppm) : 0,96 a 1,00 (2 d, J = 6,5 Hz, 3H každý: CH3 v poloze 30 a CH3 v poloze 31); 1,08 (d, J = 6,5 Hz, 3H: CH3 v poloze 32); 1,33 (mt, 1H: 1H skupiny CH2 v poloze 15); 1,60 až 2,05 (mt, 5H: 1H skupiny CH2 v poloze 15 - CH2 v poloze 25 - 1H skupiny CH2 v poloze 26 a -CH v poloze 29) ; 1,75 (s, 3H: CH3 v poloze 33) ; 2,11 (mt, 1H: 1H skupiny CH2 v poloze 26); 2,53 (s, 3H: NCH3) ; 2,70 až 2,80 (mt, 1H: CH v poloze 4); 2,75 a 3,12 (2 dd, J = 16 a 8 Hz a J = 16 a 4 Hz, 1H každý: CH2 v poloze 17); 3,10 až 3,20 (mt, 1H: CH v poloze 16); 3,48 (mt, 1H: 1H skupiny CH2 v poloze 9); 3,82 • · a 3,98 (2 mt, 1H každý: CH2 v poloze 24) skupiny CH2 v poloze 9); 4,65 až 4,80 (mt, CH v poloze 14 a CH v poloze 27); 5,40 (d, poloze 13); 5/64 (mt, 1H: CH v poloze 10); 2,5 Hz, 1H: CH v poloze 6) ; 5,96 (mt,, 1H:
Hz, 1H: CH v poloze 11); 6,52 (dd, J = poloze 5),; 8,10 (s, 1H: CH v poloze 20) .
; 4,3 7 (mt, 1H
3H: CH v poloze J = 9 Hz, 1H: 5,78 (dd, J = CONH); 6,16 (d, a 5 Hz, 1H:
• « « · · • · · • ·· • 9 · ··
1H.
CH
J
CH
Příklad 9
Hydrochlorid (16R)-16-isopropylamino-16-deoxopristinamycinu IIB g síranu hořečnatého, 8,8 g octanu amonného a 3,3 g kyanoborohydridu sodného se asi při 2 0 °C pod argonem přidá k 12 g roztoku pristinamycinu IIB v 120 ml methanolu. Po 20 hodinách míchání se k reakční směsi přidá 33,5 ml acetonu a reakční směs se míchá 7 hodin asi při 20 °C a potom se filtruje přes křemelinu. Křemelina se několikrát promyje dichlormethanem a spojené filtráty se odpaří do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa) při 30 °C. Zbytek se' rozpustí v 400 ml dichlormethanu a takto získaný roztok se promyje 3x200 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se odpaří do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa) při 30 °C za získání 11,3 g oranžového prášku, který se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie [gradient: n-butanol/ethylacetát/ethanol/voda (10/60/15/15 potom 20/50/15/15 potom 30/40/15/15 objemově)] za získáni 2,92 g 16-isopropylamino-16-deoxopristinamycinu IIB (směs izomérů (16R)/(16S) = 75/25) ve formě žlutého prášku.
Dva epimery se rozdělí pomocí odstřeďovací partiční chromatografie [eluent: ethylacetát/hexan/methanol/voda (2/1/1/1,8 objemově)] za získání 0,77 g (16R)-16-isopropylamine-16-deoxopristinamycinu IIB ve formě bílého prášku. Prášek se rozpustí ve směsi 10,8 ml 0, IN kyseliny chlorovodíkové a 27,7 ml vody. Takto získaný roztok se filtruje a filtrát se suší za zmrazení za získání 0,72 g hydrochloridu (16R)-16-isopropylamino-16»· ···· *· ft ·· ftft • · • -ft ft • ftft · • ftft » ftft ·
I · · · ftft ftft deoxopristinamycinu IIB ve formě bílého prášku o teplotě tání 135 °C za rozkladu.
XH NMR spektrum (400 MHz, deuterochloroform, δ v ppm): 0,90 až
1,05 (mt, 6H: CH3 v poloze 30 a CH3 v poloze 31); 1,07 (d, J =
6,5 Hz, 3H: CH3 v poloze 32); 1,44 a 1,54 (2d, J = 6,5 Hz, 3H každý: 2 CH3 isopropylové skupiny); 1,70 až' 2,25 (mt, 7H: CH2 v poloze 15 - CH2 v poloze 25 - CH2 v poloze 26 a CH v poloze 29); 1,85 (s, 3H: CH3 v poloze 33); 2,74 (mt, 1H: CH v poloze
4); 3,34 (mt, 2H: CH2 v poloze 17); 3,45 (mt, 1H: CH isopropylové skupiny); 3,56 (mt, 1H: 1H skupiny CH2 v poloze 9).; 3,67 (mt, 1H: CH v poloze 16); 3,82 a 3,95 (2 mt, 1H každý: CH2 v poloze 24); 4,31 (mt, 1H: 1H skupiny CH2 v poloze 9) ; 4,70 až 4,80 (mt, 2H: CH v poloze 3 a CH v poloze 27) ;
4,85 (mt, 1H: CH v poloze 14); 5,41 (d, J - 9 Hz, 1H: CH v poloze 13); 5,75 (mt, 1H: CH v poloze 10); 5,83 (dd, J - 16 a
Hz, 1H: CH v poloze 6) ; 6,22 (d, J = 16 Hz, 1H: CH v poloze
11); 6,46 (mt, 1H: CONH);. 6,54 (dd, J = 16 a 5 Hz, 1H: CH v poloze 5) ; 8,10 (s: CH v poloze 20) .
Příklad 10 (16R)-16-Dimethylamino-16-deoxopristinamycin IIB g síranu hořečnatého a 9,5 ml methylaminu se při 2.0 °C pod argonem přidá k roztoku 20 g pristinamycinu IIB v 300 ml methanolu. Po 22 hodinách míchání se reakční směs ochladí na -5 °C a přidá se 16,1 g triacetoxyborohydridu sodného. Reakční směs se míchá 5 hodin při teplotě mezi -5 °C až 0 °C a potom se teplota nechá během 12 hodin vystoupit na 20 °C. Potom se přidá 11,35 g paraformaldehydu a potom, po 6 hodinách míchání se přidá 16,1 g triacetoxyborohydridu sodného. Směs se potom míchá 1 hodinu a přidá se 2,27 g paraformaldehydu. Po 16 hodinách míchání se reakční směs filtruje přes křemelinu. Křemelina se promyje 300 ml methanolu, filtrát se odpaří do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa) za získání zbyteku, který »· 444·
4 4 4 49 '4 4 4 4
4 9 ( se zředí 500 ml dichlormethanu. Organická fáze se promyje 600 ml 5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se slije a vodná fáze se dvakrát extrahuje 500 ml dichlormethanu. Organické- fáze se spojí, filtrují a potom se odpaří do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa) za získání 23 g kaštanově zbarveného prášku, který se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie [eluent: dichlormethan/methanol/ačetonitril (90/5/5 objemově)]. Získá se 3,4 g (16R)-16-dimethylamino-16-deoxopristinamycinu IIB ve formě kaštanově zbarveného prášku o teplotě tání 122 °C (za rozkladu).
1H NMR spektrum (400 MHz, deuterochloroform, δ v ppm) : 0,95 a
0,98 (2 d, J = = 6,5 Hz, 3H každý: : CH3 v poloze 30 a CH3 v poloze
31) ; 1,07 (d, J = 6,5 Hz, 3H: CH3 v poloze 32) ; 1,60 až 2,00
(mt, 6H: CH2 v poloze 15 - ch2 v poloze 25 - 1H skupiny CH2
v poloze 26 a CH v poloze 29) ; 1,78 ,(s, 3H: ch3 v poloze 33) ;
2,11 (mt, ,ΙΗ: 1H skupiny CH2 v poloze 26);. 2,36 (s, 6H: N(CH3)2) ; 2,61 (dd, J = 16 a 10 Hz, 1H: 1H skupiny CH2 v poloze 17); 2,72 (mt, 1H: CH v poloze 4); 2,98 (dd, J = 16 a 4 Hz, 1H: 1H skupiny CH2v poloze 17); 3,21 (mt, 1H: CH v poloze 16); 3,52 (mt, 1H: 1H skupiny CH2 v poloze 9); 3,83 a 3,92 (2 mt, 1H každý: CH2 v poloze 24); 4,32 (mt, 1H·.: 1H skupiny CH2 v poloze
9) ; 4,67 (mt, 1H: CH v poloze 14) ; 4,74 (dd, J = 9 a 3 Hz, 1H: CH v poloze 27); 4,79 (dd, J = 10 a 2 Hz, 1H:. CH v poloze 3); 5,35 (d, J = 9 Hz, 1H: CH v poloze 13); 5,65 (mt, 1H: CH v poloze 10); 5,78 (dd, J = 16 a 2 Hz, 1H: CH v poloze 6); 6,07 (mt, 1H: CONH); 6,17 (d, J = 16 Hz, 1H: CH v poloze 11); 6,53 (dd, J = 16 a 5 Hz, 1H: CH v poloze 5); 8,06 (s: CH v poloze 20) .
Příklad 11 (16R)-16-(Allyí)(methyl)amino-16-deoxopriátinamycin IIB g síranu hořečnatého a 2,3 1 ml allylaminu se při 20 °C pod dusíkovou atmosférou přidá k roztoku 7 g pristinamycinu IIB v fe · fe fe fe · · · · ······· fe* fefefe fefe fe* .25
1Ό0 ml methanolu. Po 21 hodinách 4 5 minutách míchání se přidá 0,5 ml allylaminu a potom, po 4 hodinách 45 minutách se přidá 1,67 g kyanoborohydridu sodného a potom 7 ml kyseliny octové. Reakční směs se míchá 4 hodiny 3 0 minut a potom se přidá dalších 100 mg kyanoborohydridu sodného. Po dalších 25 hodinách míchání se přidá 2,39 g paraformaldehydu a míchání pokračuje. V půlhodinových intervalech se přidá třikrát stejné množství paraformaldehydu a jednu hodinu po posledním přidání se přidá 450 mg kyanoborohydridu sodného, 3,5 ml kyseliny octové a znovu 2,39 g paraformaldehydu. Po 19,5 hodinách míchání se směs filtruje přes křemelinu a .potom se křemelina promyje methanolem. Filtrát se odpaří dosucha za sníženého tlaku (2,7 kPa) při 30 °C a získaný zbytek se převede do 3Ό0 ml dichlormethanu a 600 ml 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva se slije a extrahuje se 200 ml dichlormethanu. Organické vrstvy se spojí, promyjí se 300 ml destilované vody, suší se nad síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se do suchá za sníženého tlaku (2,7 kPa) za získání pevné látky, která se suší za sníženého tlaku (90 Pa) při 20 °C a potom se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie [eluent: dichlormethan/methanol (95/5 objemově)]. Získá se 1,25 g (1.6R)-16(allyl)(methyl)amino-16-deoxopristinamycinu IIB ve formě bělavé pevné látky o teplotě tání'124 °C (za rozkladu) .
1H NMR spektrum (400 MHz, deuterochloroform, δ v ppm) : 0,95 a
0,99 (2 d, J = 6,5 Hz, 3H každý:'CH3 v poloze 30 a CH3 v poloze 31) ; 1,08 (d, J = 6,5 Hz, 3H: CH3 v poloze 32) ; 1,65 až 2,00.
(mt, 6H: CH2 v poloze 15 - CH2 v poloze 25 - 1H skupiny CH2 ' v poloze 26 a CH v poloze 29); 1,78 (s, 3H: CH3 v poloze 33);
2,12 (mt, 1H: 1H skupiny CH2 v poloze 26); 2,32 (s,: 3H: NCH3) ;
2,64 a 2,98 (2 dd, J = 16 a 10 Hz a J = 16 a 4 Hz, 1H každý:
CH2 v poloze 17); 2,73 (mt, 1H: CH v poloze 4); 3,05 a 3,28 (2 dd, J = 14 a 7 Hz a J = 14 a 6 Hz, 1H každý: CH2 skupiny N (allyl) ) ; 3,35 (mt, 1H: GH v poloze 16) ; 3,52 (mt, 1H: 1H skupiny CH2 v poloze 9); 3,84 a 3,93 (2 mt, 1Ή každý: CH2 v poloze 24); 4,34 (mt, 1H: 1H skupiny CH2 v poloze 9) ; 4,67 (mt, 1H: CH v poloze 14); 4,75 (dd, J = 9 a 2,5 Hz, 1H: CH v poloze 27); 4,80 (dd, J = 8 a 1,5 Hz, 1H: CH v poloze' 3); 5,19 a 5,23 (d, J = 10 Hz a dd, J = 18 a 1,5 Hz, 1H každý: =CH2 allylové
skupiny); 5,36. (d, J = 9 Hz, 1H : CH v poloze 13); 5,67 (mt,
1H: CH v poloze 10) ; 5, 80 (dd, J = 17 a 2,5 Hz, 1H: CH v
poloze 6) ; 5,80 až 5,95 (mt, 1H : CH= allylové skupiny); 6,02
(mt, 1H: CONH); 6,18 (d, J = 16 HZ, 1H : CH v poloze ll) ; 6,53
(dd, J = 17 a 5 Hz, 1H: CH v ; poloze 5); 8,07 (s, 1H: CH v
poloze 20).
Příklad 12
16-Propin-2-ylamino-16-deoxopristinamycin IIA [směs izomerů (16R/(16S) = 65/35]
0,13 0' ml propargylaminu a potom 0,053 ml kyseliny octové, se při teplotě 20 °C pod argonovou atmosférou přidá k roztoku 0,5 g pristihamycinu IIA v 70 ml bezvodého acetonitrilu. Směs se míchá 18 hodin při' teplotě okolo 20 °C a potom se přidá dalších 0,13 ml propargylaminu. 'Směs se míchá 4 hodiny při teplotě 20 °C a potom se odpaří za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 30 °C dokud se neobjeví nerozpustná látka. Při teplotě 20 °C v argonové atmosféře se přidá 0,072 g kyanoborohydridu sodného a potom 1,'2 ml koncentrované kyseliny octové. Směs se míchá 1,5 hodiny při teplotě okolo 20 °C. Reakční směs se odpaří do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získaný zbytek se převede do dichlormethanu a organická fáze se promyje dvakrát nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vodné fáze se spojí a extrahují se dichlormethanem. Organické fáze se spojí, suší se nad síranem hořečnatým, filtrují se t
přes fritu a potom se odpaří do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa) . Získaný zbytek se čistí pomocí chromatografie na preparativní desce (Merck silikagel 60 F254 ,· tlouščka = 2 mm, ·· ···· • · • · ftft • ft · ftft ftft • ··· ft ftft ft • · ft · · · » • · · ftft ftft · ftft · ftft ftft ·· ftft· ftft ftft
7
20x20 cm) , za eluce směsí dichlormethan/methanol/acetonitril (90/5/5 objemově) za získání 0,205 g 16-propin-2-ylamino-16deoxopristinamycinu IIA (směs (16R)/(16S) isomerů = 65/35) ve formě béžového, prášku.
τΗ NMR spektrum [syn (16R) isomerů 65 % a anti (16S) isomerů 35 %] (400 MHz, deuterochloroform, δ v ppm): 0,90 až 1,05 (mt,
6H: CH3 v poloze 30 a CH3 v poloze 31); 1,05 až 1,20 (mt., 3H:
CH3 v poloze 32) ; 1,50 až 2,10 (mt, CH2 v poloze 15 a CH v poloze 29); 1,64 a 1,74 (2 s: CH3 v poloze 33 anti isomerů a CH3 v poloze 33 syn isomerů); 2,27 a 2,32 (2 t, J = 2,5 Hz: CH 2-propinylové skupiny syn isomerů a CH 2-propinyloyé skupiny anti isomerů); 2,55 až 2,95 (mt: CH2 v poloze 25 - 1H skupiny CH2 v poloze 17 - .CH v poloze 16 syn isomerů a CH v poloze 4) ;
3,00 (dd, J = 14 a 2,5 Hz: 1H skupiny CH2 v poloze 17 syn isomerů) ; 3,22 (dd, J = 14 a 2,5 Hz: 1H skupiny CH2 v poloze 17 anti isomerů); 3,36 (mt: 1H skupiny CH2 v poloze 9 anti isomerů); 3,45 až 3,60 (mt: NCH2 2-propinylové skupiny a CH v poloze 16 anti isomerů) ; 3,82 (široký d, J .= 18 Hz: 1H skupiny CH2 v poloze 9 syn isomerů); 4,10 až 4,60 (mt: CH2 v poloze 24 - 1H skupiny CH2 v poloze 9 a CH v poloze 14 syn isomerů); 4,75 až 4,85 (mt: CH v poloze 14 anti isomerů. a CH v poloze 13 syn isomerů); 4,90 až 5,00 (mt, 1H: CH v poloze 3); 5,45 až 5,60 (mt: CH v poloze 10 anti isomerů); 5,50 (d, J = 8 Hz: CH v poloze 13 anti isomerů); 5,64 (mt: CH v poloze 10 syn isomerů) ; 5,80 až 6,10 (mt: CH v poloze 6 - CH v poloze 11 a
CH v poloze 26 anti isomerů); 6,13 (t, J = 3 Hz: CH v poloze 26 syn isomerů); 6,53 (dd, J = 16 a 6 Hz: CH v poloze 5 anti isomerů); 6,55 až 6,70 (mt: CONH anti isomerů); 6,61 (dd, J =
1.6 a 7 Hz ; CH v poloze 5 syn. isomerů) ; 7,48 (mt: CONH syn isomerů); 7,87 a 8,08 (2 s: CH v poloze 20 syn isomerů a CH v poloze 20 anti isomerů).
·· · ·· ·· • 99 9 · · ·· · · · *
Μ· · · · · · · · • >99 9 ·♦···· • 9 9 · * · · · ·
9999999 flfl 999 9fl ··
Příklad 13
16-Allylamino-16-deoxopristinamycin IIA [směs izomerů (16R)/(16S) = 65/35]
0,054 ml kyseliny octově se přidá k suspenzi 0,5 g pristinamycinu IIA v 15 ml acetonitrilu a 0,143 ml allylaminu, a udržuje se při teplotě 20 °C. Po 1 hodině při teplotě okolo °C se postupně přidá 0,072 g kyanoborohydridu sodného a potom 1 ml kyseliny octové. Po 1 hodině při teplotě okolo 20 °C se k reakční směsi přidá 7 ml vody a 15 ml dichlormethanu. Organická fáze se slije a potom se dvakrát promyje 10 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná fáze se extrahuje 10 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se suší nad síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se za sníženého tlaku (2,7 kPa)’ při teplotě okolo 40 °C. Takto získaná žlutá pěna se čistí pomocí preparativní chromatografie na tenké vrstvě: 6 Merck preparativní desky, silikagel 60 F254 , 20x20 cm, tloušťka 2 mm, nanesení v roztoku dichlormethanu, eluce směsí dichlormethan/methanol/acetonitril (80/10/10 objemově) za získání 0,179 g 16-allylamino-16-deoxopristinamycinu IIA (směs (16R)/(16S) isomerů = 65/35) ve formě krémově zbarvené pěny.
NMR spektrum [směs isomerů (16R)/(16S) = 65/35] (400 MHz, deuterochloróform, δ v ppm) : 0,95 až 1,05 (mt, 6H: CH3 v poloze 30 a CH3 v poloze 31),-1,10 až 1,20 (mt, 3H: CH3 v-poloze 32);
1,64 a 1,71 (2 s, 3H celkem: CH3 v poloze 33 anti isomerů a CH3 v poloze 33 syn isomerů); 1,70 až 2,10 (mt, 3H: CH2 v poloze 15 a CH v poloze 29) ; 2,60 až 2,90 (mt: CH2 v poloze 25 - 1H skupiny CH2 v poloze 17 CH v poloze 16 syn isomerů a CH v poloze 4); 3,06 (široký d, J = 14 Hz: 1H skupiny CH2 v poloze 17 syn isomerů) ; 3,22 (široký d, J - 15 Hz: 1H skupiny CH2 v poloze 17 anti isomerů); 3,30 až 3,55 (mt: 1H skupiny CH2 v poloze 9 anti isomeřu NCH2 allylové skupiny a CH v poloze 16 «· ftftftft ·♦ · ftft . '.ft · · ♦ · -ft· · ft ftftft ftftft · • ftftftft ftftft··· ft ft ftft-· ftftft ·* ···· ftftft ftft ftftft ftft ftft anti isomeru); 3,85 (široký d, J = 18' Hz: 1H skupiny- CH2 v poloze 9 syn isomeru); 4-,10 až 4,60 (mt: CH2 v poloze 24 - 1H skupiny CH2 v poloze 9 a CH v poloze 14 syn isomeru); 4,80 (mt:
CH v poloze 14 anti isomeru); 4,87 (široký d, J = 8 Hz: CH v poloze 13 syn isomeru); 4,90 až 5,00 (mt, 1H: CH v poloze 3)';
5,15 až 5,30 (mt: =CH2 allylové skupiny); 5,45 až 5,60 (mt: CH v poloze 10 anti isomeru); 5,55 (d, J = 9 Hz: CH v poloze 13 anti isomeru) ; 5,63 (mt : CH v poloze 10 syn isomeru) ; 5,85 až 6,10 (mt: CH v poloze 6 - CH v poloze 11 - CH v poloze 26 anti isomeru' a =CH allylové skupiny) ; 6,14 (široký s: .CH v poloze syn isomeru); 6,45 až 6,60 (mt: CH v poloze 5 anti isomeru a CONH anti isomeru); 6,62 (dd, J = 16 a 7 Hz: CH v poloze 5 syn isomeru); 7,39 (mt: CONH syn isomeru).; 7,88 a 8,07 (2 s,
CH v poloze 20 syn isomeru a CH v poloze 20 anti isomeru).
Příklad 14 (16R)-16-Dimethylamino-16-deoxopristinámycin IIA
6,9 ml methylaminu (8M v ethanolu) a potom 1,43 ml kyseliny octové se při teplotě '20 °C, pod argonovou atmosférou přidá k roztoku 28,5 g pristinamycinu IIA v 780 ml bezvodého acetonitrilu. Směs se míchá. 48 hodin při teplotě okolo 20 °C a potom se pod argonovou atmosférou přidá 3,8 g kyanoborohydridu sodného a , 12 ml kyseliny octové. Směs se míchá 3 hodiny při teplotě okolo 20 °C a potom se přidá dlaš-ích 11 ml kyseliny octové. Reakční směs se znovu míchá 7,5 hodiny při teplotě 2 0 °C. Potom se přidá 6 g paraformaldehydu a směs se míchá 17 hodin při teplotě 20 °C. Získaná bílá suspenze se filtruje a filtrát se odpaří za sníženého' tlaku (2,7 kPa) při teplotě okolo 30 °C. Zbylý hustý olej se převede do 800 ml ethylacetátu a 300 ml vody. Po 15 minutách míchání se pH získaného roztoku upraví nejprve na 9 přidáním koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného a potom na 11 přidáním 150 ml IN roztoku hydroxidu sodného. Získaná směs se míchá asi 1 hodinu před
• 4 44
4 9 9
4 4 9
4 9 4
9 9 4 dalším přidáním 50 ml IN roztoku hydroxidu sodného a potom mícháni pokračuje ještě další hodinu.. Výsledná., směs se po usazení rozdělí a organická fáze se promyje dvakrát 100 ml vody a potom se extrahuje třikrát IN kyselinou chlorovodíkovou (1000 ml, 100 ml a 50 ml). Spojené kyselé vodné fáze se extrahují 200 ml etheru a potom se pH upraví na 10 až 11 přidáním 23 ml 'koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného. Získaná vodná fáze se extrahuje dvakrát 300 ml dichlormethanu. a organické fáze se spojí, promyjí se 100 ml· vody, suší se -nad síranem hořečnatým, filtruji se přes fritu a potom se odpaří do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 30 °C za získání bílé pevné látky. Ta se míchá v 200 ml etheru a potom se filtruje a suší do konstantní hmotnosti (90 Pa při 20 °C),' za získání 20 g bílého prášku. Prášek se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie (eluent: dichlormethan/methanol/acetonítril (92/4/4 potom. 84/8/8 objemově)] za získání 5,2 g (16R)16-dimethylamino-16-deoxopristinamycinu IIA ve formě bílé pevné látky. 4,5 g této pevné látky se . rekrystalizuje ze směsí acetonitril/voda (18 ml/9 ml) za získáni (po filtraci a sušeni za sníženého tlaku 90 kPa a při 20 °C) 3,46 g bílého prášku o teplotě okolo 212 °C.
1H NMR spektrum (400 MHz, deuterochloroform, δ v ppm): 0,90 až
1,05 (mt, 6H: CH2 v poloze 30 a CH3 v poloze 31.) ; 1,13 (d, J =
6,5 Hz, 3H: CH3 v poloze 32) ; 1,63 (mt, IH: IH skupiny CH2 v poloze 15); 1,73 (s, 3H: CH3 v poloze 33); 1,95 až 2,10 (mt,
2H: IH skupiny CH2 v poloze 15 a CH v poloze 29); 2,36 (s, 6H:
N(CH3)2); 2,50 až 2,65 (mt, 2H: IH skupiny CH2 v poloze 17 a CH v poloze 16); 2,65 až 2,75 (mt, 2H: CH v poloze 4 a IH skupiny CH2 v poloze 25); 2,80 až 2,95 (mt, IH: IH skupiny CHZ v poloze 25) ; 2,97 (d, J = 11 Hz, IH, IH skupiny CH2 v poloze 17) ; 3,79 (široký d, J = 18 Hz, IH: IH skupiny CH2 v poloze 9) ; 4,21 (mt, IH: IH skupiny CH2 v poloze 24); 4,30 až 4,50 (mt, 3H: IH skupiny CH2 v poloze 9 - IH skupiny CH2 v poloze 24 a CH v • · · · · ·
31 • · ♦ · • · · • · · ·
poloze 14); 4,79 (d, J = 9 Hz, 1H: CH v poloze 13); 4,97 (dd,
J = 10 a 1,5 Hz, 1H: CH v.poloze 3); 5,64 (mt, 1H: CH v poloze
10); 5,90 (široký d, J = 16 Hz., 1H: CH v poloze 11) ;- 6, 04 (d,
J = 16 Hz, ' 1H: CH v poloze 6); 6,13 (t, J = 3 Hz, 1H CH v
poloze 26); 6,62 .(dd, J = 17 a 5 Hz, 1H: CH v poloze 5) ; 7,51
(mt, 1H: CONH); 7,87 (s: CH v poloze 20) .
Příklad 15 (16R)-16-Methylamino-16-deoxopristinamycin IIA
Za použití způsobu popsaného v příkladu 12 a 13, ale z pristinamycing IIA, se získá (16R)-16-methylamino-16-deoxopristinamycin IIA ve formě krémově zbarvené pěny o teplotě tání 130 °C za rozkladu.
1H NMR spektrum (400 MHz, deuterochloroform, δ v ppm): 0,90 až
1,05 (mt, 6H: CH3. v poloze 30 a CH3 v poloze 31) ; 1,12 (d, J =
6,5 Hz, 3H: CH3 v poloze 32); 1,72 (s, 3H: CH3 v poloze 33) ; 1,80 až 2,10 (mt, 3H: CH2 v poloze 15 a CH v poloze 29); 2,58 (s, 3H: NCH3) ; 2,60 až 2,90 (mt, 4H: CH v poloze 4 1H skupiny CH2 v poloze 17 a CH2 v poloze 25); 3,12 (dd, J = 14 a 1,5 Hz,
1H: 1H skupiny CH2 v poloze 17).; 3,35 až 3,45 (mt, 1H: CH v poloze 16); 3,86 (široký d, J = 18 Hz, 1H: 1H skupiny CH2 v poloze 9) ; 4,18 až 4,40 (mt, 3H: 1H skupiny CH2 v poloze 9 a CH2 v poloze 24); 4,55 (mt, 1H: CH v poloze 14); 4,89 (d, J = 9 Hz, 1H: CH v poloze 13); 4,93 (dd, J = 10 a 1,5 Hz, 1H: CH v poloze 3); 5,62 (mt, 1H: CH v poloze 10); 5,90 (d, J =16 Hz,
1H: CH v poloze 11),- 6,01 (d, J = 16 Hz, 1H: CH v poloze 6) ;
6,14 (t, J = 3 Hz, 1H: CH v poloze 26); 6,61 (dd, J = 17 a 5
Hz, 1H.: CH v poloze 5); 7,38 (mt, 1H: CONH); 7,90 (s, 1H: CH v poloze 20).
Příklad 16
16-Benzylamino-16-deoxopristinamycin (16R) /(16S) = 50/50]
II;
[směs isomerů ft ··*· • · • · fefe • fe ► · · · · • ·
Za použití .způsobu popsaného v příkladu 12 a 13, z pristinamycinu IIA, se získá 16-benzylamino-16-deoxopristinamycin IIA [směs isomerů. (16R)/(16S) = 50/50] ve formě bílého prášku.
ΧΗ NMR spektrum [syn (16R) isomer 50 % a anti (16S) isomer
%] (400 MHz, deuterochloroform, δ v ppm): 0,95 až 1,05 (mt,
6H: CH3 v poloze 30 a CH3 v poloze 31); 1,05 až 1,20 (mt, 3H: CH3 v poloze 32) ; 1,45 a 1,63 (2 s: CH3 v poloze 33 anti isomeru a CH3 v poloze 33 syn isomeru); 1,50 až 2,15 (mt, 3H odpovídající: CH2 v poloze 15 a CH v poloze 29); 2,60 až 2,95 (mt: CH2 v poloze 2 5 -· 1H skupiny CH2 v poloze 17 anti isomeru - CH2 v poloze 17 syn isomeru a CH v poloze .4); 3,12 (mt : CH v poloze 16 syn isomeru); 3,29 (široký d, J = 15. Hz: 1H skupiny CH2 v poloze 17 anti isomeru); 3,35 (mt: 1H skupiny CH2 v poloze 9 anti isomeru); 3,47 (mt: CH v poloze 16 anti isomeru) ; 3,80 až 4,10 (mt: 1H skupiny CH2 v poloze 9 syn isomeru a NCH2 benzylové skupiny); 4,10 až 4,45 (mt: CH2 v poloze 24 - 1H skupiny CH2 v poloze 9 syn isomeru a CH v poloze 14 syn isomeru); 4,54 (mt: 1H skupiny CH2 ·ν poloze 9 anti isomeru); 4,75 až 4,85 (mt: CH v poloze 14 anti isomeru a CH v poloze 13 syn isomeru); 4,90 až 5,00 (mt, 1H: CH v poloze 3); 5,40 (d, J = 8 Hz: CH v poloze 13 anti isomeru) ; 5,45 až 5,65 (mt, 1H: CH v- poloze 10); 5,80 až 6,05 (mt, 2H v poloze 6 a CH v poloze 11); 6,08 a 6,14 (2t, J = 3 Hz, 1H celkem: CH v poloze 26 anti isomeru a CH v poloze 26 syn isomeru) ; 6,45 až 6,55 (mt: CONH anti isomeru); 6,54 (dd, J - 16 a 6 Hz: CH v poloze 5 anti' isomeru); 6,61 (dd, J = 16 a 7 Hz: CH v poloze 5 syn isomeru); 7,25 až 7,45 (mt: 5H fenylové skupiny a CONH syn isomeru) ; 7,86 a 8,09 (2 s: CH v poloze 20 syn isomeru a
CH v poloze 20 anti isomeru).
Příklad 17 (16R) -16-Methoxyamino-1.6-deoxopristinamycin IIB
0000 0 0 00 0 0 0 0 * g O-methyloximu pristinamycinu IIB (směs Z a E izomérů 70/30) v 300 ml methanolu a 100 ml kyseliny octové se umístí do baňky s kulatým dnem a uzavře se v argonové atmosféře. Směs se ochladí na -70 °C a potom se přidá 10,3 g kyanoborohydridu sodného. Teplota se pomalu nechá vystoupit na 20 °C a reakční směs se nechá bez míchání 48 hodin. 1 hodinu se reakčním roztokem nechá probublávat proud argonu a potom se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku (2,7 kPa) při 20 °C a zbytek se převede do 200 ml dichlormethanu a 100 ml destilované vody. Vodná vrstva se zalkalizuje na pH 8 přidáním 30 ml koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného a směs se míchá 30 minut a potom se převede do dělící nálevky. Organická fáze se slije a potom se dvakrát promyje 100 ml destilované vody. Organická fáze se slije, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a potom se odpaří za sníženého tlaku (2,7 kPa) při 20 °C za získání bezbarvého oleje, který se míchá v diethyletheru,· získaná sraženina se odfiltruje. Takto se získá 9,1 g bílého prášku, který se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie (eluent: dichlormethan/methanol 97/3 objemově). Získá se 1,88 g (16R)-16-methoxyamino-16-deoxopristinamycinu IIB ve formě bílého prášku o teplotě tání 195 °C.
’Ή NMR spektrum (600 MHz, deuterochlorof orm, δ v ppm) : 0,95 a 1,00 (2 d, J = 6,5 Hz, 3H každý: CH3 v poloze 30 a CH3 v poloze 31); 1,07 (d, J = 6,5 Hz, 3H: CH3 v poloze 32); 1,60 až 2,00 (mt, 6H: CH2 v poloze 15 - CH2 v poloze 25 - 1H skupiny CH2 v poloze 26 a CH v poloze 29); 1,80 (s, 3H: CH3 v poloze 33); 2,15 (mt, ΙΗ: 1H skupiny CH2 v poloze 26); 2,70 až 2,80 (mt, 1H: CH v poloze 4); 2,76 a 3,24 (2 dd, J = 16 a 8 Hz a J = 16 a 4 Hz, 1H každý: CH2 v poloze 17); 3,45 až 3,55 (mt, 2H: CH v poloze 16 a 1H skupiny CH2 v poloze 9); 3,60 (s, 3H; OCH3) ; 3,92 (mt,, 2H: CH2 v poloze 24); 4,43 (mt, lH: 1H skupiny CH2 V poloze 9) ; 4,70 až 4,80 (mt, 3H: CH v poloze 3 - CH v poloze 14 a CH v poloze 27); 5,34 (d, J = 9 Hz, 1H: CH v poloze 13);
·· ···» • to · ·· ··
• · · • • • · • 4 •
• • • • 4 • •
«
• · • • • • 4 •
·· ··· ·· ··
5,70 (mt, 1Η: CH v poloze 10); 5, v poloze 6) ; 6,1.4 (mt, 1H: CONH) ; poloze 11); 6,51 (dd, J = 16 a 5 (s, 1H: CH v poloze 20).
(dd, J = 16 a 2 Hz, 1H: CH
6,18 (d, J = 16 Hz, 1H: CH v
Hz, 1H: CH v poloze 5); 8,09
O-methyloxim pristinamycinu IIB (70/30 směs Z a E.isomerů) se může připravit následujícím způsobem:
g pristinamycin IIB v 800 ml bezvodého pyridinu se umístí do tříhrdlé baňky a přidá se 4,2 g hydrochloridu methoxyaminu. Po hodinách míchání se pyridin odpaří za sníženého tlaku (2,7 kPa) při 40 °C a získaný zbytek se převede do 500 ml dichlormethanu a 1 litru destilované vody. Organická fáze se slije, promyje se dvakrát 1 litrem destilované vody, suší se nad síranem sodným, filtruje se a potom se odpaří do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa) při 40 °C za získání zbyteku, který se míchá v 300 ml diethyletheru. Sraženina se odfiltruje, suší se za sníženého tlaku (90 Pa) a potom se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie (eluent: dichlormethan/methanol 95/5 objemově). Získá se 16,9 g O-methyloximu pristinamycinu IIB (70/30 směs Z a E isomerů) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 198-199 °C za rozkladu, která se použije v dalších krocích.
1H NMR spektrum (300 MHz, deuterochloroform, δ v ppm): 0,90 až
1,10 (mt, 9H: CH3 v poloze 30 - CH3 v poloze 31 a CH3 v poloze 32); 1,73 a 1,74 (2 s, 3H celkem: CH3 v poloze 33 E isomeru a CH3 v poloze 33 Z isomeru); 1,75 až. 2,35 (mt: CH2 v poloze 25 CH2 v poloze 2 6 - CH v poloze 29 a 1H skupiny CH2 v poloze E isomeru); 2,51 a 2,65 (2 dd, J = 17 a 6 Hz a J = 17 a 5 Hz: CH2 v poloze 15 Z isomeru); 2,65 až 2,80 (mt, 1H: CH v poloze 4); 3,00 (dd, J = 13 a 6 Hz: 1H skupiny CH2 v poloze 15 E isomeru);
3,22 (d, J = 6 Hz: OH Z isomeru); 3,30 až 3,45 (mt, 1H: 1H skupiny CH2 V poloze 9); 3,58 a 3,68 (2 d, J = 15 Hz: CH2 v poloze 17 E isomeru) ; 3,65 až 3,80 (mt, 1H: 1H skupiny CH2 v ·· 9499
4 • 949 ·· 9 ·· ··
9 49 · · · · • · · · · · · ···· 4 4 4 4 4 4
4 4 9 9 4 4 4 4
..'9444 9·4 44 ··♦ ·· ·· poloze 24) ; 3,62 a 4,04 (2 d, J = 16,5 Hz: CH2 v poloze 17 Z isomeru); 3,92 a 3,94 (2 s, 3H celkem: 0CH3 Z isomeru a OCH3 E isomeru); 3,95 až 4,20 (mt, 1H: 1H skupiny CH2 v poloze 24); 4,35 až 4,55 (mt, 1H: 1H skupiny CH2 v poloze. 9); 4,60 až .4,80 (mt, 2H: CH v poloze 3 a CH v poloze 27); 4,80 až 4,90 (mt: CH v poloze 13 E isomeru a CH v poloze 14 Z isomeru) ; 5,06 (mt:
CH v poloze 14 E isomeru) ; 5,57. isomeru) ; 5,60 až 5,90 (mt, 2H:
6); 6,05 a 6,14 (2 d, J = 16 H:
isomeru a CH v poloze 11 Z isomeru) ; 6,47 ' (d, J = 16 a 5 (mt: CONH E isomeru); 7,77 (s:
(s: CH v poloze 20 Z isomeru).
Příklad 18
(d, J = 9 Hz: CH v poloze 13 Z
CH v poloze 10 a CH v poloze
, 1H celkem: CH v poloze 11 E
isomeru) ; 6, 28 (mt: CONH Z
Hz, 1H: CH v poloze 5); 7,47
CH v poloze E isomeru); 8,08 (16R)-16-Ethoxyamino-16-deoxopristinamycin IIB
Pomocí stejného postupu jako v příkladu 17, ale z 1,53 g 0ethyloximu pristinamycinu IIB (50/50 směs E a Z isomerů) v 45 ml methanolu, 15 ml kyseliny octové a 1,67 g kyanoborohydridu Sodného a po 67 hodinách reakční doby, se získá 1,4 g bílé pevné látky, která se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie (eluent dichlormethan/methanol 97/3 objemově) za získání 360 mg (16R)-16-ethoxyamino-16-deoxopristinamycinu IIB ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 205 °C.
^H' NMR spektrum (400 MHz, deuterochloroform, δ v ppm) : 0,96 a
1,00 (2 d, J = 6,5 Hz, 3H každý: CH3 v poloze 30 a CH3 v poloze 31); 1,08 (d, J = 6,5 Hz, 3H: CH3 v poloze 32); 1,19 (t, J = 7 Hz, 3H: CH3 et-hylové skupiny); 1,60 až 2,00 · (mt, 6H: CH2 v polozé 15 - CH2 v poloze 25 - 1H skupiny CH2 v poloze 26 a CH v
poloze 29); 1,80 (s, , 3H: CH3 v poloze 33) t 2,14 (mt, 1H: 1H
skupiny CH2 v poloze 26) ; 2,70 až 2,80 (mt, 1H : CH v poloze 4);
2,76 a 3,26 (2 dd, ,J = 16 a 8 Hz a J = 16 a 4 Hz, 1H každý: CH2
v poloze 17 ); 3,45 až 3,55 (mt, 2H: CH V poloze 16 a 1H
·· ·*·· • Φ Φ • ΦΦΦ • · • Φ
..9 · 9 '9 9
9 .
9
99
9 9 9
Φ 9 9 O • · · · • 9 9 9 • Φ 99 skupiny CH2 v poloze 9); 3,79 (kv, J = 7 Hz, 2H:.CH2 ethylové skupiny); 3,93 (mt, 2H: CH2 v poloze 24); 4,43 (mt, 1H: 1H skupiny CH2 v poloze .9); 4,70 až 4,80 (mt, 3H: CH v poloze 3 CH v poloze 14 a CH v poloze 27),- 5,34 (d, J = 9 Hz, 1H: CH v poloze 13); 5,70 (mt, 1H: CH v poloze 10); 5,80 (dd, J = 16 a 2 Hz, 1H: CH v poloze 6); 6,13 (mt, 1H: CONH); 6/17 (d, J = 16 Hz, 1H: CH v poloze 11); 6,51 (dd, J = 16 a 5 Hz, 1H: CH v poloze 5); .8,08 (s, 1H: CH v poloze 20).
O-ethyloxim pristinamycinu IIB (70/30 směs Z a E isomerů) se může připravit pomocí postupu popsaného v příkladu 17, ' ale z 12 g pristinamycinu IIB, 2,44 g hydrochloridu O-ethylhydroxylaminu v 400 ml pyridinu. Po extrakci a míchání v diethyletheru se získá 11,28 g O-ethyloxim pristinamycinu IIB (70/30 směs Z. a E isomerů) ve formě světle žluté pevné látky o teplotě tání 114 °C (za rozkladu), který se použije v následných operacích.
’Ή NMR spektrum směsi Z/E isomerů 70/30 (400 MHz, deuterochlo-
roform, δ v ppm) : 0,90 až 1,10 2Ó (mt, a CH3 v poloze ;32); 1,25 9H: až CH3 v poloze 1,35 (mt, 3F 30 - í: CH3
CH3 v poloze 31 č
ethylové skupiny) ; 1,70 a 1,75 (2 s, 3H celkem: CH3 v poloze 33
E isomeru a CH3 v poloze 33 Z isomeru); 1 ,75 až 2,35 (mt: CH2 v
poloze 25 - CH2 v poloze 26 - CH v poloze 29 a 1H skupiny CH2 v
poloze 15 E isomeru); 2,52 a 2,68 (2 dd, J = 16,5 a 6 Hz a J =
16,5 a 5 Hz: CH2 v poloze 15 Z isomeru); 2,70 až 2,80 (mt , 1H:
CH v poloze 4) ;. 3,02 (dd, J = 13 a 5 Hz: 1H skupiny CH2 v
poloze 15 E isomeru); 3,25 (d, J = 6 Hz : OH : Z isomeru); 3,30
až 3,45 (mt, 1H: 1H skupiny.CH2 v poloze 9) ; 3,61 a 3,72 (2 d,
J = 15 Hz: CH2 v poloze 17 E isomeru); 3,70 až 3,80 (mt, 1H: 1H skupiny CH2 v poloze 24); 3,63 a 4,07 (2 d, J = 16 Hz: CH2 v poloze 17 Z isomeru); 4,00 až 4,25 (mt, 3H: 1H skupiny CH2 v poloze. 24 a OCH2) ; 4,40 až 4,55 (mt, 1H: 1H skupiny CH2 v poloze 9); 4,65 až 4,90 (mt: CH v poloze 27 - CH v poloze 3 a CH v poloze 14 Z isomeru); 4,91 (d, J = 9 Hz: CH v poloze 13 E isomeru);1 5,08 (mt: CH v poloze 14 E isomeru); 5,59 (d, J = 9
3Ί
Hz: CH v poloze 13 Z isomerů); 5,65 až 5,80 (mt, 1H: CH v poloze 10),- 5,79 a 5,85 (2 dd, . J = 17 a 2 Hz a J = 17 a 1,5 Hz, 1H celkem: CH v poloze 6 Z isomerů a CH v poloze 6 E isomerů); 6,06 a 6,15 (2 d, J = 20 ,16 Hz, 1H celkem: CH v poloze 11 E isomerů a CH v poloze 11 Z isomerů); 6,24 (mt: CONH Z isomerů); 6,40 až 6,55 (mt, 1H: CH v poloze 5); 7,43 (mt: CONH E isomerů); 7,79 (s: CH v poloze 20 E isomerů); 8-,09 (s: CH v poloze 20 Z isomerů).
Příklad 19 (16R)-16-Allyloxyamino-16-deoxopristínamycin IIB
Podle postupu popsaného v příkladu 17, ale z 1,46 g 0allylox-imu pristinamycinu IIB (směs Z/E izomerů 65/35) v 42 ml methanolu, 14 ml kyseliny octové a 1,57 g kyanobórohydridu sodného a po 96 hodinách reakční doby se získá 1,3 g bílé pevné látky, která se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie (eluent dichlormethan/methanol 97/3 objemové) za získání 0,31 g (16R)-16-allyloxyamino-16-deoxopristinamycinu IIB ve formě bílé pevné látky o teplotě tání.130 °C.
XH NMR spektrum (400 MHz, deuterochlorof orm, δ v ppm) : 0,95 a
1,00 (2 d, J = 6,5 Hz, 3H každý: CH3 v poloze 30 a CH3 v poloze
31); 1,07 (d, J = 6,5 Hz, 3H: CH3 v poloze 32); 1,60 až 2,05 (mt, 6H: CH2 v poloze 15 - CH2 v·' poloze 25 - 1H skupiny CH2 v poloze 26 a CH v poloze 29) ; 1,80 (s, 3H: CH3 v poloze 33); 2,14 (mt, 1H: 1H skupiny CH2 v poloze 26) ,- 2,24 (široký s, 1H:
OH); 2,70 až 2,85 (mt, 1H: CH v poloze 4); 2,77 a 3,27 (2 dd,
J = 16 a 8 Hz a J = 16 a 4 Hz, 1H každý: CH2 v poloze 17) ; 3,45 až 3,55 (mt, 2H: CH v poloze 16 a 1H skupiny CH2 v poloze 9); 3,92 (mt, 2H: CH2 v poloze 24) ; 4,25 (mt, 2H: CH2O) ; 4,43 (mt, 1H: 1H skupiny CH2 v poloze 9) ; 4,70 až 4,80 (mt, 3H: CH v poloze 3 - CH v poloze 14 a CH v poloze 27) ; 5,23 a 5,30 (2 dd, J = 10 a 1,5 Hz a J = 18 a , 1,5 Hz, 1H každý: =CH2 allylové skupiny); 5,34 (d, J = 9 Hz, 1H: CH v poloze 13); 5,60 ·· ···· ·· · ·· ·· • ftft · ······· • •••ftftft···· • · · ♦ · · ·· ·· · * ········ ······· ftft · · · ·· ·· 38 (nerozlišený komplex, 1H: NH) ; 5,70 (mt, 1H: CH v poloze 10);
5,80 (dd, J = 16 a 2 Hz, 1H: CH v poloze 6) ; 5,95 (mt, 1H: CH allylové skupiny); 6,12 (mt, 1H: CONH); 6,18 (d, J = 16 Hz,
1H: CH v poloze 11); 6,51 (dd, J = 16 a 5 Hz, 1H: CH v poloze
5) ; 8,0 9 (s, 1H: CH v poloze 20) .
O-allyloxim pristinamycinu IIB (65/55 směs Z a E isomeru) se může připravit podle postupu popsaného v přikladu 17, ale z 5 g pristinamycinu IIB, 1,14 g hydrochlorid O-allylhydroxylaminu v 200 ml pyridinu. Po extrakci a míchání v diethyletheru se získá 4,2 g O-allyloximu pristinamycinu IIB (65/55 směs Z a E isomerů) ve formě okrově zbarvené pevné látky o. teplotě tání 102-104 °C, která se použije, v dalších operacích.
1H NMR spektrum (300 MHz, deuterochloroform, δ v ppm): 0,90 až
1,10 (mt, 9H: CH3 v poloze 30 - CH3 v poloze 31 a CH3 v poloze
32) ; 1,73 a 1,74 (2 s, 3H celkem: CH3 v poloze 33 E isomeru a
CH3 v poloze 33 Z isomeru); 1,75 až 2,35 (mt: CH2 v poloze 25 CH2 v poloze 26 - CH v poloze 29 a 1H skupiny CH2 v poloze 15 E isomeru) ; 2,51 a 2,65 (2 dd, J = 17 a 6 Hz a J = 17 a 5 Hz:
CH2 v poloze 15' Z isomeru); 2,65 až 2,80 (mt, 1H: CH v poloze 4); 3,00 (dd, J = 13 a 6 Hz: 1H skupiny CH2 v poloze 15 E isomeru); 3,22 (d, J = 6 Hz: OH Z isomeru); 3,30 až 3,45 (mt, ΙΗ: 1H skupiny CH2 v poloze 9); 3,58 a 3,68 (2 d, J = 15 Hz: CH2 v poloze 17 E isomeru); 3,65 až 3,80 (mt, ΙΗ: 1H skupiny CH2 v poloze 24); 3,62 a 4,04 (2 d, J = 16,5 Hz: CH2 v poloze 17 Z isomeru); 3,92 a 3,94 (2 s, 3H celkem: OCH3 Z -isomeru a OCH3 E isomeru); 3,95 až 4,20 (mt, ΙΗ: 1H skupiny CH2 v poloze 24); 4,35 až 4,55 (mt, ΙΗ: 1H skupiny CH2 v poloze 9); 4,60 až
4,80 (mt, 2H: CH v poloze 3 a CH v poloze 27); 4,80 až 4,90 (mt: CH v poloze 13 E isomeru a CH v poloze 14 Z isomeru) ; 5,06 (mt: CH v poloze 14 E isomeru); 5,57 (d, J = 9 Hz: CH v poloze 13 Z isomeru); 5,60 až 5,90 (mt, 2H: CH v poloze 10 a
CH v poloze 6); 6,05 á 6,14 (2 d, J = 16 Hz, 1H celkem: CH v poloze 11 E isomeru a CH v poloze 11 Z isomeru); 6,28 (mt:
• ········· · ' · · · * · · · ♦ tt •tttttt tttttt »· tttttt tttt ··
CONH Z isomeru); 6,47 (d, J = 16 a . 5 Hz, 1H: CH v poloze 5);
7,47 (mt: CONH E isomeru); 7,77 25 (s: CH v poloze 20 E isomeru); 8,08 (s: CH v poloze 20 Z isomeru).
Příklad 20 (16R)-16-Propyloxyamino-16-deoxopristinamycin IIB
Pomocí stejného postupu, jako je popsáno v příkladu 17, ale z
1,5 g O-propyloximu pristinamycinu IIB (50/50 směs Z a E isomerů) v 45 ml methanolu, 15 ml kyseliny octové a 1,61 g kyanoborohydridu sodného a po 50 hodinách reakce se získá 1,4 g bílé pevné látky, která se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie (eluent dichlormethan/methanol 97/3 objemově) za získání 0,31 g (16R)-16-propyloxyamino-16-deoxopristinamycinu IIB ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 135 °C.
1H NMR spektrum (400 MHz, deuterochloroform, δ v ppm): 0,90 až 1,05 (mt, 9H: CH3 v poloze 30 - CH3 v poloze 31 a CH3 propylové skupiny); 1,08 (d, J = 6,5 Hz, 3Ή: CH3 v poloze 32); 1,55 až 1,70 (mt, 3H: 1H skupiny CH2 v poloze 15 a centrální skupina CH2 propylové skupiny); 1,70 až 20 2,00 (mt, 5H: 1H skupiny CH2 v poloze 15 - CH2 v poloze 25 - 1H skupiny CH2 v poloze. 26 a CH v poloze 29); 1,80 (s, 3H: CH3 v poloze 33); 2,14 (mt, 1H: 1H skupiny CH2 v poloze 26); 2,20 až 2,35 (široký nerozlišený
komplex, 1H: OH) ; 2,70 až 2,80 (mt, 1H: CH v poloze 4) ; 2,75
(dd, J = 16 a 8 Hz, 1H: 1H skupiny CH2 v poloze 17); 3,27 (dd,
J = 16 a 4 Hz, 1H: 1H skupiny CH2 v poloze 17); 3,40 až 3,55
(mt, 2H: CH v poloze 16 a 1H skupiny CH2 v poloze 9); 3,69 (t,
J = 6,5 Hz, 2H: OCH2) ; 3,85 až 4,00 (mt, 2H: CH2 v poloze 24) ;
4,43 (mt, 1H : 1H skupiny CH2 v poloze 9) ; 4,65 až 4,80 (mt, 3H:
CH v poloze 3 - CH v poloze 14 a CH v poloze 27); 5,36 (d, J =
Hz, 1H: CH v poloze 13); 5,40 až 5,60 (široký nerozlišený komplex, 1H: NH) ; 5,70 (mt, 1H: CH v poloze 10); 5,80 (dd, J = 16 a 1,5 Hz, 1H: CH v poloze.6); 6,14 (mt, 1H: CONH); 6,17 (d, • · • · · · · « v . · · • · ·· ·· ·· • · · · • · · «
J = 16 Hz, 1H: CH v poloze 11); 6,51 (dd,. J
CH v poloze 5); 8,08 (s, 1H: CH v poloze 20).
a 5 Hz, 1H:
O-propyloxim pristinamycinu IIB (85/15 směs Z a E isomerů) se může připravit podle postupu popsaného v příkladu 17, ale z 4 g pristinarriycinu IIB, 2,6 g hydrochloridu O-propylhydroxylaminu v 60 ml pyridinu. Po extrakci a sušení za sníženého tlaku (2,7 kPa) při 20 °C se získá pevná látka, která se míchá v acetonitrilu, a po filtraci sraženiny se získá 2,75 g Opropyloximu pristinamycinu IIB (85/15 směs Z a E isomerů) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 130-132 °C, která se použije v následujících operacích.
NMR spektrum (400 MHz, deuterochloróform, δ v ppm): 0,90 až
1,10 (mt, 12H: CH3 v poloze 30 - CH3 v poloze 31 -, CH3 v poloze 32 a CH3 propylové skupiny); 1,60 až 1,75 (mt, 2H: centrální skupina CH2 propylové skupiny) ; 1,75 (s, 3H: CH3 v poloze 33);
1,75 až 2,00 (mt, 4H: CH2 v poloze 25 - 1H skupiny CH2 v poloze 2 6 a CH v poloze 2 9) ; 2,15 (mt, 1H: 1H skupiny CH2 v poloze
26); 2,51 a 2,65 (2 dd, J = 17 a 6 Hz 5 a J = 17,5 a 5 Hz, 1H každý: CH2 v poloze 15); 2,74 (mt, 1H: CH v poloze 4)·; 3,20 (d,. J = 6 Hz, 1Ή: OH) ; 3,3 8 (mt, 1H: 1H skupiny CH2 v poloze 9) ;
3,65 (d, J = 15 Hz, 1H: 1H skupiny CH2 v poloze 17); 3,74 (mt, 1H: 1H skupiny CH2 v poloze 24); 3,95 až 4,10 (mt, 4H: 1H skupiny CH2 v poloze 24 - 1H skupiny CH2 v poloze 17 a OCH2) ; 4,43 (mt, 1H: 1H skupiny CH2 v poloze 9); 4,67 (dd, J = 10. a 3 Hz, 1H: CH v poloze 27); 4,72 (široký d, J = 10 Hz, 1H: CH v poloze 3) ; 4,83 (mt, 1H: CH v poloze 14); 5,55 (d, J = 9 Hz, 1H: CH v poloze 13); 5,69 (mt, 1H: CH v poloze 10); 5,78 (dd, J = 17 a 1,5 Hz, 1H: CH v poloze 6); 6,13 (d, J = 16 Hz, 1H: CH v poloze 11); '6,26 (mt, 1H: CONH);.6,46 (dd, J = 17 a ,5 Hz, 1H: CH v poloze 5); 8,07 (s, 1H: CH v poloze 20).
Příklad 21 (16R)-16-Methoxyamino-16-deoxopristinamycin IIA
Tato sloučenina se může připravit podle postupu popsaného v příkladu 17, ale z 3 g O-methyloximu pristinamycinu IIA (65/25 směs Z a E isomerů) v 90 ml methanolu, 30 ml kyseliny octové a 3,4 g kyanoborohydridu sodného a po jednom týdnu reakční doby při asi 20 °C a jednom týdnu při teplotě 30 až 3.3 °C. Získají se 3 g bílé pevné látky, která se čistí pomocívelmi rychlé chromatografie (eluent dichlormethan/methanol 97/3 objemově) za získání 0,36 g (16R)-16-methoxyamino-16 deoxopristinamycinu IIA ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 150 °C.
XH NMR spektrum (400 MHz, deuterochloroform, 5 v ppm): 0,90 až
1,05 (mt, 6H: CH3 v poloze 30 a CH3 v poloze 31); 1,13 (d, J =
6,5 Hz, 3H: CH3 v poloze 32); 1,59 (široký s, IH: OH); 1,65 až 1,85 (mt, 2H: CH2 v poloze 15),-1,73 (s, 3H: CH3 v poloze 33);
2,03 (mt, IH: CH v poloze 29); 2,60 až 2,85 (mt, 2H: CH v poloze 4 a IH skupiny CH2 v poloze 25); 2,64 (dd, J = 14 a 11 Hz, IH: IH skupiny CH2 v poloze 17); 2,85 (mt, ΪΗ: IH skupiny
CH2 v poloze 25); 2,95 (mt-, IH : CH v poloze 16); 3,20 (dd, J =
14 a 2,5 Hz, IH: IH skupiny CH2 v poloze 17) ; 3,60 (s, 3Ή:
OCH3) ; 3,81 (široký d, J = 18 Hz, IH ϊ: IH skupiny CH2 v poloze
9); 4,22 (mt, IH: IH skupiny CH2 v poloze 24); 4,30 až 4,55
(mt, 3H: IH skupiny CH2 v poloze 9 - IH skupiny CH2 v poloze 24 a CH v poloze 14); 4,83 (d, J = 9 Hz, IH: CH v - poloze 13);
4,96 (široký d, J. = 10 Hz, IH: CH v poloze 3); 5,47 (široký s, IH: NH) ; 5,65 (mt, IH: CH v poloze 10); 5,90 (široký d, J = 16 Hz, IH: CH v poloze 11) ; 6,03 (široký d, J = 17 Hz, -IH: CH v poloze 6); 6,14 (t, J = 3 Hz, IH: CH v poloze 26); 6,62 (dd, J = 17 a 7 Hz, IH: CH. v poloze 5); .7,48 (mt, IH: CONH); 7,87 (s,
IH: CH v poloze 20) .
O-methyloxim pristinamycinu IIA (směs Z a E izomerů 65/35) se může získat podle postupu popsaného v příkladu 17, ale z 8 g pristinamycinu IIA a 1,43 g hydroxhloridu methoxyalminu v 80 ml pyridinu. Po odpaření pyridinu za sníženého tlaku (2,7 kPa) • · · · · · «· c ·· · · ··· · · Μ » « · · ···· · · · ·«·« '· · 0 · 0 · · · · * · • « ··· · · 0 · *···*♦* «· «00 «0 «0 pří 45 °C, extrakci, míchání produktu v 300 ml diethyletheru, filtraci, promytí diethyletherem a sušení, za sníženého tlaku (90 Pa) při 40 °C se získá 7,51 g O-methyloximu pristinamycinu IIA (směs Z a E izomérů 65/35.) ve formě bílé pevné látky o teplotě- tání 204 °C, která se použije v následujících operacích.
Příklad 22 (16R)-16-(1-Pyrrolidinyl)amino-16-deoxopristinamycin IIB
Podle postupu popsaného v příkladu 17, ale z 3 g pristinamycinu IIB v 30 ml methanolu, 9 g síranu hořečnatého, 1,6 ml triethylaminu a 1,4 g hydroxhloridu 1-aminopyrrolidinu a po 18 hodinách míchání po přidání 0,43 g kyanoborohydridu sodného a
1,5 ml kyseliny octové, se reakční směs míchá 4 hodiny a získá se 3,5 g žlutého prášku, který se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie [eluent: dichlormethan/methanol/acetonítrii
90/5/5 objemově]. Pevná látka se míchá v diethyletheru a od- filtruje se' a získá se 0,56 g (16R)-16-(1-pyrrolidinyl)amino16-deoxopristinamycin IIB ve formě béžového prášku o teplotě tání 130 °C.
1H NMR spektrum (400 MHz, deuterochlorof orm, δ v ppm) : 0,95 a
1,00 (2 d, J - 6,5 Hz, 3H každý: CH3 v poloze 30 a CH3 v poloze 31); 1,06 (d, J = 6,5 Hz, 3H: CH3 v poloze 32); 1,53 (mt, 1H:
1H skupiny CH2 v poloze 15); 1,70 až 2,20 (mt, 10H: 1H skupiny CH2 v poloze 15 - CH2 v poloze 25 - CH2 v poloze 26 - CH v poloze 29 a 2 CH2 pyrrolidinylové skupiny); 1,83 (s, 3H: CH3 v poloze 33); 2,70 až 2,90 (mt, 6H: CH v poloze 4 - 1H skupiny CH2 v poloze 17 a 2 CH2N pyrrolidinylové skupiny); 3,06 (dd, J = 16 a '4 Hz, ΙΗ: 1H skupiny CH2 v poloze 17) ; 3,40 až 3,50 (mt,
2H: 1H skupiny CH2 v poloze 9 a CH v poloze 16); 3,82 a 3,97 (2 mt, 1H každý: CH2 v poloze 24); 4,37 (mt, ΙΗ: 1H skupiny CH2 v poloze 9),--4.,57 (mt, 1H: CH v poloze 14); 4,73 (dd, J = 9 a 3 • · · « · · ► * · fe ···
Hz, 1H: : CH v poloze 27) ; 4,77 '(dd, J = 10. a 2 Hz, 1H: CH v
poloze 3); 5,41 (d, J = 9 Hz, 1H: CH v poloze 13); 5,68 (mt,
1H: CH v poloze 10); 5,78 (dd, J = 17 a 2 Hz, 1H: CH v poloze
6); 6,01 (mt, 1H: CONH); 6,18 (d, J = 16 Hz, 1H: CH V poloze 11); 6,50 (dd, J = 17 a 5 Hz, 1H: CH v poloze 5); 8,10 (s, 1H: CH v poloze 20) .
Příklad 23 (16R)-16-Dimethylamino-16-deoxypristinamycin IIF
0,069 ml methylaminu (8M v ethanolu) a potom 0,015 ml kyseliny octové se při teplotě okolo 20 °C, pod. argonem přidá k 0,27 g pristínamycinu IIF v 7 ml bezvodého acetonitrilu. Směs se míchá 17 hodin při teplotě okolo 20 °C a potom se v argonové atmosféře přidá 0,038 g kyanoborohydridu sodného a 0,13 ml kyseliny octové. Směs se míchá 3 hodiny při teplotě okolo 20 °C, a potom se přidá dalších 0,1 ml kyseliny octové. Reakční směs se znovu míchá 7 hodin při teplotě okolo 20 °C. Potom se přidá 0,9 g paraformaldehydu a reakční směs se míchá 17 hodin při teplotě okolo 20 °C. Získaná bílá suspenze se filtruje a filtrát se odpaří do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě okolo 30 °C. Zbylý hustý olej se převede do 15 ml ethylacetátu a 3 ml vody. Po 15 minutách míchání se pH roztoku upraví nejprve na 9 přidáním koncentrovaného hydroxidu
sodného a potom na 11 přidáním 1,5 ml IN roztoku hydroxidu
sodného. Získaná směs se míchá 1 hodinu, po usazení se rozdělí
a organická fáze se dvakrát promyje 1 ml vody a potom se
třikrát extrahuje IN roztokem kyseliny chlorovodíkové (10 ml, 1 ml a 0,5 ml) . Spojené kyselé vodné fáze se promyjí 3 ml etheru a potom se zalkalizují na pH 10-11 přidáním koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného. Získaná vodná fáze se extrahuj e dvakrát 4 ml dichlormethanu a organické fáze se spojí, promyjí se 2 ml vody, suší se nad síranem hořečnatým, filtrují se přes fritu a potom se odpaří do sucha za sníženého ·♦ ···· ·· * * · φ · 4 • 444 4 4 • · # · · • ♦ 4 4
9444 499 4 9 4 tlaku (2,7 kPa) při teplotě 30 °C, za získání bílé pevné látky. Ta se míchá v 5 ml etheru a potom se filtruje a suší do konstantní hmotnoati (90 Pa, 20 °C) za získání 0,17 g bílého prášku. Prášek se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie. [eluent: dichlormethan/methanol/acetonitril (92/4/4) * za získání 0,067 g (16R)-16-dimethylamino-16-deoxypristinamycinu IIF ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 132 °C.
XH NMR spektrum (400 MHz, deuterochloroform, δ v ppm)·. 0,90 až 1,00 (mt, 6H: CH3 v poloze 30 a CH3 ethylové skupiny v poloze 29),-1,07 (d, J = 6,5 Hz, 3H: CH3 v poloze 32); 1,18 a 1,50 (2 mt, 1H každý: CH2 ethylové skupiny v poloze 29); 1,60 až 2,00 (mt, 6H: CH2 v poloze 15 - CH2 v poloze 25 - 1H skupiny CH2 v poloze 26 a CH v poloze 29); 1,78 (s, 3H: CH3 v poloze 33); 2,12 (mt, 1H: 1H skupiny CH2 v poloze 26); 2,37 (s, 6H: N(CH3)2); 2,62 a 2,99 (2 dd, J = 16 a 10,Hz a J = 16 a 4 Hz, 1H každý: CH2 v poloze 17); 2,76 (mt, 1H: CH v poloze 4); 3,22 (mt, 1H: CH v poloze 16); 3,51 (mt, 1H: 1H skupiny CH2 v poloze 9); 3,83 a 3,94 (2 mt, 1H každý: CH2 v poloze 24); 4,35 (mt,
1H: 1H skupiny CH2 v poloze 9); 4,67 (mt, 1H: CH v poloze 14);
4,75 (dd, J = 9 a 2,5 Hz, 1H: CH v poloze 27) ; 4,91 . (dd, J =
9,5 a 1,5 Hz, 1H h CH v poloze 3); 5,35 (d. J = 9 Hz, 1H: CH v
poloze 13); 5,66 (mt, 1H: CH v poloze 10); 5,80 (dd, J = 16 a
1,5 Hz, 1H: CH v poloze 6); 6,02 (mt, 1H: CONH); 6,18 (d, J =
16 Hz, 1H: CH v poloze 11); 6,54 (dd, J. = 16 a 5 Hz, 1H: CH v
poloze 5); 8,07 (s, 1H: CH v poloze 20).
Příklad 24
Za použití analogických postupů, jako je popsáno výše, se připraví následující produkty:
(16R)-16-(methoxy)(methyl)amino-16-deoxopristinamycin IIB (16R)-16-(methoxy)(methyl)amino-16-deoxopristinamycin IIA (16R)-16-(ethoxy)(methyl)amino-16-deoxopristinamycin IIB (16R)-16-(ethoxy)(methyl)amino-16-deoxopristinamycin IIA
0 0 · · · · 0 0 0 00 0 0
0 0 0 • • 0 0 0 0 0 0
0 0 00 0 0 • 0 0 0 0
• 0 0 0 0 0 0 00 0 • 0 0 0 0 0 0 0
(16R)-1’6-(methyl) (propoxyl)amino-16-deoxopristinamycin IIB (16R)-16-(methyl)(propoxyl)amino-16-deoxopristinamycin IIA (16R)-16-(allyloxy)(methyl)amino-16-deoxopristinamycin IIB (16R)-16-(allyloxy)(methyl)amino-16-deoxopristinamycin IIA (16R)-16-(cyklopropyl) (methyl)amino-16-deoxopristinamycin IIB (16R)-16-(cyklopropyl)(methyl)amino-16-deoxopristinamycin IIA (16R)-16-(methyl)(propin-2-yl)amino-16-deoxopristinamycin IIB (16R)-16-(methyl)(propin-2-yl)amino-16-deoxopristinamycin IIA (16R)-16-(methyl) (1-pyrrolidinyl)amino-16-deoxopristinamycin.
Předkládaný vynález se také týká farmaceutických prostředků obsahujících nejméně jeden, derivát streptograminu' podle předkládaného vynálezu, v čistém stavu, v kombinaci s derivátem streptograminu skupiny B, pokud je to. vhodné, ve formě soli, a/nebo ve formě kombinace s jedním nebo více kompatibilními a farmaceuticky přijatelnými ředidly nebo adjuvanty.
Prostředky podle předkládaného vynálezu se mohou použít- ve formě pro orální, parenterální, místní nebo rektální podávání nebo ve formě aerosolu.
Jako pevné prostředky pro orální podávání se mohou použít tablety, pilulky,. prášky, želatinové tobolky nebo granule.. V těchto prostředcích jsou aktivní složky podle předkládaného vynálezu smíseny s jedním nebo více inertními ředidly nebo adjuvanty, jako je škrob, sacharóza nebo laktóza. Tyto prostředky mohou také obsahovat látky jiné než jsou ředidla, například mazadlo, jako je stearát hořečnatý nebo povlaky určené pro pomalé uvolňování.
Jako kapalné prostředky pro orální podávání se mohou použít farmaceuticky přijatelné roztoky, suspenze, emulze, sirupy a tinktury obsahující inertní ředidla, jako je voda nebo parafinový olej. Tyto prostředky mohou obsahovat látky jiné než jsou ředidla, například zvlhčovadla, sladidla, nebo příchutě.
• * ·
• · · • - '· • · • · • · ·' ·
Prostředky pro parenterální podávání mohou být emulze nebo sterilní roztoky. Jako rozpouštědlo nebo vehikulum se může použít propylenglykol, polyethylenglykol, rostlinné oleje, zejména olivový olej nebo injektovatelné organické estery, například ethyloleát. Tyto prostředky mohou také obsahovat adjuvanty, zejména zvlhčovadla, isotonizující emulgátory, dispergační a stabilizační činidla.
Sterilizace se může.provést několika způsoby, například pomocí bakteriologického filtru, ozářením nebo zahřátím. Mohou se také připravit ve formě sterilních pevných prostředků, které se mohou rozpustit těsně před použitím ve sterilní vodě nebo v jakémkoli jiném injektovatelném sterilním médiu.
Prostředky pro místní podávání mohou být například krémy, masti, vody nebo aerosoly.
Prostředky pro rektální podávání jsou čípky nebo rektální tobolky, které obsahují, kromě aktivní látky, přísady, jako je kakaové máslo, semikrystalické glyceridy nebo polyethylenglykoly.
Prostředky mohou být také ve. formě aerosolů. Pro použití ve formě' kapalných aerosolů mohou být prostředky upraveny do formy stabilních sterilních roztoků nebo pevných prostředků, které se rozpustí těsně před použitím pomocí apyrogenní sterilní vody, solanky nebo jakéhokoli jiného farmaceuticky přijatelného vehikula. Pro použití ve formě suchých aerosolů určených pro přímé inhalování, se aktivní složka jemně rozetře a spojí se s pevným ředidlem nebo vehikulem rozpustným ve voděo velikosti částic 30 až 80 μιτι, například . dextraněm, mannitolem nebo laktózou.
Při léčení člověka jsou nové. deriváty streptograminů podle předkládaného vynálezu- zvláště vhodné při léčení infekcí bakteriálního původu. Dávky závisí na požadovaném efektů a na • ·· • ·»· · · * · · · · • * ·.· ·.. · · ·.·«'······· ·· ··· · · · « trvání léčby. Lékař obvykle určí příslušnou dávku v závislosti na léčení, podle věku, hmotnosti a stupně infekce a všech dalších faktorů specifických pro pacienta, který se má léčit.
Dávka se obecně pohybuje mezi 1 až 3 g aktivní látky ve 2 až 3 dávkách za den při orálním podávání dospělému člověku.
Následující příklad ilustruje prostředek podle předkládaného vynálezu.
Příklad
Tablety obsahující 250 mg aktivní látky, které, mají následující složení a připraví se podle obvyklého postupu:
(16R)-16-dimethylamino-16-deoxo-pristinamycin ITA 175 mg pristinamycin IB 75 mg přísady: škrob, hydratovaný oxid křemičitý, do 500 mg dextrin, želatina, stearát hořečnatý:
•· fefefefe fefe • · · ·' fe ♦ • ·fefe fe · • fefefefe « fefefe • fefefe fefefe fefe · fefe fefe • fe * fe • fefe · • fefe · fefe fefe /V Zjwo ~

Claims (13)

  1. PATENTOVÉ
    NÁROKY
    1. Derivát streptograminu skupiny A obecného vzorce I
    R1 (l) kde:
    Ri je skupina -NR''R', kde R je atom vodíku nebo methylová skupina a R'' je atom vodíku nebo alkylová skupina, cykloalkylová skupina, allylová skupina, propinylová skupina, benzylová skupina nebo skupina -OR , kde R je atom vodíku nebo alkylová skupina, cykloalkylová skupina, allylová skupina, propinylová skupina nebo benzylová skupina nebo R' je skupina -NR3R4, kdy R3 a R4 jsou methylová skupina, nebo tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, nasycený nebo nenasycený čtyřčlenný nebo pětičlenný heterocyklus·, který může dále obsahovat jiné heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom' dusíku, atom kyslíku nebo atom síry,
    R2 je atom vodíku nebo methylová skupina nebo ethylová skupina a vazba ---- je jednoduchá vazba nebo dvojná vazba, a kde, pokud není uvedeno jinak, alkylová skupina je přímá nebo rozvětvená a obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku; cykloalkylová skupina obsahuje 3 až 4 atomy uhlíku; řetězec -vVW· v poloze 16 znamená: pokud R'' je jiné než -OR' '' nebo -NR,R4, R epimer nebo směsi R a S epimerů, kde R epimer převažuje, a pokud R' je -OR'' ' nebo -NR3R4, R a S epimery a jejich směsi, ♦ · · ·· ·· • · ·· · t · ♦ • · · 9 4 4 4 • ······· • 9 44 9 4994
    9444 449 ·» φ«· <© » ©© a také jeho soli.
  2. 2. Derivát streptograminů skupiny A podle nároku 1, kde
    Ri je skupina -NRR, kde R je atom vodíku nebo methylová skupina a R je atom vodíku, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, allylová skupina, propinylová skupina, benzylová skupina nebo skupina -OR , kde R jé alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, allylová skupina nebo propinylová skupina nebo R je skupina -NR3R4; kdy R3 a R4 jsou methylová skupina nebo mohou tvořit společně s atomem dusíku, ke kterému, jsou připojeny, nasycený nebo nenasycený čtyřčlenný nebo pětičlenný heterocyklus, který může dále obsahovat jiné heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku,' atom kyslíku nebo atom síry,. ,R2 je atom vodíku nebo methylová skupina nebo ethylová skupina a vazba *· - - je jednoduchá vazba nebo dvojná vazba, a také jejich soli, a kde řetězec v poloze 16- znamená: pokud R je jiné než -OR' nebo -NR3R4, R epimer nebo směsi R a S epimerů, kde R epimer převažuje a pokud R je skupina OR' nebo -NR3R4, R a S epimery a jejich směsi.
  3. 3. Derivát streptograminů skupiny A podle nároku 1 nebo 2, kde
    Ri je skupina -NRR, kde R je atom vodíku nebo methylová skupina a R je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina, allylová skupina, propinylová skupina, benzylová skupina nebo skupina -OR', kde R je alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo allylová nebo propinylová skupina nebo R je skupina NR3R4, kde R3 a R4 mohou společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvořit pětičlenný nasycený heterocyklus, R2 je methylová skupina nebo ethylová skupina a vazba - - - je jednoduchá vazba nebo dvojná vazba, a také jejich soli, a • tt tttttttt tttt · tttt tttt • tttt « · tttt tttttt tt • tttttt tttt · tttttttt • tttttt tt tt tttt tttt · tt · tttt tt tttttttt tttttt· tttttt tttt tttttt tttt tttt kde řetězec-WVV v poloze 16- znamená:, pokud R je jiné než -OR'' nebo -NR3R4, R epimer nebo směsi R a S epimerů, kde R epimer převažuje a pokud R je skupina -OR''' nebo -NR3R4, R a S epimery a jejich směsi.
  4. 4. Derivát streptograminů skupiny A podle.nároku 1, kterým je (16R)-16-dimethylamino-16-deoxopristinamycin IIA a-také jeho soli'.
    tt
  5. 5. Derivát streptograminů skupiny- A podle nároku 1, kterým je (16R)-16-methoxyamino-16-deoxopristinamycin IIS a také jeho soli..
  6. 6. Derivát streptograminů skupiny-A podle nároku 1, kterým je (16R)-16-ethoxyamino-16-deoxopristinamycin IIB a také jeho soli.
  7. 7. Derivát streptograminů skupiny A podle nároku 1‘, kterým je (16R)-16-allylcxyaminc-16-deoxopristinamycin IIB a také jeho soli.
    Derivát streptograminů skupiny A podle nároku 1, (16R)-16-methoxyamino-16-deoxópristinamycin IIA a soli.
    kterým je také jeho
    Způsob přípravy derivátu streptograminu podle nároku 1 v y z n ačujicí se tím, že' se amin obecného vzorce III :
    H2N-R (III) kde R'' je definováno výše, reaguje se pristinamycinu obecného vzorce II:
    složkou přírodního (H)
    O
    • ft · ftftft • ftft- • • · ft. ft ft · • ft ft ft • · ft . ft • ftftft • ft • ft · • · • · ft • . • · ft ftftft • · • ft • · • ·
    kde R2 je definováno podle nároku 1 a se na získaný enaminový (oximový) meziprodukt působí redukčním činidlema potom, pokud je to vhodné pro přípravu derivátu streptograminu podle nároku 1, kde R' je methylová skupina, se' provede druhá redukční aminace působením formaldehydu nebo derivátu generujícího formaldehyd in šitu, následovaná redukcí enaminového meziproduktu a získaný produkt se popřípadě převede na sůl. a/nebo se oddělí jeho R epimer.
    10. Způsob podle nároku 9 v y z n a čující se tím, ze se pro přípravu derivátu streptograminu podle nároku 1, kde R' ' je skupina -OR', oximový meziprodukt obecného vzorce IV:
    kde R2 a R''' jsou- definovány podle nároku 1, izoluje a potom se převede pomocí redukce na derivát .streptograminu podle nároku 1, kde R' je atom vodíku, který se může popřípadě použít při následné- redukční aminační reakci.
    11.Způsob přípravy derivátu streptograminu podle nároku- 1 vyznačující se tím, že se keton odpovídající požadovanému zbytku R'' reaguje aminoskupinu obecného vzorce V:
    s derivátem obsahujícím
    O
    CH, (V) ·· ··«· » 9 9
  8. 9 9 99 kde R2 je definováno výše, a potom, pokud se to požaduje pro získání derivátu streptograminu podle nároku 1, kde R' je methylová skupina, se provede druhá redukční aminace puso-, bením formaldehydu nebo derivátu generujícího formáldehyd in sítu a enaminový meziprodukt se redukuje a získaný produkt se popřípadě převede na sůl a/nebo se oddělí jeho R epimer.
  9. 12. Kombinace vyznačující se tím, že obsahují derivát streptograminu skupiny A podle nároku 1 a derivát streptograminuskupiny B. ' .
  10. 13. Kombinace podle nároku 12 vyznačující se tím, že derivát streptograminu skupiny B je vybrán z přírodních nebo polosyntetických složek.
  11. 14. Kombinace podle nároku 12 vyznačující se tím, že derivát streptograminu skupiny B je vybrán z pristinamycinu IA, pristinamycinu IB, pristinamycinu Ic, pristinamycinu ID, pristinamycinu IE, pristinamycinu IF, pristinamycinu IG, virginiamycinu S1( S3 nebo S4, vernamycinu B nebo C nebo etamycinu.
  12. 15. Kombinace podle nároku 12 vyznačující se tím, že ' derivát streptograminu skupiny B je vybrán z derivátů streptograminu obecného vzorce A:
    N
    HO · ···· • · · • ··· • ·· ·· ·· · · · · • « · · · • · · · · · • · · · · ··· ·· ·· • ·· · ··· kde :
    1. Rb, Rc, Re a Rf jsou atom vodíku, Rd je atom vodíku nebo dimethylaminoskupina a Ra je skupina vzorce -CH2R'a, kde Ra je 3-pyrrolidinylthioskupina nebo 3- nebo 4-piperídylthioskupina, která , může být substituovaná alkylovou skupinou nebo alkylthioskupina substituovaná 1 nebo 2 hydroxysulfonylovými skupinami, alkylaminoskupinami, dialkylaminoskupinami (které jsou samotné popřípadě substituované merkaptoskupinou nebo dialkylaminoskupinou), nebo substituovaná 1 nebo 2 popřípadě substituovanými piperazinovými kruhy, morfolinoskupinami, thiomorfolinoskupinami, piperidinoskupinami, 1-pyrrolidinylovými skupinami, 2-, 3- nebo 4-piperidylovými skupinami nebo
    2- nebo 3-pyrrolidinylovými skupinami (které mohou být substituované alkylovou skupinou), nebo alternativně Ra je skupina vzorce =CHRa, kde Ra je 3-pyrrolidinylaminoskupina,
    3- nebo 4-piperidylaminoskupina, 3-pyrrolidinyloxyskupina, 3nebo 4-piperidyloxyskupina, 3-pyrrolidinylthi.oskupina, · 3nebo 4-piperidylthioskupina, která může být substituovaná alkylovou skupinou nebo Ra je alkylaminoskupina, alkyloxy' skupina nebo alkylthioskupina substituovaná ,1 nebo 2 hydroxysulfonylovými skupinami, alkylaminoskupinami, dialkylaminoskupinami (které jsou samotné popřípadě substituované dialkylaminoskupinou), nebo trialkylamonioskupinami, 4- nebo
    5-imidazolylovými skupinami, nebo 1 nebo 2 popřípadě substituovanými piperazinovými kruhy, morfolinoskupinami, thiomorfolinoskupinami, piperidinoskupinami, 1-pyrrolidinylovými skupinami, 2-, 3- nebo 4-piperidylovými skupinami nebo
    2- nebo 3-pyrrolidinylovými skupinami (které mohou být substituované alkylovou skupinou), nebo
    Ra je 3- nebo 4-chinuklidinylthiomethylová skupina nebo alternativně
    2. Ra je atom vodíku a
    ;.3?SŠ£
    • ·· · »·· ·«·· ·9·
    a) buď Rb, Re a Rf jsou atom vodíku, Rd je skupina -NHCH3 nebo -N(CH3)2 a Rc je atom chloru nebo atom bromu, nebo je to alkenylová skupina obsahující 3 až 5 atomů uhlíku [pokud Rd j-e skupina -N(CH3)2] ,
    b) nebo Rb, Rd, Re a Rf jsou atom vodíku a Rc je atom* halogenu, nebo aminomnoalkylová skupina, aminodialkylová skupina, alkyloxyskupina, trif luormethoxyskupina, thioalkylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo trihalogenmethylová skupina,
    c) nebo Rb, Rc, Re a Rf jsou atom vodíku a Rd je atom halogenu, nebo ethylaminoskupina, diethylaminoskupina nebo methylethylaminoskupina, alkyloxyskupina nebo 'trifluormethyloxyskupina, thioalkylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina nebo trihalogenmethylová skupina,
    d) nebo Rb, Re a Rf jsou atom vodíku a Rc je atom halogenu nebo amínomonoalkylová skupina nebo aminodialkylová skupina, alkyloxyskupina nebo trifluormethyloxyskupina, thioalkylová skupina nebo alkylová skupina obsahující 'l až 3 atomy uhlíku, a Rd j e atom halogenu nebo aminoskupina, aminomonoalkylová skupina nebo aminodialkylová skupina, aíkyloxyskupina nebo trifluormethyloxyskupina, thioalkylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo trihalogenmethylová skupina,
    e) nebo Rc, Re a Rf jsou atom vodíku a Rb a Rd jsou methylová skupina.
  13. 16.Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje nejméně jeden derivát streptograminů podle nároku 1 až 8, popřípadě v kombinaci s derivátem streptograminů skupiny B a/nebo popřípadě v kombinaci s jakýmkoli kompatibilním a farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo adjuvantem.
CZ2000295A 1998-07-24 1998-07-24 Deriváty streptograminu, způsob jejich přípravy a prostředky, které je obsahují CZ2000295A3 (cs)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2000295A CZ2000295A3 (cs) 1998-07-24 1998-07-24 Deriváty streptograminu, způsob jejich přípravy a prostředky, které je obsahují

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2000295A CZ2000295A3 (cs) 1998-07-24 1998-07-24 Deriváty streptograminu, způsob jejich přípravy a prostředky, které je obsahují

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2000295A3 true CZ2000295A3 (cs) 2000-05-17

Family

ID=5469399

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2000295A CZ2000295A3 (cs) 1998-07-24 1998-07-24 Deriváty streptograminu, způsob jejich přípravy a prostředky, které je obsahují

Country Status (1)

Country Link
CZ (1) CZ2000295A3 (cs)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU641785B2 (en) Rapamycin derivatives
AU676198B2 (en) O-alkylated rapamycin derivatives and their use, particularly as immunosuppressants
EP1893573B1 (en) Inhibitors of hcv replication
JPH10510270A (ja) ラパマイシンの４２−オキシムおよびヒドロキシルアミン
CZ284650B6 (cs) Nové demethoxyderiváty rapamycinu, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
JP2000510815A (ja) ラパマイシン誘導体
BG64955B1 (bg) Тетразол-съдържащи аналози на рапамицин, които имат съкратен период на полуразпадане
JP5661100B2 (ja) リファマイシン誘導体
US5599927A (en) Macrocyclic immunomodulators with novel cyclohexyl ring replacements
BRPI0911991B1 (pt) Derivados de 5-hidroximetil-oxazolidin-2-ona para o tratamento de doenças intestinais bacterianas
EP1056771B1 (fr) Derives de streptogramines, leur preparation et les compositions qui les contiennent
US6815437B1 (en) Streptogramines, their preparation and compositions containing them
CZ2000295A3 (cs) Deriváty streptograminu, způsob jejich přípravy a prostředky, které je obsahují
WO2014049356A1 (en) Erythromycin ketolide derivatives bearing c-10 modifications
CN111527093B (zh) 抗菌杂环化合物及其合成
CZ2002227A3 (cs) Deriváty streptograminu, způsob jejich přípravy a kompozice, které je obsahují
CZ284383B6 (cs) Nové deriváty streptograminu, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice tyto streptograminy obsahující
JP4225377B2 (ja) ストレプトグラミン誘導体、その製造およびそれを含有する組成物
EP3737385A1 (en) Glycosyltransferase inhibitors
WO2001007467A1 (fr) Derives de streptogramines, leur preparation et les compositions qui les contiennent
MXPA98001665A (en) Polymorphoses of profarmaco of 6-n- (l-ala-l-ala) -trovafloxacin, procedure for its preparation and use of mis
JP2001527076A (ja) 海綿動物から単離されるアスマリンａ及びｂを含む細胞毒性アルカロイド誘導体
FR2796950A1 (fr) Derives de streptogramines, leur preparation et les compositions qui les contiennent

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic