JP2001524105A

JP2001524105A - 新規なサイクロスポリン誘導体、それらの製造及びそれらを含有する製薬学的組成物

Info

Publication number: JP2001524105A
Application number: JP54666498A
Authority: JP
Inventors: エベルス，ミシエル; ミニヤニ，セルジユ; カリー，ジヤン−クリストフ; フイロシユ，ブルノ; バシヤルデ，ジヨルジユ; バンスーサン，クロード; ゲゲン，ジヤン−クリストフ; バリエール，ジヤン−クロード
Original assignee: ローン−プーラン・ロレ・ソシエテ・アノニム
Priority date: 1997-04-30
Filing date: 1998-04-27
Publication date: 2001-11-27
Also published as: TNSN98057A1; FR2762843A1; AU7535798A; EP0979244A1; MA26488A1; EP0979244B1; FR2762843B1; DE69829175T2; US5977067A; DE69829175D1; ZA983618B; ES2236902T3; WO1998049193A1; PT979244E; ATE290015T1

Abstract

(57)【要約】本発明は一般式（Ｉ）、式中、ＲはＨまたは基（Ｉａ）であり、ここで、Ａｌｋ−Ｒ⁰はメチルであるか、またはＡｌｋは直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキレンまたは（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキレンであり、そしてＲ⁰はＨ、ＯＨ、ＣＯＯＨもしくはアルキルオキシカルボニルのいずれか、あるいは−ＮＲ₁Ｒ₂基、ここで、Ｒ¹及びＲ²は同一または異なり、Ｈ、アルキル、アルケニル、（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル、場合により置換されていてもよいフェニルを表すか、あるいはベンジルまたは置換もしくは未置換のヘテロサイクリル化合物（５もしくは６鎖及び１〜３ヘテロ原子）を表し、あるいはＲ₁及びＲ₂は窒素原子と共に別のヘテロ原子：Ｎ、ＯまたはＳを含有し且つ場合により置換されていてもよい５または６鎖を有する複素環式化合物を形成し、あるいは基（Ｉｂ）、ここで、Ｒ₁及びＲ₂は上に定義したとおりであり、Ｒ₃はＨもしくはアルキルであり、そしてｎ＝２〜４であり；Ｒ’は基（Ｉｃ）または（Ｉｄ）であり、ここで、Ｒ₄はアルキルチオ、アミノアルキルチオ、アルキルアミノアルキルチオ、ジアルキルアミノアルキルチオ、ピリミジニルチオ、チアゾリルチオ、Ｎ−アルキルイミダゾリルチオ、ヒドロキシアルキルフェニルチオ、ヒドロキシアルキルフェニルオキシ、ニトロフェニルアミノ、２−オキソピリミジン−１−イルであり、そしてＲ’₄はアルキルを表し；そしてＲ”はＨまたはＯＨを表し、ただし、Ｒ及びＲ”は同時にＨではない、のサイクロスポリン誘導体及び存在する場合それらの製薬学的に許容しうる塩類に関する。これらの新規な生成物はレトロウイルス感染の処置及び／または予防のために特に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】新規なサイクロスポリン誘導体、それらの製造及びそれらを含有する製薬学的組成物本発明は一般式：の新規なサイクロスポリン誘導体、それらの塩類、それらの製造及びそれらを含有する製薬学的組成物に関する。一般式（Ｉ）の誘導体はレトロウイルス感染、より具体的にはエイズ（後天性免疫不全症候群）及び関連症候群［ＡＲＣ（エイズ関連症候群）］の処置及び／または予防に有用である。１または３位でそれぞれ修飾されたサイクロスポリン誘導体は以前に英国特許出願２，２０５，３１７及び欧州特許ＥＰ１９４，９７２中に免疫抑制薬として記述されている。非常に短い鎖により１位で修飾されたサイクロスポリン誘導体は、ＡＩＤＳの処置に有用な薬剤としてＳ．ＢａｒｔｚによりＰｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９２、５３８１（１９９５）中に記述されているが；しかしながら、より長い鎖は活性の消失をもたらした。様々に修飾されたサイクロスポリン誘導体、特に［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−サイクロスポリン誘導体は以前に欧州特許４８４，２８１中及びＥｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１７、１３５９（１９８７）中に記述されている。これらの誘導体はエイズの処置に有用である。今回、一般式（Ｉ）、式中：Ｒは水素原子または構造： −Ｓ−Ａｌｋ−Ｒ⁰ （Ｉａ）の基であり、ここで、 −Ａｌｋ−Ｒ⁰はメチル基を表すか、あるいはまた −Ａｌｋは２〜６個の炭素原子を含有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキレン基または３〜６個の炭素原子を含有するシクロアルキレン基を表し、そして −Ｒ⁰は・水素原子またはヒドロキシル、カルボキシルもしくはアルキルオキシカルボニル基のいずれか、・あるいは−ＮＲ₁Ｒ₂基、ここで、Ｒ¹及びＲ²は同一または異なり、水素原子または場合により（ハロゲン原子、アルキルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノで）置換されていてもよいフェニル、アルキル、アルケニル（２〜４Ｃ）もしくはシクロアルキル（３〜６Ｃ）基を表すか、あるいはベンジルまたはヘテロサイクリル基を表し、後者は飽和または不飽和であり、そして５または６環員及び１〜３個のヘテロ原子を含有し、あるいはＲ₁及びＲ₂はそれらが結合する窒素原子と共に、窒素、酸素または硫黄から選択される別のヘテロ原子を含有することができ且つ場合によりアルキル、フェニルまたはベンジルで置換されていてもよい４〜６員の複素環を形成し、・あるいは一般式：式中、Ｒ₁及びＲ₂は上に定義したとおりであり、Ｒ₃は水素原子またはアルキル基を表し、そしてｎは２から４までの整数である、の基、を表し、Ｒ’は基 −ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−Ｒ₄ （Ｉｃ）または −ＣＨ₂−Ｓ−Ｒ’₄ （Ｉｄ）を表し、ここで、Ｒ₄はアルキルチオ、アミノアルキルチオ、アルキルアミノアルキルチオ、ジアルキルアミノアルキルチオ、ピリミジニルチオ、チアゾリルチオ、Ｎ−アルキルイミダゾリルチオ、ヒドロキシアルキルフェニルチオ、ヒドロキシアルキルフェニルオキシ、ニトロフェニルアミノまたは２−オキソピリミジン−１−イル基を表し、そしてＲ’₄はアルキル基を表し、そしてＲ”は水素原子またはヒドロキシル基を表し、ただし、Ｒ及びＲ”は同時に水素原子ではなく、そして上に定義されたアルキル部分または基は直鎖状または分枝鎖状であり、１〜４個の炭素原子を含有すると理解される、のサイクロスポリン誘導体及び存在する場合それらの製薬学的に許容しうる塩類がそれらの強力な活性のために特に有益であることが見いだされた。一般式（Ｉ）において、Ｒ₁及び／またはＲ₂がヘテロサイクリルを表す場合、これをピリジル、テトラヒドロピリジル、ピペリジル、イミダゾリル、オキサゾリルまたはチアゾリルから都合よく選択することができる。Ｒ₁及びＲ₂がそれらが結合する窒素原子と共にヘテロサイクリルを形成する場合、例として、ヘテロサイクリル基をアゼチジニル、ピペリジル、ピペラジニル、Ｎ−メチル−ピペラジニル、Ｎ−フェニルピペラジニル、Ｎ−ベンジルピペラジニル、ピリジル、イミダゾリル、モルホリノ、チオモルホリノ、テトラヒドロピリジル、メチルテトラヒドロピリジル（例えば４−メチルテトラヒドロピリジル）またはフェニルテトラヒドロピリジル（例えば４−フェニルテトラヒドロピリジル）から選択することができる。本発明により、Ｒ’が式（Ｉｃ）の基である場合の一般式（Ｉ）の生成物を一般式：式中、Ｒ”は上に定義したとおりである、の８’−ブロモ−３’−アセトキシサイクロスポリンから、一般式：ＨＳ−Ｒ”₄ （IIIａ）式中、Ｒ”₄はアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ピリジニル、チアゾリル、Ｎ−アルキルイミダゾリルもしくはヒドロキシアルキルフェニル基または一般式：ＨＯ−Ｒ"'₄ （IIIｂ）式中、Ｒ"'₄はヒドロキシアルキルフェニル基または一般式：Ｈ₂Ｎ−Ｒ""₄ （IIIｃ）式中、Ｒ""₄はニトロフェニル基または２−オキソピリミジンの基を表す、のアミンを表す、のフェノールを表す、のチオールとの反応により得ることができ、その反応を塩基性媒質中で実施し、次に、ヒドロキシの保護アセチル基を取り除き、Ｒ”がヒドロキシルである誘導体を得ることが所望される場合及びＲ”が水素原子であるサイクロスポリン誘導体から出発して反応を実施した場合、必要な場合、次に［ＭｅＬｅｕ］⁴残基の４’位でのヒドロキシル化の操作を続けてもよく、そして／またはＲが水素原子以外であるサイクロスポリン誘導体を得ることが所望される場合、次に一般式（Ｉａ）の鎖の置換の操作を続ける。特に、２０ないし４５℃の間の温度で、ケトン（例えばアセトン）またはアミド（例えばジメチルホルムアミド）のような溶媒中で、アルカリ金属（好ましくはナトリウム）アミド、フェノレートまたはチオレートの存在下で反応を実施する。Ｒ”が水素原子である一般式（II）の臭素化誘導体はＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、５７、２６８９（１９９２）中に記述されている。Ｒ”がヒドロキシル基である対応する誘導体を類推により製造することができる。本発明により、Ｒ’が式（Ｉｄ）の基である場合の一般式（Ｉ）の生成物を一般式：式中、Ｒ”は上に定義したとおりであり、Ａｃはアセチル基を表す、の酸の混成無水物から得ることができ、まず第一に光を排除してＮ−ヒドロキシ −２−チオピリジンの塩との反応によりチオヒドロキサム酸エステルに転化し、次に、一般式：Ｒ’₄−Ｓ−Ｓ−Ｒ’₄ （IV）式中、Ｒ’₄は上に定義したとおりである、のジスルフィドの存在下で照射により光化学的に転化し、そして３’位のヒドロキシルの保護アセチル基を取り除き、最後に、Ｒ”がヒドロキシルである誘導体を得ることが所望される場合及びＲ”が水素原子であるサイクロスポリン誘導体から出発して反応を実施した場合、必要な場合、次に［ＭｅＬｅｕ］₄残基の４ ’位でのヒドロキシル化の操作を続けてもよく、そして／またはＲが水素原子以外であるサイクロスポリン誘導体を得ることが所望される場合、次に一般式（Ｉａ）の鎖の置換の操作を続ける。暗闇で５ないし１０℃の温度で、塩素化溶媒（例えば、クロロホルム、ジクロロメタンもしくはジクロロエタン）またはエーテル（例えば、テトラヒドロフランもしくはジオキサン）のような有機溶媒中でＤ．ＢａｒｔｏｎによりＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）４３、４２９７（１９８７）中に記述された方法の類推により、そして次に１０ないし３０℃の間の温度で光を照射することにより反応を実施する。好ましくは、Ｎ−ヒドロキシ−２−チオピリジンのナトリウム塩を使用する。ヒドロキシル官能基が保護されている一般式（Ｖ）の酸はＰａｐｒｉｋａ等、ＢｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅＣｈｅｍ．、３、３２−３６（１９９２）により記述された。欧州特許出願ＥＰ４８４，２８１中に記述された方法によるかまたはそれの類推により４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ誘導体への［ＭｅＬｅｕ］⁴残基の４ ’位でのヒドロキシル化を実施する。一般式Ｒ⁰−Ａｌｋ−Ｓ−Ｓ−Ａｌｋ−Ｒ⁰ （VI）式中、Ｒ⁰及びＡｌｋは上に定義したとおりであり、そして必要な場合、反応を妨げる可能性がある官能基は前以て保護されている、のジスルフィドを式：式中、Ｒ’及びＲ”は上に定義したとおりである、のサイクロスポリン誘導体の活性化型と反応させ、続いて、必要な場合、保護基を取り除くことにより３位での一般式（Ｉａ）の鎖の置換を実施する。一般式（II）のサイクロスポリンの活性化型は、３位でサルコシン上で活性化された型を意味すると理解される。この活性化型は好ましくはインサイチューで製造される。通例、有機金属誘導体（特に、例えばｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドまたは混合物のようなリチウム誘導体）での処理により不活性雰囲気下で活性化を実施する。また、エーテル（特に、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルエチルエーテルまたは混合物）中で、−３２ないし−３８℃の間の温度で、アルカリ金属（例えば、ナトリウムまたはリチウム）アミドの存在下でアンモニア水中一般式（VII）のサイクロスポリンの活性化型を製造することも可能である。 −７８ないし０℃の間の温度で、炭化水素（例えばヘキサン）またはエーテル（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランもしくはｔ−ブチルメチルエーテル）のような有機溶媒中で一般式（VI）のジスルフィドの添加を都合よく実施する。窒素下で操作することが時折好ましい。Ｒ⁰基の置換基が反応を妨げる可能性がある場合、適合し、そして分子の残りの部分に影響を与えずに適所に入れ且つ取り除くことができる基でそれらを前以て保護することが好ましい。さらに、サイクロスポリン上に存在するヒドロキシル基を場合により反応を妨げないあらゆる基で保護してもよい。例として、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅＮＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊ．Ｗｉｌｅｙ、ＩｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅＰｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ（１９９１）またはＭｃＯｍｉｅ、ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、ＰｌｅｎｕｍＰｒｅｓｓ（１９７３）により記述された基から保護基を選択することができる。Ｒ”がヒドロキシル基である場合、欧州特許出願ＥＰ４８４，２８１中に記述されたように一般式（VII）の誘導体を製造することができ、次に、上記のように１位で鎖を修飾する。必要な場合、結晶化またはクロマトグラフィーのような物理的方法により、一般式（Ｉ）の新規なサイクロスポリン誘導体を精製することができる。Ｒ⁰がカルボキシルである場合の本発明のサイクロスポリン誘導体をそれ自体既知の方法により金属塩または窒素塩基との付加塩に転化することができる。水またはアルコールのような適切な溶媒中で、本発明の生成物に対する金属塩基（例えば、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属塩基）、アンモニアまたはアミンの作用によりこれらの塩を得ることができる。形成された塩は溶液の任意の濃縮後に沈殿し；それを濾過により分離する。製薬学的に許容しうる塩の例として、アルカリ金属（ナトリウム、カリウムもしくはリチウム）またはアルカリ土類金属（マグネシウムもしくはカルシウム）との塩、アンモニウム塩あるいは窒素塩基（エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、メチルアミン、プロピルアミン、ジイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジフェニレンジアミン、ベンズヒドリルアミン、キニン、コリン、アルギニン、リシン、ロイシンまたはジベンジルアミン）の塩を挙げることができる。Ｒ⁰がＮＲ₁Ｒ₂である場合の本発明のサイクロスポリン誘導体を既知の方法により酸との付加塩に転化することができる。これらの塩も本発明の範囲内に入ると理解される。製薬学的に許容しうる酸との付加塩の例として、無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸もしくはリン酸）または有機酸（コハク酸、フマル酸、酒石酸、酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸もしくはイセチオン酸またはこれらの化合物の置換誘導体）と形成される塩を挙げることができる。本発明の新規なサイクロスポリン誘導体はレトロウイルス疾患、より具体的にはエイズ及び関連症候群の予防及び処置に特に有用である。予防は特にＨＩＶウイルスにさらされたことがある患者、特に初感染後の数カ月または数年の間に疾病を発症する危険を示す、症状のない血清陽性者の処置を意味すると理解される。本発明の生成物はいかなる細胞毒性または細胞分裂抑制作用もない濃度で抗レトロウイルス活性を示す。一般式（Ｉ）の生成物の活性はＰａｕｗｅｌｌｓ等、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．Ｍｅｔｈ．、２０、３０９（１９８８）及びＯ．Ｓｃｈｗａｔｚ等、ＡＩＤＳＲｅｓｅａｒｃｈａｎｄＨｕｍａｎＲｅｔｒｏｖｉｒｕｓｅｓ、４（６）、４４１−４８（１９８８）により記述され、そしてＪ．Ｆ．Ｍａｙａｕｘ等、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９１、３５６４−６８（１９９４）により引用された技術において示されている。本発明の生成物によるウイルスの細胞破壊作用の抑制は、調べられた生成物のＥＣ₅₀に対するサイクロスポリンＡのＥＣ₅₀の割合で表して、２ないし２５の間の値で発揮される。Ｒが水素原子または構造（Ｉａ）の基であり、ここで、 −Ａｌｋ−Ｒ⁰がメチル基を表すか、あるいはまた −Ａｌｋが２〜６個の炭素原子を含有する直鎖状または分枝鎖状のアルキレン基を表し、そしてＲ⁰が−ＮＲ₁Ｒ₂基を表し、ここで、Ｒ¹及びＲ²が同一または異なり、アルキル基を表し、Ｒ’が基 −ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−Ｒ₄ （Ｉｃ）または −ＣＨ₂−Ｓ−Ｒ’₄ （Ｉｄ）を表し、ここで、Ｒ₄がアルキルチオ基を表し、そしてＲ’₄がアルキル基を表し、そしてＲ”が水素原子またはヒドロキシル基を表し、上に定義されたアルキル部分または基は直鎖状または分枝鎖状であり、そして１〜４個の炭素原子を含有すると理解され、ただし、Ｒ及びＲ”は同時に水素原子ではない、一般式（Ｉ）の生成物及び存在する場合それらの製薬学的に許容しうる塩類が特に有益である。本発明のさらにより好ましい態様により、Ｒが構造（Ｉａ）の基であり、ここで、 −Ａｌｋ−Ｒ⁰がメチル基を表すか、あるいはまた −Ａｌｋがエチレン基を表し、そしてＲ⁰が−ＮＲ₁Ｒ₂基を表し、ここで、Ｒ¹ 及びＲ²が同一または異なり、１または２個の炭素原子を含有するアルキル基を表し、Ｒ’が基 −ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−Ｒ₄ （Ｉｃ）または −ＣＨ₂−Ｓ−Ｒ’₄ （Ｉｄ）を表し、ここで、Ｒ₄がメチルチオ基を表し、そしてＲ’₄がメチル基を表し、そしてＲ”が水素原子またはヒドロキシル基を表し、あるいはまた、Ｒが水素原子であり、Ｒ’が上に定義したとおりであり、そしてＲ”がヒドロキシル基である、一般式（Ｉ）のサイクロスポリン誘導体及び存在する場合それらの製薬学的に許容しうる塩類、並びにこれらの生成物の中で、特に以下のサイクロスポリン誘導体：・［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹［（２Ｒ）−メチルチオサルコシン］³−サイクロスポリンＡ；・［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹［（２Ｒ）−２’−（ジエチルアミノ）エチルチオサルコシン］³−サイクロスポリンＡ；・［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹［４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルロイシン］⁴−サイクロスポリンＡ；・［（４Ｒ）−４−（（Ｅ）−４−（メチルチオ）ブテン−２−イル）−Ｎ，４ −ジメチルトレオニン］¹［（２Ｒ）−２’−（ジエチルアミノ）エチルチオサルコシン］³−サイクロスポリンＡ；・［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］１［（２Ｒ）−２’−（ジメチルアミノ）エチルチオサルコシン］３−［４’−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］⁴−サイクロスポリンＡ；及び存在する場合それらの製薬学的に許容しうる塩類が〜。限定を含まずに与えられる以下の実施例は本発明を具体的に示す。実施例１［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹［（２Ｒ）−メチルチオサルコシン］³−サイクロスポリンＡを以下の方法に従って製造する：（前以て水素化カルシウムで蒸留した）３．３ｃｍ³のジイソプロピルアミン及び（前以てナトリウムで蒸留した）３３ｃｍ³のテトラヒドロフラン中１６．６ｃｍ³の１，３−ジメチル−（１Ｈ）−３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−ンの約−７０℃ の温度に冷却して窒素下の溶液に、温度を−７０℃で保ちながら、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液１４．８ｃｍ³を１５分にわたって添加する。混合物を０℃で２０分間撹拌し、次に、約−７８℃の温度に冷却する。温度を約−６８℃で保ちながらそのようにして得られた溶液に、前以て約−７８℃の温度に冷却した、１．９ｇの［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ −Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹−サイクロスポリンＡ及び２７ｃｍ³のテトラヒドロフラン中１４．４ｃｍ³の１，３−ジメチル−（１Ｈ）−３，４，５，６− テトラヒドロピリミジン−２−オンの溶液を添加する。得られた混合物を約−７０℃の温度で２０分間撹拌し、次に、温度を約−７０℃で保ちながら２．８ｃｍ³ のジメチルジスルフィドを５分にわたって添加する。混合物を約−７８℃の温度で２時間、次いで０℃で２０時間撹拌する。反応混合物上に７０ｃｍ³のＩＮ塩酸溶液、次いで１００ｃｍ³のジエチルエーテルをゆっくりと注ぐ。有機相を沈降により分離し、総量１００ｃｍ³の蒸留水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、約４０℃の温度で減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮する。得られた固体（２．１ｇ）をシリカカラム（０．０４−０．０６３ｍｍ）でクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチルで溶出を実施する。予想生成物を含有する画分を合わせ、約４０℃の温度で減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮して固体を得、それを２０ｃｍ³のペンタンから微粉化する。濾過後に、１１０ｇの［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹［（２Ｒ）−メチルチオサルコシン］³−サイクロスポリンＡを約１５０℃で融解する白色固体の形態で得る。¹ ＨＮ．Ｍ．Ｒ．スペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、ｐｐｍ単位のδ）：１．２７（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ、８β ＣＨ₃）、１．３６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ、７β ＣＨ₃）、２．０４（ｓ、３Ｈ、１ε ＳＣＨ₃）、２．１５（ｓ、３Ｈ、３β ＳＣＨ₃）、２．３０及び２．８３（２ｄｄ、それぞれＪ＝１３及び８．５Ｈｚ並びにＪ＝１３及び３．５Ｈｚ、各１Ｈ、１δ ＣＨ₂Ｓ）、２．４４（ｍｔ、１Ｈ、５β ＣＨ）、２．７０、２．７２、３．１１、３．２８、３．４４及び３．５３（６Ｓ）それぞれ３Ｈ、３Ｈ、６Ｈ、３Ｈ、３Ｈ及び３Ｈ、７ＮＣＨ₃）、３．８４（ｍｔ、１Ｈ、１β ＣＨ）、４．０２（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ、１βのＯＨ）、４．５５（ｍｔ、１Ｈ、７α ＣＨ）、４．６６（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ、５α ＣＨ）、４．８４（ｍｔ、１Ｈ、８α ＣＨ）、４．９６（ｄｄ、Ｊ＝９．５及び６Ｈｚ、１Ｈ、ロイシンのα ＣＨ）、５．００から５．１５まで（ｍｔ、２Ｈ、２α ＣＨ及びロイシンのα ＣＨ）、５．１７（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、１Ｈ、１１α ＣＨ）、５．２８（ｄｄ、Ｊ＝１２及び４Ｈｚ、１Ｈ、ロイシンのα ＣＨ）、５．４９（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ、１α ＣＨ）、５．７２（ｄｄ、Ｊ＝１１及び４Ｈｚ、１Ｈ、ロイシンのα ＣＨ）、５．７８（ｓ、１Ｈ、３α ＣＨ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ、８のＣＯＮＨ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ、５のＣＯＮＨ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ、７のＣＯＮＨ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ、２のＣＯＮＨ）。［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アセチルオキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ− ロイシン］¹−サイクロスポリンＡを以下の方法に従って光を排除して不活性雰囲気下で製造することができる：１００ｃｍ³の１，２−ジクロロエタン中１２．５ｇの［（３Ｒ，４Ｒ）−３ −アセチルオキシ−５−カルボキシ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹−サイクロスポリンＡの約−１５℃の温度に冷却した溶液に、（前以て蒸留した）１．２ｃｍ³のＮ−メチルモルホリン及び（前以て蒸留した）１．４ｃｍ³のクロロギ酸イソブチルをそれぞれ５分及び１０分にわたって連続して添加する。反応混合物を約−１５℃の温度で９０分間撹拌し、次に、１．５ｇの２−メルカプトピリジンの酸化物のナトリウム塩及び２５ｃｍ³の１，２−ジクロロエタン中１．７ｃｍ³ のトリエチルアミンの溶液を１０分にわたって添加する。反応混合物を約−２０ ℃の温度で光を排除して１７時間撹拌する。続いて、（前以て蒸留した）８．９ｃｍ³のジメチルジスルフィドを５分にわたって添加し、次に、温度を０ないし１０℃の間に保ちながら２個の６０Ｗタングステンランプを用いて反応混合物を３時間照射する。次に、得られた混合物を約４０℃の温度で減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮する。残留物を２００ｃｍ³のジエチルエーテル、１００ｃｍ³の蒸留水及び２０ｃｍ³の１Ｎ塩酸溶液中に溶解する。有機相を沈降により分離し、次に、総量１５０ｃｍ³の蒸留水及び２５ｃｍ³の１モルエタノールアミン水溶液、次いで総量１２５ｃｍ³の蒸留水で連続して洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、約４０℃の温度で減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮する。得られた黄色泡状物（１０．５ｇ）をシリカカラム（０．０４−０．０６３ｍｍ）でクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチルで溶出を実施する。予想生成物を含有する画分を合わせ、約４０℃の温度で減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮して４．０ｇ［（３Ｒ，４Ｒ）−３− アセチルオキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹−サイクロスポリンＡを白色泡状物（Ｒ_f＝０．３１；シリカ薄層クロマトグラフィー；溶離剤：酢酸エチル）の形態で得る。 ¹ＨＮ．Ｍ．Ｒ．スペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、ｐｐｍ単位のδ）：１．２８（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ、８β ＣＨ₃）、１．３２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ、７β ＣＨ₃）、１．９２（ｓ、３Ｈ、１βのＣＯＣＨ₃）、２．００（ｓ、３Ｈ、１ε ＳＣＨ₃）、２．３４及び２．５０（２ｄｄ、それぞれＪ＝１３及び５Ｈｚ並びにＪ＝１３及び７Ｈｚ、各１Ｈ、１δ ＳＣＨ₂）、２．４５（ｍｔ、１Ｈ、５β ＣＨ）、２．６５、２．６８、３．０５、３．２０、３．２６、３．２９及び３．４５（７ｓ、各３Ｈ、７ＮＣＨ₃）、３．１４及び４．６６（２ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、各１Ｈ、３α ＣＨ₂）、４．４２（ｍｔ、１Ｈ、７ α ＣＨ）、４．７５（ｔ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ、５α ＣＨ）、４．８６（ｍｔ、１Ｈ、８α ＣＨ）、４．９６（ｍｔ、１Ｈ、２α ＣＨ）、５．００（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、１Ｈ、１１α ＣＨ）、５．１２（ｄｄ、Ｊ＝７及び５Ｈｚ、１Ｈ、ロイシンのα ＣＨ）、５．３５（ｄｄ、Ｊ＝１２及び４Ｈｚ、１Ｈ、ロイシンのα ＣＨ）、５．４０から５．６０まで（ｍｔ、３Ｈ、ロイシンのα ＣＨ、１α ＣＨ及び１β ＣＨ）、５．６８（ｄｄ、Ｊ＝１１及び４Ｈｚ、１Ｈ、ロイシンのα ＣＨ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ、８のＣＯＮＨ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ、５のＣＯＮＨ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ、７のＣＯＮＨ）、８．５３（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ、２のＣＯＮＨ）。［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アセチルオキシ−５−カルボキシ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹−サイクロスポリンＡをＰ．Ｐａｐｒｉｋａ等、ＢｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅＣｈｅｍ．、３、３２−３６（１９９２）に従って製造することができる。［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹−サイクロスポリンＡを以下の方法に従って製造することができる：２０ｃｍ³のメタノール中３１０ｍｇのグアニジン塩酸塩の溶液に７．２ｃｍ³ の０．５Ｍナトリウムメトキシド溶液を添加する。得られた溶液を１３０ｃｍ³ のメタノール中３．７５ｇの［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アセチルオキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹−サイクロスポリンＡの溶液に添加する。得られた混合物を約２０℃の温度で４８時間撹拌し、次に、混合物を約４０℃ の温度で減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮する。残留物を１００ｃｍ³のジエチルエーテル中に溶解する。有機相を総量１５０ｃｍ³の蒸留水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、約４０℃の温度で減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮する。得られた固体（３．５ｇ）をシリカカラム（０．０４−０．０６３ｍｍ）でクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチルで溶出を実施する。予想生成物を含有する画分を合わせ、約４０℃の温度で減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮して２．５ｇの［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ −ロイシン］¹−サイクロスポリンＡを白色泡状物（Ｒ_f＝０．３２；シリカ薄層クロマトグラフィー；溶離剤：酢酸エチル）の形態で得る。 ¹ＨＮ．Ｍ．Ｒ．スペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、ｐｐｍ単位のδ）：１．２６（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ、８β ＣＨ₃）、１．３６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ、７β ＣＨ₃）、１．９０（ｍｔ、１Ｈ、１γのＣＨ）、２．０４（ｓ、３Ｈ、ＳＣＨ₃）、２．３１及び２．８７（２ｄｄ、それぞれＪ＝１３及び９Ｈｚ並びにＪ＝１３及び３．５Ｈｚ、各１Ｈ、１δ ＣＨ₂Ｓ）、２．４３（ｍｔ、１Ｈ、５β ＣＨ）、２．７０、２．７２、３．１１、３．２６、３．３９及び３．５２（６Ｓ、それぞれ３Ｈ、３Ｈ、６Ｈ、３Ｈ、３Ｈ及び３Ｈ、７ＮＣＨ₃）、３．２０及び４．７４（２ｄ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ、各１Ｈ、３α ＣＨ₂）、３．８５（ｍｔ、１Ｈ、１β ＣＨ）、４．２１（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ、１βのＯＨ）、４．５４（ｍｔ、１Ｈ、７α ＣＨ）、４．６５（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ、５α ＣＨ）、４．８３（ｍｔ、１Ｈ、８α ＣＨ）、４．９７（ｄｄ、Ｊ＝９．５及び６Ｈｚ、１Ｈ、ロイシンのα ＣＨ）、５．００から５．１５まで（ｍｔ、２Ｈ）２α ＣＨ及びロイシンのα ＣＨ）、５．１６（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、１Ｈ、１１α ＣＨ）、５．３４（ｄｄ、Ｊ＝１２及び４Ｈｚ、１Ｈ、ロイシンのα ＣＨ）、５．４８（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ、１ α ＣＨ）、５．７２（ｄｄ、Ｊ＝１１及び４Ｈｚ、１Ｈ、ロイシンのα ＣＨ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ、８のＣＯＮＨ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ、５のＣＯＮＨ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ、７のＣＯＮＨ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ、２のＣＯＮＨ）。実施例２１．１ｇの［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル −Ｌ−ロイシン］¹−サイクロスポリンＡ及び５．２ｇの２−（ジエチルアミノ）エチルジスルフィドから実施例１におけるように調製を実施し、次に、以下に記述したように精製することにより［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹［（２Ｒ）−２’−（ジエチルアミノ）エチルチオサルコシン］³−サイクロスポリンＡを製造する：有機相を沈降により分離し、総量９０ｃｍ³の蒸留水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、約４０℃の温度で減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮する。得られた油状残留物（６．２ｇ）を１５０ｃｍ³のペンタンで微粉化して７００ｍｇの白色固体を生ぜしめ、それをシリカカラム（０．０４−０．０６３ｍｍ）でクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル及びメタノールの混合物（容量で４／１）で溶出を実施する。予想生成物を含有する画分を合わせ、約４０℃の温度で減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮して３００ｍｇの白色固体を得、それをシリカカラム（０．０４−０．０６３ｍｍ）で２回目のクロマトグラフィー精製により精製し、酢酸エチル、１−ブタノール、エタノール及び水の混合物（容量で８／６／３／３）で溶出を実施する。予想生成物を含有する画分を合わせ、約４０℃の温度で減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮して１５０ｍｇの白色固体を得、それを５ｃｍ³のペンタンで微粉化する。濾過後に、３３ｍｇの［（３Ｒ，４Ｒ） −３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹［（２Ｒ） −２’−（ジエチルアミノ）エチルチオサルコシン］³−サイクロスポリンＡを約１４０℃で融解する白色固体の形態で得る。 ¹ＨＮ．Ｍ．Ｒ．スペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、ｐｐｍ単位のδ）２つの配座異性体が７５％と２５％の割合で見られる。１．３７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ、７β ＣＨ₃）、２．００及び２．０３（ｓ、全部で３Ｈ、１δ ＳＣＨ₃）、２．３０から２．９０まで（ｍｔ、３αの２−（ジエチルアミノ）エチルチオのＳＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₂）₂に相当する１１Ｈ、１α ＳＣＨ₂及び５β ＣＨ）、３．８０（ｍｔ、１Ｈ、１β ＣＨ）、３．９７（広幅ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ、１βのＯＨ）、４．５４及び４．５９から４．７０まで（２ｍｔｓ、全部で１Ｈ、７α ＣＨ）、４．６０から４．７０まで（ｍｔ、１Ｈ、５α ＣＨ）、４．８４（ｍｔ、１Ｈ、８α ＣＨ）、４．８５から５．４５まで（ｍｔ、４Ｈ、１１α ＣＨ及び３個のロイシンのα ＣＨ）、５．４９及び５．６６（２ｄ、それぞれＪ＝６及び９Ｈｚ、全部で１Ｈ、１ α ＣＨ）、５．７２（ｄｄ、Ｊ＝１０．５及び４Ｈｚ、１Ｈ、ロイシンのα ＣＨ）、５．７９及び５．９８（２ｓ、全部で１Ｈ、３α ＣＨ）、７．０５及び７．１７（２ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、全部で１Ｈ、８のＣＯＮＨ）、７．３２及び７．３５（２ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、全部で１Ｈ、５のＣＯＮＨ）、７．４２及び７．７６（２ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、全部で１Ｈ、７のＣＯＮＨ）、７．９４（広幅ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ、２のＣＯＮＨ）。実施例３１位の鎖が最初に修飾されている、実施例１において得られた生成物のセベキア・ベニハナ（Ｓｅｂｅｋｉａｂｅｎｉｈａｎａ）株でのヒドロキシル化により［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹［４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルロイシン］⁴−サイクロスポリンＡを製造する。５０ｃｍ³の培地Ａ（ペプトン：１０ｇ；酵母エキス：５ｇ；澱粉：１０ｇ；グルコース：５ｇ；寒天：１ｇ；水：１０００ｃｍ³まで適当量；７．２に調整したｐＨ；１２１℃で２５分間滅菌）を含有する２本の２５０ｃｍ³エルレンマイヤーフラスコにセベキア・ベニハナ株の２つの冷凍ウイルス液から２％で接種し、次に、約２８℃の温度で２２０回転／分で撹拌しながら７２時間インキュベートする。これらの４本のエルレンマイヤーフラスコは接種材料エルレンマイヤーフラスコを構成する。５０ｃｍ³の培地Ｂ（グルコース：１０ｇ；可溶性澱粉：１０ｇ；酵母エキス：２．５ｇ；ダイズ粉：１２．５ｇ；デキストリン：１０ｇ；リン酸二水素カリウム：０．１２ｇ；硫酸マグネシウム７水和物：０．１０ｇ；リン酸水素二カリウム：０．２５ｇ；塩化カルシウム二水和物：０．０５ｇ；［Ｈ₃ＢＯ₃：０．１ｇ；ＦｅＳＯ₄・７Ｈ₂０：５ｇ；ＫＩ；０．０５ｇ；ＣａＣｌ₂・６Ｈ₂Ｏ：２ｇ；ＣｕＳＯ₄・５Ｈ₂Ｏ：０．２ｇ；ＭｎＣｌ₂・４Ｈ₂Ｏ：２ｇ；ＺｎＳＯ₄・７Ｈ₂Ｏ：４ｇ；（ＮＨ₄）₂Ｍｏ₇Ｏ₂₄：０．２ｇ；９７％Ｈ₂ＳＯ₄：１ｃｍ³；Ｈ₂ Ｏ：１０００ｃｍ³まで適当量を含有する溶液１ｃｍ³］；水：１０００ｃｍ³まで適当量；７．２−７．５に調整したｐＨ；１２１℃で２５分間滅菌）を含有する７本の２５０ｃｍ³エルレンマイヤーフラスコに接種材料エルレンマイヤーフラスコから４％で接種し、次に、［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹−サイクロスポリンＡの添加前に約２８ ℃の温度で２２０回転／分で撹拌しながら４８時間インキュベートする。これらのエルレンマイヤーフラスコは製造エルレンマイヤーフラスコを構成する。３．５ｃｍ³のエタノール中１０５ｍｇの［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ −５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹−サイクロスポリンＡの溶液を使用時に調製し、次に、０．２μｍＭｉｌｌｉｐｏｒｅフィルターを通して濾過する。製造エルレンマイヤーフラスコの各々に０．５ｃｍ³の［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ −メチル−Ｌ−ロイシン］¹［４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルロイシン］⁴−サイクロスポリンＡ母液を滅菌条件下で添加する。エルレンマイヤーフラスコを約２８ ℃の温度で２２０回転／分で撹拌しながらインキュベートする。７２時間後に、各エルレンマイヤーフラスコをアセトニトリル、ｎ−ヘプタン及びメチルｔ−ブチルエーテルの混合物（容量で２／１／１）で抽出する。中間にある有機相を合わせ、約４０℃の温度で減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮し、次に、１０ｃｍ³のメタノール中に再溶解する。得られた溶液に５ｇのＳｏｒｂｓｉｌＣ６０シリカ（４０−６０μｍ）（Ｐｒｏｌａｂｏ）を添加し、合わせた混合物を減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮し、次に、約２５℃の温度でオーブン中で２時間乾燥させる。１，２−ジクロロエタンで溶出するＳｏｒｂｓｉｌＣ６０シリカ（４０− ６０ｐｍ）（Ｐｒｏｌａｂｏ）で残留物をクロマトグラフィーにより分離する（処理量２０ｃｍ³／時間、１０ｃｍ³画分）。画分８から出発して、画分１５まで１，２−ジクロロエタン及びメタノールの混合物（容量で９９／１）で溶出を実施する。この画分からは、１，２−ジクロロエタン／メタノール（容量で４９／１）溶出系を用いる。予想生成物のみを含有する画分を合わせ、約４０℃の温度で減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固させる。残留物を２ｃｍ³の酢酸エチル及び１ｃｍ³のシクロヘキサン中に再溶解し、次に、約４℃の温度で３時間放置する。続いて、固体を濾過して分離し、ヘプタンで洗浄して３３ｍｇの［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹［４ −ヒドロキシ−Ｎ−メチルロイシン］⁴−サイクロスポリンＡを白色固体の形態で得る。¹ＨＮ．Ｍ．Ｒ．スペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、ｐｐｍ単位のδ）：１．３６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ、７β ＣＨ₃）、２．０４（ｓ、３Ｈ、１ε ＳＣＨ₃）、２．０８及び２．３７（２ｍｔｓ、４β ＣＨ₂に相当する２Ｈ）、２．４０及び２．８３（それぞれｍｔ及びｄｄ、Ｊ＝１３及び３．５Ｈｚ、各１Ｈ、１δ ＣＨ₂Ｓ）、２．４４（ｍｔ、１Ｈ、５βＣＨ）、２．７０及び２．７２（２ｓ、各３Ｈ、２ＮＣＨ₃）、３．１８及び４．７０（２ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、各１Ｈ、３α ＣＨ₂）、３．８６（ｍｔ、１Ｈ、１β ＣＨ）、４．５２（ｍｔ、１Ｈ、７α ＣＨ）、４．６８（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ、５α ＣＨ）、４．８４（ｍｔ、１Ｈ、８α ＣＨ）、４．９５から５．２０まで（ｍｔ、３Ｈ、２α ＣＨ及び２個のロイシンのα ＣＨ）、５．１６（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、１Ｈ、１１α ＣＨ）、５．４３（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ、１α ＣＨ）、５．５８（ｍｔ、１Ｈ、４α ＣＨ）、５．７２（ｄｄ、Ｊ＝１１及び４Ｈｚ、１Ｈ、ロイシンのα ＣＨ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ、８のＣＯＮＨ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ、５のＣＯＮＨ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ、７のＣＯＮＨ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ、２のＣＯＮＨ）。実施例４［（４Ｒ）−４−（（Ｅ）−４−（メチルチオ）ブテン−２−イル）−Ｎ，４ −ジメチルトレオニン］¹［（２Ｒ）−メチルチオサルコシン］³−サイクロスポリンＡ；アルゴン大気下でＴＨＦ／ヘプタン中のリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）の２Ｎ溶液６ｃｍ³に４０ｃｍ³のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）及び１．４４ｃｍ³の１，３−ジメチル−（１Ｈ）−３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−オン（ＤＭＰＵ）中１ｇの［（４Ｒ）−４− （（Ｅ）−４−（メチルチオ）ブテン−２−イル）−Ｎ，４−ジメチルトレオニン］¹−サイクロスポリンＡの溶液を−７０℃で滴下して添加する。暗橙色の溶液の温度を−３０℃に上げ、そのようにして３０分間保つ。続いて、混合物を− ７０℃に冷却し、１．４０ｃｍ³のジメチルジスルフィドを滴下して添加する。１時間後に、温度を−１０℃に上げ、そのようにして２時間保つ。中性までＩＮ塩酸（１ＮＨＣｌ）を添加することにより反応を停止させ、混合物を３０ｃｍ³ のエチルエーテルで３回抽出する。合わせた有機相を２０ｃｍ³の水及び２０ｃｍ³のＮａＣｌ飽和溶液で２回洗浄し、次に、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、約４０℃の温度で減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固させる。そのようにして橙色油状物が得られ、それをシリカカラム（０．０４−０．０６３ｍｍ）でクロマトグラフィーにより精製し、８／２酢酸エチル／ジクロロメタン混合物で溶出を実施する。予想生成物を含有する画分を合わせ、約４０℃の温度で減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮して８１ｍｇの［（４Ｒ）−４−（（Ｅ）−４−（メチルチオ）ブテン−２−イル）−Ｎ，４−ジメチルトレオニン］¹［（２Ｒ）− メチルチオサルコシン］³−サイクロスポリンＡを約１３０℃で融解する白色固体の形態で得る。 ¹ＨＮ．Ｍ．Ｒ．スペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、ｐｐｍ単位のδ）：１．２８（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ、８β ＣＨ₃）、１．３５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ、７β ＣＨ₃）、１．９９（ｓ、３Ｈ、１の鎖のＳＣＨ₃）、２．１５（ｓ、３Ｈ、３β ＳＣＨ₃）、２．４５（ｍｔ、１Ｈ、５β ＣＨ）、２．６９、２．７１、３．１２、３．２７、３．４５及び３．５２（６ｓ、それぞれ３Ｈ、３Ｈ、６Ｈ、３Ｈ、３Ｈ及び３Ｈ、７ＮＣＨ₃）、３．０５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ、１の鎖のＳＣＨ₂）、３．５３（広幅ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ、１β ＯＨ）、３．７８（ｍｔ、１Ｈ、１ β ＣＨ）、４．５５（ｍｔ、１Ｈ、７α ＣＨ）、４．６７（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）５α ＣＨ）、４．８５（ｍｔ、１Ｈ、８α ＣＨ）、４．９７（ｄｄ、Ｊ＝９及び６Ｈｚ、１Ｈ、ロイシンのα ＣＨ）、５．００から５．１０まで（ｍｔ、３Ｈ、２αＣＨ、ロイシンのα ＣＨ及び１１α ＣＨ）、５．２３（ｄｄ、Ｊ＝１２及び４Ｈｚ、１Ｈ、ロイシンのα ＣＨ）、５．２５から５．５０まで（ｍｔ、２Ｈ、ＣＨ＝ＣＨ）、５．５２（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ、１α ＣＨ）、５．７２（ｄｄ、Ｊ＝１１及び４Ｈｚ、１Ｈ、ロイシンのα ＣＨ）、５．７８（ｓ、１Ｈ、３α ＣＨ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ、８のＣＯＮＨ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ、５のＣＯＮＨ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ、７のＣＯＮＨ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ、２のＣＯＮＨ）。［（４Ｒ）−４−（（Ｅ）−４−（メチルチオ）ブテン−２−イル）−Ｎ，４ −ジメチルトレオニン］¹−サイクロスポリンＡを以下の方法に従って製造する：（１ｃｍ³のメタノール中７ｍｇのナトリウム金属で前以て調製した）ナトリウムメトキシド溶液に、アルゴン下２０℃で、５ｃｍ³のメタノール中０．３５ｇの［（４Ｒ）−４−（（Ｅ）−４−（メチルチオ）ブテン−２−イル）−Ｏ− アセチル−Ｎ，４−ジメチルトレオニン］¹−サイクロスポリンＡを添加する。黄色混合物を２４時間撹拌したままにし、次に、酢酸の添加によりｐＨ６に酸性化し、濃縮乾固させる。残留物をエチルエーテル中で微粉化し、濾過してベージュ色の固体を得、それをシリカカラム（０．０４−０．０６３ｍｍ）でクロマトグラフィーにより精製し、水で飽和した酢酸エチルで溶出を実施する。予想生成物を含有する画分を合わせ、約４０℃の温度で減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮して１００ｍｇの［（４Ｒ） −４−（（Ｅ）−４−（メチルチオ）ブテン−２−イル）−Ｎ，４−ジメチルトレオニン］¹−サイクロスポリンＡを約１４８℃で融解する白色固体の形態で得る。 ¹ＨＮ．Ｍ．Ｒ．スペクトル（４００ＭＨｚ）ＣＤＣｌ₃、ｐｐｍ単位のδ）：１．２７（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ、８β ＣＨ₃）、１．３５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ、７β ＣＨ₃）、１．９９（ｓ、３Ｈ、１の鎖のＳＣＨ₃）、２．４４（ｍｔ、１Ｈ、５β ＣＨ）、２．７０、２．７２、３．１２、３．２７、３．３０及び３．５２（６ｓ、それぞれ３Ｈ、３Ｈ、６Ｈ、３Ｈ、３Ｈ及び３Ｈ、７ＮＣＨ₃）、３．０６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ、１の鎖のＳＣＨ₂）、３．２０及び４．７３（２ｄ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ、各１Ｈ、３α ＣＨ₂）、３．７２（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ、１βのＯＨ）、３．８１（ｍｔ、１Ｈ、１βのＣＨ）、４．５４（ｍｔ、１Ｈ、７α ＣＨ）、４．６６（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ、５ α ＣＨ）、４．８４（ｍｔ、１Ｈ、８α ＣＨ）、４．９０から５．１０まで（ｍｔ、３Ｈ、２α ＣＨ及び２個のロイシンのα ＣＨ）、５．１０（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、１Ｈ、１１α ＣＨ）、５．２５から５．５０まで（ｍｔ、３Ｈ、ロイシンのα ＣＨ及びＣＨ＝ＣＨ）、５．５１（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ、１α ＣＨ）、５．７１（ｄｄ、Ｊ＝１１及び４Ｈｚ、１Ｈ、ロイシンのα ＣＨ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ、８のＣＯＮＨ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ、５のＣＯＮＨ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ、７のＣＯＮＨ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ、２のＣＯＮＨ）。［（４Ｒ）−４−（（Ｅ）−４−（メチルチオ）ブテン−２−イル）−Ｏ−アセチル−Ｎ，４−ジメチルトレオニン］¹−サイクロスポリンＡを以下の方法に従って製造する：７ｃｍ³のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中０．４ｇの［（４Ｒ）−４−（（Ｅ）−４−ブロモブテン−２−イル）−Ｏ−アセチル−Ｎ，４−ジメチルトレオニン］¹−サイクロスポリンＡの溶液に、アルゴン下２０℃で、２３ｍｇのナトリウムメタンチオレートを添加する。黄色混合物を２４時間撹拌したままにし、次に、１０ｃｍ³の水を添加して白色沈殿物を得、それを濾過して分離し、乾燥させる。このようにして０．３７ｇの［（４Ｒ）−４−（（Ｅ）−４−（メチルチオ）ブテン−２−イル）−Ｏ−アセチル−Ｎ，４−ジメチルトレオニン］¹ −サイクロスポリンＡを約１３７℃で融解する白色固体の形態で得、続いてそのままで用いる。 ¹ＨＮ．Ｍ．Ｒ．スペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、ｐｐｍ単位のδ）：１．２８（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ、８β ＣＨ₃）、１．３３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ、７β ＣＨ₃）、１．９８（ｓ、３Ｈ、１の鎖のＳＣＨ₃）、２．０３（ｓ、３Ｈ、１βのＯＣＯＣＨ₃）、２．４３（ｍｔ、１Ｈ、５β ＣＨ）、２．６６、２．７０、３．１１、３．２１、３．２５、３．２７及び３．４５（７ｓ、各３Ｈ、７ＮＣＨ₃）、２．９０から３．１０まで（ｍｔ、２Ｈ、１の鎖のＳＣＨ₂）、３．１８及び４．６５（２ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、各１Ｈ、３α ＣＨ₂ ）、４．４１（ｍｔ、１Ｈ、７α ＣＨ）、４．７４（ｔ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ、５α ＣＨ）、４．８５（ｍｔ、１Ｈ、８α ＣＨ）、４．８５から５．００まで（ｍｔ、２Ｈ、２α ＣＨ及び１１α ＣＨ）、５．１５（ｄｄ、Ｊ＝８及び６Ｈｚ、１Ｈ、ロイシンのα ＣＨ）、５．１５から５．４０まで（ｍｔ、４Ｈ、２個のロイシンのα ＣＨ及びＣＨ＝ＣＨ）、５．５３（ｓ、２Ｈ、１α ＣＨ及び１β ＣＨ）、５．６９（ｄｄ、Ｊ＝１１及び４Ｈｚ、１Ｈ、ロイシンのα ＣＨ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ、８のＣＯＮＨ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ、５のＣＯＮＨ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ、７のＣＯＮＨ）、８．５７（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ、２のＣＯＮＨ）。実施例５３ｇのＮ，Ｎ−ジエチルアミノエタンチオールジスルフィドを用いることにより１ｇの［（４Ｒ）−４−（（Ｅ）−４−（メチルチオ）ブテン−２−イル）− Ｎ，４−ジメチルトレオニン］¹−サイクロスポリンＡから、実施例４において記述した方法に従って、［（４Ｒ）−４−（（Ｅ）−４−（メチルチオ）ブテン −２−イル）−Ｎ，４−ジメチルトレオニン］¹［（２Ｒ）−２’−（ジエチルアミノ）エチルチオサルコシン］³−サイクロスポリンＡを製造する。ジスルフィドの添加の終了時に、混合物を−７０℃で１時間、次いで約−１０℃で１６時間保つ。１０℃に再加熱した後、混合物を１ＮＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、６０ｃｍ³のエチルエーテルで抽出し、次に、有機相を２５ｃｍ³の１ＮＨＣｌで３回抽出する。水相を炭酸ナトリウムでＨ＝８に塩基性化し、５０ｃｍ³のエチルエーテルで３回抽出する。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、約４０℃の温度で減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固させる。得られた粘性のある橙色油状物を９／１メタノール／ジクロロメタン混合物でシリカ（０．０４−０．０６３ｍｍ）のケークを通して濾過し、次に、生成物を含有する画分を集め、溶媒を蒸発させた後、得られた固体残留物をシリカカラム（０．０４−０．０６３ｍｍ）でクロマトグラフィーにより分離し、４／３／１．５／０．５酢酸エチル／ブタノール／エタノール／水混合物で溶出を実施する。予想生成物を含有する画分を合わせ、約４０℃の温度で減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮して３７ｍｇの［（４Ｒ）−４− （（Ｅ）−４−（メチルチオ）ブテン−２−イル）−Ｎ，４−ジメチルトレオニン］¹［（２Ｒ）−２’−（ジエチルアミノ）エチルチオサルコシン］³−サイクロスポリンＡを約１３５℃で融解する白色固体の形態で得る。 ¹ＨＮ．Ｍ．Ｒ．スペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、ｐｐｍ単位のδ）：１．２６（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ、８β ＣＨ₃）、１．３５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ、７β ＣＨ₃）、１．９９（ｓ、３Ｈ、１の鎖のＳＣＨ₃）、２．４６（ｍｔ、１Ｈ、５β ＣＨ）、２．４５から３．３５まで（ｍｔ、３αの２− ジエチルアミノエチルチオのＳＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₂）₂に相当する８Ｈ）、３．０４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ、１の鎖のＣＨ₂Ｓ）、２．６８、２．７２、３．１１、３．１３、３．２５、３．４４及び３．５１（７ｓ、各３Ｈ、７ＮＣＨ₃）、３．５８（広幅ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ、１βのＯＨ）、３．２５（ｍｔ、１Ｈ、１β ＣＨ）、４．５５（ｍｔ、１Ｈ、７α ＣＨ）、４．６５（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ、５α ＣＨ）、４．８４（ｍｔ、１Ｈ、８α ＣＨ）、４．９７（ｄｄ、Ｊ＝９及び６Ｈｚ、１Ｈ、ロイシンのα ＣＨ）、５．００から５．１５まで（ｍｔ、３Ｈ、２α ＣＨ、ロイシンのα ＣＨ及び１１α ＣＨ）、５．２２（ｄｄ、Ｊ＝１２及び４Ｈｚ、１Ｈ、ロイシンのα ＣＨ）、５．２０から５．５５まで（ｍｔ、２Ｈ、ＣＨ＝ＣＨ）、５．５２（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ、１α ＣＨ）、５．７２（ｄｄ、Ｊ＝１０．５及び４Ｈｚ、１Ｈ、ロイシンのα ＣＨ）、５．９８（ｓ、１Ｈ、３α ＣＨ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ、８のＣＯＮＨ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ、５のＣＯＮＨ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ、７のＣＯＮＨ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ、２のＣＯＮＨ）。実施例６［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹［（２Ｒ）−２’−（ジメチルアミノ）エチルチオサルコシン］³［４’ −ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］⁴−サイクロスポリンＡ：約−３３℃の温度で保った７０ｃｍ³のアンモニアに５０ｍｇのナトリウム金属、次いで１０ｍｇの硝酸第二鉄を添加する。混合物の青色着色が消えるとすぐに、０．６２６ｇのナトリウム金属を１５分にわたって添加する。混合物を−３３℃で９０分間撹拌し、次に、８０ｃｍ³のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中２．４ｇの［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル− Ｌ−ロイシン］¹［４’−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］⁴−サイクロスポリンＡの溶液を約３０分の時間にわたって、続いて、１０ｃｍ³のｔｅｒｔ −ブチルメチルエーテル中１．６３ｇのＮ，Ｎ−ジメチルアミノエタンチオールジスルフィドの溶液を滴下して添加する。反応混合物を−３３℃で３０分間撹拌し、次に、２．３５ｇの塩化アンモニウムを少しずつ添加する。撹拌しながらアンモニアを蒸発させ、混合物の温度は１２時間にわたって−３２℃から２０℃まで変わる。反応混合物を１０ｃｍ³のジエチルエーテルで希釈し、次に濾過する。固体を総量３００ｃｍ³のジエチルエーテルで洗浄する。合わせた有機相を約３０℃の温度で減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮する。残留油状物を２００ｃｍ³のペンタンと約２０℃の温度で４８時間撹拌する。生じた固体を濾過して分離し、次に、総量１５０ｃｍ³のペンタンで洗浄する。酢酸エチル及びメタノールの（容量で）９／１混合物で溶出するシリカカラム（０．０２０−０．０４５ｍｍ）でクロマトグラフィーにより固体を精製し、５０ｃｍ³画分を集める。予想生成物を含有する画分を約４０℃の温度で減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮して０．９００ｇの［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５ −メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹［（２Ｒ）−２’−（ジメチルアミノ）エチルチオサルコシン］³［４’−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］⁴−サイクロスポリンＡを約１５４℃の温度で融解する白色固体の形態で得る。 ¹ＨＮ．Ｍ．Ｒ．スペクトル（４００ＭＨｚ）ＣＤＣｌ₃、ｐｐｍ単位のδ）：１．３６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ、７β ＣＨ₃）、２．０４（ｓ、３Ｈ、１ε ＣＨ₃）、２．２５（ｓ、６Ｈ、３αの２−ジメチルアミノエチルチオのＮ（ＣＨ₃）₂）、２．２５から２．８５まで（ｍｔ、７Ｈ、１γのＣＨ₂に相当する７Ｈ、３αの２−ジメチルアミノエチルチオのＮＣＨ₂ＣＨ₂Ｓ及び４βのＣＨ₂ の１Ｈ）、２．７０、２．７２、３．１３、３．１８、３．２８、３．４５及び３．５１（７ｓ、各３Ｈ、７ＮＣＨ₃）、３．６４（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ、１βのＯＨ）、３．８６（ｍｔ、Ｈ、１β ＣＨ）、４．５３（ｍｔ、１Ｈ、７α ＣＨ）、４．６７（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ、５α ＣＨ）、４．８３（ｍｔ、１Ｈ、８α ＣＨ）、４．９５から５．１５まで（ｍｔ、３Ｈ、２α ＣＨ及び２個のロイシンのα ＣＨ）、５．１５（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、１Ｈ、１１α ＣＨ）、５．４２（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ、１α ＣＨ）、５．４６（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ、４α ＣＨ）、５．７１（ｄｄ、Ｊ＝１１及び４Ｈｚ、１Ｈ、ロイシンのα ＣＨ）、６．００（ｓ、１Ｈ、３α ＣＨ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ、８のＣＯＮＨ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ、５のＣＯＮＨ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ、７のＣＯＮＨ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ、２のＣＯＮＨ）。［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹［４’−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］⁴−サイクロスポリンＡを以下の方法に従って製造する：２５ｃｍ³のメタノール中０．６ｇの［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アセチルオキシ −５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹［４’−アセチルオキシ−Ｎ −メチル−Ｌ−ロイシン］⁴−サイクロスポリンＡの溶液に２ｃｍ³の０．５Ｍナトリウムメトキシド溶液を２０分にわたって添加する。反応混合物を約２０℃の温度で６０時間撹拌する。次に、得られた混合物を約３０℃の温度で減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮する。残留物を５０ｃｍ³の蒸留水中に溶解する。生じた固体を濾過して分離し、総量１５０ｃｍ³の蒸留水で洗浄する。固体を恒量まで乾燥させ、次に、酢酸エチル及びメタノールの（容量で）９／１混合物で溶出するシリカカラム（０．０２０−０．０４５ｍｍ）でクロマトグラフィーにより精製し、５０ｃｍ³画分を集める。予想生成物を含有する画分（画分９〜１２）を約４０℃の温度で減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮して０．２０ｇの［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ −ロイシン］¹［４’−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］⁴−サイクロスポリンＡを非晶質白色泡状物の形態で得る。 ¹ＨＮ．Ｍ．Ｒ．スペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、ｐｐｍ単位のδ）：１．３６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ、７β ＣＨ₃）、１．８５（ｓ、３Ｈ、１ε ＣＨ₃）、２．３５及び２．８３（２ｄｄ、それぞれＪ＝１３及び９Ｈｚ並びにＪ＝１３及び３．５Ｈｚ、各１Ｈ、１δ ＣＨ₂）、２．４２（ｍｔ、１Ｈ、５β ＣＨ）、２．７０、２．７２、３．１４、３．１６、３．２６、３．４０及び３．５１（７ｓ、各３Ｈ、７ＮＣＨ₃）、３．１８及び４．６９（２ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、各１Ｈ、３α ＣＨ₂）、３．８０から３．９５まで（ｍｔ、２Ｈ、１β ＣＨ及び１βのＯＨ）、４．５２（ｍｔ、１Ｈ、７α ＣＨ）、４．６７（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ、５α ＣＨ）、４．８４（ｍｔ、１Ｈ、８α ＣＨ）、４．９５から５．１０まで（ｍｔ、３Ｈ、２α ＣＨ及び２個のロイシンのα ＣＨ）、５．１５（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、１Ｈ、１１α ＣＨ）、５．４２（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ、１α ＣＨ）、５．５７（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ、４α ＣＨ）、５．７１（ｄｄ、Ｊ＝１１及び４Ｈｚ、１Ｈ）ロイシンのα ＣＨ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ、８のＣＯＮＨ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ、５のＣＯＮＨ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ、７のＣＯＮＨ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ、２のＣＯＮＨ）。［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アセチルオキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ− ロイシン］¹［４’−アセチルオキシ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］⁴−サイクロスポリンＡを以下の方法に従って製造する：６０ｃｍ³の１，２−ジクロロエタン中６ｇの［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アセチルオキシ−５−カルボキシ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹［４’−アセチルオキシ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］⁴−サイクロスポリンＡの不活性雰囲気下約 −１５℃に冷却して光を排除した溶液に（前以て蒸留した）０．５６ｃｍ³のＮ −メチルモルホリン及び（前以て蒸留した）０．６６ｃｍ³のクロロギ酸イソブチルを連続して添加する。反応混合物を約−１５℃の温度で１５０分間撹拌する。続いて、０．７００ｇの２−メルカプトピリジンＮ−オキシド及び１５ｃｍ³ の１，２−ジクロロエタン中０．７８ｃｍ³のトリエチルアミンの溶液を約１５分にわたって添加する。反応混合物を約−２０℃の温度で１７時間撹拌し、その後、（前以て蒸留した）４．０９ｃｍ³のジメチルジスルフィドを１０分にわたって添加する。温度を０ないし１０℃の間に保ち、２個の６０Ｗタングステンランプを用いて反応混合物を３時間照射する。次に、得られた混合物を約４０℃の温度で減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮する。残留物を２００ｃｍ³のジエチルエーテル及び２０ｃｍ³の１Ｎ塩酸溶液中に溶解する。有機相を沈降により分離し、総量１５０ｃｍ³の蒸留水、５０ｃｍ³の１モルエタノールアミン水溶液及び１５０ｃｍ³の蒸留水で連続して洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、次に、約４０℃の温度で減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮する。残留固体（４ｇ）を酢酸エチル及びメタノールの（容量で）１９／１混合物で溶出するシリカカラム（０．０２０−０．０４５ｍｍ）でクロマトグラフィーにより精製し、５０ｃｍ³画分を集める。予想生成物を含有する画分（画分３０〜３５）を約４０℃の温度で減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮して１．６ｇの［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アセチルオキシ−５−メチルチオ− Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹［４’−アセチルオキシ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］⁴−サイクロスポリンＡを非晶質白色泡状物の形態で得る。 ¹ＨＮ．Ｍ．Ｒ．スペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ１₃、ｐｐｍ単位のδ）：１．２７（広幅ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ、８β ＣＨ₃）、１．３２（広幅ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ、７β ＣＨ₃）、１．４５及び１．５０（２ｓ、各３Ｈ、４δの２個のＣＨ₃）、１．９１（ｓ、６Ｈ、４γのＯＣＯＣＨ₃及び１ε ＣＨ₃）、２．０１（ｓ、３Ｈ、１βのＯＣＯＣＨ₃）、２．３０及び２．５４（それぞれｄｄ及び広幅ｄ、Ｊ＝１６及び１０Ｈｚ並びにＪ＝１６Ｈｚ、各１Ｈ、４ β ＣＨ₂）、２．３５から２．５０まで（ｍｔ、１Ｈ、５β ＣＨ）、２．６６、２．６８、３．１０、３．２１、３．２７、３．３０及び３．４６（７ｓ、各３Ｈ、７ＮＣＨ₃）、３．００から３．１５まで及び４．６２（それぞれｍｔ及びｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、各１Ｈ、３α ＣＨ₂）、４．４２（ｍｔ、１Ｈ、７α ＣＨ）、４．７７（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ、５α ＣＨ）、４．８６（ｍｔ、１Ｈ、８α ＣＨ）、４．９０から５．００まで（ｍｔ、１Ｈ、２α ＣＨ）、４．９９（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、１Ｈ、１１α ＣＨ）、５．１２（ｍｔ、１Ｈ、ロイシンのα ＣＨ）、５．３５（広幅ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、ＩＨ）ロイシンのαＣＨ）、５．４４（広幅ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ、１α ＣＨ）、５．５３（広幅ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ、１β ＣＨ）、５．６０から５．７５まで（ｍｔ、２Ｈ、ロイシンのα ＣＨ及び４αＣＨ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ、８のＣＯＮＨ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ、５のＣＯＮＨ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ、７のＣＯＮＨ）、８．５１（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ、２のＣＯＮＨ）。［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アセチルオキシ−５−カルボキシ−Ｎ−メチル−Ｌ− ロイシン］¹［４’−アセチルオキシ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］⁴−サイクロスポリンＡを以下の方法に従って製造する：７５０ｃｍ³のｔ−ブタノール中１２ｇの｛（４Ｒ）−４−［（Ｅ）−ブテン −２−イル］−Ｏ−アセチル−Ｎ，４−ジメチルトレオニン｝¹［４’−アセチルオキシ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］⁴−サイクロスポリンＡの溶液に、強く撹拌しながら、２００ｃｍ³の蒸留水中７．６ｇの炭酸ナトリウムの溶液、次いで２００ｃｍ³の蒸留水中15．7gのメタ過ヨウ素酸ナトリウムの溶液を連続して添加する。反応混合物を３０℃未満の温度で保ちながら、２００ｃｍ³の蒸留水中０．２９ｇの過マンガン酸カリウムの溶液を約１時間にわたって滴下して添加する。反応混合物を約２０℃の温度で３６時間撹拌し、次に、７０ｃｍ³の蒸留水中０．１０ｇの過マンガン酸カリウムの溶液を約３０分にわたって滴下して添加する。反応混合物を約２０℃の温度で３時間撹拌し、次に、２００ｃｍ³の蒸留水中４７ｇのメタ重亜硫酸カリウムの溶液を約３０分にわたって滴下して添加する。添加後に、反応混合物を１５分間撹拌し、次に、２００ｃｍ³の２Ｎ硫酸溶液を約１０分にわたって滴下して添加する。反応混合物を総量９００ｃｍ³のジエチルエーテルで抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシムで乾燥させ、約４０℃の温度で減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮する。残留固体（１１．１８ｇ）を３００ｃｍ³の蒸留水と３０分間撹拌する。得られた固体を濾過して分離し、総量２００ｃｍ³の蒸留水で洗浄し、次に、２００ｃｍ³の蒸留水中に懸濁する。得られた懸濁液に１．１ｃｍ³のエタノールアミンを添加する。反応混合物を約２０℃の温度で９０分間撹拌する。不溶性物質を濾過して除き、濾過液を総量４００ｃｍ³のジエチルエーテルで抽出する。水相を５Ｎ塩酸溶液でｐＨ＝１に酸性化する。反応混合物を総量７００ｃｍ³の酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を総量２００ｃｍ³の蒸留水で洗浄し、硫酸マグネシムで乾燥させ、次に、約４０℃の温度で減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮して６．７８ｇの［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アセチルオキシ−５−カルボキシ−Ｎ−メチル−Ｌ− ロイシン］¹［４’−アセチルオキシ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］⁴−サイクロスポリンＡを非晶質白色泡状物の形態で得る。¹ＨＮ．Ｍ．Ｒ．スペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、ｐｐｍ単位のδ）：１．９１（ｓ、３Ｈ、４γのＯＣＯＣＨ₃）、２．０２（ｓ、３Ｈ、１βのＯＣＯＣＨ₃）、２．２５及び２．５０（２ｄｄ、それぞれＪ＝１６及び１０Ｈｚ並びにＪ＝１６及び３Ｈｚ、各１Ｈ、４βのＣＨ₂）、２．３７（ｍｔ、１Ｈ、５β ＣＨ）、２．６７、２．６９、３．１１、３．２２、３．２５及び３．４７（６ｓ、それぞれ３Ｈ、３Ｈ、３Ｈ、６Ｈ、３Ｈ及び３Ｈ、７ＮＣＨ₃）、４．４５（ｍｔ、１Ｈ、７α ＣＨ）、４．６０（ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、１Ｈ、３α ＣＨ₂の１Ｈ）、４．８０（ｍｔ、１Ｈ、５α ＣＨ）、４．８５（ｍｔ、１Ｈ、８α ＣＨ）、４．９５から５．０５まで（ｍｔ、１Ｈ、２α ＣＨ）、５．００（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、１Ｈ、１１α ＣＨ）、５．１５（ｍｔ、１Ｈ、ロイシンのα ＣＨ）、５．３０から５．６５まで（ｍｔ、４Ｈ、ロイシンのα ＣＨ、４ α ＣＨ、１α ＣＨ及び１β ＣＨ）、５．６８（ｄｄ、Ｊ＝１１及び４Ｈｚ、１Ｈ、ロイシンのα ＣＨ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ、８のＣＯＮＨ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ、５のＣＯＮＨ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ、７のＣＯＮＨ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ、２のＣＯＮＨ）。｛（４Ｒ）−４−［（Ｅ）−ブテン−２−イル］−Ｏ−アセチル−Ｎ，４−ジメチルトレオニン｝¹［４’−アセチルオキシ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］⁴− サイクロスポリンＡを以下の方法に従って製造する：２９５ｃｍ³のジクロロメタン中１７．９５ｇの［４’−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］⁴−サイクロスポリンＡの溶液に１０．７７ｇの４−ジメチルアミノピリジン、１２．４０ｃｍ³のトリエチルアミン及び５．６ｃｍ³の無水酢酸を連続して添加する。混合物を約２０℃の温度で３６時間撹拌し、次に、３０ｃｍ³の蒸留水を約４５分にわたって添加する。有機相を沈降により分離し、次に、総量１８０ｃｍ³の蒸留水で洗浄し、硫酸マグネシムで乾燥させ、次に、約４０℃の温度で減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮する。残留固体（２４．０７ｇ）を１５０ｃｍ³の蒸留水と１２時間撹拌する。得られた固体を濾過して分離し、総量１００ｃｍ³の蒸留水で洗浄し、次に、約２０℃の温度で大気圧で乾燥させる。残留固体（２１．４５ｇ）を酢酸エチル及びメタノールの（容量で）１９／１混合物で溶出するシリカカラム（０．０２０−０．０４５ｍｍ）でクロマトグラフィーにより精製し、５０ｃｍ³画分を集める。予想生成物を含有する画分（画分７〜１５）を約４０℃の温度で減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮して１０．５ｇの｛（４Ｒ）−４−［（Ｅ）−ブテン−２−イル］−Ｏ−アセチル−Ｎ，４−ジメチルトレオニン｝¹［４’−アセチルオキシ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］⁴−サイクロスポリンＡを約１６４℃の温度で融解する非晶質白色泡状物の形態で得る。¹ＨＮ．Ｍ．Ｒ．スペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、ｐｐｍ単位のδ）：１．２７（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ、８β ＣＨ₃）、１．３３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ、７β ＣＨ₃）、１．４５及び１．５０（２Ｓ、各３Ｈ、４γの２個のＣＨ₃）、１．５９（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、３Ｈ、１η ＣＨ₃）、１．９０（ｓ、３Ｈ、４γのＯＣＯＣＨ₃）、２．０１（ｓ、３Ｈ、１βのＯＣＯＣＨ₃）、２．３１及び２．５５（２ｄｄ、それぞれＪ＝１６及び１１Ｈｚ並びにＪ＝１６及び２Ｈｚ、各１Ｈ、４β ＣＨ₂）、２．４３（ｍｔ、１Ｈ、５β ＣＨ）、２．６５、２．６８、３．１３、３．２０、３．２３、３．２５及び３．４７（７ｓ、各３Ｈ、７ＮＣＨ₃）、３．０８及び４．６２（２ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、各１Ｈ、３α ＣＨ₂）、４．４２（ｍｔ、１Ｈ、７α ＣＨ）、４．７８（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ、５α ＣＨ）、４．８５（ｍｔ、１Ｈ、８α ＣＨ）、４．４５（ｍｔ、１Ｈ、２α ＣＨ）、４．９８（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、１Ｈ、１１α ＣＨ）、５．１０から５．２０まで（ｍｔ、２Ｈ、２個のロイシンのα ＣＨ）５．２０から５．３５まで（ｍｔ、２Ｈ、ＣＨ＝ＣＨ）、５．５２（ｓ、２Ｈ、１α ＣＨ及び１β ＣＨ）、５．５８（ｄｄ、Ｊ＝１１及び２Ｈｚ、１Ｈ、４α ＣＨ）、５．６８（ｄｄ、Ｊ＝１１及び４Ｈｚ、１Ｈ、ロイシンのα ＣＨ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ、８のＣＯＮＨ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ、５のＣＯＮＨ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ、７のＣＯＮＨ）、８．５１（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ、２のＣＯＮＨ）。［４’−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］⁴−サイクロスポリンＡを特許ＥＰ４８４，２８１中に記述された方法に従って製造することができる。実施例７先の実施例において記述した方法に類似したように調製を実施することにより、以下の生成物を製造する：［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹［（Ｒ）−２−アミノエチルチオ−Ｓａｒ］³−サイクロスポリンＡ；［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹［（Ｒ）−２−（Ｎ−メチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］³−サイクロスポリンＡ；［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹［（Ｒ）−２−（Ｎ−エチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］³−サイクロスポリンＡ；［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹［（Ｒ）−２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］³−サイクロスポリンＡ；［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹［（Ｒ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］³ −サイクロスポリンＡ；［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹［（Ｒ）−２−（Ｎ−フェニルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］³−サイクロスポリンＡ；［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹［（Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］³−サイクロスポリンＡ；［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹［（Ｒ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］³−サイクロスポリンＡ；［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹［（Ｒ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）エチルチオ− Ｓａｒ］³−サイクロスポリンＡ；［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹［（Ｒ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］³−サイクロスポリンＡ；［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹［（Ｒ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−アリルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］³−サイクロスポリンＡ；［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹［（Ｒ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］³−サイクロスポリンＡ；［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹［（Ｒ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］³−サイクロスポリンＡ；［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］１［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］３− サイクロスポリンＡ；［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］³−サイクロスポリンＡ；［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジアリルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］³−サイクロスポリンＡ；［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹［（Ｒ）−２−（１−ピペリジル）エチルチオ−Ｓａｒ］³−サイクロスポリンＡ；［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹［（Ｒ）−３−アミノプロピルチオ−Ｓａｒ］³−サイクロスポリンＡ；［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹［（Ｒ）−３−（Ｎ−メチルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］³−サイクロスポリンＡ；［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹［（Ｒ）−３−（Ｎ−エチルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］³−サイクロスポリンＡ；［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹［（Ｒ）−３−（Ｎ−イソプロピルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］³− サイクロスポリンＡ；［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹［（Ｒ）−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］³−サイクロスポリンＡ；［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹［（Ｒ）−３−（Ｎ−フェニルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］³−サイクロスポリンＡ；［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹［（Ｒ）−３−（Ｎ−ベンジルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］³−サイクロスポリンＡ；［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹［（Ｒ）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］³−サイクロスポリンＡ；［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹［（Ｒ）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロピルチオ −Ｓａｒ］³−サイクロスポリンＡ；［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹［（Ｒ）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］³−サイクロスポリンＡ；［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹［（Ｒ）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−アリルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］³−サイクロスポリンＡ；［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹［（Ｒ）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］³−サイクロスポリンＡ；［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹［（Ｒ）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］³−サイクロスポリンＡ；［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］³−サイクロスポリンＡ；［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹［（Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］³− サイクロスポリンＡ；［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹［（Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］³−サイクロスポリンＡ；［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹［（Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジアリルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］³− サイクロスポリンＡ；［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹［（Ｒ）−３−（１−ピペリジル）プロピルチオ−Ｓａｒ］³−サイクロスポリンＡ；［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹［（Ｒ）−４−アミノブチルチオ−Ｓａｒ］³−サイクロスポリンＡ；［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹［（Ｒ）−４−（Ｎ−メチルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］³−サイクロスポリンＡ；［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹［（Ｒ）−４−（Ｎ−エチルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］³−サイクロスポリンＡ；［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹［（Ｒ）−４−（Ｎ−イソプロピルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］³−サイクロスポリンＡ；［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹［（Ｒ）−４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］³ −サイクロスポリンＡ；［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹［（Ｒ）−４−（Ｎ−フェニルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］³−サイクロスポリンＡ；［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹［（Ｒ）−４−（Ｎ−ベンジルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］³−サイクロスポリンＡ；［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹［（Ｒ）−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］³−サイクロスポリンＡ；［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹［（Ｒ）−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）ブチルチオ− Ｓａｒ］³−サイクロスポリンＡ；［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹［（Ｒ）−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］³−サイクロスポリンＡ；［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹［（Ｒ）−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−アリルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］³−サイクロスポリンＡ；［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹［（Ｒ）−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］³−サイクロスポリンＡ；［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹［（Ｒ）−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］³−サイクロスポリンＡ；［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹［（Ｒ）−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］³−サイクロスポリンＡ；［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹［（Ｒ）−４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］³−サイクロスポリンＡ；［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹［（Ｒ）−４−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］³−サイクロスポリンＡ；［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹［（Ｒ）−４−（Ｎ，Ｎ−ジアリルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］³−サイクロスポリンＡ；［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹［（Ｒ）−４−（１−ピペリジル）ブチルルチオ−Ｓａｒ］³−サイクロスポリンＡ；［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹［（Ｒ）−２−アミノ−２−メチルプロピルチオ−Ｓａｒ］³−サイクロスポリンＡ；［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−メチルプロピルチオ −Ｓａｒ］³−サイクロスポリンＡ；［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−メチルプロピルチオ −Ｓａｒ］³−サイクロスポリンＡ；［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹［（Ｒ）−２−（１−ピペリジル）−２−メチルプロピルチオ−Ｓａｒ］³−サイクロスポリンＡ；［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹［（Ｒ）−３−アミノ−３−メチルブチルチオ−Ｓａｒ］³−サイクロスポリンＡ；［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹［（Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−３−メチルブチルチオ− Ｓａｒ］³−サイクロスポリンＡ；［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹［（Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−３−メチルブチルチオ− Ｓａｒ］³−サイクロスポリンＡ；［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹［（Ｒ）−３−（１−ピペリジル）−３−メチルブチルチオ−Ｓａｒ］³ −サイクロスポリンＡ；［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹［（Ｒ）−２−（１−モルホリノ）エチルチオ−Ｓａｒ］³−サイクロスポリンＡ；［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹［（Ｒ）−２−（１−アゼチジノ）エチルチオ−Ｓａｒ］³−サイクロスポリンＡ；［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹｛（Ｒ）−２−［１−（４−メチルピペラジノ）］エチルチオ−Ｓａｒ｝³−サイクロスポリンＡ；［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹｛（Ｒ）−２−［１−（４−フェニルピペラジノ）］エチルチオ−Ｓａｒ｝³−サイクロスポリンＡ；［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹｛（Ｒ）−２−［１−（４−ベンジルピペラジノ）］エチルチオ−Ｓａｒ｝³−サイクロスポリンＡ；［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹｛（Ｒ）−２−［１−（４−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）］エチルチオ−Ｓａｒ｝³−サイクロスポリンＡ；［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹｛（Ｒ）−２−［１−（４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）］エチルチオ−Ｓａｒ｝³−サイクロスポリンＡ；［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹［（Ｒ）−３−（１−モルホリノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］³−サイクロスポリンＡ；［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹［（Ｒ）−３−（１−アゼチジノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］³−サイクロスポリンＡ；［（３Ｒ、４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル− Ｌ−ロイシン］¹｛（Ｒ）−３−［１−（４−メチルピペラジノ）］プロピルチオ−Ｓａｒ｝³−サイクロスポリンＡ；［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹｛（Ｒ）−３−［１−（４−フェニルピペラジノ）プロピルチオ−Ｓａｒ｝³−サイクロスポリンＡ；［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹｛（Ｒ）−３−［１−（４−ベンジルピペラジノ）プロピルチオ−Ｓａｒ｝³−サイクロスポリンＡ；［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹｛（Ｒ）−３−［１−（４−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）］プロピルチオ−Ｓａｒ｝³−サイクロスポリンＡ；［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹｛（Ｒ）−３−［１−（４−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）］プロピルチオ−Ｓａｒ｝³−サイクロスポリンＡ；［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹［（Ｒ）−２−メチルチオ−Ｓａｒ］³−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−サイクロスポリンＡ；［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹［（Ｒ）−２−アミノエチルチオ−Ｓａｒ］³−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−サイクロスポリンＡ；［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹［（Ｒ）−２−（Ｎ−メチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］³−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−サイクロスポリンＡ；［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹［（Ｒ）−２−（Ｎ−エチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］³−［４’− ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−サイクロスポリンＡ；［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹［（Ｒ）−２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］³−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−サイクロスポリンＡ；［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹［（Ｒ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］³ 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［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−サイクロスポリンＡ；［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹［（Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］³−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−サイクロスポリンＡ；［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹［（Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジアリルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］³− ［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−サイクロスポリンＡ；［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹［（Ｒ）−３−（１−ピペリジル）プロピルチオ−Ｓａｒ］³−［４’− ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−サイクロスポリンＡ；［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹［（Ｒ）−４−アミノブチルチオ−Ｓａｒ］³−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−サイクロスポリンＡ；［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹［（Ｒ）−４−（Ｎ−メチルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］³−［４’− ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−サイクロスポリンＡ；［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹［（Ｒ）−４−（Ｎ−エチルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］³−［４’− ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−サイクロスポリンＡ；［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹［（Ｒ）−４−（Ｎ−イソプロピルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］³−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−サイクロスポリンＡ；［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹［（Ｒ）−４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］³−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−サイクロスポリンＡ；［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹［（Ｒ）−４−（Ｎ−フェニルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］³−［４’ −ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−サイクロスポリンＡ；［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹［（Ｒ）−４−（Ｎ−ベンジルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］³−［４’ −ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−サイクロスポリンＡ；［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹［（Ｒ）−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］³−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−サイクロスポリンＡ；［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹［（Ｒ）−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）ブチルチオ− Ｓａｒ］³−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−サイクロスポリンＡ；［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹［（Ｒ）−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］³−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−サイクロスポリンＡ；［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹［（Ｒ）−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−アリルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］³−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−サイクロスポリンＡ；［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹［（Ｒ）−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］³−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−サイクロスポリンＡ；［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹［（Ｒ）−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］³−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−サイクロスポリンＡ；［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹［（Ｒ）−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］³−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−サイクロスポリンＡ；［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹［（Ｒ）−４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］³−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−サイクロスポリンＡ；［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹［（Ｒ）−４−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］³−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−サイクロスポリンＡ；［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹［（Ｒ）−４−（Ｎ，Ｎ−ジアリルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］³−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−サイクロスポリンＡ；［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹［（Ｒ）−４−（１−ピペリジル）ブチルチオ−Ｓａｒ］³−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−サイクロスポリンＡ；［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹［（Ｒ）−２−アミノ−２−メチルプロピルチオ−Ｓａｒ］³−［４’− ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−サイクロスポリンＡ；［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−メチルプロピルチオ −Ｓａｒ］³−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−サイクロスポリンＡ；［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−メチルプロピルチオ −Ｓａｒ］³−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−サイクロスポリンＡ；［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹［（Ｒ）−２−（１−ピペリジル）−２−メチルプロピルチオ−Ｓａｒ］³−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−サイクロスポリンＡ；［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹［（Ｒ）−３−アミノ−３−メチルブチルチオ−Ｓａｒ］³−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−サイクロスポリンＡ；［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル− Ｌ−ロイシン］¹［（Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−３−メチルブチルチオ−Ｓａｒ］³−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−サイクロスポリンＡ；［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹［（Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−３−メチルブチルチオ− Ｓａｒ］³−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−サイクロスポリンＡ；［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹［（Ｒ）−３−（１−ピペリジル）−３−メチルブチルチオ−Ｓａｒ］³ −［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−サイクロスポリンＡ；［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹［（Ｒ）−２−（１−モルホリノ）エチルチオ−Ｓａｒ］³−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−サイクロスポリンＡ；［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹［（Ｒ）−２−（１−アゼチジノ）エチルチオ−Ｓａｒ］³−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−サイクロスポリンＡ；［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹｛（Ｒ）−２−［１−（４−メチルピペラジノ）］エチルチオ−Ｓａｒ｝３−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−サイクロスポリンＡ；［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹｛（Ｒ）−２−［１−（４−フェニルピペラジノ）］エチルチオ−Ｓａｒ｝³−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−サイクロスポリンＡ；［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹｛（Ｒ）−２−［１−（４−ベンジルピペラジノ）］エチルチオ−Ｓａｒ｝³−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−サイクロスポリンＡ；［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹｛（Ｒ）−２−［１−（４−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）］エチルチオ−Ｓａｒ｝³−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−サイクロスポリンＡ；［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹｛（Ｒ）−２−［１−（４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）］エチルチオ−Ｓａｒ］³−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−サイクロスポリンＡ；［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹［（Ｒ）−３−（１−モルホリノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］³−［４’− ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−サイクロスポリンＡ；［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹［（Ｒ）−３−（１−アゼチジノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］³−［４’− ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−サイクロスポリンＡ；［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹｛（Ｒ）−３−［１−（４−メチルピペラジノ）］プロピルチオ−Ｓａｒ｝³−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−サイクロスポリンＡ；［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル− Ｌ−ロイシン］¹｛（Ｒ）−３−［１−（４−フェニルピペラジノ）］プロピルチオ−Ｓａｒ｝³−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−サイクロスポリンＡ；［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹｛（Ｒ）−３−［１−（４−ベンジルピペラジノ）］プロピルチオ−Ｓａｒ｝³−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−サイクロスポリンＡ；［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹｛（Ｒ）−３−［１−（４−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）］プロピルチオ−Ｓａｒ］³−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−サイクロスポリンＡ；［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹（Ｒ）−３−［１−（４−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）］プロピルチオ−Ｓａｒ｝³−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−サイクロスポリンＡ。本発明は純粋形態あるいは１つもしくはそれ以上の適合し且つ製薬学的に許容しうる希釈剤もしくは添加剤とまたは場合によりエイズの処置を意図する別の抗レトロウイルス薬、もしくは抗ウイルス薬、免疫調節剤もしくは抗菌剤との組み合わせの形態の、必要な場合塩形態の、一般式（Ｉ）の少なくとも１つの生成物を含有する製薬学的組成物にも関する。本発明の組成物は例えばＨＩＶのようなレトロウイルスに感染した細胞を生かし続けることができ、従って、感染細胞の死亡率を下げることによりすでに感染した患者においてエイズへの進行を減らすかまたはその重さを下げることができる。組成物を経口的に、非経口的に、直腸にまたはエーロゾルで用いることができる。免疫不全を示し、そして／またはレトロウイルスが感染した患者において製薬学的組成物を治療的または予防的に用いることができる。もちろん、これらの組成物の組成は免疫反応を抑制された患者の消化系の特定の場合に合わせられる。経口投与のための固体組成物として錠剤、丸剤、硬質ゼラチン、カプセル剤、散剤または顆粒剤を用いることができる。これらの組成物では、本発明の活性生成物をショ糖、ラクトースまたは澱粉のような１つまたはそれ以上の不活性希釈剤または添加剤と混合する。これらの組成物は希釈剤以外の物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤または制御された放出を意図する被覆を含んでなることができる。経口投与のための液体組成物として、水または流動パラフィンのような不活性希釈剤を含有する製薬学的に許容しうる溶液、懸濁剤、乳剤、シロップ剤及びエリキシル剤を用いることができる。また、これらの組成物は希釈剤以外の物質、例えば湿潤剤、甘味料または香料製品も含んでなることができる。非経口投与のための組成物は乳剤または滅菌溶液であってもよい。溶媒またはビヒクルとしてプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、特にオリーブ油、または注入可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチルを用いることができる。また、これらの組成物は添加剤、特に湿潤剤、等張化剤、乳化剤、分散剤及び安定剤も含有することができる。滅菌をいくつかの方法で、例えば細菌フィルターを用いて、放射線照射によりまたは加熱により実施することができる。また、使用時に滅菌水またはあらゆる他の注入可能な滅菌媒質中に溶解することができる滅菌固体組成物の形態でそれらを調製することもできる。直腸投与のための組成物は座薬または直腸投与カプセルであり、それらは有効成分に加えてココアバター、半合成グリセリドまたはポリエチレングリコールのような賦形剤を含有する。また、組成物はエーロゾルであってもよい。液体エーロゾルの形態における使用のためには、組成物は安定な滅菌溶液または使用時に非発熱性滅菌水、食塩水もしくはあらゆる他の製薬学的に許容しうるビヒクル中に溶解される固体組成物であってもよい。直接吸入されることを意図する乾式エーロゾルの形態における使用のためには、有効成分を細かく分割し、３０ないし８０μｍの粒度を有する水溶性固体希釈剤またはビヒクル、例えばデキストラン、マンニトールまたはラクトースと合わせる。ヒト治療法では、予防または治療処置により、そして年齢、体重、感染の段階及び処置される患者に特定の他の因子により医師が最も適切と考える薬用量学を決定する。通例、投与量は成人に対して経口経路により５ないし３０ｍｇ／ｋｇの間である。さらに、一般式（Ｉ）のサイクロスポリン誘導体をレトロウイルスに関して活性がある他の抗ウイルス薬と組み合わせた場合にそれらが相乗作用を表すことが示された。本発明は一般式（Ｉ）の少なくとも１つのサイクロスポリン誘導体及び／または必要な場合それらの塩類並びにレトロウイルスに関して活性が知られている有効成分を含有する相乗作用を示す組み合わせにも関する。組み合わせることができるレトロウイルスに関して活性が知られている薬剤は、薬理学的処置の種類並びに遺伝子及び細胞またはアンチセンス治療のような代わりの処置の種類の両方において、一般式（Ｉ）のサイクロスポリン誘導体に関して適合し且つ不活性である薬剤から選択される。限定を含まずに、様々な治療の種類を構成するこれらの薬剤は、例えば、ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター（ＮＲＴＩ）及び非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター（ＮＮＲＴＩ）［ジドブジン（ＡＺＴ）、ジダノシン（ＤＤＩ）、ジデオキシシチジン（ＤＤＣ）、ｄ４Ｔ、リバビリン、３ＴＣ、ネビラピン等］から、［例えば、サキナビル（Ｓａｑｕｉｎａｖｉｒ）、リトナビル（Ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）、インジナビル（Ｉｎｄｉｎａｖｉｒ）及びネルフィナビル（Ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒ）のような］プロテアーゼインヒビター、［ＡＲ１７７のような］インテグラーゼインヒビターから、［例えば、ＲｅｖＭ１０のような］ｒｅｖタンパク質のインヒビターのようなＨＩＶ複製の調節タンパク質を標的とする治療遺伝子インヒビターまたは［例えば、ＤＩＢＡｓのような］ヌクレオキャプシドインヒビターから、例えば［ＧＥＭ９２、ＧＰＩ−２Ａ等のような］アンチセンスのもののような全てのＨＩＶの特定のメッセンジャーＲＮＡ転写産物を標的とするインヒビターから、［ヒドロキシ尿素のような］細胞のｄＮＴＰのモジュレーターのファミリーのインヒビターから、［ＴＮＦのような］サイトカインインヒビターから、［Ｔ２０、ＳＰＣ−３等のような］ＨＩＶの侵入のインヒビターから、そして［ＨＩＶＡＣ −１ｅ、ＡＬＶＡＣ等のような］バイオテクノロジー及び［ＲＧ−８３９４のような］免疫応答に関して作用する化合物の両方によるワクチン方法に用いられる治療の種類を構成する薬剤から選択される。場合により製薬学的に許容しうる賦形剤の存在下で、そのような組み合わせを含んでなる製薬学的組成物も本発明の範囲内に入る。以下の実施例は本発明の組成物を例示する。実施例経口経路により投与することができ、そして以下の組成を有する製剤を調製する：［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］¹［（２Ｒ）−２’−（ジエチルアミノ）エチル− チオサルコシン］³−サイクロスポリンＡ・・・・・・・２５０ｍｇステアリン酸マグネシウム・・・・・・・・・・・・・・３ｍｇアクジソル（Ａｃｄｉｓｏｌ）・・・・・・・・・・・１５ｍｇコロイドシリカ・・・・・・・・・・・・・・・・・・２ｍｇラクトース・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１３０ｍｇ

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考） // Ａ６１Ｐ 31/04 Ａ６１Ｐ 31/12 31/12 37/02 37/02 Ａ６１Ｋ 45:00） (Ａ６１Ｋ 38/00 37/02 45:00） 45:00） (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者カリー，ジヤン−クリストフフランス・エフ―92190ムードン・リユデプープリエル15 (72)発明者フイロシユ，ブルノフランス・エフ―94000クレテイル・アベニユードサンテユール９ (72)発明者バシヤルデ，ジヨルジユフランス・エフ―94320テイエ・リユモーレパ59 (72)発明者バンスーサン，クロードフランス・エフ―94550シユビリラリユ・アベニユードラクロワデユシユツド４ (72)発明者ゲゲン，ジヤン−クリストフフランス・エフ―92290シヤトネマラブリ・アベニユージヤンジヨレ175・レジダンスルグランセール (72)発明者バリエール，ジヤン−クロードフランス・エフ―91400ビユレシユールイベツト・リユマクスエルンスト24 【要約の続き】はレトロウイルス感染の処置及び／または予防のために特に有用である。

Claims

【特許請求の範囲】１．一般式：式中：Ｒは水素原子または構造： −Ｓ−Ａｌｋ−Ｒ⁰ （Ｉａ）の基であり、ここで、 −Ａｌｋ−Ｒ⁰はメチル基を表すか、あるいはまた −Ａｌｋは２〜６個の炭素原子を含有する直鎖状または分枝鎖状のアルキレン基または３〜６個の炭素原子を含有するシクロアルキレン基を表し、そして −Ｒ⁰は・水素原子またはヒドロキシル、カルボキシルもしくはアルキルオキシカルボニル基のいずれか、・あるいは−ＮＲ₁Ｒ₂基、ここで、Ｒ¹及びＲ²は同一または異なり、水素原子または場合により（ハロゲン原子、アルキルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノで）置換されていてもよいフェニル、アルキル、アルケニル（２〜４Ｃ）もしくはシクロアルキル（３〜６Ｃ）基を表すか、またはベンジルもしくはヘテロサイクリル基を表し、後者は飽和または不飽和であり、そして５または６環員及び１〜３個のヘテロ原子を含有し、あるいはＲ₁及びＲ₂はそれらが結合する窒素原子と共に、窒素、酸素または硫黄から選択される別のヘテロ原子を含有することができ且つ場合によりアルキル、フェニルまたはベンジルで置換されていてもよい４〜６員の複素環を形成し、・あるいは一般式：式中、Ｒ₁及びＲ₂は上に定義したとおりであり、Ｒ₃は水素原子またはアルキル基を表し、そしてｎは２から４までの整数である、の基を表し、Ｒ’は基 −ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−Ｒ₄ （Ｉｃ）または −ＣＨ₂−Ｓ−Ｒ’₄ （Ｉｄ）を表し、ここで、Ｒ₄はアルキルチオ、アミノアルキルチオ、アルキルアミノアルキルチオ、ジアルキルアミノアルキルチオ、ピリミジニルチオ、チアゾリルチオ、Ｎ−アルキルイミダゾリルチオ、ヒドロキシアルキルフェニルチオ、ヒドロキシアルキルフェニルオキシ、ニトロフェニルアミノまたは２−オキソピリミジン−１− イル基を表し、そしてＲ’₄はアルキル基を表し、そしてＲ”は水素原子またはヒドロキシル基を表し、ただし、Ｒ及びＲ”は同時に水素原子ではなく、そして上に定義されたアルキル部分または基は直鎖状または分枝鎖状であり、１〜４個の炭素原子を含有すると理解される、に相当することを特徴とするサイクロスポリン誘導体及び存在する場合その製薬学的に許容しうる塩類。２．Ｒが水素原子または請求の範囲１において定義された構造（Ｉａ）の基であり、ここで、 −Ａｌｋ−Ｒ⁰がメチル基を表すか、あるいはまた −Ａｌｋが２〜６個の炭素原子を含有する直鎖状または分枝鎖状のアルキレン基を表し、そしてＲ⁰が−ＮＲ₁Ｒ₂基を表し、ここで、Ｒ¹及びＲ²が同一または異なり、アルキル基を表し、Ｒ’が基 −ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−Ｒ₄ （Ｉｃ）または −ＣＨ₂−Ｓ−Ｒ’₄ （Ｉｄ）を表し、ここで、Ｒ₄がアルキルチオ基を表し、そしてＲ’₄がアルキル基を表し、そしてＲ”が水素原子またはヒドロキシル基を表し、ただし、Ｒ及びＲ”は同時に水素原子ではなく、上に定義されたアルキル部分または基は直鎖状または分枝鎖状であり、そして１〜４個の炭素原子を含有すると理解される、ことを特徴とする、請求の範囲１に記載されたサイクロスポリン誘導体及び存在する場合その製薬学的に許容しうる塩類。３．Ｒが請求の範囲１において定義された構造（Ｉａ）の基であり、ここで、 −Ａｌｋ−Ｒ⁰がメチル基を表すか、あるいはまた −Ａｌｋがエチレン基を表し、そしてＲ⁰が−ＮＲ₁Ｒ₂基を表し、ここで、Ｒ¹ 及びＲ²が同一または異なり、１または２個の炭素原子を含有するアルキル基を表し、Ｒ’が基 −ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−Ｒ₄ （Ｉｃ）または −ＣＨ₂−Ｓ−Ｒ’₄ （Ｉｄ）を表し、ここで、Ｒ₄がメチルチオ基を表し、そしてＲ’₄がメチル基を表し、そしてＲ”が水素原子またはヒドロキシル基を表し、あるいはまた、Ｒが水素原子であり、Ｒ’が上に定義したとおりであり、そしてＲ”がヒドロキシル基である、ことを特徴とする、請求の範囲１に記載されたサイクロスポリン誘導体及び存在する場合その製薬学的に許容しうる塩類。４．［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ −ロイシン］¹［（２Ｒ）−メチルチオサルコシン］³−サイクロスポリンＡであることを特徴とする、請求の範囲１に記載されたサイクロスポリン誘導体。５．［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ −ロイシン］¹［（２Ｒ）−２’−（ジエチルアミノ）エチルチオサルコシン］³ −サイクロスポリンＡであることを特徴とする、請求の範囲１に記載されたサイクロスポリン誘導体及びその製薬学的に許容しうる塩類。６．［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ −ロイシン］¹［４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルロイシン］⁴−サイクロスポリンＡであることを特徴とする、請求の範囲１に記載されたサイクロスポリン誘導体。７．［（４Ｒ）−４−（（Ｅ）−４−（メチルチオ）ブテン−２−イル）− Ｎ，４−ジメチルトレオニン］¹［（２Ｒ）−２’−（ジエチルアミノ）エチルチオサルコシン］³−サイクロスポリンＡであることを特徴とする、請求の範囲１に記載されたサイクロスポリン誘導体及びその製薬学的に許容しうる塩類。８．［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−メチル−Ｌ −ロイシン］¹［（２Ｒ）−２’−（ジメチルアミノ）エチルチオサルコシン］³ ［４’−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン］⁴−サイクロスポリンＡであることを特徴とする、請求の範囲１に記載されたサイクロスポリン誘導体及びその製薬学的に許容しうる塩類。９．１ａ）一般式：式中、Ｒ”は上に定義したとおりである、の８’−ブロモ−３−アセトキシサイクロスポリンから、塩基性媒質中で、一般式：ＨＳ−Ｒ”₄ （IIIａ）式中、Ｒ”₄はアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ピリジニル、チアゾリル、Ｎ−アルキルイミダゾリルもしくはヒドロキシアルキルフェニル基または一般式：ＨＯ−Ｒ"'₄ （IIIｂ）式中、Ｒ"'₄はヒドロキシアルキルフェニル基または一般式：Ｈ₂Ｎ−Ｒ""₄ （IIIｃ）式中、Ｒ""₄はニトロフェニル基または２−オキソピリミジンの基を表す、のアミンを表す、のフェノールを表す、のチオールとの反応、次に、１位の鎖のヒドロキシル基の３’−アセトキシ保護基の除去により、Ｒ’が請求の範囲１において定義された式（Ｉｃ）の基である誘導体を得、あるいはまたＩｂ）一般式：式中、Ｒ”は上に定義したとおりであり、Ａｃはアセチル基を表す、の酸の混成無水物から、まず第一に光を排除してＮ−ヒドロキシ−２−チオピリジンの塩との反応によりチオヒドロキサム酸エステルに転化し、次に、一般式：Ｒ’₄−Ｓ−Ｓ−Ｒ’₄ （IV）式中、Ｒ’₄は請求の範囲１において定義したとおりである、のジスルフィドの存在下で照射により光化学的に転化し、そしてヒドロキシの保護アセチル基を取り除き、Ｒ’が請求の範囲１において定義された式（Ｉｄ）の基である誘導体を得、次に、２）Ｒ”がヒドロキシルである誘導体を得ることが所望される場合及びＲ”が水素原子であるサイクロスポリン誘導体から出発して反応を実施した場合、場合により、次に、［ＭｅＬｅｕ］⁴残基の４’位でのヒドロキシル化の操作を実施してもよく、３）そして／またはＲが水素原子以外であるサイクロスポリン誘導体を得ることが所望される場合、次に、請求の範囲１において定義された一般式（Ｉａ）の鎖の置換の操作を実施し、そして場合により、得られた生成物を、存在する場合、塩に転化してもよい、製造を実施することを特徴とする、請求の範囲１に記載されたサイクロスポリン誘導体の製造方法。１０．純粋形態で、またはあらゆる適合し且つ製薬学的に許容しうる希釈剤もしくは添加剤と組み合わせて、そして／または別の抗ウイルス、免疫調節もしくは抗菌有効成分と組み合わせて請求の範囲１に記載された少なくとも１つの生成物を含有することを特徴とする製薬学的組成物。１１．請求の範囲１に記載された少なくとも１つのサイクロスポリン誘導体及び抗レトロウイルス活性が知られている少なくとも１つの他の薬剤を含んでなることを特徴とする、相乗作用を示す組み合わせ。