JP2002502803A - シクロスポリン誘導体の製造のための新規な方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、補助溶媒の存在下に、液体アンモニアもしくは低分子量の脂肪族アミン中そして場合によりジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）の存在下でシクロスポリンをアルカリアミドで処理することによる、３位において修飾されたシクロスポリン誘導体の製造のために有用なポリアニオンの製造のための新規な方法に関する。処理されるシクロスポリンは１つもしくは数個の遊離のヒドロキシ基及び／又はα位における非−メチル化窒素原子及び／又は脱プロトン化を受け得る他のいずれかの酸基を有しており、それは場合により脱プロトン化されるか又は保護された形態にあることができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は３−位において修飾されているシクロスポリン誘導体の製造のための
新規な方法に関し、それはシクロスポリンを液体アンモニア中又は他に脂肪族ア
ミン中でアルカリ金属アミドを用いて処理することにある。

【０００２】 シクロスポリンは通常免疫抑制性、抗炎症性及び駆虫性を有する環状ポリ−Ｎ
−メチル化ウンデカペプチドの群を構成している。

【０００３】 単離された最初の天然のシクロスポリンの１つはシクロスポリンＡの名前の下
に既知であり、その構造は以下の通りである：

【０００４】

【化１１】

【０００５】 今日、多数の天然のシクロスポリンが既知であり、単離されており（例えば、
シクロスポリンＡ〜Ｚ、以下「シクロスポリン類」として知られる）、多数の合
成シクロスポリンが製造されている（以下「シクロスポリン誘導体」として知ら
れる）。

【０００６】 ３−位において修飾されているシクロスポリン誘導体は、現在、特許ＥＰ １
９４，９７２に開示されている方法に従って得られる。この方法は特に、第１段
階でシクロスポリンを不活性雰囲気下において有機金属誘導体で処理し、次いで
第２段階で求電子試薬の添加により３−位において修飾されているシクロスポリ
ン誘導体を製造することにある。この方法の主な欠点は、全体的収率が一般に非
常に低いことにある。さらに、非常に大過剰の求電子試薬の存在下で操作するこ
とが必要である。さらに、Ｒエピマーに対して有意な量のＳエピマーがこの方法
により生成する。

【０００７】 今回、出願会社は、本発明に従う方法が３−位において修飾されたシクロスポ
リン誘導体を顕著に向上した収率で生ずることを可能にすることを明らかにした
。この方法の他の利点は、反応がずっと高い温度においてそして顕著により低い
過剰量の求電子試薬を用いて行われることにあり、それは工業的規模における実
施を容易にする。出願会社はまた、必要なＲエピマーがずっと選択的に生成する
ことも示した。

【０００８】 かくして、本発明は３−位において修飾されたシクロスポリン誘導体の製造に
おいて有用なポリアニオンの製造のための方法に関し、それは液体アンモニア又
は低分子量脂肪族アミン及び補助溶媒（ｃｏｓｏｌｖｅｎｔ）を含んでなる２成
分混合物中で、場合によりジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）の存在下に、
アルカリ金属アミドを用いてシクロスポリンを処理することを特徴とする。

【０００９】 得られるポリアニオンは一般式：

【００１０】

【化１２】

【００１１】 ［式中、

【００１２】

【化１３】

【００１３】 はシクロスポリンを示し、該シクロスポリンにおいて１つもしくはそれより多い
遊離のヒドロキシル基及び／又は１つもしくはそれより多いα−位における非−
メチル化窒素原子及び／又は他のいずれかの脱プロトン化可能な酸性基は場合に
より脱プロトン化されているか又は保護された形態にあることができる］ を有する。

【００１４】 本発明の意味内で、低分子量脂肪族アミンはいずれかのモノ−、ジ−もしくは
トリアルキル化脂肪族アミンを意味し、アルキル基は場合によりそれらが結合し
ている窒素原子と一緒になって５もしくは６個の環メンバーを含む飽和複素環を
形成していることができるかあるいはアルキル基は直鎖状もしくは分枝鎖状であ
って１〜４個の炭素原子を含むと理解される。低分子量脂肪族アミンは有利には
メチルアミンである。

【００１５】 本発明に従うと、反応はシクロスポリンのモル当たりに１０〜２０モルのアル
カリ金属アミドそして有利にはシクロスポリンのモル当たり１４〜１７モルのア
ルカリ金属アミドの存在下で行われる。アルカリ金属アミドは特定的にはナトリ
ウムアミド、カリウムアミド、ヘキサメチルジシラザンのリチウム塩又はヘキサ
メチルジシラザンのナトリウム塩であることができる。

【００１６】 反応は一般に、補助溶媒中に２５体積％〜７５体積％の液体アンモニア又は低
分子量脂肪族アミンを含んでなる２成分混合物中で行われる。補助溶媒は特定的
には脂肪族もしくは環状エーテル、芳香族炭化水素又はピリジンである。例とし
てテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）、ジ
メトキシエタン（ＤＭＥ）、アニソール、ジオキサン又はトルエンを挙げること
ができる。反応は好ましくは４０体積％〜６０体積％の液体アンモニア又は低分
子量脂肪族アミンそしてより好ましくは５０体積％〜６０体積％の液体アンモニ
アを含んでなる２成分混合物中で行われそしてもっと好ましくは反応は約５５体
積％の液体アンモニアを含んでなる２成分混合物中で行われる。

【００１７】 場合によりＤＭＰＵの存在下に、液体アンモニア又は低分子量脂肪族アミン及
び補助溶媒を含んでなる２成分混合物中における溶液においてアルカリ金属アミ
ドを用いるシクロスポリンの処理は、低分子量アミンの沸騰温度が０℃未満の場
合は−３８℃ないし液体アンモニア又は低分子量脂肪族アミンの沸騰温度の間の
温度で行われるかあるいはそうでなくて反対の場合、−３８℃〜０℃の温度で行
われる。特定的に、該処理が液体アンモニアを含んでなる２成分混合物中で行わ
れる場合、反応温度は−３８℃〜−３２℃そして好ましくは−３５℃〜−３２℃
である。さらに好ましくは、反応は約−３３℃で行われる。該処理がメチルアミ
ンを含んでなる２成分混合物中で行われる場合、反応温度は−８℃〜−４℃であ
りそして好ましくは温度は約−６℃である。

【００１８】 さらに、シクロスポリン、アルカリ金属アミド、液体アンモニアもしくは低分
子量脂肪族アミン及び補助溶媒を含有する２成分混合物ならびに場合によりＤＭ
ＰＵを含んでなる溶液の合計重量に対する含まれるシクロスポリンの比率（重量
／重量）は一般に１５％未満であるかもしくはそれに等しい。反応がＤＭＰＵな
しで行われる場合、溶液の合計重量に対するシクロスポリンの比率は好ましくは
６％未満であるかもしくはそれに等しく、より有利にはこの比率は２％〜５％で
ある。反応がＤＭＰＵの存在下で行われる場合、溶液の合計重量に対するシクロ
スポリンの比率は好ましくは１２％未満であるか又はそれに等しい。

【００１９】 本発明の別の形態に従うと、液体アンモニア又は低分子量脂肪族アミン及び補
助溶媒の２成分混合物が固体形態のアルカリ金属アミド、シクロスポリン及び場
合によりＤＭＰＵを含んでなる混合物に加えられる。さらに別の形態に従うと、
液体アンモニアもしくは低分子量脂肪族アミン及び補助溶媒を含んでなる２成分
混合物を、シクロスポリン、場合によりＤＭＰＵ及びアルカリ金属アミドに対応
するアルカリ金属を含んでなる混合物に第二鉄塩（例えば、硝酸第二鉄）の存在
下で加えることができる。

【００２０】 本発明の好ましい側面に従うと、得られるポリアニオンは式：

【００２１】

【化１４】

【００２２】 ［式中： ｉ）置換基Ｒ₁〜Ｒ₁₁及びＺ₁〜Ｚ₁₁はシクロスポリンＡの場合と同様に定義され
るか、あるいは他に ｉｉ）置換基Ｒ₁〜Ｒ₁₁及びＺ₁〜Ｚ₁₁はＲ₄及びＺ₄を除いてシクロスポリンＡの
場合と同様に定義され、Ｒ₄及びＺ₄は４−位においてアミノ酸４’−ヒドロキシ
−メチルロイシン（４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ）を有するように定義される
か、あるいは他に ｉｉｉ）置換基Ｒ₂及びＲ₅〜Ｒ₁₁ならびにＺ₂及びＺ₅〜Ｚ₁₁はシクロスポリンＡ
の場合と同様に定義され、 ●Ｚ₁はメチル基であり、Ｒ₁は式：

【００２３】

【化１５】

【００２４】 を有し、 −Ｒは式−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−Ｒ’の基であり、ここでＲ’はアルキ
ルチオ、アミノアルキルチオ、アルキルアミノアルキルチオ、ジアルキルアミノ
アルキルチオ、ピリミジニルチオ、チアゾリルチオ、Ｎ−アルキルイミダゾリル
チオ、ヒドロキシアルキルフェニルチオ、ヒドロキシアルキルフェニルオキシ、
ニトロフェニルアミノもしくは２−オキソピリミジン−１−イル基を示すか、又
は −Ｒは式−ＣＨ₂−Ｓ−Ａｌｋの基であり、ここでＡｌｋはアルキル基を示し 、 ●Ｚ₄及びＲ₄は４−位においてアミノ酸ＭｅＬｅｕもしくは４’−ヒドロキシ−
ＭｅＬｅｕが存在するような基であるか、あるいは他に ｉｖ）Ｚ₁及びＲ₁は１−位において一般式： Ｒ_i−ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＮＨＣＨ₃）−ＣＯＯＨ （ＩＩＩｂ） の置換ホモトレオニンが存在するような基であり、 ここでＲ_iはｎ−プロピルもしくはプロペニルを示し、二重結合は好ましくはト ランス立体配置を示し、 ●Ｒ₂及びＺ₂は２−位においてα−アミノ酪酸（αＡｂｕ）、バリン（Ｖａｌ）
、ノルバリン（Ｎｖａ）又はトレオニン（Ｔｈｒ）が存在するような基であり、 ●Ｒ₄及びＺ₄は４−位においてＮ−メチル−γ−ヒドロキシロイシンもしくはＮ
−メチル−γ−アセチルオキシロイシンが存在するような基であり、 ●Ｒ₅及びＺ₅は５−位においてバリンが存在するような基であり、 ●Ｒ₆、Ｚ₆、Ｒ₉、Ｚ₉、Ｒ₁₀及びＺ₁₀は６−、９−及び１０−位においてＮ−メ
チルロイシンが存在するような基であり、 ●Ｚ₇及びＲ₇は７−位においてアラニン（Ａｌａ）が存在するような基であり、 ●Ｚ₈及びＲ₈は８−位においてＤ−アラニンもしくはＤ−セリンが存在するよう
な基であり、そして ●Ｚ₁₁及びＲ₁₁は１１−位においてＮ−メチルバリンが存在するような基である
か、あるいは他に ｖ）Ｚ₁及びＲ₁は１−位においてメチル−（４Ｒ）−４−［（Ｅ）−２−ブテニ
ル］−４−メチル−Ｌ−トレオニン（ＭｅＢｍｔ）置換基あるいは一般式：

【００２５】

【化１６】

【００２６】 を有する置換基が存在するような基であり、 Ｒ_jは水素原子又は低級アルキル基、低級アルケニル、低級ハロアルキル、アリ ール、低級アルキルオキシ、アルコキシＣ_1〜6アルキル、ヒドロキシメチル、低
級アルキルチオ、アルキルチオＣ_1〜6アルキル、Ｃ_1〜6メルカプトアルキル又は
ヘテロアリールを示し、アリール及びヘテロアリール基は以下の官能基：Ｃ_1〜6 アルキル、Ｃ_1〜6アルカノイル、Ｃ_1〜6ハロアルキル、ハロ、シアノ、Ｃ_1〜3ヒ
ドロキシアルキル、Ｃ_1〜6アルキルオキシ、ｎ＝０、１もしくは２であるＣ_1〜6 アルキル−Ｓ(Ｏ)_n、ＮＲ_bＣＯＲ_cの１つもしくはそれより多くで置換されてい ることができ、Ｒ_b及びＲ_cは独立してＨ又はＣ_1〜6アルキル、−ＮＯ₂、−ＮＲ_b Ｒ_c、−ＯＲ_b、−ＣＯＮＲ_bＲ_c、−ＣＯＲ_b、−ＮＲ_bＣＯＮＲ_bＲ_c、ＮＲ_bＣＯ Ｒ_c、−ＯＣＯＲ_b、−ＳＣＯＲ_bもしくは−ＯＣＨ₂Ｏ−を示し、 Ｒ_aは低級アルキルであり、Ｚ_lは低級アルキル、低級フェニルアルキルもしくは
アリールであり、ＸはＳ、ＳＯ、ＳＯ₂、Ｏ又は他にＮＲ_bを示し、 ●Ｚ₂及びＲ₂は２−位においてアミノ酸Ｌ−２−アミノ酪酸、ノルバリン、Ｌ−
トレオニン又は他に１−位におけると同じアミノ酸が存在するような置換基であ
り、 ●Ｚ₄及びＲ₄は４−位においてアミノ酸Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシンが存在するよ
うな置換基であり、 ●Ｚ₅及びＲ₅は５−位においてアミノ酸Ｌ−バリン又はノルバリンが存在するよ
うな置換基であり、 ●Ｚ₆及びＲ₆は６−位においてアミノ酸Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシンが存在するよ
うな置換基であり、 ●Ｚ₇及びＲ₇は７−位においてアミノ酸Ｌ−アラニン、Ｌ−２−アミノ酪酸又は
Ｌ−フェニルアラニンが存在するような置換基であり、 ●Ｚ₈及びＲ₈は８−位においてアミノ酸Ｄ−アラニン又はＬ−アラニンが存在す
るような置換基であり、 ●Ｚ₉及びＲ₉は９−位においてアミノ酸Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン又はＮ−メチ
ル−Ｌ−バリンが存在するような置換基であり、 ●Ｚ₁₀及びＲ₁₀は１０−位においてアミノ酸Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン又はＬ−
ロイシンが存在するような置換基であり、そして ●Ｚ₁₁及びＲ₁₁は１１−位においてアミノ酸Ｎ−メチル−Ｌ−バリン、Ｌ−バリ
ン又はＬ−２−アミノ酪酸が存在するような置換基であるか、あるいは他に ｖｉ）置換基Ｒ₄〜Ｒ₁₁及びＺ₄〜Ｚ₁₁はシクロスポリンＡの場合と同様に定義さ
れ： ●Ｚ₁及びＲ₁は１−位においてアミノ酸ＭｅＢｍｔ又はジヒドロ−ＭｅＢｍｔが
存在するような置換基であり、そして ●Ｚ₂及びＲ₂は２−位においてアミノ酸αＡｂｕ、Ｔｈｒ、Ｖａｌ又はＮｖａが
存在するような置換基であるか、あるいは他に ｖｉｉ）置換基Ｒ₇〜Ｒ₁₁及びＺ₇〜Ｚ₁₁はシクロスポリンＡの場合と同様に定義
され： ●Ｚ₁及びＲ₁は１−位においてアミノ酸ＭｅＢｍｔ、ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ又は
８’−ヒドロキシ−ＭｅＢｍｔが存在するような置換基であり、 ●Ｚ₂及びＲ₂は２−位においてアミノ酸αＡｂｕ、Ｖａｌ、Ｔｈｒ、Ｎｖａ又は
Ｏ−メチルトレオニン（ＭｅＯＴｈｒ）が存在するような置換基であり、 ●Ｚ₄及びＲ₄は４−位においてアミノ酸ＭｅＬｅｕ、γ−ヒドロキシ−ＭｅＬｅ
ｕ、ＭｅＩｌｅ、ＭｅＶａｌ、ＭｅＴｈｒ、ＭｅＡｌａ、ＭｅａＩｌｅ又はＭｅ
ａＴｈｒが存在するような置換基であり、 ●Ｚ₅及びＲ₅は５−位においてアミノ酸Ｖａｌ、Ｌｅｕ、ＭｅＶａｌ又はＭｅＬ
ｅｕが存在するような置換基であり、そして ●Ｚ₆及びＲ₆は６−位においてアミノ酸ＭｅＬｅｕ、γ−ヒドロキシ−ＭｅＬｅ
ｕ又はＭｅＡｌａが存在するような置換基であり、 但し、Ｒ₄及びＺ₄がＭｅＬｅｕを意味する場合にはＲ₅及びＺ₅がＭｅＶａｌもし
くはＭｅＬｅｕを意味するか又は他にＲ₁及びＺ₁が８’−ヒドロキシ−ＭｅＢｍ
ｔを意味するか、あるいは他に ｖｉｉｉ）置換基Ｒ₁〜Ｒ₁₁及びＺ₁〜Ｚ₁₁は、１−位における残基の３’炭素又
は２−位における残基のβ炭素がＯ−アシルもしくはオキソにより置換されてい
るシクロスポリンを定義し、そして特定的には ●Ｚ₁及びＲ₁は１−位において一般式

【００２７】

【化１７】

【００２８】 の残基が存在するような置換基であり、 ここで−ｖ−ｗ−はＣＨ₂−ＣＨ₂又はトランスＣＨ＝ＣＨであり、ＡＣＹＬ¹は アシル基を示し、 ●Ｚ₂及びＲ₂は２−位においてアミノ酸αＡｂｕ、Ｖａｌ、Ｔｈｒ、Ｎｖａ又は
β−Ｏ−アシル化α−アミノ酸が存在するような置換基であり、 ●Ｚ₅及びＲ₅は５−位においてアミノ酸Ｖａｌ又はＮｖａが存在するような置換
基であり、後者の場合には２−位において同時にアミノ酸Ｎｖａが存在し、 ●Ｚ₈及びＲ₈は８−位においてアミノ酸Ｄ−Ａｌａ又はＤ立体配置を有するβ−
Ｏ−アシル化もしくはβ−ヒドロキシル化α−アミノ酸が存在するような置換基
であり、そして ●４−、６−、７−及び９−〜１１−位における置換基はシクロスポリンＡの場
合と同様に定義される］ を有し、該一般式（ＩＩ）中に存在する１つもしくはそれより多いヒドロキシル
基及び／又は１つもしくはそれより多いα−位における非−メチル化窒素原子及
び／又は他のいずれかの脱プロトン化可能な酸性基は場合により脱プロトン化さ
れているか又は保護された形態にあることができる。

【００２９】 本発明に従う方法から生ずるポリアニオンは、一般式：

【００３０】

【化１８】

【００３１】 ［式中、 １）置換基Ｒ₁〜Ｒ₁₁及びＺ₁〜Ｚ₁₁は上記においてｉ）で定義した通りであり、
Ｒ₃は置換基−Ｓ−Ａｌｋ−Ｒ⁰を示し、ここで： −Ａｌｋは２〜６個の直−もしくは分枝−鎖炭素原子を含むアルキレン基又は３
〜６個の炭素原子を含むシクロアルキレン基を示し、 −Ｒ⁰は ●カルボキシルもしくはアルキルオキシカルボニル基を示すか、 ●又は−ＮＧ₁Ｇ₂基を示し、ここでＧ₁及びＧ₂は同一かもしくは異なり、水素原
子又は場合により置換されていることができる（ハロゲン原子、アルキルオキシ
、アルキルオキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノもしくはジアルキルアミ
ノにより）フェニル、シロクアルキル（３〜６個のＣ）、アルケニル（２〜４個
のＣ）又はアルキル基を示すか、あるいはベンジル基又は５もしくは６個の環メ
ンバー及び１〜３個の複素原子を含む飽和もしくは不飽和複素環式基を示すかあ
るいはここでＧ₁及びＧ₂はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素
、酸素もしくは硫黄から選ばれるさらなる複素原子を含むことができ且つ場合に
よりアルキル、フェニルもしくはベンジルにより置換されていることができる４
〜６個の環メンバーを含む飽和もしくは不飽和複素環を形成するか、 ●又は一般式：

【００３２】

【化１９】

【００３３】 の基を示し、 ここでＧ₁及びＧ₂は上記の通りに定義され、Ｇ₃は水素原子もしくはアルキル基 を示し、ｎは２〜４の整数であり、上記で定義したアルキル部分もしくは基は直
鎖状もしくは分枝鎖状であり且つ１〜４個の炭素原子を含むか、あるいは他に ２）置換基Ｒ₁〜Ｒ₁₁及びＺ₁〜Ｚ₁₁は上記においてｉｉ）で定義した通りであり
、Ｒ₃は−Ｓ−ＣＨ₃もしくは置換基−Ｓ−Ａｌｋ−Ｒ⁰を示し、ここで： −Ａｌｋは２〜６個の直−もしくは分枝−鎖炭素原子を含むアルキレン基又は３
〜６個の炭素原子を含むシクロアルキレン基を示し、 −Ｒ⁰は ●ヒドロキシル、カルボキシルもしくはアルキルオキシカルボニル基を示すか、 ●又は上記で定義した−ＮＧ₁Ｇ₂基もしくは一般式：

【００３４】

【化２０】

【００３５】 の基を示すか、 ３）Ｒ₁〜Ｒ₁₁及びＺ₁〜Ｚ₁₁置換基は上記においてｉｉｉ）で定義した通りであ
り、Ｒ₃は構造−Ｓ−Ａｌｋ−Ｒ⁰の基であり、ここで： −Ａｌｋは２〜６個の直−もしくは分枝−鎖炭素原子を含むアルキレン基又は３
〜６個の炭素原子を含むシクロアルキレン基を示し、 −Ｒ⁰は ●水素原子又はヒドロキシル、カルボキシルもしくはアルキルオキシカルボニル
基を示すか、 ●又は−ＮＧ₁Ｇ₂基を示し、ここでＧ₁及びＧ₂は同一かもしくは異なり、水素原
子又は場合により置換されていることができる（ハロゲン原子、アルキルオキシ
、アルキルオキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノもしくはジアルキルアミ
ノにより）フェニル、シロクアルキル（３〜６個のＣ）又はアルキル基を示すか
、あるいはベンジル基又は５もしくは６個の環メンバー及び１〜３個の複素原子
を含む飽和もしくは不飽和複素環式基を示すかあるいはここでＧ₁及びＧ₂はそれ
らが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から選ばれ
るさらなる複素原子を含むことができ、場合によりアルキルにより置換されてい
ることができる５−もしくは６−員複素環を形成するか、 ●又は上記で定義した一般式：

【００３６】

【化２１】

【００３７】 の基を示すか、あるいは他に ４）置換基Ｒ₁〜Ｒ₁₁及びＺ₁〜Ｚ₁₁は上記においてｉｖ）で定義した通りであり
、Ｒ₃は： −ヒドロキシル、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₃ジアルキルアミノ
、アルキルオキシもしくはアシルオキシ基によりさらに置換されていることがで
きる直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル（Ｃ₂〜Ｃ₆）、アルケニルもしくはアルキ
ニル、あるいは −Ｇ₄が１〜４個の炭素原子を含む直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルであるＣＯ ＯＧ₄又はＣＯＮＨＧ₄、あるいは −Ｙが硫黄原子Ｓ又は酸素原子Ｏを示し、Ｇ₅が直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ₁〜Ｃ ₄ アルキル、直鎖状もしくは分枝鎖状アルケニル又は直鎖状もしくは分枝鎖状ア ルキニルであり、Ｙが硫黄原子Ｓの場合はＧ₅がアリールもしくはヘテロアリー ルであることもできる−Ｙ−Ｇ₅、あるいは −ハロもしくはシアノ基、あるいは −Ｇ₆が水素原子又はメチル、エチルもしくはフェニル基であり、Ｇ₇が水素原子
又はヒドロキシル、ハロ、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄ジアルキ
ルアミノ、アシルオキシ、ｔ−ブトキシカルボニルアミノエトキシ−エトキシア
セチルオキシ又はアルキルオキシカルボニル基であるＣＨＧ₆Ｇ₇ からの置換基であるか、あるいは他に ５）置換基Ｒ₁〜Ｒ₁₁及びＺ₁〜Ｚ₁₁は上記においてｖ）で定義した通りであり、
Ｒ₃は３−位においてα−（メチルメルカプト）サルコシルもしくはＮ−メチル −Ｄ−アラニル残基が存在するような基であるか、あるいは他に ６）置換基Ｒ₁〜Ｒ₁₁及びＺ₁〜Ｚ₁₁は上記においてｖｉ）で定義した通りであり
、Ｒ₃はＣ_1〜6アルキル、ハロＣ_1〜6アルキル、ヒドロキシＣ_1〜6アルキル、メ ルカプトＣ_1〜6アルキル、アミノＣ_1〜6アルキル、Ｃ_2〜5アルコキシカルボニル
アミノ（Ｃ_1〜4アルキル）、ニトロＣ_1〜6アルキル、シアノＣ_1〜5アルキル、Ｃ _1〜6 アルコキシ（Ｃ_1〜6アルキル）、Ｃ_1〜6アルキルチオ−（Ｃ_1〜6アルキル）
、Ｃ_2〜7アルカノイルオキシ（Ｃ_1〜6アルキル）、Ｃ_2〜7ジアゾアルカノイルオ
キシ（Ｃ_1〜6アルキル）、カルボキシ（Ｃ_1〜6アルキル）、Ｃ_2〜7アルコキシカ
ルボニル（Ｃ_1〜6アルキル）、アミノカルボニル（Ｃ_1〜4アルキル）、アミノカ
ルボニルオキシ（Ｃ_1〜4アルキル）、アミノ（Ｃ_1〜4アルカノイルオキシ）−（
Ｃ_1〜4アルキル）、アミノ（Ｃ_2〜9アルコキシカルボニル）（Ｃ_1〜4アルキル）
、Ｃ_2〜7アルキルカルボニル、Ｃ_2〜7アルコキシカルボニル、Ｃ_1〜6アルキルチ
オ、ヒドロキシＣ_1〜6アルキルチオ、Ｃ_1〜6アルコキシ（Ｃ_1〜6アルキルチオ）
、Ｃ_2〜11アルカノイルオキシ（Ｃ_2〜4アルキルチオ）、Ｃ_2〜11アルカノイルオ
キシ（Ｃ_2〜4−アルキルスルフィニル）、Ｃ_2〜11アルカノイルオキシ（Ｃ_2〜4 アルキルスルホニル）、アミノカルボニルオキシ（Ｃ_2〜4アルキルチオ）、Ｃ_{2 〜11} アミノアルカノイル−オキシ（Ｃ_2〜4アルキルチオ）、アミノカルボニルオ
キシ（Ｃ_2〜4アルキルスルフィニル）、アミノカルボニルオキシ（Ｃ_2〜4アルキ
ルスルホニル）、アミノアルカノイルオキシ−（Ｃ_2〜4アルキルスルフィニル）
、アミノアルカノイルオキシ（Ｃ_2〜4アルキル−スルホニル）、アミノカルボニ
ル、Ｃ_3〜6アルケニル、Ｃ_3〜6アルキニル、ハロＣ_3〜6アルケニル、ハロＣ_3〜6 アルキニル、ヒドロキシＣ_3〜6アルケニル、アリール（Ｃ_1〜6アルキル）、ヒド
ロキシル化アリール（Ｃ_1〜6アルキル）、アリール（Ｃ_3〜6アルケニル）、アリ
ール（Ｃ_3〜6アルキニル）、ヒドロキシル化アリール（Ｃ_3〜6アルケニル）、ヒ
ドロキシル化アリール（Ｃ_3〜6アルキニル）、アリールチオ、ヘテロアリールチ
オ、アリール（Ｃ_2〜5アルコキシカルボニルアミノ）−（Ｃ_1〜4アルキル）、ハ
ロもしくはシアノ基又はｎが１、２もしくは３であり且つＱがアミノである式Ｑ
−(ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ)_n−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ₂−の基 であるか、あるいは他に ７）置換基Ｒ₁〜Ｒ₁₁及びＺ₁〜Ｚ₁₁は上記においてｖｉｉ）で定義した通りであ
り、Ｒ₃は３−位においてアミノ酸Ｄ−ＭｅＡｌａが存在するような基であるか 、あるいは他に ８）置換基Ｒ₁〜Ｒ₁₁及びＺ₁〜Ｚ₁₁は上記においてｖｉｉｉ）で定義した通りで
あり、Ｒ₃は３−位において、α位でＮ−メチル化されており且つＤ立体配置を 有するα−アミノ酸が存在するような基である］ のシクロスポリン誘導体の製造における中間体として特に有利である。

【００３８】 一般式（ＩＶ）のシクロスポリン誘導体はポリアニオンへの求電子試薬の付加
により得られ得る。この試薬の置換基が反応を妨げ得る場合、分子の残りの部分
に影響せずに適所に置き且つ除去することができる適合性の基を用いてそれをあ
らかじめ保護するのが好ましい。付加の後に適宜、当該技術分野における熟練者
に既知の方法に従って式（ＩＶ）のシクロスポリン誘導体の分離及び精製の段階
を行うことができる。

【００３９】 かくして、本発明の他の主題は、３−位において置換されているシクロスポリ
ン誘導体の製造方法に関し、それは液体アンモニアもしくは低分子量脂肪族アミ
ン及び補助溶媒を含んでなる２成分混合物中で、場合によりジメチルプロピレン
ウレアの存在下に、アルカリ金属アミドを用いてシクロスポリンを処理すること
によりポリアニオンを製造し、次いでシクロスポリン上に存在するヒドロキシル
基及び／又は反応をおそらくは妨げ得る求電子試薬の置換基をあらかじめ保護し
て、求電子試薬を加え、適宜保護基を除去し及び／又は得られる生成物を場合に
より塩に、それが存在する場合には、転換することを特徴とする。

【００４０】 その置換基が１）、２）、３）又は４）における通りに定義され、Ｒ₃がＳ− Ｇ₅である一般式（ＩＶ）のシクロスポリン誘導体は、反応を妨げ得るポリアニ オンの官能基を適宜あらかじめ保護して、一般式 Ｇ−Ｓ−Ｓ−Ｇ （ＶＩ） ［式中、Ｇは上記において１）、２）、３）又は４）で定義したＡｌｋ−Ｒ⁰又 はＧ₅である］ のジスルフィドを一般式（ＩＩ）のポリアニオンに加え、続いて適宜単数もしく
は複数の保護基を除去することにより得ることができる。

【００４１】 一般式（ＶＩ）のジスルフィドは一般に純粋な形態又は炭化水素（例えばトル
エン）又は脂肪族もしくは環状エーテル（例えば、ジオキサン、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフランもしくはｔ−ブチルメチルエーテル）のような有機溶媒
中の溶液として、−３８℃ないし液体アンモニア又は低分子量脂肪族アミンの沸
騰温度の間の温度でそしていずれの場合も０℃未満の温度で加えられる。ポリア
ニオンを製造する溶媒が液体アンモニアである場合、反応は特に−３５℃〜−３
２℃の温度そして好ましくは−３３℃において行われる。ポリアニオンの製造に
用いられる溶媒がメチルアミンの場合、反応は−８℃〜−４℃の温度そして好ま
しくは−６℃において行われる。

【００４２】 一般式（ＶＩ）のジスルフィドは、Ｇが上記において１）、２）、３）もしく
は４）で定義したＡｌｋ−Ｒ⁰又はＧ₅である一般式Ｇ−ＳＨの２分子の化合物か
ら得ることができる。反応は酸化性媒体中、有機溶媒中（例えば、ジエチルエー
テル中もしくはジクロロメタン中）又はアルコール（例えば、メタノールもしく
はエタノール）中そしてアルカリ金属水酸化物の存在下で行われる。酸化性媒体
は特に、有機溶媒、例えばジエチルエーテル中に酸素を通過させることによるか
又は二ヨウ素を加えることにより得られる。アルカリ金属水酸化物は好ましくは
水酸化ナトリウムである。

【００４３】 Ｇ基の置換基が反応を妨げ得る場合、分子の残りの部分に影響せずに適所に置
き且つ除去することができる適合性の基を用いてそれをあらかじめ保護するのが
好ましい。さらに、シクロスポリン上に存在するヒドロキシル基を場合により反
応を妨げないいずれかの基を用いて保護することができる。

【００４４】 例として、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉ
ｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉ
ｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ（１９９１）又はＭｃＯｍｉｅ，Ｐｒｏｔｅ
ｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐｌ
ｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ（１９７３）により記載されている基から保護基を選ぶこ
とができる。

【００４５】 一般式（Ｖ）において、Ｇ₁及び／又はＧ₂が複素環式置換基を示す場合、有利
にはそれをピリジル、テトラヒドロピリジル、ピペリジル、イミダゾリル、オキ
サゾリル又はチアゾリルから選ぶことができる。

【００４６】 Ｇ₁及びＧ₂がそれらが結合している窒素原子と一緒になって複素環を形成する
場合、複素環式基を例えばアゼチジニル、ピペリジル、ピペラジニル、Ｎ−メチ
ル−ピペラジニル、Ｎ−フェニルピペラジニル、Ｎ−ベンジルピペラジニル、ピ
リジル、イミダゾリル、モルホリノ、チオモルホリノ、テトラヒドロピリジル、
メチルテトラヒドロピリジル（例えば４−メチルテトラヒドロピリジル）又はフ
ェニルテトラヒドロピリジル（例えば４−フェニルテトラヒドロピリジル）から
選ぶことができる。

【００４７】 チオアルキル化反応に続き、適宜、当該技術分野における熟練者に既知の方法
に従って一般式（ＩＶ）のシクロスポリン誘導体を分離及び精製する段階を行う
ことができる。特定的には結晶化又はクロマトグラフィーのような方法によりそ
れを行うことができる。

【００４８】 Ｒ₃がＳ−Ｇ₅を示す以外は置換基Ｒ₁〜Ｒ₁₁及びＺ₁〜Ｚ₁₁が４）において定義
した通りである一般式（ＩＶ）の誘導体は、特許出願ＷＯ ９７／０４００５に
開示されている方法又は他のいずれかの同等の方法により、本発明に従うポリア
ニオンから得ることができる。

【００４９】 置換基Ｒ₁〜Ｒ₁₁及びＺ₁〜Ｚ₁₁が５）において定義した通りである一般式（Ｉ
Ｖ）の誘導体は、特許出願ＥＰ １９４，９７２に開示されている方法と類似の
方法により、本発明に従うポリアニオンから得ることができる。

【００５０】 置換基Ｒ₁〜Ｒ₁₁及びＺ₁〜Ｚ₁₁が６）において定義した通りである一般式（Ｉ
Ｖ）の誘導体は、特許出願ＥＰ １９４，９７２に開示されている方法又は他の
いずれかの同等の方法により、本発明に従うポリアニオンから得ることができる
。

【００５１】 置換基Ｒ₁〜Ｒ₁₁及びＺ₁〜Ｚ₁₁が７）において定義した通りである一般式（Ｉ
Ｖ）の誘導体は、特許出願ＥＰ １９４，９７２に開示されている方法と類似の
方法により、本発明に従うポリアニオンから得ることができる。

【００５２】 置換基Ｒ₁〜Ｒ₁₁及びＺ₁〜Ｚ₁₁が８）において定義した通りである一般式（Ｉ
Ｖ）の誘導体は、特許出願ＥＰ １９４，９７２に開示されている方法と類似の
方法により、本発明に従うポリアニオンから得ることができる。

【００５３】 得られるシクロスポリン誘導体を、塩が存在する時には、場合により塩に転換
できることは理解される。

【００５４】 １）、２）、３）、４）及び７）で定義したシクロスポリン誘導体は、レトロ
ウィルス感染そしてさらに特定的にはＡＩＤＳ（後天性免疫不全症候群）及び関
連症候群［ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）］の処置及び／又は予防において有用
である。それは免疫抑制性が非常に弱いという利点を示す。

【００５５】 ５）で定義したシクロスポリン誘導体は免疫抑制活性を示し、かくして種々の
慢性炎症性疾患及び自己免疫疾患の処置において有用である。

【００５６】 ６）及び８）において定義したシクロスポリン誘導体は： −免疫抑制活性を有し、かくしてそれは特に自己免疫疾患の処置及び／又は予防
においてあるいは移植臓器の拒絶の予防において有用であるか、 −あるいは抗炎症活性を有し、かくしてそれは特に例えば関節炎及びリウマチ性
疾患のような炎症の処置において有用であるか、 −あるいは駆虫活性を有し、それは例えば住血吸虫症、フィラリア症、リーシュ
マニア症、コクシジオイデス真菌症又はマラリアの処置において有用である。

【００５７】 制限を意味することなく示す以下の実施例は、本発明を例示するものである。

【００５８】

【実施例】

実施例１ ［（Ｒ）−２−ヒドロキシエチルチオ−Ｓａｒ］³−シクロスポリンＡは以下 の方法に従って製造することができる： １００ｍｇの金属ナトリウム及び次いで１００ｍｇの硝酸第二鉄を、−３３℃
近辺の温度に保たれた１２０ｃｍ³のアンモニアに加える。媒体の青い着色が消 えたらすぐに１．３ｇの金属ナトリウムを４５分かけて加える。混合物を−３３
℃で３０分間撹拌し、次いで１２０ｃｍ³のテトラヒドロフラン中の４．８ｇの シクロスポリンＡの溶液を約３０分かけて滴下する。混合物を−３３℃近辺の温
度で３０分間撹拌し、次いで３０ｃｍ³のテトラヒドロフラン中の３０．５６ｇ の［２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］ジスルフィドの溶液を２
０分かけて加える。反応混合物を−３３℃近辺の温度で２時間撹拌し、次いで４
ｇの固体塩化アンモニウムを分けて加える。混合物の温度を１９時間かけて−３
３℃から２５℃に上昇させながら撹拌してアンモニアを蒸発させる。混合物を１
２０ｃｍ³の蒸留水及び次いで１２０ｃｍ³のジエチルエーテルで希釈する。有機
相を沈降により分離し、水相を合計で２４０ｃｍ³のジエチルエーテルを用いて 抽出する。合わせた有機相を合計で２４０ｃｍ³の蒸留水で洗浄し、硫酸マグネ シウム上で乾燥し、濾過し、次いで４０℃近辺の温度で減圧下（２．７ｋＰａ）
において濃縮乾固する。残留固体（２８．４７ｇ）をシリカカラム上のクロマト
グラフィーにより精製し（０．０２０〜０．０４５ｍｍ；溶離剤：体積により４
／１の酢酸エチル／メタノール）、１００−ｃｍ³の画分を集める。期待の生成 物を含む画分（画分５８〜９５）を合わせ、４０℃近辺の温度で減圧下（２．７
ｋＰａ）において濃縮乾固し、１．４４ｇの泡を得る。この泡の０．２ｇのアリ
コートを２ｃｍ³のジエチルエーテルで１２時間処理する。２０℃近辺の温度で 減圧下（３ｋＰａ）において乾燥した後、０．１３ｇの［（Ｒ）−２−（ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ）エチルチオ−Ｓａｒ］³−シクロスポリンＡが１２ ５℃近辺の温度で融解するベージュ色の固体の形態で得られ、その固体を続く段
階で用いる。 テトラヒドロフラン中のテトラブチルアンモニウムフルオリドの１Ｍ溶液の３．
７ｃｍ³を５０ｃｍ³のテトラヒドロフラン中の１．０２ｇの［（Ｒ）−２−（ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシ）エチルチオ−Ｓａｒ］³−シクロスポリンＡの 溶液に加える。混合物を２０℃近辺の温度で４時間撹拌し、次いで５０ｃｍ³の 蒸留水を混合物に加える。４０℃近辺の温度で減圧下（２．７ｋＰａ）において
テトラヒドロフランを蒸発させる。残留物を５０ｃｍ³の酢酸エチルで処理する 。有機相を沈降により分離し、水相を合計で１００ｃｍ³の酢酸エチルで抽出す る。合わせた有機相を合計で１００ｃｍ³の蒸留水で洗浄し、硫酸マグネシウム 上で乾燥し、濾過し、次いで４０℃近辺の温度で減圧下（２．７ｋＰａ）におい
て濃縮乾固する。残留固体（０．８８ｇ）をシリカカラム上のクロマトグラフィ
ーにより精製し（０．０２０〜０．０４５ｍｍ；溶離剤酢酸エチル）、１５−ｃ
ｍ³の画分を集める。期待の生成物を含む画分（画分６２〜１４０）を合わせ、 ４０℃近辺の温度で減圧下（２．７ｋＰａ）において濃縮乾固する。残留固体（
０．８２ｇ）を中性アルミナカラム上のクロマトグラフィーにより精製し（溶離
剤：体積により４／１の酢酸エチル／シクロヘキサン）、５−ｃｍ³の画分を集 める。期待の生成物を含む画分（画分１８〜２８８）を合わせ、４０℃近辺の温
度で減圧下（２．７ｋＰａ）において濃縮乾固する。残留固体（０．６６ｇ）を
５０ｃｍ³の酢酸エチルで処理し、溶液を濾過し、次いで４０℃近辺の温度で減 圧下（２．７ｋＰａ）において蒸発させる。残留固体を５０ｃｍ³のジエチルエ ーテルを用いて摩砕し、次いで濾過し、４５℃近辺の温度で減圧下（３ｋＰａ）
において乾燥し、０．６５ｇの［（Ｒ）−２−ヒドロキシエチルチオ−Ｓａｒ］ ³ −シクロスポリンＡを１３９℃近辺の温度で融解する白色固体の形態で得る。 ¹Ｈ Ｎ．Ｍ．Ｒ．スペクトル （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍにおけるδ）
：１．２６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ，８β ＣＨ₃），１．３６（ｄ，Ｊ＝ ７．５Ｈｚ，３Ｈ，７β ＣＨ₃），１．６４（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ，１η ＣＨ₃），２．７０，３．１３，３．１４，３．２７，３．４７及び３．５１（ ６ｓ，それぞれ６Ｈ，３Ｈ，３Ｈ，３Ｈ，３Ｈ及び３Ｈ，７ ＮＣＨ₃），２． ８１（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ，ＳＣＨ₂），３．７８（ｍｔ，１Ｈ，１β，ＣＨ ），３．８６（ｍｔ，２Ｈ，ＣＨ₂Ｏ），４．５４（ｍｔ，１Ｈ，７α ＣＨ） ，４．６６（ブロードｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ，５α ＣＨ），４．８４（ｍｔ，
１Ｈ，８α ＣＨ），４．９９（ｄｄ，Ｊ＝９及び６Ｈｚ，１Ｈ，ロイシンのα
ＣＨ），５．００〜５．１０（ｍｔ，２Ｈ，ロイシンのα ＣＨ及び２α Ｃ
Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ，１１α ＣＨ），５．２４（ｄｄ，
Ｊ＝１１及び４Ｈｚ，１Ｈ，ロイシンのα ＣＨ），５．３３（ｍｔ，２Ｈ，Ｃ
Ｈ＝ＣＨ），５．４８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ，１α ＣＨ），５．７１（ｄｄ
，Ｊ＝１０．５及び４Ｈｚ，１Ｈ，ロイシンのα ＣＨ），５．９７（ｓ，１Ｈ
，３α ＣＨ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，８位におけるＣＯＮＨ），
７．３０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ，５位におけるＣＯＮＨ），７．６８（ｄ，Ｊ
＝８Ｈｚ，１Ｈ，７位におけるＣＯＮＨ），７．９８（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ
，２位におけるＣＯＮＨ）。 ［２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］ジスルフィドは以下の方
法に従って製造することができる： ２０ｃｍ³のジメチルホルムアミド中の溶液における３８．６４ｇのイミダゾ ールを０℃近辺の温度に冷却された２０ｃｍ³のジメチルホルムアミド中の１５ ｃｍ³のジ（２−ヒドロキシエチル）ジスルフィドの溶液に滴下する。混合物を ０℃で３０分間撹拌し、次いで０℃近辺の温度を保ちながら２００ｃｍ³のジメ チルホルムアミド中の９３ｇのｔ−ブチルジメチルクロロシランの懸濁液を加え
る。混合物を０℃近辺の温度で３０分間撹拌し、次いで混合物を１２時間かけて
２５℃近辺の温度に再加熱する。混合物を６５℃近辺の温度で減圧下（２．７ｋ
Ｐａ）において濃縮する。残留油を１００ｃｍ³のジクロロメタン及び１００ｃ ｍ³の蒸留水中に取り上げる。有機相を沈降により分離し、水相を合計で３００ ｃｍ³のジクロロメタンを用いて抽出する。有機相を合わせ、硫酸マグネシウム 上で乾燥し、濾過し、次いで４５℃近辺の温度で減圧下（２．７ｋＰａ）におい
て濃縮する。減圧下（２０ｋＰａ）における２００℃近辺の温度までの蒸留によ
り揮発性化合物を除去した後、さらに精製することなく前記の段階で用いた４１
ｇの［２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］ジスルフィドが黄色の
油の形態で得られる。

【００５９】 実施例２ ［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］³−シクロ スポリンＡのメタンスルホン酸塩は以下の方法に従って製造することができる： １００ｍｇの金属ナトリウム及び次いで１００ｍｇの硝酸第二鉄を、−３３℃
近辺の温度に保たれた５００ｃｍ³のアンモニアに加える。媒体の青い着色が消 えたらすぐに７．０５ｇの金属ナトリウムを４５分かけて加える。混合物を−３
３℃で２０分間撹拌し、次いで５００ｃｍ³のテトラヒドロフラン中の２５ｇの シクロスポリンＡの溶液を約４０分かけて滴下する。混合物を−３３℃近辺の温
度で１時間撹拌し、次いで８５ｇの［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］
ジスルフィドを１５分かけて加える。反応混合物を−３３℃近辺の温度で２時間
撹拌し、次いで７８ｇの固体塩化アンモニウムを１５分かけて分けて加える。混
合物の温度を１２時間かけて−３３℃から２５℃に上昇させながら撹拌してアン
モニアを蒸発させる。混合物を濾過し、固体をジエチルエーテルで濯ぐ。合わせ
た有機相を３５℃近辺の温度で減圧下（２．７ｋＰａ）において濃縮する。得ら
れるオレンジ色の油状の残留物（１０８ｇ）を４リットルの蒸留水、２００ｃｍ ³ の５Ｎ塩酸水溶液及び６００ｃｍ³のジエチルエーテルで処理する。有機相を沈
降により分離する。水相を合計で１リットルのジエチルエーテルで抽出し、次い
で飽和するまで固体重炭酸ナトリウムを加えることにより中和する。１リットル
のジエチルエーテルを中和された水相に加える。有機相を沈降により分離し、水
相を合計で１リットルのジエチルエーテルを用いて抽出する。合わせた有機相を
合計で５００ｃｍ³の飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で 乾燥し、濾過し、次いで３５℃近辺の温度で減圧下（２．７ｋＰａ）において蒸
発乾固させ、２０．９ｇの粗［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル
チオ−Ｓａｒ］³−シクロスポリンＡをオレンジ色の泡の形態で得る。粗［（Ｒ ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］³−シクロスポリン Ａの３ｇのアリコートを中性アルミナカラム上のクロマトグラフィーにより精製
し（溶離剤：体積により１／４のシクロヘキサン／酢酸エチル）、８０−ｃｍ³ の画分を集める。期待の生成物を含む画分（画分３〜１２）を合わせ、３５℃近
辺の温度で減圧下（２．７ｋＰａ）において濃縮乾固し、１．７８ｇのクリーム
色の泡を得、それを９ｃｍ³のジエチルーエテル中に溶解する。ジエチルエーテ ル中のメタンスルホン酸の０．２Ｎ溶液の６．８ｃｍ³をこの溶液に加える。２ ０℃近辺の温度で１時間撹拌した後、混合物を濾過する。固体を１．８ｃｍ³の ジエチルエーテルで３回濯ぐ。３０℃近辺の温度で５ｋＰａの圧力下において２
４時間、一定の重量になるまで固体を乾燥した後、１．４５ｇの［（Ｒ）−２−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］³−シクロスポリンＡのメタ ンスルホン酸塩が１５５℃近辺の温度で融解するベージュ色の固体の形態で得ら
れる。 ¹Ｈ Ｎ．Ｍ．Ｒ．スペクトル （４００ＭＨｚ，（ＣＤ₃）₂ＳＯ，ｐｐｍにおけ るδ）：１．２１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ，８β ＣＨ₃），１．２９（ｄ ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ，７β ＣＨ₃），１．６９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３ Ｈ，１η ＣＨ₃），１．９９（ｍｔ，１Ｈ，５β ＣＨ₃），２．３５（ｓ，３
Ｈ，メタンスルホネートのＣＨ₃），２．４５〜２．７０（ｍｔ，２Ｈ，３αに おける２−ジメチルアミノエチルチオのＳＣＨ₂），２．６４，２．８０，２． ８６，２．９３，２．９９及び３．１７（６ｓ，それぞれ３Ｈ，６Ｈ，９Ｈ，３
Ｈ，３Ｈ及び３Ｈ，７ ＮＣＨ₃及び３αにおける２−ジメチルアミノエチルチ オのＮＣＨ₃），３．２５〜３．４０（ｍｔ，２Ｈ，３αにおける２−ジメチル アミノエチルチオのＣＨ₂Ｎ），３．９９（ｍｔ，１Ｈ，１β，ＣＨ），４．１ ５（ｍｔ，１Ｈ，７α ＣＨ），４．２６（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ，５α ＣＨ
），４．４２（ブロードｓ，１Ｈ，１βにおけるＯＨ），４．７９（ｍｔ，１Ｈ
，８α ＣＨ），４．８９（ｍｔ，１Ｈ，２α ＣＨ），５．００〜５．１５（
ｍｔ，１Ｈ，ロイシンのα ＣＨ），５．１１（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ，１１
α ＣＨ），５．２３（ｍｔ，２Ｈ，１α ＣＨ及びロイシンのα ＣＨ），５
．３３（ｄｄ，Ｊ＝１０及び５Ｈｚ，１Ｈ，ロイシンのα ＣＨ），５．３０〜
５．５０及び５．６２（２ｍｔｓ，それぞれ１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ），５．４８（ｄ
ｄ，Ｊ＝１１及び５Ｈｚ，１Ｈ，ロイシンのα ＣＨ），６．８７（ｓ，１Ｈ，
３α ＣＨ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，７位におけるＣＯＮＨ）
，８．２４（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ，２位におけるＣＯＮＨ），８．２８（
ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，８位におけるＣＯＮＨ），８．６８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，
１Ｈ，５位におけるＣＯＮＨ），９．２８（未分解ピーク，１Ｈ，メタンスルホ
ネートのＳＯ₃Ｈ）。

【００６０】 実施例３ ［（Ｒ）−２−（１−イミダゾリル）エチルチオ−Ｓａｒ］³−シクロスポリ ンＡは以下の方法に従って製造される： １００ｍｇの金属ナトリウム及び次いで１００ｍｇの硝酸第二鉄を、−３３℃
近辺の温度に保たれた８０ｃｍ³のアンモニアに加える。媒体の青い着色が消え たらすぐに０．８２ｇの金属ナトリウムを１５分かけて加える。混合物を−３３
℃で１５分間撹拌し、次いで１０ｃｍ³のテトラヒドロフラン中の２．４ｇのシ クロスポリンＡの溶液を約１５分かけて滴下し、５ｇの固体ジ［２−（１−イミ
ダゾリル）エチル］ジスルフィドを１５分かけて分けて加える。反応混合物を−
３３℃近辺の温度で３時間撹拌し、次いで３．４ｇの固体塩化アンモニウムを分
けて加える。１２時間かけて混合物の温度を−３３℃から２５℃に上昇させなが
ら撹拌してアンモニアを蒸発させる。混合物を１００ｃｍ³の蒸留水で希釈する 。有機相を沈降により分離し、水相を５０ｃｍ³の酢酸エチルで３回洗浄する。 合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、次いで４０℃近辺の温
度で減圧下（２．７ｋＰａ）において濃縮乾固する。かくして得られるベージュ
色の泡（２．２５ｇ）をシリカカラム上のクロマトグラフィーにより精製し（０
．０２０〜０．０４５ｍｍ；溶離剤：体積により１９／１の酢酸エチル／メタノ
ール）、２０−ｃｍ³の画分を集める。期待の生成物を含む画分を４０℃近辺の 温度で減圧下（２．７ｋＰａ）において濃縮乾固し、０．５２０ｇの固体を得る
。この固体を５０ｃｍ³のペンタンを用いて摩砕すると、濾過及び４０℃近辺の 温度における乾燥の後に０．４２０ｇの固体が得られ、それを第２のシリカカラ
ム上のクロマトグラフィーにより精製する（０．０２０〜０．０４５ｍｍ；溶離
剤：体積により４／１の酢酸エチル／メタノール）。期待の生成物を含む画分を
４０℃近辺の温度で減圧下（２．７ｋＰａ）において濃縮乾固する。残留固体を
１０ｃｍ³のペンタンを用いて摩砕し、濾過及び４０℃近辺の温度における乾燥 の後に、０．２４５ｇの［（Ｒ）−２−（１−イミダゾリル）エチルチオ−Ｓａ
ｒ］³−シクロスポリンＡを約２０８℃において融解する黄色固体の形態で得る 。 ¹Ｈ Ｎ．Ｍ．Ｒ．スペクトル （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，３３３Ｋの温度にお
いて，ｐｐｍにおけるδ）：１．２６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ，８β ＣＨ ₃ ），１．３６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ，７β ＣＨ₃），１．６３（ｄ，Ｊ
＝５Ｈｚ，３Ｈ，１η ＣＨ₃），２．７２，３．０７，３．１５，３．２５， ３．４０及び３．５０（６ｓ，それぞれ６Ｈ，３Ｈ，３Ｈ，３Ｈ，３Ｈ及び３Ｈ
，７ ＮＣＨ₃），３．８０〜３．９５（ｍｔ，２Ｈ，１β ＣＨ及び１βにお けるＯＨ），４．１６（ｍｔ，２Ｈ，ＮＣＨ₂），４．５１（ｍｔ，１Ｈ，７α ＣＨ），４．７１（ブロードｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ，５α ＣＨ），４．８６
（ｍｔ，１Ｈ，８α ＣＨ）４．９５〜５．１０（ｍｔ，３Ｈ，２つのロイシン
のα ＣＨ及び２α ＣＨ），５．１７（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ，１１α Ｃ
Ｈ），５．２２（ｄｄ，Ｊ＝１１．５及び４Ｈｚ，１Ｈ，ロイシンのα ＣＨ）
，５．３５（ｍｔ，２Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ），５．４２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ，１
α ＣＨ），５．７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．５及び４Ｈｚ，１Ｈ，ロイシンのα
ＣＨ），５．８２（ｓ，１Ｈ，３α ＣＨ），６．９３，７．１０及び７．５４
（３個のブロードｓ，それぞれ１Ｈ，イミダゾールの芳香族Ｈ），７．１２（ｄ
，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，８位におけるＣＯＮＨ），７．１９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１
Ｈ，５位におけるＣＯＮＨ），７．５３（ｍｔ，１Ｈ，７位におけるＣＯＮＨ）
，７．８７（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ，２位におけるＣＯＮＨ）。 ジ［２−（１−イミダゾリル）エチル］ジスルフィドは以下の方法で製造する
ことができる： ０℃に冷却された２００ｃｍ³のジクロロメタン中の１５ｇの２−（１−イミ ダゾリル）エタンチオールの溶液への３２．３ｃｍ³のトリエチルアミン及び次 いで６８ｃｍ³のジエチルエーテル中の１４．５９ｇのヨウ素の溶液の滴下を１ ０分かけて行う。混合物を２０℃近辺の温度で３０分間撹拌し、次いで４０℃近
辺の温度で減圧下（２．７ｋＰａ）において濃縮乾固する。得られるペースト状
の残留物を５０ｃｍ³のイソプロパノールの存在下で摩砕する。生成する固体を 濾別し、合計で２５ｃｍ³のイソプロパノールを用いて濯ぎ、ジ［２−（１−イ ミダゾリル）エチル］ジスルフィドの第１の収穫を得る。合わせた有機相を４０
℃近辺の温度で減圧下（２．７ｋＰａ）において濃縮乾固する。ペースト状の残
留物を５０ｃｍ³の酢酸エチルの存在下で摩砕する。生成する固体を濾別し、ジ ［２−（１−イミダゾリル）エチル］ジスルフィドの第２の収穫を得る。ジ［２
−（１−イミダゾリル）エチル］ジスルフィドの２つの収穫を合わせ、２０℃近
辺の温度で真空下（１０ｋＰａ）において乾燥し、１４．２ｇのジ［２−（１−
イミダゾリル）エチル］ジスルフィドを得る。 ２−（１−イミダゾリル）エタンチオールは以下の方法で製造することができ
る： ３００ｃｍ³の蒸留水中の２８．３４ｇの２−（１−イミダゾリル）エチルイ ソチオウレア塩酸塩及び１８．５６ｇの水酸化ナトリウムの溶液を１５０分間加
熱還流する。混合物を２０℃近辺の温度に戻した後、濃塩酸（２０ｃｍ³）の添 加により混合物を酸性化し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液の添加によりｐＨ
７とする。混合物を合計で６００ｃｍ³の酢酸エチルを用いて抽出する。合わせ た有機相を合計で１００ｃｍ³の蒸留水を用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で 乾燥し、濾過し、次いで４０℃近辺の温度で減圧下（２．７ｋＰａ）において濃
縮乾固し、１５．０ｇの２−（１−イミダゾリル）エタンチオールを黄色の油の
形態で得る。 ２−（１−イミダゾリル）エチルイソチオウレア塩酸塩は以下の方法で製造す
ることができる： ４４．２ｃｍ³の塩化チオニルを３００ｃｍ³のジクロロメタン中の３０ｇの２
−ヒドロキシ−１−（１−イミダゾリル）エタンの溶液に３０分間かけて滴下し
、次いで混合物を１６時間、還流近辺の温度とする。混合物を４０℃近辺の温度
で減圧下（２．７ｋＰａ）において蒸発乾固する。ペースト状の残留物を１００
ｃｍ³のジクロロメタンで処理し、次いで４０℃近辺の温度で減圧下（２．７ｋ Ｐａ）において濃縮する。この段階を２回繰り返す。かくして得られる３４．９
ｇの粗２−クロロ−１−（１−イミダゾリル）エタン塩酸塩及び１５．９３ｇの
チオウレアの１２５ｃｍ³のジメチルホルムアミド中の懸濁液を１１０℃近辺の 温度で９０分間加熱する。混合物を２０℃近辺の温度に冷却する。生成する黄色
固体を続いて濾別し、合計で１００ｃｍ³のジエチルエーテルを用いて濯ぎ、４ ０℃近辺の温度で真空下（１０ｋＰａ）において乾燥し、２８．３４ｇの２−（
１−イミダゾリル）エチル−イソチオウレア塩酸塩を２０６℃近辺の温度で融解
する固体の形態で得る。 ２−ヒドロキシ−１−（１−イミダゾリル）エタンは以下の方法で製造するこ
とができる： ２５０ｃｍ³のジメチルホルムアミド中の６８ｇのイミダゾールの溶液を２５ ０ｃｍ³のジメチルホルムアミド中の３０ｇの水素化ナトリウム（鉱油中の５０ ％において）の懸濁液に３０分かけて加える。混合物を２０℃近辺の温度で９０
分間撹拌し、次いで５０ｃｍ³のジメチルホルムアミド中の５０．５ｇの２−ク ロロエタノールの溶液を１時間かけて加える。混合物を２０℃近辺の温度で１２
時間撹拌し、次いで濾過する。濾液を１００ｃｍ³の蒸留水で処理し、次いで５ ５℃近辺の温度で減圧下（２．７ｋＰａ）において濃縮する。ペースト状の残留
物を１５０ｃｍ³の石油エーテル中に取り上げ、液相を沈降により分離し、残留 物を１００ｃｍ³のイソプロパノールを用いて１時間摩砕する。生成する沈殿を 濾別し、濾液を４０℃近辺の温度で減圧下（２．７ｋＰａ）において濃縮する。
残留油（１１３．１ｇ）を減圧下（５ｋＰａ）で蒸留し、１０５．７ｇの２−ヒ
ドロキシ−１−（１−イミダゾリル）−エタンを、５ｋＰａ下において１８０〜
１８３℃の温度で蒸留される黄色の油の形態で得る。

【００６１】 実施例４ ［（Ｒ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ
］³−シクロスポリンＡは以下の方法に従って製造される： １００ｍｇの金属ナトリウム及び次いで１００ｍｇの硝酸第二鉄を、−３３℃
近辺の温度に保たれた１００ｃｍ³のアンモニアに加える。媒体の青い着色が消 えたらすぐに１．１ｇの金属ナトリウムを１５分かけて加える。混合物を−３３
℃で２時間撹拌し、６０ｃｍ³のテトラヒドロフラン中の３．６ｇのシクロスポ リンＡの溶液を約２０分かけて滴下し、次いで１５ｃｍ³のテトラヒドロフラン 中の３．１ｇのジ［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノエチル］ジスル
フィドの溶液を１５分かけて分けて加える。反応混合物を−３３℃近辺の温度で
１時間撹拌し、次いで３ｇの固体塩化アンモニウムを分けて加える。１２時間か
けて混合物の温度を−３３℃から２５℃に上昇させながら撹拌してアンモニアを
蒸発させる。混合物を１００ｃｍ³のジエチルエーテルで希釈し、次いで濾過す る。固体を合計で１００ｃｍ³のジエチルエーテルを用いて濯ぐ。合わせた有機 相を４０℃近辺の温度で減圧下（２．７ｋＰａ）において濃縮乾固する。得られ
る固体（６．３ｇ）をシリカカラム上のクロマトグラフィーにより精製し（０．
０２０〜０．０４５ｍｍ；溶離剤：体積により４／１の酢酸エチル／メタノール
）、５０−ｃｍ³の画分を集める。期待の生成物を含む画分（画分３２〜４８） を合わせ、４０℃近辺の温度で減圧下（２．７ｋＰａ）において濃縮乾固し、０
．６４０ｇの無色のラッカーを得、それを３０ｃｍ³の蒸留水で処理し、濾過及 び４０℃近辺の温度における乾燥の後に０．３９０ｇの［（Ｒ）−２−（Ｎ−メ
チル−Ｎ−イソプロピルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］³−シクロスポリンＡを 約７０℃で融解するオフ−ホワイト色の固体の形態で得る。 ¹Ｈ Ｎ．Ｍ．Ｒ．スペクトル （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍにおけるδ）
：１．２６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ，８β ＣＨ₃），１．３７（ｄ，Ｊ＝ ７．５Ｈｚ，３Ｈ，７β ＣＨ₃），２．１８（ｓ，３Ｈ，３αにおける２−（ Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）エチルチオのＮＣＨ₃），２．５５〜２ ．７５（ｍｔ，３αにおける２−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）エチ
ルチオのＳＣＨ₂ＣＨ₂Ｎに対応する４Ｈ），２．７１，２．７２，３．１２，３
．１４，３．２７，３．４５及び３．５１（７ｓ，それぞれ３Ｈ，７ ＮＣＨ₃ ），２．８３（ｍｔ，１Ｈ，３αにおける２−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピル
アミノ）−エチルチオのＮＣＨ），３．６５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ，１βにお
けるＯＨ），３．７７（ｍｔ，１Ｈ，１β ＣＨ），４．５４（ｍｔ，１Ｈ，７
α ＣＨ），４．６５（ブロードｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ，５α ＣＨ），４．８
４（ｍｔ，１Ｈ，８α ＣＨ），４．９７（ｄｄ，Ｊ＝１０．５及び６Ｈｚ，１
Ｈ，ロイシンのα ＣＨ），５．００〜５．１０（ｍｔ，２Ｈ，ロイシンのα
ＣＨ及び２α ＣＨ），５．１３（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ，１１α ＣＨ），
５．２４（ｄｄ，Ｊ＝１１．５及び４Ｈｚ，１Ｈ，ロイシンのα ＣＨ），５．
３３（ｍｔ，２Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ），５．５０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ，１α Ｃ
Ｈ），５．７１（ｄｄ，Ｊ＝１０．５及び４Ｈｚ，１Ｈ，ロイシンのα ＣＨ）
，５．９７（ｓ，１Ｈ，３α ＣＨ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，８位
におけるＣＯＮＨ），７．３４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ，５位におけるＣＯＮＨ
），７．６６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，７位におけるＣＯＮＨ），７．９５（ｄ
，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ，２位におけるＣＯＮＨ）。 ジ［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］ジスルフィドは以
下の方法で製造することができる： ６０ｃｍ³の５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を１５０ｃｍ³のジエチルエーテル中
の２０ｇの２−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）エタンチオールの溶液
に加え、次いで空気流を２０℃近辺の温度で１２時間通過させる。混合物を合計
で１５０ｃｍ³のジエチルエーテルを用いて抽出する。合わせた有機相を１００ ｃｍ³の蒸留水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで４０℃近辺の温 度で減圧下（２．７ｋＰａ）において濃縮乾固し、１１．１ｇのジ［２−（Ｎ−
メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］ジスルフィドを無色の油の形態で得
る。 ２−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）エタンチオールは以下の方法に
従って製造される： ４００ｃｍ³のジエチルエーテル中の１１５ｃｍ³のＮ−イソプロピル−Ｎ−メ
チルアミン及び４４ｃｍ³のエチレンエピスルフィドの溶液を還流近辺の温度で ３６時間加熱する。減圧下（２．５ｋＰａ）における反応混合物の分別蒸留は、
４３ｇの２−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）エタンチオールを２．５
ｋＰａ下において約６０℃で沸騰する無色の油の形態で生ずる。

【００６２】 実施例５ ［（Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］³ −シクロスポリンＡは以下の方法に従って製造される： １００ｍｇの金属ナトリウム及び次いで１００ｍｇの硝酸第二鉄を、−３３℃
近辺の温度に保たれた１００ｃｍ³のアンモニアに加える。混合物の青い着色が 消えたらすぐに１．０ｇの金属ナトリウムを３０分かけて加える。混合物を−３
３℃で１時間撹拌し、次いで６０ｃｍ³のテトラヒドロフラン中の３．６ｇのシ クロスポリンＡの溶液を約１５分かけて滴下する。混合物を−３３℃近辺の温度
で１５分間撹拌し、次いで１５ｃｍ³のテトラヒドロフラン中の４．４ｇのＮ， Ｎ’−ジベンジル−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシスタミンの溶液を１５分かけて加える
。反応混合物を−３３℃近辺の温度で１時間撹拌し、次いで３ｇの固体塩化アン
モニウムを分けて加える。１２時間かけて混合物の温度を−３３℃から２５℃に
上昇させながら撹拌してアンモニアを蒸発させる。混合物を濾過し、次いで合計
で３００ｃｍ³のジエチルエーテルを用いて濯ぐ。合わせた有機相を４０℃近辺 の温度で減圧下（２．７ｋＰａ）において濃縮乾固する。得られる固体を合計で
２５０ｃｍ³のペンタンを用いて摩砕し、次いで濾別する。残留固体（６．２ｇ ）をシリカカラム上のクロマトグラフィーにより精製し（０．０２０〜０．０４
５ｍｍ；溶離剤：画分１〜４のために純粋な酢酸エチル、画分５〜８０のために
体積により９／１の酢酸エチル／メタノール及び画分８１〜１００のために体積
により８／２の酢酸エチル／メタノール）、１００−ｃｍ³の画分を集める。期 待の生成物を含む画分（画分８〜２５）を合わせ、４０℃近辺の温度で減圧下（
２．７ｋＰａ）において濃縮乾固し、３．５ｇの淡黄色の泡を得、それをシリカ
カラム上のクロマトグラフィーにより精製し（０．０２０〜０．０４５ｍｍ；溶
離剤：画分１〜５０のために体積により１／１のシクロヘキサン／酢酸エチル及
び画分５１〜１２０のために体積により３／７のシクロヘキサン／酢酸エチル）
、１００−ｃｍ³の画分を集める。期待の生成物を含む画分（画分７１〜９０） を合わせ、４０℃近辺の温度で減圧下（２．７ｋＰａ）において濃縮乾固し、２
．３ｇの無色の油を得、それを１５０ｃｍ³のジエチルエーテル中に溶解する。 溶液を合計で１５０ｃｍ³の１Ｎ塩酸水溶液で処理する。生成する沈殿を濾別し 、次いで２００ｃｍ³の酢酸エチル中に溶解する。有機相を硫酸マグネシウム上 で乾燥し、次いで４０℃近辺の温度で減圧下（２．７ｋＰａ）において濃縮乾固
する。残留固体を５０ｃｍ³のペンタンを用いて摩砕する。ペンタンを沈降によ り分離し、次いで固体を５０ｃｍ³のジエチルエーテルと一緒に２０℃近辺の温 度で１２時間撹拌する。固体を濾別し、次いで合計で７５ｃｍ³のジエチルエー テルで濯ぐ。固体を４５℃近辺の温度において減圧下（３ｋＰａ）で１２時間乾
燥し、１ｇの［（Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチルチオ−
Ｓａｒ］³−シクロスポリンＡを１７０℃近辺の温度で融解する白色固体の形態 で得る。 ¹Ｈ Ｎ．Ｍ．Ｒ．スペクトル （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，３３３ｋの温度にお
いて，ｐｐｍにおけるδ）：１．２８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ，８β ＣＨ ₃ ），１．３８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ，７β ＣＨ₃），１．６４（ｄ，Ｊ
＝５Ｈｚ，３Ｈ，１η ＣＨ₃），２．６１（ブロードｓ，３Ｈ，３αにおける ２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）エチルチオのＮＣＨ₃），２．９０〜 ３．２０（ｍｔ，３αにおける２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）エチル
チオのＳＣＨ₂ＣＨ₂Ｎに対応する４Ｈ），２．７３，２．７４，３．０９，３．
１５，３．２６，３．４２及び３．５２（７ｓ，それぞれ３Ｈ，７ ＮＣＨ₃） ，３．８７（ｍｔ，１Ｈ，１β ＣＨ），３．９０〜４．２０（ブロード未分解
ピーク，２Ｈ，ＮＣＨ₂Ａｒ），４．５３（ｍｔ，１Ｈ，７α ＣＨ），４．７ ２（ブロードｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ，５α ＣＨ），４．８８（ｍｔ，１Ｈ，８
α ＣＨ），４．９５〜５．１５（ｍｔ，３Ｈ，２つのロイシンのα ＣＨ及び
２α ＣＨ），５．１７（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ，１１α ＣＨ），５．２２
（ｄｄ，Ｊ＝１１及び４Ｈｚ，１Ｈ，ロイシンのα ＣＨ），５．３５（ｍｔ，
２Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ），５．４５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ，１α ＣＨ），５．７
４（ｄｄ，Ｊ＝１０．５及び４Ｈｚ，１Ｈ，ロイシンのα ＣＨ），５．８２（
ｓ，１Ｈ，３α ＣＨ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，８位におけるＣＯ
ＮＨ），７．３１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ，５位におけるＣＯＮＨ），７．３５
〜７．６５（ｍｔ，６Ｈ，ベンジルの芳香族Ｈ及び７位におけるＣＯＮＨ），７
．９０（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ，２位におけるＣＯＮＨ）。 Ｎ，Ｎ’−ジベンジル−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシスタミンは以下の方法で製造さ
れる： １００ｃｍ³のメタノール中の１８．５ｇの２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル アミノ）エタンチオール及び４０ｃｍ³の５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の溶液中 に２０℃近辺の温度において空気流を２４時間通過させる。減圧下（２．７ｋＰ
ａ）においてメタノールを除去する。残留物を１００ｃｍ³の蒸留水中に取り上 げる。混合物を合計で７５０ｃｍ³のジエチルエーテルを用いて抽出する。有機 相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで４０℃近辺の温度で減圧下（２．７ｋ
Ｐａ）において濃縮し、さらなる精製なしで用いる１７．６ｇのＮ，Ｎ’−ジベ
ンジル−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシスタミンを黄色の油の形態で得る。

【００６３】 ２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エタンチオールは以下の方法に従っ
て製造される： ４００ｃｍ³のジエチルエーテル中の１４２ｃｍ³のＮ−ベンジル−Ｎ−メチル
アミン及び４４ｃｍ³のエチレンエピスルフィドの溶液を４５℃近辺の温度で１ ４４時間撹拌する。減圧下（２０ｋＰａ）における混合物の分別蒸留は１０５ｇ
の２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エタンチオールを２０ｋＰａにおい
て１２４〜１２７℃で沸騰する無色の油の形態で生ずる。

【００６４】 実施例６ ［（Ｒ）−メチルチオ−Ｓａｒ］³−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シ
クロスポリンＡは以下の方法に従って製造される： ５００ｃｍ³の液体アンモニアを−３３℃近辺の温度に保たれた１２．５５ｇ のナトリウムアミドを含有する反応器中に導入し、次いで６００ｃｍ³のテトラ ヒドロフラン中の２５ｇの［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリ ンＡの溶液を撹拌しながら約１０分間かけて滴下する。混合物を−３３℃近辺の
温度で４５分間撹拌し、次いで３８．５ｇのジメチルジスルフィドを約５分かけ
て加える。反応混合物を−３３℃近辺の温度で２０分間撹拌し、次いで２１．４
ｇの固体塩化アンモニウムを徐々に加える。１０分間撹拌した後、１５０分間か
けて−３３℃から２５℃に混合物の温度を上昇させながらアンモニアを蒸発させ
る。反応混合物を濾過する。固体を合計で１５０ｃｍ³のテトラヒドロフランを 用いて洗浄する。合わせた有機相を４０℃近辺の温度で減圧下（２．７ｋＰａ）
において濃縮乾固する。残留物（３０．９５ｇ）をシリカカラム上のクロマトグ
ラフィーにより精製する（０．０６３〜０．２００ｍｍ；溶離剤：体積により７
９／１５／６のジクロロメタン／アセトニトリル／イソプロパノール）。期待の
生成物を含む画分を４０℃近辺の温度で減圧下（２．７ｋＰａ）において濃縮乾
固し、４．４ｇの残留物を得る。第２の試料（ｔｅｓｔ）を第１の試料と合わせ
、シリカカラム上のクロマトグラフィー（０．０１０ｍｍ；溶離剤：酢酸エチル
）により２回目の精製を行う。期待の生成物を含む画分を濃縮乾固する。得られ
る固体をイソプロピルエーテル中に２回取り上げ、次いで４０℃近辺の温度で真
空下において乾燥する。４．４５ｇの［（Ｒ）−メチルチオ−Ｓａｒ］³−［４ ’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡが約１６０℃で融解するオ フ−ホワイト色の固体の形態で得られる。 ¹Ｈ Ｎ．Ｍ．Ｒ．スペクトル （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍにおけるδ）
：１．２７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ，８β ＣＨ₃），１．３７（ｄ，Ｊ＝７． ５Ｈｚ，３Ｈ，７β ＣＨ₃），１．６４（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ，１η ＣＨ₃ ），１．６５〜１．８０及び２．４１（それぞれｍｔ及びｄｄ，Ｊ＝１５及び６
．５Ｈｚ，それぞれ１Ｈ，４β ＣＨ₂），２．１７（ｓ，３Ｈ，ＳＣＨ₃），２
．４７（ｍｔ，１Ｈ，５β ＣＨ），２．７１，３．１３，３．１８，３．２７
，３．４６及び３．５２（６ｓ，それぞれ６Ｈ，３Ｈ，３Ｈ，３Ｈ，３Ｈ及び３
Ｈ，７ ＮＣＨ₃），３．７０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ，１βにおけるＯＨ ），３．７８（ｍｔ，１Ｈ，１β ＣＨ），４．５６（ｍｔ，１Ｈ，７α ＣＨ
），４．６７（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ，５α ＣＨ），４．８６（ｍｔ，１Ｈ，
８α ＣＨ），５．００（ｄｄ，Ｊ＝９及び６Ｈｚ，１Ｈ，ロイシンのα ＣＨ
），５．０５〜５．１５（ｍｔ，２Ｈ，２α ＣＨ及びロイシンのα ＣＨ），
５．１５（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ，１１α ＣＨ），５．２５〜５．４０（ｍ
ｔ，２Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ），５．４５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ，４α ＣＨ）
，５．５２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ，１α ＣＨ），５．７２（ｄｄ，Ｊ＝１０
．５及び４Ｈｚ，１Ｈ，ロイシンのα ＣＨ），５．７５（ｓ，１Ｈ，３α Ｃ
Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，８位におけるＣＯＮＨ），７．５２（
ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ，５位におけるＣＯＮＨ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ，１Ｈ，７位におけるＣＯＮＨ），７．９４（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ，２
位におけるＣＯＮＨ）。

【００６５】 実施例７ ［（Ｒ）−２−（１−ピペリジル）エチルチオ−Ｓａｒ］³−［４’−ヒドロ キシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡは以下の方法に従って製造される： １００ｍｇの金属ナトリウム及び次いで１００ｍｇの硝酸第二鉄を−３３℃近
辺の温度に保たれた１００ｃｍ³のアンモニアに加える。混合物の青い着色が消 えたらすぐに１．４５ｇの金属ナトリウムを２０分間かけて加える。混合物を−
３３℃で１時間撹拌し、次いで７５ｃｍ³のテトラヒドロフラン中の５ｇの［４ ’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡの溶液を約１５分かけて滴 下し、次いで２５ｃｍ³のジオキサン中の５．９２ｇのジ［２−（１−ピペリジ ル）エチル］ジスルフィドの溶液を１０分間かけて加える。反応混合物を−３３
℃近辺の温度で９０分間撹拌し、次いで５ｇの固体塩化アンモニウムを分けて加
える。２時間かけて混合物の温度を−３３℃から２５℃に上昇させながら撹拌し
てアンモニアを蒸発させる。混合物を濾過し、３５℃近辺の温度で減圧下（２．
７ｋＰａ）において濃縮乾固する。残留黄色油（１２．３ｇ）を５０ｃｍ³のペ ンタンを用いて摩砕する。かくして生成する固体を濾別する。この固体を５０ｃ
ｍ³のペンタン及び５０ｃｍ³のヘキサンの混合物を用いて摩砕する。固体を濾別
し、次いで２５ｃｍ³のヘプタンを用いて再び摩砕する。固体を２５０ｃｍ³のｔ
−ブチルメチルエーテル中に溶解し、溶液を濾過する。濾液を４０℃近辺の温度
で減圧下（２．７ｋＰａ）において濃縮乾固し、５．５２ｇの淡黄色の泡を得る
。固体を中性アルミナカラム上のクロマトグラフィーにより精製し（溶離剤：体
積により４／１の酢酸エチル／シクロヘキサン）、１０−ｃｍ³の画分を集める 。期待の生成物を含む画分を４０℃近辺の温度で減圧下（２．７ｋＰａ）におい
て濃縮乾固する。得られる固体（１．８６ｇ）を２５ｃｍ³のアセトンと一緒に 撹拌し、次いで濾別し、３５℃近辺の温度で真空下（５ｋＰａ）において乾燥し
、１．７２ｇの［（Ｒ）−２−（１−ピペリジル）エチルチオ−Ｓａｒ］³−［ ４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡを１４３℃近辺の温度で 融解する黄色固体の形態で得る。 ¹Ｈ Ｎ．Ｍ．Ｒ．スペクトル （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍにおけるδ）
：１．３５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ，７β ＣＨ₃），１．６２（ｄ，Ｊ＝ ５Ｈｚ，３Ｈ，１η ＣＨ₃），１．７１（ｄｄ，Ｊ＝１５及び６．５Ｈｚ，４ β ＣＨ₂の１Ｈに対応する１Ｈ），２．２０〜３．１０（ｍｔ，ＳＣＨ₂ＣＨ₂ Ｎ及びピペリジンの２ ＮＣＨ₂に対応する８Ｈ），２．７０，３．１２，３． ２２，３．２５，３．４５及び３．５０（６ｓ，それぞれ６Ｈ，３Ｈ，３Ｈ，３
Ｈ，３Ｈ及び３Ｈ，７ ＮＣＨ₃），３．６６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ，１βに おけるＯＨ），３．７３（ｍｔ，１Ｈ，１β ＣＨ），４．５４（ｍｔ，１Ｈ，
７α ＣＨ），４．６２（ブロードｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ，５α ＣＨ），４．
８３（ｍｔ，１Ｈ，８α ＣＨ），４．９７（ｄｄ，Ｊ＝８及び６Ｈｚ，１Ｈ，
ロイシンのα ＣＨ），５．００〜５．１０（ｍｔ，２Ｈ，ロイシンのα ＣＨ
及び２α ＣＨ），５．１３（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ，１１α ＣＨ），５．
２５〜５．４０（ｍｔ，２Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ），５．４２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，
１Ｈ，４α ＣＨ），５．５０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ，１α ＣＨ），５．７
１（ｄｄ，Ｊ＝１０．５及び４Ｈｚ，１Ｈ，ロイシンのα ＣＨ），６．２３（
ｓ，１Ｈ，３α ＣＨ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，８位におけるＣＯ
ＮＨ），７．５３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ，５位におけるＣＯＮＨ），７．６２
（ｍｔ，１Ｈ，７位におけるＣＯＮＨ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ，
２位におけるＣＯＮＨ）。 ジ［２−（１−ピペリジル）エチル］ジスルフィドは以下の方法に従って製造
することができる： ０℃に冷却された８５０ｃｍ³のジクロロメタン中の６６ｇの２−（１−ピペ リジル）エタンチオールの溶液への１２７．７ｃｍ³のトリエチルアミン及び次 いで２５０ｃｍ³のジエチルエーテル中の５７．７８ｇのヨウ素の溶液の滴下を １０分間かけて行う。混合物を２０℃近辺の温度で３０分間撹拌し、次いで５０
０ｃｍ³の蒸留水中の溶液における５ｇの亜硫酸ナトリウム中に取り上げる。飽 和炭酸カリウム水溶液の添加により水相のｐＨを９に調整する。有機相を沈降に
より分離し、水相を合計で６００ｃｍ³のジクロロメタンを用いて抽出する。合 わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで４０℃近辺の温度で減圧下
（２．７ｋＰａ）において濃縮乾固し、５６．５ｇのジ［２−（１−ピペリジル
）エチル］ジスルフィドをさらなる精製なしで用いる褐色の油の形態で得る。 ２−（１−ピペリジル）エタンチオールは以下の方法に従って製造することが
できる： １３００ｃｍ³の蒸留水中の１３７ｇの２−（１−ピペリジル）エチル−イソ チオウレア塩酸塩及び８４．３ｇの水酸化ナトリウムの溶液を９０分間加熱還流
する。２０℃近辺の温度に戻した後、混合物を濃塩酸の添加により中和する（ｐ
Ｈ＝７）。混合物を合計で４５０ｃｍ³のジクロロメタンを用いて抽出する。合 わせた有機相を合計で１００ｃｍ³の蒸留水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾 燥し、次いで４０℃近辺の温度で減圧下（２．７ｋＰａ）において濃縮乾固し、
６６ｇの２−（１−ピペリジル）エタンチオールをさらなる精製なしで用いる油
の形態で得る。 ２−（１−ピペリジル）エチルイソチオウレア塩酸塩は以下の方法で製造する
ことができる： ２５０ｃｍ³のジメチルホルムアミド中の１００ｇのＮ−（２−クロロエチル ）ピペリジン塩酸塩及び４１．５ｇのチオウレアの懸濁液を１１０℃近辺の温度
で２時間加熱する。混合物を２０℃近辺の温度に冷却する。生成する白色固体を
続いて濾別し、合計で１００ｃｍ³のジエチルエーテルで濯ぎ、４０℃近辺の温 度で真空下（１０ｋＰａ）において乾燥し、１３４．１ｇの２−（１−ピペリジ
ル）エチルイソチオウレア塩酸塩を２４０℃近辺の温度で融解する白色固体の形
態で得る。

【００６６】 実施例８ ［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］³−［４’ −ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡは以下の方法に従って製造さ れる： ９００ｃｍ³の液体アンモニアを−３３℃近辺の温度に保たれた３４．１７ｇ のナトリウムアミドを含有する反応器中に導入し、次いで９００ｃｍ³のｔ−ブ チルメチルエーテル中の５９．６ｇの［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シ クロスポリンＡの溶液を撹拌しながら約１０分間かけて滴下する。混合物を−３
３℃近辺の温度で４５分間撹拌し、次いで８１．４７ｇのジ［２−（Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアミノ）エチル］ジスルフィドを約１０分間かけて加える。反応混合物を
−３３℃近辺の温度で２０分間撹拌し、次いで６６．８２ｇの固体塩化アンモニ
ウムを徐々に加える。１０分間撹拌した後、１５０分間かけて−３３℃から２５
℃に混合物の温度を上昇させながらアンモニアを蒸発させる。反応混合物を濾過
する。固体を合計で３２０ｃｍ³のｔ−ブチルメチルエーテルを用いて洗浄する 。合わせた有機相を４０℃近辺の温度で減圧下（２．７ｋＰａ）において濃縮乾
固する。残留油（１３９．１ｇ）を１００ｃｍ³のヘキサン中で希釈し、次いで ７００ｃｍ³のこの同じ溶媒から沈殿させる。得られる固体を濾別し、合計で３ ００ｃｍ³のｎ−ヘキサンを用いて洗浄する。残留白色固体を乾燥し（６６．７ ｇ）、次いで５００ｃｍ³のｔ−ブチルメチルエーテル中に溶解する。７００ｃ ｍ³の蒸留水を加えた後、メタンスルホン酸（〜７．３ｃｍ³）の添加によりｐＨ
を２に調整する。混合物を２０℃近辺の温度で１時間撹拌する。有機相を沈降に
より分離し、水相を合計で５００ｃｍ³のｔ−ブチルメチルエーテルを用いて抽 出する。水相のｐＨを２０％アンモニア水（〜１５ｃｍ³）の添加により９とす る。次いで合計で５００ｃｍ³のｔ−ブチルメチルエーテルを用いて水相を抽出 する。合わせた有機相を４０℃近辺の温度で減圧下（２．７ｋＰａ）において濃
縮乾固する。残留固体（４７．３８ｇ）を中性アルミナカラム上のクロマトグラ
フィーにより精製し（溶離剤：体積により２４／１の酢酸エチル／メタノール）
、１００−ｃｍ³の画分を集める。期待の生成物を含む画分（画分１〜７）を４ ０℃近辺の温度で減圧下（２．７ｋＰａ）において濃縮し、３７．２７ｇの粗［
（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］³−［４’−ヒ ドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡを得る。粗［（Ｒ）−２−（Ｎ， Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］³−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅ ｕ］⁴−シクロスポリンＡの３．７５ｇのアリコートをシリカカラム上のクロマ トグラフィーにより精製し（０．６３〜０．２０ｍｍ；溶離剤：体積により８５
／１５／１のアセトニトリル／メタノール／アンモニア（２８％水溶液））、５
０−ｃｍ³の画分を集める。期待の生成物を含む画分を４０℃近辺の温度で減圧 下（２．７ｋＰａ）において蒸発乾固させ、１．７０ｇの［（Ｒ）−２−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］³−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅ ｕ］⁴−シクロスポリンＡを約１４１℃で融解するオフ−ホワイト色の固体の形 態で得る。 ¹Ｈ Ｎ．Ｍ．Ｒ．スペクトル （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍにおけるδ）
：１．２３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ，８β ＣＨ₃），１．３３（ｄ，Ｊ＝７． ５Ｈｚ，３Ｈ，７β ＣＨ₃），１．６０（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ，１η ＣＨ₃ ），１．６８及び２．３６（２ｄｄ，Ｊ＝１５及び６．５Ｈｚ，それぞれ１Ｈ，
４β ＣＨ₂），２．２３（ブロードｓ，６Ｈ，３αにおける２−（ジメチルア ミノ）エチルチオのＮ（ＣＨ₃）₂），２．４０（ｍｔ，１Ｈ，５β ＣＨ），２
．５０〜２．８５（ｍｔ，４Ｈ，３αにおける２−（ジメチルアミノ）エチルチ
オのＳＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ），２．６８，３．０９，３．１６，３．２２，３．４２及
び３．４７（６ｓ，それぞれ６Ｈ，３Ｈ，３Ｈ，３Ｈ，３Ｈ及び３Ｈ，７ ＮＣ
Ｈ₃），３．６３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ，１βにおけるＯＨ），３．７２（ｍ ｔ，１Ｈ，１β ＣＨ），４．５２（ｍｔ，１Ｈ，７α ＣＨ），４．６１（ｔ
，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ，５α ＣＨ），４．８１（ｍｔ，１Ｈ，８α ＣＨ），４
．９５（ｄｄ，Ｊ＝９及び６Ｈｚ，１Ｈ，ロイシンのα ＣＨ），５．００〜５
．１０（ｍｔ，２Ｈ，２α ＣＨ及びロイシンのα ＣＨ），５．１０（ｄ，Ｊ
＝１１Ｈｚ，１Ｈ，１１α ＣＨ），５．２０〜５．３５（ｍｔ，２Ｈ，ＣＨ＝
ＣＨ），５．４０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ，４α ＣＨ），５．４７（ｄ，
Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ，１α ＣＨ），５．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．５及び４Ｈｚ，
１Ｈ，ロイシンのα ＣＨ），５．９６（ｓ，１Ｈ，３α ＣＨ），７．１２（
ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，８位におけるＣＯＮＨ），７．４６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，
１Ｈ，５位におけるＣＯＮＨ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，７位に
おけるＣＯＮＨ），７．９２（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ，２位におけるＣＯＮ
Ｈ）。 ［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡはヨーロッパ特許出 願ＥＰ ４８４２８１に開示されている通りに製造することができる。

【００６７】 実施例９ ［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］³−［４’ −ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡは以下の方法に従って製造さ れる： ２５ｃｍ³の液体アンモニアを−３３℃近辺の温度に保たれた３０．８９ｇの ナトリウムアミドを含有する反応器中に導入し、次いで２５ｃｍ³のｔ−ブチル メチルエーテル中の１．６５４ｇの［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シク ロスポリンＡの溶液を撹拌しながら約１０分間かけて滴下する。混合物を−３３
℃近辺の温度で９０分間撹拌し、次いで２．８７ｇのジ［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチ
ルアミノ）エチル］ジスルフィドを約５分間かけて加える。反応混合物を−３３
℃近辺の温度で２０分間撹拌し、次いで１．７４ｇの固体塩化アンモニウムを徐
々に加える。１０分間撹拌した後、１５０分間かけて−３３℃から２５℃に混合
物の温度を上昇させながらアンモニアを蒸発させる。反応混合物を濾過する。固
体を合計で８．８ｃｍ³のｔ−ブチルメチルエーテルを用いて洗浄する。合わせ た有機相を４０℃近辺の温度で減圧下（２．７ｋＰａ）において濃縮乾固する。
残留油を５ｃｍ³のｔ−ブチルメチルエーテルと８０ｃｍ³のヘプタンの混合物と
一緒に１５分間撹拌する。得られる固体を濾別し、次いで合計で１５ｃｍ³のｎ −ヘプタンを用いて濯ぐ。残留固体を２５ｃｍ³のｔ−ブチルメチルエーテル中 に溶解し、得られる溶液に次いで３５ｃｍ³の蒸留水を加え、メタンスルホン酸 の添加により水相のｐＨを２に調整する。有機相を沈降により分離し、水相を合
計で３０ｃｍ³のｔ−ブチルメチルエーテルを用いて抽出する。合わせた水相を ２０％アンモニア水の添加によりｐＨ＝９とする。次いで合計で２５ｃｍ³のｔ −ブチルメチルエーテルを用いて水相を抽出する。合わせた有機相を１０ｍｌの
脱イオン水を用いて洗浄し、次いで４０℃近辺の温度で減圧下（２．７ｋＰａ）
において濃縮する。残留褐色油（１．５ｇ）を酢酸エチル及びエタノールの９／
１（体積により）混合物を用いて溶離する中性アルミナカラム上のクロマトグラ
フィーにより精製する。期待の生成物を含む画分を４０℃近辺の温度で減圧下（
２．７ｋＰａ）において濃縮し、０．８ｇの固体を得る。この固体のアリコート
（０．０７７ｇ）を調製的シリカ薄層クロマトグラフィーにより精製する（溶離
剤：体積により２６０／４０／３のアセトニトリル／メタノール／２８％アンモ
ニア）。期待の生成物を含むシリカを取り、５ｃｍ³のジクロロメタンと一緒に 撹拌する。濾過し、４０℃近辺の温度で減圧下（２．７ｋＰａ）において有機相
を蒸発させた後、３９ｍｇの［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル
チオ−Ｓａｒ］³−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡが約
１４０℃で融解するオフ−ホワイト色の非晶質の固体の形態で得られる。 ¹Ｈ Ｎ．Ｍ．Ｒ．スペクトル （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍにおけるδ）
：１．３４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ，７β ＣＨ₃），１．６０（ｄ，Ｊ＝ ５Ｈｚ，３Ｈ，１η ＣＨ₃），１．６８及び２．３６（２ｄｄ，Ｊ＝１５及び ６．５Ｈｚ，それぞれ１Ｈ，４β ＣＨ₂），２．４５〜２．８５（ｍｔ，３α における２−（ジエチルアミノ）エチルチオのＳＣＨ₂ＣＨ₂Ｎに対応する４Ｈ）
，２．５１（ｍｔ，３αにおける２−（ジエチルアミノ）エチルチオの２ ＮＣ
Ｈ₂に対応する４Ｈ），２．７０，３．１１，３．１８，３．２４，３．４４及 び３．４９（６ｓ，それぞれ６Ｈ，３Ｈ，３Ｈ，３Ｈ，３Ｈ及び３Ｈ，７ ＮＣ
Ｈ₃），３．６３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ，１βにおけるＯＨ），３．７４（ｍ ｔ，１Ｈ，１β ＣＨ），４．５２（ｍｔ，１Ｈ，７α ＣＨ），４．６１（ｔ
，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ，５α ＣＨ），４．８１（ｍｔ，１Ｈ，８α ＣＨ），４
．９７（ｄｄ，Ｊ＝９及び７Ｈｚ，１Ｈ，ロイシンのα ＣＨ），５．００〜５
．１０（ｍｔ，２Ｈ，２α ＣＨ及びロイシンのα ＣＨ），５．１２（ｄ，Ｊ
＝１１Ｈｚ，１Ｈ，１１α ＣＨ），５．２５〜５．４０（ｍｔ，２Ｈ，ＣＨ＝
ＣＨ），５．４０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ，４α ＣＨ），５．４７（ｄ，
Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ，１α ＣＨ），５．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．５及び４Ｈｚ，
１Ｈ，ロイシンのα ＣＨ），５．９６（ｓ，１Ｈ，３α ＣＨ），７．１３（
ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，８位におけるＣＯＮＨ），７．４７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，
１Ｈ，５位におけるＣＯＮＨ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，７位に
おけるＣＯＮＨ），７．８９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ，２位におけるＣＯＮ
Ｈ）。 ジ［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］ジスルフィドはＢｒｅｔ
ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｎｔａｔｓｈ．Ｃｈｅｍ．，８１，３
８５−３９６（１９５０）に従って製造することができる。

【００６８】 実施例１０ ［（Ｒ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］ ³ −［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡは以下の方法に従っ
て製造される： １００ｍｇの金属ナトリウム及び次いで１００ｍｇの硝酸第二鉄を−３３℃近
辺の温度に保たれた７２０ｃｍ³のアンモニアに加える。混合物の青い着色が消 えたらすぐに６．５０ｇの金属ナトリウムを３０分間かけて加える。混合物を−
３３℃で９０分間撹拌し、７２０ｃｍ³のｔ−ブチルメチルエーテル中の２４ｇ の［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡの溶液を約３０分か けて滴下し、次いで１２０ｃｍ³のｔ−ブチルメチルエーテル中の３．５ｇのジ ［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブチルアミノ）エチル］ジスルフィドの溶液を１
５分間かけて加える。反応混合物を−３３℃近辺の温度で３０分間撹拌し、次い
で２４ｇの固体塩化アンモニウムを分けて加える。１２時間かけて混合物の温度
を−３３℃から２５℃に上昇させながら撹拌してアンモニアを蒸発させる。反応
混合物を濾過する。固体を合計で１８００ｃｍ³のジエチルエーテルを用いて洗 浄する。合わせた有機相を４０℃近辺の温度で減圧下（２．７ｋＰａ）において
濃縮する。残留油（５０．３ｇ）を１２００ｃｍ³のペンタンを用いて２時間摩 砕する。得られる固体を濾別し、１８００ｃｍ³のジエチルエーテルを用いて洗 浄する。残留白色固体（３４．９ｇ）をシリカカラム上のクロマトグラフィーに
より精製する（０．０２０〜０．０４５ｍｍ；溶離剤：体積により１９／１のジ
クロロメタン／エタノール）。期待の生成物を含む画分を４０℃近辺の温度で減
圧下（２．７ｋＰａ）において濃縮乾固し、８．９ｇの固体を得る。この固体は
、ペンタンを用いて１２時間摩砕されると、濾過及び４０℃近辺の温度における
乾燥の後に６．１ｇの［（Ｒ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブチルアミノ）エ
チルチオ−Ｓａｒ］³−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ
を約１２６〜１３６℃で融解するオフ−ホワイト色の固体の形態で与える。 ¹Ｈ Ｎ．Ｍ．Ｒ．スペクトル （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍにおけるδ）
：１．０２（ｓ，Ｃ（ＣＨ₃）₃に対応する９Ｈ），１．２４（ｍｔ，８β ＣＨ ₃ に対応する３Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ，７β ＣＨ₃），１
．６１（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ，１η ＣＨ₃），１．６９及び２．３６（２ｄ ｄ，Ｊ＝１５及び６．５Ｈｚ，それぞれ１Ｈ，４β ＣＨ₂），２．１８（ブロ ードｓ，３Ｈ，３αにおける２−（Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ）エチル
チオのＮＣＨ₃），２．５０〜２．８５（ｍｔ，３αにおける２−（Ｎ−ｔ−ブ チル−Ｎ−メチルアミノ）エチルチオのＳＣＨ₂ＣＨ₂Ｎに対応する４Ｈ），２．
７０，３．１１，３．１４，３．２４，３．４３及び３．４８（６ｓ，それぞれ
６Ｈ，３Ｈ，３Ｈ，３Ｈ，３Ｈ及び３Ｈ，７ ＮＣＨ₃），３．６３（ｍｔ，１ Ｈ，１βにおけるＯＨ），３．７２（ｍｔ，１Ｈ，１β ＣＨ），４．５２（ｍ
ｔ，１Ｈ，７α ＣＨ），４．６２（ブロードｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ，５α Ｃ
Ｈ），４．８２（ｍｔ，１Ｈ，８α ＣＨ），４．９０〜５．１０（ｍｔ，３Ｈ
，２つのロイシンのα ＣＨ及び２α ＣＨ），５．１１（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，
１Ｈ，１１α ＣＨ），５．２０〜５．４０（ｍｔ，２Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ），５．
４１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ，４α ＣＨ），５．４８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，
１Ｈ，１α ＣＨ），５．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．５及び４Ｈｚ，１Ｈ，ロイシ
ンのα ＣＨ），５．８７（ｓ，１Ｈ，３α ＣＨ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ，１Ｈ，８位におけるＣＯＮＨ），７．４８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ，５位に
おけるＣＯＮＨ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，７位におけるＣＯＮＨ）
，７．９４（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ，２位におけるＣＯＮＨ）。 ジ［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブチルアミノ）エチル］ジスルフィドは以下
の方法で製造することができる： ０．１ｃｍ³の１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を１９０ｃｍ³のメタノール中の２
８．７ｇの２−（Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ）エタンチオールの溶液に
加え、次いで２０℃近辺の温度で空気流を６０時間通過させる。メタノールを減
圧下（２．７ｋＰａ）で除去する。残留油を４００ｃｍ³のジエチルエーテル中 に溶解する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、次いで４０℃近辺
の温度で減圧下（２．７ｋＰａ）において濃縮し、２６．６ｇのジ［２−（Ｎ−
メチル−Ｎ−ｔ−ブチルアミノ）エチル］ジスルフィドを黄色油の形態で得る。 ２−（Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ）エタンチオールは以下の方法に従
って製造することができる： ７５０ｃｍ³のｔ−ブチルメチルエーテル中の１２５ｃｍ³のＮ−ｔ−ブチル−
Ｎ−メチルアミン及び５０ｇのエチレンエピスルフィドの溶液を還流近辺の温度
で４８時間撹拌する。混合物を３５℃近辺の温度で減圧下（１０ｋＰａ）におい
て濃縮する。反応混合物の減圧下（５．８ｋＰａ）における分別蒸留は２８．７
ｇの２−（Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ）エタンチオールを、５．８ｋＰ
ａ下において８４〜８６℃で沸騰する無色の油の形態で生ずる。

【００６９】 実施例１１ 実施例１に記載した方法と類似の方法で製造を行うことにより、以下の生成物
が製造される： ［（Ｒ）−２−アミノエチルチオ−Ｓａｒ］³−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−２−（Ｎ−メチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］³−シクロスポリン Ａ； ［（Ｒ）−２−（Ｎ−エチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］³−シクロスポリン Ａ； ［（Ｒ）−２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］³−シクロス ポリンＡ； ［（Ｒ）−２−（Ｎ−ｔ−ブチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］³−シクロスポ リンＡ； ［（Ｒ）−２−（Ｎ−フェニルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］³−シクロスポリ ンＡ； ［（Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］³−シクロスポリ ンＡ； ［（Ｒ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］³−シ クロスポリンＡ； ［（Ｒ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−アリルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］³−シ クロスポリンＡ； ［（Ｒ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］³− シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］³−シ クロスポリンＡ； ［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジアリルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］³−シクロス ポリンＡ； ［（Ｒ）−３−アミノプロピルチオ−Ｓａｒ］³−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−３−（Ｎ−メチルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］³−シクロスポリ ンＡ； ［（Ｒ）−３−（Ｎ−エチルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］³−シクロスポリ ンＡ； ［（Ｒ）−３−（Ｎ−イソプロピルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］³−シクロ スポリンＡ； ［（Ｒ）−３−（Ｎ−ｔ−ブチルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］³−シクロス ポリンＡ； ［（Ｒ）−３−（Ｎ−フェニルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］³−シクロスポ リンＡ； ［（Ｒ）−３−（Ｎ−ベンジルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］³−シクロスポ リンＡ； ［（Ｒ）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］³− シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ
］³−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブチルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］ ³ −シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−アリルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］³− シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］³ −シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］ ³ −シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］³−シクロ スポリンＡ； ［（Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］³− シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジアリルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］³−シクロ スポリンＡ； ［（Ｒ）−３−（１−ピペリジル）プロピルチオ−Ｓａｒ］³−シクロスポリン Ａ； ［（Ｒ）−４−アミノブチルチオ−Ｓａｒ］³−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−４−（Ｎ−メチルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］³−シクロスポリン Ａ； ［（Ｒ）−４−（Ｎ−エチルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］³−シクロスポリン Ａ； ［（Ｒ）−４−（Ｎ−イソプロピルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］³−シクロス ポリンＡ； ［（Ｒ）−４−（Ｎ−ｔ−ブチルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］³−シクロスポ リンＡ； ［（Ｒ）−４−（Ｎ−フェニルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］³−シクロスポリ ンＡ； ［（Ｒ）−４−（Ｎ−ベンジルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］³−シクロスポリ ンＡ； ［（Ｒ）−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］³−シ クロスポリンＡ； ［（Ｒ）−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］ ³ −シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブチルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］³ −シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−アリルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］³−シ クロスポリンＡ； ［（Ｒ）−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］³− シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］³− シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］³−シクロス ポリンＡ； ［（Ｒ）−４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］³−シクロス ポリンＡ； ［（Ｒ）−４−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］³−シ クロスポリンＡ； ［（Ｒ）−４−（Ｎ，Ｎ−ジアリルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］³−シクロス ポリンＡ； ［（Ｒ）−４−（１−ピペリジル）ブチルチオ−Ｓａｒ］³−シクロスポリンＡ ； ［（Ｒ）−２−アミノ−２−メチルプロピルチオ−Ｓａｒ］³−シクロスポリン Ａ； ［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−メチルプロピルチオ−Ｓａｒ
］³−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−メチルプロピルチオ−Ｓａｒ
］³−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−２−（１−ピペリジル−２−メチルプロピルチオ−Ｓａｒ］³−シク ロスポリンＡ； ［（Ｒ）−３−アミノ−３−メチルブチルチオ−Ｓａｒ］³−シクロスポリンＡ ； ［（Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−３−メチルブチルチオ−Ｓａｒ］ ³ −シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−３−メチルブチルチオ−Ｓａｒ］ ³ −シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−３−（１−ピペリジル）−３−メチルブチルチオ−Ｓａｒ］³−シク ロスポリンＡ； ［（Ｒ）−２−（１−モルホリノ）エチルチオ−Ｓａｒ］³−シクロスポリンＡ ； ［（Ｒ）−２−（１−アゼチジノ）エチルチオ−Ｓａｒ］³−シクロスポリンＡ ； ［（Ｒ）−２−［１−（４−メチルピペラジノ）］エチルチオ−Ｓａｒ］³−シ クロスポリンＡ； ［（Ｒ）−２−［１−（４−フェニルピペラジノ）］エチルチオ−Ｓａｒ］³− シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−２−［１−（４−ベンジルピペラジノ）］エチルチオ−Ｓａｒ］³− シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−２−［１−（４−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）
］エチルチオ−Ｓａｒ］³−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−２−［１−（４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジル
）］エチルチオ−Ｓａｒ］³−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−３−（１−モルホリノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］³−シクロスポリン Ａ； ［（Ｒ）−３−（１−アゼチジノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］³−シクロスポリン Ａ； ［（Ｒ）−３−［１−（４−メチルピペラジノ）］プロピルチオ−Ｓａｒ］³− シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−３−［１−（４−フェニルピペラジノ）］プロピルチオ−Ｓａｒ］³ −シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−３−［１−（４−ベンジルピペラジノ）］プロピルチオ−Ｓａｒ］³ −シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−３−［１−（４−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）
］プロピルチオ−Ｓａｒ］³−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−３−［１−（４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジル
）］プロピルチオ−Ｓａｒ］³−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−２−アミノエチルチオ−Ｓａｒ］³−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅ ｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−２−（Ｎ−メチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］³−［４’−ヒドロ キシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−２−（Ｎ−エチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］³−［４’−ヒドロ キシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］³−［４’− ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−２−（Ｎ−ｔ−ブチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］³−［４’−ヒ ドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−２−（Ｎ−フェニルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］³−［４’−ヒド ロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］³−［４’−ヒド ロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］³−［ ４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］ ³ −［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）エチルチオ−Ｓａ
ｒ］³−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−アリルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］³−［ ４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］³− ［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］³− ［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］³−［４’− ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］³−［ ４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジアリルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］³−［４’− ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−２−（１−ピペリジル）エチルチオ−Ｓａｒ］³−［４’−ヒドロキ シ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−３−アミノプロピルチオ−Ｓａｒ］³−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬ ｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−３−（Ｎ−メチルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］³−［４’−ヒド ロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−３−（Ｎ−エチルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］³−［４’−ヒド ロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−３−（Ｎ−イソプロピルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］³−［４’ −ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］³−［ ４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−３−（Ｎ−フェニルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］³−［４’−ヒ ドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−３−（Ｎ−ベンジルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］³−［４’−ヒ ドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］³− ［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ
］³−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブチルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］ ³ −［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−アリルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］³− ［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］³ −［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］ ³ −［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］³−［４’− ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］³−［４’ −ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］³− ［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジアリルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］³−［４’ −ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−３−（１−ピペリジル）プロピルチオ−Ｓａｒ］³−［４’−ヒドロ キシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−４−アミノブチルチオ−Ｓａｒ］³−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅ ｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−４−（Ｎ−メチルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］³−［４’−ヒドロ キシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−４−（Ｎ−エチルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］³−［４’−ヒドロ キシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−４−（Ｎ−イソプロピルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］³−［４’− ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−４−（Ｎ−ｔ−ブチルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］³−［４’−ヒ ドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−４−（Ｎ−フェニルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］³−［４’−ヒド ロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−４−（Ｎ−ベンジルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］³−［４’−ヒド ロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］³−［ ４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］ ³ −［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブチルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］³ −［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−アリルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］³−［ ４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］³− ［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］³− ［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］³−［４’− ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］³−［４’− ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−４−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］³−［ ４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−４−（Ｎ，Ｎ−ジアリルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］³−［４’− ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−４−（１−ピペリジル）ブチルチオ−Ｓａｒ］³−［４’−ヒドロキ シ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−２−アミノ−２−メチルプロピルチオ−Ｓａｒ］³−［４’−ヒドロ キシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−メチルプロピルチオ−Ｓａｒ
］³−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−メチルプロピルチオ−Ｓａｒ
］³−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−２−（１−ピペリジル）−２−メチルプロピルチオ−Ｓａｒ］³−［ ４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−３−アミノ−３−メチルブチルチオ−Ｓａｒ］³−［４’−ヒドロキ シ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−３−メチルブチルチオ−Ｓａｒ］ ³ −［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−３−メチルブチルチオ−Ｓａｒ］ ³ −［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−３−（１−ピペリジル）−３−メチルブチルチオ−Ｓａｒ］³−［４ ’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−２−（１−モルホリノ）エチルチオ−Ｓａｒ］³−［４’−ヒドロキ シ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−２−（１−アゼチジノ）エチルチオ−Ｓａｒ］³−［４’−ヒドロキ シ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−２−［１−（４−メチルピペラジノ）］エチルチオ−Ｓａｒ］³−［ ４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−２−［１−（４−フェニルピペラジノ）］エチルチオ−Ｓａｒ］³− ［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−２−［１−（４−ベンジルピペラジノ）］エチルチオ−Ｓａｒ］³− ［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−２−［１−（４−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）
］エチルチオ−Ｓａｒ］³−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリ
ンＡ； ［（Ｒ）−２−［１−（４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジル
）］エチルチオ−Ｓａｒ］³−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポ
リンＡ； ［（Ｒ）−３−（１−モルホリノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］³−［４’−ヒドロ キシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−３−（１−アゼチジノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］³−［４’−ヒドロ キシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−３−［１−（４−メチルピペラジノ）］プロピルチオ−Ｓａｒ］³− ［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−３−［１−（４−フェニルピペラジノ）］プロピルチオ−Ｓａｒ］³ −［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−３−［１−（４−ベンジルピペラジノ）］プロピルチオ−Ｓａｒ］³ −［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−３−［１−（４−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）
］プロピルチオ−Ｓａｒ］³−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］−シクロスポ リンＡ； ［（Ｒ）−３−［１−（４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジル
）］プロピルチオ−Ｓａｒ］³−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロス
ポリンＡ。

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１１年１１月２６日（１９９９．１１．２６）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正内容】

【特許請求の範囲】

【化１】 ［式中、

【化２】 はシクロスポリンを示し、該シクロスポリンにおいて１つもしくはそれより多い
ヒドロキシル基及び／又は１つもしくはそれより多いα−位における非−メチル
化窒素原子及び／又は他のいずれかの脱プロトン化可能な酸性基は場合により脱
プロトン化されているか又は保護された形態にあることができる］ を有することを特徴とするシクロスポリン誘導体の製造において有用なポリアニ
オンの製造のための請求項１に従う方法。

【化３】 ［式中： ｉ）置換基Ｒ₁〜Ｒ₁₁及びＺ₁〜Ｚ₁₁はシクロスポリンＡの場合と同様に定義され
るか、あるいは他に ｉｉ）置換基Ｒ₁〜Ｒ₁₁及びＺ₁〜Ｚ₁₁はＲ₄及びＺ₄を除いてシクロスポリンＡの
場合と同様に定義され、Ｒ₄及びＺ₄は４−位においてアミノ酸４’−ヒドロキシ
−メチルロイシン（４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ）を有するように定義される
か、あるいは他に ｉｉｉ）置換基Ｒ₂及びＲ₅〜Ｒ₁₁ならびにＺ₂及びＺ₅〜Ｚ₁₁はシクロスポリンＡ
の場合と同様に定義され、 ●Ｚ₁はメチル基であり、Ｒ₁は式：

【化４】 を有し、 −Ｒは式−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−Ｒ’の基であり、ここでＲ’はアルキ
ルチオ、アミノアルキルチオ、アルキルアミノアルキルチオ、ジアルキルアミノ
アルキルチオ、ピリミジニルチオ、チアゾリルチオ、Ｎ−アルキルイミダゾリル
チオ、ヒドロキシアルキルフェニルチオ、ヒドロキシアルキルフェニルオキシ、
ニトロフェニルアミノもしくは２−オキソピリミジン−１−イル基を示すか、又
は −Ｒは式−ＣＨ₂−Ｓ−Ａｌｋの基であり、ここでＡｌｋはアルキル基を示し 、 ●Ｚ₄及びＲ₄は４−位においてアミノ酸ＭｅＬｅｕもしくは４’−ヒドロキシ−
ＭｅＬｅｕが存在するような基であるか、あるいは他に ｉｖ）Ｚ₁及びＲ₁は１−位において一般式： Ｒ_i−ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＮＨＣＨ₃）−ＣＯＯＨ （ＩＩＩｂ） の置換ホモトレオニンが存在するような基であり、 ここでＲ_iはｎ−プロピルもしくはプロペニルを示し、二重結合は好ましくはト ランス立体配置を示し、 ●Ｒ₂及びＺ₂は２−位においてα−アミノ酪酸（αＡｂｕ）、バリン（Ｖａｌ）
、ノルバリン（Ｎｖａ）又はトレオニン（Ｔｈｒ）が存在するような基であり、 ●Ｒ₄及びＺ₄は４−位においてＮ−メチル−γ−ヒドロキシロイシンもしくはＮ
−メチル−γ−アセチルオキシロイシンが存在するような基であり、 ●Ｒ₅及びＺ₅は５−位においてバリンが存在するような基であり、 ●Ｒ₆、Ｚ₆、Ｒ₉、Ｚ₉、Ｒ₁₀及びＺ₁₀は６−、９−及び１０−位においてＮ−メ
チルロイシンが存在するような基であり、 ●Ｚ₇及びＲ₇は７−位においてアラニン（Ａｌａ）が存在するような基であり、 ●Ｚ₈及びＲ₈は８−位においてＤ−アラニンもしくはＤ−セリンが存在するよう
な基であり、そして ●Ｚ₁₁及びＲ₁₁は１１−位においてＮ−メチルバリンが存在するような基である
か、あるいは他に ｖ）Ｚ₁及びＲ₁は１−位においてメチル−（４Ｒ）−４−［（Ｅ）−２−ブテニ
ル］−４−メチル−Ｌ−トレオニン（ＭｅＢｍｔ）置換基あるいは一般式：

【化５】 を有する置換基が存在するような基であり、 Ｒ_jは水素原子又は低級アルキル基、低級アルケニル、低級ハロアルキル、アリ ール、低級アルキルオキシ、アルコキシＣ_1〜6アルキル、ヒドロキシメチル、低
級アルキルチオ、アルキルチオＣ_1〜6アルキル、Ｃ_1〜6メルカプトアルキル又は
ヘテロアリールを示し、アリール及びヘテロアリール基は以下の官能基：Ｃ_1〜6 アルキル、Ｃ_1〜6アルカノイル、Ｃ_1〜6ハロアルキル、ハロ、シアノ、Ｃ_1〜3ヒ
ドロキシアルキル、Ｃ_1〜6アルキルオキシ、ｎ＝０、１もしくは２であるＣ_1〜6 アルキル−Ｓ(Ｏ)_n、ＮＲ_bＣＯＲ_cの１つもしくはそれより多くで置換されてい ることができ、Ｒ_b及びＲ_cは独立してＨ又はＣ_1〜6アルキル、−ＮＯ₂、−ＮＲ_b Ｒ_c、−ＯＲ_b、−ＣＯＮＲ_bＲ_c、−ＣＯＲ_b、−ＮＲ_bＣＯＮＲ_bＲ_c、ＮＲ_bＣＯ Ｒ_c、−ＯＣＯＲ_b、−ＳＣＯＲ_bもしくは−ＯＣＨ₂Ｏ−を示し、 Ｒ_aは低級アルキルであり、Ｚ_lは低級アルキル、低級フェニルアルキルもしくは
アリールであり、ＸはＳ、ＳＯ、ＳＯ₂、Ｏ又は他にＮＲ_bを示し、 ●Ｚ₂及びＲ₂は２−位においてアミノ酸Ｌ−２−アミノ酪酸、ノルバリン、Ｌ−
トレオニン又は他に１−位におけると同じアミノ酸が存在するような置換基であ
り、 ●Ｚ₄及びＲ₄は４−位においてアミノ酸Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシンが存在するよ
うな置換基であり、 ●Ｚ₅及びＲ₅は５−位においてアミノ酸Ｌ−バリン又はノルバリンが存在するよ
うな置換基であり、 ●Ｚ₆及びＲ₆は６−位においてアミノ酸Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシンが存在するよ
うな置換基であり、 ●Ｚ₇及びＲ₇は７−位においてアミノ酸Ｌ−アラニン、Ｌ−２−アミノ酪酸又は
Ｌ−フェニルアラニンが存在するような置換基であり、 ●Ｚ₈及びＲ₈は８−位においてアミノ酸Ｄ−アラニン又はＬ−アラニンが存在す
るような置換基であり、 ●Ｚ₉及びＲ₉は９−位においてアミノ酸Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン又はＮ−メチ
ル−Ｌ−バリンが存在するような置換基であり、 ●Ｚ₁₀及びＲ₁₀は１０−位においてアミノ酸Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン又はＬ−
ロイシンが存在するような置換基であり、そして ●Ｚ₁₁及びＲ₁₁は１１−位においてアミノ酸Ｎ−メチル−Ｌ−バリン、Ｌ−バリ
ン又はＬ−２−アミノ酪酸が存在するような置換基であるか、あるいは他に ｖｉ）置換基Ｒ₄〜Ｒ₁₁及びＺ₄〜Ｚ₁₁はシクロスポリンＡの場合と同様に定義さ
れ： ●Ｚ₁及びＲ₁は１−位においてアミノ酸ＭｅＢｍｔ又はジヒドロ−ＭｅＢｍｔが
存在するような置換基であり、そして ●Ｚ₂及びＲ₂は２−位においてアミノ酸αＡｂｕ、Ｔｈｒ、Ｖａｌ又はＮｖａが
存在するような置換基であるか、あるいは他に ｖｉｉ）置換基Ｒ₇〜Ｒ₁₁及びＺ₇〜Ｚ₁₁はシクロスポリンＡの場合と同様に定義
され： ●Ｚ₁及びＲ₁は１−位においてアミノ酸ＭｅＢｍｔ、ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ又は
８’−ヒドロキシ−ＭｅＢｍｔが存在するような置換基であり、 ●Ｚ₂及びＲ₂は２−位においてアミノ酸αＡｂｕ、Ｖａｌ、Ｔｈｒ、Ｎｖａ又は
Ｏ−メチルトレオニン（ＭｅＯＴｈｒ）が存在するような置換基であり、 ●Ｚ₄及びＲ₄は４−位においてアミノ酸ＭｅＬｅｕ、γ−ヒドロキシ−ＭｅＬｅ
ｕ、ＭｅＩｌｅ、ＭｅＶａｌ、ＭｅＴｈｒ、ＭｅＡｌａ、ＭｅａＩｌｅ又はＭｅ
ａＴｈｒが存在するような置換基であり、 ●Ｚ₅及びＲ₅は５−位においてアミノ酸Ｖａｌ、Ｌｅｕ、ＭｅＶａｌ又はＭｅＬ
ｅｕが存在するような置換基であり、そして ●Ｚ₆及びＲ₆は６−位においてアミノ酸ＭｅＬｅｕ、γ−ヒドロキシ−ＭｅＬｅ
ｕ又はＭｅＡｌａが存在するような置換基であり、 但し、Ｒ₄及びＺ₄がＭｅＬｅｕを意味する場合には、Ｒ₅及びＺ₅がＭｅＶａｌも
しくはＭｅＬｅｕを意味するか又は他にＲ₁及びＺ₁が８’−ヒドロキシ−ＭｅＢ
ｍｔを意味するか、あるいは他に ｖｉｉｉ）置換基Ｒ₁〜Ｒ₁₁及びＺ₁〜Ｚ₁₁は、１−位における残基の３’炭素又
は２−位における残基のβ炭素がＯ−アシルもしくはオキソにより置換されてい
るシクロスポリンを定義し、そして特に ●Ｚ₁及びＲ₁は１−位において一般式

【化６】 の残基が存在するような置換基であり、 ここで−ｖ−ｗ−はＣＨ₂−ＣＨ₂又はトランスＣＨ＝ＣＨであり、ＡＣＹＬ¹は アシル基を示し、 ●Ｚ₂及びＲ₂は２−位においてアミノ酸αＡｂｕ、Ｖａｌ、Ｔｈｒ、Ｎｖａ又は
β−Ｏ−アシル化α−アミノ酸が存在するような置換基であり、 ●Ｚ₅及びＲ₅は５−位においてアミノ酸Ｖａｌ又はＮｖａが存在するような置換
基であり、後者の場合には２−位において同時にアミノ酸Ｎｖａが存在し、 ●Ｚ₈及びＲ₈は８−位においてアミノ酸Ｄ−Ａｌａ又はＤ立体配置を有するβ−
Ｏ−アシル化もしくはβ−ヒドロキシル化α−アミノ酸が存在するような置換基
であり、そして ●４−、６−、７−及び９−〜１１−位における置換基はシクロスポリンＡの場
合と同様に定義される］ を有し、該一般式（ＩＩ）中に存在する１つもしくはそれより多いヒドロキシル
基及び／又は１つもしくはそれより多いα−位における非−メチル化窒素原子及
び／又は他のいずれかの脱プロトン化可能な酸性基は場合により脱プロトン化さ
れているか又は保護された形態にあることができることを特徴とする請求項１及
び２のいずれかに従う方法。

【請求項１２】 液体アンモニアもしくは低分子量脂肪族アミン及び補助溶
媒を含んでなる２成分混合物中で、場合によりジメチルプロピレンウレアの存在
下に、アルカリ金属アミドを用いてシクロスポリンを処理することによりポリア
ニオンを製造し、次いでシクロスポリン上に存在するヒドロキシル基及び／又は
反応をおそらくは妨げ得る求電子試薬の置換基をあらかじめ保護して、求電子試
薬を加え、適宜保護基を除去し及び／又は得られる生成物を場合により塩に、そ
れが存在する場合には、転換することを特徴とする３−位において置換されてい
るシクロスポリン誘導体の製造方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ， ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＤ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，Ｉ Ｌ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ，Ｔ Ｔ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 ゲレイロ，アントニオ フランス・エフ−77380コーンブラビル・ リユデホワン11 (72)発明者 ビスコフ，クリステイアン フランス・エフ−91130リオランジ・リユ デユベアルン３ (72)発明者 ミニヤニ，セルジユ フランス・エフ−92290シヤトネマラブ リ・アベニユードロビンソン14 (72)発明者 エベール，ミシエル フランス・エフ−94510ラクーアンブリ・ リユロベールシユマン８ (72)発明者 バリエール，ジヤン−クロード フランス・エフ−91400ビユレシユールイ ベツト・リユマクスエルンスト24 (72)発明者 バシヤルデ，ジヨルジユ フランス・エフ−94320テイエ・リユモー レパ59 (72)発明者 カリー，ジヤン−クリストフ フランス・エフ−92190ムードン・リユデ プープリエール15 (72)発明者 フイロシユ，ブルノ フランス・エフ−94000クレテイル・アベ ニユードウサンテユール９ Ｆターム(参考） 4H045 AA20 AA30 BA16 BA35 EA22 EA29 FA58 GA22

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 液体アンモニア又は低分子量脂肪族アミン及び補助溶媒を含
   んでなる２成分混合物中で、場合によりジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）
   の存在下に、シクロスポリンをアルカリ金属アミドを用いて処理することを特徴
   とする３−位において修飾されているシクロスポリン誘導体の製造において有用
   なポリアニオンの製造方法。
2. 【請求項２】 ポリアニオンが式： 【化１】 ［式中、 【化２】 はシクロスポリンを示し、該シクロスポリンにおいて１つもしくはそれより多い
   ヒドロキシル基及び／又は１つもしくはそれより多いα−位における非−メチル
   化窒素原子及び／又は他のいずれかの脱プロトン化可能な酸性基は場合により脱
   プロトン化されているか又は保護された形態にあることができる］ を有することを特徴とするシクロスポリン誘導体の製造において有用なポリアニ
   オンの製造のための請求項１に従う方法。
3. 【請求項３】 ポリアニオンが一般式： 【化３】 ［式中： ｉ）置換基Ｒ₁〜Ｒ₁₁及びＺ₁〜Ｚ₁₁はシクロスポリンＡの場合と同様に定義され
   るか、あるいは他に ｉｉ）置換基Ｒ₁〜Ｒ₁₁及びＺ₁〜Ｚ₁₁はＲ₄及びＺ₄を除いてシクロスポリンＡの
   場合と同様に定義され、Ｒ₄及びＺ₄は４−位においてアミノ酸４’−ヒドロキシ
   −メチルロイシン（４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ）を有するように定義される
   か、あるいは他に ｉｉｉ）置換基Ｒ₂及びＲ₅〜Ｒ₁₁ならびにＺ₂及びＺ₅〜Ｚ₁₁はシクロスポリンＡ
   の場合と同様に定義され、 ●Ｚ₁はメチル基であり、Ｒ₁は式： 【化４】 を有し、 −Ｒは式−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−Ｒ’の基であり、ここでＲ’はアルキ
   ルチオ、アミノアルキルチオ、アルキルアミノアルキルチオ、ジアルキルアミノ
   アルキルチオ、ピリミジニルチオ、チアゾリルチオ、Ｎ−アルキルイミダゾリル
   チオ、ヒドロキシアルキルフェニルチオ、ヒドロキシアルキルフェニルオキシ、
   ニトロフェニルアミノもしくは２−オキソピリミジン−１−イル基を示すか、又
   は −Ｒは式−ＣＨ₂−Ｓ−Ａｌｋの基であり、ここでＡｌｋはアルキル基を示し 、 ●Ｚ₄及びＲ₄は４−位においてアミノ酸ＭｅＬｅｕもしくは４’−ヒドロキシ−
   ＭｅＬｅｕが存在するような基であるか、あるいは他に ｉｖ）Ｚ₁及びＲ₁は１−位において一般式： Ｒ_i−ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＮＨＣＨ₃）−ＣＯＯＨ （ＩＩＩｂ） の置換ホモトレオニンが存在するような基であり、 ここでＲ_iはｎ−プロピルもしくはプロペニルを示し、二重結合は好ましくはト ランス立体配置を示し、 ●Ｒ₂及びＺ₂は２−位においてα−アミノ酪酸（αＡｂｕ）、バリン（Ｖａｌ）
   、ノルバリン（Ｎｖａ）又はトレオニン（Ｔｈｒ）が存在するような基であり、 ●Ｒ₄及びＺ₄は４−位においてＮ−メチル−γ−ヒドロキシロイシンもしくはＮ
   −メチル−γ−アセチルオキシロイシンが存在するような基であり、 ●Ｒ₅及びＺ₅は５−位においてバリンが存在するような基であり、 ●Ｒ₆、Ｚ₆、Ｒ₉、Ｚ₉、Ｒ₁₀及びＺ₁₀は６−、９−及び１０−位においてＮ−メ
   チルロイシンが存在するような基であり、 ●Ｚ₇及びＲ₇は７−位においてアラニン（Ａｌａ）が存在するような基であり、 ●Ｚ₈及びＲ₈は８−位においてＤ−アラニンもしくはＤ−セリンが存在するよう
   な基であり、そして ●Ｚ₁₁及びＲ₁₁は１１−位においてＮ−メチルバリンが存在するような基である
   か、あるいは他に ｖ）Ｚ₁及びＲ₁は１−位においてメチル−（４Ｒ）−４−［（Ｅ）−２−ブテニ
   ル］−４−メチル−Ｌ−トレオニン（ＭｅＢｍｔ）置換基あるいは一般式： 【化５】 を有する置換基が存在するような基であり、 Ｒ_jは水素原子又は低級アルキル基、低級アルケニル、低級ハロアルキル、アリ ール、低級アルキルオキシ、アルコキシＣ_1〜6アルキル、ヒドロキシメチル、低
   級アルキルチオ、アルキルチオＣ_1〜6アルキル、Ｃ_1〜6メルカプトアルキル又は
   ヘテロアリールを示し、アリール及びヘテロアリール基は以下の官能基：Ｃ_1〜6 アルキル、Ｃ_1〜6アルカノイル、Ｃ_1〜6ハロアルキル、ハロ、シアノ、Ｃ_1〜3ヒ
   ドロキシアルキル、Ｃ_1〜6アルキルオキシ、ｎ＝０、１もしくは２であるＣ_1〜6 アルキル−Ｓ(Ｏ)_n、ＮＲ_bＣＯＲ_cの１つもしくはそれより多くで置換されてい ることができ、Ｒ_b及びＲ_cは独立してＨ又はＣ_1〜6アルキル、−ＮＯ₂、−ＮＲ_b Ｒ_c、−ＯＲ_b、−ＣＯＮＲ_bＲ_c、−ＣＯＲ_b、−ＮＲ_bＣＯＮＲ_bＲ_c、ＮＲ_bＣＯ Ｒ_c、−ＯＣＯＲ_b、−ＳＣＯＲ_bもしくは−ＯＣＨ₂Ｏ−を示し、 Ｒ_aは低級アルキルであり、Ｚ_lは低級アルキル、低級フェニルアルキルもしくは
   アリールであり、ＸはＳ、ＳＯ、ＳＯ₂、Ｏ又は他にＮＲ_bを示し、 ●Ｚ₂及びＲ₂は２−位においてアミノ酸Ｌ−２−アミノ酪酸、ノルバリン、Ｌ−
   トレオニン又は他に１−位におけると同じアミノ酸が存在するような置換基であ
   り、 ●Ｚ₄及びＲ₄は４−位においてアミノ酸Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシンが存在するよ
   うな置換基であり、 ●Ｚ₅及びＲ₅は５−位においてアミノ酸Ｌ−バリン又はノルバリンが存在するよ
   うな置換基であり、 ●Ｚ₆及びＲ₆は６−位においてアミノ酸Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシンが存在するよ
   うな置換基であり、 ●Ｚ₇及びＲ₇は７−位においてアミノ酸Ｌ−アラニン、Ｌ−２−アミノ酪酸又は
   Ｌ−フェニルアラニンが存在するような置換基であり、 ●Ｚ₈及びＲ₈は８−位においてアミノ酸Ｄ−アラニン又はＬ−アラニンが存在す
   るような置換基であり、 ●Ｚ₉及びＲ₉は９−位においてアミノ酸Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン又はＮ−メチ
   ル−Ｌ−バリンが存在するような置換基であり、 ●Ｚ₁₀及びＲ₁₀は１０−位においてアミノ酸Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン又はＬ−
   ロイシンが存在するような置換基であり、そして ●Ｚ₁₁及びＲ₁₁は１１−位においてアミノ酸Ｎ−メチル−Ｌ−バリン、Ｌ−バリ
   ン又はＬ−２−アミノ酪酸が存在するような置換基であるか、あるいは他に ｖｉ）置換基Ｒ₄〜Ｒ₁₁及びＺ₄〜Ｚ₁₁はシクロスポリンＡの場合と同様に定義さ
   れ： ●Ｚ₁及びＲ₁は１−位においてアミノ酸ＭｅＢｍｔ又はジヒドロ−ＭｅＢｍｔが
   存在するような置換基であり、そして ●Ｚ₂及びＲ₂は２−位においてアミノ酸αＡｂｕ、Ｔｈｒ、Ｖａｌ又はＮｖａが
   存在するような置換基であるか、あるいは他に ｖｉｉ）置換基Ｒ₇〜Ｒ₁₁及びＺ₇〜Ｚ₁₁はシクロスポリンＡの場合と同様に定義
   され： ●Ｚ₁及びＲ₁は１−位においてアミノ酸ＭｅＢｍｔ、ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ又は
   ８’−ヒドロキシ−ＭｅＢｍｔが存在するような置換基であり、 ●Ｚ₂及びＲ₂は２−位においてアミノ酸αＡｂｕ、Ｖａｌ、Ｔｈｒ、Ｎｖａ又は
   Ｏ−メチルトレオニン（ＭｅＯＴｈｒ）が存在するような置換基であり、 ●Ｚ₄及びＲ₄は４−位においてアミノ酸ＭｅＬｅｕ、γ−ヒドロキシ−ＭｅＬｅ
   ｕ、ＭｅＩｌｅ、ＭｅＶａｌ、ＭｅＴｈｒ、ＭｅＡｌａ、ＭｅａＩｌｅ又はＭｅ
   ａＴｈｒが存在するような置換基であり、 ●Ｚ₅及びＲ₅は５−位においてアミノ酸Ｖａｌ、Ｌｅｕ、ＭｅＶａｌ又はＭｅＬ
   ｅｕが存在するような置換基であり、そして ●Ｚ₆及びＲ₆は６−位においてアミノ酸ＭｅＬｅｕ、γ−ヒドロキシ−ＭｅＬｅ
   ｕ又はＭｅＡｌａが存在するような置換基であり、 但し、Ｒ₄及びＺ₄がＭｅＬｅｕを意味する場合には、Ｒ₅及びＺ₅がＭｅＶａｌも
   しくはＭｅＬｅｕを意味するか又は他にＲ₁及びＺ₁が８’−ヒドロキシ−ＭｅＢ
   ｍｔを意味するか、あるいは他に ｖｉｉｉ）置換基Ｒ₁〜Ｒ₁₁及びＺ₁〜Ｚ₁₁は、１−位における残基の３’炭素又
   は２−位における残基のβ炭素がＯ−アシルもしくはオキソにより置換されてい
   るシクロスポリンを定義し、そして特に ●Ｚ₁及びＲ₁は１−位において一般式 【化６】 の残基が存在するような置換基であり、 ここで−ｖ−ｗ−はＣＨ₂−ＣＨ₂又はトランスＣＨ＝ＣＨであり、ＡＣＹＬ¹は アシル基を示し、 ●Ｚ₂及びＲ₂は２−位においてアミノ酸αＡｂｕ、Ｖａｌ、Ｔｈｒ、Ｎｖａ又は
   β−Ｏ−アシル化α−アミノ酸が存在するような置換基であり、 ●Ｚ₅及びＲ₅は５−位においてアミノ酸Ｖａｌ又はＮｖａが存在するような置換
   基であり、後者の場合には２−位において同時にアミノ酸Ｎｖａが存在し、 ●Ｚ₈及びＲ₈は８−位においてアミノ酸Ｄ−Ａｌａ又はＤ立体配置を有するβ−
   Ｏ−アシル化もしくはβ−ヒドロキシル化α−アミノ酸が存在するような置換基
   であり、そして ●４−、６−、７−及び９−〜１１−位における置換基はシクロスポリンＡの場
   合と同様に定義される］ を有し、該一般式（ＩＩ）中に存在する１つもしくはそれより多いヒドロキシル
   基及び／又は１つもしくはそれより多いα−位における非−メチル化窒素原子及
   び／又は他のいずれかの脱プロトン化可能な酸性基は場合により脱プロトン化さ
   れているか又は保護された形態にあることができることを特徴とする請求項１及
   び２のいずれかに従う方法。
4. 【請求項４】 アルカリ金属アミドがナトリウムアミド、カリウムアミド、
   ヘキサメチルジシラザンのリチウム塩又はヘキサメチルジシラザンのナトリウム
   塩であることを特徴とする請求項１〜３の１つに従う方法。
5. 【請求項５】 シクロスポリンをシクロスポリンのモル当たり１０〜２０モ
   ルのアルカリ金属アミドで処理することを特徴とする請求項１〜３の１つに従う
   方法。
6. 【請求項６】 ２成分混合物が４０体積％〜６０体積％の液体アンモニア又
   は低分子量脂肪族アミンを含んでなることを特徴とする請求項１〜３の１つに従
   う方法。
7. 【請求項７】 低分子量脂肪族アミンがメチルアミンであることを特徴とす
   る請求項１〜３の１つに従う方法。
8. 【請求項８】 補助溶媒が脂肪族もしくは環状エーテル、芳香族炭化水素又
   はピリジンから選ばれることを特徴とする請求項１〜３の１つに従う方法。
9. 【請求項９】 補助溶媒がテトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル
   、ジメトキシエタン、アニソール、ジオキサン又はトルエンから選ばれることを
   特徴とする請求項８に従う方法。
10. 【請求項１０】 反応を−３８℃ないし液体アンモニア又は低分子量脂肪族
    アミンの沸騰温度の間の温度で行うことを特徴とする請求項１〜３の１つに従う
    方法。
11. 【請求項１１】 溶液の合計重量に対する含まれるシクロスポリンの比率（
    重量／重量）が１５％未満かもしくはそれに等しいことを特徴とする請求項１〜
    ３の１つに従う方法。
12. 【請求項１２】 含まれるシクロスポリンの反応を妨げ得る官能基が適宜あ
    らかじめ保護されているポリアニオンに求電子試薬を加え、続いて適宜単数もし
    くは複数の保護基を除去し、次いで場合により分離及び精製段階を行うことによ
    る一般式： 【化７】 ［式中、 １）置換基Ｒ₁〜Ｒ₁₁及びＺ₁〜Ｚ₁₁は請求項３においてｉ）で定義した通りであ
    り、Ｒ₃は置換基−Ｓ−Ａｌｋ−Ｒ⁰を示し、ここで： −Ａｌｋは２〜６個の直−もしくは分枝−鎖炭素原子を含んでなるアルキレン基
    又は３〜６個の炭素原子を含んでなるシクロアルキレン基を示し、 −Ｒ⁰は ●カルボキシルもしくはアルキルオキシカルボニル基を示すか、 ●又は−ＮＧ₁Ｇ₂基を示し、ここでＧ₁及びＧ₂は同一かもしくは異なり、水素原
    子又は場合により置換されていることができる（ハロゲン原子、アルキルオキシ
    、アルキルオキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノもしくはジアルキルアミ
    ノにより）フェニル、シロクアルキル（３〜６個のＣ）、アルケニル（２〜４個
    のＣ）又はアルキル基を示すか、あるいはベンジル基又は５もしくは６個の環メ
    ンバー及び１〜３個の複素原子を含む飽和もしくは不飽和複素環式基を示すかあ
    るいはここでＧ₁及びＧ₂はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素
    、酸素もしくは硫黄から選ばれるさらなる複素原子を含んでなることができ且つ
    場合によりアルキル、フェニルもしくはベンジルにより置換されていることがで
    きる４〜６個の環メンバーを含んでなる飽和もしくは不飽和複素環を形成するか
    、 ●又は一般式： 【化８】 の基を示し、 ここでＧ₁及びＧ₂は上記の通りに定義され、Ｇ₃は水素原子もしくはアルキル基 を示し、ｎは２〜４の整数であり、上記で定義したアルキル部分もしくは基は直
    鎖状もしくは分枝鎖状であり且つ１〜４個の炭素原子を含んでなるか、あるいは
    他に ２）置換基Ｒ₁〜Ｒ₁₁及びＺ₁〜Ｚ₁₁は請求項３においてｉｉ）で定義した通りで
    あり、Ｒ₃は−Ｓ−ＣＨ₃もしくは置換基−Ｓ−Ａｌｋ−Ｒ⁰を示し、ここで： −Ａｌｋは２〜６個の直−もしくは分枝−鎖炭素原子を含んでなるアルキレン基
    又は３〜６個の炭素原子を含んでなるシクロアルキレン基を示し、 −Ｒ⁰は ●ヒドロキシル、カルボキシルもしくはアルキルオキシカルボニル基を示すか、 ●又は上記で定義した−ＮＧ₁Ｇ₂基もしくは一般式： 【化９】 の基を示すか、 ３）Ｒ₁〜Ｒ₁₁及びＺ₁〜Ｚ₁₁置換基は請求項３においてｉｉｉ）で定義した通り
    であり、Ｒ₃は構造−Ｓ−Ａｌｋ−Ｒ⁰の基であり、ここで： −Ａｌｋは２〜６個の直−もしくは分枝−鎖炭素原子を含んでなるアルキレン基
    又は３〜６個の炭素原子を含むシクロアルキレン基を示し、 −Ｒ⁰は ●水素原子又はヒドロキシル、カルボキシルもしくはアルキルオキシカルボニル
    基を示すか、 ●又は−ＮＧ₁Ｇ₂基を示し、ここでＧ₁及びＧ₂は同一かもしくは異なり、水素原
    子又は場合により置換されていることができる（ハロゲン原子、アルキルオキシ
    、アルキルオキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノもしくはジアルキルアミ
    ノにより）フェニル、シロクアルキル（３〜６個のＣ）又はアルキル基を示すか
    、あるいはベンジル基又は５もしくは６個の環メンバー及び１〜３個の複素原子
    を含んでなる飽和もしくは不飽和複素環式基を示すかあるいはここでＧ₁及びＧ₂ はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から
    選ばれるさらなる複素原子を含んでなることができ、場合によりアルキルにより
    置換されていることができる５−もしくは６−員複素環を形成するか、 ●又は上記で定義した一般式： 【化１０】 の基を示すか、あるいは他に ４）置換基Ｒ₁〜Ｒ₁₁及びＺ₁〜Ｚ₁₁は請求項３においてｉｖ）で定義した通りで
    あり、Ｒ₃は： −ヒドロキシル、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₃ジアルキルアミノ
    、アルキルオキシもしくはアシルオキシ基によりさらに置換されていることがで
    きる直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル（Ｃ₂〜Ｃ₆）、アルケニルもしくはアルキ
    ニル、あるいは −Ｇ₄が１〜４個の炭素原子を含んでなる直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルであ るＣＯＯＧ₄又はＣＯＮＨＧ₄、あるいは −Ｙが硫黄原子Ｓ又は酸素原子Ｏを示し、Ｇ₅が直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ₁〜Ｃ ₄ アルキル、直鎖状もしくは分枝鎖状アルケニル又は直鎖状もしくは分枝鎖状ア ルキニルであり、Ｙが硫黄原子Ｓである場合にはＧ₅はアリールもしくはヘテロ アリールであることもできる−Ｙ−Ｇ₅、あるいは −ハロもしくはシアノ基、あるいは −Ｇ₆が水素原子又はメチル、エチルもしくはフェニル基であり、Ｇ₇が水素原子
    又はヒドロキシル、ハロ、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄ジアルキ
    ルアミノ、アシルオキシ、ｔ−ブトキシカルボニルアミノエトキシ−エトキシア
    セチルオキシ又はアルキルオキシカルボニル基であるＣＨＧ₆Ｇ₇ からの置換基であるか、あるいは他に ５）置換基Ｒ₁〜Ｒ₁₁及びＺ₁〜Ｚ₁₁は請求項３においてｖ）で定義した通りであ
    り、Ｒ₃は３−位においてα−（メチルメルカプト）サルコシルもしくはＮ−メ チル−Ｄ−アラニル残基が存在するような基であるか、あるいは他に ６）置換基Ｒ₁〜Ｒ₁₁及びＺ₁〜Ｚ₁₁は請求項３においてｖｉ）で定義した通りで
    あり、Ｒ₃はＣ_1〜6アルキル、ハロＣ_1〜6アルキル、ヒドロキシＣ_1〜6アルキル 、メルカプトＣ_1〜6アルキル、アミノＣ_1〜6アルキル、Ｃ_2〜5アルコキシカルボ
    ニルアミノ（Ｃ_1〜4アルキル）、ニトロＣ_1〜6アルキル、シアノＣ_1〜5アルキル
    、Ｃ_1〜6アルコキシ（Ｃ_1〜6アルキル）、Ｃ_1〜6アルキルチオ（Ｃ_1〜6アルキル
    ）、Ｃ_2〜7アルカノイルオキシ（Ｃ_1〜6アルキル）、Ｃ_2〜7ジアゾアルカノイル
    オキシ（Ｃ_1〜6アルキル）、カルボキシ（Ｃ_1〜6アルキル）、Ｃ_2〜7アルコキシ
    カルボニル（Ｃ_1〜6アルキル）、アミノカルボニル（Ｃ_1〜4アルキル）、アミノ
    カルボニルオキシ（Ｃ_1〜4アルキル）、アミノ（Ｃ_1〜4アルカノイルオキシ）−
    （Ｃ_1〜4アルキル）、アミノ（Ｃ_2〜9アルコキシカルボニル)(Ｃ_1〜4アルキル）
    、Ｃ_2〜7アルキルカルボニル、Ｃ_2〜7アルコキシカルボニル、Ｃ_1〜6アルキルチ
    オ、ヒドロキシＣ_1〜6アルキルチオ、Ｃ_1〜6アルコキシ（Ｃ_1〜6アルキルチオ）
    、Ｃ_2〜11アルカノイルオキシ（Ｃ_2〜4アルキルチオ）、Ｃ_2〜11アルカノイルオ
    キシ（Ｃ_2〜4−アルキルスルフィニル）、Ｃ_2〜11アルカノイルオキシ（Ｃ_2〜4 アルキルスルホニル）、アミノカルボニルオキシ（Ｃ_2〜4アルキルチオ）、Ｃ_{2 〜11} アミノアルカノイル−オキシ（Ｃ_2〜4アルキルチオ）、アミノカルボニルオ
    キシ（Ｃ_2〜4アルキルスルフィニル）、アミノカルボニルオキシ（Ｃ_2〜4アルキ
    ルスルホニル）、アミノアルカノイルオキシ−（Ｃ_2〜4アルキルスルフィニル）
    、アミノアルカノイルオキシ（Ｃ_2〜4アルキル−スルホニル）、アミノカルボニ
    ル、Ｃ_3〜6アルケニル、Ｃ_3〜6アルキニル、ハロＣ_3〜6アルケニル、ハロＣ_3〜6 アルキニル、ヒドロキシＣ_3〜6アルケニル、アリール（Ｃ_1〜6アルキル）、ヒド
    ロキシル化アリール（Ｃ_1〜6アルキル）、アリール（Ｃ_3〜6アルケニル）、アリ
    ール（Ｃ_3〜6アルキニル）、ヒドロキシル化アリール（Ｃ_3〜6アルケニル）、ヒ
    ドロキシル化アリール（Ｃ_3〜6アルキニル）、アリールチオ、ヘテロアリールチ
    オ、アリール（Ｃ_2〜5アルコキシカルボニルアミノ）−（Ｃ_1〜4アルキル）、ハ
    ロもしくはシアノ基又はｎが１、２もしくは３であり且つＱがアミノである式Ｑ
    −(ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ)_n−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ₂−の基 であるか、あるいは他に ７）置換基Ｒ₁〜Ｒ₁₁及びＺ₁〜Ｚ₁₁は請求項３においてｖｉｉ）で定義した通り
    であり、Ｒ₃は３−位においてアミノ酸Ｄ−ＭｅＡｌａが存在するような基であ るか、あるいは他に ８）置換基Ｒ₁〜Ｒ₁₁及びＺ₁〜Ｚ₁₁は請求項３においてｖｉｉｉ）で定義した通
    りであり、Ｒ₃は３−位において、α位でＮ−メチル化されており且つＤ立体配 置を有するα−アミノ酸が存在するような基である］ のシクロスポリン誘導体の製造における請求項１〜１１の１つに従って製造され
    るポリアニオンの使用。
13. 【請求項１３】 液体アンモニアもしくは低分子量脂肪族アミン及び補助溶
    媒を含んでなる２成分混合物中で、場合によりジメチルプロピレンウレアの存在
    下に、アルカリ金属アミドを用いてシクロスポリンを処理することによりポリア
    ニオンを製造し、次いでシクロスポリン上に存在するヒドロキシル基及び／又は
    反応をおそらくは妨げ得る求電子試薬の置換基をあらかじめ保護して、求電子試
    薬を加え、適宜保護基を除去し及び／又は得られる生成物を場合により塩に、そ
    れが存在する場合には、転換することを特徴とする３−位において置換されてい
    るシクロスポリン誘導体の製造方法。