JP2002518406A - 新規シクロスポリン - Google Patents
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Abstract
Description
法及びこれを含有する薬学的調合物に関する。更に、本発明はシクロスポリン大
環状化合物のサルコシン残基において置換基を交換する新規の一般的方法を開示
する。
の生物学的特性が更に報告されてきた。
ンに置換基を有するシクロスポリン誘導体、その置換基の導入、並びにこれらシ
クロスポリン誘導体の免疫抑制、抗炎症性及び抗寄生生物活性が記載されている
。欧州特許第0484281号明細書に、HIVに対する減少された免疫抑制効
果(potency)及び活性を有するシクロスポリン誘導体が記載されている。
、心臓肥大を防止し、虚血及び再灌流障害を治療かつ防止し、神経再生疾患を治
療し、そして組織再生プロセスを誘発することができる新規のシクロスポリンを
開示する。
を有するシクロスポリン誘導体の新規製造方法である。欧州特許第019497
2号明細書に、サルコシンにある種の置換基を導入することが記載されている。
欧州特許第0194972号明細書に記載された方法は、シクロスポリンを強塩
基で処理してポリアニオンを発生させ、ついでこのポリアニオンを親電子試薬、
たとえば二硫化物、アルキルハライド又はその他の適当なアルキル化剤と反応さ
せることを包んでいる。ハロゲン又は陽性ハロゲンの原料も、アルデヒドと同様
に使用することができる。先行技術には、このような置換基を別の置換基によっ
て交換することが示されている例はない。本発明はこのような方法を開示するも
のである。この新規方法においては、適当な置換基をまずシクロスポリンポリア
ニオンに導入し、得られた生成物を単離する。ついでこの置換基は活性化された
、離脱基になり、そして所望の新規置換基によって置き換えられる。この新規方
法によって、シクロスポリン大環状化合物のサルコシン残基に広範な種類の置換
基を導入することができる。
は、J.Kallen等、“Cyclosporins:RecentDeve
lopmentsinBiosynthesis,Pharmacologya
ndBiology,and ClinicalApplication”、B
iotechnology,第二版、H.−J.Rehm及びG. Reed,編
集、1997、第535−591頁で使用されており、それらを以下に示す: 位置 式I中の シクロスポリンA中のアミノ酸 番号 記号 1 A N- メチル- ブテニル- スレオニン(MeBmt) 2 B α- アミノ酪酸(Abu) 3 C サルコシン(Sar) 4 D N- メチル- ロイシン(MeLeu) 5 E バリン(Val) 6 F N- メチル- ロイシン(MeLeu) 7 G アラニン(Ala) 8 H (D)- アラニン((D)- Ala) 9 I N- メチル- ロイシン(MeLeu) 10 K N- メチル- ロイシン(MeLeu) 11 L N- メチルバリン(MeVal) したがって、本発明の目的は、式I
アリールから選ばれ、Y- はアニオンである。) で表わされるスルホニウム基であるか、又は Xは式V
、s−ブチル、イソブチル、t−ブチル、1−ペンチル、2−ペンチル、3−ペ
ンチル、イソペンチル、t−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル及びその異性体
である。
、シクロヘキシルである。
、ビシクロ[2.2.2]オクチルである。
ジエニル、ヘキセニル、ヘキサジエニルである。
、イソプロポキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルア
ミノ、ハロゲン、アシル、カルボキシ、カルボアミドである。
ノ、イソプロピルアミノ、n−ブチルアミノ、イソブチルアミノ、s−ブチルア
ミノ,t−ブチルアミノ,1−ペンチルアミノ、2−ペンチルアミノ、3−ペン
チルアミノ、イソペンチルアミノ、t−ペンチルアミノ、ネオペンチルアミノ、
ヘキシルアミノ及びその異性体である。
アミノ、N,N−ジエチルアミノ、N−プロピル−N−メチルアミノ、N−メチ
ル−N−イソプロピルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、N−
ブチル−N−メチルアミノ及びその異性体、N−ブチル−N−エチルアミノ及び
その異性体、N−ブチル−N−プロピルアミノ及びその異性体、N,N−ジブチ
ルアミノ及びその異性体である。
は、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、N’−ア
ルキルピペラジン、アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン、アザノルボルナン、
アザビシクロ[2.2.2]オクタンである。
ベンゾイル、アルコキシカルボニルである。
トキシカルボニル−アミノ、N−ベンジルオキシカルボニル−アミノ、N−ベン
ゾイル−アミノ、N−フタロイルである。
イノフェニル、ジメチルアミノフェニル、1-ナフチル、2-ナフチルである。
、ピラゾール、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、ベンズチアゾール、ベンズ
イミダゾールである。
ルホニウム、S−メチル−S−アリルスルホニウム、S−メチル−S−カルボキ
シアミドメチル−スルホニウム、S−ドデシル−S−メチルスルホニウムである
。
メチル−ピリジニウム−4−イルチオ、N−メチル−トリアジニルチオ、N−メ
チル−ベンズチアゾール−2−イルチオ、ピリジニウム−2−イルチオトルエン
スルホネート、ピリジニウム−4−イルチオトルエンスルホネート、ピリジニウ
ム−2−イルチオメタンスルホネートである。
は、Cがサルコシンであるシクロスポリンからポリアニオンを生じ、これらのポ
リアニオンと適当なイオウ親電子試薬、たとえば二硫化物、チオスルフィン酸塩
、ハロゲン化スルフェニル、又は二硫化物から誘導されたスルホニウム塩とを反
応させることによって製造される。ついでポリアニオンは、適当な溶剤中で低温
度でシクロスポリンを過剰の強塩基で処理することによって製造される。強塩基
の例は、アルカリアミド、たとえばリチウムアミド、ナトリウムアミド、リチウ
ムジイソプロピルアミド又はリチウムヘキサメチルジシラジドである。これれら
の反応に使用される不活性溶剤の例は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエ
チルエーテル、メチル t−ブチルエーテル又は液体アンモニアである。
合物は、式Iの化合物[式中、CはX(Xは式IV又はVの残基である。)によ
って置換されたサルコシンである。]中の置換基Xを、HS−R2(R2は低級
アルキル、アリール、又はアシルである。)によって交換することによって製造
される。
サルコシンである。]は、式Iの化合物[式中CはS−R2(R2はアシルであ
る。)によって置換されたサルコシンである。]を適当な溶剤中でアンモニア、
ヒドラジン、ヒドロキシルアミン又はそれらの有機誘導体、たとえばメチルアミ
ン、ベンジルアミン、メチルヒドラジン又はジメチルヒドラジンで処理すること
によって製造される。この反応の適当な溶剤は、アルコール、たとえばメタノー
ル又はエタノール、エーテル、たとえばジエチルエーテル、テトラヒドトフラン
、又はジオキサン、又は不活性非プロトン性溶剤、たとえばジメチルホルムアミ
ドである。得られたチオールは単離することができるが、これらの反応にアルキ
ル化剤、たとえばハロゲン化アルキル又はアルコールと硫酸、又は有機スルホン
酸、たとえば4−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又はトリフルオロメタ
ンスルホン酸とのエステルを添加することによってより有利に直接アルキル化さ
れる。したがって、本発明は式Iの化合物[式中、CはS−R2によって置換さ
れたサルコシンであり、R2は置換されていないか又は置換された非分枝状又は
分枝状飽和又は不飽和の非環式、単環式又は多環式低級アルキルである。]を製
造できるようにする。
されたサルコシンである。)は、式Iの化合物(式中、CはS−R2によって置
換されたサルコシンである。)を適当な酸化剤で不活性溶剤中で処理することに
よって製造される。このような酸化剤の例は、過酸化水素、塩素酸ナトリウム、
過ヨウ素酸ナトリウム、ペルオキシ酢酸、メタ−クロロペル安息香酸又は過硫酸
カリウムである。これらの反応に対する溶剤は、たとえば水と有機溶剤、たとえ
ばテトラヒドロフラン、ジオキサン又は酢酸、又は無水有機溶剤、たとえばジク
ロロメタン、クロロホルム、テトラクロロエタン、テトラヒドロフラン又はジオ
キサンとの混合物である。
は、式Iの化合物(式中、CはS−R2によって置換されたサルコシンである。
)の置換基S−R2を交換することによって製造することができる。この交換反
応は、イオウに親和性を有する金属塩、たとえば酢酸第二水銀、酢酸銀、酢酸銅
等々によって行われるが、またブレンステッド酸又はルイス酸の存在によって行
うこともできる。ブレンステッド酸の酸性特性は、プロトンドナーとして作用す
るその能力に起因する。このような酸は、たとえば硫酸、トルエンスルホン酸、
ショウノウスルホン酸、塩酸ばかりでなく、酢酸、ギ酸及びその他の有機カルボ
ン酸である。ルイス酸は遊離の電子対に親和性を有し、かつ遊離の電子対を有す
る基との配位錯体を形成する化合物である。ルイス酸の例は、三フッ化ホウ素、
四塩化チタン、塩化アルミニウム、又は塩化亜鉛である。このようなブレンステ
ッド酸又はルイス酸又は金属塩はシクロスポリン大環状化合物のサルコシン位置
でのS−R2又はO−R3置換基を離脱基に変え、式VIで表わされる中間カチ
オンを生じさせ、ついでこれを更に反応混合物中に存在する求核試薬と反応させ
て、所望の生成物を生じさせる。
O−R3置換基を別のO−R3’置換基と交換できるようにする。
これらの交換反応のための通常の中間体である。カチオンのこのタイプは、当業
者に周知であって、マンニッヒ反応で通常容認される中間体に類似している。し
かしながら、シクロスポリンの場合、このような中間体は全く開示されてなく、
新規である。マンニッヒ反応は、アミノアルキル残基を広範な求核試薬、たとえ
ばエノール類、フェノール類、エナミン類、ヘテロ環状物、たとえばインドール
、ピロール又はフランに導入するために使用される。このようなカチオンと反応
するその他の求核試薬は、アリル−及びビニルシラン及び−スタンナン並びに−
アセチレンである。したがって、CのCのアミノ酸残基が式VIIのカチオンで
あるシクロスポリンは、本発明の特に好ましい実施態様である。
害する。シクロフィリンは、ヒト、酵母、細菌、原生動物、後生動物、昆虫、植
物、又はウイルスを含む広範な種々の生物に生じる。伝染性生物の場合、本発明
の化合物によるシクロフィリン触媒活性の抑制は、しばしばその生物に抑制効果
を及ぼす。更に、ヒトにおいてシクロフィリンの触媒活性は、多種の疾患状態に
役割を果たす。この触媒活性の抑制は、しばしば治療効果に関与する。したがっ
て、本発明の化合物は、HIVによる並びにカビ病原体、原生動物及び後生動物
寄生虫による感染も含む伝染病の治療に使用することができる。更に、本発明の
化合物は、慢性関節リュウマチ、乾癬及びブドウ膜炎を含むが、これらに限定さ
れない、慢性炎症性疾患及び自動免疫疾患を治療するために使用することができ
る。更に、本発明の化合物は神経消耗性疾患、たとえばアルツハイマー病、パー
キンソン及び壊疽を治療するために使用することができる。
えば脊髄又は頭部損傷後の麻痺障害又は心筋梗塞後の心臓障害に対する保護であ
る。
病変によって傷つけられた又は失った毛髪、肝臓、歯茎又は神経組織、たとえば
緑内障における視神経の損傷の再生プロセスを誘発する。
セル、錠剤又は液剤の形で経口で又は急性注射又は注入の形で非経口で投与する
ことができる。これらはまた溶液又は点眼液の形で、又はゲル又は軟膏として局
所的に投与することができる。局所及び非経口投与に関して、シクロスポリンA
と異なり本発明の化合物の多くは生理学的に容認された酸との塩の形成を可能に
する塩基性置換基を有することが特に有利である。
体重1kgあたり約1mg〜約200mgである。
カットされたナトリウム(1.78g,75mmol)を4回に分けて添加し、
ついで硝酸第二鉄の結晶1粒を添加する。混合物を15分間激しく攪拌し、この
間暗灰色が存続する。t−ブチルメチルエーテル(90ml)中のシクロスポリ
ンA溶液(5g、4mmol)を15分かけて添加し、混合物を−40℃で1.
5時間攪拌する。ついでt−ブチルメチルエーテル(70ml)中に2,2’−
ジピリジル ジスルフィド(7.2g,33mmol)を有する溶液を添加して
、−35℃〜−40℃で2時間攪拌を続ける。固形塩化アンモニウム(5.56
g,104mmol)を添加し、−35℃で10分間攪拌を続ける。室温に温め
た後、混合物をもう2時間攪拌し、濾過し、残留物を3回t−ブチルメチルエー
エルで洗浄して、濾液及び洗浄液を一緒にし、2N水酸化ナトリウム及びブライ
ンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥する。シリカゲル上で蒸発させて得られた残
留物のクロマトグラフィー(ジエチルエーテル/メタノール=96/4で溶離)
によって、目的化合物が2個の異性体として生じる。
H1 −NMR化学シフトは、6.36ppm,異性体Bに関しては7.13pp
mである。13C−NMR[δ(C3)]での対応する値は、58.81及び58
.45ppmである。
300mgを有する攪拌された溶液に、無水酢酸0.5mlを添加する。この溶
液を環境温度で36℃で攪拌し、ついで冷水20mlで希釈する。混合物を3回
酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を一緒にし、1N硫酸、水、ブラインで連続的
の洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。蒸発乾固して得られた残留物を、溶離剤
として酢酸エチルを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー分離する。目的化
合物が黄色泡として得られる。
)を添加し、混合物を50℃で3時間加熱する。蒸発乾固の後、残留物を酢酸エ
チル中に取り、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾
燥し、蒸発乾固する。シリカゲル上で残留物をクロマトグラフィー分離して、目
的化合物45mgが得られる。ジュウテロクロロホルム中でのこの化合物の特有
なNMRシグナルは6.80ppm(サルコシンH)及び74.53ppm(サ
ルコシンC)にある。
00mg)を添加し、混合物を50℃に20時間加温する。蒸発乾固の後、残留
物を酢酸エチル中に取り、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナト
リウムで乾燥し、蒸発乾固する。シリカゲル上で残留物をクロマトグラフィー分
離して、目的化合物45mgが得られる。ジュウテロクロロホルム中でのこの化
合物の特有のNMRシグナルは6.82ppm(サルコシンH)及び74.40
ppm(サルコシンC)にある。
ン酸(25mg)を添加し、混合物を50℃に5時間加熱する。アンモニア水(
0.5ml)を添加し、蒸発乾固した後、残留物を酢酸エチル中に取り、重炭酸
ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固する。
シリカゲル上で残留物をクロマトグラフィー分離して、目的化合物45mgが得
られる。ジュウテロクロロホルム中でのこの化合物の特有なNMRシグナルは5
.84ppm(サルコシンH)及び83.30ppm(サルコシンC)にある。
を用いて同一条件下で製造される。
を用いて、そしてメタノールの代わりにt−ブタノールを用いて、目的化合物が
得られる。ジュウテロクロロホルム中でのこの化合物の特有なNMRシグナルは
6.09ppm(サルコシンH)及び76.00ppm(サルコシンC)にある
。計算質量は1274.74であって、高分割(high resolution)MSによって
測定された質量は1273.898884である。
ールを用いて、目的化合物が得られる。ジュウテロクロロホルム中でのこの化合
物の特有なNMRシグナルは5.96ppm(サルコシンH)及び80.80p
pm(サルコシンC)にある。計算質量は1258.69であって、高分割MS
によって測定された質量は1273.867583である。
(1ml)を添加し、混合物を50℃に5時間加熱する。アンモニア水(0.5
ml)の添加後、酢酸エチルを添加し、混合物を激しく振とうし、有機相の分離
後、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発
乾固する。シリカゲル上で残留物をクロマトグラフィー分離して、目的化合物5
5mgが得られる。ジュウテロクロロホルム中でのこの化合物の特有なNMRシ
グナルは6.96ppm(サルコシンH)である。計算質量は1218.63で
あって、高分割MSによって測定された質量は1217.836248である。
に溶解する。ショウノウスルホン酸(200mg)を添加し、混合物を50℃に
5時間加熱する。アンモニア水(1ml)の添加後、酢酸エチルを添加し、混合
物を激しく振とうし、有機相の分離後、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄する。有機
相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固する。シリカゲル上で残留物をクロマト
グラフィー分離して、目的化合物255mgが得られる。ジュウテロクロロホル
ム中でのこの化合物の特有なNMRシグナルは6.50ppm(サルコシンH)
及び57.60ppm(サルコシンC)にある。計算質量は1276.73であ
って、高分割MSによって測定された質量は1276.824005である。
解する。N,N−ジメチルヒドラジン(60mg)を添加し、混合物を室温で5
時間加熱する。ヨウ化メチル(0.5ml)の添加後、攪拌を一晩続ける。混合
物を濃縮乾固し、残留物を酢酸エチルと1N硫酸に分配する。有機相の分離後、
重炭酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸
発乾固する。シリカゲル上で残留物をクロマトグラフィー分離して、目的化合物
75mgが得られる。この化合物は次の光学旋回(optical rotation) を有する
:[ α]20 D =-215 °、c=1,CHCl3 。[ α]20 D の値=-215°、c=1,CHCl3 は、
この化合物に対して報告されてきた。
Boc-3-アミノプロパノール175mg及びショウノウスルホン酸(30mg)を
添加し、混合物を50℃に12時間加熱する。混合物を蒸発乾固し、残留物を酢
酸エチル及び飽和重炭酸ナトリウム溶液中に取る。相を分離し、有機相を硫酸ナ
トリウムで乾燥し、蒸発乾固する。シリカゲル上で残留物を繰り返しクロマトグ
ラフィー分離して、目的化合物75mg及び[D-Sar-(2-(3- アミノプロポキシ)) 3 ]- シクロスポリン23mgが得られる。ジュウテロクロロホルム中でのこの化
合物のNMRシグナルは5.97ppm(サルコシンH)にあり、及び[D-Sar-(
2-(3- アミノプロポキシ))3]- シクロスポリンのMRシグナルは5.91ppm
にある。
下記の化合物が得られる: 例 アルコール 生成物 23 N-Boc-2- アミノエタノール [D-Sar-(2-(N-Boc-3-アミノエトキシ))3]- シクロスポリン 24 [D-Sar-(2-(3-アミノエトキシ))3]-シクロス ポリン 25 N-Boc-5- アミノペンタノール [D-Sar-(2-(N-Boc-3-アミノペントキシ))3]- シクロスポリン 26 [D-Sar-(2-(3-アミノペントキシ))3]-シクロ スポリン 27 N,N- ジメチル- アミノ- [D-Sar-(2-(N,N-ジメチルアミノエトキシ))3 エタノール ]-シクロスポリン 28 N,N- ジエチル- アミノ- [D-Sar-(2-(N,N-ジエチルアミノエトキシ))3 エタノール ]-シクロスポリン 29 N- メチル-N-(1,1-ジメチル- [D-Sar-(2-(N-メチル-N-(1,1-ジメチル- エチル)- アミノエタノール エチル)-2-アミノエトキシ))3]-シクロスポ リン 30 N- フタロイル- アミノ- [D-Sar-(2-(N-フタルイミド-2-アミノエトキ エタノール シ))3]- シクロスポリン 31 N-Boc-2- アミノ-3- [D-Sar-(2-(N-Boc-2- アミノ-3- フェニル- フェニルプロパノール プロポキシ))3]- シクロスポリン 32 N-Boc-2- ヒドロキシメチル- [D-Sar-(2-(N-Boc- ピロリジン-2- イル)- ピロリジン メトキシ))3]- シクロスポリン 33 [D-Sar-(2-(ピロリジン-2-イル)-メトキシ) )3]-シクロスポリン 34 N- メチル-4- [D-Sar-(2-(N-メチル-ピペリジン-4-イル)- ヒドロキシピペリジン オキシ)3]-シクロスポリン 35 N- メチル-3- ヒドロキシ- [D-Sar-(2-(N-メチル-アゼチジン-3-イル)- アゼチジン オキシ)3]-シクロスポリン これらの化合物の特徴的NMRシグナルは、下記の通りである: 例 生成物 δ(H3) δ(C3) (CDCl3) (CDCl3) 23 [D-Sar-(2-(N-Boc-3-アミノエトキシ))3]- シクロスポリン 5.96 82.01 24 [D-Sar-(2-(3-アミノエトキシ))3]- シクロスポリン 5.92 81.53 25 [D-Sar-(2-(N-Boc-3-アミノペントキシ))3]- シクロスポリン 5.95 81.76 26 [D-Sar-(2-(3-アミノペントキシ))3]- シクロスポリン 5.94 81.73 27 [D-Sar-(2-(N,N- ジメチルアミノ- エトキシ))3]- シクロスポリン 5.89 80.63 28 [D-Sar-(2-(N,N- ジエチルアミノ- エトキシ))3]- シクロスポリン 5.88 80.54 29 [D-Sar-(2-(N-メチル-N-(1,1-ジメチル- エチル)-2- アミノエトキシ))3]- シクロスポリン 5.84 80.13 30 [D-Sar-(2-(N-フタルイミド-2- アミノ- エトキシ))3]- シクロスポリン 5.99 82.12 31 [D-Sar-(2-(N-Boc-2-アミノ-3- フェニル- プロポキシ))3]- シクロスポリン 5.96 81.89 32 [D-Sar-(2-(N-Boc-ピロリジン-2- イル)- メトキシ))3]- シクロスポリン 5.87 79.46 33 [D-Sar-(2-(ピロリジン-2- イル)- メトキシ))3]- シクロスポリン 5.85 79.32 34 [D-Sar-(2-(N-メチル- ピペリジン-4- イル)- オキシ)3]-シクロスポリン 5.85 79.32 35 [D-Sar-(2-(N- メチル- アゼチジン-3- イル)- オキシ)3]-シクロスポリン 6.03 78.50 例1の条件下で、下記の化合物を得ることができる: 3-(2- ヒドロキシエチル)チオ- シクロスポリン 3-(3- ヒドロキシプロピル)チオ- シクロスポリン 3-(2- アミノエチル)チオ- シクロスポリン 3-(2- メチルアミノエチル)チオ- シクロスポリン 3-(2- エチルアミノエチル)チオ- シクロスポリン 3-(2- エチル-N- メチルアミノエチル)チオ- シクロスポリン 3-(2- ジエチルアミノエチル)チオ- シクロスポリン 3-(2-n- プロピルアミノエチル)チオ- シクロスポリン 3-(2- イソプロピルアミノエチル)チオ- シクロスポリン 3-(2- シクロプロピルアミノエチル)チオ- シクロスポリン 3-(2-n- プロピル- メチルアミノエチル)チオ- シクロスポリン 3-(2-n- プロピル- エチルアミノエチル)チオ- シクロスポリン 3-(2- メチル- イソプロピルアミノエチル)チオ- シクロスポリン 3-(2- メチルシクロプロピルアミノエチル)チオ- シクロスポリン 3-(2- エチル- イソプロピルアミノエチル)チオ- シクロスポリン 3-(2- ジイソプロピルアミノエチル)チオ- シクロスポリン 3-(2-n- プロピル- イソプロピルアミノエチル)チオ- シクロスポリン 3-(2-n- ブチルアミノエチル)チオ- シクロスポリン 3-(2-s- ブチルアミノエチル)チオ- シクロスポリン 3-(2- イソブチルアミノエチル)チオ- シクロスポリン 3-(2-t- ブチルアミノエチル)チオ- シクロスポリン 3-(2-n- ブチル- メチルアミノエチル)チオ- シクロスポリン 3-(2-n- ブチル- エチルアミノエチル)チオ- シクロスポリン 3-(2-n- ブチル- イソプロピルアミノエチル)チオ- シクロスポリン 3-(2-s- ブチル- メチルアミノエチル)チオ−シクロスポリン 3-(2-s- ブチル- エチルアミノエチル)チオ−シクロスポリン 3-(2-s- ブチル- イソプロピルアミノエチル)チオ−シクロスポリン 3-(2-t- ブチル- メチルアミノエチル)チオ- シクロスポリン 3-(2-t- ブチル- エチルアミノエチル)チオ- シクロスポリン 3-(2-t- ブチル- イソプロピルアミノエチル)チオ- シクロスポリン 3-(2- アゼチジノエチル)チオ- シクロスポリン 3-(2- ピロリジノエチル)チオ- シクロスポリン 3-(2- ピペリジノエチル)チオ- シクロスポリン 3-(2- モルホリノエチル)チオ- シクロスポリン 3-(2- ピペラジノエチル)チオ- シクロスポリン 3-(2-N- メチルピペラジノエチル)チオ- シクロスポリン 3-(2-N-t- ブチルピペラジノエチル)チオ- シクロスポリン 3-(3- アゼチジニル)チオ- シクロスポリン 3-(N- メチル-3- アゼチジニル)チオ- シクロスポリン 3-(N- メチル-3- アゼチジニル)チオ- シクロスポリン 3-(N- イソプロピル-3- アゼチジニル)チオ- シクロスポリン 3-(3- ピロリジニル)チオ- シクロスポリン 3-(N- メチル-3- ピロリジニル)チオ- シクロスポリン 3-(N- メチル-3- ピロリジニル)チオ- シクロスポリン 3-(N- イソプロピル-3- ピロリジニル)チオ- シクロスポリン 3-(4- ピペリジニル)チオ- シクロスポリン 3-(N- メチル-4- ピペリジニル)チオ- シクロスポリン 3-(N- メチル-4- ピペリジニル)チオ- シクロスポリン 3-(N- イソプロピル-4- ピペリジニル)チオ- シクロスポリン 3-(2- ヒドロキシエチル)チオ-2- バリン- シクロスポリン 3-(3- ヒドロキシプロピル)チオ-2- バリン- シクロスポリン 3-(2- アミノエチル)チオ-2- バリン- シクロスポリン 3-(2- メチルアミノエチル)チオ-2- バリン- シクロスポリン 3-(2- エチルアミノエチル)チオ-2- バリン- シクロスポリン 3-(2- エチル-N- メチルアミノエチル)チオ−2−バリン−シクロスポリン 3-(2- ジエチルアミノエチル)チオ−2−バリン−シクロスポリン 3-(2-n- プロピルアミノエチル)チオ−2−バリン−シクロスポリン 3-(2- イソプロピルアミノエチル)チオ−2−バリン−シクロスポリン 3-(2- シクロプロピルアミノエチル)チオ−2−バリン−シクロスポリン 3-(2-n- プロピル- メチルアミノエチル)チオ−2−バリン−シクロスポリン 3-(2-n- プロピル- エチルアミノエチル)チオ−2−バリン−シクロスポリン 3-(2- メチル- イソプロピルアミノエチル)チオ−2−バリン−シクロスポリン 3-(2- メチルシクロプロピルアミノエチル)チオ−2−バリン−シクロスポリン 3-(2- エチル- イソプロピルアミノエチル)チオ−2−バリン−シクロスポリン 3-(2- ジイソプロピルアミノエチル)チオ−2−バリン−シクロスポリン 3-(2-n- プロピル- イソプロピルアミノエチル)チオ−2−バリン−シクロスポ
リン 3-(2-n- ブチルアミノエチル)チオ−2−バリン−シクロスポリン 3-(2-s- ブチルアミノエチル)チオ−2−バリン−シクロスポリン 3-(2- イソブチルアミノエチル)チオ−2−バリン−シクロスポリン 3-(2-t- ブチルアミノエチル)チオ−2−バリン−シクロスポリン 3-(2-n- ブチル- メチルアミノエチル)チオ−2−バリン−シクロスポリン 3-(2-n- ブチル- エチルアミノエチル)チオ−2−バリン−シクロスポリン 3-(2-n- ブチル- イソプロピルアミノエチル)チオ−2−バリン−シクロスポリ
ン 3-(2-s- ブチル- メチルアミノエチル)チオ−2−バリン−シクロスポリン 3-(2-s- ブチル- エチルアミノエチル)チオ−2−バリン−シクロスポリン 3-(2-s- ブチル- イソプロピルアミノエチル)チオ−2−バリン−シクロスポリ
ン 3-(2-t- ブチル- メチルアミノエチル)チオ−2−バリン−シクロスポリン 3-(2-t- ブチル- エチルアミノエチル)チオ−2−バリン−シクロスポリン 3-(2-t- ブチル- イソプロピルアミノエチル)チオ−2−バリン−シクロスポリ
ン 3-(2- アゼチジノエチル)チオ−2−バリン−シクロスポリン 3-(2- ピロリジノエチル)チオ−2−バリン−シクロスポリン 3-(2- ピペリジノエチル)チオ−2−バリン−シクロスポリン 3-(2- モルホリノエチル)チオ−2−バリン−シクロスポリン 3-(2- ピペラジノエチル)チオ−2−バリン−シクロスポリン 3-(2-N- メチルピペラジノエチル)チオ−2−バリン−シクロスポリン 3-(2-N-t- ブチルピペラジノエチル)チオ−2−バリン−シクロスポリン 3-(3- アゼチジニル)チオ−2−バリン−シクロスポリン 3-(N- メチル-3- アゼチジニル)チオ−2−バリン−シクロスポリン 3-(N- メチル-3- アゼチジニル)チオ−2−バリン−シクロスポリン 3-(N- イソプロピル-3- アゼチジニル)チオ−2−バリン−シクロスポリン 3-(3- ピロリジニル)チオ−2−バリン−シクロスポリン 3-(N- メチル-3- ピロリジニル)チオ−2−バリン−シクロスポリン 3-(N- メチル-3- ピロリジニル)チオ−2−バリン−シクロスポリン 3-(N- イソプロピル-3- ピロリジニル)チオ−2−バリン−シクロスポリン 3-(4- ピペリジニル)チオ−2−バリン−シクロスポリン 3-(N- メチル-4- ピペリジニル)チオ−2−バリン−シクロスポリン 3-(N- メチル-4- ピペリジニル)チオ−2−バリン−シクロスポリン 3-(N- イソプロピル-4- ピペリジニル)チオ−2−バリン−シクロスポリン 3-(2- ヒドロキシエチル)チオ-4- (γ- ヒドロキシ- メチルロイシン)- シク
ロスポリン 3-(3- ヒドロキシプロピル)チオ-4- (γ- ヒドロキシ- メチルロイシン)- シ
クロスポリン 3-(2- アミノエチル)チオ-4- (γ- ヒドロキシ- メチルロイシン)- シクロス
ポリン 3-(2- メチルアミノエチル)チオ-4-(γ- ヒドロキシ−メチルロイシン)- シク
ロスポリン 3-(2- エチルアミノエチル)チオ-4-(γ- ヒドロキシ−メチルロイシン)- シク
ロスポリン 3-(2- エチル-N- メチルアミノエチル)チオ-4-(γ- ヒドロキシ−メチルロイシ
ン)- シクロスポリン 3-(2- ジエチルアミノエチル)チオ-4-(γ- ヒドロキシ−メチルロイシン)- シ
クロスポリン 3-(2-n- プロピルアミノエチル)チオ-4-(γ- ヒドロキシ−メチルロイシン)-
シクロスポリン 3-(2- イソプロピルアミノエチル)チオ-4-(γ- ヒドロキシ−メチルロイシン)
- シクロスポリン 3-(2- シクロプロピルアミノエチル)チオ-4-(γ- ヒドロキシ−メチルロイシン
)- シクロスポリン 3-(2-n- プロピル- メチルアミノエチル)チオ-4-(γ- ヒドロキシ−メチルロイ
シン)- シクロスポリン 3-(2-n- プロピル- エチルアミノエチル)チオ-4-(γ- ヒドロキシ−メチルロイ
シン)- シクロスポリン 3-(2- メチル- イソプロピルアミノエチル)チオ-4-(γ- ヒドロキシ−メチルロ
イシン)- シクロスポリン 3-(2- メチルシクロプロピルアミノエチル)チオ-4-(γ- ヒドロキシ−メチルロ
イシン)- シクロスポリン 3-(2- エチル- イソプロピルアミノエチル)チオ-4-(γ- ヒドロキシ−メチルロ
イシン)- シクロスポリン 3-(2- ジイソプロピルアミノエチル)チオ-4-(γ- ヒドロキシ−メチルロイシン
)- シクロスポリン 3-(2-n- プロピル- イソプロピルアミノエチル)チオ-4-(γ- ヒドロキシ−メチ
ルロイシン)- シクロスポリン 3-(2-n- ブチルアミノエチル)チオ-4-(γ- ヒドロキシ−メチルロイシン)- シ
クロスポリン 3-(2-s- ブチルアミノエチル)チオ-4-(γ- ヒドロキシ−メチルロイシン)- シ
クロスポリン 3-(2- イソブチルアミノエチル)チオ-4-(γ- ヒドロキシ−メチルロイシン)-
シクロスポリン 3-(2-t- ブチルアミノエチル)チオ-4-(γ- ヒドロキシ−メチルロイシン)- シ
クロスポリン 3-(2-n- ブチル- メチルアミノエチル)チオ-4-(γ- ヒドロキシ−メチルロイシ
ン)- シクロスポリン 3-(2-n- ブチル- エチルアミノエチル)チオ-4-(γ- ヒドロキシ−メチルロイシ
ン)- シクロスポリン 3-(2-n- ブチル- イソプロピルアミノエチル)チオ-4-(γ- ヒドロキシ−メチル
ロイシン)- シクロスポリン 3-(2-s- ブチル- メチルアミノエチル)チオ-4-(γ- ヒドロキシ−メチルロイシ
ン)−シクロスポリン 3-(2-s- ブチル- エチルアミノエチル)チオ-4-(γ- ヒドロキシ−メチルロイシ
ン)−シクロスポリン 3-(2-s- ブチル- イソプロピルアミノエチル)チオ-4-(γ- ヒドロキシ−メチル
ロイシン)−シクロスポリン 3-(2-t- ブチル- メチルアミノエチル)チオ-4-(γ- ヒドロキシ−メチルロイシ
ン)- シクロスポリン 3-(2-t- ブチル- エチルアミノエチル)チオ-4-(γ- ヒドロキシ−メチルロイシ
ン)- シクロスポリン 3-(2-t- ブチル- イソプロピルアミノエチル)チオ-4-(γ- ヒドロキシ−メチル
ロイシン)- シクロスポリン 3-(2- アゼチジノエチル)チオ-4-(γ- ヒドロキシ−メチルロイシン)- シクロ
スポリン 3-(2- ピロリジノエチル)チオ-4-(γ- ヒドロキシ−メチルロイシン)- シクロ
スポリン 3-(2- ピペリジノエチル)チオ-4-(γ- ヒドロキシ−メチルロイシン)- シクロ
スポリン 3-(2- モルホリノエチル)チオ-4-(γ- ヒドロキシ−メチルロイシン)- シクロ
スポリン 3-(2- ピペラジノエチル)チオ-4-(γ- ヒドロキシ−メチルロイシン)- シクロ
スポリン 3-(2-N- メチルピペラジノエチル)チオ-4-(γ- ヒドロキシ−メチルロイシン)
- シクロスポリン 3-(2-N-t- ブチルピペラジノエチル)チオ-4-(γ- ヒドロキシ−メチルロイシン
)- シクロスポリン 3-(3- アゼチジニル)チオ-4-(γ- ヒドロキシ−メチルロイシン)- シクロスポ
リン 3-(N- メチル-3- アゼチジニル)チオ-4-(γ- ヒドロキシ−メチルロイシン)-
シクロスポリン 3-(N- メチル-3- アゼチジニル)チオ-4-(γ- ヒドロキシ−メチルロイシン)-
シクロスポリン 3-(N- イソプロピル-3- アゼチジニル)チオ-4-(γ- ヒドロキシ−メチルロイシ
ン)- シクロスポリン 3-(3- ピロリジニル)チオ-4-(γ- ヒドロキシ−メチルロイシン)- シクロスポ
リン 3-(N- メチル-3- ピロリジニル)チオ-4-(γ- ヒドロキシ−メチルロイシン)-
シクロスポリン 3-(N- メチル-3- ピロリジニル)チオ-4-(γ- ヒドロキシ−メチルロイシン)-
シクロスポリン 3-(N- イソプロピル-3- ピロリジニル)チオ-4-(γ- ヒドロキシ−メチルロイシ
ン)- シクロスポリン 3-(4- ピペリジニル)チオ-4-(γ- ヒドロキシ−メチルロイシン)- シクロスポ
リン 3-(N- メチル-4- ピペリジニル)チオ-4-(γ- ヒドロキシ−メチルロイシン)-
シクロスポリン 3-(N- メチル-4- ピペリジニル)チオ-4-(γ- ヒドロキシ−メチルロイシン)-
シクロスポリン 3-(N- イソプロピル-4- ピペリジニル)チオ-4-(γ- ヒドロキシ−メチルロイシ
ン)- シクロスポリン 3-(2- ヒドロキシエチル)チオ-2- ノルバリン- シクロスポリン 3-(3- ヒドロキシプロピル)チオ-2- ノルバリン- シクロスポリン 3-(2- アミノエチル)チオ-2- ノルバリン−シクロスポリン 3-(2- メチルアミノエチル)チオ-2- ノルバリン- シクロスポリン 3-(2- エチルアミノエチル)チオ-2- ノルバリン- シクロスポリン 3-(2- エチル-N- メチルアミノエチル)チオ-2- ノルバリン- シクロスポリン 3-(2- ジエチルアミノエチル)チオ-2- ノルバリン- シクロスポリン 3-(2-n- プロピルアミノエチル)チオ-2- ノルバリン- シクロスポリン 3-(2- イソプロピルアミノエチル)チオ-2- ノルバリン- シクロスポリン 3-(2- シクロプロピルアミノエチル)チオ-2- ノルバリン- シクロスポリン 3-(2-n- プロピル- メチルアミノエチル)チオ-2- ノルバリン- シクロスポリン 3-(2-n- プロピル- エチルアミノエチル)チオ-2- ノルバリン- シクロスポリン 3-(2- メチル- イソプロピルアミノエチル)チオ-2- ノルバリン- シクロスポリ
ン 3-(2- メチルシクロプロピルアミノエチル)チオ-2- ノルバリン- シクロスポリ
ン 3-(2- エチル- イソプロピルアミノエチル)チオ-2- ノルバリン- シクロスポリ
ン 3-(2- ジイソプロピルアミノエチル)チオ-2- ノルバリン- シクロスポリン 3-(2-n- プロピル- イソプロピルアミノエチル)チオ-2- ノルバリン- シクロス
ポリン 3-(2-n- ブチルアミノエチル)チオ-2- ノルバリン- シクロスポリン 3-(2-s- ブチルアミノエチル)チオ-2- ノルバリン- シクロスポリン 3-(2- イソブチルアミノエチル)チオ-2- ノルバリン- シクロスポリン 3-(2-t- ブチルアミノエチル)チオ-2- ノルバリン- シクロスポリン 3-(2-n- ブチル- メチルアミノエチル)チオ-2- ノルバリン- シクロスポリン 3-(2-n- ブチル- エチルアミノエチル)チオ-2- ノルバリン- シクロスポリン 3-(2-n- ブチル- イソプロピルアミノエチル)チオ-2- ノルバリン- シクロスポ
リン 3-(2-s- ブチル- メチルアミノエチル)チオ-2- ノルバリン- シクロスポリン 3-(2-s- ブチル- エチルアミノエチル)チオ-2- ノルバリン- シクロスポリン 3-(2-s- ブチル- イソプロピルアミノエチル)チオ-2- ノルバリン−シクロスポ
リン 3-(2-t- ブチル- メチルアミノエチル)チオ-2- ノルバリン- シクロスポリン 3-(2-t- ブチル- エチルアミノエチル)チオ-2- ノルバリン- シクロスポリン 3-(2-t- ブチル- イソプロピルアミノエチル)チオ-2- ノルバリン- シクロスポ
リン 3-(2- アゼチジノエチル)チオ-2- ノルバリン- シクロスポリン 3-(2- ピロリジノエチル)チオ-2- ノルバリン- シクロスポリン 3-(2- ピペリジノエチル)チオ-2- ノルバリン- シクロスポリン 3-(2- モルホリノエチル)チオ-2- ノルバリン- シクロスポリン 3-(2- ピペラジノエチル)チオ-2- ノルバリン- シクロスポリン 3-(2-N- メチルピペラジノエチル)チオ-2- ノルバリン- シクロスポリン 3-(2-N-t- ブチルピペラジノエチル)チオ-2- ノルバリン- シクロスポリン 3-(3- アゼチジニル)チオ-2- ノルバリン- シクロスポリン 3-(N- メチル-3- アゼチジニル)チオ-2- ノルバリン- シクロスポリン 3-(N- メチル-3- アゼチジニル)チオ-2- ノルバリン- シクロスポリン 3-(N- イソプロピル-3- アゼチジニル)チオ-2- ノルバリン- シクロスポリン 3-(3- ピロリジニル)チオ-2- ノルバリン- シクロスポリン 3-(N- メチル-3- ピロリジニル)チオ-2- ノルバリン- シクロスポリン 3-(N- メチル-3- ピロリジニル)チオ-2- ノルバリン- シクロスポリン 3-(N- イソプロピル-3- ピロリジニル)チオ-2- ノルバリン- シクロスポリン 3-(4- ピペリジニル)チオ-2- ノルバリン- シクロスポリン 3-(N- メチル-4- ピペリジニル)チオ-2- ノルバリン- シクロスポリン 3-(N- メチル-4- ピペリジニル)チオ-2- ノルバリン- シクロスポリン 3-(N- イソプロピル-4- ピペリジニル)チオ-2- ノルバリン- シクロスポリン 3-(2- ヒドロキシエチル)チオ-4- メチルバリン- シクロスポリン 3-(3- ヒドロキシプロピル)チオ-4- メチルバリン- シクロスポリン 3-(2- アミノエチル)チオ-4- メチルバリン- シクロスポリン 3-(2- メチルアミノエチル)チオ-4- メチルバリン- シクロスポリン 3-(2- エチルアミノエチル)チオ-4- メチルバリン- シクロスポリン 3-(2- エチル-N- メチルアミノエチル)チオ-4- メチルバリン- シクロスポリン 3-(2- ジエチルアミノエチル)チオ-4- メチルバリン- シクロスポリン 3-(2-n- プロピルアミノエチル)チオ-4- メチルバリン- シクロスポリン 3-(2- イソプロピルアミノエチル)チオ-4- メチルバリン- シクロスポリン 3-(2- シクロプロピルアミノエチル)チオ-4- メチルバリン- シクロスポリン 3-(2-n- プロピル- メチルアミノエチル)チオ-4- メチルバリン- シクロスポリ
ン 3-(2-n- プロピル- エチルアミノエチル)チオ-4- メチルバリン- シクロスポリ
ン 3-(2- メチル- イソプロピルアミノエチル)チオ-4- メチルバリン- シクロスポ
リン 3-(2- メチルシクロプロピルアミノエチル)チオ-4- メチルバリン- シクロスポ
リン 3-(2- エチル- イソプロピルアミノエチル)チオ-4- メチルバリン- シクロスポ
リン 3-(2- ジイソプロピルアミノエチル)チオ-4- メチルバリン- シクロスポリン 3-(2-n- プロピル- イソプロピルアミノエチル)チオ-4- メチルバリン- シクロ
スポリン 3-(2-n- ブチルアミノエチル)チオ-4- メチルバリン- シクロスポリン 3-(2-s- ブチルアミノエチル)チオ-4- メチルバリン- シクロスポリン 3-(2- イソブチルアミノエチル)チオ-4- メチルバリン- シクロスポリン 3-(2-t- ブチルアミノエチル)チオ-4- メチルバリン- シクロスポリン 3-(2-n- ブチル- メチルアミノエチル)チオ-4- メチルバリン- シクロスポリン
3-(2-n- ブチル- エチルアミノエチル)チオ-4- メチルバリン- シクロスポリン
3-(2-n- ブチル- イソプロピルアミノエチル)チオ-4- メチルバリン- シクロス
ポリン 3-(2-s- ブチル- メチルアミノエチル)チオ-4- メチルバリン−シクロスポリン
3-(2-s- ブチル- エチルアミノエチル)チオ-4- メチルバリン−シクロスポリン
3-(2-s- ブチル- イソプロピルアミノエチル)チオ-4- メチルバリン−シクロス
ポリン 3-(2-t- ブチル- メチルアミノエチル)チオ-4- メチルバリン- シクロスポリン
3-(2-t- ブチル- エチルアミノエチル)チオ-4- メチルバリン- シクロスポリン
3-(2-t- ブチル- イソプロピルアミノエチル)チオ-4- メチルバリン- シクロス
ポリン 3-(2- アゼチジノエチル)チオ-4- メチルバリン- シクロスポリン 3-(2- ピロリジノエチル)チオ-4- メチルバリン- シクロスポリン 3-(2- ピペリジノエチル)チオ-4- メチルバリン- シクロスポリン 3-(2- モルホリノエチル)チオ-4- メチルバリン- シクロスポリン 3-(2- ピペラジノエチル)チオ-4- メチルバリン- シクロスポリン 3-(2-N- メチルピペラジノエチル)チオ-4- メチルバリン- シクロスポリン 3-(2-N-t- ブチルピペラジノエチル)チオ-4- メチルバリン- シクロスポリン 3-(3- アゼチジニル)チオ-4- メチルバリン- シクロスポリン 3-(N- メチル-3- アゼチジニル)チオ-4- メチルバリン- シクロスポリン 3-(N- メチル-3- アゼチジニル)チオ-4- メチルバリン- シクロスポリン 3-(N- イソプロピル-3- アゼチジニル)チオ-4- メチルバリン- シクロスポリン 3-(3- ピロリジニル)チオ-4- メチルバリン- シクロスポリン 3-(N- メチル-3- ピロリジニル)チオ-4- メチルバリン- シクロスポリン 3-(N- メチル-3- ピロリジニル)チオ-4- メチルバリン- シクロスポリン 3-(N- イソプロピル-3- ピロリジニル)チオ-4- メチルバリン- シクロスポリン 3-(4- ピペリジニル)チオ-4- メチルバリン- シクロスポリン 3-(N- メチル-4- ピペリジニル)チオ-4- メチルバリン- シクロスポリン 3-(N- メチル-4- ピペリジニル)チオ-4- メチルバリン- シクロスポリン 3-(N- イソプロピル-4- ピペリジニル)チオ-4- メチルバリン- シクロスポリン 3-(2- ヒドロキシエチル)チオ-4- メチルイソロイシン- シクロスポリン 3-(3- ヒドロキシプロピル)チオ-4- メチルイソロイシン- シクロスポリン 3-(2- アミノエチル)チオ-4- メチルイソロイシン- シクロスポリン 3-(2- メチルアミノエチル)チオ-4- メチルイソロイシン- シクロスポリン 3-(2- エチルアミノエチル)チオ-4- メチルイソロイシン- シクロスポリン 3-(2- エチル-N- メチルアミノエチル)チオ-4- メチルイソロイシン- シクロス
ポリン 3-(2- ジエチルアミノエチル)チオ-4- メチルイソロイシン- シクロスポリン 3-(2-n- プロピルアミノエチル)チオ-4- メチルイソロイシン- シクロスポリン 3-(2- イソプロピルアミノエチル)チオ-4- メチルイソロイシン- シクロスポリ
ン 3-(2- シクロプロピルアミノエチル)チオ-4- メチルイソロイシン- シクロスポ
リン 3-(2-n- プロピル- メチルアミノエチル)チオ-4- メチルイソロイシン- シクロ
スポリン 3-(2-n- プロピル- エチルアミノエチル)チオ-4- メチルイソロイシン- シクロ
スポリン 3-(2- メチル- イソプロピルアミノエチル)チオ-4- メチルイソロイシン- シク
ロスポリン 3-(2- メチルシクロプロピルアミノエチル)チオ-4- メチルイソロイシン- シク
ロスポリン 3-(2- エチル- イソプロピルアミノエチル)チオ-4- メチルイソロイシン- シク
ロスポリン 3-(2- ジイソプロピルアミノエチル)チオ-4- メチルイソロイシン- シクロスポ
リン 3-(2-n- プロピル- イソプロピルアミノエチル)チオ-4- メチルイソロイシン-
シクロスポリン 3-(2-n- ブチルアミノエチル)チオ-4- メチルイソロイシン- シクロスポリン 3-(2-s- ブチルアミノエチル)チオ-4- メチルイソロイシン- シクロスポリン 3-(2- イソブチルアミノエチル)チオ-4- メチルイソロイシン- シクロスポリン 3-(2-t- ブチルアミノエチル)チオ-4- メチルイソロイシン- シクロスポリン 3-(2-n- ブチル- メチルアミノエチル)チオ-4- メチルイソロイシン- シクロス
ポリン 3-(2-n- ブチル- エチルアミノエチル)チオ-4- メチルイソロイシン- シクロス
ポリン 3-(2-n- ブチル- イソプロピルアミノエチル)チオ-4- メチルイソロイシン- シ
クロスポリン 3-(2-s- ブチル- メチルアミノエチル)チオ-4- メチルイソロイシン−シクロス
ポリン 3-(2-s- ブチル- エチルアミノエチル)チオ-4- メチルイソロイシン−シクロス
ポリン 3-(2-s- ブチル- イソプロピルアミノエチル)チオ-4- メチルイソロイシン−シ
クロスポリン 3-(2-t- ブチル- メチルアミノエチル)チオ-4- メチルイソロイシン- シクロス
ポリン 3-(2-t- ブチル- エチルアミノエチル)チオ-4- メチルイソロイシン- シクロス
ポリン 3-(2-t- ブチル- イソプロピルアミノエチル)チオ-4- メチルイソロイシン- シ
クロスポリン 3-(2- アゼチジノエチル)チオ-4- メチルイソロイシン- シクロスポリン 3-(2- ピロリジノエチル)チオ-4- メチルイソロイシン- シクロスポリン 3-(2- ピペリジノエチル)チオ-4- メチルイソロイシン- シクロスポリン 3-(2- モルホリノエチル)チオ-4- メチルイソロイシン- シクロスポリン 3-(2- ピペラジノエチル)チオ-4- メチルイソロイシン- シクロスポリン 3-(2-N- メチルピペラジノエチル)チオ-4- メチルイソロイシン- シクロスポリ
ン 3-(2-N-t- ブチルピペラジノエチル)チオ-4- メチルイソロイシン- シクロスポ
リン 3-(3- アゼチジニル)チオ-4- メチルイソロイシン- シクロスポリン 3-(N- メチル-3- アゼチジニル)チオ-4- メチルイソロイシン- シクロスポリン 3-(N- メチル-3- アゼチジニル)チオ-4- メチルイソロイシン- シクロスポリン 3-(N- イソプロピル-3- アゼチジニル)チオ-4- メチルイソロイシン- シクロス
ポリン 3-(3- ピロリジニル)チオ-4- メチルイソロイシン- シクロスポリン 3-(N- メチル-3- ピロリジニル)チオ-4- メチルイソロイシン- シクロスポリン 3-(N- メチル-3- ピロリジニル)チオ-4- メチルイソロイシン- シクロスポリン 3-(N- イソプロピル-3- ピロリジニル)チオ-4- メチルイソロイシン- シクロス
ポリン 3-(4- ピペリジニル)チオ-4- メチルイソロイシン- シクロスポリン 3-(N- メチル-4- ピペリジニル)チオ-4- メチルイソロイシン- シクロスポリン 3-(N- メチル-4- ピペリジニル)チオ-4- メチルイソロイシン- シクロスポリン 3-(N- イソプロピル-4- ピペリジニル)チオ-4- メチルイソロイシン- シクロス
ポリン 3-(2- ヒドロキシエチル)チオ-8-(D)- セリン- シクロスポリン 3-(3- ヒドロキシプロピル)チオ-8-(D)- セリン- シクロスポリン 3-(2- アミノエチル)チオ-8-(D)- セリン- シクロスポリン 3-(2- メチルアミノエチル)チオ-8-(D)- セリン- シクロスポリン 3-(2- エチルアミノエチル)チオ-8-(D)- セリン- シクロスポリン 3-(2- エチル-N- メチルアミノエチル)チオ-8-(D)- セリン- シクロスポリン 3-(2- ジエチルアミノエチル)チオ-8-(D)- セリン- シクロスポリン 3-(2-n- プロピルアミノエチル)チオ-8-(D)- セリン- シクロスポリン 3-(2- イソプロピルアミノエチル)チオ-8-(D)- セリン- シクロスポリン 3-(2- シクロプロピルアミノエチル)チオ-8-(D)- セリン- シクロスポリン 3-(2-n- プロピル- メチルアミノエチル)チオ-8-(D)- セリン- シクロスポリン 3-(2-n- プロピル- エチルアミノエチル)チオ-8-(D)- セリン- シクロスポリン 3-(2- メチル- イソプロピルアミノエチル)チオ-8-(D)- セリン- シクロスポリ
ン 3-(2- メチルシクロプロピルアミノエチル)チオ-8-(D)- セリン- シクロスポリ
ン 3-(2- エチル- イソプロピルアミノエチル)チオ-8-(D)- セリン- シクロスポリ
ン 3-(2- ジイソプロピルアミノエチル)チオ-8-(D)- セリン- シクロスポリン 3-(2-n- プロピル- イソプロピルアミノエチル)チオ-8-(D)- セリン- シクロス
ポリン 3-(2-n- ブチルアミノエチル)チオ-8-(D)- セリン- シクロスポリン 3-(2-s- ブチルアミノエチル)チオ-8-(D)- セリン- シクロスポリン 3-(2- イソブチルアミノエチル)チオ-8-(D)- セリン- シクロスポリン 3-(2-t- ブチルアミノエチル)チオ-8-(D)- セリン- シクロスポリン 3-(2-n- ブチル- メチルアミノエチル)チオ-8-(D)- セリン- シクロスポリン 3-(2-n- ブチル- エチルアミノエチル)チオ-8-(D)- セリン- シクロスポリン 3-(2-n- ブチル- イソプロピルアミノエチル)チオ-8-(D)- セリン- シクロスポ
リン 3-(2-s- ブチル- メチルアミノエチル)チオ-8-(D)- セリン−シクロスポリン 3-(2-s- ブチル- エチルアミノエチル)チオ-8-(D)- セリン−シクロスポリン 3-(2-s- ブチル- イソプロピルアミノエチル)チオ-8-(D)- セリン−シクロスポ
リン 3-(2-t- ブチル- メチルアミノエチル)チオ-8-(D)- セリン- シクロスポリン 3-(2-t- ブチル- エチルアミノエチル)チオ-8-(D)- セリン- シクロスポリン 3-(2-t- ブチル- イソプロピルアミノエチル)チオ-8-(D)- セリン- シクロスポ
リン 3-(2- アゼチジノエチル)チオ-8-(D)- セリン- シクロスポリン 3-(2- ピロリジノエチル)チオ-8-(D)- セリン- シクロスポリン 3-(2- ピペリジノエチル)チオ-8-(D)- セリン- シクロスポリン 3-(2- モルホリノエチル)チオ-8-(D)- セリン- シクロスポリン 3-(2- ピペラジノエチル)チオ-8-(D)- セリン- シクロスポリン 3-(2-N- メチルピペラジノエチル)チオ-8-(D)- セリン- シクロスポリン 3-(2-N-t- ブチルピペラジノエチル)チオ-8-(D)- セリン- シクロスポリン 3-(3- アゼチジニル)チオ-8-(D)- セリン- シクロスポリン 3-(N- メチル-3- アゼチジニル)チオ-8-(D)- セリン- シクロスポリン 3-(N- メチル-3- アゼチジニル)チオ-8-(D)- セリン- シクロスポリン 3-(N- イソプロピル-3- アゼチジニル)チオ-8-(D)- セリン- シクロスポリン 3-(3- ピロリジニル)チオ-8-(D)- セリン- シクロスポリン 3-(N- メチル-3- ピロリジニル)チオ-8-(D)- セリン- シクロスポリン 3-(N- メチル-3- ピロリジニル)チオ-8-(D)- セリン- シクロスポリン 3-(N- イソプロピル-3- ピロリジニル)チオ-8-(D)- セリン- シクロスポリン 3-(4- ピペリジニル)チオ-8-(D)- セリン- シクロスポリン 3-(N- メチル-4- ピペリジニル)チオ-8-(D)- セリン- シクロスポリン 3-(N- メチル-4- ピペリジニル)チオ-8-(D)- セリン- シクロスポリン 3-(N- イソプロピル-4- ピペリジニル)チオ-8-(D)- セリン- シクロスポリン 3-(2- ヒドロキシエトキシ)- シクロスポリン 3-(3- ヒドロキシプロポキシ)- シクロスポリン 3-(2- クロロエトキシ)- シクロスポリン 3-(2- ブロモエトキシ)- シクロスポリン 3-(2- ヒドロキシエトキシ)- シクロスポリン 3-(3- クロロプロポキシ)- シクロスポリン 3-(3- ブロモプロポキシ)- シクロスポリン 3-(3- ヒドロキシプロポキシ)- シクロスポリン 3-(3- クロロブトキシ)- シクロスポリン 3-(3- ブロモブトキシ)- シクロスポリン 3-(2- アミノエトキシ)- シクロスポリン 3-(2- メチルアミノエトキシ)- シクロスポリン 3-(2- ジメチルアミノエトキシ)- シクロスポリン 3-(2- エチルアミノエトキシ)- シクロスポリン 3-(2- エチル-N- メチルアミノエトキシ)- シクロスポリン 3-(2- ジエチルアミノエトキシ)- シクロスポリン 3-(2-n- プロピルアミノエトキシ)- シクロスポリン 3-(2- イソプロピルアミノエトキシ)- シクロスポリン 3-(2- シクロプロピルアミノエトキシ)- シクロスポリン 3-(2-n- プロピル- メチルアミノエトキシ)- シクロスポリン 3-(2-n- プロピル- エチルアミノエトキシ)- シクロスポリン 3-(2- メチル- イソプロピルアミノエトキシ)- シクロスポリン 3-(2- シクロプロピルアミノエトキシ)- シクロスポリン 3-(2- エチル- イソプロピルアミノエトキシ)- シクロスポリン 3-(2- ジイソプロピルアミノエトキシ)- シクロスポリン 3-(2-n- プロピル- イソプロピルアミノエトキシ)- シクロスポリン 3-(2-n- ブチルアミノエトキシ)- シクロスポリン 3-(2-s- ブチルアミノエトキシ)- シクロスポリン 3-(2- イソブチルアミノエトキシ)- シクロスポリン 3-(2-t- ブチルアミノエトキシ)- シクロスポリン 3-(2-n- ブチル- メチルアミノエトキシ)- シクロスポリン 3-(2-n- ブチル- エチルアミノエトキシ)- シクロスポリン 3-(2-n- ブチル- イソプロピルアミノエトキシ)- シクロスポリン 3-(2-s- ブチル- メチルアミノエトキシ)−シクロスポリン 3-(2-s- ブチル- エチルアミノエトキシ)−シクロスポリン 3-(2-s- ブチル- イソプロピルアミノエトキシ)−シクロスポリン 3-(2-t- ブチル- メチルアミノエトキシ)- シクロスポリン 3-(2-t- ブチル- エチルアミノエトキシ)- シクロスポリン 3-(2-t- ブチル- イソプロピルアミノエトキシ)- シクロスポリン 3-(2- アゼチジノエトキシ)- シクロスポリン 3-(2- ピロリジノエトキシ)- シクロスポリン 3-(2- ピペリジノエトキシ)- シクロスポリン 3-(2- モルホリノエトキシ)- シクロスポリン 3-(2- ピペラジノエトキシ)- シクロスポリン 3-(2-N- メチルピペラジノエトキシ)- シクロスポリン 3-(2-N- メチルピペラジノエトキシ)- シクロスポリン 3-(2-N- イソプロピルピペラジノエトキシ)- シクロスポリン 3-(3- アゼチジニルオキシ)- シクロスポリン 3-(N- メチル-3- アゼチジニルオキシ)- シクロスポリン 3-(N- イソプロピル-3- アゼチジニルオキシ)- シクロスポリン 3-(N-t- ブチル-3- アゼチジニルオキシ)- シクロスポリン 3-(3- ピロリジニルオキシ)- シクロスポリン 3-(N- メチル-3- ピロリジニルオキシ)- シクロスポリン 3-(N-t- ブチル-3- ピロリジニルオキシ)- シクロスポリン 3-(N- イソプロピル-3- ピロリジニルオキシ)- シクロスポリン 3-(4- ピペリジニルオキシ)- シクロスポリン 3-(N- メチル-4- ピペリジニルオキシ)- シクロスポリン 3-(N- イソプロピル-4- ピペリジニルオキシ)- シクロスポリン 3-(N-t- ブチル-4- ピペリジニルオキシ)- シクロスポリン 3-(2- ヒドロキシエトキシ)- 2- バリン- シクロスポリン 3-(3- ヒドロキシプロポキシ)- 2- バリン- シクロスポリン 3-(2- クロロエトキシ)-2- バリン- シクロスポリン 3-(2- ブロモエトキシ)-2- バリン- シクロスポリン 3-(2- ヒドロキシエトキシ)-2- バリン- シクロスポリン 3-(3- クロロプロポキシ)-2- バリン- シクロスポリン 3-(3- ブロモプロポキシ)-2- バリン- シクロスポリン 3-(3- ヒドロキシプロポキシ)-2- バリン- シクロスポリン 3-(3- クロロブトキシ)-2- バリン- シクロスポリン 3-(3- ブロモブトキシ)-2- バリン- シクロスポリン 3-(2- アミノエトキシ)-2- バリン- シクロスポリン 3-(2- メチルアミノエトキシ)-2- バリン- シクロスポリン 3-(2- ジメチルアミノエトキシ)-2- バリン- シクロスポリン 3-(2- エチルアミノエトキシ)-2- バリン- シクロスポリン 3-(2- エチル-N- メチルアミノエトキシ)-2- バリン- シクロスポリン 3-(2- ジエチルアミノエトキシ)-2- バリン- シクロスポリン 3-(2-n- プロピルアミノエトキシ)-2- バリン- シクロスポリン 3-(2- イソプロピルアミノエトキシ)-2- バリン- シクロスポリン 3-(2- シクロプロピルアミノエトキシ)-2- バリン- シクロスポリン 3-(2-n- プロピル- メチルアミノエトキシ)-2- バリン- シクロスポリン 3-(2-n- プロピル- エチルアミノエトキシ)- 2−バリン- シクロスポリン 3-(2- メチル- イソプロピルアミノエトキシ)-2- バリン- シクロスポリン 3-(2- シクロプロピルアミノエトキシ)-2- バリン- シクロスポリン 3-(2- エチル- イソプロピルアミノエトキシ)-2- バリン- シクロスポリン 3-(2- ジイソプロピルアミノエトキシ)-2- バリン- シクロスポリン 3-(2-n- プロピル- イソプロピルアミノエトキシ)- 2−バリン- シクロスポリ
ン 3-(2-n- ブチルアミノエトキシ)-2- バリン- シクロスポリン 3-(2-s- ブチルアミノエトキシ)-2- バリン- シクロスポリン 3-(2- イソブチルアミノエトキシ)-2- バリン- シクロスポリン 3-(2-t- ブチルアミノエトキシ)-2- バリン- シクロスポリン 3-(2-n- ブチル- メチルアミノエトキシ)-2- バリン- シクロスポリン 3-(2-n- ブチル- エチルアミノエトキシ)-2- バリン- シクロスポリン 3-(2-n- ブチル- イソプロピルアミノエトキシ)-2- バリン- シクロスポリン 3-(2-s- ブチル- メチルアミノエトキシ)-2- バリン−シクロスポリン 3-(2-s- ブチル- エチルアミノエトキシ)-2- バリン−シクロスポリン 3-(2-s- ブチル- イソプロピルアミノエトキシ)-2- バリン−シクロスポリン 3-(2-t- ブチル- メチルアミノエトキシ)-2- バリン- シクロスポリン 3-(2-t- ブチル- エチルアミノエトキシ)-2- バリン- シクロスポリン 3-(2-t- ブチル- イソプロピルアミノエトキシ)-2- バリン- シクロスポリン 3-(2- アゼチジノエトキシ)-2- バリン- シクロスポリン 3-(2- ピロリジノエトキシ)-2- バリン- シクロスポリン 3-(2- ピペリジノエトキシ)-2- バリン- シクロスポリン 3-(2- モルホリノエトキシ)-2- バリン- シクロスポリン 3-(2- ピペラジノエトキシ)-2- バリン- シクロスポリン 3-(2-N- メチルピペラジノエトキシ)-2- バリン- シクロスポリン 3-(2-N- メチルピペラジノエトキシ)-2- バリン- シクロスポリン 3-(2-N- イソプロピルピペラジノエトキシ)-2- バリン- シクロスポリン 3-(3- アゼチジニルオキシ)-2- バリン- シクロスポリン 3-(N- メチル-3- アゼチジニルオキシ)-2- バリン- シクロスポリン 3-(N- イソプロピル-3- アゼチジニルオキシ)-2- バリン- シクロスポリン 3-(N-t- ブチル-3- アゼチジニルオキシ)-2- バリン- シクロスポリン 3-(3- ピロリジニルオキシ)-2- バリン- シクロスポリン 3-(N- メチル-3- ピロリジニルオキシ)-2- バリン- シクロスポリン 3-(N-t- ブチル-3- ピロリジニルオキシ)-2- バリン- シクロスポリン 3-(N- イソプロピル-3- ピロリジニルオキシ)-2- バリン- シクロスポリン 3-(4- ピペリジニルオキシ)-2- バリン- シクロスポリン 3-(N- メチル-4- ピペリジニルオキシ)-2- バリン- シクロスポリン 3-(N- イソプロピル-4- ピペリジニルオキシ)-2- バリン- シクロスポリン 3-(N-t- ブチル-4- ピペリジニルオキシ)-2- バリン- シクロスポリン 3-(2- ヒドロキシエトキシ)-4-(γ- ヒドロキシ−メチルロイシン)- シクロス
ポリン 3-(3- ヒドロキシプロポキシ)-4-(γ- ヒドロキシ−メチルロイシン)- シクロ
スポリン 3-(2- クロロエトキシ)-4-(γ- ヒドロキシ−メチルロイシン)- シクロスポリ
ン 3-(2- ブロモエトキシ)-4-(γ- ヒドロキシ−メチルロイシン)- シクロスポリ
ン 3-(2- ヒドロキシエトキシ)-4-(γ- ヒドロキシ−メチルロイシン)- シクロス
ポリン 3-(3- クロロプロポキシ)-4-(γ- ヒドロキシ−メチルロイシン)- シクロスポ
リン 3-(3- ブロモプロポキシ)-4-(γ- ヒドロキシ−メチルロイシン)- シクロスポ
リン 3-(3- ヒドロキシプロポキシ)-4-(γ- ヒドロキシ−メチルロイシン)- シクロ
スポリン 3-(3- クロロブトキシ)-4-(γ- ヒドロキシ−メチルロイシン)- シクロスポリ
ン 3-(3- ブロモブトキシ)-4-(γ- ヒドロキシ−メチルロイシン)- シクロスポリ
ン 3-(2- アミノエトキシ)-4-(γ- ヒドロキシ−メチルロイシン)- シクロスポリ
ン 3-(2- メチルアミノエトキシ)-4-(γ- ヒドロキシ−メチルロイシン)- シクロ
スポリン 3-(2- ジメチルアミノエトキシ)-4-(γ- ヒドロキシ−メチルロイシン)- シク
ロスポリン 3-(2- エチルアミノエトキシ)-4-(γ- ヒドロキシ−メチルロイシン)- シクロ
スポリン 3-(2- エチル-N- メチルアミノエトキシ)-4-(γ- ヒドロキシ−メチルロイシン
)- シクロスポリン 3-(2- ジエチルアミノエトキシ)-4-(γ- ヒドロキシ−メチルロイシン)- シク
ロスポリン 3-(2-n- プロピルアミノエトキシ)-4-(γ- ヒドロキシ−メチルロイシン)- シ
クロスポリン 3-(2- イソプロピルアミノエトキシ)-4-(γ- ヒドロキシ−メチルロイシン)-
シクロスポリン 3-(2- シクロプロピルアミノエトキシ)-4-(γ- ヒドロキシ−メチルロイシン)
- シクロスポリン 3-(2-n- プロピル- メチルアミノエトキシ)-4-(γ- ヒドロキシ−メチルロイシ
ン)- シクロスポリン 3-(2-n- プロピル- エチルアミノエトキシ)-4-(γ- ヒドロキシ−メチルロイシ
ン)- シクロスポリン 3-(2- メチル- イソプロピルアミノエトキシ)-4-(γ- ヒドロキシ−メチルロイ
シン)- シクロスポリン 3-(2- シクロプロピルアミノエトキシ)-4-(γ- ヒドロキシ−メチルロイシン)
- シクロスポリン 3-(2- エチル- イソプロピルアミノエトキシ)-4-(γ- ヒドロキシ−メチルロイ
シン)- シクロスポリン 3-(2- ジイソプロピルアミノエトキシ)-4-(γ- ヒドロキシ−メチルロイシン)
- シクロスポリン 3-(2-n- プロピル- イソプロピルアミノエトキシ)-4-(γ- ヒドロキシ−メチル
ロイシン)- シクロスポリン 3-(2-n- ブチルアミノエトキシ)-4-(γ- ヒドロキシ−メチルロイシン)- シク
ロスポリン 3-(2-s- ブチルアミノエトキシ)-4-(γ- ヒドロキシ−メチルロイシン)- シク
ロスポリン 3-(2- イソブチルアミノエトキシ)-4-(γ- ヒドロキシ−メチルロイシン)- シ
クロスポリン 3-(2-t- ブチルアミノエトキシ)-4-(γ- ヒドロキシ−メチルロイシン)- シク
ロスポリン 3-(2-n- ブチル- メチルアミノエトキシ)-4-(γ- ヒドロキシ−メチルロイシン
)- シクロスポリン 3-(2-n- ブチル- エチルアミノエトキシ)-4-(γ- ヒドロキシ−メチルロイシン
)- シクロスポリン 3-(2-n- ブチル- イソプロピルアミノエトキシ)-4-(γ- ヒドロキシ−メチルロ
イシン)- シクロスポリン 3-(2-s- ブチル- メチルアミノエトキシ)-4-(γ- ヒドロキシ−メチルロイシン
)−シクロスポリン 3-(2-s- ブチル- エチルアミノエトキシ)-4-(γ- ヒドロキシ−メチルロイシン
)−シクロスポリン 3-(2-s- ブチル- イソプロピルアミノエトキシ)-4-(γ- ヒドロキシ−メチルロ
イシン)−シクロスポリン 3-(2-t- ブチル- メチルアミノエトキシ)-4-(γ- ヒドロキシ−メチルロイシン
)- シクロスポリン 3-(2-t- ブチル- エチルアミノエトキシ)-4-(γ- ヒドロキシ−メチルロイシン
)- シクロスポリン 3-(2-t- ブチル- イソプロピルアミノエトキシ)-4-(γ- ヒドロキシ−メチルロ
イシン)- シクロスポリン 3-(2- アゼチジノエトキシ)-4-(γ- ヒドロキシ−メチルロイシン)- シクロス
ポリン 3-(2- ピロリジノエトキシ)-4-(γ- ヒドロキシ−メチルロイシン)- シクロス
ポリン 3-(2- ピペリジノエトキシ)-4-(γ- ヒドロキシ−メチルロイシン)- シクロス
ポリン 3-(2- モルホリノエトキシ)-4-(γ- ヒドロキシ−メチルロイシン)- シクロス
ポリン 3-(2- ピペラジノエトキシ)-4-(γ- ヒドロキシ−メチルロイシン)- シクロス
ポリン 3-(2-N- メチルピペラジノエトキシ)-4-(γ- ヒドロキシ−メチルロイシン)-
シクロスポリン 3-(2-N- メチルピペラジノエトキシ)-4-(γ- ヒドロキシ−メチルロイシン)-
シクロスポリン 3-(2-N- イソプロピルピペラジノエトキシ)-4-(γ- ヒドロキシ−メチルロイシ
ン)- シクロスポリン 3-(3- アゼチジニルオキシ)-4-(γ- ヒドロキシ−メチルロイシン)- シクロス
ポリン 3-(N- メチル-3- アゼチジニルオキシ)-4-(γ- ヒドロキシ−メチルロイシン)
- シクロスポリン 3-(N- イソプロピル-3- アゼチジニルオキシ)-4-(γ- ヒドロキシ−メチルロイ
シン)- シクロスポリン 3-(N-t- ブチル-3- アゼチジニルオキシ)-4-(γ- ヒドロキシ−メチルロイシン
)- シクロスポリン 3-(3- ピロリジニルオキシ)-4-(γ- ヒドロキシ−メチルロイシン)- シクロス
ポリン 3-(N- メチル-3- ピロリジニルオキシ)-4-(γ- ヒドロキシ−メチルロイシン)
- シクロスポリン 3-(N-t- ブチル-3- ピロリジニルオキシ)-4-(γ- ヒドロキシ−メチルロイシン
)- シクロスポリン 3-(N- イソプロピル-3- ピロリジニルオキシ)-4-(γ- ヒドロキシ−メチルロイ
シン)- シクロスポリン 3-(4- ピペリジニルオキシ)-4-(γ- ヒドロキシ−メチルロイシン)- シクロス
ポリン 3-(N- メチル-4- ピペリジニルオキシ)-4-(γ- ヒドロキシ−メチルロイシン)
- シクロスポリン 3-(N- イソプロピル-4- ピペリジニルオキシ)-4-(γ- ヒドロキシ−メチルロイ
シン)- シクロスポリン 3-(N-t- ブチル-4- ピペリジニルオキシ)-4-(γ- ヒドロキシ−メチルロイシン
)- シクロスポリン 3-(2- ヒドロキシエトキシ)-2- ノルバリン- シクロスポリン 3-(3- ヒドロキシプロポキシ)-2- ノルバリン- シクロスポリン 3-(2- クロロエトキシ)-2- ノルバリン- シクロスポリン 3-(2- ブロモエトキシ)-2- ノルバリン- シクロスポリン 3-(2- ヒドロキシエトキシ)-2- ノルバリン- シクロスポリン 3-(3- クロロプロポキシ)-2- ノルバリン- シクロスポリン 3-(3- ブロモプロポキシ)-2- ノルバリン- シクロスポリン 3-(3- ヒドロキシプロポキシ)-2- ノルバリン- シクロスポリン 3-(3- クロロブトキシ)-2- ノルバリン- シクロスポリン 3-(3- ブロモブトキシ)-2- ノルバリン- シクロスポリン 3-(2- アミノエトキシ)-2- ノルバリン- シクロスポリン 3-(2- メチルアミノエトキシ)-2- ノルバリン- シクロスポリン 3-(2- ジメチルアミノエトキシ)-2- ノルバリン- シクロスポリン 3-(2- エチルアミノエトキシ)-2- ノルバリン- シクロスポリン 3-(2- エチル-N- メチルアミノエトキシ)-2- ノルバリン- シクロスポリン 3-(2- ジエチルアミノエトキシ)-2- ノルバリン- シクロスポリン 3-(2-n- プロピルアミノエトキシ)-2- ノルバリン- シクロスポリン 3-(2- イソプロピルアミノエトキシ)-2- ノルバリン- シクロスポリン 3-(2- シクロプロピルアミノエトキシ)-2- ノルバリン- シクロスポリン 3-(2-n- プロピル- メチルアミノエトキシ)-2- ノルバリン- シクロスポリン 3-(2-n- プロピル- エチルアミノエトキシ)-2- ノルバリン- シクロスポリン 3-(2- メチル- イソプロピルアミノエトキシ)-2- ノルバリン- シクロスポリン 3-(2- シクロプロピルアミノエトキシ)-2- ノルバリン- シクロスポリン 3-(2- エチル- イソプロピルアミノエトキシ)-2- ノルバリン- シクロスポリン 3-(2- ジイソプロピルアミノエトキシ)-2- ノルバリン- シクロスポリン 3-(2-n- プロピル- イソプロピルアミノエトキシ)-2- ノルバリン- シクロスポ
リン 3-(2-n- ブチルアミノエトキシ)-2- ノルバリン- シクロスポリン 3-(2-s- ブチルアミノエトキシ)-2- ノルバリン- シクロスポリン 3-(2- イソブチルアミノエトキシ)-2- ノルバリン- シクロスポリン 3-(2-t- ブチルアミノエトキシ)-2- ノルバリン- シクロスポリン 3-(2-n- ブチル- メチルアミノエトキシ)-2- ノルバリン- シクロスポリン 3-(2-n- ブチル- エチルアミノエトキシ)-2- ノルバリン- シクロスポリン 3-(2-n- ブチル- イソプロピルアミノエトキシ)-2- ノルバリン- シクロスポリ
ン 3-(2-s- ブチル- メチルアミノエトキシ)-2- ノルバリン−シクロスポリン 3-(2-s- ブチル- エチルアミノエトキシ)-2- ノルバリン−シクロスポリン 3-(2-s- ブチル- イソプロピルアミノエトキシ)-2- ノルバリン−シクロスポリ
ン 3-(2-t- ブチル- メチルアミノエトキシ)-2- ノルバリン- シクロスポリン 3-(2-t- ブチル- エチルアミノエトキシ)-2- ノルバリン- シクロスポリン 3-(2-t- ブチル- イソプロピルアミノエトキシ)-2- ノルバリン- シクロスポリ
ン 3-(2- アゼチジノエトキシ)-2- ノルバリン- シクロスポリン 3-(2- ピロリジノエトキシ)-2- ノルバリン- シクロスポリン 3-(2- ピペリジノエトキシ)-2- ノルバリン- シクロスポリン 3-(2- モルホリノエトキシ)-2- ノルバリン- シクロスポリン 3-(2- ピペラジノエトキシ)-2- ノルバリン- シクロスポリン 3-(2-N- メチルピペラジノエトキシ)-2- ノルバリン- シクロスポリン 3-(2-N- メチルピペラジノエトキシ)-2- ノルバリン- シクロスポリン 3-(2-N- イソプロピルピペラジノエトキシ)-2- ノルバリン- シクロスポリン 3-(3- アゼチジニルオキシ)-2- ノルバリン- シクロスポリン 3-(N- メチル-3- アゼチジニルオキシ)-2- ノルバリン- シクロスポリン 3-(N- イソプロピル-3- アゼチジニルオキシ)-2- ノルバリン- シクロスポリン 3-(N-t- ブチル-3- アゼチジニルオキシ)-2- ノルバリン- シクロスポリン 3-(3- ピロリジニルオキシ)-2- ノルバリン- シクロスポリン 3-(N- メチル-3- ピロリジニルオキシ)-2- ノルバリン- シクロスポリン 3-(N-t- ブチル-3- ピロリジニルオキシ)-2- ノルバリン- シクロスポリン 3-(N- イソプロピル-3- ピロリジニルオキシ)-2- ノルバリン- シクロスポリン 3-(4- ピペリジニルオキシ)-2- ノルバリン- シクロスポリン 3-(N- メチル-4- ピペリジニルオキシ)-2- ノルバリン- シクロスポリン 3-(N- イソプロピル-4- ピペリジニルオキシ)-2- ノルバリン- シクロスポリン 3-(N-t- ブチル-4- ピペリジニルオキシ)-2- ノルバリン- シクロスポリン 3-(2- ヒドロキシエトキシ)- 4- メチルバリン- シクロスポリン 3-(3- ヒドロキシプロポキシ)-4- メチルバリン- シクロスポリン 3-(2- クロロエトキシ)-4- メチルバリン- シクロスポリン 3-(2- ブロモエトキシ)-4- メチルバリン- シクロスポリン 3-(2- ヒドロキシエトキシ)-4- メチルバリン- シクロスポリン 3-(3- クロロプロポキシ)-4- メチルバリン- シクロスポリン 3-(3- ブロモプロポキシ)-4- メチルバリン- シクロスポリン 3-(3- ヒドロキシプロポキシ)-4- メチルバリン- シクロスポリン 3-(3- クロロブトキシ)-4- メチルバリン- シクロスポリン 3-(3- ブロモブトキシ)-4- メチルバリン- シクロスポリン 3-(2- アミノエトキシ)-4- メチルバリン- シクロスポリン 3-(2- メチルアミノエトキシ)-4- メチルバリン- シクロスポリン 3-(2- ジメチルアミノエトキシ)-4- メチルバリン- シクロスポリン 3-(2- エチルアミノエトキシ)-4- メチルバリン- シクロスポリン 3-(2- エチル-N- メチルアミノエトキシ)-4- メチルバリン- シクロスポリン 3-(2- ジエチルアミノエトキシ)-4- メチルバリン- シクロスポリン 3-(2-n- プロピルアミノエトキシ)-4- メチルバリン- シクロスポリン 3-(2- イソプロピルアミノエトキシ)-4- メチルバリン- シクロスポリン 3-(2- シクロプロピルアミノエトキシ)-4- メチルバリン- シクロスポリン 3-(2-n- プロピル- メチルアミノエトキシ)-4- メチルバリン- シクロスポリン 3-(2-n- プロピル- エチルアミノエトキシ)-4- メチルバリン- シクロスポリン 3-(2- メチル- イソプロピルアミノエトキシ)-4- メチルバリン- シクロスポリ
ン 3-(2- シクロプロピルアミノエトキシ)-4- メチルバリン- シクロスポリン 3-(2- エチル- イソプロピルアミノエトキシ)-4- メチルバリン- シクロスポリ
ン 3-(2- ジイソプロピルアミノエトキシ)-4- メチルバリン- シクロスポリン 3-(2-n- プロピル- イソプロピルアミノエトキシ)-4- メチルバリン- シクロス
ポリン 3-(2-n- ブチルアミノエトキシ)-4- メチルバリン- シクロスポリン 3-(2-s- ブチルアミノエトキシ)-4- メチルバリン- シクロスポリン 3-(2- イソブチルアミノエトキシ)-4- メチルバリン- シクロスポリン 3-(2-t- ブチルアミノエトキシ)-4- メチルバリン- シクロスポリン 3-(2-n- ブチル- メチルアミノエトキシ)-4- メチルバリン- シクロスポリン 3-(2-n- ブチル- エチルアミノエトキシ)-4- メチルバリン- シクロスポリン 3-(2-n- ブチル- イソプロピルアミノエトキシ)-4- メチルバリン- シクロスポ
リン 3-(2-s- ブチル- メチルアミノエトキシ)-4- メチルバリン−シクロスポリン 3-(2-s- ブチル- エチルアミノエトキシ)-4- メチルバリン−シクロスポリン 3-(2-s- ブチル- イソプロピルアミノエトキシ)-4- メチルバリン−シクロスポ
リン 3-(2-t- ブチル- メチルアミノエトキシ)-4- メチルバリン- シクロスポリン 3-(2-t- ブチル- エチルアミノエトキシ)-4- メチルバリン- シクロスポリン 3-(2-t- ブチル- イソプロピルアミノエトキシ)-4- メチルバリン- シクロスポ
リン 3-(2- アゼチジノエトキシ)-4- メチルバリン- シクロスポリン 3-(2- ピロリジノエトキシ)-4- メチルバリン- シクロスポリン 3-(2- ピペリジノエトキシ)-4- メチルバリン- シクロスポリン 3-(2- モルホリノエトキシ)-4- メチルバリン- シクロスポリン 3-(2- ピペラジノエトキシ)-4- メチルバリン- シクロスポリン 3-(2-N- メチルピペラジノエトキシ)-4- メチルバリン- シクロスポリン 3-(2-N- メチルピペラジノエトキシ)-4- メチルバリン- シクロスポリン 3-(2-N- イソプロピルピペラジノエトキシ)-4- メチルバリン- シクロスポリン 3-(3- アゼチジニルオキシ)-4- メチルバリン- シクロスポリン 3-(N- メチル-3- アゼチジニルオキシ)-4- メチルバリン- シクロスポリン 3-(N- イソプロピル-3- アゼチジニルオキシ)-4- メチルバリン- シクロスポリ
ン 3-(N-t- ブチル-3- アゼチジニルオキシ)-4- メチルバリン- シクロスポリン 3-(3- ピロリジニルオキシ)-4- メチルバリン- シクロスポリン 3-(N- メチル-3- ピロリジニルオキシ)-4- メチルバリン- シクロスポリン 3-(N-t- ブチル-3- ピロリジニルオキシ)-4- メチルバリン- シクロスポリン 3-(N- イソプロピル-3- ピロリジニルオキシ)-4- メチルバリン- シクロスポリ
ン 3-(4- ピペリジニルオキシ)-4- メチルバリン- シクロスポリン 3-(N- メチル-4- ピペリジニルオキシ)-4- メチルバリン- シクロスポリン 3-(N- イソプロピル-4- ピペリジニルオキシ)-4- メチルバリン- シクロスポリ
ン 3-(N-t- ブチル-4- ピペリジニルオキシ)-4- メチルバリン- シクロスポリン 3-(2- ヒドロキシエトキシ)-4- メチルイソロイシン- シクロスポリン 3-(3- ヒドロキシプロポキシ)-4- メチルイソロイシン- シクロスポリン 3-(2- クロロエトキシ)-4- メチルイソロイシン- シクロスポリン 3-(2- ブロモエトキシ)-4- メチルイソロイシン- シクロスポリン 3-(2- ヒドロキシエトキシ)-4- メチルイソロイシン- シクロスポリン 3-(3- クロロプロポキシ)-4- メチルイソロイシン- シクロスポリン 3-(3- ブロモプロポキシ)-4- メチルイソロイシン- シクロスポリン 3-(3- ヒドロキシプロポキシ)-4- メチルイソロイシン- シクロスポリン 3-(3- クロロブトキシ)-4- メチルイソロイシン- シクロスポリン 3-(3- ブロモブトキシ)-4- メチルイソロイシン- シクロスポリン 3-(2- アミノエトキシ)-4- メチルイソロイシン- シクロスポリン 3-(2- メチルアミノエトキシ)-4- メチルイソロイシン- シクロスポリン 3-(2- ジメチルアミノエトキシ)-4- メチルイソロイシン- シクロスポリン 3-(2- エチルアミノエトキシ)-4- メチルイソロイシン- シクロスポリン 3-(2- エチル-N- メチルアミノエトキシ)--4-メチルイソロイシンシクロスポリ
ン 3-(2- ジエチルアミノエトキシ)-4- メチルイソロイシン- シクロスポリン 3-(2-n- プロピルアミノエトキシ)-4- メチルイソロイシン- シクロスポリン 3-(2- イソプロピルアミノエトキシ)-4- メチルイソロイシン- シクロスポリン 3-(2- シクロプロピルアミノエトキシ)-4- メチルイソロイシン- シクロスポリ
ン 3-(2-n- プロピル- メチルアミノエトキシ)-4- メチルイソロイシン- シクロス
ポリン 3-(2-n- プロピル- エチルアミノエトキシ)-4- メチルイソロイシン- シクロス
ポリン 3-(2- メチル- イソプロピルアミノエトキシ)-4- メチルイソロイシン- シクロ
スポリン 3-(2- シクロプロピルアミノエトキシ)-4- メチルイソロイシン- シクロスポリ
ン 3-(2- エチル- イソプロピルアミノエトキシ)-4- メチルイソロイシン- シクロ
スポリン 3-(2- ジイソプロピルアミノエトキシ)-4- メチルイソロイシン- シクロスポリ
ン 3-(2-n- プロピル- イソプロピルアミノエトキシ)-4- メチルイソロイシン- シ
クロスポリン 3-(2-n- ブチルアミノエトキシ)-4- メチルイソロイシン- シクロスポリン 3-(2-s- ブチルアミノエトキシ)-4- メチルイソロイシン- シクロスポリン 3-(2- イソブチルアミノエトキシ)-4- メチルイソロイシン- シクロスポリン 3-(2-t- ブチルアミノエトキシ)-4- メチルイソロイシン- シクロスポリン 3-(2-n- ブチル- メチルアミノエトキシ)-4- メチルイソロイシン- シクロスポ
リン 3-(2-n- ブチル- エチルアミノエトキシ)-4- メチルイソロイシン- シクロスポ
リン 3-(2-n- ブチル- イソプロピルアミノエトキシ)-4- メチルイソロイシン- シク
ロスポリン 3-(2-s- ブチル- メチルアミノエトキシ)-4- メチルイソロイシン−シクロスポ
リン 3-(2-s- ブチル- エチルアミノエトキシ)-4- メチルイソロイシン−シクロスポ
リン 3-(2-s- ブチル- イソプロピルアミノエトキシ)-4- メチルイソロイシン−シク
ロスポリン 3-(2-t- ブチル- メチルアミノエトキシ)-4- メチルイソロイシン- シクロスポ
リン 3-(2-t- ブチル- エチルアミノエトキシ)-4- メチルイソロイシン- シクロスポ
リン 3-(2-t- ブチル- イソプロピルアミノエトキシ)-4- メチルイソロイシン- シク
ロスポリン 3-(2- アゼチジノエトキシ)-4- メチルイソロイシン- シクロスポリン 3-(2- ピロリジノエトキシ)-4- メチルイソロイシン- シクロスポリン 3-(2- ピペリジノエトキシ)-4- メチルイソロイシン- シクロスポリン 3-(2- モルホリノエトキシ)-4- メチルイソロイシン- シクロスポリン 3-(2- ピペラジノエトキシ)-4- メチルイソロイシン- シクロスポリン 3-(2-N- メチルピペラジノエトキシ)-4- メチルイソロイシン- シクロスポリン 3-(2-N- メチルピペラジノエトキシ)-4- メチルイソロイシン- シクロスポリン 3-(2-N- イソプロピルピペラジノエトキシ)-4- メチルイソロイシン- シクロス
ポリン 3-(3- アゼチジニルオキシ)-4- メチルイソロイシン- シクロスポリン 3-(N- メチル-3- アゼチジニルオキシ)-4- メチルイソロイシン- シクロスポリ
ン 3-(N- イソプロピル-3- アゼチジニルオキシ)-4- メチルイソロイシン- シクロ
スポリン 3-(N-t- ブチル-3- アゼチジニルオキシ)-4- メチルイソロイシン- シクロスポ
リン 3-(3- ピロリジニルオキシ)-4- メチルイソロイシン- シクロスポリン 3-(N- メチル-3- ピロリジニルオキシ)-4- メチルイソロイシン- シクロスポリ
ン 3-(N-t- ブチル-3- ピロリジニルオキシ)-4- メチルイソロイシン- シクロスポ
リン 3-(N- イソプロピル-3- ピロリジニルオキシ)-4- メチルイソロイシン- シクロ
スポリン 3-(4- ピペリジニルオキシ)-4- メチルイソロイシン- シクロスポリン 3-(N- メチル-4- ピペリジニルオキシ)-4- メチルイソロイシン- シクロスポリ
ン 3-(N- イソプロピル-4- ピペリジニルオキシ)-4- メチルイソロイシン- シクロ
スポリン 3-(N-t- ブチル-4- ピペリジニルオキシ)-4- メチルイソロイシン- シクロスポ
リン 3-(2- ヒドロキシエトキシ)-8-(D)- セリン- シクロスポリン 3-(3- ヒドロキシプロポキシ)-8-(D)- セリン- シクロスポリン 3-(2- クロロエトキシ)-8-(D)- セリン- シクロスポリン 3-(2- ブロモエトキシ)-8-(D)- セリン- シクロスポリン 3-(2- ヒドロキシエトキシ)-8-(D)- セリン- シクロスポリン 3-(3- クロロプロポキシ)-8-(D)- セリン- シクロスポリン 3-(3- ブロモプロポキシ)-8-(D)- セリン- シクロスポリン 3-(3- ヒドロキシプロポキシ)-8-(D)- セリン- シクロスポリン 3-(3- ブロモブトキシ)-8-(D)- セリン- シクロスポリン 3-(3- クロロブトキシ)-8-(D)- セリン- シクロスポリン 3-(2- アミノエトキシ)-8-(D)- セリン- シクロスポリン 3-(2- メチルアミノエトキシ)-8-(D)- セリン- シクロスポリン 3-(2- ジメチルアミノエトキシ)-8-(D)- セリン- シクロスポリン 3-(2- エチルアミノエトキシ)-8-(D)- セリン- シクロスポリン 3-(2- エチル-N- メチルアミノエトキシ)-8-(D)- セリン- シクロスポリン 3-(2- ジエチルアミノエトキシ)-8-(D)- セリン- シクロスポリン 3-(2-n- プロピルアミノエトキシ)-8-(D)- セリン- シクロスポリン 3-(2- イソプロピルアミノエトキシ)-8-(D)- セリン- シクロスポリン 3-(2- シクロプロピルアミノエトキシ)-8-(D)- セリン- シクロスポリン 3-(2-n- プロピル- メチルアミノエトキシ)-8-(D)- セリン- シクロスポリン 3-(2-n- プロピル- エチルアミノエトキシ)-8-(D)- セリン- シクロスポリン 3-(2- メチル- イソプロピルアミノエトキシ)-8-(D)- セリン- シクロスポリン 3-(2- シクロプロピルアミノエトキシ)-8-(D)- セリン- シクロスポリン 3-(2- エチル- イソプロピルアミノエトキシ)-8-(D)- セリン- シクロスポリン 3-(2- ジイソプロピルアミノエトキシ)-8-(D)- セリン- シクロスポリン 3-(2-n- プロピル- イソプロピルアミノエトキシ)-8-(D)- セリン- シクロスポ
リン 3-(2-n- ブチルアミノエトキシ)-8-(D)- セリン- シクロスポリン 3-(2-s- ブチルアミノエトキシ)-8-(D)- セリン- シクロスポリン 3-(2- イソブチルアミノエトキシ)-8-(D)- セリン- シクロスポリン 3-(2-t- ブチルアミノエトキシ)-8-(D)- セリン- シクロスポリン 3-(2-n- ブチル- メチルアミノエトキシ)-8-(D)- セリン- シクロスポリン 3-(2-n- ブチル- エチルアミノエトキシ)-8-(D)- セリン- シクロスポリン 3-(2-n- ブチル- イソプロピルアミノエトキシ)-8-(D)- セリン- シクロスポリ
ン 3-(2-s- ブチル- メチルアミノエトキシ)-8-(D)- セリン−シクロスポリン 3-(2-s- ブチル- エチルアミノエトキシ)-8-(D)- セリン−シクロスポリン 3-(2-s- ブチル- イソプロピルアミノエトキシ)-8-(D)- セリン−シクロスポリ
ン 3-(2-t- ブチル- メチルアミノエトキシ)-8-(D)- セリン- シクロスポリン 3-(2-t- ブチル- エチルアミノエトキシ)-8-(D)- セリン- シクロスポリン 3-(2-t- ブチル- イソプロピルアミノエトキシ)-8-(D)- セリン- シクロスポリ
ン 3-(2- アゼチジノエトキシ)-8-(D)- セリン- シクロスポリン 3-(2- ピロリジノエトキシ)-8-(D)- セリン- シクロスポリン 3-(2- ピペリジノエトキシ)-8-(D)- セリン- シクロスポリン 3-(2- モルホリノエトキシ)-8-(D)- セリン- シクロスポリン 3-(2- ピペラジノエトキシ)-8-(D)- セリン- シクロスポリン 3-(2-N- メチルピペラジノエトキシ)-8-(D)- セリン- シクロスポリン 3-(2-N- メチルピペラジノエトキシ)-8-(D)- セリン- シクロスポリン 3-(2-N- イソプロピルピペラジノエトキシ)-8-(D)- セリン- シクロスポリン 3-(3- アゼチジニルオキシ)-8-(D)- セリン- シクロスポリン 3-(N- メチル-3- アゼチジニルオキシ)-8-(D)- セリン- シクロスポリン 3-(N- イソプロピル-3- アゼチジニルオキシ)-8-(D)- セリン- シクロスポリン 3-(N-t- ブチル-3- アゼチジニルオキシ)-8-(D)- セリン- シクロスポリン 3-(3- ピロリジニルオキシ)-8-(D)- セリン- シクロスポリン 3-(N- メチル-3- ピロリジニルオキシ)-8-(D)- セリン- シクロスポリン 3-(N-t- ブチル-3- ピロリジニルオキシ)-8-(D)- セリン- シクロスポリン 3-(N- イソプロピル-3- ピロリジニルオキシ)-8-(D)- セリン- シクロスポリン 3-(4- ピペリジニルオキシ)-8-(D)- セリン- シクロスポリン 3-(N- メチル-4- ピペリジニルオキシ)-8-(D)- セリン- シクロスポリン 3-(N- イソプロピル-4- ピペリジニルオキシ)-8-(D)- セリン- シクロスポリン 3-(N-t- ブチル-4- ピペリジニルオキシ)-8-(D)- セリン- シクロスポリン シクロフィリン結合に関するテスト: シクロフィリンに対するテスト化合物の親和性及び抑制を測定するために、
H.Fliri,”Antibiotics and Antiviral c
ompounds”,1993,Chemie出版、K.Krohn,H.A.
Kirst及びH.Maag、編集、第229〜240頁に記載されたテストを
使用する。表に示されたテスト化合物の活性を相対IC50、すなわちIC50
(シクロスポリンA)/IC50(テスト化合物)として表現する。 例の生成物 相対IC50(ng/ml) 1 0.2 2 0.2 3 0.2 4 0.2 5 0.2 6 0.2 7 0.2 8 0.4 9 1 12 1.5 13 1.5 14 2 15 2 37.シクロフィリンの抑制に関するテスト G.Fisher等、Biomed.Biochim.Acta,第43巻、
1101〜1111(1984)に記載されたテストを、使用する。特異的に、
組換えヒトシクロフィリン18の1μM溶液5μlを、10.0±0.3℃でH
EPES緩衝液1250μlに溶解する。α−キモトリプシンを添加し、30μ
Mの最終濃度を生じる。テスト化合物を10μM溶液としてDMSOに溶解し、
酵素溶液に添加し、0.1、0.5、1.0、5.0、10.0、50.0、1
00.0、500.0及び1000μMの最終濃度を生じる。5分の予備インキ
ュベーション後、Succ−Ala−Phe−Pro−Phe−4−ニトロアニ
リドを添加し、50μMの最終濃度を生じる。基質の加水分解を、390−45
0nMで分光測光によって測定する。以下のIC50値が得られる: 例の生成物 名称 IC50[nM] シクロスポリンA 12.43 ±0.40 14 3-メトキシ- シクロスポリン 11.57 ±1.59 15 3-エトキシ- シクロスポリン 11.13 ±1.03 16 3-イソプロポキシ- シクロスポリン 20.39 ±1.26 17 3-t-ブトキシ- シクロスポリン 18.94 ±1.03 18 3-アリルオキシ- ブトキシ- シクロスポリン 10.15±2.21 38.HIV複製の抑制 R.Pauwels,J.Viol.Methods,1988,第20巻、
第309−321頁に記載されているようにMT4 T 細胞系(cell l
ine)でHIV−誘発された細胞変性作用へのテスト化合物の抑制性作用を利
用する。テスト化合物の活性を、下記の表に示す: 例の生成物 IC50(ng/ml) 1 450 2 1000 3 1000 4 1000 5 1000 6 1000 7 1000 8 500 9 30 12 150 13 150 14 100 15 80 39.トキソプラズマ ゴンジ(gondii)に対する活性 マイクロ力価プレートを用いて、T.gondii tachyzolite
s,株RHをテスト化合物の存在下で及び不在下で72時間フィブロブラスト(
fibroblast)(MRC5,Bio−Merieux)と共にコインキ
ュベート(co-incubated) する。T.gondiiをELISAを用いて定量化
する。テスト化合物の活性は、以下の通りである。 例の生成物 T.gondiiに対する活性(IC50、μg/ml) 9 0.1 13 1 14 0.6 15 0.6 40.抗炎症活性 テスト化合物の抗炎症活性を、Person,”Arthr.Rheum”,
1959,第2巻、440に記載されたアドジュバント関節炎テストによって測
定する。テスト化合物をオリーブオイル及びトゥーン80の溶液として経口投与
する。その活性はED50(mg/kg)、すなわち関節の腫れを50%減少さ
せるのに有効な薬用量として表わされる。 例の生成物 ED50(mg/kg) 1 25 2 25 3 25 4 25 5 25 6 25 7 25 8 25 9 15 12 15 13 15 14 10 15 15
Claims (15)
- 【請求項1】式I 【化1】 {式中、A〜Lは下記のアミノ酸残基を示す: Aは式II 【化2】 (式中、R1はn−ブチル又はブテニル−1である。) で表わされる(L)−α−N−メチルアミノ−β−ヒドロキシ酸であり、 Bはα−アミノ−酪酸、α−アミノ−バレリアン酸(ノルバリン)、スレオニ ン又はバリンであり、 Cは、式III 【化3】 [式中、XはS−(O)n −R2であり、nは0、1又は2の値であり、R2 は水素、置換されていないか又は置換された非分枝状又は分枝状の非環式、単 環式又は多環式の飽和又は不飽和低級アルキル、置換されているか又は置換さ れていないアリール又はヘテロアリールであるか、又は Xは、O−R3であり, R3は、水素、置換されていないか又は置換された非分枝状又は分枝状の飽和 又は不飽和非環式、単環式又は多環式の低級アルキル、又はアシルであるか、 又は Xは式IV 【化4】 (式中、R4及びR5は相互に独立して低級アルキル、アリール、又はヘテロ アリールから選ばれ、Y- はアニオンである。) で表わされるスルホニウム基であるか、又は Xは式V 【化5】 (式中、R6及びR7は相互に独立して低級アルキル又はアリールから選ばれ るか又はこれらは一緒になって環を形成し、R8は水素又は置換されているか 又は置換されていない低級アルキルであり、Y- はアニオンである。) で表わされる基である。] で表わされる置換されたサルコシンであるか、あるいは Cは式VI 【化6】 (式中、Y- はアニオンである。) で表わされる基であり、 DはN−メチル−ロイシン、γ−ヒドロキシ−N−メチル−ロイシン、N−メ チル−バリン又はN−メチル−イソロイシンであり、 Eはバリンであり、 FはN−メチル−ロイシンであり、 Gはアラニンであり、 Hはグリシン、(D)−アラニン、(D)−セリン、O−ヒドロキシエチル- (D)−セリンであり、 I、KはN−メチル−ロイシンであり、 LはN−メチル−バリンである。} で表わされる化合物又はその薬学的に容認された塩。
- 【請求項2】A,B,D及びHが請求項1に定義した意味を有し、Yがアニ
オンである、式VII 【化7】 で表わされる化合物。 - 【請求項3】Cが式IIIで表わされる置換されたサルコシン(式中、Xは
SHである。)である、請求項1記載の化合物。 - 【請求項4】CがS−R2によって置換されたサルコシンである、式Iで表
わされる化合物の合成方法であって、Cがサルコシンであるシクロスポリンから
それぞれのポリアニオンを生成させ、そしてこれらのポリアニオンとイオウ親電
子試薬とを反応させることを特徴とする、上記合成方法。 - 【請求項5】CがS−R2(R2は水素である。)によって置換されたサル
コシンである、式Iで表わされる化合物の合成方法であって、式Iの化合物[式
中、CはX(Xは式IV又はVの残基である。)によって置換されたサルコシン
である。]を、チオ酸で処理して、式Iの化合物[式中CはS−R2(R2はア
シルである。)によって置換されたサルコシンである。]をアンモニア、ヒドラ
ジン、ヒドロキシルアミン又はそれらの有機誘導体と共に生じさせることを特徴
とする、上記合成方法。 - 【請求項6】式Iの化合物[式中、CはS−R2によって置換されたサルコ
シンであり、R2は置換されていないか又は置換された非分枝状又は分枝状飽和
又は不飽和の非環式、単環式又は多環式低級アルキルである。]の合成方法であ
って、式Iの化合物(式中、CはSHによって置換されたサルコシンである。)
をアルキル化剤で処理することを特徴とする、上記合成方法。 - 【請求項7】式Iの化合物(式中、CがSO−R2によって又はSO2−R
2によって置換されたサルコシンである。)の合成方法であって、式Iの化合物
(式中、CがS−R2によって置換されたサルコシンである。)を適当な酸化剤
で不活性溶剤中で処理することを特徴とする、上記合成方法。 - 【請求項8】式Iの化合物(式中、CはO−R3によって置換されたサルコ
シンである。)の合成方法であって、式Iの化合物(式中、CはS−R2によっ
て置換されたサルコシンである。)における置換基S−R2を交換することを特
徴とする、上記合成方法。 - 【請求項9】式Iの化合物(式中、CはO−R3によって置換されたサルコ
シンである。)の合成方法であって、式Iの化合物(式中、CはO−R3’によ
って置換されたサルコシンである。)における置換基O−R3’を交換すること
を特徴とする、上記合成方法。 - 【請求項10】式Iの化合物又はその薬学的に容認された塩を、薬剤として
又は薬学的調合物の製造に使用する方法。 - 【請求項11】式Iの化合物又はその薬学的に容認された塩を、シクロフィ
リンの阻害剤として使用する方法。 - 【請求項12】式Iの化合物又はその薬学的に容認された塩を、細菌、カビ
、ウイルス病原体によって及び原生動物寄生虫及び蠕虫によって引き起こされる
伝染病の治療に使用する方法。 - 【請求項13】式Iの化合物又はその薬学的に容認された塩を、慢性炎症性
疾患及び自動免疫疾患の治療に使用する方法。 - 【請求項14】式Iの化合物又はその薬学的に容認された塩を、外傷及び再
灌流障害の治療に使用する方法。 - 【請求項15】式Iの化合物又はその薬学的に容認された塩を、組織再生プ
ロセスを誘発するために使用する方法。
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