CZ20004610A3 - Derivát cyklosporinu, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje - Google Patents
Derivát cyklosporinu, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20004610A3 CZ20004610A3 CZ20004610A CZ20004610A CZ20004610A3 CZ 20004610 A3 CZ20004610 A3 CZ 20004610A3 CZ 20004610 A CZ20004610 A CZ 20004610A CZ 20004610 A CZ20004610 A CZ 20004610A CZ 20004610 A3 CZ20004610 A3 CZ 20004610A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- thio
- cyclosporin
- residue
- substituted
- formula
- Prior art date
Links
Landscapes
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Derivát cyklosporinu a jeho farmaceuticky přijatelné soli pro
výrobu farmaceutických prostředků inhibujících cyklofiliny a
vhodný proto k ošetřování nemocí způsobených bakteriálními,
houbovými, virovými patogeny jakož také protozoáoními
parazity a červy.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nových derivátů cyklosporinu způsobu jejich přípravy a jejich použití jako farmaceuticky účinných látek a farmaceutických prostředků, které je obsahují. Vynález se rovněž týká nového obecného způsobu výměny substituentů na sarkosinovém zbytku cyklosporinového makrocyklu.
Dosavadní stav techniky
Cyklosporin A je velmi dobře znám pro svou schopnost potlačovat imunitu a pro protizánětlivé působení; četné biologické vlastnosti byly popsány dodatečně.
Evropský patentový spis číslo EP O 194972 popisuje derivát cyklosporinu se substituenty na sarkosinovém zbytku v poloze 3 makrocyklu. přičemž zavedení takových substituentů dodává cyklosporinovým derivátům imunitu potlačující, protizánětlivou a protiparasitickou účinnost. Evropský patentový spis číslo EP O 484281 popisuje deriváty cyklosporinu se sníženou mocností potlačovat imunitu a aktivních proti HIV.
Vynález se týká nových derivátů cyklosporinu, které se mohou používat pro ošetřování infekčních nemocí, chronických zánětlivých a autoimunních nemocí, k předcházení srdeční hyper trofie, k ošetřování a k předcházení ischemie a reperfuzních potíží, k ošetřování neurodegenerativních onemocnění a k navození procesů regenerace tkání.
Vynález se také týká nvého způsobu přípravy derivátů cyklosporinu se substituenty na sarkosinu v poloze 3 makrocyklu.
t · · · · · · *'· · · ·· 4 • · · · · · * · ·**··· β
4 4 4 4 4
Evropský patentový spis číslo EP O 194972 popisuje zavádění určitých substituentů na sarkosinový zbytek. Při tomto způsobu se cyklosporin zpracovává silnou zásadou za vzniku polyaniontu. Tento aniont se nechává reagovat s elektrofily, jako jsou například dlsulfidy, alkylhalogenidy nebo jiná vhodná alkylační činidla. Používá se také halogenů nebo zdrojů halogenu a také aldehydů. Ve známém stavu techniky však není nidke popsána vzájemná výměna takových substituentů. Vynález takovou výměnu popisuje. Při tomto novém způsobu podle vynálezu se vhodný substituent nejdříve zavede do cyklosporinového polyaniontu a získaný produkt se izoluje- Substituent se následně aktivuje k získání uvolňované skupiny a tato skupina se nahrazuje novým žádaným substituentem. Tento nový způsobu umožňuje zavedení nejrůznějších subtituentů do sarkosinového zbytku cyklosporinového makrocyklu.
Pro nomenklaturu cyklosporinového makrocyklu a pro číslování systémů se používá pravidel, která popsal J. Kallen a kol. C Cyc lospor i ns'- Recent Developraents in Biosynthesis, Pharmaco1ogy and Biology, gy, druhé vydání, a jak následuje: Poloha Písmeno číslo ve vzorci I
9
A
B
C
D
E
F
G
H
I
K
L and Clinical Applications, BiotechnoloH.-j. Rehm a G. Reed, str. 535 až 591, 1997)
Aminokyselina v cyklosporinu A
N-methylbutenylthreonin CMeBmt) α-aminomáselná kyselina CAbu) sarkosin CSar)
N-methylleucin CMeLeu) valin CVal)
N-methy1leucin CMeLeu) alanin CAla)
CD)-alanin CCD)-Ala)
N-methy1leucin CMeLeu)
N-methy1leucin <MeLeu)
N-methylvalín CMeVal) derivát cyklosporinu obecného
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je vzorce I
D
I
Cl) kde znamená ft zbytek CL>-a-N-methylamino-ři-hydroxykysel iny obecného vzorce
II
kde znamená
R1 skupinu n-butylovou nebo 1-butenylovou, zbytek a-aminomáselné kyseliny, a-aminovalerové Cnorvalinu), threoninu nebo valinu, kyseliny
C zbytek substituovaného sarkosinu obecného vzorce III ch3
CIII>
COOH kde znamená
X skupinu S-C0jn-R2, kde znamená n nulu, 1 nebo 2 a R2 atom vodíku, nesubstituovanou nebo substituovanou, nerozvětvenou nebo rozvětvenou, acyklickou, monocyklickou nebo polycyklickou, nenasycenou nebo nasycenou nižší alkylovou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou arylovou
skupinu nebo heteroarylovou skupinu nebo X znamená skupinu O-R3. kde znamená R3 atom vodíku, nesubstituovanou nebo substituovanou, nerozvětvenou nebo rozvětvenou, nasycenou nebo nenasycenou, acyklickou, monocyklickou nebo polycyklickou, nižší alkylovou skupinu, nebo acylovou skupinu nebo X znamená sulfoniovou skupinu obecného vzorce IV “1
CIV)
R5
Y kde znamená
R4 a R5 na sobě nezávisle nižší alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu a Y“ anion nebo X znamená skupinu obecného vzorce V
R6
S
R8 tV) γkde znamená
Re a R7 na sobě nezávisle nižší alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu nebo spolu dohromady kruh a
Re atom vodíku nebo substituovanou nebo nesubstituovanou nižší alkylovou skupinu a Y anion nebo znamená
C zbytek obecného vzorce VI
O tví) γ· • 0 □ • · · · · 0 0 0 • * · · ·«···· • · · · 0 0 0 0 ··· ··· ··· 000· 00 00 kde znamená Ϋ- anion,
D zbytek N-methylleucinu, gama-hydroxy-N-methy1leucinu, N-methy lvalinu nebo N-methylisoleucinu,
E zbytek valinu
F zbytek N-methylleucinu,
G zbytek alaninu,
H zbytek glycinu, CDl-alaninu, CD)-serinu nebo 0-hydroxyethyl-CD)-serinu,
I zbytek N-methylleucinu,
K zbytek N-methylleucinu,
L zbytek N-methylval inu, a jeho farmaceuticky přijatelných solí.
1-Butenylová skupina ve zbytku ft má s výhodou trans konfiguraci.
Jakožto příklady nižší alkylové skupiny se uvádějí skupina methylová, ethylová, propylová, isopropylová, n-butylová, sek.-butylová, isobutylová, terč.-buty1ová, 1-pentylová, 2-pentylová. 3-pentylová, isopentylová, terč.-pentylová, neopentylová, hexylová a její izoméry.
Jakožto příklady monocyklické nižší alkylové skupiny se uvádějí skupina cyklopropylová, cyklobuty1ová, cyklopentylová a cyklohexylová.
Jakožto příklady polycyklické nižší alkylové skupiny se uvádějí skupina bicykloC2.1.11hexylová, norbornylová a bicyklo!2.2.2]oktylová.
Jakožto příklady nenasycené nižší alkylové skupiny se uvádějí skupina vinylová, allylová, butenylová, pentenylová. pentadienylová, hexenylová a hexadienylová.
Jakožto příklady substituentů těchto skupin se uvádějí hydroxylová skupina, methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, isopropoxyskupina, aminoskupina, monoalkylaminoskupina, dialkyalaminoskupina, acy1aminoskupina, atom halogenu, skupina acylová, karboxyskupina a karbamidoskupina.
Jakožto příklady monoalkylaminoskupiny se uvádějí methylaminoskupina, ethylaminoskupina, n-propylaminoskupina, isopropyl aminoskupina, n-butylaminoskupina, isobutylaminoskupina, sek.-butylaminoskupina, terč.-butylaminoskupina, 1-pentylaminoskupina, 2-pentylaminoskupina, 3-pentylaminoskupina, isopentylaminoskupina, terč.-pentylaminoskupina, neopentylaminoskupina, hexylaminoskupina a její izoméry.
Jakožto příklady dialkylaminoskupiny se uvádějí N,N-dimethylaminoskupina, N-methy1-N-ethylaminoskupina a N,N-diethylaminoskupina, N-propyl-N-methylaminoskupina, N-methyl-N-isopropyl aminoskupina, dipropylaminoskupina, diisopropylaminoskupi na, n-buty1-N-methy1aminoskupina a její izoméry, N-butyl-N-ethylaminoskupina a její izoméry, N-butyl-N-propylaminoskupina a její izoméry a N,N-dibutylaminoskupina a její izoméry.
Alkylové podíly dialkylaminoskupiny mohou také vytvářet dohromady kruh. Jako příklady se uvádějí skupina azetidinová, pyrrolidinová. piperidinová, morfolinová, piperazinová, N' -alky lpiperazinová, azabicyklo[2.1.11hexanová, azanorbornanová a azabicykloC2.2.2]oktanová skupina.
Jakožto příklady acylové skupiny se uvádějí formylová, acetylová, propionylová, butyryl, pivaloylová, benzoylová a alkoxykarbonylová skupina.
Jakožto příklady acylaminoskupiny se uvádějí N-formylaminoskupina, N-acetylaminoskupina, N-terc--butoxykarbonylaminoskupina, N-benzyloxykarbonylaminoskupina, N-benzoylaminoskupina, N-ftaloylaminoskupina.
Jakožto příklady substituované arylové skupiny se uvádějí tolylová, chlorfenylová, methoxyfenylová, aminofenylová, dimethyl ami nof enyl ová, 1-naftylová a 2-naftylová skupina.
Jakožto příklady heteroarylové skupiny se uvádějí thiazolová, oxazolová, imidazolová, pyridinová, pyrazolová, pyrimidinová, pyrazinová, triazinová, benzthiazolová, benzoxazolová a benzimidazolová skupinaJakožto příklady sulfoniové skupiny se uvádějí dimethylsulfoniová, S-raethyl-S-fenylsulfoniová, S-methyl-S-allylsulfoniová, S-methyl-S-karboxamidomethylsulfoniová, S-dodecyl-Smethylsulfoniová skupina.
Jakožto příklady skupin obecného vzorce V se uvádějí Nmethylpyridinium-2-ylthioskupina, N-methylpyridinium-4-ylthioskupina, N-methyltriazinylthioskupina, N-methylbenzthiazol-2ylthioskupina, pyridinium-2-ylthiotoluensulfonátová skupina, pyridinium-4-ylthiotoluensulfonátová skupina, pyridínium-2-ylthiomethansulfonátová skupina.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená C zbytek sarkosinu substituovaný skupinou S-R2 , se připravují vytvářením polyaniontu z cyklosporinů, ve kterých znamená C zbytek sarkosinu a reakcí těchto polyaniontfi se vhodnými sírovými elektrofily, jako jsou disulfidy, thiosulfináty, sulfeny1halogenidy, • · · 0 *0 0
0· · • · ·· nebo sulfoniové soli odvozené od disulfIdu. Polyanionty se připravují zpracováním cyklosporinů ve vhodném rozpouštědle při nízké teplotě nadbytkem silné zásady. Jakožto příklady silných zásad se uvádějí alkalické amidy, například lithiumamid, natriumamid, 1 ithiumdiisopropylamid nebo 1ithiumhexamethyldisilazid. Jakožto příklady inertních rozpouštědel, používaných při těchto reakcích, se uvádějí tetrahydrofuran, dioxan, diethylether, methy1-ter.-butylether nebo kapalný amoniak.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená C zbytek sarkosinu substituovaný skupinou S-R2 se dále připravují výměnou substituentu X ve sloučenině obecného vzorce I, kde znamená C zbytek sarkosinu substituovaný skupinou X, kde znamená X skupinu obecného vzorce IV nebo V, thioly obecného vzorce HS-Rz, kde znamená R2 nižší alkylovou, arylovou nebo acylovou skupinu.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená C zbyteksarkosinu substituovaný skupinou S-R2, kde znamená R2 atom vodíku, se připravují zpracováním sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená C zbytek sarkosinu substituovaný skupinou S-Ra, kde znamená R2 acylovou skupinu, ve vhodném rozpouštědle amoniakem, hydrazinem, hydroxylaminem nebo jejich organickými deriváty, jako jsou methylamin, benzylamin, methylhydrazin nebo dimethylhydrazin. Vhodnými rozpouštědly pro tyto reakce jsou alkoholy, například methanol nebo ethanol, ethery, například diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan, nebo inertní aprotická rozpouštědla, například diemthylformamid. Získaný thiol se může izolovat, avšak vhodněji se přímo alkyluje přidáním do reakční směsi alkylačního činidla, jako jsou alkylhalogenid nebo estery alkoholů s kyselinou sírovou nebo s organickou sulfonovou kyselinou, jako jsou 4-toluensulfonová kyselina, methansulfonová kyselina nebo trifluormethansulfonová kyselina. Vynález tak umožňuje připravovat sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená C zbytek sarkosinu substituovaný skupinou S-R2, kde znamená R2 substituovanou nebo nesubstituovanou.
·· ·· ·· • · · · · • · · · · • · · · · · rozvětvenou nebo nerozvětvenou, nasycenou nebo nenasycenou acyklickou, monocyklickou nebo polycyklickou nižší alkylovou skupinu.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená C zbytek sarkosinu substituovaný skupinou SO-R2 nebo SO2-R2, se připravují zpracováním sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená C zbytek sarkosinu substituovaný skupinou S-R2 , vhodným oxidačním činidlem v inertním rozpouštědle. Jakožto příklad takových oxidačních činidel se uvádějí peroxid vodíku, chlorát sodný, perjodát sodný, peroxyoctová kyselina, meta-chlorperoxybenzoová kyselina nebo persulfát draselný. Příkladnými rozpouštědly pro tuto reakci jsou směsi vody s organickými rozpouštědly, jako jsou například tetrahydrofuran, dioxan nebo kyselina octová nebo bezvodá organická rozpouštědla, jako jsou dichlormethan, chloroform, tetrachlorethan, tetrahydrofuran nebo dioxan.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená C zbytek sarkosinu substituovaný skupinou O-R3 , se mohou připravovat výměnou substituentu S-R2 ve sloučenině obecného vzorce I, kde znamená C zbytek sarkosinu substituovaný skupinou S-R2- Výměnná reakce se provádí za použití kovových solí, které mají afinitu k síře, jako jsou například acetát rtuti, stříbra nebo mědi, může se však také provádět v přítomnosti Bronstedovy nebo Lewisovy kyseliny. Kyselá povaha Bronstedových kyselin je způsobena jejich schopností působit jako donory protonů. Jakožto příklady takových kyselin se uvádějí kyselina sírová, toluensulfonová nebo kafrsulfonová, chlorovodíková avšak také octová, mravenčí a jiné karboxylové kyseliny. Lewísovými kyselinami jsou sloučeniny mající afinitu pro volné elektronové páry a vytvářející koordinační komplexy se skupinami majícími volné elektronové páry- Jakožto příklady Lewisových kyselin se uvádějí fluorid boritý, chlorid titaničitý, chlorid hlinitý a chlorid zinečnatý. Takové Bronstedovy nebo Lewisovy kyseliny nebo kovové soli převádějí S-R2 nebo S-R3 substituenty na sar10
kosinové poloze cyklosporinového makrocaklu na uvolKované skupiny za vytváření přechodného kationtu obecného vzorce VI, který může dále reagovat s nukleofily, obsaženými v reakční směsi, za vytváření žádaných produktů.
Vynález tak umožňuje výměnu substituentu O-R3 za jiný substituent OR3' za shora uvedených reakčních podmínek.
Sloučenina obecného vzorce I, kde aminokyselinovým zbytkem C je kation obecného vzorce VII je běžným meziproduktem pro tyto výměnné reakce- Pracovníkům v oboru je tento typ kationtu dobře znám a je analogem běžně přijatelného meziproduktu pro Mannichovu reakci. V případě cyklosporinů však nebyl takový meziprodukt popsán a je proto nový. Mannichovy reakce se používají k zavádění aminoalkýlových zbytků do nejrůznějších nukleofilů, jako jsou enoly, fenoly, enaminy, heterocykly například indol, pyrrol nebo furan. Jakožto další nukleofily, reagující s takovými kationty, se uvádějí allylsilany a vinylsilany a allylstanany a vinylstanany a rovněž acetyleny. Avšak cyklosporiny, ve kterých je aminokyselinovým zbytkem C kation obecného vzorce VII jsou obzvláště výhodným případem provedení vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu působí na enzymy označované jako cyklofiliny a inhibují jejich katalytickou aktivitu. Cyklofiliny jsou v široké míře zastoupeny v různých organismech, jako jsou lidé, kvasinky, bakterie, protozoa, metazoa, hmyz, rostliny nebo viry. V případě infekčních organismů inhibice cytofilinové katalytické aktivity sloučeninami podle vynálezu vede často k inhibičnímu působení na organismus. Kromě toho v případě lidí katalytická aktivita cytofilinu se podílí na četných různých chorobných stavech. Inhibice této katalytické aktivity je často spojena s terapeutickým účinkem. Proto se sloučeniny podle vynálezu mohou používat pro ošetřování infekcí včetně HIV jakož také houbových pathogenů a protozoálních a metazoálních parazitů. Kromě toho se sloučeniny podle vynálezu mohou používat pro ošetřování chronických zánětlivých a autoimunních nemocí včetně, avšak bez záměru na jakémkoliv omezení, rheumatoidní arthritis, lupénky a uvejtidy. Kromě toho se sloučeniny podle vynálezu mohou používat pro ošetřování neurodegenerativních nemocí, jako jsou Alzheimerova nemoc, Parkonsonova nemoc a neuropathie.
Jiným použitím sloučenin podle vynálezu je ochrana tkání proti poškození spojenému s ischémii a reperfuzí, jako je paralytické poškození po poranění míchy a hlavy nebo srdeční poškození po infarktu myokardu.
Kromě toho sloučeniny podle vynálezu navozují regenerativní procesy vlasů, jater, dásní nebo nervové tkáně poškozených nebo ztracených v důsledku poranění nebo jiných patologických stavů, jako je poškození optického nervu při zeleném očním zákalu.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou spolu s farmaceuticky přijatelnými přísadami a/nebo excipienty podávat buď orálně ve formě kapslí, tablet nebo nápojových roztoků nebo parenterálně ve formě injekcí nebo infuzí. Mohou se také nanášet místně ve formě roztoků, očních kapek nebo gelů nebo mastí. Pro místní nebo parenterální použití je obzvláště výhodné, že na rozdíl od cyklosporinu A mají četné sloučeniny podle vynálezu zásadité substituenty, které jsou schopné vytvářet soli s fyziologicky přijatelnými kyselinami.
Denní podávaná dávka závisí na struktuře léčiva, na ošetřované nemoci a na typu prostředku a je přibližně 1 až přibližně 200 mg na kg tělesné hmotnosti.
Vynález blíže objasňují, nijak však neomezují, následující příklady praktického provedení.
| • | • | • ·· | • · | «Φ |
| • | • | • · | • · | • · |
| • | • · | • · | • · · | • · |
| • | • | • · | • · | • « |
| • t · | • · · | ··· · ··· | • · | ·· |
Příklady provedení
Příklad 1
3-<Pyridyl-4-thio)cyklosporin
Kapalný amoniak <200 ml) se kondenzuje v baňce v prostředí argonu. Čerstvý řez sadíku <1,78 g, 75 mmol) se přidá ve čtyřech podílech, načež se přidá jeden krystal dusičnanu železí tého. Reakční směs se intenzivně míchá po dobu 15 minut za získání setrvalého temně šedého zabarvení. Přidá se roztok cyklosporinu ft <5 g, 4 mmol) v terč.-butylmethyletheru <90 ml) o
v průběhu 15 minut a reakční směs se míchá pří teplotě -40 C po dobu 1,5 hodin. Přidá se roztok 2,2'-dipyridyldisulfidu <7,2 g, 33 mmol) v 70 ml terč-.butylmethyletheru a v míchání se pokračuje po dobu dalších dvou hodin při teplotě -35 až -40 °C. Přidá se pevný chlorid amonný <5,56 g, 104 mmol) a v míchání se pokračuje po dobu 10 minut při teplotě -35 C. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místností, směs se míchá po dobu dalších dvou hodin, zfiltruje se, zbytek se promyje třikrát terč.-butylmethyletherem, filtrát a promývací roztoky se spojí, extrahují se 2K roztokem hydroxidu sodného a solankou a vysuší se a vysuší se síranem sodným. Chromatografií zbytku, získaného odpařením, na oxidu křemičitém se za použití systému diethylether/methanol <96/4) získá 3-<pyridy1-4-thlo)cyklosporin ve formě dvou izomérů.
Ul-NMR chemický posun protonu na sarkosinovém zbytku [S<H3)3 pro izomér A 3-<pyridyl-4-thio)cyklosporinu je při 6,36 ppm, pro izomér B při 7,13 ppm. Odpovídající hodnoty 13C-NMR [S<H3)1 jsou 58,81 ppm a 58,45 ppm.
Podobně jako podle příkladu 1 se používají následující disulfidy za získání dále uvedených produktů:
| Pří- klad | Disulf id | Produkt | |
| 2 | 2,2'-dipyridyldisulfid | 3-(pyridyl-4-thio)cyklosporin A | |
| 3 | 2.2’-dipyridyldisulfid | 3-(pyridyl-2-thio)-4-(gama-hyd- | |
| -roxymethylleucinIcyklosporin | |||
| 4 | 2,2’-dipyridyldisulfid | 3-(pyridyl-2-thio)-4-methyl- | |
| -va1 i ncyk1ospor i n | |||
| < | 5 | 2,2'-dipyridyldisulfid | 3-(pyridyl-2-thio)-2-nor- |
| -valincyklosporin | |||
| 6 | 2,2'-dipyridyldisulfid | 3-(pyridyl-2-thio)-2- | |
| -va1 incyk1osporin | |||
| 7 | 2,2’-dipyridyldisulfid | 3-(pyridyl-2-thio)-8-(D)- | |
| -ser i ncyk1ospor i n | |||
| 8 | dif enyldisulfid | 3-(fenylthio>cyklosporin fl | |
| 9 | 2,2' -dlmethylamino- | 3-(2-dimethylaminoethylthio)- | |
| -ethyldisulf id | cyklosporin | ||
| 10 | 2,2'-merkaptobenz- | 3-(merkaptobenzthiazol- | |
| -thiazolyldisulf id | -2-ylthio)cyklosporin | ||
| Tyto | produkty mají následující | fyzikálně chemické hodnoty: | |
| Pří- | Produkt | S(H3) S(C3) Vypoč. Vysoce | |
| klad | (CDCI3) (CDCI3) hmotn. rozli- | ||
| šuj ící | |||
| MS | |||
| 2 | 3-(pyridyl-4-thio)- | ||
| cyklosporin ft | |||
| izomer fl | 6,36 60,19 1311,84 1311,8850 | ||
| * | izomér B | 7,13 58,46 | |
| 3 | 3-(pyridyl-2-thio)-4- -(gama-hydroxymethyl- leucinlcyklosporin | 7,12 58,58 1327,84 1327,7922 | |
| 4 | 3-(pyridyl-2-thio)-4- -methylvalincyklosporin | 7,12 58,45 1297,83 1297,7507 |
| 5 | 3-Cpyridyl-2-thio>-2- | 7,12 | 58,77 | 1325,86 | 1325,8316 |
| 6 | norva1 i ncyk1ospori n 3-Cpyridyl-2-thio)-2- -valincyk1osporin izomér A | 7,08 | 58,81 | 1325,86 | 1325,8517 |
| 7 | izomér B 3-Cpyridyl-2-thio)-8~ -CD)-serincyk1osporin i zomér A izomér B | 7,33 7,11 7,60 | 58,45 58,12 57,63 | 1327,84 | 1327,8436 |
| 8 | 3-Cfenylthiojcyklo- | 6,18 | 63,62 | 1310,85 | 1310,8732 |
| 9 | sporin A 3-C2-dimethylaminoet- | 5,77 | 59,32 | 1305,89 | 1305,8762 |
| 10 | hy1thio>cyk1osporin 3-Cmerkaptobenz- -thiazol-2-ylthio)- cyklosporin izomér A | 7,00 | 63,00 | 1367,86 | 1366,8120 |
| i zomér B | 7,56 | 60,90 |
Příklad 11
3'-Acetoxy-3-fenylthlocyklosporin
Do míchaného roztoku 700 mg produktu podle příkladu 8 a 300 mg 4-dimethylaminopyridinu ve 3 ml pyridinu se přidá 0,5 ml acetanhydridu. Roztok se míchá při teplotě okolí po dobu 36 hodin a zředí se 20 ml studené vody. Reakční směs se extrahuje třikrát ethylacetátem, organické extrakty se spojí a promyjí se postupně IN kyselinou sírovou, vodou a solankou a vysuší se síranem sodným. Zbytek, získaný odpařením k suchu, se chromatografuje na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. 3’-Acetoxy-3-fenylthlocyklosporin se získá jako žlu..- 15
* · ♦ · · · · ·· ··· ···· ·« ·· tá pěna.
Příklad 12
3',3-Diacetoxycyklosporin
Rozpustí se produkt podle příkladu 11 C100 mg) ve 2 ml kyseliny octové, přidá se octan rtutnatý C100 mg) a rekční « směs se udržuje zahříváním na teplotě 50 C po dobu tří hodin.
Po odpaření k suchu se zbytek vyjme do ethylacetátu a promyje » se roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří se k suchu. Chromatografií zbytku na silikagelu se získá 45 mg 3',3-diacetoxycyklosporinu. Charakteristické NMR signály této sloučeniny v deuterochloroformu jsou při 6,80 ppm Csarkosin H) a 74,53 ppm Csarkosin C).
Příklad 13
3-ftcetoxycyk1ospori n
Do míchaného roztoku 500 mg produktu podle příkladu 8 ve 3 ml kyseliny octové se přidá octan stříbrný C100 mg) a reakční směs se zahříváním udržuje na teplotě 50 C po dobu 20 hodin. Po odpaření k suchu se zbytek vyjme do ethylacetátu a promyje se roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří se k suchu. Chromatografií zbytku na silikagelu se získá 45 mg 3-acetoxycyklosporinu.
‘ Charakteristické NMR signály této sloučeniny v deuterochloroformu jsou při 6,82 ppm Csarkosin H) a 74,40 ppm Csarkosin C)Příklad 14
3-Methoxycyk1osporin
Rozpustí se produkt podle příkladu 1 C131 mg) ve 2 ml • · • · · · · · · • · ·· ··· · * ·· 9 • · · ···«« * · · · ······ • · · · · · · · ··· ··· ···»··« « » ·« methanolu, přidá se kafrsulfonová kyselina C25 mg) a rekční o
směs se udržuje zahříváním na teplotě 50 C po dobu pěti hodin Po přidání vodného amoniaku CO,5 ml) a odpaření k suchu se zbytek vyjme do ethylacetátu a promyje se roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří se k suchu. Chromatografií zbytku na silikagelu se získá 45 mg 3-methoxycyklosporinu. Charakteristické NMR signály této sloučeniny v deuterochloroformu jsou při 5,84 ppm Csarkosin H) a 83,30 ppm Csarkosin C).
Tato sloučenina se také připraví za těchže podmínek za použití produktu podle příkladu 12 jakožto výchozí látky místo produktu podle příkladu 1.
Podobně jako podle příkladu 14 se použijí následující alkoholy pro přípravu následujících produktů:
| Pří- | Alkohol | Produkt | SCH3) | 6CC3) |
| klad | (CDCI3) | CCDC13) | ||
| 15 | ethanol | 3-ethoxycyk1ospori n | 5,93 | 81,58 |
| 16 | isopropanol | 3-i sopropy1cyk1ospor i n | 6,02 | 79,50 |
Příklad 17
CD-Sar-Cterc.-butoxy)31cyklosporin
Způsobem podle příkladu 14 avšak za použití produktu podle příkladu 10 místo produktu podle příkladu 1 a terč.-butanolu místo methanolu se získá [D-Sar-Cterc.-butoxy)3]cyklosporin- Charakteristické NMR signály této sloučeniny v deuterochloroformu jsou při 6,09 ppm Csarkosin H) a 76,00 ppm Csarkosin C). Vypočtená specifická hmotnost je 1274,74, specifická hmotnost stanovená vysoce rozlišovací MS je 1274,898884.
Příklad 18 [D-Sar-Callyloxy)33 cyklosporin
Způsobem podle příkladu 17 avšak za použití allylalkoholu místo terč.-butanolu se získá [D-Sar-<allyloxy)3]cyklosporin. Charakteristické NMR signály této sloučeniny v deuterochloroformu jsou při 5,96 ppm Csarkosin H) a 80,80 ppm Csarkosin C). Vypočtená specifická hmotnost je 1258,69, specifická hmotnost stanovená vysoce rozlišovací MS je 1257,867583.
Příklad 19
C D-Sar-Chydroxy}3 3 cyklosporin
Produkt podle příkladu 1 <130 mg} se rozpustí ve 2 ml tetrahydrofuranu, přidá se IN kyselina sírová <1 ml} a reakční o
směs se zahříváním udržuje na teplotě 50 C po dobu pěti hodin- Po přidání vodného amoniaku <0,5 ml} se přidá ethylacetát, reakční směs se intenzivně protřepe a po oddělení organické vrstvy se organická vrstva promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří se k suchu. Chromatografií zbytku na silikagelu se získá 55 mg [D-Sar-<hydroxy)33cyklosporinu. Charakteristické NMR signály této sloučeniny v deuterochloroforrau jsou při 6,96 ppm <sarkosln H). Vypočtená specifická hmotnost je 1218,63, specifická hmotnost stanovená vysoce rozlišovací MS je 1217,836248.
Příklad 20 [D-Sar-< acety1th i o)3 3 cyk1ospor i n
Produkt podle příkladu 1 <500 mg) se rozpustí ve 2 ml tetrahydrofuranu a přidají se 2 ml thiooctové kyseliny. Přidá se kafrsulfonová kyselina <200 mg) a reakční směs se zahřívá18 ním udržuje na teplotě 50 C po dobu pěti hodin. Po přidání vodného amoniaku Cl ml) se přidá ethylacetát, reakční směs se intenzivně protřepe a po oddělení organické vrstvy se organická vrstva promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří se k suchu. Chromatografií zbytku na silikagelu se získá 225 mg tD-Sar-Cacety1thio)31cyklosporinu. Charakteristické NMR signály této sloučeniny v deuterochloroformu jsou při 6,50 ppm Csarkosin H) a 57,60 ppm Csarkosin C). Vypočtená specifická hmotnost je 1276,73 a specifická hmotnost stanovená vysoce rozlišovací MS je 1276,824005.
Příklad 21 [D-Sar-Cmethylthio)31cyklosporin
V prostředí argonu se produkt podle příkladu 19 C120 mg) rozpustí v 1 ml ethanolu. Přidá se Ν,N-dimethylhydrazin C60 mg) a reakční směs se míchá po dobu pěti hodin. Po přidání methyljodidu CO,5 ml) se v míchání pokračuje přes noc. Reakční směs se odpaří k suchu a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a IN kyselinu sírovou. Organická vrstva se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, vysuší se síranem sodným a odpaří se k suchu. Chromatografií zbytku na silikagelu se získá 75 mg CD-Sar-Cmethylthio)31cyklosporinu. Sloučenina má následující optickou rotaci: [«]2od = -215 , c = 1 CHCI3 Hodnota E«]2Od - -215 °, c = 1 CHCI3 se pro tuto sloučeninu uvádí.
Příklad 22
ED-Sar-(2-CN-Boc-3-aminopropoxy))3]cyklosporin
Produkt podle příkladu 10 C140 mg) se rozpustí ve 5 ml suchého tetrahydrofuranu, přidá se 175 mg N-Boc-3-aminopropanolu a kafrsulfonová kyselina C30 mg) a reakční směs se zahří♦ · — 19 váním udržuje na teplotě 50 C po dobu dvanácti hodin. Směs se odpaří k suchu, zbytek se vyjme do ethylacetátu a do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vrstvy se oddělí, organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří se k suchu. Opakovanou chromatografií zbytku na silikagelu se získá 75 mg [D-Sar-C2-CN-Boc-3-aminopropoxy))33cyklosporinu a 23 mg [D-Sar-C2-C3-aminopropoxy))3lcyklosporinu. Charakteristické NMR signály [D-Sar-C2-CN-Boc-3-aminopropoxy))33cyklosporin v deuterochloroformu jsou při 5,97 ppm Csarkosin H) a [D-Sar-C2-C3-aminopropoxy))31cyklosporinu při 5,91 ppm Csarkosin C>.
Podobným způsobem jako podle příkladu 22 a za použití následujících alkoholů se získají následující produkty:
| Pří- | Alkohol | Produkt |
| klad 23 | N-Boc-2-aminoet- | [D-Sar-C2-CN-Boc-3-aminoethoxy))31 - |
| hanol | -cyklosporin | |
| 24 | ED-Sar-C2-C3-aminoethoxy))3]- | |
| 25 | N-Boc-5-aminopen- | -cyklosporin CD-Sar-C2-CN-Boc-3-aminopentoxy))3 3 - |
| tanol | -cyklosporin | |
| 26 | ED-Sar-C2-C3-aminopentoxy>)33 - | |
| 27 | N,N-d imethy1- | -cyklosporin [D-Sar-C2-CN,N-dimethy1aminoet- |
| -aminoethanol | hoxy))31cyklosporin | |
| 28 | N,N-diethyl- | CD-Sar-C2-CN,N-diethylaminoethoxy))3 3 - |
| -am i noethano1 | -cyklosporin | |
| 29 | N-methyl-N- | [D-Sar-C2-CN-methyl-N-Cl,1-dimethyl- |
| —Cl,1-dimethy1- | -ethylj-2-aminoethoxy))33 - | |
| -ethylamino- | -cyklosporin | |
| 30 | ethanol N-ftaloyl- | ED-Sar-C2-CN-ftalimido-2-aminoet- |
| -aminoethanol | -hoxy5)3 3 cyklosporin | |
| 31 | N-Boc-2-araino- | [D-Sar-C2-CN-Boc-2-amino-3-fenyl- |
| -3-feny1propanol | -propoxy) )3 3cyk1ospor i n | |
| 32 | N-Boc-2-hydroxy- | íD-Sar-C2-CN-Boc-pyrrolidin-2-yl)- |
| -methy1pyro1 i d i n | -methoxy)>31cyk1ospor i n | |
| 33 | [D-Sar-C2-Cpyrrolidin-2-yl>- -methoxy))3[cyklosporin | |
| 34 | N-methyl-4- | [D-Sar-C2-CN-methylpiperidin-4-yl- |
| -hydroxyp i per idin | -oxy))3lcyklosporin | |
| 35 | N-methyl-3-hydro- | [D-Sar-C2-CN-methylazetidin-3-yl- |
xyazetidin -oxy))31cyklosporin
Tyto produkty mají následující charakteristické NMR signály:
| Pří- | Produkt | SCH3) | SCC3) |
| klad | C CDCls) | CCDC13) | |
| 23 | [D-Sar-C2-CN-Boc-3-aminoethoxy))3 1 - -cyklosporin | 5,96 | 82,01 |
| 24 | [D-Sar-C2-C3-aminoethoxy))31cyklosporin | 5,92 | 81,53 |
| 25 | [D-Sar-C2-CN-Boc-3-aminopentoxy))33- -cyklosporin | 5,95 | 81,76 |
| 26 | [D-Sar-C2-C3-aminopentoxy))3 3 cyklosporin | 5,94 | 81,73 |
| 27 | [D-Sar-C2-CN,N-dimethylaminoet- hoxy))3 3 cyklosporin | 5,89 | 80,63 |
| 28 | [D-Sar-C2-CN,N-diethylaminoethoxy))31 - -cyklosporin | 5,88 | 30,54 |
| 29 | [D-Sar-C2-CN-methyl-N-Cl,l-dimethyl” -ethyl)-2-aminoethoxy)>3 3 cyklosporin | 5,84 | 80,13 |
| 30 | [D-Sar-C2-CN-ftalimido-2-aminoet- -hoxy))3 3 cyklosporin | 5,99 | 82,12 |
| 31 | [D-Sar-C2-CN-Boc-2-amino-3-fenyl- -propoxy))33 cyklosporin | 5,96 | 81,89 |
| 32 | [D-Sar-C2-CN-Boc-pyrrolidin-2-yl)- -methoxy))3 3 cyklosporin | 5,87 | 79,46 |
| 33 | [D-Sar-C2-Cpyrrolidin-2-yl)- -methoxy))3 3 cyklosporin | 5,85 | 79,32 |
[D-Sar-C2-CN-methylpiperidin-4-yl21
-oxy))33cyklosporin 5.85 79.32
ED-Sar-(2-(N-methylazetidin-3-yl-oxy))33cyklosporin 6,03 78,50
Za podmínek podle příkladu 1 se mohou získat následující sloučeniny:
- ( 2 -hydroxyethy 1)th i ocyk1ospor i η,
- ( 3 - hy droxy propy 1)th i ocyk1os por i η,
3-(2-am i noethy1) th i ocyk1ospor i η,
3-(2-raethylamí noethy1) th i ocyk1ospor i η,
3-(2-ethylaminoethyl)thiocyklosporin,
3-(2-ethy1-N-methylamí noethy1)th i ocykIospor i η,
3-(2-diethylaminoethyl)thiocyklosporin,
3-C2-n-propylaminoethyl)thiocyklosporin,
- ( 2-i sopropy1am i noethy1) th i ocyk1ospor i η,
3-(2-cyk1opropy1am i noethy1) th i ocyk1ospor i η,
- ( 2 - n-propy1methy1am i noethy1)th i ocyk1ospor i η,
3-< 2-n-propy1ethy1am i noethy1) th i ocyk1ospor i η,
3-(2-methylisopropylaminoethyl)thiocyklosporiη,
3-(2-methy1cyk1opropylamí noethy1) th i ocyk1ospor i η,
3-(2-ethylisopropylaminoethyl)thiocyklosporin,
3-(2-d iisopropylaminoethyl)thiocyk1osporiη,
3-(2-n-propy1isopropylaminoethyl)thiocyklosporin,
- ( 2 -n-buty1am i noethy1) th i ocyk1ospor i η,
3-(2-sek.-butylaminoethyl)thiocyklosporiη,
- ( 2 - i s obuty1am i noethy1) th i ocyk1os por i η,
3-(2-terc.-butylaminoethy1jthlocyklosporin,
3-(2-n-butylmethy1am i noethy1) th i ocyk1ospor i η,
3-(2-n-buty1ethy1am i noethy1) th i ocyk1ospor i η,
3-(2-n-buty1isopropylaminoethyldthiocyklosporin,
3-(2-sek.-butylmethy1am i noethy1) t h i ocyk1os por i η,
3-(2-sek.-buty1ethy1am i noethy1) th i ocyk1ospor i η,
3-(2-sek--butylisopropylaminoethyl)thiocyklosporin,
3-(2-terc.-butylmethy1am i noethy1) th i ocyk1ospor i η, • 0 ·· ··
3-C2-terc.-buty1ethylaminoethyl)thiocyklosporin, 3-C2-terc.-butylisopropylaminoethy1Ithiocyklosporin,
3-C 2-azet i d i noethy1 > th i ocyk1ospori n,
3-C2-pyrrolIdinoethyl)thiocyklosporin,
3-C 2-p i per i d i noethy1) th i ocyk1ospor i n,
3-C2-morfolinoethylDthiocyklosporin,
3-C 2-p i peraz i noethy1) th i ocyk1ospor1n,
3-C 2-N-methylpiperaz i noethy1) th iocyk1ospor i n,
3-C2-N-terc.-butylpiperazinoethyl)thiocyklosporin 3-C3-azetidinyl>thiocyklosporin,
3-C N-methy1-3-azet i d i ny1)th i ocyk1ospor i n,
3-C N-ethy1-3-azet i d i ny1)th i ocyk1ospor i n,
3-CN-isopropyl-3-azetidinyl>thiocyklosporin,
- C 3-pyrrolidi ny1)th i ocyk1ospor i n,
3-CN-methyl-3-pyrrolidinyl)thiocyklosporin,
3-CN-ethyl-3-pyrrolidinyl)thiocyklosporin,
3-CN-isopropyl-3-pyrro1 idiny1>thiocyklosporin,
3-C4-piperidiny1Ithiocyklosporin,
3-C N-methy1-4-p iper i d i ny1)th iocyk1ospor i n,
3-CN-ethy1-4-piperidinyl)thiocyklosporin,
- CN-isopropyl-4-pi per idinyl ) thiocykl ospor i n,,
3-C2-hydroxyethyl)thio-2-valincyklosporin,
3-C3-hydroxypropyl)thio-2-valincyklosporin,
3-C2-aminoethyl)thio-2-valincyklosporin,
3-C2-methylaminoethyl>thio-2-valincyklosporin,
3-C2-ethylaminoethyl)thio-2-valincyklosporin,
3-C2-ethy1-N-methylaminoethy1)thio-2-valincyklosporin, 3-C2-diethylaminoethy1)thio-2-valincyklosporin,
3-C 2-n-propy1am i noethy15 th i o-2-va1 i ncyk1ospor i n,
3-C 2-i sopropy1am i noethy1> th i o-2-va1 i ncyk1ospor i n,
3-C 2-cyk1opropy1am i noethy1)th i o-2-va1 i ncyk1ospor i n,
3-C2-n-propylmethylaminoethyl)thio-2-valincyklosporin, 3-C 2-n-propy1ethy1am i noethy1)th i o-2-va1 i ncyk1ospor i n, 3-C2-methylisopropylarainoethy1)thio-2-valincyklosporin
3-(2-methylcyklopropylaminoethy1)thio-2-valincyklosporin, 3-(2-ethy1isopropylaminoethy1)thio-2-valincyklosporin,
3-(2-di isopropylaminoethyl)thio-2-valincyklosporin, 3-(2-n-propylisopropylaminoethy1)thio-2-valincyklosporin, 3-(2-n-butylaminoet.hyl )thio-2-val incyklosporin,
3-(2-sek.-buty1am i noethy1)th i o-2-va1 i ncyklospor i n,
3-(2-i sobuty1am i noethy1)th i o-2-va1 i ncyk1ospor i n,
3-(2-terc.-buty1am i noethy1)th i o-2-va1 i ncyk1ospor i n, 3-(2-n-butylmethylaminoethyl)thio-2-valincyklosporin, 3-(2-n-buty1ethylaminoethy1)thio-2-valincyklosporin,
3-(2-n-butylisopropylaminoethyl>thio-2-valincyklosporin,
3-(2-sek.-buty1methylaminoethy1>thi0-2-valincyklosporin, 3-(2-sek.-buty1ethy1am i noethy1)th i o-2-va1 i ncyk1ospor i n, 3-(2-sek.-butylisopropylaminoethyl)thio-2-valincyklosporin, 3-(2-terc.-buty1methylaminoethy1)thio-2-valincyklosporin,
3-(2-terc.-butylethylaminoethy1)thio-2-valincyklosporin,
3-(2-terc.-butylisopropylaminoethy1)thio-2-valincyklosporin, 3-(2-azet. idinoethyl )thio-2-val incyklosporin,
3-(2-pyrrolidinoethyl)thio-2-valincyklosporin,
3-(2-piperidinoethyl)thio-2-valincyklosporin,
3-(2-morfolinoethyl>thio-2-valincyklosporin,
3-(2-piperazinoethyl)thio-2-valincyklosporin,
3-(2-N-methylpi peraz i noethy1)th i o-2-va1 i ncyk1ospor i n,
3-(2-N-terč.-butylpi peraz i noethy1)th i o-2-va1 i ncyk1ospor i n, 3-(3-azetidinyl>thio-2-valincyklosporin,
- ( N-methy1-3-azet i d i ny1)thi o-2-vali ncyk1ospor i n,
3-(N-ethyl-3-azetidinyl)thio-2-valincyklosporin,
3-(N-isopropy1-3-azet i d i ny1)th i o-2-va1 i ncyk1ospori n,
3-(3-pyrrolidinyl)thio-2-valincyklosporin,
3-(N-methy1-3-pyrro1 i d i ny 1) th i o-2-va1 i ncyk1ospori n,
3-(N-ethyl-3-pyrrolidiny1)thio-2-valincyklosporin,
3-(N-isopropyl-3-pyrrolidiny1)thio-2-valincyklosporin, 3-(4-piperidinyl)thio-2-valincyklosporin,
3-(N-methyl-4-piperidinyl)thio-2-valincyklosporin,
3-(N-ethyl-4-piperidiny1)thio-2-valincyklosporin,
999
9 ·· 99 99 ~
9 9 9 9 · · 99 9
9 9 9 9 9 9
9 9 999999
9 9 9 9 9 9
999 999 9999 99 99
3-CN-isopropyl-4-piperidinyl)thio-2-valincyklosporin,
- C 2-hydroxyethy1) th i o-4-C gamahydroxymethy11euci n)-cyklosporin,
- C 3-hydroxypropy1) th i o-4-C gamahydroxymethy11euc i n ) -cyklosporin,
- C 2 - am i noethy1> th i o-4-C gamahydroxymethy11euc i n)cyk1ospor i η,
3-C 2-methy1am i noethy1)th i o-4-C gamahydroxymethy11euc i n ) -cyklosporin,
3-C 2-ethy1am i noethy1)th i o-4-C gamahydroxymethylleucin)-cyklosporin,
- C 2-ethy1-N-methy1am i noethy1)th i o-4-C gamahydroxymethy11euc i n) -cyklosporin,
3-C2-diethylaminoethyl)thio-4-Cgamahydroxymethy1leucin)-cyk1ospor i η,
3-C2-n-propy1am i noethy1)th i o-4-Cgamahydroxymethy11euc i n)-cyklosporin,
3-<2-isopropylamlnoethyl)thio-4-Cgamahydroxymethy1leuc in)-cyklosporin,
- C 2-cyk1opropy1am i noethy1)th i o-4-Cgamahydroxymethy11euc i n)-cyklosporin,
3-C 2-n-propy1methy1am i noethy1)th i o-4-Cgamahydroxymethy11euc i n) -cyklosporin,
3-C 2-n-propy1ethy1am i noethy1)th i o-4-Cgamahydroxymethy11euc i n)cyklosporin,
3-C 2-methy1 i sopropy1am i noethy1)th i o-4-C gamahydroxyraethy1-1euc i n)cyk1ospor i η,
- C 2-methy1cyk1opropy1am i noethy1)th i o-4-Cgamahydroxymethy1leucin)cyklosporin
3-C2-ethy1 i sopropy1am i noethy1)th i o-4-Cgamahydroxymethy11euc i n) -cyklosporin,
3-C2-di isopropylaminoethyl)thio-4-Cgamahydroxymethy1leucin)-cyklosporin,
- C 2-n-propy1 i sopropy1am i noethy1)th i o-4-C gamahydroxymethy1-1euc i n)cyk1ospor i η,
3-C2-n-butylami noethy1) t h i o -4 - C gamahydroxymethy11euc i n)-cyk1ospori η,
3-C2-sec.-butylaminoethyl)thio-4-Cgamahydroxymethy1leucin)-cyklosporin,
3-C2-i sobuty1am i noethy1)th i o-4-Cgamahydroxymethy11euc i n ) -cyklosporin.
3-C2-terc.-butylaminoethyl)thio-4-Cgamahydroxymethylleucin)-cyklosporln,
3-C 2-n-butylmethy1am i noethy1)th i o-4-C gamahydroxymethy11euc i n ) -cyk1osporin,
3-C2-n-butylethylami noethy1)th i o-4-C gamahydroxyraethy11euc i n ) -cyklosporin,
3-C 2-n-butylis opropy1am i noethy1)th i o-4-C gamahydroxymethy1-leucin)cyklosporin,
3-C2-sec.-butylmethylaminoethy1)thio-4-Cgamahydroxymethyl-leucin)cyklosporin,
3-C2-sec.-butylethylaminoethy1)thio-4-Cgamahydroxymethy1leucin) -cyklosporin,
3-C 2-sec--buty1 i sopropy1am inoethy1)th i o-4-C gamahydroxymethy1-1eucin)cyklosporin,
3-C2-terc.-butylmethylaminoethyl)thio-4-Cgamahydroxymethy1-1euc i n)cyk1ospor i η,
3-C 2-terč.-buty1ethy1am i noethy1)th i o-4-Cgamahydroxymethy1-leucin)cyklosporin,
3-C 2-terč.-buty1 i sopropy1am i noethy1)th i o-4-Cgamahydroxymethy1-leucin)cyk1osporin,
3-C 2-azet i d i noethy1)th i o-4-Cgamahydroxymethy11euc i n)-cyklosporin,
3-C2-pyrrolidinoethyl)thio-4-Cgamahydroxymethy1leucin)-cyklosporin,
3-C 2-p i per i d i noethy1)th i o-4-C gamahydroxymethy11euc i n)-cyklosporin,
3-C2-morfolinoethy1)thio-4-Cgamahydroxymethy1leucin)-cyklosporin,
3-C 2-p i peraz i noethy1)th i o-4-Cgamahydroxymethy11euc i n)26 .1
| • | fí | • 9 | 9 9 | 99 |
| • | 9 9 | 9 | • 1 | |
| • « | • | 9 9 9 | 9 | • I |
| • | • | • · | 9 | 9 9 |
| • · · | 9 · | 9 9 |
-cyklosporiη,
- C 2 - N-methylpi perazi noethy1)th i o-4-C gamahydroxymethy11eucin)-cyklosporin,
3-C2-N-terc.-butylpiperazinoethyl)thio-4-Cgamahydroxymethy1-leucin)cyklosporin,
3-(3-azet idinyl)thio-4-C gamahydroxymethy11euc i n )cyk1ospori η,
3-C N-methy1-3-azet i d i ny1)th i o-4-C gamahydroxymethy11euc i n)-cyklosporin,
- C N-ethy1-3-azet i d i ny1)th i o-4-C gamahydroxymethy11euc i n ) -cyklosporin,
- C N-i sopropy1-3-azet i d i ny1)th i o-4-Cgamahydroxymethy11euc i n ) -cyklosporln,
3-<3-pyrrol idinyl ) th i o-4-(. gamahydr oxymethy 1 leucin)cyklosporin, 3-CN-methyl-3-pyrrolidinyl)thio-4-Cgamahydroxymethy1leucin)-cyklosporin,
3-(N-ethyl-3-pyrrolidinyl)thio-4-<gamahydroxymethy1leucin)-cyklosporin,
3-CN-isopropyl-3-pyrrolidinyl)thio-4-Cgamahydroxymethy1leucin) -cyklosporin,
3-C4-p i per idinyl)thio-4-C gamahydroxymethy11euc i n)cyk1ospor i η,
- C N-methy1-4-p i per idinyl)thio-4-C gamahydroxymethy11euc i n)-cyklosporin,
3-(N-ethy1-4-piperidiny1)thio-4-Cgamahydroxymethy1leuc in)-cyklosporin,
3-C N-i sopropy1-4-p i per i d i ny1)th i o-4-C gamahydroxymethy11 euc i n)-cyklosporin,
3-C2-hydroxyethyl)thio-2-norvalincyklosporin,
3-C3-hydroxypropyl)thio-2-norvalincyklosporin,
3-C2-aminoethyl)thio-2-norvalincyklosporin,
3-C 2-methy1am i noethy1)th i o-2-norva1 i ncyk1ospor i η,
3-C 2-ethy1am i noethy1)th i o-2-norva1 i ncyk1ospor i η,
3-C2-ethyl-N-methylaminoethyl)thio-2-norvalincyklosporin, 3-C2-diethylaminoethy1)thio-2-norvalincyklosporin,
3-C 2-n-propy1am i noethy1)th i o-2-norva1 i ncyk1ospor i η,
2?
* • · · ·« • · · « • · · · • * · · • «Ί · Λ
3-(2-i sopropy 1 am i noethy 1) th i o-2-norva 1 i ncyk 1 ospor i η,
3-(2-cyk1opropy1am i noethy1> th1o-2-norva1 i ncyk1ospor i η,
3-( 2-n-propylmethy1am i noethy1)th i o-2-norva1 i ncyk1ospor i η, 3-<2-n-propylethylaminoethyl)thio-2-norvalincyklosporin, 3-(2-methylisopropylaminoethyl)thio-2-norvalIncyklosporin,
3-(2-methy1cyk1opropy1am i noethy1)th io-2-norva1 i ncyk1ospor i η, 3-(2-ethy1isopropylaminoethyl)thio-2-norvalincyklosporin, 3-(2-di isopropylaminoethyl)thio-2-norvalincyklosporin,
3-(2-n-propy1isopropylaminoethyl)thio-2-norvalincyklosporin,
3-<2-n-butylaminoethyl)thio-2-norvalincyklosporin,
3-(2-sek.-butylaminoethyl)thio-2-norvalincyklosporin,
3-(2-isobutylaminoethyl)thio-2-norvalincyklosporin,
3-(2-terc.-butylaminoethy1)thio-2-norvalincyklosporin,
- ( 2 - n-buty1methy1am i noethy1)th i o-2-norva1 i ncyk1ospor i η, 3-(2-n-butylethylaminoethyl)thio-2-norvalincyklosporin,
3-<2-n-butylisopropylaminoethyl)thio-2-norvalincyklosporin, 3-(2-sek.-butylmethylaminoethy1)thio-2-norvalincyklosporin, 3-(2-sek.-buty1ethylaminoethyl)thio-2-norvalincyklosporin, 3-(2-sek.-butylisopropylaminoethyl)thio-2-norvalincyklosporin, 3-(2-terc.-butylmethylaminoethyl)thio-2-norvalincyklosporin, 3-(2-terc.-buty1ethylaminoethyl)thio-2-norvalincyklosporin,
3-(2-terc.-buty1 i sopropy1am i noethy1)th io-2-norva1 i ncyk1ospor i η, 3-(2-azet idi noethy1)th i o-2-norva1 i ncyk1ospor i η,
3-<2-pyrrolidinoethyl)thio-2-norvalincyklosporin,
3-(2-p i per idi noethy1)th i o-2-norva1 i ncyklospor i η,
3-(2-morfo1 inoethy1)thio-2-norvalincyklosporin,
3-(2-p i peraz i noethy1> th i o-2-norva1 i ncyk1ospor i η,
3-(2-N-methylpiperazinoethyl)thio-2-norvalincyklosporin, 3-(2-N-terc.-butylpiperazinoethyl)thio-2-norvalincyklosporin, 3-<3-azet-idinyl )thio-2-norval incyklosporin,
- ( N-mety 1 -3 -azet i d i ny1)th i o - 2-norva 1 i ncyk 1 ospor i η,
3-(N-etyl-3-azetidinyl)thio-2-norvalincyklosporin,
3-(N-isopropyl-3-azetidinyl)thio-2-norvalincyklosporin, 3-(3-pyrrolidinyl)thio-2-norvalincyklosporin,
3-(N-mety1-3-pyrrolidiny1)thio-2-norvalincyklosporin, ··* • · ·* • · β · • · · · · · ο 9 ··«··* « · · 4 · Ο « ······« U · *4
3-CN-etyl-3-pyrrolidinyl)thio-2-norvalincyklosporin,
3-CN-isopropyl-3-pyrrolidinyl)thio-2-norvalincyklosporin, 3-C4-piperidinyl)thio-2-norvalincyklosporin, 3-CN-methyl-4-piperidinyl )thio-2-norval incyklosporin,
3-CN-ethyl-4-piperidinyl)thio-2-norvalincyklosporin, 3-(N-isopropyl-4-piperidinyl)thio-2-norvalincyklosporin,
- C 2 -hydroxyethy1)th i o-4-methy1va1 i ncyk1ospor i η,
3-C3-hydroxypropy1)thio-4-methylvalincyklosporin,
3-C2-aminoethy1)thio-4-methylvalincyklosporin,
3-C 2-methy1am i noethy1) th i o-4-methylva1 i ncyk1ospor i η,
3-C 2-ethy1am i noethy1)th i o-4-methy1va1 i ncyk1ospor i η,
- C 2 -ethy1-N-methy1am i noethy1)th i o-4-methy1va1 i ncyk1o-sporin,
3-C2-diethylami noethy1> th i o-4-methy1va1 i ncyk1ospor i η,
3-C 2-n-propy1am i noethy1)th i o-4-methy1va1 i ncyk1ospor i η,
3-C2-isopropylaminoethyl)thio-4-methylvalincyklosporin,
3-C 2-cyk1opropylamí noethy1)th i o-4-methy1va1 i ncyk1ospor i η,
3-C 2-n-propy1methy1am i noethy1)th i o-4-methy1va1 i ncyk1os por i η, 3-C 2-n-propy1ethy1am i noethy1)th i o-4-methy1va1 i ncyk1ospor i η, 3-C2-methylisopropylaminoethy1)thio-4-methylvalincyklosporin,
3-C 2-methy1cyk1opropy1am i noethy1)th i o-4-methy1va1 i ncyk1os por i n 3-C2-ethylisopropylaminoethy1)thio-4-methylvalincyklosporin, 3-C2-di isopropylaminoethy1)thio-4-methylvalincyk1ospor iη, 3-C2-n-propylisopropylaminoethy1)thio-4-methylvalincyklosporin 3-C2-n-bytylaminoethyl)thio-4-methylvalincyklosporin,
3-C2-sek--bytylaminoethyl)thio-4-methylvalincyklosporin,
3-C 2-i sobyty1am i noethy1)th i o-4-methylva1 i ncyk1ospor i η, 3-C2-terc.-bytylaminoethyl)thio-4-methylvalincyklosporin,
3-C 2-n-buty1methy1am i noethy1)th i o-4-methylvalincyklosporin,
3-C2-n-butylethylaminoethyl)thio-4-methylvalincyklosporin, 3-C2-n-but.yl i sopropy lam i noethy 1 )thio-4-methylval incyklosporin, 3-C2-sek.-byty1methylaminoethyl)thio-4-methylvalincyklosporin, 3-C 2-sek.-byty1ethy1am i noethy1)th i o-4-methy1va1 i ncyk1ospor i η, 3-C2-sek.-bytylisopropylaminoethyl)thio-4-methylvalincyk1o29
I * · · ♦ · * φ·· φφφ φφφ φ»οφ ♦ · *φ
-sporin,
3-C2-terc.-butylmethylaminoethyl)thio-4-methylvalincyklosporin 3-C2-terc--butylethylaminoethyl)thio-4-methylvalincyklosporin, 3-C2-terc.-butylisopropylaminoethyl)thio-4-methylvalincyklo-sporín,
3-C2-azetidinoethyllthio-4-methylvalincyklosporin,
3-C2-pyrrolidinethyl>thio-4-methylvalincyklosporin,
3-C 2-piper idi noethy1)th i o-4-methy1va1incyk1ospor í η,
3-C2-morfo1inoethyl)thio-4-methylvalincyklosporin,
3-C 2- p i peraz i noethy1)th i o-4-methy1va1 i ncyk1ospor i η,
3-C 2-N-methylpi peraz i noethy1)th i o-4-methylva1 i ncyk1ospor i η, 3-C2-N-terc.-butylpiperazinoethy1)thio-4-methylvalincyklo-sporin,
3-C3-azetidinyl)thiσ-4-methylvalincyklosporin,
3-CN-methy1-3-azet i d i ny1)th i o-4-methylva1 i ncyk1ospor i η, 3-CN-ethyl-3-azetidinyl)thio-4-methylvalincyklosporin,
3-CN-i sopropy1-3-azet i d i ny1)th i o-4-methy1va1 i ncyk1ospor i η, 3-C3-pyrrolidiny1)thio-4-methylvalincyklosporin,
3-CN-methy1-3-pyrro1 i d i ny1)thi o-4-methy1va1 i ncyk1ospor i η, 3-CN-ethyl-3-pyrrolidinyl>thio-4-methylvalincyklosporin,
3-CN-isopropyl-3-pyrrolidinyl)thio-4-methylvalincyklosporin,
3-CN-piperidinyl)thio-4-methylvalIncyklosporin, 3-CN-methyl-4-piperidinyl)thio-4-methylvalincyklosporin, 3-CN-ethyl-4-piperidinyl)thio-4-methylvalincyklosporin,
3-C N-i sopropy1-4-piper i d i ny1)th i o-4-methylva1 i ncyk1ospor i η,
3-C 2-hydroxyethy1)th io-4-methy1 i so1euc i ncyk1ospor i η,
3-C 3-hydroxypropy1)th iσ-4-methy1 i so1euc i ncyklospor i η, 3-C2-aminoethyl)thio-4-methylisoleucincyklosporin,
3-C 2-methy1am i noethy1)th i o-4-methy1 i so1euc i ncyk1ospor i η, 3-C2-ethylaminoethyl)thio-4-methylisoleucincyklosporin,
3-C 2-ethy1-N-methy1am i noethy1)th i o-4-methy1 i so1euc i ncyk1o-sporin,
3-C 2-d i ethy1am i noethy1}th i o-4-methy1 i so1euc i ncyk1ospor i η, ♦
• · · t
· '· 5» » f 4 u · · *4 • · ♦ n 9 ·· · • · · · · · * í .··::: s ·««·>·· «»·
3-( 2-n-propy1am i noethy1)th io-4-methy1 i so1euci ncyk1ospor i η,
3-(2-i sopropy1am i noethy1)th i o-4-methy1 i so1euc i ncyk1ospor i η,
- (2-cyk1opropy1am i noethy1> th i o-4-methy1 i so1euc i ncyk1ospor i η,
3-( 2-n-propylmethy1am i noethy1)thi o-4-methy1 i soleuc1ncyk1ospor in, 3-(2-n-propylethylaminoethyl)thio-4-methylisoleucincyklosporin, 3-(2-methylisopropylaminoethyl)thio-4-methylisoleucincyklo-sporin,
3-(2-methy1cyk1opropy1am i noethy1)th i o-4-methy1 i so1euc i n cyklosporin,
3-(2-ethy1 i sopropy1am i noethy1> th i o-4-methy1 i so1euc i ncyk1ospor i η, 3-C2-di isopropylaminoethyl)thio-4-methylisoleucincyklosporin, 3-C2-n-propylisopropylaminoethyl)thio-4-methy1isoleucin, cyklosporin,
3-(2-n-buty1am i noethy1> th i o-4-methylisoleuci ncyk1ospor i η, 3-(2-sek.-butylami noethy1)th i o-4-methy1 i so1euc i ncyk1ospor i η,
3-(2-i sobuty1am i noethy1)thi o-4-methy1iso1euc i ncyk1ospor i η, 3-(2-terc.-butylaminoethy1>thio-4-methylisoleucincyklosporin,
3-(2-n-butylmethy1am i noethy1> th i o-4-methylisoleuci ncyk1ospor i η,
3-(2-n-buty1ethy1am i noethy1> th i o-4-methy1 i so1euc i ncyk1ospor i η, 3-(2-n-butylisopropylaminoethyl)thio-4-methy1isoleucincyklo-sporin,
3-(2-sek.-butylmethylaminoethyl)thio-4-methylisoleucincyklo-sporin,
3-C2-sek.-butylethylaminoethyl)thio-4-methylisoleucincyklo-sporin,
3-C2-sek.-butylisopropylaminoethyl)thio-4-methylisoleucin-cyklosporin,
3-(2-terc.-butylmethylaminoethyl)thio-4-methy1isoleucin-cyklosporin
3-(2-terc.-butylethylaminoethyl)thio-4-methylisoleucin-cyklosporin,
3-(2-terc.-butylisopropylaminoethyl)thio-4-methy1isoleucin-cyklosporin,
3-(2-azet idi noethy1>thi o-4-methy1 i so1euc i ncyk1ospor i η,
3-(2-pyrrolidinoethyl)thio-4-methy1isoleucincyklosporin,
3-(2-p i per idi noethy1>th i o-4-methy1 i so1euc i ncyk1ospori η,
3-(2-morfolinoethy1)thio-4-methylisoleuc incyk1osporin,
3-(2-p i peraz i noethy 1) th i o-4-methy 1 i so 1 euc i ncyk 1 ospor i η,
3-(2-N-methylpi peraz i noethy1) th i o-4-methy1 i so1euc i ncyk1ospor i η, 3-(2-N-terc.-butylpiperazinoethy1)thio-4-methy1isoleucin-cyklosporin,
3-C3-azetidiny1)thio-4-methylisoleucincyklosporin,
3-C N-methy1-3-azet i d i ny1)th i o-4-methy1 i so1euc i ncyk1ospor i η, 3-(N-ethyl-3-azetidinyl)thio-4-methylisoleucincyklosporin,
- ( N-i sopropy1-3-azet i d i ny 1) th i o-4-methy1 i so1euc i ncyk1ospor i η, 3-(3-pyrrolidinyl)thio-4-methy1isoleucincyklosporin,
3-(N-methy1-3-pyrrolidinyl)thio-4-methylisoleucincyklosporin,
3-(N-ethy1-3-pyrrolidinyl)thio-4-methylisoleucincyklosporin, 3-(N-isopropyl-3-pyrrolidinyl)thio-4-methylisoleucincyklosporin 3-(4-p i per i d i ny1)th i o-4-methy1 i so1euc i ncyk1ospor i η,
3-(N-methy1-4-piperidinyl)thio-4-methylisoleucincyklosporin,
3-(N-ethy1-4-piperidinyl)thio-4-methy1isoleucincyklosporin,
3-(N-isopropyl-4-piperidinyl)thio-4-methylisoleucincyklosporin,
3-(2-hydroxyethy1)th i o-8-(D)-seri ncyk1ospor i η,
3-(3-hydroxypropy1)th i o-8-(D)-ser i ncyk1ospor i η,
3-(2-aminoethy1)thio-8-(D)-serincyklosporin,
3-(2-methylaminoethy1)thio-8-(D)-serincyklosporin,
3-(2-ethylaminoethy1)thio-8-(D)-serincyklosporin,
3-(2-ethy1-N-methylaminomethyl)thio-8-(D)-serincyklosporin, 3-(2-diethylaminoethyl)thio-8-(D)-serincyk1osporin, 3-(2-n-propylaminoethyl)thio-8-(D)-serincyklosporin,
3-(2-i sopropy1am i noethy1)th i o-8-(D)-ser i ncyk1ospor i η, 3-(2-cyklopropylaminoethyl)thio-8-(D)-serincyklosporin,
3-(2-n-propylmethylaminoethy1>thio-8-(D)-serincyklosporin,
3-(2-n-propylethylaminoethy1)thio-8-(D)-serincyklosporin,
3-(2-methy1 i sopropy1am i noethyl)thio-8-(D)-ser i ncyk1os pori η,
3-(2-methy1cyk1opropy1am i noethy1)th i o-8-(D)-ser i ncyk1ospor i η,
3-(2-ethylisopropylaminoethy1)thio-8-(D)-serincyklosporin, 3-(2-di isopropylaminoethy1)thio-8-(D)-serincyklosporin,
:
»· ·
3-C2-n-propylisopropylaminoethyl)thio-8-CD)-serincyklosporin,
3-C 2-n-buty1am i noethy1)th i o-8-C D)-ser i ncyk1ospor i η,
3-C2-sek.-butylaminoethyl)thio-8-CD)-serincyklosporin, 3-C2-isobutylaminoethy1)thio-8-CD)-serincyklosporin,
3-C 2-terč.-butylamí noethy1)th i o-8-C D)-ser i ncyk1ospor i η,
3-C2-n-butylmethylaminoethyl)thio-8-CD)-serincyklosporin,
3-C 2-n-buty1ethy1am i noethy1)th i o-8-C D)-ser i ncyk1ospor i η, 3-C2-n-butylisopropylaminoethy1)thio-8-CD)-serincyklosporin, 3-C2-sek.-butylmethylamInoethyl)thio-8-CD)-serincyklosporin, 3-C2-sek.-butylethylamInoethyl)thio-8-CD)-serincyk1osporiη, 3-C2-sek--butyl1sopropylaminoethyl)thio-8-CD)-serincyklosporin, 3-C2-terc.-butylmethylaminoethyl)thio-8-CD)-serincyklosporin, 3-C2-terc.-butylethylaminoethyl)thio-8-CD>-serincyklosporin, 3-C2-terc.-butylisopropylaminoethyl)thio-8-CD)-serincyklosporin, 3-C 2-azet i d i noethy1)th i o-8-C D)-seri ncyk1ospor i η,
3-C2-pyrrolidinoethyl)thio-8-CD)-serincyklosporin,
3-C2-piperidinoethyl)thio-8-CD)-serincyklosporin,
3-C 2-morf o1 i noethy1)th i o-8-C D)-ser i ncyklospor i η, 3-C2-piperazinoethyl)thio-8-CD)-serincyklosporin,
- C 2-N-methylpi peraz i noethy1)th i o-S-C D)-ser i ncyk1ospor i η,
3-C2-N-terc.-butylpiperazinoethyl>thio-8-CD)-serincyklosporin, 3-C3-azetidinyl)thio-8-CD)-serincyklosporin,
3-CN-methyl-3-azetidinyl)thio-8-CD)-serincyklosporin, 3-CN-ethyl-3-azetidinyl)thio-8-CD)-serincyklosporin,
3-CN-isopropyl-3-azetidinyl)thio-8-CD)-serincyklosporin, 3-C3-pyrrolidinyl)thio-8-CD)-serincyklosporin, 3-CN-methyl-3-pyrrolidinyl)thio-8-CD)-serincyklosporin,
3-CN-éthy1-3-pyrrolidiny1)thio-8-CD)-serincyklosporin,
3-CN-isopropyl-3-pyrrolidinyl)thio-8-CD)-serincyklosporin,
3-C4-p i per i d i ny1)th i o-8-C D)-ser i ncyk1ospor i η,
3-C N-methy1-4-piper idinyl)th i o-8-C D >-ser i ncyk1ospor i η, 3-CN-ethyl-4-piperidinyl)thio-8-CD)-serincyklosporin,
3-CN-isopropyl-4-piperidinyl)thio-8-CD)-serincyklosporin,
3-C 2-hydroxyethoxy)cyk1ospor i η,
3-(3-hydroxypropoxy)cyk1ospor i n,
3-(2-ch1orethoxy)cyk1osporin,
3-(2-bromethoxy)cyk1ospor i n,
3-(2-hydroxyethoxy)cyk1ospor i n,
3-(3-chlorpropoxy)cyk1ospor i n,
3-(3-brompropoxy)cyk1ospor i n,
3-(3-hydroxypropoxy)cyk1ospor i n,
3-(3-chlorbutoxy) cy k 1ospor i n,
3-(3-brombutoxy)cyk1ospor i n,
3-(2-am i noethoxy)cyk1ospor i n,
3-(2-methylamí noethoxy)cyk1ospor i n,
3-(2-d imethy1am i noethoxy > cyk1ospor i n,
3-(2-ethylamí noethoxy)cyk1ospor i n,
3-(2-ethy1-N-methylamí noethoxy)cyk1ospori n,
3-(2-d i ethy1am i noethoxy)cyk1ospor i n,
3-(2-n-propy1am i noethoxy)cyk1ospor i n,
3-(2-i sopropy1am i noethoxy > cyk1os por1n,
3-(2-cyk1opropy1am i noethoxy)cy k1ospor in,
3-(2-n-propyImethylam inoethoxy > cyk1ospor1n,
3-(2-n-propy1ethylamí noethoxy >cyk1ospor in,
3-(2-methy1 i sopropylamínoethoxy) cy k 1ospor1n,
3-(2-cyk1opropy1am i noethoxy)cyk1ospor1n,
3-(2-ethy1 i sopropy1am i noethoxy)cyk1ospor1n,
3-(2-d i i sopropylamí noethoxy)cyk1ospor1n,
3-(2-n-propy1 i sopropy1am i noethoxy)cyk1ospor1n,
3-(2-n-butylaminoethoxy) cy k 1ospor i n,
3-(2-sek.-buty1am i noethoxy)cyk1os por i n,
3-(2-i sobuty1am i noethoxy)cyk1ospor i n,
3-(2-terc.-butylaminoethoxy)cyklosporin,
3-(2-n-butyImethy1am i noethoxy)cyk1ospor i n,
3-(2-n-buty1ethy1am i noethoxy)cyk1ospor i n, 3-(2-n-butylisopropy1aminoethoxy)cyklosporin,
3-(2-sek.-butyImethylaminoethoxy)cyklosporin,
3-(2-sek.-buty1ethy1am i noethoxy)cyk1ospori n, 3-(2-sek.-butylis opropy1am i noethoxy)cyk1ospor i n, « v
0 · ·· ·
3-C2-terc.-buty1methylaminoethoxy^cyklosporin,
3-(2-terc.-butylethylaminoethoxy)cyklosporin, 3-(2-terc.-butylisopropylaminoethoxy)cyklosporin 3-C2-azetidinoethoxy)cyklosporin,
3-(2-pyrrolidi noethoxy)cyk1ospor i η,
3-C2-piperidinoethoxy)cyklosporin,
3-(2-morf o1 i noethoxy)cyk1ospor i η,
3-(2-piperazi noethoxy)cyk1ospor i n.
3-(2-N-methylpi peraz i noethoxy)cyk1ospor i η,
3-(2-N-ethylpi peraz i noethoxy)cyk1ospor i η, 3-C2-N-Í s opropylpi peraz i noethoxy)cyk1ospor i η, 3-(3-azetidinyloxy)cyklosporin,
3-(N-methyl-3-azetidinyloxy>cyklosporin,
3-(N-isopropyl-3-azetidinyloxy^cyklosporin, 3-CN-terc.-buty1-3-azetidinyloxy)cyklosporin, 3-(3-pyrrolidinyloxyjcyklosporin,
3-(N-methy1-3-pyrrolidinyloxy)cyklosporin, 3-CN-terc.-buty1-3-pyrrolidinyloxy>cyklosporin,
3-C N-isopropy1-3-pyrro1 i d i ny1oxy)cyk1ospor i η, 3-(4-piperidinyloxy^cyklosporin,
3-CN-methyl-4-piperidinyloxy>cyklosporin,
3-CN-isopropy1-4-piperidinyloxy^cyklosporin,
3-C N-terč.-buty1-4-p iper i d i ny1oxy)cyk1ospor i η,
3-C 2-hydroxyethoxy)-2-va1 i ncyk1ospor i η,
3-(3-hydroxypropoxy)-2-valincyklosporin,
3-C2-chlorethoxy)-2-valincyklosporin,
3-C2-bromethoxy)-2-valincyklosporin,
3-C 2-hydroxyethoxy)-2-va1 i ncyk1ospor i η,
3-(3-chlorpropoxy )-2-va1 i ncyk1ospor i η,
3-C3-brompropoxy)-2-valincyklosporin,
3-C 3-hydroxypropoxy)-2-va1 i ncyk1ospor i η,
3-C 3-ch1orbutoxy )-2-va1 i ncyk1ospor i η,
3-C3-brombutoxy>-2-valincyklosporin,
3-C 2-am i noethoxy )-2-va1 i ncyk1ospor i η, • ·
3-(2-methylamí noethoxy)-2-va11ncyk1ospor i n,
3-(2-d i methylamí noethoxy) - 2-va1 i ncyk1ospor i η,
3-(2-ethy1am i noethoxy)-2-va1 i ncyk1ospor i η,
3-(2-ethy1-N-methylamí noethoxy)-2-va1 i ncyk1ospor i η,
3-(2-d i ethy1am i noethoxy >-2-va11ncyk1ospor i η,
3-(2-n-propylamí noethoxy)-2-va1 incyk1ospor i η,
3-(2-i sopropylamí noethoxy)-2-va1 i ncyk1ospor i η,
3-(2-cyk1opropy1am i noethoxy)-2-va1 i ncyk1ospor i η,
3-(2-n-propylmethylamí noethoxy)-2-va1 i ncyk1ospor i η,
3-(2-n-propy1ethylamínoethoxy)-2-vali ncyk1ospor i η,
3-(2-methy11sopropylamí noethoxy)-2-va11ncyk1ospor i η,
3-(2-cyk1opropy1am i noethoxy)-2-va1 i ncyk1ospor1η,
3-(2-ethy1 i sopropy1am i noethoxy)-2-va1 i ncyk1ospor i η,
3-(2-d i i sopropy1am i noethoxy)-2-va1 i ncyk1ospor i η,
3-(2-n-propy11sopropylaminoethoxy)-2-valincyklosporin,
3-(2-n-buty1am i noethoxy)-2-va1 i ncyk1ospor i η,
3-(2-s ek.-buty1am i noethoxy)-2-va11ncyk1ospor i η,
3-(2-isobutylaminoethoxy)-2-valIncyklosporin,
3-(2-terc.-buty1am i noethoxy)-2-va1 i ncyklospor i η,
3-(2-n-butylmethy1am i noethoxy)-2-va1 i ncyk1ospor in,
3-(2-n-buty1ethy1am i noethoxy)-2-va1 i ncyk1ospor i η,
3-(2-n-buty1 i sopropy1am i noethoxy)-2-va1 i ncyk1ospor i η, 3-(2-sek.~ buty1methy1am i noethoxy)-2-va1 i ncyk1ospor i η,
3-(2-sek.-buty1ethy1am i noethoxy)-2-va1 i ncyklospor i η,
3-(2-sek.-butylisopropylaminoethoxy)-2-valincyklosporin, 3-(2-terc.-butylmethylaminoethoxy)-2-valincyklosporin, 3-(2-terc.-butylethylaminoethoxy)-2-valincyklosporin,
3-(2-terc.-buty1 isopropylaminoethoxy)-2-valincyklosporin 3-(2-azet i d i noethoxy)-2-va1 i ncyk1ospor i η,
3-(2-pyrrolidinoethoxy)-2-valincyklosporin,
3-(2-p i per i d i noethoxy)-2-va1 i ncyk1ospori η,
3-(2-morfolinoethoxy)-2-valincyklosporin,
3-(2-p i peraz i noethoxy)-2-va1 i ncyk1ospor i η,
3-(2-N-methylpi peraz i noethoxy)-2-va1 i ncyk1ospor i η,
3-(2-N-ethylpiperazi noethoxy)-2-va1 i ncyk1ospor i η, • 0
0» ··
0 0 0
0 0 0
0 0 0 · >0 *
0 0*
3-C 2-N-i sopropylpi perazi noethoxy)-2-va1 i ncyk1ospor i η,
3-C3-azetidinyloxy)-2-valincyklosporin,
3-CN-methy1-3-azetidinyloxy)-2-valincyklosporin,
3-CN-isopropyl-3-azetidinyloxy)-2-valincyklosporin, 3-CN-terc.-butyl-3-azetidinyloxy)-2-valincyklosporin, 3-C3-pyrrolidinyloxy)-2-va1incyklosporin,
3-C N-methy1-3-py r ro1 i d i ny1oxy)-2-va1 i ncyk1ospori η,
3-CN-terc.-butyl-3-pyrrolidinyloxy)-2-valincyklosporin,
3-CN-isopropyl-3-pyrrolidinyloxy)-2-valincyklosporin,
3-C4-piperidinyloxy)-2-valincyklosporin,
3-CN-methy1-4-piperidinyloxy)-2-valincyklosporin,
3-C N-i sopropy1-4-piper i d i ny1oxy)-2-va1 i ncyk1ospor i η, 3-CN-terc--butyl-4-piperidinyloxy)-2-valincyklosporin,
3-C 2-hydroxyethoxy)-4-C gamahydroxymethy11euc i n)cyk1ospor i η, 3-C 3-hydroxypropoxy)-4-C gamahydroxymethy11euc i n)cyk1ospor i n 3-C2-chlorethoxy)-4-C gamahydroxymethylleucin)cyk1ospor i η,
3-C 2-bromethoxy)-4-C gamahydroxymethylleucin)cyk1ospor i η,
3-C 2-hydroxyethoxy)-4-C gamahydroxymethy11euc i n)cyk1ospor i η, 3-C3-chlorpropoxy)-4-C gamahydroxymethy11euc i n)cyk1ospor i η, 3-C 3-brompropoxy)-4-C gamahydroxymethy11euc i n)cyk1ospor i η,
3-C 3-hydroxypropoxy)-4-C gamahydroxymethy11euc i n)cyk1os por i n 3-C3-chlorbutoxy)-4-C gamahydroxymethy11euc i n)cyk1ospor i η,
3-C 3-brombutoxy)-4-C gamahydroxymethy11euc i n)cyk1ospor i η,
3-C 2-am i noethoxy)-4-C gamahydroxymethylleucin)cyk1ospor i η,
3-C 2-methy1am i noethoxy)-4-C gamahydroxymethy11euc i n)-cyklosporin,
3-C 2-di methy1am i noethoxy)-4-C gamahydroxymethy11euc i n)-cyklosporin,
3-C2-ethylami noethoxy)-4-C gamahydroxymethy11euc i n ) -cyklosporin,
3-C2-ethyl-N-methy1am i noethoxy)-4-C gamahydroxymethylleucin) -cyklosporin,
3-C 2-d i ethy1am i noethoxy)-4-C gamahydroxymethy11euc i n ) -cyklosporin, ·· · • 99 99··
3-(2-n-propy1am i noethoxy)-4-(gamahydroxymethy11euc i n ) -cyklosporin,
- ( 2-i sopropy1am i noethoxy)-4-(gamahydroxymethy11euc i n)-cyklosporin,
- (2-cyk1opropy1am i noethoxy)-4-(gamahydroxymethy11euc i n)-cyklosporin,
3-(2-n-propy1methy1am i noethoxy)-4-(gamahydroxymethylleucin)-cyklosporin,
3-(2-n-propy1ethy1am i noethoxy)-4-(gamahydroxymethy11euc in)-cyklosporin,
3-(2-methy1 i sopropy1am i noethoxy)-4-(gamahydroxymethy11euc i n)-cyk1ospor i η,
3-(2-cyk1opropy1am i noethoxy)-4-(gamahydroxymethy11euc i n)-cyklosporin,
3-(2-ethy1 i sopropylamí noethoxy)-4-(gamahydroxymethy11euc i n)-cyklosporin,
3-(2-dii sopropy1am i noethoxy)-4-(gamahydroxymethy11euc i n ) -cyklosporin,
3-(2-n-propy1 i sopropylamí noethoxy)-4-(gamahydroxymethy11euc i n) -cyklosporin,
3-(2-n-butylami noethoxy)-4-(gamahydroxyraethylleucin)-cyklosporin,
3-(2-sek.-buty1am i noethoxy)-4-C gamahydroxymethy11euc i n ) -cyklosporin,
3-(2-i sobuty1am i noethoxy)-4-(gamahydroxymethy11euc i n) -cyklosporin,
3-(2-terc.-buty1am i noethoxy)-4-(gamahydroxymethy11euc i n > -cyklosporin,
3-(2-n-butylmethy1am i noethoxy)-4-(gamahydroxymethylleucin)-cyklosporin,
3-(2-n-buty1ethy1am i noethoxy)-4-(gamahydroxymethy11euc in)-cyklosporin,
3-(2-n-butyli sopropy1am i noethoxy)-4-(gamahydroxymethy11euc i n)-cyklosporin,
3-(2-sek.-butylmethy1am i noethoxy)-4-(gamahydroxymethylleucin)38 • fl • · fl ·
-cyklosporin,
3-(2-sek.-buty1ethy1am i noethoxy)-4-(gamahydroxyraethy11euc in)-cyklosporin,
3-(2-sek.-buty1 i sopropy1am i noethoxy)-4-(gamahydroxymethy11euc i n ) -cyklosporin,
3-(2-terc--butylmethy1am i noethoxy)-4-(gamahydroxymethylleucin)-cyklosporin,
3-(2-terc.-butylethylaminoethoxy)-4-(gamahydroxymethy1leucin). -cyklosporin,
3-(2-terc.-butylisopropylaminoethoxy)-4-(gamahydroxymethylleucin)• -cyklosporin,
3-(2-azet i d i noethoxy)-4-(gamahydroxymethy11euc i n)cyk1ospor i η,
3-(2-pyrrolidi noethoxy)-4-(gamahydroxymethy11euc i n)cyk1ospor i η,
3-(2-p i per i d i noethoxy)-4-(gamahydroxymethy11euc i n)cyk1os por i η,
3-(2-morfo1 i noethoxy)-4-(gamahydroxymethy11euc i n)cyk1ospor i η,
3-(2-p i peraz i noethoxy)-4-(gamahydroxymethy11euc i n)cyk1ospor i η,
3-(2-N-methylpi perazi noethoxy)-4-(gamahydroxymethy11euc i n)-cyklosporin,
3-(2-N-ethylpi peraz i noethoxy)-4-(gamahydroxymethy11euc i n)-cyklosporin,
3-(2-N-isopropylpiperazinoethoxy)-4-(gamahydroxymethy1leucin)-cyk1ospor i η,
3-(3-azetidinyloxy)-4-(gamahydroxymethylleucin)cyklospor i η,
3-(N-methy1-3-azet i d i ny1oxy)-4-(gamahydroxymethy11euc in) -cyklosporin,
3-(N-i sopropy1-3-azet i d i ny1oxy)-4-(gamahydroxymethy11euc in)-cyklosporin, ' 3-(N-terc.-buty1-3-azetidinyloxy)-4-(gamahydroxymethy1leucin)-cyklosporin, * 3-(3-pyrro1 i d i ny1oxy)-4-(gamahydroxymethy11euc i n)cyk1ospor i η,
3-(N-methy1-3-pyrrolidinyloxy)-4-(gamahydroxymethy11euc i n)-cyklosporin,
3-(N-terc.-buty1-3-pyrrolidinyloxy)-4-(gamahydroxymethy1leucin)-cyklosporin,
3-(N-i sopropy1-3-pyrro1 i d i ny1oxy)-4-(gamahydroxymethy11euc i n)39
-cyklosporin,
3-(4-p i per idinyloxy)-4-(gamahydroxymethy11euc i n)cyk1ospor i n,
3-(N-methy1-4-p i per idinyloxy)-4-(gamahydroxymethy11euc i n ) -cyk1ospor i n,
3-(N-isopropy1-4-p i per idinyloxy)-4-(gamahydroxymethy11euc i n)-cyklosporin,
3-(N-terč.-butyl-4-piperidiny1oxy)-4-(gamahydroxymethylleucin) -cyklosporin,
3-(2-hydroxyethoxy)-2-norva1 i ncyk1ospor i n,
3-(3-hydroxypropoxy) - 2-norva1 i ncyk1ospor i n,
3-(2-chlorethoxy)-2-norva1 i ncyk1ospor i n,
3-(2-bromethoxy)-2-norva1 i ncyk1ospor i n,
3-(2-hydroxyethoxy)-2-norva1 i ncyk1osporín,
3-(3-chlorpropoxy)-2-norva1 i ncyk1osporin,
3-(3-brompropoxy)-2-norva1 i ncyk1ospor i n,
3-(3-hydroxypropoxy)-2-norva1 i ncyk1ospor i n,
3-(3-chlorbutoxy)-2-norva1 i ncyk1ospori n,
3-(3-brombutoxy)-2-norvalincyklosporin,
3-(2-amínoethoxy)-2-norva1incyklosporin,
3-(2-methylami noethoxy)-2-norva1 incyk1ospor i n,
3-(2-d i methylami noethoxy)-2-norva1 i ncyk1ospor i n,
3-(2-ethylami noethoxy)-2-norva1 i ncyk1ospor i n,
3-(2-ethyl-N-methylaminoethoxy)-2-norva1incyklosporin,
3-(2-d i ethylami noethoxy)-2-norva1 i ncyk1ospor i n,
3-(2-n-propylami noethoxy)-2-norva1 i ncyk1ospor i n,
3-(2-isopropylami noethoxy)-2-norva1 i ncyk1ospor i n,
3-(2-cyk1opropylami noethoxy) - 2 -norva1 i ncyk1ospor i n,
3-(2-n-propy1methylami noethoxy)-2-norva1 i ncyk1ospor i n,
3-(2-n-propy1ethy1am i noethoxy)-2-norva1 i ncyk1ospor i n,
3-(2-methylisopropylaminoethoxy)-2-norva1incyklosporin,
3-(2-cyk1opropylami noethoxy)-2-norva1 i ncyk1ospor i n,
3-(2-ethy1isopropylami noethoxy)-2-norva1 i ncyk1ospor i n,
3-(2-d i isopropylami noethoxy)-2-norva1 i ncyk1ospor i n,
3-(2-n-propy1isopropylami noethoxy)-2-norva1 i ncyk1ospor i n,
3-(2-n-butylaminoethoxy)-2-norva1 i ncyk1ospori η,
3-(2-sek.-buty1am i noethoxy)-2-norva1 i ncyklospor i η,
3-(2-1 sobuty1am i noethoxy)-2-norva1 i ncyk1os por i η,
3-(2-terc.-butylaminoethoxy)-2-norvalincyklosporin,
3-(2-n-butylmethy1am i noethoxy)-2-norva1 i ncyk1ospor i η,
3-(2-n-buty1ethylamí noethoxy)-2-norva1 i ncyk1ospor i η,
3-(2-n-buty1 i sopropy1am i noethoxy)-2-norva1 i ncyk1ospor i η,
3-(2-sek.-butylmethy1am i noethoxy)-2-norva1 i ncyk1ospor i η, 3-(2-sek.-buty1ethylaminoethoxy)-2-norvalincyklosporin,
3-(2-sek.-buty1isopropylaminoethoxy)-2-norvalincyklosporin, 3-(2-terc.-butylmethylaminoethoxy)-2-norvalincyklosporin,
3-(2-terc.-butylethylaminoethoxy)-2-norvalincyklosporin, 3-(2-t.erc . -butyl isopropylaminoethoxy)-2-norval incyklosporin 3-(2-azet i d i noethoxy)-2-norva1 i ncyk1ospor i η,
3-C2-pyrrolidinoethoxy)-2-norvalincyklosporin,
3-(2-piperidinoethoxy)-2-norvalincyklosporin,
3-(2-morfolinoethoxy)-2-norvalincyklosporin,
3-(2-piperazi noethoxy)-2-norva1 i ncyklospor i η,
3-(2-N-methylpiperazinoethoxy)-2-norvalincyklosporin,
3-(2-N-ethy1p iperaz i noethoxy)-2-norva1 i ncyklospor i η,
3-(2-N-i sopropylpi peraz i noethoxy)-2-norva1 i ncyk1ospor i η,
3-(3-azet idinyloxy)-2-norva1 i ncyk1ospor i η,
3-(N-methy1-3-azetidinyloxy)-2-norvalincyklosporin,
3-(N-i sopropy1-3-azet idinyloxy)-2-norva1 i ncyk1ospor i η, 3-(N-terc.-buty1-3-azetidinyloxy)-2-norvalincyklosporin, 3-(3-pyrrolidinyloxy)-2-norvalincyklosporin,
3-(N-methy1-3-pyrrolidinyloxy)-2-norva1 i ncyk1ospor i η, 3-(N-terc.-buty1-3-pyrrolidinyloxy)-2-norvalincyklosporin,
3-(N- i sopropy1-3-pyrro1 i d i ny1oxy)-2-norva1 i ncyk1ospor i η,
3-(4-piperidinyloxy)-2-norvalincyklosporin,
3-(N-methy1-4-piperidinyloxy)-2-norva1 i ncyk1os por i η,
3-(N-i sopropy1-4-p i per i d i ny1oxy)-2-norva1 i ncyk1ospor i η,
3-(N-terč.-buty1-4-piperidinyloxy)-2-norvalincyklosporin,
3-(2-hydroxyethoxy)-4-methy1va1 i ncyk1os por i η, • ·
3-C3-hydroxypropoxy)-4-methylva1 i ncyk1ospor i η,
3-(2-chlorethoxy)-4-methylva1 i ncyk1ospor1η,
3-(2-bromethoxy )-4-methylva1 i ncyk1ospor1η,
3-(2-hydroxyethoxy)-4-methylva11ncyk1ospor1η,
3-(3-chlorpropoxy)-4-methy1va1 i ncyk1ospor i η,
3-(3-brompropoxy)-4-methylvalincyklosporin,
3-(3-hydroxypropoxy)-4-methylvalincyklosporin,
3-(3-chlorbutoxy)-4-methylva1 i ncyk1ospor i η,
3-(3-brombut.oxy)-4-methylvalincyklosporin,
3-(2-am i noethoxy)-4-methy1va1 i ncyk1ospori η,
3-(2-methy1am i noethoxy)-4-methylvalincyklospor i η,
3-(2-dimethylami noethoxy) -4-methy1va1 i ncyk1ospor i η,
3-(2-ethy1am i noethoxy)-4-methylvali ncyk1ospor i η,
3-(2-ethy1-N-methy1am i noethoxy)-4-methylva1 i ncyk1ospor i η,
3-(2-d i ethy1am i noethoxy)-4-methylva1 i ncyk1ospor i η,
3-(2-n-propy1am i noethoxy)-4-methylvali ncyklospor i η,
3-(2-i sopropy1am i noethoxy)-4-methylva1 i ncyk1ospor i η,
3-(2-cyklopropylaminoethoxy)-4-methylvalincyklosporin,
3-(2-n-propy1methylam i noethoxy)-4-methylvalincyklospor i η,
3-(2-n-propy1ethy1am i noethoxy)-4-methylva1 i ncyk1ospor i η,
3-(2-methy1 i sopropy1am i noethoxy)-4-methylva1 i ncyk1ospor i η,
3-(2-cyk1opropy1am i noethoxy)-4-methylva1 i ncyk1ospor i η, 3-(2-ethyli sopropy1am i noethoxy)-4-methylvali ncyk1ospor i η,
3-(2-d i i sopropy1am i noethoxy)-4-methylva1 i ncyk1ospor i η,
3-(2-n-propy1 i sopropy1am i noethoxy)-4-methylva1 i ncyk1os por i η,
3-(2-n-buty1am i noethoxy)-4-methylva1 i ncyk1ospor i η,
3-(2-sek.-buty1am i noethoxy)-4-methylva1 i ncyk1ospor i η,
3-(2-i sobuty1am i noethoxy)-4-methylva1 i ncyklospor i η,
3-(2-terc.-butylaminoethoxy)-4-methylvalincyklosporin, 3-(2-n-butylmethy1am i noethoxy)-4-methylvalincyklos por i η,
3-(2-n-buty1ethy1am i noethoxy)-4-methylvalincyklosporin,
3-(2-n-buty1 i sopropy1am i noethoxy)-4-methylva1 i ncyk1ospor i η,
3-(2-sek.-butylmethy1am i noethoxy)-4-methylva1incyk1ospor i η,
3-(2-sek.-buty1ethy1am i noethoxy)-4-methylvali ncyk1ospor i η,
3-(2-sek.-butylisopropylaminoethoxy)-4-methylvalincyklosporin.
• · • φ » φ «
φ
3-(2-terc.-butylmethylaminoethoxy)-4-methylva1incyklosporin, 3-(2-terc.-butylethylaminoethoxy)-4-methylvalincyklosporin, 3-(2-terc.-butylisopropylaminoethoxy)-4-methylvalincyklosporin 3-(2-azet i d i noethoxy)-4-methylva1 i ncyk1ospor i η,
- ( 2 -pyrrolidi noethoxy)-4-methylvali ncyk1ospor i η,
- (. 2—p i per i d i noethoxy ) -4-methy 1 va 1 i ncyk 1 ospor i η,
3-(2-morfo1 i noethoxy)-4-methylva1 i ncyk1ospor i η,
3-(2-p i peraz i noethoxy)-4-methylva1 i ncyk1ospor in,
3-(2-N-methy1piperazinoethoxy)-4-methylva1 incyk1osporiη,
3-(2-N-ethylpi peraz i noethoxy)-4-methylva1 i ncyklospor i η,
3-(2-N-isopropylpi peraz i noethoxy)-4-methy1va1 i ncyk1ospor i η,
3-(3-azet i d i ny1oxy)-4-methy1va1 i ncyk1ospor ί η,
3-(N-methyl-3-azetidinyloxy)-4-methylvalincyklosporin,
3-(N-i sopropy1-3-azet i d i ny1oxy)-4-methylva1 i ncyk1ospor i η, 3-(N-terc.-butyl-3-azetidinyloxy)-4-methylvalincyklosporin,
3-(3-pyrrolidinyloxy)-4-methylvalincyklosporin,
3-(N-methy1-3-pyrro1 i d i ny1oxy)-4-methylvalincyklospor i η, 3-(N-terc.-buty1-3-pyrrolidinyloxy)-4-methylvalincyklosporin, 3-(N-isopropyl-3-pyrrolidinyloxy)-4-methylvalincyklosporin, 3-(4-piperidinyloxy)-4-methylvalincyklosporin,
3-(N-methy1-4-p i per i d i ny1oxy)-4-methy1va1 i ncyk1ospor i η,
3-(N-isopropy1-4-piperidinyloxy)-4-methylvalincyklosporin,
3-(N-terč.-buty1-4-piper i d i ny1oxy)-4-methylva1 i ncyk1ospor i η,
3-(2-hydroxyethoxy)-4-methy1 i so1euc i ncyk1ospor i η,
3-(3-hydroxypropoxy)-4-methy1 i so1euc i ncyk1ospor i η,
3-(2-ch1orethoxy)-4-methy1 i so1euc i ncyk1ospor i η,
3-(2-bromethoxy)-4-methylisoleuci ncyk1ospor i η,
3-(2-hydroxyethoxy)-4-methy1 i so1euc i ncyk1ospor i η,
3-(3-chlorpropoxy)-4-methy1 i so1euc i ncyk1ospor i η,
3-(3-brompropoxy)-4-methylisoleuci ncyk1ospor i η,
3-(3-hydroxypropoxy)-4-methy1 i so1euc i ncyk1ospor i η,
3-(3-ch1orbutoxy)-4-methy1 i so1euc i ncyk1ospor i η,
3-(3-brombutoxy)-4-methy1 i so1euc i ncyk1ospor i η,
3-(2-am i noethoxy)-4-methy1 i so1euc i ncyklospor i η,
3-C 2-methylamí noethoxy)-4-methy1 i so 1euc i ncyk1ospor i η,
3-C 2-d imethy1am i noethoxy)-4-methy1 i so1euc i ncyk1ospor i η,
3-C 2-ethy1am i noethoxy)-4-methy1 i soleuc1ncyk1ospor1η,
3-C 2-ethy1-N-methylamínoethoxy)-4-methy1 i soleuc i ncyk1ospor i η,
3-C2-d i ethy1am i noethoxy)-4-methy11so1euc i ncyk1ospor i η,
3-C 2-n-propy1am i noethoxy)-4-methy1 i so1euc1ncyk1ospor i η,
3-C2-i sopropylamí noethoxy)-4-methy1iso1euc i ncyk1ospor1η,
3-C2-cyklopropy1am i noethoxy)-4-methy1 i so1euc1ncyk1ospor i η,
3-C 2-n-propyImethy1am i noethoxy)-4-methy1 i so1euc1ncyk1ospor i η,
3-C 2-n-propy1ethy1am i noethoxy)-4-methy1 i so1euc1ncyk1ospor i η,
3-C 2-methy11sopropylamínoethoxy)-4-methy1 i so1euc i ncyk1ospor i η,
3-C 2-cyk1opropy1am1noethoxy)-4-methy1 i so1euc i ncyk1ospor1η, 3-C2-ethyli sopropy1am i noethoxy)-4-methy1 i so1euc i ncyk1os por i η,
3-C 2-d i i sopropylamí noethoxy)-4-methy1 i so1euc i ncyk1ospor i η,
3-(2-n-propy11sopropy1am i noethoxy)-4-methy1 i so1euc i ncyk1ospor i η,
3-C 2-n-butylamínoethoxy)-4-methy1 i so1euc i ncyk1ospor i η,
3-C 2-sek.-buty1am i noethoxy)-4-methy1 i so1euc1ncyk1ospor1η,
3-C 2-i sobutylamínoethoxy)-4-methy1 i so1euc i ncyk1ospor i η,
3-C 2-terc.-buty1am i noethoxy)-4-methy11so1euc i ncyk1ospor i η,
3-C2-n-butyImethy1aminoethoxy)-4-methylisoleucincyklosporin,
3-C 2-n-buty1ethy1am i noethoxy)-4-methylisoleuci ncyk1os par i η,
3-C 2-n-buty1 i sopropy1am i noethoxy)-4-methy1 i so1euc i ncyk1ospor i η,
3-C 2-sek--butyImethy1am i noethoxy)-4-methy1 i so1euc i ncyk1ospor i η,
3-C 2-sek.-buty1ethy1am i noethoxy)-4-methy1 i so1euc i ncyk1ospor i η,
3-C2-sek.-butylisopropylaminoethoxy)-4-methylisoleucincyklosporin,
3-C 2-terč.-butyImethy1am i noethoxy)-4-methy1 i soleuc i ncyk1ospor i η,
3-C 2-terč.-buty1ethylam inoethoxy)-4-methylisoleucincyklospor i η, 3-C2-terc.-butylisopropylaminoethoxy)-4-methylisoleucincyklosporin, 3-C 2-azet i d i noethoxy)-4-methy1 i so1euc i ncyk1ospor i η,
3-C2-pyrrolidinoethoxy)-4-methylisoleucincyklosporin,
3-C 2-piper i d i noethoxy)-4-methy1 i s o1euc i ncyk1ospor i η,
3-C 2-morfolinoethoxy)-4-methylisoleuc i ncyk1ospor i η,
3-C 2-p i perazi noethoxy)-4-methy1 i so1euc i ncyk1ospor i η,
3-C 2-N-methylpi peraz i noethoxy)-4-methy1 i so1euc i ncyk1ospor in,
3-C 2-N-ethylpi peraz i noethoxy)-4-methy1 i so1euc i ncyk1ospor i η, • ·
3-C2-N-Ísopropylpi peraz i noethoxy)-4-methylisoleuci ncyk1ospor i η,
- ( 3 -azet i d i ny1oxy)-4-methy1 i so1euc i ncyk1ospori η,
3-(N-methy1-3-azetidinyloxy)-4-methy1isoleucincyklosporin,
3-(N-isopropyl-3-azetidinyloxy)-4-methy1isoleucincyklosporin, 3-(N-terc.-butyl-3-azetidinyloxy)-4-methylisoleucincyklosporin,
- ( 3-pyrroli d i ny1oxy)-4-methy1 i so1euc i ncyk1ospor i η,
3-(N-methy1-3-pyrro1 i d i ny1oxy)-4-methy1 i so1euc i ncyk1ospor i η, 3-(N-terc.-buty1-3-pyrrolidinyloxy)-4-methylisoleucincyklosporin, 3 - ( N - i sopropy1-3-pyrro1 i d i ny1oxy)-4-methylisoleuci ncyk1os por i η,
3-(4-p1peridinyloxy)-4-methy1isoleucincyklosporin,
3-(N-methy1-4-piperidinyloxy)-4-methy1isoleucincyklosporin,
3-(N-isopropyl-4-piperidinyloxy)-4-methy1isoleucincyklosporin,
3-(N-terč.-buty1-4-p i per i d i ny1oxy)-4-methy1 i so1euc i ncyk1ospor i η,
3-(2-hydroxyethoxy)-8-(D)-serincyklosporin,
3-(3-hydroxypropoxy)-8-(D)-seri ncyk1os por i η,
3-(2-chlořethoxy)-8-(D)-serincyklospor i η,
3-(2-bromethoxy)-8-(D)-ser i ncyk1ospor i η,
3-(2-hydroxyethoxy)-8-(D)-seri ncyk1ospor i η,
3-(3-chlorpropoxy)-8-(D)-serincyklosporin,
3-(3-brompropoxy)-8-(D)-seri ncyk1ospor i η,
3-(3-hydroxypropoxy)-8-(D)-seri ncyk1ospor i η,
3-(3-chlorbutoxy)-8-(D)-serincyklosporin,
3-(3-brombutoxy)-8-(D)-seri ncyk1ospor i η,
3-(2-am i noethoxy)-8-(D)-seri ncyk1ospor i η,
3-(2-methylaminoethoxy)-8-(D)-serincyklosporin,
3-(2-dimethy1am i noethoxy)-8-(D)-ser i ncyk1ospor i η,
3-(2-ethylaminoethoxy)-8-(D)-serincyklosporin,
3-(2-ethy1-N-methy1am i noethoxy)-8-(D)-seri ncyk1ospor i η,
3-(2-diethylaminoethoxy)-8-(D)-serincyklosporin,
3-(2-n-propy1am i noethoxy)-8-(D)-seri ncyk1ospor i η,
3-(2-i sopropy1am i noethoxy)-8-(D)-seri ncyk1ospor i η,
3-(2-cyk1opropy1am i noethoxy)-8-(D)-seri ncyk1ospor i η,
3-(2-n-propyImethy1am i noethoxy)-8-(D)-seri ncyk1ospor i η,
3-(2-n-propy1ethylaminoethoxy)-8-(D)-serincyklosporin,
• · · · · · ·
3-C 2-methy1 i sopropylamí noethoxy) -8 - C D )-seri ncyk1ospor i n,
3-C 2-cyk1opropylami noethoxy)-8-C D)-ser i ncyk1ospor i n,
3-C 2-ethy1 i sopropy1am i noethoxy)-8-C D)-ser i ncyk1ospor i n, 3-C2-di isopropy1aminoethoxy)-8-CD)-serincyklosporin,
3-C 2-n-propy1isopropy1am i noethoxy)-8-C D)-ser i ncyk1ospor i n,
3-C2-n-butylaminoethoxy)-8-CD)-serincyklosporin,
3-C2-sek.-butylarainoethoxy)-8-CD)-serincyklosporin,
3-C 2-i sobuty1am i noethoxy)-8-CD)-seri ncyk1ospor i n,
3-C2-terc.-buty1aminoethoxy)-8-CD)-serincyklosporin,
3-C2-n-butylmethy1aminoethoxy)-8-CD)-serincyklosporin,
3-C2-n-buty1ethy1am i noethoxy)-8-C D)-ser i ncyklospor i n, 3-C2-n-but.yl i sopropy lam i noethoxy)-8-CD)-ser incyklosporin, 3-C2-sek.-butylmethylaminoethoxy)-8-CD)-serincyklosporin,
3-C 2-sek.-buty1ethylami noethoxy)-8-C D)-ser i ncyk1ospor i n,
3-C 2-sek.-buty1 i sopropylami noethoxy)-8-C D)-ser i ncyk1ospor i n, 3-C 2-terč.-butylmethylami noethoxy)-8-C D)-ser i ncyk1ospor i n,
3-C 2-terč.-butylethylami noethoxy)-8-CD)-seri ncyk1ospor i n, 3-C2-terc.-butylisopropylaminoethoxy)-8-CD)-serincyklosporin 3-C 2-azet i d i noethoxy)-8-CD)-seri ncyk1ospor i n,
3-C 2-pyrrolidi noethoxy)-8-CD)-seri ncyk1ospor i n,
3-C 2-p i per i d i noethoxy)-8-CD)-seri ncyk1ospor i n,
3-C 2-morf o1 i noethoxy)-8-CD)-seri ncyk1ospor in,
3-C 2-p i peraz i noethoxy)-8-C D)-ser i ncyk1ospor i n,
3-C 2-N-methylpi peraz i noethoxy)-8-C D)-ser i ncyk1ospor i n,
3-C 2-N-ethylpi peraz i noethoxy)-8-CD)-seri ncyk1ospor1n,
3-C 2-N-isopropylpi peraz i noethoxy)-8-CD)-seri ncyk1ospor i n,
3-C3-azetidinyloxy)-8-CD)-serincyklosporin,
3-CN-methy1-3-azetidinyloxy)-8-CD)-serincyklosporin,
3-CN-isopropy1-3-azetidinyloxy)-8-CD)-serincyklosporin, 3-CN-terc.-buty1-3-azetidinyloxy)-8-CD)-serincyklosporin, 3-C3-pyrrolidinyloxy)-8-CD)-serincyklosporin,
3-CN-methy1-3-pyrrolidinyloxy)-8-CD)-serincyklosporin, 3-CN-terc.-buty1-3-pyrrolidinyloxy)-8-CD)-serincyklosporin, 3-CN-isopropyl-3-pyrrolidinyloxy)-8-CD)-serincyklosporin, 3-C4-piperidinyloxy)-8-CD)-serincyklosporin, • ·
3-CN-methy1-4-piperidinyloxy)-8-CD)-serincyklosporin,
3-CN-isopropy1-4-piperidinyloxy)-8-CD)-serincyklosporin, 3-CN-terc.-buty1-4-piperidinyloxy)-8-CD)-serincyklosporin.
K měření afinity a inhibice testovaných sloučenin na cyklofilin se používá testu, který popsal H. Fliri CAntibiotics and Antiviral compounds, 1993, Verlag Chemie, K. Krohn, H.A. Kirst a H. Maag, vyd. str. 229 až 240). Hodnoty aktivity testovaných sloučenin v tabulce jsou vyjádřeny jako relativní IC50, to je IC50 Ccyklosporin A)/ICbo Ctestovaná sloučenina):
Produkt podle příkladu 1 2
Relativní IC50 Cng/ml) 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,4 1,0
1,5
1,5 2,0 2,0
Test inhibice cyklofilinu
Používá se testu, který popsal G- Fischer a kol. CBiomed. Biochim. Acta, svazek 43, str. 1101 až 1111, 1984). Rozpustí se 5 μΐ ΙμΜ roztoku rekombinantního lidského cyklofilinu 18 při teplotě 10,0 ± 0,3 °C ve 1250 μΐ pufru HEPES; přidá se achymotripsin do dosažení konečné koncentrace 30 μΜ. Testovaná sloučenina se rozpustí v dimethylsulfoxidu k získání 10 μΜ roztoku a přidá se do roztoku enzymu k dosažení konečné kon47 ··· · • ··*· centrace 0,1: 0,5; 1,0; 5,0; 10,0; 50,0; 100,0; 500,0; a 1000 nM. Přeinkubuje se po dobu pěti minut, přidá se Succ-Ala-PhePro-Phe-4-nitroani1id k dosažení konečné koncentrace 50 μΜ. Měří se hydrolýza substrtátu spektrofotometricky při 390 až 450 nM. Získány následující hodnoty ICso:
Produkt podle příkladu
Jméno cyklosporin A
3-methoxycyk1ospor i n 3-ethoxycyk1ospor i n 3-i sopropoxycyk1ospor i n 3-terc.-butoxycyklosporin 3-allyloxycyklosporin
ICso InMl
12,43 ± 0,40 11,57 ± 1,59 11,13 ± 1,03 20,39 ± 1,26 18,94 ± 1,03 10,15 ± 2,21
Inhibice replikace HIV
Inhibiční působení testovaných sloučenin na HIV navozený cytopatický efekt na MT4 T buněčné linii se zkouší zpQspobem, který popsal R. Pauwels (J. Vlrol. Methods, 1988, svaazek 20, str. 309 až 321). Aktivita testovaných sloučenin je doložena v tabulce;
Produkt podle příkladu ICso (ng/ml)
| 1 | 450 |
| 2 | 1000 |
| 3 | 1000 |
| 4 | 1000 |
| 5 | 1000 |
| 6 | 1000 |
| 7 | 1000 |
| 8 | 500 |
| 9 | 30 |
| 12 | 150 |
| 13 | 150 |
100 φ» *· «* • · · © · · • A · · ·
A A A A A A • A A A A
A AAAA AA AA
Aktivita proti Toxoplasma gondii
Za použití mikrotítračních destiček, T. gondii tachyzoltes, kmene RH sé společně inkubují s fibroblasfty (MRC5, Bio-Merieux) po dobu 72 hodin v přítomnosti a v nepřítomnosti testovaných sloučenin. T. gondii se kvantifikuje za použití ELISft. Aktivity testovaných sloučenin jsou uvedeny v tabulce:
Produkt podle příkladu
Aktivita proti T. gondii IC50 (ug/ml)
0,1 1,0 0,6 0.6
Protizánětlivá aktivita
Protizánětlivá aktivita testovaných sloučenin se stanovuje testem adjuvant arthritis, který popsal Pearson <“ftrt.hr. Rheum, 1959, svazek 2, str. 440). Testované sloučeniny se podávají orálně jakožto roztok v olivovém oleji a Tweenu 80. Jejich aktivita se vyjadřuje jako ED50 v mg/kg, to je jako dávka účinná pro snížení otoku kloubů o 50 Výsledky jsou uvedeny v tabulce:
Produkt podle příkladu 1 2
ED50 Cmg/kg) 25 25 25 25 25 25
Í. < ·· ··«· — 49 —
M ·»· · · · · · • · · ·*··· ♦ · · · I.*···* • · · · ···· ··· *·· ··· ···· «· «*»
| 7 | 25 |
| 8 | 25 |
| 9 | 15 |
| 12 | 15 |
| 13 | 15 |
| 14 | 10 |
| 15 | 15 |
Průmyslová využitelnost
Derivát cyklosporinu a jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu farmaceutických prostředků inhibujících cyklofiliny a vhodných proto k ošetřování nemocí způsobených bakteriálními, houbovými, virovými patogeny jakož také protozoáoními parazity a helminthy.
PETR KALENSKÝ ATTORNEY AT LAW
cřwÁ ADVOKÁTNÍ KANCELÁŘ VémÓKA KALENSKY
120 00 Praha 2, Hálkova 2
Claims (14)
- PATENTOVÉ NÁROKY0 4 «00 4·0 0 ·· 49 4 » 0 ·· φ4 9 9 4 4 9 4 99 9 ,· · «»···*<• 9 4 4 · 9 4 0 *00 0 0 0 0···»«· 0 0 «0 /V foty)1. Derivát cyklosporinu obecného vzorce I (I) kde znamenáA zbytek <L)-α-N-methylamiηο-β-hydroxykyseliny obecného vzorce II kde znamenáR1 skupinu n-butylovou nebo 1-butenylovou,B zbytek «-aminomáselné kyseliny, α-aminovalerové kyseliny (norvalinu), threon i nu nebo valínu,C zbytek substituovaného sarkosinu obecného vzorce IIIX lCH3 z hi i ^N ^COOH ( 111 'H kde znamenáX skupinu S-(0)n-R2, kde znamená n nulu, 1 nebo 2 a R2 atom vodíku, nesubstituovanou nebo substituovanou, nerozvětvenou nebo rozvětvenou, acyklickou, monocyklickou nebo polycyklickou, nenasycenou nebo nasycenou nižší alkylovou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu nebo X znamená skupinu O-R3, kde znamená R3 atom vodíku, nesubstituovanou nebo substituovanou, nerozvětvenou nebo rozvětvenour nasycenou nebo nenasycenou, acyklickou, monocyklickou nebo polycykl ickou, nižší alkylovou skupinu, nebo acylovou skupinu nebo X znamená sulfoniovou skupinu obecného vzorce IVR4 1 +CIV) vkde znamenáR4 a Rs na sobě nezávisle nižší alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu a Y~ ani on nebo X znamená skupinu obecného vzorce VR6+.R7NIR8 (V) kde znamenáRď a R7 na sobě nezávisle nižší alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu nebo spolu dohromady kruh aRe atom vodíku nebo substituovanou nebo nesubstituovanou nižší alkylovou skupinu a Y- anion nebo znamenáC zbytek obecného vzorce VI 'NI ch3 (VI) kde znamená ¥“ anion,D zbytek N-methylleucinu, gama-hydroxy-N-methylleucinu, N-methylvalinu nebo N-methylisoleucinu,E zbytek valinuF zbytek N-methyl1eucinu,G zbytek alaninu,H zbytek glycinu, CD)-alaninu, (D)-serinu'nebo O-hydroxyethy1-(D)-serinu,I zbytek N-methylleucinu,K zbytek N-methylleucinu,L zbytek N-methylval inu, a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
- 2. Sloučenina obecného vzorce VII kde A, B, D, a H mají v nároku í uvedený význam a ¥“ znamená aniont.
- 3. Derivát cyklosporinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená C zbytek substituovaného sarkosinu obecného vzorce III a X skupinu SH.
- 4. Způsob přípravy derivátu cyklosporinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená C zbytek sarkosinu substituovaného skupinu S-R2, yznačuj ící se tím, že se vytváří z cyklosporinu, kde znamená C zbytek sarkosinu příslušné polyanionty, které se nechávají reagovat se sirnými elektrof ily.
- 5. Způsob přípravy derivátu cyklosporinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená C zbytek sarkosinu substituovaného skupinu S-R2, kde znemaná R2 atom vodíku, vyznačující se tím, že se zpracovají deriváty sloučenina obecného vzorce I, kde znamená C zbytek sarkosinu substituovaného skupinou X, kde X znamená skupinu obecného vzorce IV nebo V, thiokyselinou za získání sloučeniny obecného vzorce I, kdemznamená C zbytek sarkosinu substituovaného skupinou SR2, kde znamená R2 acylovou skupinu amoniakem, hydrazinem, hydroxylaminem nebo jejich organickými deriváty.
- 6. Způsob přípravy derivátu cyklosporinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená C zbytek sarkosinu substituovaného skupinu S-R2, kde znemaná R2 substituovanou nebo nesubstituovanou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, nasycenou nebo nenasycenou acyklickou, monocyklickou nebo polycyklickou nižší alkylovou skupinu, vyznačující se tím, že se zpracovává alkylačním činidlem sloučenina obecného vzorce I, kde znamená C zbytek sarkosinu substituovaný skupinou SH.
- 7. Způsob přípravy derivátu cyklosporinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená C zbytek sarkosinu substituovaného skupinu SO-R2 nebo SO2-R2, vyznačujícíΦ · · · • v Φ φ φ * φ φ φ φ φ ♦ φ φ φ · φ φ φ · t ί m , že s e zpracovává v inertním rozpouštědle vhodným oxidačním činidlem sloučenina obecného vzorce I, kde znamená C zbytek sarkosinu substituovaný skupinou S-R2
- 8. Způsob přípravy derivátu cyklosporinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená C zbytek sarkosinu substituovaného skupinu O-R3 , vyznačující se tím, že se zaměňuje substituent S-R2 ve sloučenině obecného vzorce I, kde znamená C zbytek sarkosinu substituovaný skupinou S-R2 .
- 9. Způsob přípravy derivátu cyklosporinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená C zbytek sarkosinu substituovaného skupinu O-R3 , vyznačující se tím, že se zaměňuje substituent O-R3' ve sloučenině obecného vzorce I, kde znamená C zbytek sarkosinu substituovaný skupinou O-R'310. Použití derivátu cyklosporinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde mají jednotlivé symboly v nároku 1 uvedený význam a jeho farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu farmaceutických prostředků.
- 11. Použití derivátu cyklosporinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde mají jednotlivé symboly v nároku 1 uvedený význam a jeho farmaceuticky přijatelných solí jako inhibitorů cyklof i 1inů.
- 12. Použití derivátu cyklosporinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde mají jednotlivé symboly v nároku 1 uvedený význam a jeho farmaceuticky přijatelných solí pro ošetřování nemocí způsobených bakteriálními, houbovými, virovými patogeny jakož také protozoáoními parazity a helminthy.
- 13. Použití derivátu cyklosporinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde mají jednotlivé symboly v nároku 1 uvedený význam a jeho farmaceuticky přijatelných solí pro ošetřování chronických zánětlivých a autoimunních nemocí.
- 14. Použití derivátu cyklosporinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde mají jednotlivé symboly v nároku 1 uvedený význam a jeho farmaceuticky přijatelných solí pro ošetřování patologických stavů způsobených traumatem a reperfuznímm poškozením.
- 15. Použití derivátu cyklosporinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde mají jednotlivé symboly v nároku 1 uvedený význam a jeho farmaceuticky přijatelných solí k navození procesů regenerace tkání.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20004610A CZ20004610A3 (cs) | 1999-06-10 | 1999-06-10 | Derivát cyklosporinu, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20004610A CZ20004610A3 (cs) | 1999-06-10 | 1999-06-10 | Derivát cyklosporinu, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20004610A3 true CZ20004610A3 (cs) | 2001-05-16 |
Family
ID=5472774
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20004610A CZ20004610A3 (cs) | 1999-06-10 | 1999-06-10 | Derivát cyklosporinu, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ20004610A3 (cs) |
-
1999
- 1999-06-10 CZ CZ20004610A patent/CZ20004610A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6583265B1 (en) | Cyclosporins | |
| CN114159430B (zh) | 作为免疫调节剂的1,2,4-噁二唑和噻二唑化合物 | |
| EP2627664B1 (en) | Cyclosporin analogs | |
| AU2009334790B2 (en) | Derivatives of cyclosporin A | |
| DE69319432T2 (de) | Peptide aus Derivaten der 4-Amino-2.2.-Difluoro-3-Oxo-1.6-Hexandisäure als Wirkstoffe gegen Entzündungen | |
| JP5820722B2 (ja) | シクロスポリン類似体及びｈｃｖ感染の治療におけるその使用 | |
| US8492345B2 (en) | Cyclic peptide antitumor agents | |
| AU2011316689B2 (en) | Cyclosporin analogs | |
| EP0428849A2 (de) | Inhibitoren retroviraler Proteasen | |
| US10233213B2 (en) | Foldamer helix bundle-based molecular encapsulation | |
| WO2011070364A1 (en) | Novel cyclic peptides | |
| CZ419797A3 (cs) | Diglykosylované 1,2-dioly, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje | |
| WO2017037150A1 (en) | Quaternary assemblies of water-soluble non-peptide helical foldamers, their use and production thereof | |
| JP2017523957A (ja) | Ｄ−アルギニル−２，６−ジメチル−ｌ−チロシル−ｌ−リシル−ｌ−フェニルアラニンアミドの製造方法 | |
| CZ20004610A3 (cs) | Derivát cyklosporinu, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| Willson et al. | Biological properties of amidinium sulfinic and sulfonic acid derivatives: inhibition of glycolytic enzymes of Trypanosoma brucei and protective effect on cell growth | |
| WO2020148317A1 (en) | Peptide-oligourea hybrid compounds |