JP2002518519A

JP2002518519A - サイクロスポリン誘導体の新規製造方法

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Publication number: JP2002518519A
Application number: JP2000555931A
Authority: JP
Inventors: ビスコブ，クリスチヤン
Original assignee: Aventis Pharma SA
Current assignee: Aventis Pharma SA
Priority date: 1998-06-22
Filing date: 1999-06-21
Publication date: 2002-06-25
Anticipated expiration: 2019-06-21
Also published as: US20010025025A1; EP1098903A1; AU4270099A; WO1999067280A1; US7226905B2; FR2780061B1; US20070213260A1; US7678766B2; US20100173838A1; EP1098903B1; DE69939470D1; FR2780061A1; JP4224213B2; ATE407140T1

Abstract

(57)【要約】本発明は、ヘキサメチルジシラザン金属塩を用い、場合により金属ハロゲン化物の存在下でサイクロスポリンを処理してサイクロスポリン誘導体を製造するための中間体であるポリアニオンの新規製造方法に関する。処理されたサイクロスポリンは、１個または数個の遊離ヒドロキシル基および／またα位に非メチル化窒素原子および／または場合により脱プロトン化または保護された形にある脱プロトン化が可能ないずれかのその他の酸基を有する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、サイクロスポリンのヘキサメチルジシラザン金属塩を用いる処理か
らなる、３−位において変性されたサイクロスポリン誘導体の新規製造方法に関
する。

【０００２】サイクロスポリン類は、環状ポリ−Ｎ−メチル化ウンデカペプチドの群を構成
し、これらは多くの場合に免疫抑制性、抗炎症性および駆虫性を有するが、しか
し非免疫抑制剤であることもあり、またＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス）に対し
ても活性であることもできる。

【０００３】単離された最初の天然サイクロスポリン類の一種は、サイクロスポリンＡの名
称で知られており、その構造は下記である。

【０００４】

【化１１】

【０００５】今日では、多数の天然サイクロスポリン類が公知であり、単離されており（例え
ばサイクロスポリン類Ａ〜Ｚ、以後「サイクロスポリン類」とする）、多数の合
成サイクロスポリン類が製造されている（以後「サイクロスポリン誘導体」とす
る）。

【０００６】３−位で変性されたサイクロスポリン誘導体は、特許ＥＰ１９４，９７２中に
開示された方法に従って最近得られている。この方法は、特には、第一段階で、
サイクロスポリンを有機金属誘導体を用いて不活性雰囲気中で処理し、次いで、
第二段階で、３−位で変性されたサイクロスポリン誘導体を求電子剤を加えて製
造することからなる。この方法の主要な欠点は、総括収率が一般に極めて低いこ
とである。さらに、大過剰の求電子剤の存在下で操作する必要がある。さらに、
Ｒエピマーに対して著しい量のＳエピマーがこの方法で形成され、従って分離段
階が必要となる。

【０００７】本出願人の会社は、今や、本発明による方法が、３−位で変性されたサイクロ
スポリンを著しく改善された収率で得ることができることを明らかにした。本方
法の別の利点は、反応が大幅に高い温度および著しく低い過剰の求電子剤を用い
て実施されることにあり、これは工業規模での実施を容易とする。本出願人の会
社は、また要求されるＲエピマーがさらに高い選択率で形成されることを明らか
にしている。

【０００８】このように、本発明は、サイクロスポリン誘導体の製造における中間体である
ポリアニオンが、サイクロスポリンをヘキサメチルジシラザン金属塩を用い、場
合により金属ハロゲン化物の存在下で、処理して製造されることを特徴とする。

【０００９】得られるポリアニオンは、一般式：

【００１０】

【化１２】

【００１１】〔式中、

【００１２】

【化１３】

【００１３】は１個またはそれ以上の遊離ヒドロキシル基および／またはα−位において１個
またはそれ以上の非メチル化窒素原子および／またはいずれかのその他の脱プロ
トン化が可能な酸性基が、場合により脱プロトン化されているかまたは保護され
た形にあるサイクロスポリンを表す〕を有する。

【００１４】反応は、一般に、脂肪族または環状エーテル、芳香族炭化水素またはこれらの
溶剤の混合物中で実施される。例として、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ｔ−
ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、アニソール
、ジオキサンまたはトルエンが挙げられる。反応は好ましくはｔ−ブチルメチル
エーテル中またはテトラヒドロフラン中で、芳香族炭化水素の存在下で行われる
。

【００１５】サイクロスポリンの処理は、−４０〜０℃の間の温度で実施される。反応は、
好ましくは−２５〜−１５の間の温度で開始される。

【００１６】反応は、本発明によりヘキサメチルジシラザン金属塩の２０〜３０モル当量、
好ましくは２３〜２８モル当量の存在下で実施される。ヘキサメチルジシラザン
金属塩は、例示すればヘキサメチルジシラザンアルカリ金属塩であってもよい。
特には、ヘキサメチルジシラザンリチウム塩、ヘキサメチルジシラザンナトリウ
ム塩またはヘキサメチルジシラザンカリウム塩であってもよい。反応は、好まし
くはヘキサメチルジシラザンリチウム塩の存在下でで行われる。

【００１７】本発明の変法によると、サイクロスポリンポリアニオンの製造は、金属ハロゲ
ン化物の存在下で実施できる。これらは、例えば、塩化リチウム、塩化セシウム
、フッ化セシウム、塩化水銀（ＩＩ）、塩化銅（Ｉ）などであってもよい。反応
は、好ましくは塩化セシウムまたは塩化リチウム２〜８モル当量およびさらに好
ましくは塩化セシウム５〜７モル当量の存在下で実施される。

【００１８】さらに、溶液の総重量に関して含められるサイクロスポリンの割合（重量／重
量）は、一般に１０％未満またはこれと等しい。反応は、好ましくは６％未満ま
たはこれと等しいサイクロスポリンの割合で実施される。好ましくは、サイクロ
スポリン２〜５％が導入される。

【００１９】本発明の好ましくは態様によると、得られるサイクロスポリンは、式：

【００２０】

【化１４】

【００２１】〔式中、ｉ）置換基Ｒ₁ からＲ₁₁およびＺ₁ からＺ₁₁は、サイクロスポリンＡと同様に定
義されるか、あるいはｉｉ）置換基Ｒ₁ からＲ₁₁およびＺ₁ からＺ₁₁は、サイクロスポリンＡと同様に
定義されるが、ただし、４−位においてアミノ酸４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ
を有すると定義されているＲ₄ およびＺ₄ を除き、あるいはｉｉｉ）置換基Ｒ₂ およびＲ₅ からＲ₁₁およびＺ₂ およびＺ₅ からＺ₁₁は、サイ
クロスポリンＡと同様に定義され、そして・Ｚ₁ は、メチル基であり、そしてＲ₁ は式：

【００２２】

【化１５】

【００２３】を有し −Ｒは、式−ＣＨ₂ −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂ −Ｒ’（式中、Ｒ’はアルキルチオ
、アミノアルキルチオ、アルキルアミノアルキルチオ、ジアルキルアミノアルキ
ルチオ、ピリミジニルチオ、チアゾリルチオ、Ｎ−アルキルイミダゾリルチオ、
ヒドロキシアルキルフェニルチオ、ヒドロキシアルキルフェニルオキシ、ニトロ
フェニルアミノまたは２−オキソピリミジン−１−イル基である）の基であり、
または −Ｒは、式−ＣＨ₂ −Ｓ−Ａｌｋ（式中、Ａｌｋはアルキル基を表す）の基で
あり、そして・Ｚ₄ およびＲ₄ は、４−位において、アミノ酸メチルロイシン（ＭｅＬｅｕ）
または４’−ヒドロキシＭｅＬｅｕが存在する基であり、あるいはｉｖ）・Ｚ₁ およびＲ₁ は、１−位において、一般式：Ｒ_i ＣＨ₂ ＣＨ（ＣＨ₃ ）−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＮＨＣＨ₃ ）−ＣＯＯＨ（ＩＩＩｂ）（式中、Ｒ_i は、ｎ−プロピルまたはプロペニルを表し、そして二重結合は好ま
しくはトランス配置を示す）の置換されたホモトレオニンが存在する基であり、
そして・Ｒ₂ およびＺ₂ は、２−位において、α−アミノ酪酸（αＡｂｕ）、バリン（
Ｖａｌ）、ノルバリン（Ｎｖａ）またはトレオニン（Ｔｈｒ）が存在する基であ
り、そして・Ｒ₄ およびＺ₄ は、４−位において、Ｎ−メチル−γ−ヒドロキシロイシンま
たはＮ−メチル−γ−アセチルオキシロイシンが存在する基であり、そして・Ｒ₅ およびＺ₅ は、５−位において、バリンが存在する基であり、そして・Ｒ₆ 、Ｚ₆ 、Ｒ₉ 、Ｚ₉ 、Ｒ₁₀およびＺ₁₀は、６−、９−および１０−位にお
いて、Ｎ−メチルロイシンが存在する基であり、そして・Ｒ₇ およびＺ₇ は、７−位において、アラニン（Ａｌａ）が存在する基であり
、そして・Ｒ₈ およびＺ₈ は、８−位において、Ｄ−アラニンまたはＤ−セリンが存在す
る基であり、そして・Ｒ₁₁およびＺ₁₁は、１１−位において、Ｎ−メチルバリンが存在する基であり
、あるいは、ｖ）Ｚ₁ およびＲ₁ は、１−位において、ＭｅＢｍｔ置換基または一般式：

【００２４】

【化１６】

【００２５】（Ｒ_j は、水素原子または低級アルキル基、低級アルケニル、低級ハロアルキル
、アリール、低級アルキルオキシ、アルコキシ−Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキル、ヒドロ
キシメチル、低級アルキルチオ、アルキルチオ−Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキル、Ｃ₁ 〜
Ｃ₆ −メルカプトアルキルまたはヘテロアリールを表し、アリールおよびヘテロ
アリール基は１個またはそれ以上の下記の官能基で置換されていることも可能で
ある：Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキル、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルカノイル、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −ハロア
ルキル、ハロゲン、シアノ、Ｃ₁ 〜Ｃ₃ −ヒドロキシアルキル、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −ア
ルキルオキシ、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキル−Ｓ（Ｏ）_n （式中、ｎ＝０、１または２
）、ＮＲ_b ＣＯＲ_c （式中、Ｒ_b およびＲ_c は独立してＨまたはＣ₁ 〜Ｃ₆ −ア
ルキル、−ＮＯ₂ 、−ＮＲ_b Ｒ_c 、−ＯＲ_b 、−ＣＯＮＲ_b Ｒ_c 、−ＣＯＲ_b 、
−ＮＲ_b ＣＯＮＲ_b Ｒ_c 、ＮＲ_b ＣＯＲ_c 、−ＯＣＯＲ_b 、−ＳＣＯＲ_b または
−ＯＣＨ₂ Ｏ−を表す）、そしてＲ_a は低級アルキルであり、Ｚ₁ は低級アルキ
ル、低級フェニルアルキルまたはアリールであり、またＸはＳ、ＳＯ、ＳＯ₂ 、
ＯまたはＮＲ_b を表す）を有する置換基が存在する基であり、そして・Ｚ₂ およびＲ₂ は、２−位において、アミノ酸Ｌ−２−アミノ酪酸、ノルバリ
ン、Ｌ−トレオニンまたは１−位と同じアミノ酸が存在する置換基であり、そし
て・Ｚ₄ およびＲ₄ は、４−位において、アミノ酸Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシンが存
在する置換基であり、そして・Ｚ₅ およびＲ₅ は、５−位において、アミノ酸Ｌ−バリンまたはノルバリンが
存在する置換基であり、そして・Ｚ₆ およびＲ₆ は、６−位において、アミノ酸Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシンが存
在する置換基であり、そして・Ｚ₇ およびＲ₇ は、７−位において、アミノ酸Ｌ−アラニン、Ｌ−２−アミノ
酪酸またはＬ−フェニルアラニンが存在する置換基であり、そして・Ｚ₈ およびＲ₈ は、８−位において、アミノ酸Ｄ−アラニンまたはＬ−アラニ
ンが存在する置換基であり、そして・Ｚ₉ およびＲ₉ は、９−位において、アミノ酸Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシンまた
はＮ−メチル−Ｌ−バリンが存在する置換基であり、そして・Ｚ₁₀およびＲ₁₀は、１０−位において、アミノ酸Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシンま
たはＬ−ロイシンが存在する置換基であり、そして・Ｚ₁₁およびＲ₁₁は、１１−位において、アミノ酸Ｎ−メチル−Ｌ−バリン、Ｌ
−バリンまたはＬ−２−アミノ酪酸が存在する基であり、あるいはｖｉ）置換基Ｒ₄ から₁₁ＲおよびＺ₄ からＺ₁₁は、サイクロスポリンＡと同様に
定義されるものであり、そして：・Ｚ₁ およびＲ₁ は、１−位において、アミノ酸ＭｅＢｍｔまたはジヒドロＭｅ
Ｂｍｔが存在する置換基であり、そして・Ｚ₂ およびＲ₂ は、２−位において、アミノ酸αＡｂｕ、Ｔｈｒ、Ｖａｌまた
はＮｖａが存在する置換基であり、あるいはｖｉｉ）置換基Ｒ₇ から₁₁ＲおよびＺ₇ からＺ₁₁は、サイクロスポリンＡと同様
に定義されるものであり、そして：・Ｚ₁ およびＲ₁ は、１−位において、アミノ酸ＭｅＢｍｔ、ジヒドロＭｅＢｍ
ｔまたは８’−ヒドロキシ−ＭｅＢｍｔが存在する置換基であり、そして・Ｚ₂ およびＲ₂ は、２−位において、アミノ酸αＡｂｕ、Ｖａｌ、Ｔｈｒ、Ｎ
ｖａまたはＭｅＯＴｈｒが存在する置換基であり、そして・Ｚ₄ およびＲ₄ は、４−位において、アミノ酸ＭｅＬｅｕ、γ−ヒドロキシＭ
ｅＬｅｕ、ＭｅＩｌｅ、ＭｅＶａｌ、ＭｅＴｈｒ、ＭｅＡｌａ、ＭｅａＩｌｅま
たはＭｅａＴｈｒが存在する置換基であり、そして・Ｚ₅ およびＲ₅ は、５−位において、アミノ酸Ｖａｌ、Ｌｅｕ、ＭｅＶａｌま
たはＭｅＬｅｕが存在する基であり、そして・Ｚ₆ およびＲ₆ は、６−位において、アミノ酸ＭｅＬｅｕ、γ−ヒドロキシＭ
ｅＬｅｕ、またはＭｅＡｌａが存在する置換基であり、ただし、Ｒ₄ およびＺ₄ がＭｅＬｅｕを表す場合には、Ｒ₅ およびＺ₅ はＭｅＶ
ａｌまたはＭｅＬｅｕを表すかあるいはＲ₁ およびＺ₁ は８’−ヒドロキシ−Ｍ
ｅＢｍｔを表し、あるいはｖｉｉｉ）置換基Ｒ₁ から₁₁ＲおよびＺ₁ からＺ₁₁は、１−位における残基の３
’炭素または２−位における残基のβ炭素がＯ−アシルまたはオキソにより置換
されているサイクロスポリンＡを意味し、そして特には・Ｚ₁ およびＲ₁ は、１−位において、一般式

【００２６】

【化１７】

【００２７】（式中、−ｖ−ｗ−は、ＣＨ₂ −ＣＨ₂ またはトランスＣＨ＝ＣＨそしてＡＣＹ
Ｌ¹ はアシル基を表す）の残基が存在する置換基であり、そして・Ｚ₂ およびＲ₂ は、２−位において、アミノ酸αＡｂｕ、Ｖａｌ、Ｔｈｒ、Ｎ
ｖａまたはβ−Ｏ−アシル化α−アミノ酸が存在する置換基であり、そして・Ｚ₅ およびＲ₅ は、５−位において、同時にアミノ酸Ｎｖａが２−位にある場
合に、アミノ酸ＶａｌまたはＮｖａが存在する置換基であり、そして・Ｚ₈ およびＲ₈ は、８−位において、アミノ酸Ｄ−ＡｌａまたはＤ配置を有す
るβ−Ｏ−アシル化またはβ−ヒドロキシル化α−アミノ酸が存在する置換基で
あり、そして・４−、６−、７−および９−から１１−位における置換基は、サイクロスポリ
ンＡと同様に定義される〕を有し、１個またはそれ以上のヒドロキシル基および／またはα−位において１
個またはそれ以上の非メチル化窒素原子および／またはいずれかのその他の脱プ
ロトン化が可能な酸性基が、場合により脱プロトン化されているかまたは保護さ
れた形で該一般式（ＩＩ）中に存在する。

【００２８】本発明による方法から得られた一般式（ＩＩ）のポリアニオンは、一般式

【００２９】

【化１８】

【００３０】〔式中：１）置換基Ｒ₁ からＲ₁₁およびＺ₁ からＺ₁₁は、上記のｉ）中に定義のものと同
様であり、そしてＲ₃ は置換基−Ｓ−Ａｌｋ−Ｒ⁰ （式中： −Ａｌｋは直鎖または分枝鎖状の炭素原子２〜６個を含むアルキレン基または炭
素原子３〜６個を有するシクロアルキレン基を表し、そして −Ｒ⁰ は・カルボキシルまたはアルキルオキシカルボニル基か、・または−ＮＧ₁ Ｇ₂ 基（式中、同じかまたは異なっているＧ₁ およびＧ₂ は、
水素原子または場合により置換（ハロゲン原子、アルキルオキシ、アルキルオキ
シカルボニル、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノによる）フェニ
ル、シクロアルキル（３〜６Ｃ）、アルケニル（２〜４Ｃ）またはアルキル基を
表すか、またはベンジル基または５または６環員数およびヘテロ原子１〜３個を
含む飽和または不飽和の複素環基を表すか、または式中、Ｇ₁ およびＧ₂ は、こ
れらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜６環員数を含み、窒素、酸素
または硫黄から選ばれている他のヘテロ原子を含んでいてもよく、また場合によ
りアルキル、フェニルまたはベンジルにより置換されている飽和または不飽和の
複素環を形成している）・または一般式

【００３１】

【化１９】

【００３２】（式中、Ｇ₁ およびＧ₂ は上記と同様に定義され、Ｇ₃ は、水素原子またはアル
キル基を表し、そしてｎは２〜４の整数、上記に定義のアルキル部分または基は
、直鎖または分枝状であり、炭素原子１〜４個を含む）を表す）を表すか、ある
いは２）置換基Ｒ₁ からＲ₁₁およびＺ₁ からＺ₁₁は、上記のｉｉ）中に定義のものと
同様であり、そしてＲ₃ は−Ｓ−ＣＨ₃ または置換基−Ｓ−Ａｌｋ−Ｒ⁰ （式中
： −Ａｌｋは直鎖または分枝鎖状の炭素原子２〜６個を含むアルキレン基または炭
素原子３〜６個を含むシクロアルキレン基を表し、そして −Ｒ⁰ は・ヒドロキシル、カルボキシルまたはアルキルオキシカルボニル基か、・または−ＮＧ₁ Ｇ₂ 基または一般式

【００３３】

【化２０】

【００３４】の上記に定義したものと同様の基を表す）を表し、３）置換基Ｒ₁ からＲ₁₁およびＺ₁ からＺ₁₁の置換基は、上記のｉｉｉ）中に定
義のものと同様であり、またＲ₃ は構造−Ｓ−Ａｌｋ−Ｒ⁰ （式中： −Ａｌｋは直鎖または分枝鎖状の炭素原子２〜６個を含むアルキレン基または炭
素原子３〜６個を含むシクロアルキレン基を表し、そして −Ｒ⁰ は・水素原子またはヒドロキシル、カルボキシルまたはアルキルオキシカルボニル
基か、・または−ＮＧ₁ Ｇ₂ 基（式中、同じかまたは異なっているＧ₁ およびＧ₂ は、
水素原子または場合により置換（ハロゲン原子、アルキルオキシ、アルキルオキ
シカルボニル、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノによる）フェニ
ル、シクロアルキル（３〜６Ｃ）またはアルキル基を表すか、またはベンジル基
または５または６環員数およびヘテロ原子１〜３個を含む飽和または不飽和の複
素環基を表すか、または式中、Ｇ₁ およびＧ₂ は、これらが結合している窒素原
子と一緒になって５あたは６環員数を含み、窒素、酸素または硫黄から選ばれて
いる他のヘテロ原子を含んでいてもよく、またこれらは場合によりアルキルによ
り置換されている５または６員複素環を形成している）・または一般式

【００３５】

【化２１】

【００３６】の上記に定義のものと同様の基を表す）の基であるか、あるいは４）置換基Ｒ₁ からＲ₁₁およびＺ₁ からＺ₁₁は、上記のｉｖ）中に定義のものと
同様であり、そしてＲ₃ は下記： −線状または分枝状アルキル（Ｃ₂ 〜Ｃ₆ ）、アルケニルまたはアルキニルであ
って、これらの基は、さらにヒドロキシル、アミノ、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキルアミ
ノ、Ｃ₁ 〜Ｃ₃ −ジアルキルアミノ、アルキルオキシまたはアシルオキシ基によ
り置換されていてもよく、または −ＣＯＯＧ₄ またはＣＯＮＨＧ₄ であって、Ｇ₄ は炭素原子１〜４個からなる線
状または分枝状アルキルであるか、または −−Ｙ−Ｇ₅ （式中、Ｙ＝ＳまたはＯ、そしてＧ₅ は線状または分枝状Ｃ₁ 〜Ｃ ₄ −アルキル、線状または分枝状アルケニルまたは線状または分枝状アルキニル
であり、そして式中、Ｙ＝Ｓの場合には、Ｇ₅ はまたアリールまたはヘテロアリ
ールであってもよい）、または −ハロゲンまたはシアノ基、または −ＣＨＧ₆ Ｇ₇ （式中、Ｇ₆ は水素原子またはメチル、エチルまたはフェニル基
、そしてＧ₇ は水素原子またはヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −
アルキルアミノ、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −ジアルキルアミノ、アシルオキシ、ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノエトキシ−エトキシアセチルオキシまたはアルキルオキシカル
ボニル基である）からの置換基であるか、あるいは５）置換基Ｒ₁ からＲ₁₁およびＺ₁ からＺ₁₁は、上記のｖ）中に定義のものと同
様であり、そしてＲ₃ は、３−位において、α−（メチルメルカプト）サルコシ
ルまたはＮ−メチル−Ｄ−アラニル残基がある基であるか、あるいは６）置換基Ｒ₁ からＲ₁₁およびＺ₁ からＺ₁₁は、上記のｖｉ）中に定義のものと
同様であり、またＲ₃ はＣ₁ 〜Ｃ₆ −アルキル、ハロゲン−Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキ
ル、ヒドロキシＣ₁ 〜Ｃ₆ −アルキル、メルカプトＣ₁ 〜Ｃ₆ −アルキル、アミ
ノＣ₁ 〜Ｃ₆ −アルキル、Ｃ₂ 〜Ｃ₅ −アルコキシカルボニルアミノ（Ｃ₁ 〜Ｃ ₄ −アルキル）、ニトロＣ₁ 〜Ｃ₆ −アルキル、シアノＣ₁ 〜Ｃ₅ −アルキル、
Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルコキシ（Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキル）、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキルチオ
（Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキル）、Ｃ₂ 〜Ｃ₇ −アルカノイルオキシ（Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −ア
ルキル）、Ｃ₂ 〜Ｃ₇ −ジアゾアルカノイルオキシ（Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキル）、
カルボキシ（Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキル）、Ｃ₂ 〜Ｃ₇ −アルコキシカルボニル（Ｃ ₁ 〜Ｃ₆ −アルキル）、アミノカルボニル（Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル）、アミノカ
ルボニルオキシ（Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル）、アミノ（Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルカノイル
オキシ）−（Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル）、アミノ（Ｃ₂ 〜Ｃ₉ −アルコキシカルボ
ニル）（Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル）、Ｃ₂ 〜Ｃ₇ −アルキルカルボニル、Ｃ₂ 〜Ｃ ₇ −アルコキシカルボニル、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキルチオ、ヒドロキシＣ₁ 〜Ｃ₆
−アルキルチオ、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルコキシ（Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキルチオ）、Ｃ₂
〜Ｃ₁₁−アルカノイルオキシ（Ｃ₂ 〜Ｃ₄ −アルキルチオ）、Ｃ₂ 〜Ｃ₁₁−アル
カノイルオキシ（Ｃ₂ 〜Ｃ₄ −アルキルスルフィニル）、Ｃ₂ 〜Ｃ₁₁−アルカノ
イルオキシ（Ｃ₂ 〜Ｃ₄ −アルキルスルホニル）、アミノカルボニルオキシ（Ｃ ₂ 〜Ｃ₄ −アルキルチオ）、Ｃ₂ 〜Ｃ₁₁−アミノアルカノイルオキシ（Ｃ₂ 〜Ｃ ₄ −アルキルチオ）、アミノカルボニルオキシ（Ｃ₂ 〜Ｃ₄ −アルキルスルフィ
ニル）、アミノカルボニルオキシ（Ｃ₂ 〜Ｃ₄ −アルキルスルホニル）、アミノ
アルカノイルオキシ（Ｃ₂ 〜Ｃ₄ −アルキルスルフィニル）、アミノアルカノイ
ルオキシ（Ｃ₂ 〜Ｃ₄ −アルキルスルホニル）、アミノカルボニル、Ｃ₃ 〜Ｃ₆
−アルケニル、Ｃ₃ 〜Ｃ₆ −アルキニル、ハロゲンＣ₃ 〜Ｃ₆ −アルケニル、ハ
ロゲンＣ₃ 〜Ｃ₆ −アルキニル、ヒドロキシＣ₃ 〜Ｃ₆ −アルケニル、アリール
（Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキル）、ヒドロキシル化アリール（Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキル）
、アリール（Ｃ₃ 〜Ｃ₆ −アルケニル）、アリール（Ｃ₃ 〜Ｃ₆ −アルキニル）
、ヒドロキシル化アリール（Ｃ₃ 〜Ｃ₆ −アルケニル）、ヒドロキシル化アリー
ル（Ｃ₃ 〜Ｃ₆ −アルキニル）、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリール
（Ｃ₂ 〜Ｃ₅ −アルコキシカルボニルアミノ）−（Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル）、ハ
ロゲンまたはシアノ基または式Ｑ−（ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｏ）_n −ＣＯ−Ｏ−ＣＨ ₂ −（式中、ｎは１、２または３、Ｑはアミノである）であるか、あるいは７）置換基Ｒ₁ からＲ₁₁およびＺ₁ からＺ₁₁は、上記のｖｉｉ）中に定義のもの
と同様であり、またＲ₃ は、３−位において、アミノ酸Ｄ−ＭｅＡｌａがある基
であるか、あるいは８）置換基Ｒ₁ からＲ₁₁およびＺ₁ からＺ₁₁は、上記のｖｉｉｉ）中に定義のも
のと同様であり、またＲ₃ は、３−位において、α−位でＮ−メチル化されてお
りそしてＤ−配置を有するα−アミノ酸がある基である〕のサイクロスポリン誘導体の製造の際の中間体として特に好ましい。

【００３７】一般式（ＩＶ）のサイクロスポリン誘導体は、求電子剤を一般式（ＩＩ）のポ
リアニオンに付加して得ることができる。本剤の置換基が反応を阻害できる場合
には、所要位置への挿入が可能であり、そして分子の他の部分に影響を与えない
で除去できる相容性の基を用いてあらかじめこれらを保護することが好ましい。
付加には、適切な場合には、当該技術分野の熟練者には公知の方法に従って式（
ＩＶ）のサイクロスポリン誘導体の分離および精製の段階を続けることができる
。

【００３８】その置換基が１）、２）、３）または４）（式中、Ｒ₃ はＳ−Ｇ₅ ）中のよう
に定義されている一般式ＩＶ）のサイクロスポリン誘導体は、一般式（ＩＩ）の
ポリアニオンへの一般式Ｇ−Ｓ−Ｓ−Ｇ（ＶＩ）〔式中、ＧはＡｌｋ−Ｒ⁰ または上記の１）、２）、３）または４）中に定義の
ものと同様のＧ₅ である〕の二硫化物の付加により得ることができ、反応を阻害
できるポリアニオンの官能基は、適切な場合には、あらかじめ保護されており、
引き続いて、適切な場合には、保護基（１個／複数個）の除去を行う。

【００３９】一般式（ＶＩ）の二硫化物は、一般に純粋または有機溶剤、例えば脂肪族また
は環状エーテル（例えばテトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテルまたは
ジメトキシエタン）または炭化水素（例えばトルエン）中の溶液中に、−４０〜
０℃の温度において添加される。

【００４０】二硫化物の添加は、好ましくは−２５から−１５℃までを含む温度で行われる
。

【００４１】一般式（ＶＩ）の二硫化物の添加の後、反応混合物を好ましくは０℃を越える
温度に上げる。反応混合物は、好ましくは０〜３０℃に維持され、また反応の進
行は、当該技術分野の熟練者には公知の方法に従って監視される。さらに好まし
くは、反応混合物を１５から２５℃までの温度を含む温度に維持される。

【００４２】一般式（ＶＩ）の二硫化物は、一般式Ｇ−ＳＨ〔式中、ＧはＡｌｋ−Ｒ⁰ また
は上記の１）、２）、３）または４）中お定義と同様のＧ₅ である〕の化合物の
２当量から得ることができる。この反応は、酸化性媒体内、有機溶剤中（例えば
ジエチルエーテル中またはジクロロメタン中）またはアルコール（例えばメタノ
ールまたはエタノール）中、およびアルカリ金属水酸化物の存在下で実施される
。酸化性媒体は、特には有機溶剤、例えばジエチルエーテル中に酸素を通過させ
るか、または二ヨウ素の添加により得られる。アルカリ金属水酸化物は、好まし
くは水酸化ナトリウムである。

【００４３】Ｇ基の置換基が反応を阻害できる場合には、所要位置に挿入が可能でそして分
子の他の部分に影響を及ぼさないで除去できる相容性の基を用いてあらかじめこ
れらを保護することが好ましい。さらに、サイクロスポリン上に存在するヒドロ
キシル基は、場合により反応を阻害しないいかなる基を用いても保護できる。

【００４４】例示として、保護基は、Ｔ．Ｗ．グリーン「有機合成における保護基」〔 T.W
. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, J. Wiley-Interscience
Publication (1991)) またはマコミー「有機合成における保護基」(McOmie, Pro
tective Groups in Organic Synthesis, Plenum Press (1973)〕により記載され
ている基から選択できる。

【００４５】一般式（Ｖ）内で、Ｇ₁ および／またはＧ₂ が複素環状置換基を表す場合に、
後者は、ピリジル、テトラヒドロピリジル、ピペリジル、イミダゾリル、オキサ
ゾリルまたはチアゾリルから有利に選定できる。

【００４６】Ｇ₁ およびＧ₂ が、これらが結合している窒素原子と一緒に複素環を形成して
いる場合には、複素環基は、例示として、アゼチジニル、ピペリジル、ピペラジ
ニル、Ｎ−メチルピペラジニル、Ｎ−フェニルピペラジニル、Ｎ−ベンジルピペ
ラジニル、ピリジル、イミダゾリル、モルホリノ、チオモルホリノ、テトラヒド
ロピリジル、メチルテトラヒドロピリジル（例えば、４−メチルテトラヒドロピ
リジル）またはフェニルテトラヒドロピリジル（例えば、４−フェニルテトラヒ
ドロピリジル）から選択できる。

【００４７】チオアルキル化反応は、適切な場合には、当該技術分野の熟練者には公知の方
法により、一般式（ＩＶ）のサイクロスポリン誘導体の分離および精製の段階を
後に続けることができる。特には、これらは結晶化またはクロマトグラフィーな
どの方法により実施できる。

【００４８】Ｒ₃ がＳ−Ｇ₅ を表すことを除き置換基Ｒ₁ からＲ₁₁およびＺ₁ からＺ₁₁が４
）に定義されている一般式（ＩＶ）の誘導体は、本発明によるポリアニオンから
、特許出願ＷＯ９７／０４００５中に開示された方法またはその他の同等の方法
により得ることができる。

【００４９】置換基Ｒ₁ からＲ₁₁およびＺ₁ からＺ₁₁が５）に定義されている一般式（ＩＶ
）の誘導体は、本発明によるポリアニオンから、特許出願ＥＰ１９４，９７２中
に開示された方法との類推により、得ることができる。

【００５０】置換基Ｒ₁ からＲ₁₁およびＺ₁ からＺ₁₁が６）に定義されている一般式（ＩＶ
）の誘導体は、本発明によるポリアニオンから、特許出願ＥＰ１９４，９７２中
に開示された方法またはその他の同等の方法により得ることができる。

【００５１】置換基Ｒ₁ からＲ₁₁およびＺ₁ からＺ₁₁が７）に定義されている一般式（ＩＶ
）の誘導体は、本発明によるポリアニオンから、特許出願ＥＰ１９４，９７２中
に開示された方法との類推により得ることができる。

【００５２】置換基Ｒ₁ からＲ₁₁およびＺ₁ からＺ₁₁が８）に定義されている一般式（ＩＶ
）の誘導体は、本発明によるポリアニオンから、特許出願ＥＰ１９４，９７２流
に開示された方法との類推により得ることができる。

【００５３】得られたサイクロスポリン誘導体は、場合により、存在する場合には塩に変換
できると理解される。

【００５４】１）、２）、３）、４）または７）に定義されているサイクロスポリン誘導体
は、レトロウイルス感染およびさらに具体的にはＡＩＤＳ（後天性免疫不全症候
群）および関連する症候群〔ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）〕の治療および／ま
たは予防に有用である。これらは、非常に弱い免疫抑制作用という利点を有する
。

【００５５】５）に定義されているサイクロスポリン誘導体は、免疫抑制作用を示し、従っ
て各種の慢性炎症疾患および自己免疫疾患の治療に有用である。

【００５６】６）および８）に定義されているサイクロスポリン誘導体は、 −免疫抑制作用を有し、従ってこれらは特には自己免疫疾患の治療および／また
は予防または移植器官の拒絶を防ぐために有用であるか、 −または抗炎症作用を有し、従ってこれらは特には炎症、例えば関節炎およびリ
ウマチ疾患の治療に有用であるか、 −または駆虫作用を有し、従ってこれらは特には、例えば住血吸虫症、住血糸状
虫症、リーシュマニア症、コクシジオイデス症またはマラリアの治療に有用であ
る。

【００５７】以下の実施例は、限定を意図するものではなく、本発明を説明するものである
。

【００５８】実施例１：〔（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ〕 ³ −〔４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕⁴ −サイクロスポリンＡの製造。トルエ
ン６８ｃｍ³ およびｔ−ブチルメチルエーテル４０ｃｍ³ を、窒素雰囲気中、−
２０℃に維持され、ｔ−ブチルメチルエーテル１０４ｃｍ³ 中のヘキサメチルジ
シラザンリチウム塩３６．８ｇの溶液を入れてある反応器内に導入する。９．６
ｇの〔４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕⁴ −サイクロスポリンＡを攪拌しながら
加える。この混合物を１５分間、約−２０℃の温度で攪拌し、次いで塩化セシウ
ム８．３ｇを一回で加える。反応混合物を３０分間攪拌し、次いでジ〔２−（Ｎ
，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル〕ジスルフィド２５．５ｇを３０分間で加える。
次いで、反応混合物を約１時間３０分間で約２５℃の温度とする。２時間攪拌し
た後、反応混合物を約−１０℃のの温度に冷却し、酢酸１４．４ｃｍ³ を注加す
る。最後に、水２００ｍｌを温度を維持しないで加え、次いで有機相を沈降して
分離した後に除去する。

【００５９】外標準法を用いる有機相のＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）分析から
、反応混合物は３．９５ｇの〔（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル
チオ−Ｓａｒ〕³ −〔４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕⁴ −サイクロスポリンＡ
を含んでいることが分かり、これはモル収率３８％に相当する。

【００６０】〔（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ〕³ −〔４’
−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕⁴ −サイクロスポリンＡは下記の方法により単離さ
れる。

【００６１】有機相に蒸留水１００ｃｍ³ を加えた後、混合物を５℃に冷却する。約３０分
間で攪拌しながらメタンスルホン酸を滴下して（約２１ｃｍ³ ）、水相のｐＨを
６．５とする。次いでアルミナ２０ｇを有機相に加え、沈降により分離し、混合
物を１０分間攪拌する。混合物を濾過し、回収された固体をｔ−ブチルメチルエ
ーテルを用いて洗浄する。引き続いて有機相を一緒にし、蒸留水２００ｍｌを加
える。次いで、メタンスルホン酸を攪拌しながら加えて、ｐＨを２に調整する。
混合物を１時間攪拌し、アセトニトリル５０ｃｍ³ を加える。最後に、有機相を
沈降により分離し、次いで廃棄する。水相を減圧下（２．７ｋＰａ）、温度約３
０℃で、有機溶剤が完全に除去されるまで濃縮する。次いで２０％アンモニア水
を攪拌しながら加えて水相のｐＨを９とする。これにより、粗〔（Ｒ）−２−（
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ〕³ −〔４’−ヒドロキシ−Ｍｅ
Ｌｅｕ〕⁴ −サイクロスポリンＡが水相から沈殿する。沈殿物を濾過により単離
し、次いで４０℃で約１２時間、減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥した後、６ｇの
粗〔（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ〕³ −〔４’
−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕⁴ −サイクロスポリンＡが得られる。

【００６２】粗〔（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ〕³ −〔４
’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕⁴ −サイクロスポリンＡの１ｇの部分をシリカカ
ラム上でガスクロマトグラフィーにより精製する（０．６３〜０．２０ｍｍ、溶
離剤：８５／１５／１アセトニトリル／メタノール／２０％アンモニア水、体積
基準）。予想される製品を含む画分を、乾燥するまで減圧下（２．７ｋＰａ）で
乾燥するまで濃縮すると、白色固体の形の〔（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノ）エチルチオ−Ｓａｒ〕³ −〔４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕⁴ −サイク
ロスポリンＡが０．４ｇが得られる。

【００６３】 ¹ＨＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃ 、δ（ｐｐｍ））：１．２
３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ，８βＣＨ₃ ）、１．３３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３
Ｈ，７βＣＨ₃ ）、１．６０（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ，１ηＣＨ₃ ）、１．６８
および２．３６（２ｄｄ，Ｊ＝１５および６．５Ｈｚ，いずれも１Ｈ，４βＣ
Ｈ₂ ）、２．２３（ブロードｓ，６Ｈ，３αにおける２−ジメチルアミノエチ
ルチオのＮ（ＣＨ₃ ）₂ ）、２．４０（ｍｔ，１Ｈ，５βＣＨ）、２．５０〜２
．８５（ｍｔ，４Ｈ，３αにおける２−ジメチルアミノエチルチオのＳＣＨ₂ Ｃ
Ｈ₂ Ｎ）、２．６８、３．０９、３．１６、３．２２、３．４２および３．４７
（６ｓ，それぞれ６Ｈ，３Ｈ，３Ｈ，３Ｈ，３Ｈおよび３Ｈ，７ＮＣＨ₃ ）、
３．６３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ，１βにおけるＯＨ）、３．７２（ｍｔ，１Ｈ
，１βＣＨ）、４．５２（ｍｔ，１Ｈ，７αＣＨ）、４．６１（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ
，１Ｈ，５αＣＨ）、４．８１（ｍｔ，１Ｈ，８αＣＨ）、４．９５（ｄｄ，Ｊ
＝９および６Ｈｚ，１Ｈ，ロイシンのαＣＨ）、５．００〜５．１０（ｍｔ，２
Ｈ，２αＣＨおよびロイシンのαＣＨ）、５．１０（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ，
１１αＣＨ）、５．２０〜５．３５（ｍｔ，２Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ）、５．４０（ｔ
，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ，４αＣＨ）、５．４７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ，１α
ＣＨ）、５．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．５および４Ｈｚ，１Ｈ，ロイシンのαＣＨ
）、５．９６（ｓ，１Ｈ，３αＣＨ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，８に
あるＣＯＮＨ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ，５にあるＣＯＮＨ）、７．
６０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，７にあるＣＯＮＨ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝９
．５Ｈｚ，１Ｈ，２にあるＣＯＮＨ）。

【００６４】実施例２：〔（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ〕 ³ −サイクロスポリンＡのメタンスルホン酸塩の製造。トルエン３８ｃｍ³ およ
びｔ−ブチルメチルエーテル２５ｃｍ³ を、窒素雰囲気中、−２０℃に維持され
、ｔ−ブチルメチルエーテル５８ｃｍ³ 中のヘキサメチルジシラザンリチウム塩
２０．８ｇの溶液を入れてある反応器内に導入する。サイクロスポリンＡ５．
１ｇを攪拌しながら１回で加え、引き続いてｔ−ブチルメチルエーテル１５ｃｍ ³ を加える。この混合物を１５分間、約−２０℃の温度で攪拌し、次いで塩化セ
シウム４．４ｇを一回で加える。反応混合物を３０分間攪拌し、次いでジ〔２−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル〕ジスルフィド１３．９ｇを１０分間で加え
る。次いで、反応混合物を約１時間３０分間で約２５℃の温度とする。１時間攪
拌した後、反応混合物を約−１０℃の温度に冷却し、酢酸１０ｃｍ³ を注加する
。最後に、水７５ｃｍ³ を温度を維持しないで加え、次いで有機相を沈降させて
分離する。

【００６５】外標準法を用いる有機相のＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）分析から
、反応混合物は２．９ｇの〔（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチ
オ−Ｓａｒ〕³ −サイクロスポリンＡを含むことが分かり、これはモル収率５３
％に相当する。

【００６６】〔（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ〕³ −サイク
ロスポリンＡのメタンスルホン酸塩は下記の方法により分離される。

【００６７】上記で得られた有機相を、温度約３５℃、減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥する
まで濃縮する。得られた橙色の油状残留物（１６．１３ｇ）をジエチルエーテル
２４０ｃｍ³ 、蒸留水１．３ｌおよび５Ｎ塩酸４０ｃｍ³ を用いて処理する。
有機相を沈降により分離し、廃棄する。

【００６８】水相をジエチルエーテル２５０ｃｍ³ を用いて抽出し、次いで固体の炭酸水素
ナトリウムを飽和するまで加えて中和する。次いで、上記の中和した水相をジエ
チルエーテル２５０ｃｍ³ を用いて抽出する。有機相を沈降により分離して除去
し、水相を再びジエチルエーテル２５０ｃｍ³ を用いて抽出する。

【００６９】一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム溶液を全体で１８０ｃｍ³ 用いて洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで濾過する。濾液を減圧下（２．７ｋＰａ
）、温度約３０℃で乾燥するまで濃縮すると、４．５ｇの粗〔（Ｒ）−２−（Ｎ
，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ〕³ −サイクロスポリンＡがクリー
ム状発泡体の形で得られる。粗〔（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチ
ルチオ−Ｓａｒ〕³ −サイクロスポリンＡの１ｇの部分を中性アルミナのカラム
でガスクロマトグラフィーにより精製する（溶離剤：１／４シクロヘキサン／酢
酸エチル、体積基準）。予想される製品を含む画分を一緒にし、乾燥するまで減
圧下（２．７ｋＰａ）、温度約３５℃で濃縮すると、白色発泡体０．４ｇが得ら
れる。得られた〔（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ
〕³ −サイクロスポリンＡを、中性アルミナカラム上で再クロマトグラフィーす
る（溶離剤：１／４シクロヘキサン／酢酸エチル、体積基準）。予想される製品
を含む画分を一緒にし、減圧下（２．７ｋＰａ）、温度約３５℃で乾燥するまで
濃縮すると、白色発泡体０．１ｇが得られる。

【００７０】上記の白色発泡体をジエチルエーテル０．５ｃｍ³ 中に溶かす。ジエチルエー
テル中の０．２Ｎメタンスルホン酸溶液０．４ｃｍ³ をこの溶液中に加える。１
時間、温度約２０℃で攪拌した後、混合物を濾過する。固体を２回、ジエチルエ
ーテル０．１ｃｍ³ を用いて洗浄する。減圧下（２．７ｋＰａ）、温度約３０℃
で２４時間、固体を一定重量となるまで乾燥した後、〔（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ〕³ −サイクロスポリンＡのメタンスルホ
ン酸塩０．０６ｇが、白色固体の形で得られる。

【００７１】 ¹ＨＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ、（ＣＤ₃ ）₂ ＳＯ、δ（ｐｐｍ））：
１．２１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ，８βＣＨ₃ ）、１．２９（ｄ，Ｊ＝７．
５Ｈｚ，３Ｈ，７βＣＨ₃ ）、１．６９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ，１ηＣＨ ₃ ）、１．９９（ｍｔ，１Ｈ，５βＣＨ）、２．３５（ｓ，３Ｈ，メタンスルホ
ン酸のＣＨ₃ ）、２．４５〜２．７０（ｍｔ，２Ｈ，３αにおける２−ジメチル
アミノエチルチオのＳＣＨ₂ ）、２．６４、２．８０、２．８６、２．９３、２
．９９および３．１７（６ｓ，それぞれ３Ｈ，６Ｈ，９Ｈ，３Ｈ，３Ｈおよび３
Ｈ，７ＮＣＨ₃ および３αにおける２−ジメチルアミノエチルチオのＮＣＨ₃
）、３．２５〜３．４０（ｍｔ，２Ｈ，３αにおける２−ジメチルアミノエチル
チオのＣＨ₂ Ｎ）、３．９９（ｍｔ，１Ｈ，１βＣＨ）、４．１５（ｍｔ，１Ｈ
，７αＣＨ）、４．２６（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ，５αＣＨ）、４．４２（ブロ
ードｓ，１Ｈ，ＯＨにおける１β）、４．７９（ｍｔ，１Ｈ，８αＣＨ）、４．
８９（ｍｔ，１Ｈ，２αＣＨ）、５．００〜５．１５（ｍｔ，１Ｈ，ロイシンの
αＣＨ）、５．１１（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ，１１αＣＨ）、５．２３（ｍｔ
，２Ｈ，ロイシンの１αＣＨおよびαＣＨ）、５．３３（ｄｄ，Ｊ＝１０および
５Ｈｚ，１Ｈ，ロイシンのαＣＨ）、５．３０〜５．５０および５．６２（２ｍｔｓ，それぞれ１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ）、５．４８（ｄｄ，Ｊ＝１１および５Ｈｚ
，１Ｈ，ロイシンのαＣＨ）、６．８７（ｓ，１Ｈ，３αＣＨ）、７．６４（ｄ
，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，７におけるＣＯＮＨ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈ
ｚ，１Ｈ，２におけるＣＯＮＨ）、８．２８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，８におけ
るＣＯＮＨ）、８．６８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ，５におけるＣＯＮＨ）、９．
２８（分解されないピーク、１Ｈ，メタンスルホン酸のＳＯ₃ Ｈ）。

【００７２】実施例３：〔（Ｒ）−メチルチオ−Ｓａｒ〕³ −〔４’−ヒドロキシ−ＭｅＬ
ｅｕ〕⁴ −サイクロスポリンＡの製造。

【００７３】テトラヒドロフラン８５ｃｍ³ およびトルエン２２．５ｃｍ³ を、窒素雰囲気
中、−２０℃に維持され、ヘキサメチルジシラザンリチウム塩１９ｇを入れてあ
る反応器内に導入する。サイクロスポリンＡ４．８ｇを攪拌しながら一回で、そ
して引き続いてテトラヒドロフラン１０ｃｍ³ を加える。この混合物を１５分間
、約−２０℃の温度で攪拌し、次いで塩化セシウム４．４６ｇを一回で加える。
反応混合物を１５分間攪拌し、次いで二硫化ジメチル５．８ｇを約１５分間で加
える。反応混合物を約２時間３０分間で約２５℃の温度とする。４時間攪拌した
後、反応混合物を約−１０℃の温度に冷却し、酢酸１０ｃｍ³ を注加する。水７
５ｃｍ³ を温度を維持しないで加え、次いで有機相を沈降させて分離する。外標
準法を用いる有機相のＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）分析から、反応
混合物は２．３ｇの〔（Ｒ）−メチルチオ−Ｓａｒ〕³ −〔４’−ヒドロキシ−
ＭｅＬｅｕ〕⁴ −サイクロスポリンＡを含むことが分かり、これはモル収率４６
％に相当する。

【００７４】〔（Ｒ）−メチルチオ−Ｓａｒ〕³ −〔４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕⁴ −
サイクロスポリンＡは下記の方法により分離できる。

【００７５】水５００ｃｍ³ を上記で得られた有機相に加える。５Ｎ塩酸４０ｃｍ³ を攪拌
しながら約１５分間で注加する。１５分間攪拌した後、有機相を沈降して分離し
、次いで、減圧下（２．７ｋＰａ）、温度約３５℃で乾燥するまで濃縮する。こ
れにより６．３ｇの粗〔（Ｒ）−メチルチオ−Ｓａｒ〕³ −〔４’−ヒドロキシ
−ＭｅＬｅｕ〕⁴ −サイクロスポリンＡが黄色の発泡体の形で得られる。

【００７６】粗〔（Ｒ）−メチルチオ−Ｓａｒ〕³ −〔４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕⁴
−サイクロスポリンＡの０．１ｇの部分を分取シリカ薄層ガスクロマトグラフィ
ーにより精製する（溶離剤：６５／２５／１０ジクロロメタン／アセトニトリル
／２−プロパノール、体積基準）。予想される製品を含むシリカを取り出し、ジ
クロロメタン５ｃｍ³ と一緒に攪拌する。減圧下（２．７ｋＰａ）、温度約３０
℃で濾過および蒸発させると、０．０３５ｇの無色膜状の形の〔（Ｒ）−メチル
チオ−Ｓａｒ〕³ −〔４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕⁴ −サイクロスポリンＡ
が得られる。

【００７７】 ¹ＨＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃ 、δ（ｐｐｍ））：１．２
７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ，８βＣＨ₃ ）、１．３７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３
Ｈ，７βＣＨ₃ ）、１．６４（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ，１ηＣＨ₃ ）、１．６５
〜１．８０および２．４１（それぞれｍｔおよびｄｄ，Ｊ＝１５および６．５Ｈ
ｚ，いずれも１Ｈ，４βＣＨ₂ ）、２．１７（ｓ，３Ｈ，ＳＣＨ₃ ）、２．４７
（ｍｔ，１Ｈ，５βＣＨ）、２．７１、３．１３、３．１８、３．２７、３．４
６および３．５２（６ｓ，それぞれ６Ｈ，３Ｈ，３Ｈ，３Ｈおよび３Ｈ，７Ｎ
ＣＨ₃ ）、３．７０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ，１βにおけるＯＨ）、３．７
８（ｍｔ，１Ｈ，１βＣＨ）、４．５６（ｍｔ，１Ｈ，７αＣＨ）、４．６７（
ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ，５αＣＨ）、４．８６（ｍｔ，１Ｈ，８αＣＨ）、５．
００（ｄｄ，Ｊ＝９および６Ｈｚ，１Ｈ，ロイシンのαＣＨ）、５．０５〜５．
１５（ｍｔ，２Ｈ，ロイシンの２αＣＨおよびαＣＨ）、５．１５（ｄ，Ｊ＝１
１Ｈｚ，１Ｈ，１１αＣＨ）、５．２５〜５．４０（ｍｔ，２Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ）
、５．４５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ，４αＣＨ）、５．５２（ｄ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ，１Ｈ，１αＣＨ）、５．７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．５および４Ｈｚ，１Ｈ，ロ
イシンのαＣＨ）、５．７５（ｓ，１Ｈ，３αＣＨ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ，１Ｈ，８におけるＣＯＮＨ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ，５におけ
るＣＯＮＨ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，７におけるＣＯＮＨ）、
７．９４（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ，２におけるＣＯＮＨ）。

【００７８】実施例４上記の実施例に記載の方法と同様の方法で製造を行うと、下記の製品が製造さ
れる：〔（Ｒ）−２−アミノエチルチオ−Ｓａｒ〕³ −サイクロスポリンＡ；〔（Ｒ）−２−（Ｎ−メチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ〕³ −サイクロスポリ
ンＡ；〔（Ｒ）−２−（Ｎ−エチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ〕³ −サイクロスポリ
ンＡ；〔（Ｒ）−２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ〕³ −サイクロ
スポリンＡ；〔（Ｒ）−２−（Ｎ−ｔ−ブチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ〕³ −サイクロス
ポリンＡ；〔（Ｒ）−２−（Ｎ−フェニルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ〕³ −サイクロスポ
リンＡ；〔（Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ〕³ −サイクロスポ
リンＡ；〔（Ｒ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ〕³ −サ
イクロスポリンＡ；〔（Ｒ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−アリルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ〕³ −サ
イクロスポリンＡ；〔（Ｒ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ〕³ −
サイクロスポリンＡ；〔（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ〕³ −サ
イクロスポリンＡ；〔（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジアリルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ〕³ −サイクロ
スポリンＡ；〔（Ｒ）−３−アミノプロピルチオ−Ｓａｒ〕³ −サイクロスポリンＡ；〔（Ｒ）−３−（Ｎ−メチルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ〕³ −サイクロスポ
リンＡ；〔（Ｒ）−３−（Ｎ−エチルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ〕³ −サイクロスポ
リンＡ；〔（Ｒ）−３−（Ｎ−イソプロピルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ〕³ −サイク
ロスポリンＡ；〔（Ｒ）−３−（Ｎ−ｔ−ブチルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ〕³ −サイクロ
スポリンＡ；〔（Ｒ）−３−（Ｎ−フェニルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ〕³ −サイクロス
ポリンＡ；〔（Ｒ）−３−（Ｎ−ベンジルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ〕³ −サイクロス
ポリンＡ；〔（Ｒ）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ〕³ −
サイクロスポリンＡ；〔（Ｒ）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ
〕³ −サイクロスポリンＡ；〔（Ｒ）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブチルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ〕 ³ −サイクロスポリンＡ；〔（Ｒ）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−アリルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ〕³ −
サイクロスポリンＡ；〔（Ｒ）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ〕³
−サイクロスポリンＡ；〔（Ｒ）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ〕³
−サイクロスポリンＡ；〔（Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ〕³ −サイク
ロスポリンＡ；〔（Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ〕³ −
サイクロスポリンＡ；〔（Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジアリルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ〕³ −サイク
ロスポリンＡ；〔（Ｒ）−３−（１−ピペリリジル）プロピルチオ−Ｓａｒ〕³ −サイクロスポ
リンＡ；〔（Ｒ）−４−アミノブチルチオ−Ｓａｒ〕³ −サイクロスポリンＡ；〔（Ｒ）−４−（Ｎ−メチルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ〕³ −サイクロスポリ
ンＡ；〔（Ｒ）−４−（Ｎ−エチルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ〕³ −サイクロスポリ
ンＡ；〔（Ｒ）−４−（Ｎ−イソプロピルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ〕³ −サイクロ
スポリンＡ；〔（Ｒ）−４−（Ｎ−ｔ−ブチルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ〕³ −サイクロス
ポリンＡ；〔（Ｒ）−４−（Ｎ−フェニルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ〕³ −サイクロスポ
リンＡ；〔（Ｒ）−４−（Ｎ−ベンジルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ〕³ −サイクロスポ
リンＡ；〔（Ｒ）−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ〕³ −サ
イクロスポリンＡ；〔（Ｒ）−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ〕 ³ −サイクロスポリンＡ；〔（Ｒ）−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブチルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ〕³
−サイクロスポリンＡ；〔（Ｒ）−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−アリルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ〕³ −サ
イクロスポリンＡ；〔（Ｒ）−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ〕³ −
サイクロスポリンＡ；〔（Ｒ）−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ〕³ −
サイクロスポリンＡ；〔（Ｒ）−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ〕³ −サイクロ
スポリンＡ；〔（Ｒ）−４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ〕³ −サイクロ
スポリンＡ；〔（Ｒ）−４−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ〕³ −サ
イクロスポリンＡ；〔（Ｒ）−４−（Ｎ，Ｎ−ジアリルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ〕³ −サイクロ
スポリンＡ；〔（Ｒ）−４−（１−ピペリジル）ブチルチオ−Ｓａｒ〕³ −サイクロスポリン
Ａ；〔（Ｒ）−２−アミノ−２−メチルプロピルチオ−Ｓａｒ〕³ −サイクロスポリ
ンＡ；〔（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−メチルプロピルチオ−Ｓａｒ
〕³ −サイクロスポリンＡ；〔（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−メチルプロピルチオ−Ｓａｒ
〕³ −サイクロスポリンＡ；〔（Ｒ）−２−（１−ピペリジル−２−メチルプロピルチオ−Ｓａｒ〕³ −サイ
クロスポリンＡ；〔（Ｒ）−３−アミノ−３−メチルブチルチオ−Ｓａｒ〕³ −サイクロスポリン
Ａ；〔（Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−３−メチルブチルチオ−Ｓａｒ〕 ³ −サイクロスポリンＡ；〔（Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−３−メチルブチルチオ−Ｓａｒ〕 ³ −サイクロスポリンＡ；〔（Ｒ）−３−（１−ピペリジル）−３−メチルブチルチオ−Ｓａｒ〕³ −サイ
クロスポリンＡ；〔（Ｒ）−２−（１−モルホリノ）エチルチオ−Ｓａｒ〕³ −サイクロスポリン
Ａ；〔（Ｒ）−２−（１−アゼチジノ）エチルチオ−Ｓａｒ〕³ −サイクロスポリン
Ａ；｛（Ｒ）−２−〔１−（４−メチルピペラジノ）〕エチルチオ−Ｓａｒ｝³ −サ
イクロスポリンＡ；｛（Ｒ）−２−〔１−（４−フェニルピペラジノ）〕エチルチオ−Ｓａｒ｝³ −
サイクロスポリンＡ；｛（Ｒ）−２−〔１−（４−ベンジルピペラジノ）〕エチルチオ−Ｓａｒ｝³ −
サイクロスポリンＡ；｛（Ｒ）−２−〔１−（４−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）
〕エチルチオ−Ｓａｒ｝³ −サイクロスポリンＡ；｛（Ｒ）−２−〔１−（４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジル
）〕エチルチオ−Ｓａｒ｝³ −サイクロスポリンＡ；〔（Ｒ）−３−（１−モルホリノ）プロピルチオ−Ｓａｒ〕³ −サイクロスポリ
ンＡ；〔（Ｒ）−３−（１−アゼチジノ）プロピルチオ−Ｓａｒ〕³ −サイクロスポリ
ンＡ；｛（Ｒ）−３−〔１−（４−メチルピペラジノ）〕プロピルチオ−Ｓａｒ｝³ −
サイクロスポリンＡ；｛（Ｒ）−３−〔１−（４−フェニルピペラジノ）〕プロピルチオ−Ｓａｒ｝³
−サイクロスポリンＡ；｛（Ｒ）−３−〔１−（４−ベンジルピペラジノ）〕プロピルチオ−Ｓａｒ｝³
−サイクロスポリンＡ；｛（Ｒ）−３−〔１−（４−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）
〕プロピルチオ−Ｓａｒ｝³ −サイクロスポリンＡ；｛（Ｒ）−３−〔１−（４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジル
）〕プロピルチオ−Ｓａｒ｝³ −サイクロスポリンＡ；〔（Ｒ）−２−アミノエチルチオ−Ｓａｒ〕³ −〔４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅ
ｕ〕⁴ −サイクロスポリンＡ；〔（Ｒ）−２−（Ｎ−メチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ〕³ −〔４’−ヒドロ
キシ−ＭｅＬｅｕ〕⁴ −サイクロスポリンＡ；〔（Ｒ）−２−（Ｎ−エチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ〕³ −〔４’−ヒドロ
キシ−ＭｅＬｅｕ〕⁴ −サイクロスポリンＡ；〔（Ｒ）−２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ〕³ −〔４’−
ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕⁴ −サイクロスポリンＡ；〔（Ｒ）−２−（Ｎ−ｔ−ブチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ〕³ −〔４’−ヒ
ドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕⁴ −サイクロスポリンＡ；〔（Ｒ）−２−（Ｎ−フェニルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ〕³ −〔４’−ヒド
ロキシ−ＭｅＬｅｕ〕⁴ −サイクロスポリンＡ；〔（Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ〕³ −〔４’−ヒド
ロキシ−ＭｅＬｅｕ〕⁴ −サイクロスポリンＡ；〔（Ｒ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ〕³ −〔
４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕⁴ −サイクロスポリンＡ；〔（Ｒ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ〕 ³ −〔４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕⁴ −サイクロスポリンＡ；〔（Ｒ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ〕³
−〔４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕⁴ −サイクロスポリンＡ；〔（Ｒ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−アリルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ〕³ −〔
４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕⁴ −サイクロスポリンＡ；〔（Ｒ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ〕³ −
〔４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕⁴ −サイクロスポリンＡ；〔（Ｒ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ〕³ −
〔４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕⁴ −サイクロスポリンＡ；〔（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ〕³ −〔４’−
ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕⁴ −サイクロスポリンＡ；〔（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ〕³ −〔
４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕⁴ −サイクロスポリンＡ；〔（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジアリルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ〕³ −〔４’−
ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕⁴ −サイクロスポリンＡ；〔（Ｒ）−２−（１−ピペリジル）エチルチオ−Ｓａｒ〕³ −〔４’−ヒドロキ
シ−ＭｅＬｅｕ〕⁴ −サイクロスポリンＡ；〔（Ｒ）−３−アミノプロピルチオ−Ｓａｒ〕³ −〔４’−ヒドロキシ−ＭｅＬ
ｅｕ〕⁴ −サイクロスポリンＡ；〔（Ｒ）−３−（Ｎ−メチルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ〕³ −〔４’−ヒド
ロキシ−ＭｅＬｅｕ〕⁴ −サイクロスポリンＡ；〔（Ｒ）−３−（Ｎ−エチルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ〕³ −〔４’−ヒド
ロキシ−ＭｅＬｅｕ〕⁴ −サイクロスポリンＡ；〔（Ｒ）−３−（Ｎ−イソプロピルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ〕³ −〔４’
−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕⁴ −サイクロスポリンＡ；〔（Ｒ）−３−（Ｎ−ｔ−ブチルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ〕³ −〔４’−
ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕⁴ −サイクロスポリンＡ；〔（Ｒ）−３−（Ｎ−フェニルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ〕³ −〔４’−ヒ
ドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕⁴ −サイクロスポリンＡ；〔（Ｒ）−３−（Ｎ−ベンジルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ〕³ −〔４’−ヒ
ドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕⁴ −サイクロスポリンＡ；〔（Ｒ）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ〕³ −
〔４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕⁴ −サイクロスポリンＡ；〔（Ｒ）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ
〕³ −〔４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕⁴ −サイクロスポリンＡ；〔（Ｒ）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブチルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ〕 ³ −〔４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕⁴ −サイクロスポリンＡ；〔（Ｒ）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−アリルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ〕³ −
〔４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕⁴ −サイクロスポリンＡ；〔（Ｒ）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ〕³
−〔４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕⁴ −サイクロスポリンＡ；〔（Ｒ）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ〕³
−〔４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕⁴ −サイクロスポリンＡ；〔（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ〕³ −〔４’−
ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕⁴ −サイクロスポリンＡ；〔（Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ〕³ −〔４’
−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕⁴ −サイクロスポリンＡ；〔（Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ〕³ −
〔４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕⁴ −サイクロスポリンＡ；〔（Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジアリルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ〕³ −〔４’
−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕⁴ −サイクロスポリンＡ；〔（Ｒ）−３−（１−ピペリジル）プロピルチオ−Ｓａｒ〕³ −〔４’−ヒドロ
キシ−ＭｅＬｅｕ〕⁴ −サイクロスポリンＡ；〔（Ｒ）−４−アミノブチルチオ−Ｓａｒ〕³ −〔４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅ
ｕ〕⁴ −サイクロスポリンＡ；〔（Ｒ）−４−（Ｎ−メチルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ〕³ −〔４’−ヒドロ
キシ−ＭｅＬｅｕ〕⁴ −サイクロスポリンＡ；〔（Ｒ）−４−（Ｎ−エチルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ〕³ −〔４’−ヒドロ
キシ−ＭｅＬｅｕ〕⁴ −サイクロスポリンＡ；〔（Ｒ）−４−（Ｎ−イソプロピルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ〕³ −〔４’−
ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕⁴ −サイクロスポリンＡ；〔（Ｒ）−４−（Ｎ−ｔ−ブチルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ〕³ −〔４’−ヒ
ドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕⁴ −サイクロスポリンＡ；〔（Ｒ）−４−（Ｎ−フェニルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ〕³ −〔４’−ヒド
ロキシ−ＭｅＬｅｕ〕⁴ −サイクロスポリンＡ；〔（Ｒ）−４−（Ｎ−ベンジルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ〕³ −〔４’−ヒド
ロキシ−ＭｅＬｅｕ〕⁴ −サイクロスポリンＡ；〔（Ｒ）−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ〕³ −〔
４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕⁴ −サイクロスポリンＡ；〔（Ｒ）−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ〕 ³ −〔４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕⁴ −サイクロスポリンＡ；〔（Ｒ）−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブチルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ〕³
−〔４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕⁴ −サイクロスポリンＡ；〔（Ｒ）−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−アリルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ〕³ −〔
４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕⁴ −サイクロスポリンＡ；〔（Ｒ）−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ〕³ −
〔４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕⁴ −サイクロスポリンＡ；〔（Ｒ）−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ〕³ −
〔４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕⁴ −サイクロスポリンＡ；〔（Ｒ）−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ〕³ −〔４’−
ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕⁴ −サイクロスポリンＡ；〔（Ｒ）−４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ〕³ −〔４’−
ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕⁴ −サイクロスポリンＡ；〔（Ｒ）−４−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ〕³ −〔
４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕⁴ −サイクロスポリンＡ；〔（Ｒ）−４−（Ｎ，Ｎ−ジアリルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ〕³ −〔４’−
ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕⁴ −サイクロスポリンＡ；〔（Ｒ）−４−（１−ピペリジル）ブチルチオ−Ｓａｒ〕³ −〔４’−ヒドロキ
シ−ＭｅＬｅｕ〕⁴ −サイクロスポリンＡ；〔（Ｒ）−２−アミノ−２−メチルプロピルチオ−Ｓａｒ〕³ −〔４’−ヒドロ
キシ−ＭｅＬｅｕ〕⁴ −サイクロスポリンＡ；〔（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−メチルプロピルチオ−Ｓａｒ
〕³ −〔４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕⁴ −サイクロスポリンＡ；〔（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−メチルプロピルチオ−Ｓａｒ
〕³ −〔４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕⁴ −サイクロスポリンＡ；〔（Ｒ）−２−（１−ピペリジル）−２−メチルプロピルチオ−Ｓａｒ〕³ −〔
４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕⁴ −サイクロスポリンＡ；〔（Ｒ）−３−アミノ−３−メチルブチルチオ−Ｓａｒ〕³ −〔４’−ヒドロキ
シ−ＭｅＬｅｕ〕⁴ −サイクロスポリンＡ；〔（Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−３−メチルブチルチオ−Ｓａｒ〕 ³ −〔４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕⁴ −サイクロスポリンＡ；〔（Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−３−メチルブチルチオ−Ｓａｒ〕 ³ −〔４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕⁴ −サイクロスポリンＡ；〔（Ｒ）−３−（１−ピペリジル）−３−メチルブチルチオ−Ｓａｒ〕³ −〔４
’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕⁴ −サイクロスポリンＡ；〔（Ｒ）−２−（１−モルホリノ）エチルチオ−Ｓａｒ〕³ −〔４’−ヒドロキ
シ−ＭｅＬｅｕ〕⁴ −サイクロスポリンＡ；〔（Ｒ）−２−（１−アゼチジノ）エチルチオ−Ｓａｒ〕³ −〔４’−ヒドロキ
シ−ＭｅＬｅｕ〕⁴ −サイクロスポリンＡ；｛（Ｒ）−２−〔１−（４−メチルピペラジノ）〕エチルチオ−Ｓａｒ｝³ −〔
４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕⁴ −サイクロスポリンＡ；｛（Ｒ）−２−〔１−（４−フェニルピペラジノ）〕エチルチオ−Ｓａｒ｝³ −
〔４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕⁴ −サイクロスポリンＡ；｛（Ｒ）−２−〔１−（４−ベンジルピペラジノ）〕エチルチオ−Ｓａｒ｝³ −
〔４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕⁴ −サイクロスポリンＡ；｛（Ｒ）−２−〔１−（４−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）
〕エチルチオ−Ｓａｒ｝³ −〔４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕⁴ −サイクロス
ポリンＡ；｛（Ｒ）−２−〔１−（４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジル
）〕エチルチオ−Ｓａｒ｝³ −〔４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕⁴ −サイクロ
スポリンＡ；〔（Ｒ）−３−（１−モルホリノ）プロピルチオ−Ｓａｒ〕³ −〔４’−ヒドロ
キシ−ＭｅＬｅｕ〕⁴ −サイクロスポリンＡ；〔（Ｒ）−３−（１−アゼチジノ）プロピルチオ−Ｓａｒ〕³ −〔４’−ヒドロ
キシ−ＭｅＬｅｕ〕⁴ −サイクロスポリンＡ；｛（Ｒ）−３−〔１−（４−メチルピペラジノ）〕プロピルチオ−Ｓａｒ｝³ −
〔４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕⁴ −サイクロスポリンＡ；｛（Ｒ）−３−〔１−（４−フェニルピペラジノ）〕プロピルチオ−Ｓａｒ｝³
−〔４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕⁴ −サイクロスポリンＡ；｛（Ｒ）−３−〔１−（４−ベンジルピペラジノ）〕プロピルチオ−Ｓａｒ｝³
−〔４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕⁴ −サイクロスポリンＡ；｛（Ｒ）−３−〔１−（４−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）
〕プロピルチオ−Ｓａｒ｝³ −〔４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕⁴ −サイクロ
スポリンＡ；｛（Ｒ）−３−〔１−（４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジル
）〕プロピルチオ−Ｓａｒ｝³ −〔４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕⁴ −サイク
ロスポリンＡ；

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１２年７月１２日（２０００．７．１２）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正内容】

【特許請求の範囲】

【化１】〔式中、

【化２】は１個またはそれ以上のヒドロキシル基および／またはα−位において１個また
はそれ以上の非メチル化窒素原子および／またはいずれかのその他の脱プロトン
化が可能な酸性基が、場合により脱プロトン化されているかまたは保護形にある
サイクロスポリンを表す〕を有することを特徴とする請求項１に記載のサイクロ
スポリン誘導体の製造における中間体であるポリアニオンの製造のための方法。

【化３】〔式中、ｉ）置換基Ｒ₁ 、Ｒ₂ およびＲ₄ からＲ₁₁およびＺ₁ 、Ｚ₂ およびＺ₄ からＺ₁₁ は、サイクロスポリンＡと同様に定義され、あるいはｉｉ）置換基Ｒ₁ 、Ｒ₂ およびＲ₄ からＲ₁₁およびＺ₁ 、Ｚ₂ およびＺ₄ からＺ ₁₁ は、サイクロスポリンＡと同様に定義されるが、ただし、４−位において、ア
ミノ酸４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕを有すると定義されているＲ₄ およびＺ₄
を除き、あるいはｉｉｉ）置換基Ｒ₂ およびＲ₅ からＲ₁₁およびＺ₂ およびＺ₅ からＺ₁₁は、サイ
クロスポリンＡと同様に定義され、そして・Ｚ₁ は、メチル基であり、そしてＲ₁ は式：

【化４】を有し −Ｒは、式−ＣＨ₂ −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂ −Ｒ’（式中、Ｒ’はアルキルチオ
、アミノアルキルチオ、アルキルアミノアルキルチオ、ジアルキルアミノアルキ
ルチオ、ピリミジニルチオ、チアゾリルチオ、Ｎ−アルキルイミダゾリルチオ、
ヒドロキシアルキルフェニルチオ、ヒドロキシアルキルフェニルオキシ、ニトロ
フェニルアミノまたは２−オキソピリミジン−１−イル基を表す）の基であり、
または −Ｒは、式−ＣＨ₂ −Ｓ−Ａｌｋ（式中、Ａｌｋはアルキル基を表す）の基で
あり、そして・Ｚ₄ およびＲ₄ は、４−位において、アミノ酸ＭｅＬｅｕまたは４’−ヒドロ
キシＭｅＬｅｕが存在する基であり、あるいはｉｖ）・Ｚ₁ およびＲ₁ は、１−位において、一般式：Ｒ_i ＣＨ₂ ＣＨ（ＣＨ₃ ）−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＮＨＣＨ₃ ）−ＣＯＯＨ（ＩＩＩｂ）（式中、Ｒ_i は、ｎ−プロピルまたはプロペニルを表し、そして二重結合は好ま
しくはトランス配置を示す）の置換されたホモトレオニンが存在する基であり、
そして・Ｒ₂ およびＺ₂ は、２−位において、α−アミノ酪酸（αＡｂｕ）、バリン（
Ｖａｌ）、ノルバリン（Ｎｖａ）またはトレオニン（Ｔｈｒ）が存在する基であ
り、そして・Ｒ₄ およびＺ₄ は、４−位において、Ｎ−メチル−γ−ヒドロキシロイシンま
たはＮ−メチル−γ−アセチルオキシロイシンが存在する基であり、そして・Ｒ₅ およびＺ₅ は、５−位において、バリンが存在する基であり、そして・Ｒ₆ 、Ｚ₆ 、Ｒ₉ 、Ｚ₉ 、Ｒ₁₀およびＺ₁₀は、６−、９−および１０−位にお
いて、Ｎ−メチルロイシンが存在する基であり、そして・Ｒ₇ およびＺ₇ は、７−位において、アラニン（Ａｌａ）が存在する基であり
、そして・Ｒ₈ およびＺ₈ は、８−位において、Ｄ−アラニンまたはＤ−セリンが存在す
る基であり、そして・Ｒ₁₁およびＺ₁₁は、１１−位において、Ｎ−メチルバリンが存在する基であり
、あるいは、ｖ）Ｚ₁ およびＲ₁ は、１−位において、ＭｅＢｍｔ置換基または一般式：

【化５】（Ｒ_j は、水素原子または低級アルキル基、低級アルケニル、低級ハロアルキル
、アリール、低級アルキルオキシ、アルコキシ−Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキル、ヒドロ
キシメチル、低級アルキルチオ、アルキルチオ−Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキル、Ｃ₁ 〜
Ｃ₆ −メルカプトアルキルまたはヘテロアリールを表し、アリールおよびヘテロ
アリール基は１個またはそれ以上の下記の官能基で置換されていることも可能で
ある：Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキル、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルカノイル、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −ハロア
ルキル、ハロゲン、シアノ、Ｃ₁ 〜Ｃ₃ −ヒドロキシアルキル、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −ア
ルキルオキシ、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキル−Ｓ（Ｏ）_n （式中、ｎ＝０、１または２
）、ＮＲ_b ＣＯＲ_c （式中、Ｒ_b およびＲ_c は独立してＨまたはＣ₁ 〜Ｃ₆ −ア
ルキル、−ＮＯ₂ 、−ＮＲ_b Ｒ_c 、−ＯＲ_b 、−ＣＯＮＲ_b Ｒ_c 、−ＣＯＲ_b 、
−ＮＲ_b ＣＯＮＲ_b Ｒ_c 、ＮＲ_b ＣＯＲ_c 、−ＯＣＯＲ_b 、−ＳＣＯＲ_b または
−ＯＣＨ₂ Ｏ−を表す）、そしてＲ_a は低級アルキルであり、Ｚ₁ は低級アルキ
ル、低級フェニルアルキルまたはアリールであり、またＸはＳ、ＳＯ、ＳＯ₂ 、
ＯまたはＮＲ_b を表す）を有する置換基が存在する基であり、そして・Ｚ₂ およびＲ₂ は、２−位において、アミノ酸Ｌ−２−アミノ酪酸、ノルバリ
ン、Ｌ−トレオニンまたは１−位と同じアミノ酸がある置換基であり、そして・Ｚ₄ およびＲ₄ は、４−位において、アミノ酸Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシンが存
在する置換基であり、そして・Ｚ₅ およびＲ₅ は、５−位において、アミノ酸Ｌ−バリンまたはノルバリンが
存在する置換基であり、そして・Ｚ₆ およびＲ₆ は、６−位において、アミノ酸Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシンが存
在する置換基であり、そして・Ｚ₇ およびＲ₇ は、７−位において、アミノ酸Ｌ−アラニン、Ｌ−２−アミノ
酪酸またはＬ−フェニルアラニンが存在する置換基であり、そして・Ｚ₈ およびＲ₈ は、８−位において、アミノ酸Ｄ−アラニンまたはＬ−アラニ
ンが存在する置換基であり、そして・Ｚ₉ およびＲ₉ は、９−位において、アミノ酸Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシンまた
はＮ−メチル−Ｌ−バリンが存在する置換基であり、そして・Ｚ₁₀およびＲ₁₀は、１０−位において、アミノ酸Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシンま
たはＬ−ロイシンが存在する置換基であり、そして・Ｚ₁₁およびＲ₁₁は、１１−位において、アミノ酸Ｎ−メチル−Ｌ−バリン、Ｌ
−バリンまたはＬ−２−アミノ酪酸が存在する置換基であり、あるいはｖｉ）置換基Ｒ₄ から₁₁ＲおよびＺ₄ からＺ₁₁は、サイクロスポリンＡと同様に
定義され、そして：・Ｚ₁ およびＲ₁ は、１−位において、アミノ酸ＭｅＢｍｔまたはジヒドロＭｅ
Ｂｍｔが存在する置換基であり、そして・Ｚ₂ およびＲ₂ は、２−位において、アミノ酸αＡｂｕ、Ｔｈｒ、Ｖａｌまた
はＮｖａが存在する置換基であり、あるいはｖｉｉ）置換基Ｒ₇ から₁₁ＲおよびＺ₇ からＺ₁₁は、サイクロスポリンＡと同様
に定義され、そして：・Ｚ₁ およびＲ₁ は、１−位において、アミノ酸ＭｅＢｍｔ、ジヒドロＭｅＢｍ
ｔまたは８’−ヒドロキシ−ＭｅＢｍｔが存在する置換基であり、そして・Ｚ₂ およびＲ₂ は、２−位において、アミノ酸αＡｂｕ、Ｖａｌ、Ｔｈｒ、Ｎ
ｖａまたはＭｅＯＴｈｒが存在する置換基であり、そして・Ｚ₄ およびＲ₄ は、４−位において、アミノ酸ＭｅＬｅｕ、γ−ヒドロキシＭ
ｅＬｅｕ、ＭｅＩｌｅ、ＭｅＶａｌ、ＭｅＴｈｒ、ＭｅＡｌａ、ＭｅａＩｌｅま
たはＭｅａＴｈｒが存在する置換基であり、そして・Ｚ₅ およびＲ₅ は、５−位において、アミノ酸Ｖａｌ、Ｌｅｕ、ＭｅＶａｌま
たはＭｅＬｅｕが存在する置換基であり、そして・Ｚ₆ およびＲ₆ は、６−位において、アミノ酸ＭｅＬｅｕ、γ−ヒドロキシＭ
ｅＬｅｕ、またはＭｅＡｌａが存在する置換基であり、ただし、Ｒ₄ およびＺ₄ がＭｅＬｅｕを表す場合には、Ｒ₅ およびＺ₅ はＭｅＶ
ａｌまたはＭｅＬｅｕを表すかあるいはＲ₁ およびＺ₁ は８’−ヒドロキシ−Ｍ
ｅＢｍｔを表し、あるいはｖｉｉｉ）置換基Ｒ₁ 、Ｒ₂ およびＲ₄ からＲ₁₁およびＺ₁ 、Ｚ₂ およびＺ₄ か
らＺ₁₁ は、１−位における残基の３’炭素または２−位における残基のβ炭素が
Ｏ−アシルまたはオキソにより置換されているサイクロスポリンＡを意味し、そ
して特には・Ｚ₁ およびＲ₁ は、１−位において、一般式

【化６】（式中、−ｖ−ｗ−は、ＣＨ₂ −ＣＨ₂ またはトランスＣＨ＝ＣＨそしてＡＣＹ
Ｌ¹ はアシル基を表す）の残基が存在する置換基であり、そして・Ｚ₂ およびＲ₂ は、２−位において、アミノ酸αＡｂｕ、Ｖａｌ、Ｔｈｒ、Ｎ
ｖａまたはβ−Ｏ−アシル化α−アミノ酸が存在する置換基であり、そして・Ｚ₅ およびＲ₅ は、５−位において、同時にアミノ酸Ｎｖａが２−位にある場
合に、アミノ酸ＶａｌまたはＮｖａが存在する置換基であり、そして・Ｚ₈ およびＲ₈ は、８−位において、アミノ酸Ｄ−ＡｌａまたはＤ配置を有す
るβ−Ｏ−アシル化またはβ−ヒドロキシル化α−アミノ酸が存在する置換基で
あり、そして・４−、６−、７−および９−から１１−位における置換基は、サイクロスポリ
ンＡと同様に定義される〕を有し、１個またはそれ以上のヒドロキシル基および／またはα−位において１
個またはそれ以上の非メチル化窒素原子および／またはいずれかのその他の脱プ
ロトン化が可能な酸性基が、場合により脱プロトン化されているかまたは保護さ
れた形で該一般式（ＩＩ）中に存在することを特徴とする、請求項１に記載の方
法。

【請求項１２】３−位において置換されているサイクロスポリン誘導体の
製造方法において、ポリアニオンが、サイクロスポリンをヘキサメチルジシラザ
ン金属塩を用い、場合により金属ハロゲン化物の存在下で処理され、次いで求電
子剤を加え、反応を阻害する可能性があるサイクロスポリン上に存在するヒドロ
キシル基をあらかじめ保護し、次いで、適切な場合には、保護基を除去するかそ
して／または得られた生成物を、存在する場合には塩に場合により変換すること
を特徴とする方法。

【請求項１３】得られた３−位において置換されているサイクロスポリン
誘導体が、一般式

【化７】〔式中：１）置換基Ｒ₁ からＲ₁₁およびＺ₁ からＺ₁₁は、請求項３中のｉ）中に定義のも
のと同様であり、そしてＲ₃ は置換基−Ｓ−Ａｌｋ−Ｒ⁰ （式中： −Ａｌｋは直鎖または分枝鎖状の炭素原子２〜６個を含むアルキレン基または炭
素原子３〜６個を有するシクロアルキレン基を表し、そして −Ｒ⁰ は・カルボキシルまたはアルキルオキシカルボニル基か、・または−ＮＧ₁ Ｇ₂ 基（式中、同じかまたは異なっているＧ₁ およびＧ₂ は、
水素原子または場合により置換（ハロゲン原子、アルキルオキシ、アルキルオキ
シカルボニル、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノにより）フェニ
ル、シクロアルキル（３〜６Ｃ）、アルケニル（２〜４Ｃ）またはアルキル基を
表すか、またはベンジル基または５または６環員数およびヘテロ原子１〜３個を
含む飽和または不飽和の複素環基を表すか、または式中、Ｇ₁ およびＧ₂ は、こ
れらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜６環員数を含み、窒素、酸素
または硫黄から選ばれている他のヘテロ原子を含んでいてもよく、また場合によ
りアルキル、フェニルまたはベンジルにより置換されている飽和または不飽和の
複素環を形成している）・または一般式

【化８】（式中、Ｇ₁ およびＧ₂ は上記と同様に定義され、Ｇ₃ は、水素原子またはアル
キル基を表し、そしてｎは２〜４の整数、上記に定義のアルキル部分または基は
、直鎖または分枝状であり、炭素原子１〜４個を含む）を表す）を表すか、ある
いは２）置換基Ｒ₁ からＲ₁₁およびＺ₁ からＺ₁₁は、請求項３中のｉｉ）中に定義の
ものと同様であり、そしてＲ₃ は−Ｓ−ＣＨ₃ または置換基−Ｓ−Ａｌｋ−Ｒ⁰
（式中： −Ａｌｋは直鎖または分枝鎖状の炭素原子２〜６個を含むアルキレン基または炭
素原子３〜６個を含むシクロアルキレン基を表し、そして −Ｒ⁰ は・ヒドロキシル、カルボキシルまたはアルキルオキシカルボニル基か、・または−ＮＧ₁ Ｇ₂ 基または一般式

【化９】の上記に定義したものと同様の基を表す）を表し、３）置換基Ｒ₁ からＲ₁₁およびＺ₁ からＺ₁₁の置換基は、請求項３中のｉｉｉ）
中に定義のものと同様であり、またＲ₃ は構造−Ｓ−Ａｌｋ−Ｒ⁰ （式中： −Ａｌｋは直鎖または分枝鎖状の炭素原子２〜６個を含むアルキレン基または炭
素原子３〜６個を組むシクロアルキレン基を表し、そして −Ｒ⁰ は・水素原子またはヒドロキシル、カルボキシルまたはアルキルオキシカルボニル
基か、・または−ＮＧ₁ Ｇ₂ 基（式中、同じかまたは異なっているＧ₁ およびＧ₂ は、
水素原子または場合により置換（ハロゲン原子、アルキルオキシ、アルキルオキ
シカルボニル、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノにより）フェニ
ル、シクロアルキル（３〜６Ｃ）またはアルキル基を表すか、またはベンジル基
または５または６環員数およびヘテロ原子１〜３個を含む飽和または不飽和の複
素環基を表すか、または式中、Ｇ₁ およびＧ₂ は、これらが結合している窒素原
子と一緒になって５または６環員数を含み、窒素、酸素または硫黄から選ばれる
他のヘテロ原子を含んでいてもよく、またこれらは場合によりアルキルにより置
換されている５または６員複素環を形成している）・または一般式

【化１０】の上記に定義のものと同様の基を表す）の基であるか、あるいは４）置換基Ｒ₁ からＲ₁₁およびＺ₁ からＺ₁₁は、請求項３中のｉｖ）中に定義の
ものと同様であり、そしてＲ₃ は下記： −線状または分枝状アルキル（Ｃ₂ 〜Ｃ₆ ）、アルケニルまたはアルキニルであ
って、これらの基は、さらにヒドロキシル、アミノ、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキルアミ
ノ、Ｃ₁ 〜Ｃ₃ −ジアルキルアミノ、アルキルオキシまたはアシルオキシ基によ
り置換されていてもよく、または −ＣＯＯＧ₄ またはＣＯＮＨＧ₄ であって、Ｇ₄ は炭素原子１〜４個からなる線
状または分枝状アルキルであり、または −−Ｙ−Ｇ₅ （式中、Ｙ＝ＳまたはＯ、そしてＧ₅ は線状または分枝状Ｃ₁ 〜Ｃ ₄ −アルキル、線状または分枝状アルケニルまたは線状または分枝状アルキニル
であり、そして式中、Ｙ＝Ｓの場合には、Ｇ₅ はまたアリールまたはヘテロアリ
ールであってもよい）、または −ハロゲンまたはシアノ基、または −ＣＨＧ₆ Ｇ₇ （式中、Ｇ₆ は水素原子またはメチル、エチルまたはフェニル基
、そしてＧ₇ は水素原子またはヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −
アルキルアミノ、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −ジアルキルアミノ、アシルオキシ、ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノエトキシ−エトキシアセチルオキシまたはアルキルオキシカル
ボニル基である）からの置換基であるか、あるいは５）置換基Ｒ₁ からＲ₁₁およびＺ₁ からＺ₁₁は、請求項３中のｖ）中に定義のも
のと同様であり、そしてＲ₃ は、３−位において、α−（メチルメルカプト）サ
ルコシルまたはＮ−メチル−Ｄ−アラニル残基がある基であるか、あるいは６）置換基Ｒ₁ からＲ₁₁およびＺ₁ からＺ₁₁は、請求項３中のｖｉ）中に定義の
ものと同様であり、またＲ₃ はＣ₁ 〜Ｃ₆ −アルキル、ハロゲン−Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −
アルキル、ヒドロキシＣ₁ 〜Ｃ₆ −アルキル、メルカプトＣ₁ 〜Ｃ₆ −アルキル
、アミノＣ₁ 〜Ｃ₆ −アルキル、Ｃ₂ 〜Ｃ₅ −アルコキシカルボニルアミノ（Ｃ ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル）、ニトロＣ₁ 〜Ｃ₆ −アルキル、シアノＣ₁ 〜Ｃ₅ −アル
キル、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルコキシ（Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキル）、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキ
ルチオ（Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキル）、Ｃ₂ 〜Ｃ₇ −アルカノイルオキシ（Ｃ₁ 〜Ｃ ₆ −アルキル）、Ｃ₂ 〜Ｃ₇ −ジアゾアルカノイルオキシ（Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキ
ル）、カルボキシ（Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキル）、Ｃ₂ 〜Ｃ₇ −アルコキシカルボニ
ル（Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキル）、アミノカルボニル（Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル）、ア
ミノカルボニルオキシ（Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル）、アミノ（Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルカ
ノイルオキシ）−（Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル）、アミノ（Ｃ₂ 〜Ｃ₉ −アルコキシ
カルボニル）（Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル）、Ｃ₂ 〜Ｃ₇ −アルキルカルボニル、Ｃ ₂ 〜Ｃ₇ −アルコキシカルボニル、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキルチオ、ヒドロキシＣ₁
〜Ｃ₆ −アルキルチオ、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルコキシ（Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキルチオ）
、Ｃ₂ 〜Ｃ₁₁−アルカノイルオキシ（Ｃ₂ 〜Ｃ₄ −アルキルチオ）、Ｃ₂ 〜Ｃ₁₁ −アルカノイルオキシ（Ｃ₂ 〜Ｃ₄ −アルキルスルフィニル）、Ｃ₂ 〜Ｃ₁₁−ア
ルカノイルオキシ（Ｃ₂ 〜Ｃ₄ −アルキルスルホニル）、アミノカルボニルオキ
シ（Ｃ₂ 〜Ｃ₄ −アルキルチオ）、Ｃ₂ 〜Ｃ₁₁−アミノアルカノイルオキシ（Ｃ ₂ 〜Ｃ₄ −アルキルチオ）、アミノカルボニルオキシ（Ｃ₂ 〜Ｃ₄ −アルキルス
ルフィニル）、アミノカルボニルオキシ（Ｃ₂ 〜Ｃ₄ −アルキルスルホニル）、
アミノアルカノイルオキシ（Ｃ₂ 〜Ｃ₄ −アルキルスルフィニル）、アミノアル
カノイルオキシ（Ｃ₂ 〜Ｃ₄ −アルキルスルホニル）、アミノカルボニル、Ｃ₃
〜Ｃ₆ −アルケニル、Ｃ₃ 〜Ｃ₆ −アルキニル、ハロゲンＣ₃ 〜Ｃ₆ −アルケニ
ル、ハロゲンＣ₃ 〜Ｃ₆ −アルキニル、ヒドロキシＣ₃ 〜Ｃ₆ −アルケニル、ア
リール（Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキル）、ヒドロキシル化アリール（Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アル
キル）、アリール（Ｃ₃ 〜Ｃ₆ −アルケニル）、アリール（Ｃ₃ 〜Ｃ₆ −アルキ
ニル）、ヒドロキシル化アリール（Ｃ₃ 〜Ｃ₆ −アルケニル）、ヒドロキシル化
アリール（Ｃ₃ 〜Ｃ₆ −アルキニル）、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ア
リール（Ｃ₂ 〜Ｃ₅ −アルコキシカルボニルアミノ）−（Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル
）、ハロゲンまたはシアノ基または式Ｑ−（ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｏ）_n −ＣＯ−Ｏ
−ＣＨ₂ −（式中、ｎは１、２または３、Ｑはアミノである）であるか、あるい
は７）置換基Ｒ₁ からＲ₁₁およびＺ₁ からＺ₁₁は、請求項３中のｖｉｉ）中に定義
のものと同様であり、またＲ₃ は、３−位において、アミノ酸Ｄ−ＭｅＡｌａが
ある基である、あるいは８）置換基Ｒ₁ からＲ₁₁およびＺ₁ からＺ₁₁は、請求項３中のｖｉｉｉ）中に定
義のものと同様であり、またＲ₃ は、３−位において、α−位でＮ−メチル化さ
れておりそしてＤ−配置を有するα−アミノ酸が存在する基である〕を有することを特徴とする、請求項１２に記載の製造方法。

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００１０

【補正方法】変更

【補正内容】

【００１０】

【化１１】

【手続補正３】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００２０

【補正方法】変更

【補正内容】

【００２０】

【化１２】

【手続補正４】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００２１

【補正方法】変更

【補正内容】

【００２１】〔式中、ｉ）置換基Ｒ₁ 、Ｒ₂ およびＲ₄ からＲ₁₁およびＺ₁ 、Ｚ₂ およびＺ₄ からＺ₁₁ は、サイクロスポリンＡと同様に定義され、あるいはｉｉ）置換基Ｒ₁ 、Ｒ₂ およびＲ₄ からＲ₁₁およびＺ₁ 、Ｚ₂ およびＺ₄ からＺ ₁₁ は、サイクロスポリンＡと同様に定義されるが、ただし、４−位においてアミ
ノ酸４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕを有すると定義されているＲ₄ およびＺ₄ を
除き、あるいはｉｉｉ）置換基Ｒ₂ およびＲ₅ からＲ₁₁およびＺ₂ およびＺ₅ からＺ₁₁は、サイ
クロスポリンＡと同様に定義され、そして・Ｚ₁ は、メチル基であり、そしてＲ₁ は式：

【手続補正５】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００２５

【補正方法】変更

【補正内容】

【００２５】（Ｒ_j は、水素原子または低級アルキル基、低級アルケニル、低級ハロアルキル
、アリール、低級アルキルオキシ、アルコキシ−Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキル、ヒドロ
キシメチル、低級アルキルチオ、アルキルチオ−Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキル、Ｃ₁ 〜
Ｃ₆ −メルカプトアルキルまたはヘテロアリールを表し、アリールおよびヘテロ
アリール基は１個またはそれ以上の下記の官能基で置換されていることも可能で
ある：Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキル、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルカノイル、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −ハロア
ルキル、ハロゲン、シアノ、Ｃ₁ 〜Ｃ₃ −ヒドロキシアルキル、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −ア
ルキルオキシ、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキル−Ｓ（Ｏ）_n （式中、ｎ＝０、１または２
）、ＮＲ_b ＣＯＲ_c （式中、Ｒ_b およびＲ_c は独立してＨまたはＣ₁ 〜Ｃ₆ −ア
ルキル、−ＮＯ₂ 、−ＮＲ_b Ｒ_c 、−ＯＲ_b 、−ＣＯＮＲ_b Ｒ_c 、−ＣＯＲ_b 、
−ＮＲ_b ＣＯＮＲ_b Ｒ_c 、ＮＲ_b ＣＯＲ_c 、−ＯＣＯＲ_b 、−ＳＣＯＲ_b または
−ＯＣＨ₂ Ｏ−を表す）、そしてＲ_a は低級アルキルであり、Ｚ₁ は低級アルキ
ル、低級フェニルアルキルまたはアリールであり、またＸはＳ、ＳＯ、ＳＯ₂ 、
ＯまたはＮＲ_b を表す）を有する置換基が存在する基であり、そして・Ｚ₂ およびＲ₂ は、２−位において、アミノ酸Ｌ−２−アミノ酪酸、ノルバリ
ン、Ｌ−トレオニンまたは１−位と同じアミノ酸が存在する置換基であり、そし
て・Ｚ₄ およびＲ₄ は、４−位において、アミノ酸Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシンが存
在する置換基であり、そして・Ｚ₅ およびＲ₅ は、５−位において、アミノ酸Ｌ−バリンまたはノルバリンが
存在する置換基であり、そして・Ｚ₆ およびＲ₆ は、６−位において、アミノ酸Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシンが存
在する置換基であり、そして・Ｚ₇ およびＲ₇ は、７−位において、アミノ酸Ｌ−アラニン、Ｌ−２−アミノ
酪酸またはＬ−フェニルアラニンが存在する置換基であり、そして・Ｚ₈ およびＲ₈ は、８−位において、アミノ酸Ｄ−アラニンまたはＬ−アラニ
ンが存在する置換基であり、そして・Ｚ₉ およびＲ₉ は、９−位において、アミノ酸Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシンまた
はＮ−メチル−Ｌ−バリンが存在する置換基であり、そして・Ｚ₁₀およびＲ₁₀は、１０−位において、アミノ酸Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシンま
たはＬ−ロイシンが存在する置換基であり、そして・Ｚ₁₁およびＲ₁₁は、１１−位において、アミノ酸Ｎ−メチル−Ｌ−バリン、Ｌ
−バリンまたはＬ−２−アミノ酪酸が存在する基であり、あるいはｖｉ）置換基Ｒ₄ から₁₁ＲおよびＺ₄ からＺ₁₁は、サイクロスポリンＡと同様に
定義されるものであり、そして：・Ｚ₁ およびＲ₁ は、１−位において、アミノ酸ＭｅＢｍｔまたはジヒドロＭｅ
Ｂｍｔが存在する置換基であり、そして・Ｚ₂ およびＲ₂ は、２−位において、アミノ酸αＡｂｕ、Ｔｈｒ、Ｖａｌまた
はＮｖａが存在する置換基であり、あるいはｖｉｉ）置換基Ｒ₇ から₁₁ＲおよびＺ₇ からＺ₁₁は、サイクロスポリンＡと同様
に定義されるものであり、そして：・Ｚ₁ およびＲ₁ は、１−位において、アミノ酸ＭｅＢｍｔ、ジヒドロＭｅＢｍ
ｔまたは８’−ヒドロキシ−ＭｅＢｍｔが存在する置換基であり、そして・Ｚ₂ およびＲ₂ は、２−位において、アミノ酸αＡｂｕ、Ｖａｌ、Ｔｈｒ、Ｎ
ｖａまたはＭｅＯＴｈｒが存在する置換基であり、そして・Ｚ₄ およびＲ₄ は、４−位において、アミノ酸ＭｅＬｅｕ、γ−ヒドロキシＭ
ｅＬｅｕ、ＭｅＩｌｅ、ＭｅＶａｌ、ＭｅＴｈｒ、ＭｅＡｌａ、ＭｅａＩｌｅま
たはＭｅａＴｈｒが存在する置換基であり、そして・Ｚ₅ およびＲ₅ は、５−位において、アミノ酸Ｖａｌ、Ｌｅｕ、ＭｅＶａｌま
たはＭｅＬｅｕが存在する基であり、そして・Ｚ₆ およびＲ₆ は、６−位において、アミノ酸ＭｅＬｅｕ、γ−ヒドロキシＭ
ｅＬｅｕ、またはＭｅＡｌａが存在する置換基であり、ただし、Ｒ₄ およびＺ₄ がＭｅＬｅｕを表す場合には、Ｒ₅ およびＺ₅ はＭｅＶ
ａｌまたはＭｅＬｅｕを表すかあるいはＲ₁ およびＺ₁ は８’−ヒドロキシ−Ｍ
ｅＢｍｔを表し、あるいはｖｉｉｉ）置換基Ｒ₁ 、Ｒ₂ およびＲ₄ からＲ₁₁およびＺ₁ 、Ｚ₂ およびＺ₄ か
らＺ₁₁ は、１−位における残基の３’炭素または２−位における残基のβ炭素が
Ｏ−アシルまたはオキソにより置換されているサイクロスポリンＡを意味し、そ
して特には・Ｚ₁ およびＲ₁ は、１−位において、一般式

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＤ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】サイクロスポリン誘導体の製造における中間体であるポリア
ニオンの製造方法において、サイクロスポリンをヘキサメチルジシラザン金属塩
を用い、場合により金属ハロゲン化物の存在下で処理することを特徴とする方法
。
【請求項２】該ポリアニオンが式：【化１】〔式中、【化２】は１個またはそれ以上のヒドロキシル基および／またはα−位において１個また
はそれ以上の非メチル化窒素原子および／またはいずれかのその他の脱プロトン
化が可能な酸性基が、場合により脱プロトン化されているかまたは保護形にある
サイクロスポリンを表す〕を有することを特徴とする請求項１に記載の、サイク
ロスポリン誘導体の製造における中間体であるポリアニオンの製造方法。
【請求項３】該ポリアニオンが、一般式：【化３】〔式中、ｉ）置換基Ｒ₁ からＲ₁₁およびＺ₁ からＺ₁₁は、サイクロスポリンＡと同様に定
義され、あるいはｉｉ）置換基Ｒ₁ からＲ₁₁およびＺ₁ からＺ₁₁は、サイクロスポリンＡと同様に
定義されるが、ただし、４−位において、アミノ酸４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅ
ｕを有すると定義されているＲ₄ およびＺ₄ を除き、あるいはｉｉｉ）置換基Ｒ₂ およびＲ₅ からＲ₁₁およびＺ₂ およびＺ₅ からＺ₁₁は、サイ
クロスポリンＡと同様に定義され、そして・Ｚ₁ は、メチル基であり、そしてＲ₁ は式：【化４】を有し −Ｒは、式−ＣＨ₂ −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂ −Ｒ’（式中、Ｒ’はアルキルチオ
、アミノアルキルチオ、アルキルアミノアルキルチオ、ジアルキルアミノアルキ
ルチオ、ピリミジニルチオ、チアゾリルチオ、Ｎ−アルキルイミダゾリルチオ、
ヒドロキシアルキルフェニルチオ、ヒドロキシアルキルフェニルオキシ、ニトロ
フェニルアミノまたは２−オキソピリミジン−１−イル基を表す）の基であり、
または −Ｒは、式−ＣＨ₂ −Ｓ−Ａｌｋ（式中、Ａｌｋはアルキル基を表す）の基で
あり、そして・Ｚ₄ およびＲ₄ は、４−位において、アミノ酸ＭｅＬｅｕまたは４’−ヒドロ
キシＭｅＬｅｕが存在する基であり、あるいはｉｖ）・Ｚ₁ およびＲ₁ は、１−位において、一般式：Ｒ_i ＣＨ₂ ＣＨ（ＣＨ₃ ）−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＮＨＣＨ₃ ）−ＣＯＯＨ（ＩＩＩｂ）（式中、Ｒ_i は、ｎ−プロピルまたはプロペニルを表し、そして二重結合は好ま
しくはトランス配置を示す）の置換されたホモトレオニンが存在する基であり、
そして・Ｒ₂ およびＺ₂ は、２−位において、α−アミノ酪酸（αＡｂｕ）、バリン（
Ｖａｌ）、ノルバリン（Ｎｖａ）またはトレオニン（Ｔｈｒ）が存在する基であ
り、そして・Ｒ₄ およびＺ₄ は、４−位において、Ｎ−メチル−γ−ヒドロキシロイシンま
たはＮ−メチル−γ−アセチルオキシロイシンが存在する基であり、そして・Ｒ₅ およびＺ₅ は、５−位において、バリンが存在する基であり、そして・Ｒ₆ 、Ｚ₆ 、Ｒ₉ 、Ｚ₉ 、Ｒ₁₀およびＺ₁₀は、６−、９−および１０−位にお
いて、Ｎ−メチルロイシンが存在する基であり、そして・Ｒ₇ およびＺ₇ は、７−位において、アラニン（Ａｌａ）が存在する基であり
、そして・Ｒ₈ およびＺ₈ は、８−位において、Ｄ−アラニンまたはＤ−セリンが存在す
る基であり、そして・Ｒ₁₁およびＺ₁₁は、１１−位において、Ｎ−メチルバリンが存在する基であり
、あるいは、ｖ）Ｚ₁ およびＲ₁ は、１−位において、ＭｅＢｍｔ置換基または一般式：【化５】（Ｒ_j は、水素原子または低級アルキル基、低級アルケニル、低級ハロアルキル
、アリール、低級アルキルオキシ、アルコキシ−Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキル、ヒドロ
キシメチル、低級アルキルチオ、アルキルチオ−Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキル、Ｃ₁ 〜
Ｃ₆ −メルカプトアルキルまたはヘテロアリールを表し、アリールおよびヘテロ
アリール基は１個またはそれ以上の下記の官能基で置換されていることも可能で
ある：Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキル、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルカノイル、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −ハロア
ルキル、ハロゲン、シアノ、Ｃ₁ 〜Ｃ₃ −ヒドロキシアルキル、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −ア
ルキルオキシ、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキル−Ｓ（Ｏ）_n （式中、ｎ＝０、１または２
）、ＮＲ_b ＣＯＲ_c （式中、Ｒ_b およびＲ_c は独立してＨまたはＣ₁ 〜Ｃ₆ −ア
ルキル、−ＮＯ₂ 、−ＮＲ_b Ｒ_c 、−ＯＲ_b 、−ＣＯＮＲ_b Ｒ_c 、−ＣＯＲ_b 、
−ＮＲ_b ＣＯＮＲ_b Ｒ_c 、ＮＲ_b ＣＯＲ_c 、−ＯＣＯＲ_b 、−ＳＣＯＲ_b または
−ＯＣＨ₂ Ｏ−を表す）、そしてＲ_a は低級アルキルであり、Ｚ₁ は低級アルキ
ル、低級フェニルアルキルまたはアリールであり、またＸはＳ、ＳＯ、ＳＯ₂ 、
ＯまたはＮＲ_b を表す）を有する置換基が存在する基であり、そして・Ｚ₂ およびＲ₂ は、２−位において、アミノ酸Ｌ−２−アミノ酪酸、ノルバリ
ン、Ｌ−トレオニンまたは１−位と同じアミノ酸がある置換基であり、そして・Ｚ₄ およびＲ₄ は、４−位において、アミノ酸Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシンが存
在する置換基であり、そして・Ｚ₅ およびＲ₅ は、５−位において、アミノ酸Ｌ−バリンまたはノルバリンが
存在する置換基であり、そして・Ｚ₆ およびＲ₆ は、６−位において、アミノ酸Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシンが存
在する置換基であり、そして・Ｚ₇ およびＲ₇ は、７−位において、アミノ酸Ｌ−アラニン、Ｌ−２−アミノ
酪酸またはＬ−フェニルアラニンが存在する置換基であり、そして・Ｚ₈ およびＲ₈ は、８−位において、アミノ酸Ｄ−アラニンまたはＬ−アラニ
ンが存在する置換基であり、そして・Ｚ₉ およびＲ₉ は、９−位において、アミノ酸Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシンまた
はＮ−メチル−Ｌ−バリンが存在する置換基であり、そして・Ｚ₁₀およびＲ₁₀は、１０−位において、アミノ酸Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシンま
たはＬ−ロイシンが存在する置換基であり、そして・Ｚ₁₁およびＲ₁₁は、１１−位において、アミノ酸Ｎ−メチル−Ｌ−バリン、Ｌ
−バリンまたはＬ−２−アミノ酪酸が存在する置換基であり、あるいはｖｉ）置換基Ｒ₄ から₁₁ＲおよびＺ₄ からＺ₁₁は、サイクロスポリンＡと同様に
定義され、そして：・Ｚ₁ およびＲ₁ は、１−位において、アミノ酸ＭｅＢｍｔまたはジヒドロＭｅ
Ｂｍｔが存在する置換基であり、そして・Ｚ₂ およびＲ₂ は、２−位において、アミノ酸αＡｂｕ、Ｔｈｒ、Ｖａｌまた
はＮｖａが存在する置換基であり、あるいはｖｉｉ）置換基Ｒ₇ から₁₁ＲおよびＺ₇ からＺ₁₁は、サイクロスポリンＡと同様
に定義され、そして：・Ｚ₁ およびＲ₁ は、１−位において、アミノ酸ＭｅＢｍｔ、ジヒドロＭｅＢｍ
ｔまたは８’−ヒドロキシ−ＭｅＢｍｔが存在する置換基であり、そして・Ｚ₂ およびＲ₂ は、２−位において、アミノ酸αＡｂｕ、Ｖａｌ、Ｔｈｒ、Ｎ
ｖａまたはＭｅＯＴｈｒが存在する置換基であり、そして・Ｚ₄ およびＲ₄ は、４−位において、アミノ酸ＭｅＬｅｕ、γ−ヒドロキシＭ
ｅＬｅｕ、ＭｅＩｌｅ、ＭｅＶａｌ、ＭｅＴｈｒ、ＭｅＡｌａ、ＭｅａＩｌｅま
たはＭｅａＴｈｒが存在する置換基であり、そして・Ｚ₅ およびＲ₅ は、５−位において、アミノ酸Ｖａｌ、Ｌｅｕ、ＭｅＶａｌま
たはＭｅＬｅｕが存在する置換基であり、そして・Ｚ₆ およびＲ₆ は、６−位において、アミノ酸ＭｅＬｅｕ、γ−ヒドロキシＭ
ｅＬｅｕ、またはＭｅＡｌａが存在する置換基であり、ただし、Ｒ₄ およびＺ₄ がＭｅＬｅｕを表す場合には、Ｒ₅ およびＺ₅ はＭｅＶ
ａｌまたはＭｅＬｅｕを表すかあるいはＲ₁ およびＺ₁ は８’−ヒドロキシ−Ｍ
ｅＢｍｔを表し、あるいはｖｉｉｉ）置換基Ｒ₁ から₁₁ＲおよびＺ₁ からＺ₁₁は、１−位における残基の３
’炭素または２−位における残基のβ炭素がＯ−アシルまたはオキソにより置換
されているサイクロスポリンＡを意味し、そして特には・Ｚ₁ およびＲ₁ は、１−位において、一般式【化６】（式中、−ｖ−ｗ−は、ＣＨ₂ −ＣＨ₂ またはトランスＣＨ＝ＣＨそしてＡＣＹ
Ｌ¹ はアシル基を表す）の残基が存在する置換基であり、そして・Ｚ₂ およびＲ₂ は、２−位において、アミノ酸αＡｂｕ、Ｖａｌ、Ｔｈｒ、Ｎ
ｖａまたはβ−Ｏ−アシル化α−アミノ酸が存在する置換基であり、そして・Ｚ₅ およびＲ₅ は、５−位において、同時にアミノ酸Ｎｖａが２−位に存在す
る場合には、アミノ酸ＶａｌまたはＮｖａが存在する置換基であり、そして・Ｚ₈ およびＲ₈ は、８−位において、アミノ酸Ｄ−ＡｌａまたはＤ配置を有す
るβ−Ｏ−アシル化またはβ−ヒドロキシル化α−アミノ酸が存在する置換基で
あり、そして・４−、６−、７−および９−から１１−位における置換基は、サイクロスポリ
ンＡと同様に定義される〕を有し、１個またはそれ以上のヒドロキシル基および／またはα−位において１
個またはそれ以上の非メチル化窒素原子および／またはいずれかのその他の脱プ
ロトン化が可能な酸性基が、場合により脱プロトン化されているかまたは保護さ
れた形で該一般式（ＩＩ）中に存在することを特徴とする、請求項１に記載の方
法。
【請求項４】該ヘキサメチルジシラザン金属塩がヘキサメチルジシラザン
アルカリ金属塩であることを特徴とする、請求項１から３に記載の方法。
【請求項５】該ヘキサメチルジシラザン金属塩がヘキサメチルジシラザン
リチウム塩、ヘキサメチルジシラザンナトリウム塩またはヘキサメチルジシラザ
ンカリウム塩から選択されていることを特徴とする、請求項１から４に記載の方
法。
【請求項６】さらに、該ヘキサメチルジシラザン金属塩が、２０から３０
モル当量の間の量で使用されることを特徴とする、請求項１から５に記載の方法
。
【請求項７】サイクロスポリンの処理が金属ハロゲン化物の存在下で行わ
れる場合に、該金属ハロゲン化物が塩化リチウム、塩化セシウム、フッ化セシウ
ム、塩化銅（Ｉ）または塩化水銀（ＩＩ）から選択されていることを特徴とする
、請求項１から６に記載の方法。
【請求項８】サイクロスポリンの処理が金属ハロゲン化物の存在下で行わ
れる場合に、該金属ハロゲン化物が、さらに、２〜８モル当量の量で使用される
ことを特徴とする、請求項１から７に記載の方法。
【請求項９】さらに、サイクロスポリンの処理が脂肪族または環状エーテ
ル、芳香族炭化水素またはこれら溶剤の混合物中で行われることを特徴とする、
上記のいずれか１項にに記載の方法。
【請求項１０】さらに、サイクロスポリンの処理が、−４０℃から０℃の
間の温度で行われることを特徴とする、上記のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】さらに、サイクロスポリンの処理が、１０％未満またはこ
れと等しい、溶液の総重量に関して含まれるサイクロスポリンの割合で実施され
ることを特徴とする、上記のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】一般式【化７】〔式中：１）置換基Ｒ₁ からＲ₁₁およびＺ₁ からＺ₁₁は、請求項３中のｉ）中に定義のも
のと同様であり、そしてＲ₃ は置換基−Ｓ−Ａｌｋ−Ｒ⁰ （式中： −Ａｌｋは直鎖または分枝鎖状の炭素原子２〜６個を含むアルキレン基または炭
素原子３〜６個を有するシクロアルキレン基を表し、そして −Ｒ⁰ は・カルボキシルまたはアルキルオキシカルボニル基か、・または−ＮＧ₁ Ｇ₂ 基（式中、同じかまたは異なっているＧ₁ およびＧ₂ は、
水素原子または場合により置換（ハロゲン原子、アルキルオキシ、アルキルオキ
シカルボニル、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノにより）フェニ
ル、シクロアルキル（３〜６Ｃ）、アルケニル（２〜４Ｃ）またはアルキル基を
表すか、またはベンジル基または５または６環員数およびヘテロ原子１〜３個を
含む飽和または不飽和の複素環基を表すか、または式中、Ｇ₁ およびＧ₂ は、こ
れらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜６環員数を含み、窒素、酸素
または硫黄から選ばれている他のヘテロ原子を含んでいてもよく、また場合によ
りアルキル、フェニルまたはベンジルにより置換されている飽和または不飽和の
複素環を形成している）・または一般式【化８】（式中、Ｇ₁ およびＧ₂ は上記と同様に定義され、Ｇ₃ は、水素原子またはアル
キル基を表し、そしてｎは２〜４の整数、上記に定義のアルキル部分または基は
、直鎖または分枝状であり、炭素原子１〜４個を含む）を表す）を表すか、ある
いは２）置換基Ｒ₁ からＲ₁₁およびＺ₁ からＺ₁₁は、請求項３中のｉｉ）中に定義の
ものと同様であり、そしてＲ₃ は−Ｓ−ＣＨ₃ または置換基−Ｓ−Ａｌｋ−Ｒ⁰
（式中： −Ａｌｋは直鎖または分枝鎖状の炭素原子２〜６個を含むアルキレン基または炭
素原子３〜６個を含むシクロアルキレン基を表し、そして −Ｒ⁰ は・ヒドロキシル、カルボキシルまたはアルキルオキシカルボニル基か、・または−ＮＧ₁ Ｇ₂ 基または一般式【化９】の上記に定義したものと同様の基を表す）を表し、３）置換基Ｒ₁ からＲ₁₁およびＺ₁ からＺ₁₁の置換基は、請求項３中のｉｉｉ）
中に定義のものと同様であり、またＲ₃ は構造−Ｓ−Ａｌｋ−Ｒ⁰ （式中： −Ａｌｋは直鎖または分枝鎖状の炭素原子２〜６個を含むアルキレン基または炭
素原子３〜６個を組むシクロアルキレン基を表し、そして −Ｒ⁰ は・水素原子またはヒドロキシル、カルボキシルまたはアルキルオキシカルボニル
基か、・または−ＮＧ₁ Ｇ₂ 基（式中、同じかまたは異なっているＧ₁ およびＧ₂ は、
水素原子または場合により置換（ハロゲン原子、アルキルオキシ、アルキルオキ
シカルボニル、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノにより）フェニ
ル、シクロアルキル（３〜６Ｃ）またはアルキル基を表すか、またはベンジル基
または５または６環員数およびヘテロ原子１〜３個を含む飽和または不飽和の複
素環基を表すか、または式中、Ｇ₁ およびＧ₂ は、これらが結合している窒素原
子と一緒になって５または６環員数を含み、窒素、酸素または硫黄から選ばれる
他のヘテロ原子を含んでいてもよく、またこれらは場合によりアルキルにより置
換されている５または６員複素環を形成している）・または一般式【化１０】の上記に定義のものと同様の基を表す）の基であるか、あるいは４）置換基Ｒ₁ からＲ₁₁およびＺ₁ からＺ₁₁は、請求項３中のｉｖ）中に定義の
ものと同様であり、そしてＲ₃ は下記： −線状または分枝状アルキル（Ｃ₂ 〜Ｃ₆ ）、アルケニルまたはアルキニルであ
って、これらの基は、さらにヒドロキシル、アミノ、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキルアミ
ノ、Ｃ₁ 〜Ｃ₃ −ジアルキルアミノ、アルキルオキシまたはアシルオキシ基によ
り置換されていてもよく、または −ＣＯＯＧ₄ またはＣＯＮＨＧ₄ であって、Ｇ₄ は炭素原子１〜４個からなる線
状または分枝状アルキルであり、または −−Ｙ−Ｇ₅ （式中、Ｙ＝ＳまたはＯ、そしてＧ₅ は線状または分枝状Ｃ₁ 〜Ｃ ₄ −アルキル、線状または分枝状アルケニルまたは線状または分枝状アルキニル
であり、そして式中、Ｙ＝Ｓの場合には、Ｇ₅ はまたアリールまたはヘテロアリ
ールであってもよい）、または −ハロゲンまたはシアノ基、または −ＣＨＧ₆ Ｇ₇ （式中、Ｇ₆ は水素原子またはメチル、エチルまたはフェニル基
、そしてＧ₇ は水素原子またはヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −
アルキルアミノ、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −ジアルキルアミノ、アシルオキシ、ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノエトキシ−エトキシアセチルオキシまたはアルキルオキシカル
ボニル基である）からの置換基であるか、あるいは５）置換基Ｒ₁ からＲ₁₁およびＺ₁ からＺ₁₁は、請求項３中のｖ）中に定義のも
のと同様であり、そしてＲ₃ は、３−位において、α−（メチルメルカプト）サ
ルコシルまたはＮ−メチル−Ｄ−アラニル残基がある基であるか、あるいは６）置換基Ｒ₁ からＲ₁₁およびＺ₁ からＺ₁₁は、請求項３中のｖｉ）中に定義の
ものと同様であり、またＲ₃ はＣ₁ 〜Ｃ₆ −アルキル、ハロゲン−Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −
アルキル、ヒドロキシＣ₁ 〜Ｃ₆ −アルキル、メルカプトＣ₁ 〜Ｃ₆ −アルキル
、アミノＣ₁ 〜Ｃ₆ −アルキル、Ｃ₂ 〜Ｃ₅ −アルコキシカルボニルアミノ（Ｃ ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル）、ニトロＣ₁ 〜Ｃ₆ −アルキル、シアノＣ₁ 〜Ｃ₅ −アル
キル、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルコキシ（Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキル）、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキ
ルチオ（Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキル）、Ｃ₂ 〜Ｃ₇ −アルカノイルオキシ（Ｃ₁ 〜Ｃ ₆ −アルキル）、Ｃ₂ 〜Ｃ₇ −ジアゾアルカノイルオキシ（Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキ
ル）、カルボキシ（Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキル）、Ｃ₂ 〜Ｃ₇ −アルコキシカルボニ
ル（Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキル）、アミノカルボニル（Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル）、ア
ミノカルボニルオキシ（Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル）、アミノ（Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルカ
ノイルオキシ）−（Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル）、アミノ（Ｃ₂ 〜Ｃ₉ −アルコキシ
カルボニル）（Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル）、Ｃ₂ 〜Ｃ₇ −アルキルカルボニル、Ｃ ₂ 〜Ｃ₇ −アルコキシカルボニル、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキルチオ、ヒドロキシＣ₁
〜Ｃ₆ −アルキルチオ、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルコキシ（Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキルチオ）
、Ｃ₂ 〜Ｃ₁₁−アルカノイルオキシ（Ｃ₂ 〜Ｃ₄ −アルキルチオ）、Ｃ₂ 〜Ｃ₁₁ −アルカノイルオキシ（Ｃ₂ 〜Ｃ₄ −アルキルスルフィニル）、Ｃ₂ 〜Ｃ₁₁−ア
ルカノイルオキシ（Ｃ₂ 〜Ｃ₄ −アルキルスルホニル）、アミノカルボニルオキ
シ（Ｃ₂ 〜Ｃ₄ −アルキルチオ）、Ｃ₂ 〜Ｃ₁₁−アミノアルカノイルオキシ（Ｃ ₂ 〜Ｃ₄ −アルキルチオ）、アミノカルボニルオキシ（Ｃ₂ 〜Ｃ₄ −アルキルス
ルフィニル）、アミノカルボニルオキシ（Ｃ₂ 〜Ｃ₄ −アルキルスルホニル）、
アミノアルカノイルオキシ（Ｃ₂ 〜Ｃ₄ −アルキルスルフィニル）、アミノアル
カノイルオキシ（Ｃ₂ 〜Ｃ₄ −アルキルスルホニル）、アミノカルボニル、Ｃ₃
〜Ｃ₆ −アルケニル、Ｃ₃ 〜Ｃ₆ −アルキニル、ハロゲンＣ₃ 〜Ｃ₆ −アルケニ
ル、ハロゲンＣ₃ 〜Ｃ₆ −アルキニル、ヒドロキシＣ₃ 〜Ｃ₆ −アルケニル、ア
リール（Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキル）、ヒドロキシル化アリール（Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アル
キル）、アリール（Ｃ₃ 〜Ｃ₆ −アルケニル）、アリール（Ｃ₃ 〜Ｃ₆ −アルキ
ニル）、ヒドロキシル化アリール（Ｃ₃ 〜Ｃ₆ −アルケニル）、ヒドロキシル化
アリール（Ｃ₃ 〜Ｃ₆ −アルキニル）、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ア
リール（Ｃ₂ 〜Ｃ₅ −アルコキシカルボニルアミノ）−（Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル
）、ハロゲンまたはシアノ基または式Ｑ−（ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｏ）_n −ＣＯ−Ｏ
−ＣＨ₂ −（式中、ｎは１、２または３、Ｑはアミノである）であるか、あるい
は７）置換基Ｒ₁ からＲ₁₁およびＺ₁ からＺ₁₁は、請求項３中のｖｉｉ）中に定義
のものと同様であり、またＲ₃ は、３−位において、アミノ酸Ｄ−ＭｅＡｌａが
ある基である、あるいは８）置換基Ｒ₁ からＲ₁₁およびＺ₁ からＺ₁₁は、請求項３中のｖｉｉｉ）中に定
義のものと同様であり、またＲ₃ は、３−位において、α−位でＮ−メチル化さ
れておりそしてＤ−配置を有するα−アミノ酸が存在する基である〕のサイクロスポリン誘導体の製造において、求電子剤の該ポリアニオンへの付加
により反応を阻害することができる関係するサイクロスポリンの官能基を、適切
な場合にはあらかじめ保護し、引き続いて、適切な場合には、保護基の除去によ
り、次いで、場合により、分離おび精製工程による、上記の請求項のいずれか１
項に記載に従って製造されたポリアニオンの使用。
【請求項１３】３−位において置換されているサイクロスポリン誘導体の
製造方法において、ポリアニオンが、サイクロスポリンをヘキサメチルジシラザ
ン金属塩を用い、場合により金属ハロゲン化物の存在下で処理され、次いで求電
子剤を加え、反応を阻害する可能性があるサイクロスポリン上に存在するヒドロ
キシル基をあらかじめ保護し、次いで、適切な場合には、保護基を除去するかそ
して／または得られた生成物を、存在する場合には塩に場合により変換すること
を特徴とする方法。