KR20070009674A - 대뇌 허혈 및 뇌와 척수 상해에서의 ｎｉｍ８１１ - Google Patents

대뇌 허혈 및 뇌와 척수 상해에서의 ｎｉｍ８１１ Download PDF

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KR20070009674A
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Abstract

비면역억제성, 시클로필린-결합 사이클로스포린, 특히, [Melle]4-시클로스포린은 예를 들어 대뇌 허혈 또는 외상성 뇌 또는 척수 상해의 예방 또는 치료에 신경보호제로서 유용하다.
비면역억제성, 시클로필린-결합 사이클로스포린, 대뇌 허혈, 외상성 뇌 또는 척수 상해

Description

대뇌 허혈 및 뇌와 척수 상해에서의 ＮＩＭ８１１{NIM811 IN CEREBRAL ISCHEMIA AND BRAIN AND SPINAL CORD INJURY}
본 발명은 사이클로스포린(cyclosporin)의 신규한 용도 및, 특히, 비면역억제성, 시클로필린 결합 사이클로스포린의 신규한 제약적 용도에 관한 것이다.
AIDS 및 AIDS-관련 장애의 치료 및 예방에서의 비면역억제성, 시클로필린 결합 사이클로스포린 및 이들의 용도는 사이클로스포린 화합물의 종류, 이들의 명명법 및 작용 모드에 관한 일반적 내용을 포함하는 유럽 특허 번호 제0484281 B (EP'281)호에 기술되어 있다. EP'281의 개시, 특히 상기 언급한 일반적 내용 및 이하에서 언급하는 명세서의 다른 부분들은 본 출원의 설명에서 참고문헌으로 포함된다.
놀랍게도, 시클로필린에 결합하며 면역억제성이 없는 사이클로스포린은 예를 들어 허혈성 뇌 손상, 외상성 뇌 및 척수 상해 그리고 졸증에 신경보호제로서 유용하다는 것이 현재 밝혀져있다.
사이클로스포린은 이것이 문헌 [Quesniaux, Eur J Immunol, Vol. 17, pp. 1359-1365 (1987)]에 기술된 경쟁적 엘리사 시험 (ELISA test)에서 시클로스포린(Ciclosporin) (사이클로스포린 A로도 지칭됨)과 마찬가지로, 1/5 이상이 인간 재조합 시클로필린과 결합한다면 시클로필린에 결합하는 것으로 간주한다. 이 시험에서, 시클로필린을 코팅된 BSA-시클로스포린과 함께 인큐베이션시키는 동안 시험되는 사이클로스포린을 첨가하고 경쟁자 없는 대조 반응에 대해 50% 억제를 얻기 위해 요구되는 농도를 계산한다 (IC50). 결과를 결합비 (BR)로 나타내었는데, 이것은 시험 화합물의 IC50 및 시험 사이클로스포린 대신에 시클로스포린을 사용한 동일한 시험의 IC50의 비율의 밑을 10으로 한 로그 (log10) 값이다. 따라서 BR 1.0은 시험 화합물이 시클로스포린 보다 시클로필린에 1/10 만큼 적게 결합한 것을 나타내며, 음의 값은 시클로스포린 보다 강하게 결합함을 나타낸다.
신경보호제로서의 사이클로스포린 활성은 0.7 보다 낮은 BR을 가지며 (log10 5 ≒ 0.7이므로), 바람직하게는 0 이하이다.
사이클로스포린은 이것이 시클로스포린의 활성에 비해 5% 이하, 바람직하게는 2% 이하의 림프구 혼합 배양반응 (MLR)의 활성을 가졌을 때 비면역억제성으로 생각된다. MLR은 문헌 [T. Meo, Immunological Methods, Lefkovits and Peris, Eds., Academic Press, NY, pp. 227-239 (1979)]에 기술되어 있다. Balb/c 마우스 (암컷, 8-10 주)의 비장 세포 (0.5 x 106)를 조사되거나 (2000 rads) 미토마이신 C로 처리된 CBA 마우스 (암컷, 8-10 주)의 비장 세포 (0.5 x 106)와 함께 5일 동안 같이 인큐베이션시킨다. 조사된 동종이형 세포는 Balb/c 비장 세포에서 증식 반응을 유도하는데, 이 반응은 DNA 내에 표지된 전구체를 혼입함으로써 측정될 수 있다. 자극기 세포가 조사 (또는 미토마이신 C-로 처리)되기 때문에 이들은 증식하는 Balb/c 세포와 반응하지 않고 이들의 항원성을 보유한다. MLR에서 시험 화합물에 대해 밝혀진 IC50을 평형 실험에서 시클로스포린에 대해 밝혀진 IC50과 비교한다.
상기 MLR에서 비면역억제성으로 판단된 화합물이 종종 IL-2 리포터 유전자 분석법에서 비활성이라고 밝혀졌으므로, 따라서 IL-2 리포터 유전자 분석법이 예를 들어 본 발명의 용도를 위한 비면역억제성, 시클로필린-결합 사이클로스포린 화합물을 선택하는데 1차 검색법으로서 사용될 수 있다.
신경보호제, 예를 들어 허혈성 또는 외상성 뇌 또는 척수 상해 동안 또는 졸증의 결과로서의 신경 세포 사멸의 억제제로서 활성이 있는 비면역억제성, 시클로필린-결합 사이클로스포린 화합물을 이하 "활성 화합물"로 지칭한다.
따라서 활성 화합물은 대뇌 무산소증, 저산소증 및(또는) 허혈 (예를 들어 회색질 및 백색질에 대한 허혈성 손상), 졸증, 재관류 상해, 지주막하 출혈, 뇌 및 척수 상해/외상, 높은 두개내압, 다발경색 치매 또는 혈관 치매 및 대뇌 무산소증, 저산소증 및(또는) 허혈과 잠재적으로 연관된 임의의 외과적 수술 (예를 들어, 심장 우회술, 뇌외 혈관 수술) 중 일요소와 관련되는 임의의 임상 상태의 치료에 유용하다.
많은 활성 화합물은 구체적으로 4 및(또는) 5 위치에서 시클로스포린의 구조와 상이한 구조를 가짐이 밝혀졌다. 활성 화합물의 구조가 시클로스포린의 구조와 상이할 수도 있는 다른 위치는 위치 6 및 7이다.
활성 화합물의 한 군은 위치 4의 MeLeu 기가 상이한 N-메틸화 아미노산, 예를 들어, γ-히드록시-MeLeu, Melle, MeVal, MeThr, MeAla, MeTyr 또는 MeTyr(O-PO(OH)2) 또는 Pro로 치환된 사이클로스포린이다. Melle 및 MeThr 이외에도, 알로형 (allo-form) Mealle 및 MeaThr 또한 사용될 수 있다. 알로형에 있어서, β-위치에서의 입체화학은 천연 아미노산 배위와 반대 배위를 가져서 일반형과 알로형은 부분입체이성질체의 쌍을 이룬다.
활성 화합물의 또다른 군은 5-위치의 Val이 N-알킬-아미노산, 바람직하게는 N-메틸-아미노산으로 치환된 것이다. 바람직하게는 N-알킬화된 아미노산은 Val 또는 Leu이다. 바람직하게는, [Val]5의 이미노 기의 수소는 비분지된 C1 - 6알킬 기, 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 n-프로필, 특히 메틸로 치환된다. 마지막에 기재된 바람직한 군의 활성 화합물들은 모두 신규하다.
추가적으로 또는 별도로, 어떤 활성 화합물은 1, 2, 3 및(또는) 6 위치에서 시클로스포린과 상이할 수 있다.
본 발명의 용도를 위한 활성 화합물의 특별한 종류는 화학식 (A)의 시클로스포린 유도체 및 이의 제약상 허용되는 염이다.
Figure 112006081367881-PCT00001
상기 식에서
B는 하기 화학식 B
Figure 112006081367881-PCT00002
의 아미노산 잔기이고, 여기서
a는 2번 위치의 αAbu 잔기와의 결합을 나타내고;
b는 4번 위치의 잔기 C와의 결합을 나타내고;
Alk는 탄소수 2 내지 6개를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 또는 탄소수 3 내지 6개를 포함하는 시클로알킬렌을 나타내고;
R은
카르복시 또는 알킬록시카르보닐 라디칼;
라디칼 -NR1R2 (여기서,
R1 및 R2는 동일하거나 상이하며, 수소, 알킬, C2 - 4알케닐, C3 - 6시클로알킬, 페닐 (할로겐, 알콕시, 알콕시카르보닐, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노로 임의로 치환됨) 또는 벤질 또는 5- 또는 6-고리 원자 및 1-3 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 불포화 헤테로시클릴 라디칼이거나, 또는
R1 및 R2는 이들에 결합된 질소 원자와 함께, 4-6 고리 원자를 포함하고 임의로 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되는 헤테로원자를 더 포함하며 알킬, 페닐 또는 벤질로 임의로 치환된 포화 또는 불포화 헤테로사이클을 형성함);
하기 화학식
<화학식>
Figure 112006081367881-PCT00003
(여기서, R1 및 R2는 상기 정의한 바와 같고;
R3은 수소 또는 알킬 라디칼이고;
n은 2-4의 자연수임)
의 라디칼을 나타내고;
알킬은 탄소수 1 내지 4개를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타내고,
C는 MeLeu 또는 4-히드록시-MeLeu이다.
시클로스포린 유도체의 이러한 종류는 공개된 국제 특허 출원 번호 제WO 98/28328호, 제WO 98/28329호 및 제WO 98/28330호에 더 기술되어 있다. 이러한 종류의 특히 바람직한 화합물은
B가 하기 화학식 B'의 아미노산 잔기이고,
Figure 112006081367881-PCT00004
C가 아미노산 잔기 4-히드록시-MeLeu인, 화학식 A의 화합물이다.
활성 화합물의 특히 바람직한 군은 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이의 제약상 허용되는 염으로 구성된다.
Figure 112006081367881-PCT00005
상기 식에서
W는 MeBmt, 디히드로-MeBmt 또는 8'-히드록시-MeBmt이고;
X는 αAbu, Val, Thr, Nva 또는 O-메틸 트레오닌 (MeOThr)이고;
R는 Sar 또는 (D)-MeAla이고;
Y는 MeLeu, γ-히드록시-MeLeu, Melle, MeVal, MeThr, MeAla, MeTyr, MeTyr(O-PO(OH)2), Mealle 또는 MeaThr 또는 Pro이고;
Z는 Val, Leu, N-Alk-Val 또는 N-Alk-Leu이고, 여기서 Alk는 Me 또는 페닐로 임의로 치환된 비닐로 치환된 Me, 또는 6 고리 원을 포함하는 N, S 또는 0 헤테로아릴, 또는 할로겐으로 임의로 치환된 페닐이고;
Q는 MeLue, γ-히드록시-MeLue 또는 MeAla이다.
기 W, X, Y, Z 및 Q는 독립적으로, 다음의 바람직한 의미를 가진다:
W는 바람직하게는 MeBmt 또는 디히드로-MeBmt인 W'이고;
X는 바람직하게는 αAbu 또는 Nva인 X'이고, 더욱 바람직하게는 αAbu인 X"이고;
Y는 바람직하게는 γ-히드록시-MeLeu, MeVal, MeThr, MeAla 또는 MeTyr(O-PO(OH)2)인 Y'이고;
Z는 바람직하게는 Val 또는 MeVal인 Z'이고;
Q는 바람직하게는 MeLeu인 Q'이다.
활성 화합물의 특히 바람직한 하나의 군은
W는 W'이고;
X는 X'이고;
Y는 Y'이고;
Z는 Z'이고;
Q는 Q'인
화학식 I의 화합물이다.
화학식 I의 특히 바람직한 활성 화합물은 다음과 같다:
a) [디히드로-MeBmt]1-[γ-히드록시-MeLeu]4-시클로스포린;
b) [MeVal]4-시클로스포린;
c) [Melle]4-시클로스포린;
d) [MeThr]4-시클로스포린;
e) [γ-히드록시-MeLeu]4-시클로스포린;
f) [Nva]2-[γ-히드록시-MeLeu]4-시클로스포린;
g) [γ-히드록시-MeLeu]4-[γ-히드록시-MeLeu]6-시클로스포린;
h) [MeVal]5-시클로스포린;
i) [MeOThr]2-[(D)MeAla]3-[MeVal]5-시클로스포린;
j) [8'-히드록시-MeBmt]1-시클로스포린;
k) [MeAla]6-시클로스포린;
l) [DMeAla]3-[MeTyr(OPO(OH)2)]4-시클로스포린;
m) [N-벤질-Val]5-시클로스포린;
n) [N-5-플루오로-벤질-Val]5-시클로스포린;
o) [N-알릴-Val]5-시클로스포린;
p) [N-3-페닐-알릴-Val]5-시클로스포린; 또는
q) [Pro]4-시클로스포린.
특히 바람직한 활성 화합물은 [Melle]4-시클로스포린 및 [γ-히드록시-MeLeu]4-시클로스포린이고, 가장 특별하게는 [Melle]4-시클로스포린이다.
화학식 I의 화합물 이외에, 바람직한 활성 화합물은 예를 들어, r) [γ-히드록시-MeLeu]9-시클로스포린을 포함한다.
활성 화합물은 다음 단계를 포함하는 방법으로 얻을 수 있다.
1) 발효;
2) 생체내변환;
3) 유도;
4) 부분 합성; 및
5) 전합성.
이들 방법은 일반적이고 더욱 구체적으로는 EP'281의 실시예 1-10에 기술되어 있다. 이의 일반적 설명 및 이들 실시예의 내용은 본 출원에 참고문헌으로 인용된다. EP'281의 실시예 11은 시클로스포린에 관한 대표적인 활성 화합물의 면역억제도 및 시클로필린-결합 활성도의 측정을 기술하고 있으며, 이들 실시예의 내용 또한 본 출원에 포함된다.
따라서 본 발명은 허혈성 뇌 손상, 외상성 뇌 또는 척수 상해 또는 졸증의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에 있어서의 비면역억제성, 시클로필린-결합 사이클로스포린의 용도를 제공한다.
본 발명은 허혈성 뇌 손상, 외상성 뇌 또는 척수 상해 또는 졸증과 같은 질병 또는 상태로 고통받는 환자 또는 이러한 질병 또는 상태의 위험에 있는 환자에게 본 발명의 활성 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 허혈성 뇌 손상, 외상성 뇌 또는 척수 상해 또는 졸증의 치료 또는 예방 방법을 더 제공한다.
활성 화합물은 임의의 전형적인 경로로, 특히 장내로, 예를 들어 경구로 (예를 들어, 음용액 (solution for drinking), 정제 또는 캡슐제의 형태로) 또는 비경구로 (예를 들어 주사 용액 또는 현탁액의 형태로) 투여할 수 있다. 정맥내 경로에 있어서, 처방되는 1일 투여량은 1-20 mg/kg, 바람직하게는 3-10 mg/kg일 수 있고, 경구 경로에 있어서는, 1-50 mg/kg, 바람직하게는 10-30 mg/kg일 수 있다.
활성 화합물의 독성은 시클로스포린의 독성 보다 낮다고 생각된다. 활성 화합물은 면역억제성이 아니므로, 면역억제와 관련된 시클로스포린의 어떠한 부작용을 피하게 된다. 시클로스포린과 연관된 기타 부작용, 특히, 장기간 사용시 신독성 및 중추신경계 독성과 연관된 기타 부작용은 전형적으로, 시클로스포린 보다 낮다.
활성 화합물의 바람직한 생약 제제는 영국 특허 출원 제2 222 770A (GB'770)호에 기술된 바와 같은 미세에멀젼에 기초를 둔 것들을 포함하는데, 이들은 국소형 뿐 아니라, 경구형도 포함하며; 영국 특허 출원 번호 제2 209 671A호에 기술된 바와 같은, 지방산 사카라이드 모노에스테르 (예를 들어, 사카로스 모노라우레이트)를 포함하는 고용체로부터 수득되는 경구형 및 주사형 또한 포함한다. 경구 투여용으로 적합한 단위 투여 형태는 예를 들어 투여 당 25-200 mg의 활성 화합물을 포함한다.
EP'281의 제제 실시예 A, B, C 및 D는 본원에 참고문헌으로 인용된다.
이들 제제의 개별 성분 및 이들의 제조 방법은 GB'770에 상세하게 기술되어 있으며, 이의 내용은 본원에 참고문헌으로 인용된다.
신경보호제로서의 활성 화합물의 유용성은 생체내 또는 시험관내 시험으로 증명될 수 있는데, 예를 들면 하기와 같다.
1. 척수 상해 모델 (생체내)
성숙한 루이스 래트를 여덟번째 흉추의 지점에서 척수의 뒤쪽 반을 양쪽으로 가로절단하여 미세수술적으로 상처냈다. 척추후궁절제술, 마취 및 수술은 문헌 [Schnell and Schwab, Eur J Neurosci, Vol. 5, pp. 1156-1171 (1993)]에 기술되어 있다. 이 모델에서 신경 세포 사멸을 감소시키는 활성 화합물의 능력에 대하여 활성 화합물을 시험할 수 있다.
2. 중간 대뇌 동맥 (MCA) 폐색 모델 (생체내)
래트의 MCA 폐색 모델에서 예를 들어, i.p., i.v. 및 p.o.의 1-30 mg/kg 투여량에서 허혈-유도 신경 손상 및 그후의 증상을 감소시키는 활성 화합물의 능력에 대하여 활성 화합물을 시험한다 (문헌 [Tamura et al., J Cereb Blood Flow Metabol, Vol. 1, pp. 53-60 (1981)] 및 [Sauter and Rudin, Stroke, Vol. 17, pp. 1228-1234 (1986)] 참조).
3. 허혈성 뇌 손상의 시험관내 모델에서의 세포 사멸 예방 및 단리된 설치류 뇌-유래의 미토콘드리아에서 미토콘드리아 투과성 이행의 억제 (예를 들어 문헌 [Rytter et al., JCBF, Vol. 23, pp. 23-33]에 기술된 바와 같음). 이 모델에서, 활성 화합물, 예를 들어, [Melle]4-시클로스포린 및 [γ-히드록시-MeLeu]4-시클로스 포린은, 사이클로스포린 A의 효과에 필적하는, 전류가 통하는 상태(energized condition) 및 전류가 통하지 않는 상태(de-energized condition) 하에서 칼슘에 의해 유도되는 미토콘드리아 팽윤의 억제제이다. 활성 화합물은 12분간 산소 및 포도당 차단에 노출된 기관형적 마우스 해마 절편에서 선택적 CA1 세포 사멸을 개선시킨다.
본 발명의 활성 화합물은 단독으로, 또는 다른 제제와 조합하여, 또는 다른 제제와 순차적인 조합으로 제공될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 활성 화합물은 항염증제, 예를 들어 졸증 또는 척수 상해에 잇따르는 추가적 신경 손상 및 축삭 재생의 억제를 막기 위한 수단으로서의 코르티코스테로이드 (단, 이로 제한되지 않음); NGF와 같은 신경영향성 인자; 신경변성 질병을 위한 BDNF 또는 다른 약물, 예를 들어 엑셀론(Exelon™) 또는 레보도파(Levodopa)와 조합하여 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 두가지 제제는 두가지 제제가 동시에 투여되거나 또는 제제들이 동시에 작용될 수 있도록 하는 방식으로 독립적으로 투여될 수 있는 경우에 조합하여 투여되는 것을 일컫는다.
코드 번호, 일반명 또는 상품명으로 식별되는 유효 성분의 구조는 표준서 "더 머크 인덱스 (The Merck Index)"의 현행판으로부터 또는 데이터베이스, 예를 들어 특허 국제 공보 (예를 들어, IMS 세계 공보 (IMS World Publication))로부터 알 수 있다. 이의 상응하는 내용은 본원에 참고문헌으로 인용된다. 당업자는 유효 성분을 완전하게 식별할 수 있으며, 또한 이들 참고문헌을 기초로 하여, 제조하여 시험관내 및 생체내의 표준 시험 모델에서 제약적 징후 및 성질을 시험할 수 있다.
상기 언급한 징후에 있어서, 적절한 투여량은, 물론, 예를 들어, 사용되는 본 발명의 특정 구조, 투여 모드 및 치료되는 상태의 특성 및 심각도에 따라 다양할 것이다.

Claims (6)

  1. 허혈성 뇌 손상, 외상성 뇌 또는 척수 상해 또는 졸증의 치료 또는 예방용 약제의 제조에 있어서의 비면역억제성, 시클로필린-결합 사이클로스포린의 용도.
  2. 허혈성 뇌 손상, 외상성 뇌 또는 척수 상해와 같은 질병 또는 상태로 고통받는 환자 또는 이러한 질병 또는 상태로 고통받을 위험에 있는 환자에게 비면역억제성, 시클로필린-결합 사이클로스포린의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 허혈성 뇌 손상, 외상성 뇌 또는 척수 상해의 치료 또는 예방 방법.
  3. 비면역억제성, 시클로필린-결합 사이클로스포린이 화학식 A의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염인, 제1항에 따른 용도 또는 제2항에 따른 방법.
    <화학식 A>
    Figure 112006081367881-PCT00006
    상기 식에서
    B는 하기 화학식 B
    <화학식 B>
    Figure 112006081367881-PCT00007
    의 아미노산 잔기이고, 여기서
    a는 2번 위치의 αAbu 잔기와의 결합을 나타내고;
    b는 4번 위치의 잔기 C와의 결합을 나타내고;
    Alk는 탄소수 2 내지 6개를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 또는 탄소수 3 내지 6개를 포함하는 시클로알킬렌을 나타내고;
    R은 카르복시 또는 알킬록시카르보닐 라디칼;
    라디칼 -NR1R2 (여기서,
    R1 및 R2는 동일하거나 상이하며, 수소, 알킬, C2 - 4알케닐, C3 - 6시클로알킬, 페닐 (할로겐, 알콕시, 알콕시카르보닐, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노로 임의로 치환됨) 또는 벤질 또는 5- 또는 6-고리 원자 및 1-3 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 불포화 헤테로시클릴 라디칼이거나, 또는
    R1 및 R2는 이들에 결합된 질소 원자와 함께, 4-6 고리 원자를 포함하고 임의로 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되는 헤테로원자를 더 포함하며 알킬, 페닐 또는 벤질로 임의로 치환된 포화 또는 불포화 헤테로사이클을 형성함);
    하기 화학식
    <화학식>
    Figure 112006081367881-PCT00008
    (여기서, R1 및 R2는 상기 정의한 바와 같고;
    R3은 수소 또는 알킬 라디칼이고;
    n은 2-4의 자연수임)
    의 라디칼을 나타내고; 및
    알킬은 탄소수 1 내지 4개를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타내고,
    C는 MeLeu 또는 4-히드록시-MeLeu이다.
  4. 비면역억제성, 시클로필린-결합 사이클로스포린이 화학식 I의 화합물인, 제1항에 따른 용도 또는 제2항에 따른 방법.
    <화학식 Ⅰ>
    Figure 112006081367881-PCT00009
    상기 식에서
    W는 MeBmt, 디히드로-MeBmt 또는 8'-히드록시-MeBmt이고;
    X는 αAbu, Val, Thr, Nva 또는 O-메틸 트레오닌 (MeOThr)이고;
    R는 Sar 또는 (D)-MeAla이고;
    Y는 MeLeu, γ-히드록시-MeLeu, Melle, MeVal, MeThr, MeAla, MeTyr, MeTyr(O-PO(OH)2), Mealle 또는 MeaThr 또는 Pro이고;
    Z는 Val, Leu, N-Alk-Val 또는 N-Alk-Leu이고, 여기서 Alk는 Me 또는 페닐로 임의로 치환된 비닐로 치환된 Me, 또는 6 고리 원을 포함하는 N, S 또는 0 헤테로아릴, 또는 할로겐으로 임의로 치환된 페닐이고;
    Q는 MeLeu, γ-히드록시-MeLeu 또는 MeAla이다.
  5. 비면역억제성, 시클로필린-결합 사이클로스포린이 하기를 포함하는 군으로부터 선택되는 화합물인, 제1항에 따른 용도 또는 제2항에 따른 방법.
    a) [디히드로-MeBmt]1-[γ-히드록시-MeLeu]4-시클로스포린;
    b) [MeVal]4-시클로스포린;
    c) [Melle]4-시클로스포린;
    d) [MeThr]4-시클로스포린;
    e) [γ-히드록시-MeLeu]4-시클로스포린;
    f) [Nva]2-[γ-히드록시-MeLeu]4-시클로스포린;
    g) [γ-히드록시-MeLeu]4-[γ-히드록시-MeLeu]6-시클로스포린;
    h)[MeVal]5-시클로스포린;
    i) [MeOThr]2-[(D)MeAla]3-[MeVal]5-시클로스포린;
    j) [8'-히드록시-MeBmt]1-시클로스포린;
    k) [MeAla]6-시클로스포린;
    l) [DMeAla]3-[MeTyr(OPO(OH)2)]4-시클로스포린;
    m) [N-벤질-Val]5-시클로스포린;
    n) [N-5-플루오로-벤질-Val]5-시클로스포린;
    o) [N-알릴-Val]5-시클로스포린;
    p) [N-3-페닐-알릴-Val]5-시클로스포린;
    q) [Pro]4-시클로스포린; 또는
    r)[γ-히드록시-MeLeu]9-시클로스포린
  6. 비면역억제성, 시클로필린-결합 사이클로스포린이 [Melle]4-시클로스포린 또는 [γ-히드록시-MeLeu]4-시클로스포린인, 제1항에 따른 용도 또는 제2항에 따른 방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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US7696165B2 (en) 2006-03-28 2010-04-13 Albany Molecular Research, Inc. Use of cyclosporin alkyne analogues for preventing or treating viral-induced disorders
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CN101843893B (zh) * 2010-05-21 2012-02-01 中国人民解放军第三军医大学 环孢素a在制备抗轮状病毒药物中的应用

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK0484281T4 (da) * 1990-11-02 2001-02-05 Novartis Ag Cyclosporiner
GB9811854D0 (en) * 1998-06-02 1998-07-29 Ciba Geigy Ag Organic compounds
AU760168B2 (en) * 1998-06-12 2003-05-08 Scynexis, Inc. Novel cyclosporins
FR2780061B1 (fr) * 1998-06-22 2001-09-07 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveau procede de preparation de derives de cyclosporine
US6255280B1 (en) * 1999-04-08 2001-07-03 University Of Kentucky Research Foundation Protection against traumatic brain injury
AU2001261248A1 (en) * 2000-05-08 2001-11-20 David Haines Immunosuppressive compositions comprising an immunophilin-binding compound and a gingkolide compound

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