JP4146518B2 - 新規シクロスポリン誘導体、それらの製造法、およびそれらを含む薬剤学的組成物 - Google Patents
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Description
本発明は、一般式：
の新規シクロスポリン誘導体、それらの塩、それらの製造法およびそれらを含む薬剤学的組成物に関する。
これらの誘導体はレトロウイルス、より具体的にはエイズ（後天性免疫不全症候群）および関連症候群［ＡＲＣ（エイズ関連群）］の治療および／または予防に有用である。これらは免疫抑制が非常に弱いという利点を呈する。
３位で修飾されたシクロスポリン誘導体は欧州特許第１９４，９７２号において免疫抑制剤として既に記載されている。
様々に修飾されたシクロスポリン誘導体、特に４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ−４−シクロスポリン誘導体は欧州特許第４８４，２８１号およびＥｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１７、１３５９（１９８７）に既に記載されている。これらの誘導体はエイズの治療に有用であり、そして免疫抑制性でない。
抗−ＨＩＶ−１活性を有する式：
のシクロスポリン誘導体の記載が、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ、６（１）、２３−２６（１９９６）になされている。
一般式（Ｉ）のシクロスポリン誘導体であって、式中、
− Ａｌｋは２〜６の直鎖もしくは分岐鎖炭素原子を含むアルキレン基、または３〜６の炭素原子を含むシクロアルキレン基を表し、そして
− Ｒは、
・ ヒドロキシル、カルボキシルもしくはアルキルオキシカルボニル基、
・ または−ＮＲ1Ｒ2基（ここで、Ｒ1およびＲ2は同一もしくは異なり、そして水素原子、もしくはアルキル、アルケニル（２〜４Ｃ）、シクロアルキル（３〜６Ｃ）、または場合によっては置換された（ハロゲン原子、アルキルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、もしくはジアルキルアミノによる）フェニル基を表すか、またはベンジルもしくは複素環基を表し、この複素環基は飽和もしくは不飽和であり、そして５もしくは６の環メンバーおよび１〜３のヘテロ原子を含むか、あるいはそれらが結合した窒素原子と一緒になって、Ｒ1およびＲ2は、場合によってはアルキル、フェニルもしくはベンジルにより置換される、４〜６の環メンバーを含み、かつ窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される他のヘテロ原子を含むことができるものであり、
・ あるいは一般式：
（ここで、Ｒ1およびＲ2は上記のように定義され、Ｒ3は水素原子もしくはアルキル基を表し、そしてｎは２〜４の整数である）の基、
のいずれかを表し、
上記に定義されたアルキル部分もしくは基は直鎖もしくは分岐鎖であり、そして１〜４の炭素原子を含む
のシクロスポリン誘導体、
および存在する場合にはそれらの薬剤学的に許容される塩が、それらの強力な活性およびそれらの非常に弱い免疫抑制特性のために特に有利であることが今回見いだされた。
一般式（Ｉ）において、その式中、Ｒ1および／またはＲ2がヘテロシクリルを表す場合には、後者は有利には、ピリジル、テトラヒドロピリジル、ピペリジル、イミダゾリル、オキサゾリル、もしくはチアゾリルから選択され得る。
Ｒ1およびＲ2は、それらが結合する窒素原子と共にヘテロシクリルを形成する場合には、そのヘテロシクリル基は、アゼチジニル、ピペリジル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、Ｎ−フェニルピペラジニル、Ｎ−ベンジルピペラジニル、ピリジル、イミダゾリル、モルホリノ、チオモルホリノ、テトラヒドロピリジル、メチルテトラヒドロピリジル（例えば、４−メチルテトラヒドロピリジル）、もしくはフェニルテトラヒドロピリジル（例えば、４−フェニルテトラヒドロピリジル）から選択することができる。
本発明に従うと、一般式（Ｉ）の生成物は、一般式：
Ｒ−Ａｌｋ−Ｓ−Ｓ−Ａｌｋ−Ｒ （ＩＩＩ）
［式中、ＲおよびＡｌｋは上記のように定義され、反応を妨害し得る官能基は、適当な場合には予め保護されている］のジスルフィドの、式：
の［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリン誘導体の活性形態との反応により、次いで、適当な場合にはその保護基（一つもしくは複数）を除去することにより取得することができる。
一般式（ＩＩ）のシクロスポリンの活性化形態は、３位にあるサルコシンについて活性化された形態を意味するとして理解される。この活性化形態はインサイチューで製造されることが好ましい。活性化は一般的には不活性雰囲気下、有機金属誘導体（特に、例えば一例ではｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、もしくは混合物のようなリチウム誘導体）での処理により実施される。一般式（ＩＩ）のシクロスポリンの活性化形態を、液体アンモニア中、アルカリ金属アミド（例えば、ナトリウムもしくはリチウム）の存在下、−３２℃と−３８℃との間の温度で、エーテル（特に、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルエチルエーテルもしくは混合物）中で製造することも可能である。
一般式（ＩＩ）のジスルフィドの付加は、例えば炭化水素（一例では、ヘキサン）もしくはエーテル（一例では、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランもしくはｔ−ブチルメチルエーテル）のような有機溶媒中、−７８℃と０℃との間の温度で有利に実施される。窒素下でこの操作を実施することが時としては好ましい。
Ｒ基の置換基がこの反応を妨害し得る場合には、それらを予め、その分子の残りの部分に影響を及ぼすことなく配置し、そして除去することができる適合性基で保護することが好ましい。それに加え、シクロスポリン上に存在するヒドロキシル基を場合によっては、反応を妨害しないいずれかの基により保護することができる。
例として、保護基は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊ．Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ（１９９１）によるか、もしくはＭｃＯｍｉｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ（１９７３）により記載される基から選択することができる。
式（ＩＩ）の［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリン誘導体は、欧州特許出願第ＥＰ４８４，２８１号に記載されるように製造することができる。
Ｒがヒドロキシル基である場合には、３位のサルコシンを修飾してある誘導体を製造し、そしてその後にヒドロキシル化を実施するという２つの反応段階を逆転させることも可能である。ヒドロキシル化は、式（ＩＩ）の誘導体の製造について先に記載される要領で実施される。
一般式（ＩＩＩ）のジスルフィドは、実施例に記載される方法に従うか、もしくはその類似法により製造することができる。
一般式（Ｉ）の新規シクロスポリン誘導体は、適当な場合には、例えば結晶化もしくはクロマトグラフィーのような物理的方法により精製することができる。
Ｒがカルボキシルである本発明に従うシクロスポリン誘導体を、それ自体公知の方法に従い、金属塩もしくは窒素含有性塩基との付加塩に転化することができる。これらの塩は本発明に従う生成物上に対する金属塩基（例えば、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属）、アンモニア、もしくはアミンの作用により、例えば水もしくはアルコールのような適当な溶媒中で取得することができる。この塩は、その溶液の随意の濃度を越えると沈殿物を形成したので；これを濾過により分離する。
薬剤学的に許容される塩の例としては、アルカリ金属（ナトリウム、カリウム、もしくはリチウム）との塩、またはアルカリ土類金属（マグネシウムもしくはカルシウム）との塩、アンモニウム塩、あるいは窒素含有性塩基（エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、メチルアミン、プロピルアミン、ジイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジフェニレンジアミン、ベンズヒドリルアミン、キニン、コリン、アルギニン、リシン、ロイシン、もしくはジベンジルアミン）が挙げられてよい。
ＲがＮＲ1Ｒ2である本発明に従うシクロスポリン誘導体は、既知の方法により酸との付加塩に転化することができる。これらの塩も本発明の範囲内に含まれるものと理解される。
薬剤学的に許容される酸との付加塩の例としては、無機酸（塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、硝酸塩、もしくはリン酸塩）、または有機酸（琥珀酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、もしくはエンボネート）、またはこれらの化合物の置換誘導体とで形成される塩を挙げることができる。
本発明に従う新規シクロスポリン誘導体は、レトロウイルス疾患、およびより具体的にはエイズおよび関連症候群の予防および治療に特に有用である。予防は、ＨＩＶウイルスに露出された被検体、特に一次感染の後数カ月もしくは数年内にその疾患を呈するリスクを示す無症状血清陽性患者の治療を特に意味するものと理解される。
本発明に従う生成物は、様々な濃度でもいずれかの細胞障害効果もしくは細胞制止作用が全くない抗−レトロウイルス活性を呈する。
一般式（Ｉ）の生成物の活性は、Ｐａｕｗｅｌｌｓ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．Ｍｅｔｈ．、２０、３０９（１９８８）およびＯ．Ｓｃｈｗａｒｔｚ ｅｔ ａｌ．、ＡＩＤＳ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓｅｓ、４（６）、４４１−４８（１９９８）により記載され、そしてＪ．Ｆ．Ｍａｙａｕｘ ｅｔ ａｌ．、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９１、３５６４−６８（１９９４）により引用される技術において証明されている。これらの技術では、本発明に従う生成物は１０〜３５０ｎＭの濃度（ＩＣ50）で活性を示すことが判明している。
一般式（Ｉ）において、
− Ａｌｋが２〜６の直鎖もしくは分岐鎖炭素原子を含むアルキレン基を表し、そして
− Ｒが、
・ ヒドロキシル基、
・ あるいは、−ＮＲ1Ｒ2基（ここで、Ｒ1およびＲ2が同一もしくは異なり、そして水素原子、もしくはアルキル、アルケニル（２〜４Ｃ）、または場合によっては置換される（ハロゲン原子、アルキルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、もしくはジアルキルアミノによる）フェニル基を表すか、またはベンジル基を表すか、あるいはＲ1およびＲ2が、それらが結合した窒素原子と一緒になって場合によってはアルキルにより置換される４〜６の環メンバーを含み、かつ窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される他のヘテロ原子を含む飽和もしくは不飽和複素環を形成する）のいずれかを表し、
上記に定義されたアルキル部分もしくは基は直鎖もしくは分岐鎖であり、かつ１〜４の炭素原子を含む］
一般式（Ｉ）の生成物、
および存在する場合にはその薬剤学的に許容される塩は特に有利である。
本発明の更に一層好ましい態様に従うと、一般式（Ｉ）において、
− Ａｌｋが２〜５の直鎖もしくは分岐鎖炭素原子を含むアルキレン基を表し、そして
− Ｒが、
・ ヒドロキシル基、
・ あるいは−ＮＲ1Ｒ2基（ここで、Ｒ1およびＲ2が同一もしくは異なり、そして水素原子、またはアルキル、アリル、フェニルもしくはベンジル基を表すか、あるいはＲ1およびＲ2が、それらが結合した窒素原子と一緒になってアゼチジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、Ｎ−フェニルピペラジニル、Ｎ−ベンジルピペラジニル、モルホリノ、テトラヒドロピリジル、メチルテトラヒドロピリジルもしくはフェニルテトラヒドロピリジルから選択される複素環を形成する）のいずれかを表し、
上記に定義されたアルキル部分もしくは基は直鎖もしくは分岐鎖であり、かつ１〜４の炭素原子を含む］
のシクロスポリン誘導体、
ならびに存在する場合にはそれらの薬剤学的に許容される塩、
およびそれらの生成物、これらの生成物の中でも、特に後述するシクロスポリン誘導体：
・ ［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
・ ［（Ｒ）−２−（１−ピペリジル）エチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
・ ［（Ｒ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
・ ［（Ｒ）−２−（ヒドロキシ）エチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
・ ［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
およびそれらの薬剤学的に許容される塩［ラクナ（ｌａｃｕｎａ）］が開示される。
以下の実施例は、限定することを意図することなく提供され、そして本発明を具体的に説明する。
実施例１ ＲＰＲ１３０７１６（試験ＭＯＣ３７４２ バッチＭＯＣ３７４３）
［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡは以下の方法に従って製造される：
ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液１５．４ｃｍ3を、約−１０℃の温度にまで窒素下で冷却した４５ｃｍ3のテトラヒドロフラン（ナトリウム上で予め蒸留してある）中の３．５ｃｍ3のジイソプロピルアミン（水素化カルシウム上で予め蒸留してある）の溶液に１０分間かけて添加し、温度を０℃に保持する。この混合物を０℃で２０分間撹拌し、そしてその後に約−７８℃の温度に冷却する。このようにして得られた溶液を窒素下、輸送用チューブを通し、約−７６℃に予め冷却した４０ｃｍ3のテトラヒドロフラン中の２ｇの［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡの溶液に移し、温度を約−７０℃に保持する。得られる混合物を−７５℃で５分間撹拌し、そしてその後にヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液７．２ｃｍ3を１０分間かけて添加する。撹拌を１０分間維持し、そしてその後に６．８５ｇのジ（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）ジスルフィドを１０分間かけて添加し、温度を約−７５℃に維持する。この混合物を約−７８℃の温度で３０分、そしてその後に０℃で１８時間撹拌する。３６％の塩酸水溶液を予め添加してある蒸留水４０ｃｍ3を、０℃に保持してある反応混合物に注ぎいれて約７のｐＨとする。この混合物を沈降により分離させ、そして水相を３０ｃｍ3のジエチルエーテルで洗浄する。この有機抽出物を合わせ、３０ｃｍ3の飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムに通して脱水し、濾過し、そして約４０℃の温度での減圧（２．７ｋＰａ）下で濃縮する。取得される黄色油状物を４０ｃｍ3のトルエンおよびｐＨを約２にするため予め３６％の塩酸が添加してある蒸留水３００ｃｍ3に溶解する。これらの相を沈降により分離させる。水相を再度４０ｃｍ3のトルエンで洗浄し、そしてこのトルエン相を合わせる。後者を、約２のｐＨに酸性化させてある蒸留水５０ｃｍ3で洗浄する。この水相を合わせ、５０ｃｍ3のトルエンを添加し、そしてその後中性化を重炭酸ナトリウム水溶液で実施する。有機相を沈降により分離させ、そして水相を３０ｃｍ3のトルエンで２度洗浄する。この有機相を合わせ、硫酸ナトリウムに通して脱水し、濾過し、そして約４０℃の温度での減圧（２．７ｋＰａ）下で濃縮して固体を取得し、これをシリカカラム（０．０４〜０．０６３ｍｍ）でのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール 容積比９８／２、およびその後にはジクロロメタン／メタノール ９５／５）にかけて１０ｃｍ3毎に分画を取得することにより精製する。期待される生成物を含む分画を合わせ、そして約４０℃の温度での減圧（２．７ｋＰａ）下で濃縮して固体を取得し、これを３ｃｍ3のペンタンで粉砕する。濾過の後、７４ｍｇの［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡが、約１４０℃で融解する白色固体の形態で取得される。
1Ｈ Ｎ．Ｍ．Ｒ．スペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ｐｐｍでのδ値）：１．２３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ、８β ＣＨ3）、１．３３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ、７β ＣＨ3）、１．６０（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ、３Ｈ、１γでのＣＨ3）、１．６８と２．３６（２ｄｄ、Ｊ＝１５および６．５Ｈｚ、各々１Ｈ、４β ＣＨ2）、２．２３（ブロード ｓ、６Ｈ、３αでの２−ジメチルアミノエチルチオのＮ（ＣＨ3）2）、２．４０（ｍｔ、１Ｈ、５β ＣＨ）、２．４８〜２．８６（ｍｔ、４Ｈ、３αにある２−ジメチルアミノエチルチオのＳＣＨ2ＣＨ2Ｎ）、２．６８、３．０９、３．１６、３．２２、３．４２、および３．４７（６ｓ、各々６Ｈ、３Ｈ、３Ｈ、３Ｈ、３Ｈ、および３Ｈ、７ ＮＣＨ3）、３．６３（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ、１βのＯＨ）、３．７２（ｍｔ、１Ｈ、１β ＣＨ）、４．５２（ｍｔ、１Ｈ、７α ＣＨ）、４．６１（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ、５α ＣＨ）、４．８１（ｍｔ、１Ｈ、８α ＣＨ）、４．９５（ｄｄ、Ｊ＝９および６Ｈｚ、１Ｈ、ロイシンのα ＣＨ）、５．００〜５．１０（ｍｔ、２Ｈ、ロイシンの２α ＣＨとα ＣＨ）、５．１０（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、１Ｈ、１１α ＣＨ）、５．２０〜５．３５（ｍｔ、２Ｈ、ＣＨ＝ＣＨ）、５．４０（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ、４α ＣＨ）、５．４７（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ、１α ＣＨ）、５．６８（ｄｄ、Ｊ＝１０．５および４Ｈｚ、１Ｈ、ロイシンのα ＣＨ）、５．９６（ｓ、１Ｈ、３αのＣＨ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ、第８位のＣＯＮＨ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ、第５位のＣＯＮＨ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ、第７位のＣＯＮＨ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ、第２位のＣＯＮＨ）。
［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡは欧州特許出願第４８４，２８１号に記載される要領で製造することができる。
実施例２ ＲＰＲ１３２９２６（ＢＡＭ１０８３）
［（Ｒ）−２−（１−ピペリジル）エチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡを以下の方法に従って製造する：
１００ｍｇのナトリウム金属そしてそれに次いで１００ｍｇの硝酸第二鉄を、約−３３℃の温度に維持してある１００ｃｍ3のアンモニアに添加する。この混合物の青い色が消失したら直ちに、１．４５ｇのナトリウム金属を２０分かけて添加する。この混合物を−３３℃で１時間撹拌し、７５ｃｍ3のテトラヒドロフラン中の５ｇの［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡの溶液を約１５分かけて滴下により添加し、そしてその後には２５ｃｍ3のジオキサン中の５．９２ｇのジ［２−（１−ピペリジル）エチル］ジスルフィドの溶液を１０分かけて添加する。この反応混合物を約−３３℃の温度で９０分間撹拌し、そしてその後に５ｇの固形塩化アンモニウムを幾つかの部分に分けて添加する。このアンモニアを撹拌により蒸発させ、混合物の温度を−３３℃から２５℃へと、２時間かけて変化させる。この混合物を濾過し、そしてその濾液を約３５℃の温度での減圧（２．７ｋＰａ）下で濃縮する。残存する黄色油状物（１２．３ｇ）を５０ｃｍ3のペンタンで粉砕する。形成される固体を濾過して取り出す。この固体を５０ｃｍ3のペンタンと５０ｃｍ3のヘキサンとの混合物で粉砕する。この固体を濾過して取り出し、そして次には再度２５ｃｍ3のヘプタンで粉砕する。この固体を２５０ｃｍ3のｔ−ブチルメチルエーテルに溶解し、そしてこの溶液を濾過する。この濾液を約４０℃の温度での減圧（２．７ｋＰａ）下で濃縮して薄黄色泡状物５．５２ｇをもたらす。この固体を中性アルミナのカラムでのクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／シクロヘキサン 容積比４／１）にかけて１０ｃｍ3毎に分画を回収することにより精製する。予想される生成物を含む分画を４０℃の温度での減圧（２．７ｋＰａ）下で濃縮する。取得される固体（１．８６ｇ）を１時間、２５ｃｍ3のアセトンと共に撹拌し、そしてその後に濾過して取り出し、そして３５℃の温度での減圧（５ｋＰａ）乾燥させる。１．７２ｇの［（Ｒ）−２−（１−ピペリジル）エチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンはこのようにして、約１４３℃の温度で融解する黄色固体の形態で取得される。
1Ｈ Ｎ．Ｍ．Ｒ．スペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ｐｐｍでのδ値）：１．３５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ、７β ＣＨ3）、１．６２（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ、３Ｈ、７η ＣＨ3）、１．７１（ｄｄ、Ｊ＝１５および６．５Ｈｚ、４β ＣＨ2の１Ｈに相当する１Ｈ）、２．２０〜３．１０（ｍｔ、ＳＣＨ2ＣＨ2Ｎおよびピペリジンの２ ＮＣＨ2に相当する８Ｈ）、２．７０、３．１２、３．２２、３．２５、３．４５、および３．５０（６ｓ、各々６Ｈ、３Ｈ、３Ｈ、３Ｈ、３Ｈ、および３Ｈ、７ ＮＣＨ3）、３．６６（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ、１βのＯＨ）、３．７３（ｍｔ、１Ｈ、１β ＣＨ）、４．５４（ｍｔ、１Ｈ、７α ＣＨ）、４．６２（ブロード ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ、５α ＣＨ）、４．８３（ｍｔ、１Ｈ、８α ＣＨ）、４．９７（ｄｄ、Ｊ＝８および６Ｈｚ、１Ｈ、ロイシンのα ＣＨ）、５．００〜５．１０（ｍｔ、２Ｈ、ロイシンのα ＣＨと２α ＣＨ）、５．１３（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、１Ｈ、１１α ＣＨ）、５．２５〜５．４０（ｍｔ、２Ｈ、ＣＨ＝ＣＨ）、５．４２（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ、４α ＣＨ）、５．５０（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ、１α ＣＨ）、５．７１（ｄｄ、Ｊ＝１０．５および４Ｈｚ、１Ｈ、ロイシンのα ＣＨ）、６．２３（ｓ、１Ｈ、３α ＣＨ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ、第８位のＣＯＮＨ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ、第５位のＣＯＮＨ）、７．６２（ｍｔ、１Ｈ、第７位のＣＯＮＨ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ、第２位のＣＯＮＨ）。
ジ［２−（１−ピペリジニル）エチル］ジスルフィドは以下の方法に従って製造することができる：
１２７．７ｃｍ3のトリエチルアミン、その後には２５０ｃｍ3のジエチルエーテル中の５７．７８ｇのヨウ素の溶液を、０℃に冷却してある８５０ｃｍ3のジクロロメタン中の６６ｇの２−（１−ピペリジル）−エタンチオールの溶液に１０分間かけて滴下により添加する。この混合物を約２０℃の温度で３０分間撹拌し、そしてその後に５ｇの亜硫酸ナトリウムの５００ｃｍ3の蒸留水中の溶液により溶解する。この水相のｐＨを、飽和炭酸カリウム水溶液の添加により９に調節する。この有機相を沈降により分離させ、そして水相を総計６００ｃｍ3のジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムに通して脱水し、そしてその後に約４０℃の温度での減圧（２．７ｋＰａ）下で濃縮して茶色油状物の形態でのジ［２−（１−ピペリジル）エチル］ジスルフィド５６．５ｇをもたらし、これを更に精製することなく用いる。
２−（１−ピペリジル）エタンチオールは以下の方法に従って製造することができる：
２−（１−ピペリジル）エタンチオールは以下のように製造することができる：１３００ｃｍ3の蒸留水中の１３７ｇの塩酸２−（１−ピペリジル）エチルイソチオ尿素と８４．３ｇの水酸化ナトリウムの溶液を還流温度で９０分間加熱する。約２０℃の温度に戻した後に、この混合物を濃厚な塩酸の添加により中和する（ｐＨ＝７）。この混合物を総計４５０ｃｍ3のジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を総計１００ｃｍ3の蒸留水で洗浄し、硫酸マグネシウムに通して脱水し、そしてその後に約４０℃の温度での減圧（２．７ｋＰａ）下で濃縮して、油状物の形態をとる２−（１−ピペリジニル）エタンチオール６６ｇをもたらし、これを更に精製することなく用いる。
塩酸２−（１−ピペリジニル）エチルイソチオ尿素は以下のようにして製造することができる：
２５０ｃｍ3のジメチルホルムアミド中の１００ｇの塩酸Ｎ−（２−クロロエチル）−ピペリジンと４１．５ｇのチオ尿素との懸濁物を約１１０℃の温度で２時間加熱する。この混合物を約２０℃の温度に冷ます。形成される白色固体をその後に濾過して取り出し、総計１００ｃｍ3のジエチルエーテルですすぎ、そして約４０℃の温度での減圧（１０ｋＰａ）下で乾燥させて、約２４０℃の温度で融解する白色固体の形態をとる塩酸２−（１−ピペリジニル）エチルイソチオ尿素１３４．１ｇをもたらす。
実施例３ ＲＰＲ２０２９４６（ＹＯＤ８７）
［（Ｒ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡは以下の方法に従って製造される：
１００ｍｇのナトリウム金属、そしてその次には１００ｍｇの硝酸第二鉄を、約−３３℃の温度に維持してある７２０ｃｍ3のアンモニアに添加する。この混合物の青い色が消失したら直ちに６．５０ｇのナトリウム金属を３０分かけて添加する。この混合物を−３３℃で９０分間撹拌し、７２０ｃｍ3のｔ−ブチルメチルエーテル中の２４ｇの［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡの溶液を約３０分かけて滴下により添加し、そしてその後に１２０ｃｍ3のｔ−ブチルメチルエーテル中の３．５ｇのジ［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブチルアミノ）−エチル］ジスルフィドの溶液を１５分かけて添加する。この反応混合物を約−３３℃の温度で３０分間撹拌し、そしてその後に２４ｇの固形塩化アンモニウムを幾つかの部分に分けて添加する。アンモニアを撹拌により蒸発させ、この混合物の温度を１２時間かけて−３３℃から２５℃に変化させる。この反応混合物を濾過する。この固体を総計１８００ｃｍ3のジエチルエーテルで洗浄する。合わせた有機相を約４０℃の温度での減圧（２．７ｋＰａ）下で濃縮する。得られる油状物（５０．３ｇ）を１２００ｃｍ3のペンタンで２時間かけて粉砕する。得られる固体を濾過して取り出し、そして１８００ｃｍ3のジエチルエーテルで洗浄する。残存する白色固体（３４．９ｇ）をシリカカラム（０．０２０〜０．０４５ｍｍ）でのクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／エタノール 容積比１９／１）により精製する。期待される生成物を含む分画を約４０℃の温度での減圧（２．７ｋＰａ）下で濃縮して８．９ｇの固体をもたらす。この固体をペンタンで１２時間粉砕し、その後に濾過し、そして約４０℃の温度で乾燥させた後には６．１ｇの［（Ｒ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡを約１２６〜１３６℃で融解する乳白色固体の形態で取得する。
1Ｈ Ｎ．Ｍ．Ｒ．スペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ｐｐｍでのδ値）：１．０２（ｓ、Ｃ（ＣＨ3）3に相当する９Ｈ）、１．２４（ｍｔ、８β ＣＨ3に相当する３Ｈ）、１．３３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ、７β ＣＨ3）、１．６１（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ、３Ｈ、１η ＣＨ3）、１．６９および２．３６（２ｄｄ、Ｊ＝１５および６．５Ｈｚ、各々１Ｈ、４β ＣＨ2）、２．１８（ブロード ｓ、３Ｈ、３αでの２ Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−メチル アミノエチルチオのＮＣＨ3）、２．５０〜２．８５（ｍｔ、３αでの２ Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−メチル アミノエチルチオのＳＣＨ2ＣＨ2Ｎに相当する４Ｈ）、２．７０、３．１１、３．１４、３．２４、３．４３、および３．４８（６ｓ、各々６Ｈ、３Ｈ、３Ｈ、３Ｈ、３Ｈ、および３Ｈ、７ ＮＣＨ3）、３．６７（ｍｔ、１Ｈ、１βでのＯＨ）、３．７２（ｍｔ、１Ｈ、１β ＣＨ）、４．５２（ｍｔ、１Ｈ、７α ＣＨ）、４．６２（ブロード ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ、５α ＣＨ）、４．８２（ｍｔ、１Ｈ、８α ＣＨ）、４．９０〜５．１０（ｍｔ、３Ｈ、２つのロイシンのα ＣＨおよび２α ＣＨ）、５．１１（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、１Ｈ、１１α ＣＨ）、５．２０〜５．４０（ｍｔ、２Ｈ、ＣＨ＝ＣＨ）、５．４１（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ、４α ＣＨ）、５．４８（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ、１α ＣＨ）、５．６８（ｄｄ、Ｊ＝１０．５および４Ｈｚ、１Ｈ、ロイシンのα ＣＨ）、５．８７（ｓ、１Ｈ、３α ＣＨ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ、第８位のＣＯＮＨ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ、第５位のＣＯＮＨ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ、第７位のＣＯＮＨ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ、第２位のＣＯＮＨ）。
ジ［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブチルアミノ）エチル］ジスルフィドは以下のように製造することができる：
０．１ｃｍ3の１Ｎ 塩酸水溶液を、１９０ｃｍ3メタノール中の２８．７ｇの２−（Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ）エタンチオールの溶液に添加し、そしてその後にこの混合物に約２０℃の温度で６０時間気流を通す。メタノールを減圧（２．７ｋＰａ）下で除去する。残存する油状物を４００ｃｍ3のジエチルエーテル中に溶解する。有機相を硫酸マグネシウムに通して脱水し、濾過し、そしてその後に約４０℃の温度での減圧（２．７ｋＰａ）下で濃縮して、黄色油状物の形態をとる２６．６ｇのジ［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブチルアミノ）エチル］ジスルフィドをもたらす。
２−（Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ）エタンチオールは以下の方法に従って製造することができる：
７５０ｃｍ3のｔ−ブチルメチルエーテル中の１２５ｃｍ3のＮ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミンと５０ｇのエチレンエピスルフィドの溶液をおおよその還流温度で４８時間撹拌する。この混合物を約３５℃の温度での減圧（１０ｋＰａ）下で濃縮する。減圧（５．８ｋＰａ）下でのこの反応混合物の分別蒸留により、５．８ｋＰａでは８４℃と８６℃との間で沸騰する無色油状物の形態での２８．７ｇの２−（Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ）エタンチオールをもたらす。
実施例４ ＲＰＲ１３２８１０（ＲＰＲ５９２３Ａ）
［（Ｒ）−２−（ヒドロキシ）エチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡは以下のようにして製造することができる：
セベキア ベニハナ（Ｓｅｂｅｋｉａ ｂｅｎｉｈａｎａ）株でのヒドロキシル化を後述するように実施する：５０ｃｍ3の培地Ａ（ペプトン：１０ｇ；イーストエキストラクト：５ｇ；スターチ：１０ｇ；グルコース：５ｇ；アガー：１１ｇ；水：１０００ｃｍ3にするための必要量；ｐＨは７．２に調節してある；１２１℃で２５分間の滅菌）を含む２本の２５０ｃｍ3のエレンマイヤー（Ｅｒｌｅｎｍｅｙｅｒ）フラスコを、セベキア ベニハナ（Ｓｅｂｅｋｉａ ｂｅｎｉｈａｎａ）株の２本の凍結液体バイアルを用い、２％になるよう接種し、そしてその後に２２０回転／分で７２時間、約２８℃の温度で震盪培養する。これら２本のエレンマイヤー（Ｅｒｌｅｎｍｅｙｅｒ）フラスコを接種材料用エレンマイヤー（Ｅｒｌｅｎｍｅｙｅｒ）フラスコとする。
５０ｃｍ3の培地Ｂ（グルコース：１０ｇ；可溶性スターチ：１０ｇ；イーストエキストラクト：２．５ｇ；ダイズ粉末：１２．５ｇ；デキストリン：１０ｇ；二水素リン酸カリウム：０．１２ｇ；硫酸マグネシウム七水和物：０．１０ｇ；リン酸水素二カリウム：０．２５ｇ；塩化カルシウム二水和物：０．０５ｇ；［Ｈ3ＢＯ3：０．１ｇ；ＦｅＳＯ4・７Ｈ2Ｏ：５ｇ；ＫＩ：０．０５ｇ；ＣａＣｌ2・６Ｈ2Ｏ：２ｇ；ＣｕＳＯ4・５Ｈ2Ｏ：０．２ｇ；ＭｎＣｌ2・４Ｈ2Ｏ：２ｇ；ＺｎＳＯ4・７Ｈ2Ｏ：４ｇ；（ＮＨ4）6Ｍｏ7Ｏ24：０．２ｇ；９７％ Ｈ2ＳＯ4：１ｃｍ3；水：１０００ｃｍ3にするための必要量：を含む溶液１ｃｍ3］；水：１０００ｃｍ3にするための必要量；ｐＨは７．２〜７．５に調節してある；１２１℃で２５分間の滅菌）を含む１６本の２５０ｃｍ3のエレンマイヤー（Ｅｒｌｅｎｍｅｙｅｒ）フラスコを、接種材料用エレンマイヤー（Ｅｒｌｅｎｍｅｙｅｒ）フラスコを用い、４％になるよう接種し、そしてその後に２２０回転／分で４０時間、約２８℃の温度で震盪培養してから、生物転換すべき生成物を添加する。これらのフラスコを生成用エレンマイヤー（Ｅｒｌｅｎｍｅｙｅｒ）フラスコとする。
８ｃｍ3のエタノール中の０．１９２ｇの［（Ｒ）−２−（ヒドロキシ）−エチルチオ−Ｓａｒ］3−シクロスポリンＡの溶液は、使用時に調製し、そしてその後０．２μのミリポア（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）フィルターに通して濾過する。［（Ｒ）−２−（ヒドロキシ）エチルチオ−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡの母液０．５ｃｍ3を滅菌条件下で各生成用エレンマイヤー（Ｅｒｌｅｎｍｅｙｅｒ）フラスコに添加する。これらのエレンマイヤー（Ｅｒｌｅｎｍｅｙｅｒ）フラスコを、約２８℃の温度での２２０回転／分の震盪培養にかける。１２０時間後には各エレンマイヤー（Ｅｒｌｅｎｍｅｙｅｒ）フラスコを１００ｃｍ3の酢酸エチルで抽出する。１６の有機相を合わせ、約４０℃の温度での減圧（２．７ｋＰａ）下で濃縮し、そして２０ｃｍ3のメタノール中に溶解する。得られた溶液に５ｇのＳｏｒｂｓｉｌ Ｃ６０（４０〜６０μｍ）シリカ（Ｐｒｏｌａｂｏ社）を添加し、そして全ての内容物を減圧（２．７ｋＰａ）下で濃縮し、そしてその後に２時間、約２５℃の温度のオーブン内で乾燥させる。その残渣を、酢酸エチルとシクロヘキサンの４／１（容積比）混合物で溶離するＳｏｒｂｓｉｌ Ｃ６０（４０〜６０μｍ）シリカ（Ｐｒｏｌａｂｏ社）でのクロマトグラフィーにかける（流速２０ｃｍ3／時間、６ｃｍ3毎の分画）。分画６から開始し、溶離を酢酸エチルとメタノールでの濃度勾配で実施する。予期される生成物が６％メタノールで溶離される。予期される生成物のみを含む分画を合わせ、そして約４０℃の温度での減圧（２．７ｋＰａ）下で蒸発させる。残渣を２ｃｍ3の酢酸エチルおよび１０ｃｍ3のシクロヘキサンに溶解させ、そしてその後に２時間、約４℃の温度で放置する。この混合物を次には濾過し、ヘプタンで洗浄し、そして濃縮乾固（２．７ｋＰａ）して白色粉末の形態をとる１０ｍｇの［（Ｒ）−２−（ヒドロキシ）エチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡを取得する。
1Ｈ Ｎ．Ｍ．Ｒ．スペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ｐｐｍでのδ値）：１．２６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ、８β ＣＨ3）、１．３７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ、７β ＣＨ3）、１．６４（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ、３Ｈ、１η ＣＨ3）、２．６８、２．７０、３．１３、３．２０、３．２５、３．４５、および３．５０（７ｓ、各々３Ｈ、７ ＮＣＨ3）、２．８３（ｍｔ、２Ｈ、ＳＣＨ2）、３．７７（ｍｔ、１Ｈ、１β ＣＨ）、３．８２（ｍｔ、２Ｈ、ＣＨ2Ｏ）、４．５５（ｍｔ、１Ｈ、７α ＣＨ）、４．６７（ブロード ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ、５α ＣＨ）、４．８５（ｍｔ、１Ｈ、８α ＣＨ）、５．００（ｄｄ、Ｊ＝９および６Ｈｚ、１Ｈ、ロイシンのα ＣＨ）、５．００〜５．１０（ｍｔ、２Ｈ、ロイシンのα ＣＨおよび２α ＣＨ）、５．１３（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、１Ｈ、１１α ＣＨ）、５．２０〜５．３５（ｍｔ、２Ｈ、ＣＨ＝ＣＨ）、５．４０（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ、４α ＣＨ）、５．４９（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ、１α ＣＨ）、５．７１（ｄｄ、Ｊ＝１０．５および４Ｈｚ、１Ｈ、ロイシンのα ＣＨ）、５．９２（ｓ、１Ｈ、３α ＣＨ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ、第８位のＣＯＮＨ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ、第５位のＣＯＮＨ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ、第７位のＣＯＮＨ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ、第２位のＣＯＮＨ）。
［（Ｒ）−２−（ヒドロキシ）エチルチオ−Ｓａｒ］3−シクロスポリンＡ（ＲＰＲ１３２５４６）は以下の方法に従って製造することができる。
テトラヒドロフラン中の１Ｍ フッ化テトラブチルアンモニウム溶液３．７ｃｍ3を、５０ｃｍ3のテトラヒドロフラン中の１．０２ｇの［（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチルチオ−Ｓａｒ］3−シクロスポリンＡ（ＲＰＲ１３２２８８）の溶液に添加する。この混合物を約２０℃の温度で４時間撹拌し、そしてその後に５０ｃｍ3の蒸留水をその混合物に添加する。このテトラヒドロフランを約４０℃の温度での減圧（２．７ｋＰａ）下で蒸発させる。残渣を５０ｃｍ3の酢酸エチルで処理する。この有機相を沈降により分離させ、そして水相を総計１００ｃｍ3の酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を総計１００ｃｍ3の蒸留水で洗浄し、硫酸マグネシウムに通して脱水し、濾過し、そしてその後に約４０℃の温度での減圧（２．７ｋＰａ）下で濃縮する。残存する固体（０．８８ｇ）を、シリカカラム（０．０２０〜０．０４５ｍｍ）でのクロマトグラフィーにかけ（溶離液：酢酸エチル）、１５ｃｍ3毎に分画を回収することにより精製する。予期される生成物を含む分画（分画６２〜１４０）を合わせ、そして約４０℃の温度での減圧（２．７ｋＰａ）下で濃縮する。残存する固体（０．８２ｇ）を、中性アルミナのカラムでのクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／シクロヘキサン 容積比４／１）にかけて５ｃｍ3毎に分画を回収することにより精製する。予想される生成物を含む分画（分画１８〜２８８）を合わせ、そして約４０℃の温度での減圧（２．７ｋＰａ）下で濃縮する。残存する固体（０．６６ｇ）を５０ｃｍ3の酢酸エチルで処理し、この溶液を濾過し、そしてその後には約４０℃の温度での減圧（２．７ｋＰａ）下で蒸発させる。残存する固体を５０ｃｍ3のジエチルエーテルで粉砕し、そしてその後に濾過して取り出し、そして約４５℃の温度での減圧（３ｋＰａ）下で乾燥させて、約１３９℃の温度で融解する白色固体としての０．６５ｇの［（Ｒ）−２−（ヒドロキシ）エチルチオ−Ｓａｒ］3−シクロスポリンＡを取得する。
1Ｈ Ｎ．Ｍ．Ｒ．スペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ｐｐｍでのδ値）：１．２６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ、８β ＣＨ3）、１．３６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ、７β ＣＨ3）、１．６４（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ、３Ｈ、１η ＣＨ3）、２．７０、３．１３、３．１４、３．２７、３．４７、および３．５１（６ｓ、各々６Ｈ、３Ｈ、３Ｈ、３Ｈ、３Ｈ、および３Ｈ、７ ＮＣＨ3）、２．８１（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ、ＳＣＨ2）、３．７８（ｍｔ、１Ｈ、１β ＣＨ）、３．８６（ｍｔ、２Ｈ、ＣＨ2Ｏ）、４．５４（ｍｔ、１Ｈ、７α ＣＨ）、４．６６（ブロード ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ、５α ＣＨ）、４．８４（ｍｔ、１Ｈ、８α ＣＨ）、４．９９（ｄｄ、Ｊ＝９および６Ｈｚ、１Ｈ、ロイシンのα ＣＨ）、５．００〜５．１０（ｍｔ、２Ｈ、ロイシンのα ＣＨおよび２α ＣＨ）、５．１３（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、１Ｈ、１１α ＣＨ）、５．２４（ｄｄ、Ｊ＝１１および４Ｈｚ、ロイシンの１Ｈ、α ＣＨ）、５．３３（ｍｔ、２Ｈ、ＣＨ＝ＣＨ）、５．４８（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ、１α ＣＨ）、５．７１（ｄｄ、Ｊ＝１０．５および４Ｈｚ、１Ｈ、ロイシンのα ＣＨ）、５．９７（ｓ、１Ｈ、３α ＣＨ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ、第８位のＣＯＮＨ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ、第５位のＣＯＮＨ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ、第７位のＣＯＮＨ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ、第２位のＣＯＮＨ）。
［（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチルチオ−Ｓａｒ］3−シクロスポリンＡ（ＲＰＲ１３２２８８）は以下の方法に従って製造することができる：
１００ｍｇのナトリウム金属、および次には１００ｍｇの硝酸第二鉄を、約−３３℃の温度に維持してある１２０ｃｍ3のアンモニアに添加する。この混合物の青い色が消失したら直ちに１．３ｇのナトリウム金属を４５分間かけて添加する。この混合物を−３３℃で３０分間撹拌し、そしてその後に１２０ｃｍ3のテトラヒドロフラン中に４．８ｇのシクロスポリンＡの溶液を約３０分間かけて滴下により添加する。この混合物を約−３３℃の温度で３０分間撹拌し、そしてその後に３０ｃｍ3のテトラヒドロフラン中の３０．５６ｇの［２−（ｔ−ブチルジメチル−シリルオキシ）エチル］ジスルフィドの溶液を２０分間かけて添加する。この反応混合物を約−３３℃の温度で２時間撹拌し、そしてその後に４ｇの固形塩化アンモニウムを幾つかの部分に分けて添加する。アンモニアを撹拌により蒸発させ、この混合物の温度を−３３℃から２５℃へと１９時間かけて変化させる。この混合物を１２０ｃｍ3の蒸留水で、その次には１２０ｃｍ3のジエチルエーテルで希釈する。この有機相を沈降により分離させ、そして水相を総計２４０ｃｍ3のジエチルエーテルで抽出する。合わせた有機相を総計２４０ｃｍ3の蒸留水で洗浄し、硫酸マグネシウムに通して脱水し、濾過し、そしてその後に約４０℃の温度での減圧（２．７ｋＰａ）下で濃縮する。残存する固体（２８．４７ｇ）をシリカカラム（０．０２０〜０．０４５ｍｍ）でのクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／メタノール 容積比４／１）にかけ、１００ｃｍ3毎に分画を回収することにより精製する。予期される生成物を含む分画（分画５８〜９５）を合わせ、そして約４０℃の温度での減圧（２．７ｋＰａ）下で濃縮して、１．４４ｇの泡状物を取得する。この泡状物の内の０．２ｇを２ｃｍ3のジエチルエーテルで１２時間処理する。約２０℃の温度での減圧（３ｋＰａ）下で乾燥させた後、０．１３ｇの［（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ）エチルチオ−Ｓａｒ］3−シクロスポリンＡが、約１２５℃の温度で融解するベージュ色固体の形態で取得される。
1Ｈ Ｎ．Ｍ．Ｒ．スペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ｐｐｍでのδ値）：０．０７（ｓ、６Ｈ、Ｓｉ（ＣＨ3）2）、１．２６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ、８β ＣＨ3）、１．３６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ、７β ＣＨ3）、１．６１（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ、３Ｈ、１η ＣＨ3）、２．７１、３．１０、３．１２、３．２７、３．４５、および３．５１（６ｓ、各々６Ｈ、３Ｈ、３Ｈ、３Ｈ、３Ｈ、および３Ｈ、７ ＮＣＨ3）、２．６５〜２．８０（ｍｔ、２Ｈ、ＳＣＨ2）、３．６３（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ、１βでのＯＨ）、３．７６（ｍｔ、１Ｈ、１β ＣＨ）、３．７５〜３．９５（ｍｔ、２Ｈ、ＣＨ2Ｏ）、４．５３（ｍｔ、１Ｈ、７α ＣＨ）、４．６３（ブロード ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ、５α ＣＨ）、４．８３（ｍｔ、１Ｈ、８α ＣＨ）、４．９６（ｄｄ、Ｊ＝９および６Ｈｚ、１Ｈ、ロイシンのα ＣＨ）、５．００〜５．１０（ｍｔ、２Ｈ、ロイシンのα ＣＨおよび２α ＣＨ）、５．１３（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、１Ｈ、１１α ＣＨ）、５．２２（ｄｄ、Ｊ＝１１．５および４Ｈｚ、１Ｈ、ロイシンのα ＣＨ）、５．３３（ｍｔ、２Ｈ、ＣＨ＝ＣＨ）、５．４８（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ、１α ＣＨ）、５．７０（ｄｄ、Ｊ＝１０．５および４Ｈｚ、１Ｈ、ロイシンのα ＣＨ）、６．００（ｓ、１Ｈ、３α ＣＨ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ、第８位のＣＯＮＨ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ、第５位のＣＯＮＨ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ、第７位のＣＯＮＨ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ、第２位のＣＯＮＨ）。
［２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］ジスルフィドは以下の方法に従って製造することができる：
２０ｃｍ3のジメチルホルムアミド中の溶液としての３８．６４ｇのイミダゾールを、約０℃の温度に冷却してある２０ｃｍ3のジメチルホルムアミド中の１５ｃｍ3のジ［２−（ヒドロキシ）エチル］ジスルフィドの溶液に滴下により添加する。この混合物を３０分間０℃で撹拌し、そしてその後に２００ｃｍ3のジメチルホルムアミド中の９３ｇのｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシランの懸濁物を、温度を約０℃に保持しながら添加する。この混合物を３０分間、約０℃の温度で撹拌し、そしてその後にこの混合物を約２５℃の温度にまで１２時間かけて再加熱する。この混合物を約６５℃の温度での減圧（２．７ｋＰａ）下で濃縮する。残存する油状物を１００ｃｍ3のジクロロメタンおよび１００ｃｍ3の蒸留水中に溶解する。この有機相を沈降により分離させ、そして水相を総計３００ｃｍ3のジクロロメタンで抽出する。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムに通して脱水し、濾過し、そして約４５℃の温度での減圧（２．７ｋＰａ）下で濃縮する。約２００℃の温度での減圧（２０ｋＰａ）蒸留により揮発性化合物を除去した後に、４１ｇの［２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］ジスルフィドが黄色油状物の形態で取得され、これを更に精製することなく次の段階に用いる。
実施例５ ＲＰＲ１３２９８０（ＫＭＩ１７６Ｂ）
［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡは以下の方法に従って製造する：
２５ｃｍ3のアンモニアを、０．８９ｇのソーダアミドを含み、かつ約−３３℃の温度に維持してある反応機内で凝縮させ、そしてその後に２０ｃｍ3のｔ−ブチルメチルエーテル中の１．６５４ｇの［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡの溶液を滴下により撹拌しながら約１０分間かけて添加する。この混合物を９０分間、約−３３℃の温度で撹拌し、そしてその後に２．８７ｇのジ［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］ジスルフィドを約５分間かけて添加する。この反応混合物を約−３３℃の温度で２０分間撹拌し、そしてその後に１．７４ｇの固形塩化アンモニウムを一度に添加する。１０分間の撹拌の後、アンモニアを蒸発させ、この混合物の温度を−３３℃から２５℃に１５０分かけて変化させる。この反応混合物を濾過する。固体を総計８．８ｃｍ3のｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄する。合わせた有機相を、約４０℃の温度での減圧（２．７ｋＰａ）下で濃縮乾固する。残存する油状物を、８ｃｍ3のｎ−ヘキサンと８０ｃｍ3のヘプタンとの混合物と共に１５分間撹拌する。得られる固体を濾過し、そしてその後に総計１５ｃｍ3のｎ−ヘプタンですすぐ。残存する固体を２５ｃｍ3のｔ−ブチルメチルエーテル中に溶解し、その後得られる溶液に３５ｃｍ3の蒸留水を添加し、そして水相のｐＨをメタンスルホン酸の添加により２に調節する。この有機相を沈降により分離させ、そして水相を総計３０ｃｍ3のｔ−ブチルメチルエーテルで抽出する。合わせた水相を、２０％アンモニア水の添加によりｐＨ＝９にする。次いで、この水相を総計２５ｃｍ3のｔ−ブチルメチルエーテルで抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムを通して脱水し、濾過し、そして約４０℃の温度での減圧（２．７ｋＰａ）下で濃縮する。残存する茶色油状物（１．５ｇ）を、酢酸エチルとエタノールとの９／１（容積比）の混合物で溶離させる中性アルミナのカラムでのクロマトグラフィーにより精製する。予想される生成物を含む分画を約４０℃の温度での減圧（２．７ｋＰａ）下で濃縮して、０．８ｇの固体を取得する。この固体のアリコート（０．０７７ｇ）を調製用シリカ薄層クロマトグラフィーにより精製する（溶離液：アセトニトリル／メタノール／２８％アンモニア、２６０／４０／３（容積比））。予期される生成物を含むシリカを取り出し、そして５ｃｍ3のジクロロメタンと共に撹拌する。濾過し、そして約４０℃の温度での減圧（２．７ｋＰａ）下で有機相を蒸発させた後に、０．０３９ｍｇの［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡが、約１４０℃で融解する乳白色無定型固体の形態で取得される。
1Ｈ Ｎ．Ｍ．Ｒ．スペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ｐｐｍでのδ値）：１．３４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ、７β ＣＨ3）、１．６０（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ、３Ｈ、１η ＣＨ3）、１．６８および２．３６（２ ｄｄ、Ｊ＝１５および６．５Ｈｚ、各々１Ｈ、４β ＣＨ2）、２．４５〜２．８５（ｍｔ、３αの２−ジエチルアミノエチルチオのＳＣＨ2ＣＨ2Ｎに相当する４Ｈ）、２．５１（ｍｔ、３αの２−ジエチルアミノエチルチオの２ ＮＣＨ2に相当する４Ｈ）、２．７０、３．１１、３．１８、３．２４、３．４４、および３．４９（６ｓ、各々６Ｈ、３Ｈ、３Ｈ、３Ｈ、３Ｈ、および３Ｈ、７ ＮＣＨ3）、３．６３（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ、１βでのＯＨ）、３．７４（ｍｔ、１Ｈ、１β ＣＨ）、４．５２（ｍｔ、１Ｈ、７α ＣＨ）、４．６１（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ、５α ＣＨ）、４．８１（ｍｔ、１Ｈ、８α ＣＨ）、４．９７（ｄｄ、Ｊ＝９および７Ｈｚ、１Ｈ、ロイシンのα ＣＨ）、５．００〜５．１０（ｍｔ、２Ｈ、ロイシンの２α ＣＨおよびα ＣＨ）、５．１２（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、１Ｈ、１１α ＣＨ）、５．２５〜５．４０（ｍｔ、２Ｈ、ＣＨ＝ＣＨ）、５．４０（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ、４α ＣＨ）、５．４７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ、１α ＣＨ）、５．６８（ｄｄ、Ｊ＝１０．５および４Ｈｚ、１Ｈ、ロイシンのα ＣＨ）、５．９６（ｓ、１Ｈ、３α ＣＨ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ、第８位のＣＯＮＨ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ、第５位のＣＯＮＨ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ、第７位のＣＯＮＨ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ、第２位のＣＯＮＨ）。
ジ［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル）ジスルフィドは、Ｂｒｅｔｓｃｈｎｅｉｄｅｒら、Ｍｏｎｔａｔｓｈ．Ｃｈｅｍ．、８１、３８５−３９６（１９５０）に従って製造することができる。
実施例６
実施例１に記載される方法に類似する様式の製造法を実施することにより以下の生成物が製造される：
［（Ｒ）−２−アミノエチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−２−（Ｎ−メチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−２−（Ｎ−エチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−２−（Ｎ−ｔ−ブチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−２−（Ｎ−フェニルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−アリルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジアリルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−２−（１−ピペリジル）エチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−３−アミノプロピルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−３−（Ｎ−メチルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−３−（Ｎ−エチルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−３−（Ｎ−イソプロピルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−３−（Ｎ−フェニルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−３−（Ｎ−ベンジルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−アリルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジアリルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−３−（１−ピペリジル）プロピルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−４−アミノブチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−４−（Ｎ−メチルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−４−（Ｎ−エチルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−４−（Ｎ−イソプロピルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−４−（Ｎ−フェニルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−４−（Ｎ−ベンジルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−アリルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−４−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−４−（Ｎ，Ｎ−ジアリルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−４−（１−ピペリジル）ブチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−２−アミノ−２−メチルプロピルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−メチルプロピルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−メチルプロピルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−２−（１−ピペリジル）−２−メチルプロピルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−３−アミノ−３−メチルブチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−３−メチルブチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−３−メチルブチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−３−（１−ピペリジル）−３−メチルブチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−２−（１−モルホリノ）エチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−２−（１−アゼチジノ）エチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
｛（Ｒ）−２−［１−（メチルピペラジノ）］エチルチオ−Ｓａｒ｝3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
｛（Ｒ）−２−［１−（４−フェニルピペラジノ）］エチルチオ−Ｓａｒ｝3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
｛（Ｒ）−２−［１−（４−ベンジルピペラジノ）］エチルチオ−Ｓａｒ｝3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
｛（Ｒ）−２−［１−（４−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）］エチルチオ−Ｓａｒ｝3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
｛（Ｒ）−２−［１−（４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）］エチルチオ−Ｓａｒ｝3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−３−（１−モルホリノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−３−（１−アゼチジノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
｛（Ｒ）−３−［１−（４−メチルピペラジノ）］プロピルチオ−Ｓａｒ｝3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
｛（Ｒ）−３−［１−（４−フェニルピペラジノ）］プロピルチオ−Ｓａｒ｝3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
｛（Ｒ）−３−［１−（４−ベンジルピペラジノ）］プロピルチオ−Ｓａｒ｝3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
｛（Ｒ）−３−［１−（４−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）］−プロピルチオ−Ｓａｒ｝3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］４’−シクロスポリンＡ；
｛（Ｒ）−３−［１−（４−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）］−プロピルチオ−Ｓａｒ｝3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ。
本発明は更には、適切であれば塩形態をとるか、純粋状態であるか、あるいは一つもしくは複数の適合性かつ薬剤学的に許容される賦形剤もしくはアジュバントとの組み合わせ物、あるいは場合によってはエイズの治療を意図する別の抗−レトロウイルス剤または抗−ウイルス剤、免疫調節剤、もしくは抗菌剤との組み合わせ物の形態をとる一般式（Ｉ）の少なくとも一つの生成物を含む薬剤学的組成物にも関する。
本発明に従う組成物は、例えば一例ではＨＩＶのようなレトロウイルスに感染した細胞を生きた状態で保持し、そしてそのためエイズへの進行を衰えさせるかもしくは感染細胞の死亡率を下げることにより既に感染している被検体の重篤度を下げることができる。
これらの薬剤学的組成物を、免疫不全症を呈する、および／またはレトロウイルスに感染している被検体において治療的もしくは予防的に用いることができる。当然のことながら、これらの組成物の構成は、免疫抑制を受けている被検体の消化系という特別な事例に適するであろう。
経口投与のための固形組成物としては、錠剤、ピル剤、硬カプセル剤、粉末剤、もしくは顆粒剤の試用が行われてよい。これらの組成物では本発明に従う活性生成物が、例えばスクロース、ラクトース、もしくはスターチのような一つもしくは複数の不活性稀釈剤もしくはアジュバンドと混合される。
これらの組成物は、例えば一例ではステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤のような稀釈剤以外の物質、または調節放出を意図するコーティングを含むことができる。
経口投与のための液体組成物としては、例えば水もしくは液体パラフィンのような不活性稀釈剤を含む、薬剤学的に許容される懸濁剤、乳剤、シロップ剤、およびエレキシル剤の使用が行われてよい。これらの組成物は更には、例えば湿潤用、甘味用、もしくは矯味・矯風用の生成物のような稀釈剤以外の物質を含むことができる。
経口投与のための組成物は、乳剤もしくは滅菌水剤であることができる。溶剤もしくは賦形剤としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、特にオリーブ油、もしくは注射用有機エステル、一例ではオレイン酸エチルの使用が行われてよい。
これらの組成物は更にはアジュバンド、特に湿潤剤、等張剤、乳化剤、分散剤、および安定化剤を含むこともできる。
滅菌は、例えば細菌学的フィルターを用いるか、放射線照射によるか、もしくは加熱によるように様々な方法で実施することができる。それらの組成物はまた、滅菌水もしくは他の注射用滅菌培地中に使用時に溶解することができる滅菌固形組成物の形態で調製することもできる。
直腸投与による組成物は、有効成分に加え、例えばココアバター、半合成グリセリド、もしくはポリエチレングリコールのような賦形剤を含む座薬もしくは直腸用カプセル剤である。
これらの組成物は更にはエアロゾルであることもできる。液体エアロゾルの形態での使用のためには、組成物は安定な滅菌水剤、または、非発熱性滅菌水、食塩水、もしくはいずれかの他の薬剤学的に許容される賦形剤中に使用時に溶解させる固形組成物であり得る。直接吸引されることが意図される乾式エアロゾルの形態での使用のためには、有効成分は細かく分割され、そして３０〜８０μＭの粒子サイズを有する水溶性固形稀釈剤もしくは賦形剤（その例はデキストラン、マニトール、もしくはラクトースである）と合わせる。
ヒトの治療剤の場合には、医師が、予防用もしくは治療用処置に従い、そして年齢、体重、感染の段階、および治療予定の被検体に特別な他の要因に従い最も適切とその医師が考える薬量を決定するであろう。一般的には用量は成人については経口経路によると５と３０ｍｇ／ｋｇの間となる。
それに加え一般式（Ｉ）のシクロスポリン誘導体は、それらをレトロウイルスに関して活性を示す他の抗ウイルス剤と組み合わせる際には共働効果を呈することが示されている。本発明は更には、一般式（Ｉ）の少なくとも一つのシクロスポリン誘導体および／または適切な場合にはそれらの塩およびレトロウイルスに関するそれらの活性が知られる有効成分を含む共働的組み合わせ物にも関する。
レトロウイルスに関する活性について知られ、組み合わせることができる作用物質は、一般式（Ｉ）のシクロスポリン誘導体に関して適合性を示しかつ不活性であり、両者共が薬理学的処置の範疇および例えば遺伝子および細胞療法、もしくはアンチセンス療法のような別の処置の範疇に含まれる作用物質から選択される。制限が暗示されることなく、様々な治療の種類を構成するこれらの作用物質は、例えば、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）および非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）［ジドブジン（ＡＺＴ）、ジダノシン（ＤＤＩ）、ジデオキシシチジン（ＤＤＣ）、ｄ４Ｔ、リバビリン、３ＴＣ、およびネビラピンなど］、プロテアーゼ阻害剤［例えば一例では、サキナビル（Ｓａｑｕｉｎａｖｉｒ）、リトナビル（Ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）、インディナビル（Ｉｎｄｉｎａｖｉｒ）、およびネルフィナビル（Ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒ）］、インテグラーゼ阻害剤［例えばＡＲ１７７］、例えばｒｅｖ蛋白質の阻害剤のようなＨＩＶ複製の調節蛋白質を標的とする治療用遺伝子阻害剤［一例では例えば、Ｒｅｖ Ｍ１０］、もしくはヌクレオカプシド阻害剤［例えば一例では、ＤＩＢＡ］、例えば一例ではアンチセンス阻害剤［例えば、ＧＥＭ９２、およびＧＰＩ−２Ａなど］のようなＨＩＶの全ての特異的メッセンジャーＲＮＡ転写物を標的とする阻害剤、細胞性ｄＮＴＰの調節因子のファミリーの阻害剤［例えば、ヒドロキシ尿素］、サイトカイン阻害剤［例えば、ＴＮＦ］、ＨＩＶの侵入の阻害剤［例えば、Ｔ２０、およびＳＰＣ−３など］、そして生物工学［例えば、ＨＩＶＡＣ−１ｅ、およびＡＬＶＡＬなど］によるものと免疫応答に関して作用する化合物［例えば、ＲＧ−８３９４］によるものの両方によるワクチン手法に用いられる治療の種類を構築する作用物質、から選択される。
実施例１のシクロスポリン誘導体は特に、それをＡＺＴ、ｄｄＩ、サスキナビル（Ｓａｓｑｕｉｎａｖｉｒ）、ネビラピン（Ｎｅｖｉｒａｐｉｎ）、リトナビル（Ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）、およびリバビリンと組み合わせた場合には特に有利な共働効果を、ならびにインディナビル（Ｉｎｄｉｎａｖｉｒ）と組み合わせた場合には同様の有利な相加効果を呈する。
場合によっては薬剤学的に許容される賦形剤の存在下で、このような組み合わせ物を含む薬剤学的組成物もやはり本発明の範囲に含まれる。
以下の実施例は、本発明に従う組成物を詳細に説明する。
実施例
経口経路により投与することができ、そして以下の組成を有する製剤が調製される：
［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリン［ラクナ（ｌａｃｕｎａ）］・・・・・・・・・・・・・・・・・・・２５０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・・・・・・・ ３ｍｇ
アシドソル・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ １５ｍｇ
コロイド状シリカ・・・・・・・・・・・・・・・・・ ２ｍｇ
ラクトース・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１３０ｍｇ
これらの誘導体はレトロウイルス、より具体的にはエイズ（後天性免疫不全症候群）および関連症候群［ＡＲＣ（エイズ関連群）］の治療および／または予防に有用である。これらは免疫抑制が非常に弱いという利点を呈する。
３位で修飾されたシクロスポリン誘導体は欧州特許第１９４，９７２号において免疫抑制剤として既に記載されている。
様々に修飾されたシクロスポリン誘導体、特に４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ−４−シクロスポリン誘導体は欧州特許第４８４，２８１号およびＥｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１７、１３５９（１９８７）に既に記載されている。これらの誘導体はエイズの治療に有用であり、そして免疫抑制性でない。
抗−ＨＩＶ−１活性を有する式：
一般式（Ｉ）のシクロスポリン誘導体であって、式中、
− Ａｌｋは２〜６の直鎖もしくは分岐鎖炭素原子を含むアルキレン基、または３〜６の炭素原子を含むシクロアルキレン基を表し、そして
− Ｒは、
・ ヒドロキシル、カルボキシルもしくはアルキルオキシカルボニル基、
・ または−ＮＲ1Ｒ2基（ここで、Ｒ1およびＲ2は同一もしくは異なり、そして水素原子、もしくはアルキル、アルケニル（２〜４Ｃ）、シクロアルキル（３〜６Ｃ）、または場合によっては置換された（ハロゲン原子、アルキルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、もしくはジアルキルアミノによる）フェニル基を表すか、またはベンジルもしくは複素環基を表し、この複素環基は飽和もしくは不飽和であり、そして５もしくは６の環メンバーおよび１〜３のヘテロ原子を含むか、あるいはそれらが結合した窒素原子と一緒になって、Ｒ1およびＲ2は、場合によってはアルキル、フェニルもしくはベンジルにより置換される、４〜６の環メンバーを含み、かつ窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される他のヘテロ原子を含むことができるものであり、
・ あるいは一般式：
のいずれかを表し、
上記に定義されたアルキル部分もしくは基は直鎖もしくは分岐鎖であり、そして１〜４の炭素原子を含む
のシクロスポリン誘導体、
および存在する場合にはそれらの薬剤学的に許容される塩が、それらの強力な活性およびそれらの非常に弱い免疫抑制特性のために特に有利であることが今回見いだされた。
一般式（Ｉ）において、その式中、Ｒ1および／またはＲ2がヘテロシクリルを表す場合には、後者は有利には、ピリジル、テトラヒドロピリジル、ピペリジル、イミダゾリル、オキサゾリル、もしくはチアゾリルから選択され得る。
Ｒ1およびＲ2は、それらが結合する窒素原子と共にヘテロシクリルを形成する場合には、そのヘテロシクリル基は、アゼチジニル、ピペリジル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、Ｎ−フェニルピペラジニル、Ｎ−ベンジルピペラジニル、ピリジル、イミダゾリル、モルホリノ、チオモルホリノ、テトラヒドロピリジル、メチルテトラヒドロピリジル（例えば、４−メチルテトラヒドロピリジル）、もしくはフェニルテトラヒドロピリジル（例えば、４−フェニルテトラヒドロピリジル）から選択することができる。
本発明に従うと、一般式（Ｉ）の生成物は、一般式：
Ｒ−Ａｌｋ−Ｓ−Ｓ−Ａｌｋ−Ｒ （ＩＩＩ）
［式中、ＲおよびＡｌｋは上記のように定義され、反応を妨害し得る官能基は、適当な場合には予め保護されている］のジスルフィドの、式：
一般式（ＩＩ）のシクロスポリンの活性化形態は、３位にあるサルコシンについて活性化された形態を意味するとして理解される。この活性化形態はインサイチューで製造されることが好ましい。活性化は一般的には不活性雰囲気下、有機金属誘導体（特に、例えば一例ではｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、もしくは混合物のようなリチウム誘導体）での処理により実施される。一般式（ＩＩ）のシクロスポリンの活性化形態を、液体アンモニア中、アルカリ金属アミド（例えば、ナトリウムもしくはリチウム）の存在下、−３２℃と−３８℃との間の温度で、エーテル（特に、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルエチルエーテルもしくは混合物）中で製造することも可能である。
一般式（ＩＩ）のジスルフィドの付加は、例えば炭化水素（一例では、ヘキサン）もしくはエーテル（一例では、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランもしくはｔ−ブチルメチルエーテル）のような有機溶媒中、−７８℃と０℃との間の温度で有利に実施される。窒素下でこの操作を実施することが時としては好ましい。
Ｒ基の置換基がこの反応を妨害し得る場合には、それらを予め、その分子の残りの部分に影響を及ぼすことなく配置し、そして除去することができる適合性基で保護することが好ましい。それに加え、シクロスポリン上に存在するヒドロキシル基を場合によっては、反応を妨害しないいずれかの基により保護することができる。
例として、保護基は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊ．Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ（１９９１）によるか、もしくはＭｃＯｍｉｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ（１９７３）により記載される基から選択することができる。
式（ＩＩ）の［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリン誘導体は、欧州特許出願第ＥＰ４８４，２８１号に記載されるように製造することができる。
Ｒがヒドロキシル基である場合には、３位のサルコシンを修飾してある誘導体を製造し、そしてその後にヒドロキシル化を実施するという２つの反応段階を逆転させることも可能である。ヒドロキシル化は、式（ＩＩ）の誘導体の製造について先に記載される要領で実施される。
一般式（ＩＩＩ）のジスルフィドは、実施例に記載される方法に従うか、もしくはその類似法により製造することができる。
一般式（Ｉ）の新規シクロスポリン誘導体は、適当な場合には、例えば結晶化もしくはクロマトグラフィーのような物理的方法により精製することができる。
Ｒがカルボキシルである本発明に従うシクロスポリン誘導体を、それ自体公知の方法に従い、金属塩もしくは窒素含有性塩基との付加塩に転化することができる。これらの塩は本発明に従う生成物上に対する金属塩基（例えば、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属）、アンモニア、もしくはアミンの作用により、例えば水もしくはアルコールのような適当な溶媒中で取得することができる。この塩は、その溶液の随意の濃度を越えると沈殿物を形成したので；これを濾過により分離する。
薬剤学的に許容される塩の例としては、アルカリ金属（ナトリウム、カリウム、もしくはリチウム）との塩、またはアルカリ土類金属（マグネシウムもしくはカルシウム）との塩、アンモニウム塩、あるいは窒素含有性塩基（エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、メチルアミン、プロピルアミン、ジイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジフェニレンジアミン、ベンズヒドリルアミン、キニン、コリン、アルギニン、リシン、ロイシン、もしくはジベンジルアミン）が挙げられてよい。
ＲがＮＲ1Ｒ2である本発明に従うシクロスポリン誘導体は、既知の方法により酸との付加塩に転化することができる。これらの塩も本発明の範囲内に含まれるものと理解される。
薬剤学的に許容される酸との付加塩の例としては、無機酸（塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、硝酸塩、もしくはリン酸塩）、または有機酸（琥珀酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、もしくはエンボネート）、またはこれらの化合物の置換誘導体とで形成される塩を挙げることができる。
本発明に従う新規シクロスポリン誘導体は、レトロウイルス疾患、およびより具体的にはエイズおよび関連症候群の予防および治療に特に有用である。予防は、ＨＩＶウイルスに露出された被検体、特に一次感染の後数カ月もしくは数年内にその疾患を呈するリスクを示す無症状血清陽性患者の治療を特に意味するものと理解される。
本発明に従う生成物は、様々な濃度でもいずれかの細胞障害効果もしくは細胞制止作用が全くない抗−レトロウイルス活性を呈する。
一般式（Ｉ）の生成物の活性は、Ｐａｕｗｅｌｌｓ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．Ｍｅｔｈ．、２０、３０９（１９８８）およびＯ．Ｓｃｈｗａｒｔｚ ｅｔ ａｌ．、ＡＩＤＳ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓｅｓ、４（６）、４４１−４８（１９９８）により記載され、そしてＪ．Ｆ．Ｍａｙａｕｘ ｅｔ ａｌ．、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９１、３５６４−６８（１９９４）により引用される技術において証明されている。これらの技術では、本発明に従う生成物は１０〜３５０ｎＭの濃度（ＩＣ50）で活性を示すことが判明している。
一般式（Ｉ）において、
− Ａｌｋが２〜６の直鎖もしくは分岐鎖炭素原子を含むアルキレン基を表し、そして
− Ｒが、
・ ヒドロキシル基、
・ あるいは、−ＮＲ1Ｒ2基（ここで、Ｒ1およびＲ2が同一もしくは異なり、そして水素原子、もしくはアルキル、アルケニル（２〜４Ｃ）、または場合によっては置換される（ハロゲン原子、アルキルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、もしくはジアルキルアミノによる）フェニル基を表すか、またはベンジル基を表すか、あるいはＲ1およびＲ2が、それらが結合した窒素原子と一緒になって場合によってはアルキルにより置換される４〜６の環メンバーを含み、かつ窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される他のヘテロ原子を含む飽和もしくは不飽和複素環を形成する）のいずれかを表し、
上記に定義されたアルキル部分もしくは基は直鎖もしくは分岐鎖であり、かつ１〜４の炭素原子を含む］
一般式（Ｉ）の生成物、
および存在する場合にはその薬剤学的に許容される塩は特に有利である。
本発明の更に一層好ましい態様に従うと、一般式（Ｉ）において、
− Ａｌｋが２〜５の直鎖もしくは分岐鎖炭素原子を含むアルキレン基を表し、そして
− Ｒが、
・ ヒドロキシル基、
・ あるいは−ＮＲ1Ｒ2基（ここで、Ｒ1およびＲ2が同一もしくは異なり、そして水素原子、またはアルキル、アリル、フェニルもしくはベンジル基を表すか、あるいはＲ1およびＲ2が、それらが結合した窒素原子と一緒になってアゼチジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、Ｎ−フェニルピペラジニル、Ｎ−ベンジルピペラジニル、モルホリノ、テトラヒドロピリジル、メチルテトラヒドロピリジルもしくはフェニルテトラヒドロピリジルから選択される複素環を形成する）のいずれかを表し、
上記に定義されたアルキル部分もしくは基は直鎖もしくは分岐鎖であり、かつ１〜４の炭素原子を含む］
のシクロスポリン誘導体、
ならびに存在する場合にはそれらの薬剤学的に許容される塩、
およびそれらの生成物、これらの生成物の中でも、特に後述するシクロスポリン誘導体：
・ ［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
・ ［（Ｒ）−２−（１−ピペリジル）エチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
・ ［（Ｒ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
・ ［（Ｒ）−２−（ヒドロキシ）エチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
・ ［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
およびそれらの薬剤学的に許容される塩［ラクナ（ｌａｃｕｎａ）］が開示される。
以下の実施例は、限定することを意図することなく提供され、そして本発明を具体的に説明する。
実施例１ ＲＰＲ１３０７１６（試験ＭＯＣ３７４２ バッチＭＯＣ３７４３）
［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡは以下の方法に従って製造される：
ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液１５．４ｃｍ3を、約−１０℃の温度にまで窒素下で冷却した４５ｃｍ3のテトラヒドロフラン（ナトリウム上で予め蒸留してある）中の３．５ｃｍ3のジイソプロピルアミン（水素化カルシウム上で予め蒸留してある）の溶液に１０分間かけて添加し、温度を０℃に保持する。この混合物を０℃で２０分間撹拌し、そしてその後に約−７８℃の温度に冷却する。このようにして得られた溶液を窒素下、輸送用チューブを通し、約−７６℃に予め冷却した４０ｃｍ3のテトラヒドロフラン中の２ｇの［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡの溶液に移し、温度を約−７０℃に保持する。得られる混合物を−７５℃で５分間撹拌し、そしてその後にヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液７．２ｃｍ3を１０分間かけて添加する。撹拌を１０分間維持し、そしてその後に６．８５ｇのジ（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）ジスルフィドを１０分間かけて添加し、温度を約−７５℃に維持する。この混合物を約−７８℃の温度で３０分、そしてその後に０℃で１８時間撹拌する。３６％の塩酸水溶液を予め添加してある蒸留水４０ｃｍ3を、０℃に保持してある反応混合物に注ぎいれて約７のｐＨとする。この混合物を沈降により分離させ、そして水相を３０ｃｍ3のジエチルエーテルで洗浄する。この有機抽出物を合わせ、３０ｃｍ3の飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムに通して脱水し、濾過し、そして約４０℃の温度での減圧（２．７ｋＰａ）下で濃縮する。取得される黄色油状物を４０ｃｍ3のトルエンおよびｐＨを約２にするため予め３６％の塩酸が添加してある蒸留水３００ｃｍ3に溶解する。これらの相を沈降により分離させる。水相を再度４０ｃｍ3のトルエンで洗浄し、そしてこのトルエン相を合わせる。後者を、約２のｐＨに酸性化させてある蒸留水５０ｃｍ3で洗浄する。この水相を合わせ、５０ｃｍ3のトルエンを添加し、そしてその後中性化を重炭酸ナトリウム水溶液で実施する。有機相を沈降により分離させ、そして水相を３０ｃｍ3のトルエンで２度洗浄する。この有機相を合わせ、硫酸ナトリウムに通して脱水し、濾過し、そして約４０℃の温度での減圧（２．７ｋＰａ）下で濃縮して固体を取得し、これをシリカカラム（０．０４〜０．０６３ｍｍ）でのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール 容積比９８／２、およびその後にはジクロロメタン／メタノール ９５／５）にかけて１０ｃｍ3毎に分画を取得することにより精製する。期待される生成物を含む分画を合わせ、そして約４０℃の温度での減圧（２．７ｋＰａ）下で濃縮して固体を取得し、これを３ｃｍ3のペンタンで粉砕する。濾過の後、７４ｍｇの［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡが、約１４０℃で融解する白色固体の形態で取得される。
1Ｈ Ｎ．Ｍ．Ｒ．スペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ｐｐｍでのδ値）：１．２３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ、８β ＣＨ3）、１．３３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ、７β ＣＨ3）、１．６０（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ、３Ｈ、１γでのＣＨ3）、１．６８と２．３６（２ｄｄ、Ｊ＝１５および６．５Ｈｚ、各々１Ｈ、４β ＣＨ2）、２．２３（ブロード ｓ、６Ｈ、３αでの２−ジメチルアミノエチルチオのＮ（ＣＨ3）2）、２．４０（ｍｔ、１Ｈ、５β ＣＨ）、２．４８〜２．８６（ｍｔ、４Ｈ、３αにある２−ジメチルアミノエチルチオのＳＣＨ2ＣＨ2Ｎ）、２．６８、３．０９、３．１６、３．２２、３．４２、および３．４７（６ｓ、各々６Ｈ、３Ｈ、３Ｈ、３Ｈ、３Ｈ、および３Ｈ、７ ＮＣＨ3）、３．６３（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ、１βのＯＨ）、３．７２（ｍｔ、１Ｈ、１β ＣＨ）、４．５２（ｍｔ、１Ｈ、７α ＣＨ）、４．６１（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ、５α ＣＨ）、４．８１（ｍｔ、１Ｈ、８α ＣＨ）、４．９５（ｄｄ、Ｊ＝９および６Ｈｚ、１Ｈ、ロイシンのα ＣＨ）、５．００〜５．１０（ｍｔ、２Ｈ、ロイシンの２α ＣＨとα ＣＨ）、５．１０（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、１Ｈ、１１α ＣＨ）、５．２０〜５．３５（ｍｔ、２Ｈ、ＣＨ＝ＣＨ）、５．４０（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ、４α ＣＨ）、５．４７（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ、１α ＣＨ）、５．６８（ｄｄ、Ｊ＝１０．５および４Ｈｚ、１Ｈ、ロイシンのα ＣＨ）、５．９６（ｓ、１Ｈ、３αのＣＨ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ、第８位のＣＯＮＨ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ、第５位のＣＯＮＨ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ、第７位のＣＯＮＨ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ、第２位のＣＯＮＨ）。
［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡは欧州特許出願第４８４，２８１号に記載される要領で製造することができる。
実施例２ ＲＰＲ１３２９２６（ＢＡＭ１０８３）
［（Ｒ）−２−（１−ピペリジル）エチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡを以下の方法に従って製造する：
１００ｍｇのナトリウム金属そしてそれに次いで１００ｍｇの硝酸第二鉄を、約−３３℃の温度に維持してある１００ｃｍ3のアンモニアに添加する。この混合物の青い色が消失したら直ちに、１．４５ｇのナトリウム金属を２０分かけて添加する。この混合物を−３３℃で１時間撹拌し、７５ｃｍ3のテトラヒドロフラン中の５ｇの［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡの溶液を約１５分かけて滴下により添加し、そしてその後には２５ｃｍ3のジオキサン中の５．９２ｇのジ［２−（１−ピペリジル）エチル］ジスルフィドの溶液を１０分かけて添加する。この反応混合物を約−３３℃の温度で９０分間撹拌し、そしてその後に５ｇの固形塩化アンモニウムを幾つかの部分に分けて添加する。このアンモニアを撹拌により蒸発させ、混合物の温度を−３３℃から２５℃へと、２時間かけて変化させる。この混合物を濾過し、そしてその濾液を約３５℃の温度での減圧（２．７ｋＰａ）下で濃縮する。残存する黄色油状物（１２．３ｇ）を５０ｃｍ3のペンタンで粉砕する。形成される固体を濾過して取り出す。この固体を５０ｃｍ3のペンタンと５０ｃｍ3のヘキサンとの混合物で粉砕する。この固体を濾過して取り出し、そして次には再度２５ｃｍ3のヘプタンで粉砕する。この固体を２５０ｃｍ3のｔ−ブチルメチルエーテルに溶解し、そしてこの溶液を濾過する。この濾液を約４０℃の温度での減圧（２．７ｋＰａ）下で濃縮して薄黄色泡状物５．５２ｇをもたらす。この固体を中性アルミナのカラムでのクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／シクロヘキサン 容積比４／１）にかけて１０ｃｍ3毎に分画を回収することにより精製する。予想される生成物を含む分画を４０℃の温度での減圧（２．７ｋＰａ）下で濃縮する。取得される固体（１．８６ｇ）を１時間、２５ｃｍ3のアセトンと共に撹拌し、そしてその後に濾過して取り出し、そして３５℃の温度での減圧（５ｋＰａ）乾燥させる。１．７２ｇの［（Ｒ）−２−（１−ピペリジル）エチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンはこのようにして、約１４３℃の温度で融解する黄色固体の形態で取得される。
1Ｈ Ｎ．Ｍ．Ｒ．スペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ｐｐｍでのδ値）：１．３５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ、７β ＣＨ3）、１．６２（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ、３Ｈ、７η ＣＨ3）、１．７１（ｄｄ、Ｊ＝１５および６．５Ｈｚ、４β ＣＨ2の１Ｈに相当する１Ｈ）、２．２０〜３．１０（ｍｔ、ＳＣＨ2ＣＨ2Ｎおよびピペリジンの２ ＮＣＨ2に相当する８Ｈ）、２．７０、３．１２、３．２２、３．２５、３．４５、および３．５０（６ｓ、各々６Ｈ、３Ｈ、３Ｈ、３Ｈ、３Ｈ、および３Ｈ、７ ＮＣＨ3）、３．６６（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ、１βのＯＨ）、３．７３（ｍｔ、１Ｈ、１β ＣＨ）、４．５４（ｍｔ、１Ｈ、７α ＣＨ）、４．６２（ブロード ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ、５α ＣＨ）、４．８３（ｍｔ、１Ｈ、８α ＣＨ）、４．９７（ｄｄ、Ｊ＝８および６Ｈｚ、１Ｈ、ロイシンのα ＣＨ）、５．００〜５．１０（ｍｔ、２Ｈ、ロイシンのα ＣＨと２α ＣＨ）、５．１３（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、１Ｈ、１１α ＣＨ）、５．２５〜５．４０（ｍｔ、２Ｈ、ＣＨ＝ＣＨ）、５．４２（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ、４α ＣＨ）、５．５０（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ、１α ＣＨ）、５．７１（ｄｄ、Ｊ＝１０．５および４Ｈｚ、１Ｈ、ロイシンのα ＣＨ）、６．２３（ｓ、１Ｈ、３α ＣＨ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ、第８位のＣＯＮＨ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ、第５位のＣＯＮＨ）、７．６２（ｍｔ、１Ｈ、第７位のＣＯＮＨ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ、第２位のＣＯＮＨ）。
ジ［２−（１−ピペリジニル）エチル］ジスルフィドは以下の方法に従って製造することができる：
１２７．７ｃｍ3のトリエチルアミン、その後には２５０ｃｍ3のジエチルエーテル中の５７．７８ｇのヨウ素の溶液を、０℃に冷却してある８５０ｃｍ3のジクロロメタン中の６６ｇの２−（１−ピペリジル）−エタンチオールの溶液に１０分間かけて滴下により添加する。この混合物を約２０℃の温度で３０分間撹拌し、そしてその後に５ｇの亜硫酸ナトリウムの５００ｃｍ3の蒸留水中の溶液により溶解する。この水相のｐＨを、飽和炭酸カリウム水溶液の添加により９に調節する。この有機相を沈降により分離させ、そして水相を総計６００ｃｍ3のジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムに通して脱水し、そしてその後に約４０℃の温度での減圧（２．７ｋＰａ）下で濃縮して茶色油状物の形態でのジ［２−（１−ピペリジル）エチル］ジスルフィド５６．５ｇをもたらし、これを更に精製することなく用いる。
２−（１−ピペリジル）エタンチオールは以下の方法に従って製造することができる：
２−（１−ピペリジル）エタンチオールは以下のように製造することができる：１３００ｃｍ3の蒸留水中の１３７ｇの塩酸２−（１−ピペリジル）エチルイソチオ尿素と８４．３ｇの水酸化ナトリウムの溶液を還流温度で９０分間加熱する。約２０℃の温度に戻した後に、この混合物を濃厚な塩酸の添加により中和する（ｐＨ＝７）。この混合物を総計４５０ｃｍ3のジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を総計１００ｃｍ3の蒸留水で洗浄し、硫酸マグネシウムに通して脱水し、そしてその後に約４０℃の温度での減圧（２．７ｋＰａ）下で濃縮して、油状物の形態をとる２−（１−ピペリジニル）エタンチオール６６ｇをもたらし、これを更に精製することなく用いる。
塩酸２−（１−ピペリジニル）エチルイソチオ尿素は以下のようにして製造することができる：
２５０ｃｍ3のジメチルホルムアミド中の１００ｇの塩酸Ｎ−（２−クロロエチル）−ピペリジンと４１．５ｇのチオ尿素との懸濁物を約１１０℃の温度で２時間加熱する。この混合物を約２０℃の温度に冷ます。形成される白色固体をその後に濾過して取り出し、総計１００ｃｍ3のジエチルエーテルですすぎ、そして約４０℃の温度での減圧（１０ｋＰａ）下で乾燥させて、約２４０℃の温度で融解する白色固体の形態をとる塩酸２−（１−ピペリジニル）エチルイソチオ尿素１３４．１ｇをもたらす。
実施例３ ＲＰＲ２０２９４６（ＹＯＤ８７）
［（Ｒ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡは以下の方法に従って製造される：
１００ｍｇのナトリウム金属、そしてその次には１００ｍｇの硝酸第二鉄を、約−３３℃の温度に維持してある７２０ｃｍ3のアンモニアに添加する。この混合物の青い色が消失したら直ちに６．５０ｇのナトリウム金属を３０分かけて添加する。この混合物を−３３℃で９０分間撹拌し、７２０ｃｍ3のｔ−ブチルメチルエーテル中の２４ｇの［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡの溶液を約３０分かけて滴下により添加し、そしてその後に１２０ｃｍ3のｔ−ブチルメチルエーテル中の３．５ｇのジ［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブチルアミノ）−エチル］ジスルフィドの溶液を１５分かけて添加する。この反応混合物を約−３３℃の温度で３０分間撹拌し、そしてその後に２４ｇの固形塩化アンモニウムを幾つかの部分に分けて添加する。アンモニアを撹拌により蒸発させ、この混合物の温度を１２時間かけて−３３℃から２５℃に変化させる。この反応混合物を濾過する。この固体を総計１８００ｃｍ3のジエチルエーテルで洗浄する。合わせた有機相を約４０℃の温度での減圧（２．７ｋＰａ）下で濃縮する。得られる油状物（５０．３ｇ）を１２００ｃｍ3のペンタンで２時間かけて粉砕する。得られる固体を濾過して取り出し、そして１８００ｃｍ3のジエチルエーテルで洗浄する。残存する白色固体（３４．９ｇ）をシリカカラム（０．０２０〜０．０４５ｍｍ）でのクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／エタノール 容積比１９／１）により精製する。期待される生成物を含む分画を約４０℃の温度での減圧（２．７ｋＰａ）下で濃縮して８．９ｇの固体をもたらす。この固体をペンタンで１２時間粉砕し、その後に濾過し、そして約４０℃の温度で乾燥させた後には６．１ｇの［（Ｒ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡを約１２６〜１３６℃で融解する乳白色固体の形態で取得する。
1Ｈ Ｎ．Ｍ．Ｒ．スペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ｐｐｍでのδ値）：１．０２（ｓ、Ｃ（ＣＨ3）3に相当する９Ｈ）、１．２４（ｍｔ、８β ＣＨ3に相当する３Ｈ）、１．３３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ、７β ＣＨ3）、１．６１（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ、３Ｈ、１η ＣＨ3）、１．６９および２．３６（２ｄｄ、Ｊ＝１５および６．５Ｈｚ、各々１Ｈ、４β ＣＨ2）、２．１８（ブロード ｓ、３Ｈ、３αでの２ Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−メチル アミノエチルチオのＮＣＨ3）、２．５０〜２．８５（ｍｔ、３αでの２ Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−メチル アミノエチルチオのＳＣＨ2ＣＨ2Ｎに相当する４Ｈ）、２．７０、３．１１、３．１４、３．２４、３．４３、および３．４８（６ｓ、各々６Ｈ、３Ｈ、３Ｈ、３Ｈ、３Ｈ、および３Ｈ、７ ＮＣＨ3）、３．６７（ｍｔ、１Ｈ、１βでのＯＨ）、３．７２（ｍｔ、１Ｈ、１β ＣＨ）、４．５２（ｍｔ、１Ｈ、７α ＣＨ）、４．６２（ブロード ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ、５α ＣＨ）、４．８２（ｍｔ、１Ｈ、８α ＣＨ）、４．９０〜５．１０（ｍｔ、３Ｈ、２つのロイシンのα ＣＨおよび２α ＣＨ）、５．１１（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、１Ｈ、１１α ＣＨ）、５．２０〜５．４０（ｍｔ、２Ｈ、ＣＨ＝ＣＨ）、５．４１（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ、４α ＣＨ）、５．４８（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ、１α ＣＨ）、５．６８（ｄｄ、Ｊ＝１０．５および４Ｈｚ、１Ｈ、ロイシンのα ＣＨ）、５．８７（ｓ、１Ｈ、３α ＣＨ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ、第８位のＣＯＮＨ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ、第５位のＣＯＮＨ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ、第７位のＣＯＮＨ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ、第２位のＣＯＮＨ）。
ジ［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブチルアミノ）エチル］ジスルフィドは以下のように製造することができる：
０．１ｃｍ3の１Ｎ 塩酸水溶液を、１９０ｃｍ3メタノール中の２８．７ｇの２−（Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ）エタンチオールの溶液に添加し、そしてその後にこの混合物に約２０℃の温度で６０時間気流を通す。メタノールを減圧（２．７ｋＰａ）下で除去する。残存する油状物を４００ｃｍ3のジエチルエーテル中に溶解する。有機相を硫酸マグネシウムに通して脱水し、濾過し、そしてその後に約４０℃の温度での減圧（２．７ｋＰａ）下で濃縮して、黄色油状物の形態をとる２６．６ｇのジ［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブチルアミノ）エチル］ジスルフィドをもたらす。
２−（Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ）エタンチオールは以下の方法に従って製造することができる：
７５０ｃｍ3のｔ−ブチルメチルエーテル中の１２５ｃｍ3のＮ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミンと５０ｇのエチレンエピスルフィドの溶液をおおよその還流温度で４８時間撹拌する。この混合物を約３５℃の温度での減圧（１０ｋＰａ）下で濃縮する。減圧（５．８ｋＰａ）下でのこの反応混合物の分別蒸留により、５．８ｋＰａでは８４℃と８６℃との間で沸騰する無色油状物の形態での２８．７ｇの２−（Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ）エタンチオールをもたらす。
実施例４ ＲＰＲ１３２８１０（ＲＰＲ５９２３Ａ）
［（Ｒ）−２−（ヒドロキシ）エチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡは以下のようにして製造することができる：
セベキア ベニハナ（Ｓｅｂｅｋｉａ ｂｅｎｉｈａｎａ）株でのヒドロキシル化を後述するように実施する：５０ｃｍ3の培地Ａ（ペプトン：１０ｇ；イーストエキストラクト：５ｇ；スターチ：１０ｇ；グルコース：５ｇ；アガー：１１ｇ；水：１０００ｃｍ3にするための必要量；ｐＨは７．２に調節してある；１２１℃で２５分間の滅菌）を含む２本の２５０ｃｍ3のエレンマイヤー（Ｅｒｌｅｎｍｅｙｅｒ）フラスコを、セベキア ベニハナ（Ｓｅｂｅｋｉａ ｂｅｎｉｈａｎａ）株の２本の凍結液体バイアルを用い、２％になるよう接種し、そしてその後に２２０回転／分で７２時間、約２８℃の温度で震盪培養する。これら２本のエレンマイヤー（Ｅｒｌｅｎｍｅｙｅｒ）フラスコを接種材料用エレンマイヤー（Ｅｒｌｅｎｍｅｙｅｒ）フラスコとする。
５０ｃｍ3の培地Ｂ（グルコース：１０ｇ；可溶性スターチ：１０ｇ；イーストエキストラクト：２．５ｇ；ダイズ粉末：１２．５ｇ；デキストリン：１０ｇ；二水素リン酸カリウム：０．１２ｇ；硫酸マグネシウム七水和物：０．１０ｇ；リン酸水素二カリウム：０．２５ｇ；塩化カルシウム二水和物：０．０５ｇ；［Ｈ3ＢＯ3：０．１ｇ；ＦｅＳＯ4・７Ｈ2Ｏ：５ｇ；ＫＩ：０．０５ｇ；ＣａＣｌ2・６Ｈ2Ｏ：２ｇ；ＣｕＳＯ4・５Ｈ2Ｏ：０．２ｇ；ＭｎＣｌ2・４Ｈ2Ｏ：２ｇ；ＺｎＳＯ4・７Ｈ2Ｏ：４ｇ；（ＮＨ4）6Ｍｏ7Ｏ24：０．２ｇ；９７％ Ｈ2ＳＯ4：１ｃｍ3；水：１０００ｃｍ3にするための必要量：を含む溶液１ｃｍ3］；水：１０００ｃｍ3にするための必要量；ｐＨは７．２〜７．５に調節してある；１２１℃で２５分間の滅菌）を含む１６本の２５０ｃｍ3のエレンマイヤー（Ｅｒｌｅｎｍｅｙｅｒ）フラスコを、接種材料用エレンマイヤー（Ｅｒｌｅｎｍｅｙｅｒ）フラスコを用い、４％になるよう接種し、そしてその後に２２０回転／分で４０時間、約２８℃の温度で震盪培養してから、生物転換すべき生成物を添加する。これらのフラスコを生成用エレンマイヤー（Ｅｒｌｅｎｍｅｙｅｒ）フラスコとする。
８ｃｍ3のエタノール中の０．１９２ｇの［（Ｒ）−２−（ヒドロキシ）−エチルチオ−Ｓａｒ］3−シクロスポリンＡの溶液は、使用時に調製し、そしてその後０．２μのミリポア（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）フィルターに通して濾過する。［（Ｒ）−２−（ヒドロキシ）エチルチオ−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡの母液０．５ｃｍ3を滅菌条件下で各生成用エレンマイヤー（Ｅｒｌｅｎｍｅｙｅｒ）フラスコに添加する。これらのエレンマイヤー（Ｅｒｌｅｎｍｅｙｅｒ）フラスコを、約２８℃の温度での２２０回転／分の震盪培養にかける。１２０時間後には各エレンマイヤー（Ｅｒｌｅｎｍｅｙｅｒ）フラスコを１００ｃｍ3の酢酸エチルで抽出する。１６の有機相を合わせ、約４０℃の温度での減圧（２．７ｋＰａ）下で濃縮し、そして２０ｃｍ3のメタノール中に溶解する。得られた溶液に５ｇのＳｏｒｂｓｉｌ Ｃ６０（４０〜６０μｍ）シリカ（Ｐｒｏｌａｂｏ社）を添加し、そして全ての内容物を減圧（２．７ｋＰａ）下で濃縮し、そしてその後に２時間、約２５℃の温度のオーブン内で乾燥させる。その残渣を、酢酸エチルとシクロヘキサンの４／１（容積比）混合物で溶離するＳｏｒｂｓｉｌ Ｃ６０（４０〜６０μｍ）シリカ（Ｐｒｏｌａｂｏ社）でのクロマトグラフィーにかける（流速２０ｃｍ3／時間、６ｃｍ3毎の分画）。分画６から開始し、溶離を酢酸エチルとメタノールでの濃度勾配で実施する。予期される生成物が６％メタノールで溶離される。予期される生成物のみを含む分画を合わせ、そして約４０℃の温度での減圧（２．７ｋＰａ）下で蒸発させる。残渣を２ｃｍ3の酢酸エチルおよび１０ｃｍ3のシクロヘキサンに溶解させ、そしてその後に２時間、約４℃の温度で放置する。この混合物を次には濾過し、ヘプタンで洗浄し、そして濃縮乾固（２．７ｋＰａ）して白色粉末の形態をとる１０ｍｇの［（Ｒ）−２−（ヒドロキシ）エチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡを取得する。
1Ｈ Ｎ．Ｍ．Ｒ．スペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ｐｐｍでのδ値）：１．２６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ、８β ＣＨ3）、１．３７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ、７β ＣＨ3）、１．６４（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ、３Ｈ、１η ＣＨ3）、２．６８、２．７０、３．１３、３．２０、３．２５、３．４５、および３．５０（７ｓ、各々３Ｈ、７ ＮＣＨ3）、２．８３（ｍｔ、２Ｈ、ＳＣＨ2）、３．７７（ｍｔ、１Ｈ、１β ＣＨ）、３．８２（ｍｔ、２Ｈ、ＣＨ2Ｏ）、４．５５（ｍｔ、１Ｈ、７α ＣＨ）、４．６７（ブロード ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ、５α ＣＨ）、４．８５（ｍｔ、１Ｈ、８α ＣＨ）、５．００（ｄｄ、Ｊ＝９および６Ｈｚ、１Ｈ、ロイシンのα ＣＨ）、５．００〜５．１０（ｍｔ、２Ｈ、ロイシンのα ＣＨおよび２α ＣＨ）、５．１３（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、１Ｈ、１１α ＣＨ）、５．２０〜５．３５（ｍｔ、２Ｈ、ＣＨ＝ＣＨ）、５．４０（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ、４α ＣＨ）、５．４９（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ、１α ＣＨ）、５．７１（ｄｄ、Ｊ＝１０．５および４Ｈｚ、１Ｈ、ロイシンのα ＣＨ）、５．９２（ｓ、１Ｈ、３α ＣＨ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ、第８位のＣＯＮＨ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ、第５位のＣＯＮＨ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ、第７位のＣＯＮＨ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ、第２位のＣＯＮＨ）。
［（Ｒ）−２−（ヒドロキシ）エチルチオ−Ｓａｒ］3−シクロスポリンＡ（ＲＰＲ１３２５４６）は以下の方法に従って製造することができる。
テトラヒドロフラン中の１Ｍ フッ化テトラブチルアンモニウム溶液３．７ｃｍ3を、５０ｃｍ3のテトラヒドロフラン中の１．０２ｇの［（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチルチオ−Ｓａｒ］3−シクロスポリンＡ（ＲＰＲ１３２２８８）の溶液に添加する。この混合物を約２０℃の温度で４時間撹拌し、そしてその後に５０ｃｍ3の蒸留水をその混合物に添加する。このテトラヒドロフランを約４０℃の温度での減圧（２．７ｋＰａ）下で蒸発させる。残渣を５０ｃｍ3の酢酸エチルで処理する。この有機相を沈降により分離させ、そして水相を総計１００ｃｍ3の酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を総計１００ｃｍ3の蒸留水で洗浄し、硫酸マグネシウムに通して脱水し、濾過し、そしてその後に約４０℃の温度での減圧（２．７ｋＰａ）下で濃縮する。残存する固体（０．８８ｇ）を、シリカカラム（０．０２０〜０．０４５ｍｍ）でのクロマトグラフィーにかけ（溶離液：酢酸エチル）、１５ｃｍ3毎に分画を回収することにより精製する。予期される生成物を含む分画（分画６２〜１４０）を合わせ、そして約４０℃の温度での減圧（２．７ｋＰａ）下で濃縮する。残存する固体（０．８２ｇ）を、中性アルミナのカラムでのクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／シクロヘキサン 容積比４／１）にかけて５ｃｍ3毎に分画を回収することにより精製する。予想される生成物を含む分画（分画１８〜２８８）を合わせ、そして約４０℃の温度での減圧（２．７ｋＰａ）下で濃縮する。残存する固体（０．６６ｇ）を５０ｃｍ3の酢酸エチルで処理し、この溶液を濾過し、そしてその後には約４０℃の温度での減圧（２．７ｋＰａ）下で蒸発させる。残存する固体を５０ｃｍ3のジエチルエーテルで粉砕し、そしてその後に濾過して取り出し、そして約４５℃の温度での減圧（３ｋＰａ）下で乾燥させて、約１３９℃の温度で融解する白色固体としての０．６５ｇの［（Ｒ）−２−（ヒドロキシ）エチルチオ−Ｓａｒ］3−シクロスポリンＡを取得する。
1Ｈ Ｎ．Ｍ．Ｒ．スペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ｐｐｍでのδ値）：１．２６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ、８β ＣＨ3）、１．３６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ、７β ＣＨ3）、１．６４（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ、３Ｈ、１η ＣＨ3）、２．７０、３．１３、３．１４、３．２７、３．４７、および３．５１（６ｓ、各々６Ｈ、３Ｈ、３Ｈ、３Ｈ、３Ｈ、および３Ｈ、７ ＮＣＨ3）、２．８１（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ、ＳＣＨ2）、３．７８（ｍｔ、１Ｈ、１β ＣＨ）、３．８６（ｍｔ、２Ｈ、ＣＨ2Ｏ）、４．５４（ｍｔ、１Ｈ、７α ＣＨ）、４．６６（ブロード ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ、５α ＣＨ）、４．８４（ｍｔ、１Ｈ、８α ＣＨ）、４．９９（ｄｄ、Ｊ＝９および６Ｈｚ、１Ｈ、ロイシンのα ＣＨ）、５．００〜５．１０（ｍｔ、２Ｈ、ロイシンのα ＣＨおよび２α ＣＨ）、５．１３（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、１Ｈ、１１α ＣＨ）、５．２４（ｄｄ、Ｊ＝１１および４Ｈｚ、ロイシンの１Ｈ、α ＣＨ）、５．３３（ｍｔ、２Ｈ、ＣＨ＝ＣＨ）、５．４８（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ、１α ＣＨ）、５．７１（ｄｄ、Ｊ＝１０．５および４Ｈｚ、１Ｈ、ロイシンのα ＣＨ）、５．９７（ｓ、１Ｈ、３α ＣＨ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ、第８位のＣＯＮＨ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ、第５位のＣＯＮＨ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ、第７位のＣＯＮＨ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ、第２位のＣＯＮＨ）。
［（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチルチオ−Ｓａｒ］3−シクロスポリンＡ（ＲＰＲ１３２２８８）は以下の方法に従って製造することができる：
１００ｍｇのナトリウム金属、および次には１００ｍｇの硝酸第二鉄を、約−３３℃の温度に維持してある１２０ｃｍ3のアンモニアに添加する。この混合物の青い色が消失したら直ちに１．３ｇのナトリウム金属を４５分間かけて添加する。この混合物を−３３℃で３０分間撹拌し、そしてその後に１２０ｃｍ3のテトラヒドロフラン中に４．８ｇのシクロスポリンＡの溶液を約３０分間かけて滴下により添加する。この混合物を約−３３℃の温度で３０分間撹拌し、そしてその後に３０ｃｍ3のテトラヒドロフラン中の３０．５６ｇの［２−（ｔ−ブチルジメチル−シリルオキシ）エチル］ジスルフィドの溶液を２０分間かけて添加する。この反応混合物を約−３３℃の温度で２時間撹拌し、そしてその後に４ｇの固形塩化アンモニウムを幾つかの部分に分けて添加する。アンモニアを撹拌により蒸発させ、この混合物の温度を−３３℃から２５℃へと１９時間かけて変化させる。この混合物を１２０ｃｍ3の蒸留水で、その次には１２０ｃｍ3のジエチルエーテルで希釈する。この有機相を沈降により分離させ、そして水相を総計２４０ｃｍ3のジエチルエーテルで抽出する。合わせた有機相を総計２４０ｃｍ3の蒸留水で洗浄し、硫酸マグネシウムに通して脱水し、濾過し、そしてその後に約４０℃の温度での減圧（２．７ｋＰａ）下で濃縮する。残存する固体（２８．４７ｇ）をシリカカラム（０．０２０〜０．０４５ｍｍ）でのクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／メタノール 容積比４／１）にかけ、１００ｃｍ3毎に分画を回収することにより精製する。予期される生成物を含む分画（分画５８〜９５）を合わせ、そして約４０℃の温度での減圧（２．７ｋＰａ）下で濃縮して、１．４４ｇの泡状物を取得する。この泡状物の内の０．２ｇを２ｃｍ3のジエチルエーテルで１２時間処理する。約２０℃の温度での減圧（３ｋＰａ）下で乾燥させた後、０．１３ｇの［（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ）エチルチオ−Ｓａｒ］3−シクロスポリンＡが、約１２５℃の温度で融解するベージュ色固体の形態で取得される。
1Ｈ Ｎ．Ｍ．Ｒ．スペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ｐｐｍでのδ値）：０．０７（ｓ、６Ｈ、Ｓｉ（ＣＨ3）2）、１．２６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ、８β ＣＨ3）、１．３６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ、７β ＣＨ3）、１．６１（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ、３Ｈ、１η ＣＨ3）、２．７１、３．１０、３．１２、３．２７、３．４５、および３．５１（６ｓ、各々６Ｈ、３Ｈ、３Ｈ、３Ｈ、３Ｈ、および３Ｈ、７ ＮＣＨ3）、２．６５〜２．８０（ｍｔ、２Ｈ、ＳＣＨ2）、３．６３（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ、１βでのＯＨ）、３．７６（ｍｔ、１Ｈ、１β ＣＨ）、３．７５〜３．９５（ｍｔ、２Ｈ、ＣＨ2Ｏ）、４．５３（ｍｔ、１Ｈ、７α ＣＨ）、４．６３（ブロード ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ、５α ＣＨ）、４．８３（ｍｔ、１Ｈ、８α ＣＨ）、４．９６（ｄｄ、Ｊ＝９および６Ｈｚ、１Ｈ、ロイシンのα ＣＨ）、５．００〜５．１０（ｍｔ、２Ｈ、ロイシンのα ＣＨおよび２α ＣＨ）、５．１３（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、１Ｈ、１１α ＣＨ）、５．２２（ｄｄ、Ｊ＝１１．５および４Ｈｚ、１Ｈ、ロイシンのα ＣＨ）、５．３３（ｍｔ、２Ｈ、ＣＨ＝ＣＨ）、５．４８（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ、１α ＣＨ）、５．７０（ｄｄ、Ｊ＝１０．５および４Ｈｚ、１Ｈ、ロイシンのα ＣＨ）、６．００（ｓ、１Ｈ、３α ＣＨ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ、第８位のＣＯＮＨ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ、第５位のＣＯＮＨ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ、第７位のＣＯＮＨ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ、第２位のＣＯＮＨ）。
［２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］ジスルフィドは以下の方法に従って製造することができる：
２０ｃｍ3のジメチルホルムアミド中の溶液としての３８．６４ｇのイミダゾールを、約０℃の温度に冷却してある２０ｃｍ3のジメチルホルムアミド中の１５ｃｍ3のジ［２−（ヒドロキシ）エチル］ジスルフィドの溶液に滴下により添加する。この混合物を３０分間０℃で撹拌し、そしてその後に２００ｃｍ3のジメチルホルムアミド中の９３ｇのｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシランの懸濁物を、温度を約０℃に保持しながら添加する。この混合物を３０分間、約０℃の温度で撹拌し、そしてその後にこの混合物を約２５℃の温度にまで１２時間かけて再加熱する。この混合物を約６５℃の温度での減圧（２．７ｋＰａ）下で濃縮する。残存する油状物を１００ｃｍ3のジクロロメタンおよび１００ｃｍ3の蒸留水中に溶解する。この有機相を沈降により分離させ、そして水相を総計３００ｃｍ3のジクロロメタンで抽出する。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムに通して脱水し、濾過し、そして約４５℃の温度での減圧（２．７ｋＰａ）下で濃縮する。約２００℃の温度での減圧（２０ｋＰａ）蒸留により揮発性化合物を除去した後に、４１ｇの［２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］ジスルフィドが黄色油状物の形態で取得され、これを更に精製することなく次の段階に用いる。
実施例５ ＲＰＲ１３２９８０（ＫＭＩ１７６Ｂ）
［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡは以下の方法に従って製造する：
２５ｃｍ3のアンモニアを、０．８９ｇのソーダアミドを含み、かつ約−３３℃の温度に維持してある反応機内で凝縮させ、そしてその後に２０ｃｍ3のｔ−ブチルメチルエーテル中の１．６５４ｇの［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡの溶液を滴下により撹拌しながら約１０分間かけて添加する。この混合物を９０分間、約−３３℃の温度で撹拌し、そしてその後に２．８７ｇのジ［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］ジスルフィドを約５分間かけて添加する。この反応混合物を約−３３℃の温度で２０分間撹拌し、そしてその後に１．７４ｇの固形塩化アンモニウムを一度に添加する。１０分間の撹拌の後、アンモニアを蒸発させ、この混合物の温度を−３３℃から２５℃に１５０分かけて変化させる。この反応混合物を濾過する。固体を総計８．８ｃｍ3のｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄する。合わせた有機相を、約４０℃の温度での減圧（２．７ｋＰａ）下で濃縮乾固する。残存する油状物を、８ｃｍ3のｎ−ヘキサンと８０ｃｍ3のヘプタンとの混合物と共に１５分間撹拌する。得られる固体を濾過し、そしてその後に総計１５ｃｍ3のｎ−ヘプタンですすぐ。残存する固体を２５ｃｍ3のｔ−ブチルメチルエーテル中に溶解し、その後得られる溶液に３５ｃｍ3の蒸留水を添加し、そして水相のｐＨをメタンスルホン酸の添加により２に調節する。この有機相を沈降により分離させ、そして水相を総計３０ｃｍ3のｔ−ブチルメチルエーテルで抽出する。合わせた水相を、２０％アンモニア水の添加によりｐＨ＝９にする。次いで、この水相を総計２５ｃｍ3のｔ−ブチルメチルエーテルで抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムを通して脱水し、濾過し、そして約４０℃の温度での減圧（２．７ｋＰａ）下で濃縮する。残存する茶色油状物（１．５ｇ）を、酢酸エチルとエタノールとの９／１（容積比）の混合物で溶離させる中性アルミナのカラムでのクロマトグラフィーにより精製する。予想される生成物を含む分画を約４０℃の温度での減圧（２．７ｋＰａ）下で濃縮して、０．８ｇの固体を取得する。この固体のアリコート（０．０７７ｇ）を調製用シリカ薄層クロマトグラフィーにより精製する（溶離液：アセトニトリル／メタノール／２８％アンモニア、２６０／４０／３（容積比））。予期される生成物を含むシリカを取り出し、そして５ｃｍ3のジクロロメタンと共に撹拌する。濾過し、そして約４０℃の温度での減圧（２．７ｋＰａ）下で有機相を蒸発させた後に、０．０３９ｍｇの［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡが、約１４０℃で融解する乳白色無定型固体の形態で取得される。
1Ｈ Ｎ．Ｍ．Ｒ．スペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ｐｐｍでのδ値）：１．３４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ、７β ＣＨ3）、１．６０（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ、３Ｈ、１η ＣＨ3）、１．６８および２．３６（２ ｄｄ、Ｊ＝１５および６．５Ｈｚ、各々１Ｈ、４β ＣＨ2）、２．４５〜２．８５（ｍｔ、３αの２−ジエチルアミノエチルチオのＳＣＨ2ＣＨ2Ｎに相当する４Ｈ）、２．５１（ｍｔ、３αの２−ジエチルアミノエチルチオの２ ＮＣＨ2に相当する４Ｈ）、２．７０、３．１１、３．１８、３．２４、３．４４、および３．４９（６ｓ、各々６Ｈ、３Ｈ、３Ｈ、３Ｈ、３Ｈ、および３Ｈ、７ ＮＣＨ3）、３．６３（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ、１βでのＯＨ）、３．７４（ｍｔ、１Ｈ、１β ＣＨ）、４．５２（ｍｔ、１Ｈ、７α ＣＨ）、４．６１（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ、５α ＣＨ）、４．８１（ｍｔ、１Ｈ、８α ＣＨ）、４．９７（ｄｄ、Ｊ＝９および７Ｈｚ、１Ｈ、ロイシンのα ＣＨ）、５．００〜５．１０（ｍｔ、２Ｈ、ロイシンの２α ＣＨおよびα ＣＨ）、５．１２（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、１Ｈ、１１α ＣＨ）、５．２５〜５．４０（ｍｔ、２Ｈ、ＣＨ＝ＣＨ）、５．４０（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ、４α ＣＨ）、５．４７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ、１α ＣＨ）、５．６８（ｄｄ、Ｊ＝１０．５および４Ｈｚ、１Ｈ、ロイシンのα ＣＨ）、５．９６（ｓ、１Ｈ、３α ＣＨ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ、第８位のＣＯＮＨ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ、第５位のＣＯＮＨ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ、第７位のＣＯＮＨ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ、第２位のＣＯＮＨ）。
ジ［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル）ジスルフィドは、Ｂｒｅｔｓｃｈｎｅｉｄｅｒら、Ｍｏｎｔａｔｓｈ．Ｃｈｅｍ．、８１、３８５−３９６（１９５０）に従って製造することができる。
実施例６
実施例１に記載される方法に類似する様式の製造法を実施することにより以下の生成物が製造される：
［（Ｒ）−２−アミノエチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−２−（Ｎ−メチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−２−（Ｎ−エチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−２−（Ｎ−ｔ−ブチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−２−（Ｎ−フェニルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−アリルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジアリルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−２−（１−ピペリジル）エチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−３−アミノプロピルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−３−（Ｎ−メチルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−３−（Ｎ−エチルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−３−（Ｎ−イソプロピルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−３−（Ｎ−フェニルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−３−（Ｎ−ベンジルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−アリルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジアリルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−３−（１−ピペリジル）プロピルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−４−アミノブチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−４−（Ｎ−メチルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−４−（Ｎ−エチルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−４−（Ｎ−イソプロピルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−４−（Ｎ−フェニルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−４−（Ｎ−ベンジルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−アリルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−４−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−４−（Ｎ，Ｎ−ジアリルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−４−（１−ピペリジル）ブチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−２−アミノ−２−メチルプロピルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−メチルプロピルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−メチルプロピルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−２−（１−ピペリジル）−２−メチルプロピルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−３−アミノ−３−メチルブチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−３−メチルブチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−３−メチルブチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−３−（１−ピペリジル）−３−メチルブチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−２−（１−モルホリノ）エチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−２−（１−アゼチジノ）エチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
｛（Ｒ）−２−［１−（メチルピペラジノ）］エチルチオ−Ｓａｒ｝3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
｛（Ｒ）−２−［１−（４−フェニルピペラジノ）］エチルチオ−Ｓａｒ｝3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
｛（Ｒ）−２−［１−（４−ベンジルピペラジノ）］エチルチオ−Ｓａｒ｝3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
｛（Ｒ）−２−［１−（４−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）］エチルチオ−Ｓａｒ｝3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
｛（Ｒ）−２−［１−（４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）］エチルチオ−Ｓａｒ｝3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−３−（１−モルホリノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−３−（１−アゼチジノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
｛（Ｒ）−３−［１−（４−メチルピペラジノ）］プロピルチオ−Ｓａｒ｝3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
｛（Ｒ）−３−［１−（４−フェニルピペラジノ）］プロピルチオ−Ｓａｒ｝3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
｛（Ｒ）−３−［１−（４−ベンジルピペラジノ）］プロピルチオ−Ｓａｒ｝3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
｛（Ｒ）−３−［１−（４−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）］−プロピルチオ−Ｓａｒ｝3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］４’−シクロスポリンＡ；
｛（Ｒ）−３−［１−（４−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）］−プロピルチオ−Ｓａｒ｝3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ。
本発明は更には、適切であれば塩形態をとるか、純粋状態であるか、あるいは一つもしくは複数の適合性かつ薬剤学的に許容される賦形剤もしくはアジュバントとの組み合わせ物、あるいは場合によってはエイズの治療を意図する別の抗−レトロウイルス剤または抗−ウイルス剤、免疫調節剤、もしくは抗菌剤との組み合わせ物の形態をとる一般式（Ｉ）の少なくとも一つの生成物を含む薬剤学的組成物にも関する。
本発明に従う組成物は、例えば一例ではＨＩＶのようなレトロウイルスに感染した細胞を生きた状態で保持し、そしてそのためエイズへの進行を衰えさせるかもしくは感染細胞の死亡率を下げることにより既に感染している被検体の重篤度を下げることができる。
これらの薬剤学的組成物を、免疫不全症を呈する、および／またはレトロウイルスに感染している被検体において治療的もしくは予防的に用いることができる。当然のことながら、これらの組成物の構成は、免疫抑制を受けている被検体の消化系という特別な事例に適するであろう。
経口投与のための固形組成物としては、錠剤、ピル剤、硬カプセル剤、粉末剤、もしくは顆粒剤の試用が行われてよい。これらの組成物では本発明に従う活性生成物が、例えばスクロース、ラクトース、もしくはスターチのような一つもしくは複数の不活性稀釈剤もしくはアジュバンドと混合される。
これらの組成物は、例えば一例ではステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤のような稀釈剤以外の物質、または調節放出を意図するコーティングを含むことができる。
経口投与のための液体組成物としては、例えば水もしくは液体パラフィンのような不活性稀釈剤を含む、薬剤学的に許容される懸濁剤、乳剤、シロップ剤、およびエレキシル剤の使用が行われてよい。これらの組成物は更には、例えば湿潤用、甘味用、もしくは矯味・矯風用の生成物のような稀釈剤以外の物質を含むことができる。
経口投与のための組成物は、乳剤もしくは滅菌水剤であることができる。溶剤もしくは賦形剤としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、特にオリーブ油、もしくは注射用有機エステル、一例ではオレイン酸エチルの使用が行われてよい。
これらの組成物は更にはアジュバンド、特に湿潤剤、等張剤、乳化剤、分散剤、および安定化剤を含むこともできる。
滅菌は、例えば細菌学的フィルターを用いるか、放射線照射によるか、もしくは加熱によるように様々な方法で実施することができる。それらの組成物はまた、滅菌水もしくは他の注射用滅菌培地中に使用時に溶解することができる滅菌固形組成物の形態で調製することもできる。
直腸投与による組成物は、有効成分に加え、例えばココアバター、半合成グリセリド、もしくはポリエチレングリコールのような賦形剤を含む座薬もしくは直腸用カプセル剤である。
これらの組成物は更にはエアロゾルであることもできる。液体エアロゾルの形態での使用のためには、組成物は安定な滅菌水剤、または、非発熱性滅菌水、食塩水、もしくはいずれかの他の薬剤学的に許容される賦形剤中に使用時に溶解させる固形組成物であり得る。直接吸引されることが意図される乾式エアロゾルの形態での使用のためには、有効成分は細かく分割され、そして３０〜８０μＭの粒子サイズを有する水溶性固形稀釈剤もしくは賦形剤（その例はデキストラン、マニトール、もしくはラクトースである）と合わせる。
ヒトの治療剤の場合には、医師が、予防用もしくは治療用処置に従い、そして年齢、体重、感染の段階、および治療予定の被検体に特別な他の要因に従い最も適切とその医師が考える薬量を決定するであろう。一般的には用量は成人については経口経路によると５と３０ｍｇ／ｋｇの間となる。
それに加え一般式（Ｉ）のシクロスポリン誘導体は、それらをレトロウイルスに関して活性を示す他の抗ウイルス剤と組み合わせる際には共働効果を呈することが示されている。本発明は更には、一般式（Ｉ）の少なくとも一つのシクロスポリン誘導体および／または適切な場合にはそれらの塩およびレトロウイルスに関するそれらの活性が知られる有効成分を含む共働的組み合わせ物にも関する。
レトロウイルスに関する活性について知られ、組み合わせることができる作用物質は、一般式（Ｉ）のシクロスポリン誘導体に関して適合性を示しかつ不活性であり、両者共が薬理学的処置の範疇および例えば遺伝子および細胞療法、もしくはアンチセンス療法のような別の処置の範疇に含まれる作用物質から選択される。制限が暗示されることなく、様々な治療の種類を構成するこれらの作用物質は、例えば、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）および非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）［ジドブジン（ＡＺＴ）、ジダノシン（ＤＤＩ）、ジデオキシシチジン（ＤＤＣ）、ｄ４Ｔ、リバビリン、３ＴＣ、およびネビラピンなど］、プロテアーゼ阻害剤［例えば一例では、サキナビル（Ｓａｑｕｉｎａｖｉｒ）、リトナビル（Ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）、インディナビル（Ｉｎｄｉｎａｖｉｒ）、およびネルフィナビル（Ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒ）］、インテグラーゼ阻害剤［例えばＡＲ１７７］、例えばｒｅｖ蛋白質の阻害剤のようなＨＩＶ複製の調節蛋白質を標的とする治療用遺伝子阻害剤［一例では例えば、Ｒｅｖ Ｍ１０］、もしくはヌクレオカプシド阻害剤［例えば一例では、ＤＩＢＡ］、例えば一例ではアンチセンス阻害剤［例えば、ＧＥＭ９２、およびＧＰＩ−２Ａなど］のようなＨＩＶの全ての特異的メッセンジャーＲＮＡ転写物を標的とする阻害剤、細胞性ｄＮＴＰの調節因子のファミリーの阻害剤［例えば、ヒドロキシ尿素］、サイトカイン阻害剤［例えば、ＴＮＦ］、ＨＩＶの侵入の阻害剤［例えば、Ｔ２０、およびＳＰＣ−３など］、そして生物工学［例えば、ＨＩＶＡＣ−１ｅ、およびＡＬＶＡＬなど］によるものと免疫応答に関して作用する化合物［例えば、ＲＧ−８３９４］によるものの両方によるワクチン手法に用いられる治療の種類を構築する作用物質、から選択される。
実施例１のシクロスポリン誘導体は特に、それをＡＺＴ、ｄｄＩ、サスキナビル（Ｓａｓｑｕｉｎａｖｉｒ）、ネビラピン（Ｎｅｖｉｒａｐｉｎ）、リトナビル（Ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）、およびリバビリンと組み合わせた場合には特に有利な共働効果を、ならびにインディナビル（Ｉｎｄｉｎａｖｉｒ）と組み合わせた場合には同様の有利な相加効果を呈する。
場合によっては薬剤学的に許容される賦形剤の存在下で、このような組み合わせ物を含む薬剤学的組成物もやはり本発明の範囲に含まれる。
以下の実施例は、本発明に従う組成物を詳細に説明する。
実施例
経口経路により投与することができ、そして以下の組成を有する製剤が調製される：
［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリン［ラクナ（ｌａｃｕｎａ）］・・・・・・・・・・・・・・・・・・・２５０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・・・・・・・ ３ｍｇ
アシドソル・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ １５ｍｇ
コロイド状シリカ・・・・・・・・・・・・・・・・・ ２ｍｇ
ラクトース・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１３０ｍｇ
Claims (11)
- 一般式
［式中：
− Ａｌｋは２〜６の直鎖もしくは分岐鎖炭素原子を含むアルキレン基、または３〜６の炭素原子を含むシクロアルキレン基を表し、そして
− Ｒは、
・ ヒドロキシル基、
・ あるいは、−ＮＲ1Ｒ2基（ここで、Ｒ1およびＲ2は、同一もしくは異なり、そして水素原子、もしくはアルキル、アルケニル（２〜４の炭素原子を有する）、シクロアルキル（３〜６の炭素原子を有する）、または場合によってはハロゲン原子、アルキルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、もしくはジアルキルアミノにより置換されたフェニル基を表すか、またはベンジルもしくは複素環基を表し、この複素環基は飽和もしくは不飽和であり、そして５もしくは６の環メンバーおよび１〜３のヘテロ原子を含むか、あるいはＲ1およびＲ2はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、場合によってはアルキル、フェニル、もしくはベンジルにより置換される４〜６の環メンバーを含み、かつ窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される他のヘテロ原子を含む飽和もしくは不飽和複素環を形成する）、
・あるいは一般式：
（ここで、Ｒ1およびＲ2は上記定義のとおりであり、Ｒ3は水素原子もしくはアルキル基を表し、そしてｎは２〜４の整数である）の基、
のいずれかを表し、
上記で定義されたアルキル部分もしくは基は直鎖もしくは分岐鎖であり、そして１〜４の炭素原子を含む］
のシクロスポリン誘導体、または存在する場合にはそれらの薬剤学的に許容される塩。 - Ａｌｋが２〜６の直鎖もしくは分岐鎖炭素原子を含むアルキレン基を表し、そして
− Ｒが、
・ ヒドロキシル基、
・ あるいは、−ＮＲ1Ｒ2基（ここで、Ｒ1およびＲ2は同一もしくは異なり、そして水素原子、もしくはアルキル、アルケニル（２〜４の炭素原子を有する）、または場合によってはハロゲン原子、アルキルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、もしくはジアルキルアミノにより置換されたフェニル基を表すか、またはベンジル基を表すかあるいはＲ1およびＲ2は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、場合によってはアルキルにより置換される４〜６の環メンバーを含み、かつ窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される他のヘテロ原子を含む飽和もしくは不飽和複素環を形成する）のいずれかを表し、
上記で定義されたアルキル部分もしくは基は直鎖もしくは分岐鎖であり、かつ１〜４の炭素原子を含む］
の生成物または存在する場合にはその薬剤学的に許容される塩であることを特徴とする、請求項１に記載のシクロスポリン誘導体。 - Ａｌｋが２〜５の直鎖もしくは分枝鎖炭素原子を含むアルキレン基を表し、そして
− Ｒが、
・ ヒドロキシル基、
・ あるいは、−ＮＲ1Ｒ2基（ここで、Ｒ1およびＲ2は、同一もしくは異なり、そして水素原子、またはアルキル、アリル、フェニル、もしくはベンジル基を表すか、あるいはＲ1およびＲ2は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、Ｎ−フェニルピペラジニル、Ｎ−ベンジルピペラジニル、モルホリノ、テトラヒドロピリジル、メチルテトラヒドロピリジル、もしくはフェニルテトラヒドロピリジルから選択される複素環を形成する）のいずれかを表し、
上記で定義されたアルキル部分もしくは基は直鎖もしくは分岐鎖であり、かつ１〜４の炭素原子を含む］
のシクロスポリン誘導体または存在する場合にはそれらの薬剤学的に許容される塩であることを特徴とする、請求の範囲１に記載のシクロスポリン誘導体。 - ［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオーＳａｒ］3−［４’ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡであることを特徴とする、請求項１に記載のシクロスポリン誘導体。
- ［（Ｒ）−２−（１−ピペリジル）エチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡであることを特徴とする、請求項１に記載のシクロスポリン誘導体。
- ［（Ｒ）−２−（Ｎ−メチルーＮ−ｔ−ブチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡであることを特徴とする、請求項１に記載のシクロスポリン誘導体。
- ［（Ｒ）−２−（ヒドロキシ）エチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡであることを特徴とする、請求項１に記載のシクロスポリン誘導体。
- ［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡであることを特徴とする、請求項１に記載のシクロスポリン誘導体。
- 一般式：
Ｒ−Ａｌｋ−Ｓ−Ｓ−Ａｌｋ−Ｒ （ＩＩＩ）
［式中、ＲおよびＡｌｋは請求項１に定義したとおりであり、反応を妨害し得る
官能基は、適当な場合には予め保護してある］のジスルフィドを、式：
の［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリン誘導体をリチウム誘導体と反応させて活性化した活性形態と反応させ、次いで適当な場合には、その保護基を除去し、そして／または得られる生成物が場合によっては、存在する場合には塩に転化されることを特徴とする、請求項１に記載のシクロスポリン誘導体の製造方法。 - 請求項１に記載のシクロスポリン誘導体を、純粋な状態、あるいは適合性を示しかつ薬剤学的に許容される希釈剤もしくはアジュバントとの組み合わせ物として、および／または他の抗−ウイルス性、免疫調節性、もしくは抗菌性有効成分との組み合わせ物として含むことを特徴とする薬剤学的組成物。
- 請求項１に記載のシクロスポリン誘導体と抗−レトロウイルス活性について知られている少なくとも一つの他の作用物質とを組み合わせることにより構成された抗レトロウイルス用医薬。
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