JP2001507347A - 新規シクロスポリン誘導体、それらの製造法、およびそれらを含む薬剤学的組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、一般式（Ｉ）［式中、Ａｌｋは、直鎖もしくは分岐鎖のＣ₂−Ｃ₆アルキレン、またはＣ₃−Ｃ₆シクロアルキレンであり、そしてＲは：ＯＨ、ＣＯＯＨ、もしくはアルキルオキシカルボニル、または−ＮＲ₁Ｒ₂（この場合、同一もしくは異なるＲ₁とＲ₂はＨ、もしくはアルキル、Ｃ₂−Ｃ₄アルキレン、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、場合によっては置換されるフェニル（ハロゲン、アルキルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、もしくはジアルキルアミノによる）、あるいはベンジル、または５もしくは６の鎖および１〜３のヘテロ原子を含む飽和もしくは不飽和の複素環化合物であるか、そうでなければ結合している窒素原子と一緒になってＲ₁とＲ₂が、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから選択される他のヘテロ原子を含むことができ、そして場合によってはアルキル、フェニル、もしくはベンジルにより置換される４〜６の鎖を含む複素環化合物を形成するか、そうでなければ一般式（Ｉ’）（この場合、Ｒ₁とＲ₂とは先に特定されるものであり、Ｒ₃はＨもしくはアルキルであり、そしてｎは２〜４の整数である）の基のいずれかであり、先に特定されるアルキル部分もしくは基は直鎖もしくは分岐鎖であり、そして１〜４の炭素原子を含む］シクロスポリン誘導体、ならびに存在する場合にはそれらの薬剤学的に許容される塩に関する。これらの新規生成物はレトロウイルス感染症の治療および／または予防に特に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 新規シクロスポリン誘導体、それらの製造法、およびそれらを含む薬剤学的組成 物 本発明は、一般式： の新規シクロスポリン誘導体、それらの塩、それらの製造法およびそれらを含む 薬剤学的組成物に関する。 これらの誘導体はレトロウイルス、より具体的にはエイズ（後天性免疫不全症 候群）および関連症候群［ＡＲＣ（エイズ関連群）］の治療および／または予防 に有用である。これらは免疫抑制が非常に弱いという利点を呈する。 ３位で修飾されたシクロスポリン誘導体は欧州特許第１９４，９７２号におい て免疫抑制剤として既に記載されている。 様々に修飾されたシクロスポリン誘導体、特に４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ −４−シクロスポリン誘導体は欧州特許第４８４，２８１号およびＥｕｒ．Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１７、１３５９（１９８７）に既に記載されている。これら の誘導体はエイズの治療に有用であり、そし て免疫抑制性でない。 抗−ＨＩＶ−１活性を有する式：のシクロスポリン誘導体の記載が、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃ ｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ、６（１）、２３−２６（１９ ９６）になされている。 一般式（Ｉ）のシクロスポリン誘導体であって、式中、 − Ａｌｋは２〜６の直鎖もしくは分岐鎖炭素原子を含むアルキレン基、または ３〜６の炭素原子を含むシクロアルキレン基を表し、そして − Ｒは、 ・ ヒドロキシル、カルボキシルもしくはアルキルオキシカルボニル基、 ・ または−ＮＲ₁Ｒ₂基（ここで、Ｒ₁およびＲ₂は同一もしくは異なり、そして 水素原子、もしくはアルキル、アルケニル（２〜４Ｃ）、シクロアルキル（３〜 ６Ｃ）、または場合によっては置換された（ハロゲン原子、アルキルオキシ、ア ルキルオキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、もしくはジアルキルアミノ による）フェニル基を表すか、またはベンジルもしくは複素環基を表し、この複 素環基は飽和もしくは不飽和であり、そして５もしくは６の環メンバーおよび１ 〜３のヘテロ原子を含むか、あるいはそれらが結合した窒素原子と一緒になって 、Ｒ₁およ びＲ₂は、場合によってはアルキル、フェニルもしくはベンジルにより置換され る、４〜６の環メンバーを含み、かつ窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される 他のヘテロ原子を含むことができるものであり、 ・ あるいは一般式：（ここで、Ｒ₁およびＲ₂は上記のように定義され、Ｒ₃は水素原子もしくはアル キル基を表し、そしてｎは２〜４の整数である）の基、 のいずれかを表し、 上記に定義されたアルキル部分もしくは基は直鎖もしくは分岐鎖であり、そして １〜４の炭素原子を含む のシクロスポリン誘導体、 および存在する場合にはそれらの薬剤学的に許容される塩が、それらの強力な活 性およびそれらの非常に弱い免疫抑制特性のために特に有利であることが今回見 いだされた。 一般式（Ｉ）において、その式中、Ｒ₁および／またはＲ₂がヘテロシクリルを 表す場合には、後者は有利には、ピリジル、テトラヒドロピリジル、ピペリジル 、イミダゾリル、オキサゾリル、もしくはチアゾリルから選択され得る。 Ｒ₁およびＲ₂は、それらが結合する窒素原子と共にヘテロシクリルを形成する 場合には、そのヘテロシクリル基は、アゼチジニル、ピペリジル、ピペラジニル 、Ｎ−メチルピペラジニル、Ｎ−フェニルピペラジニル、Ｎ−ベンジルピペラジ ニル、ピリジル、イミダゾリル、モルホリノ、 チオモルホリノ、テトラヒドロピリジル、メチルテトラヒドロピリジル（例えば 、４−メチルテトラヒドロピリジル）、もしくはフェニルテトラヒドロピリジル （例えば、４−フェニルテトラヒドロピリジル）から選択することができる。 本発明に従うと、一般式（Ｉ）の生成物は、一般式： Ｒ−Ａｌｋ−Ｓ−Ｓ−Ａｌｋ−Ｒ （ＩＩＩ） ［式中、ＲおよびＡｌｋは上記のように定義され、反応を妨害し得る官能基は、 適当な場合には予め保護されている］のジスルフィドの、式：の［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリン誘導体の活性形態との 反応により、次いで、適当な場合にはその保護基（一つもしくは複数）を除去す ることにより取得することができる。 一般式（ＩＩ）のシクロスポリンの活性化形態は、３位にあるサルコシンにつ いて活性化された形態を意味するとして理解される。この活性化形態はインサイ チューで製造されることが好ましい。活性化は一般的には不活性雰囲気下、有機 金属誘導体（特に、例えば一例ではｎ−ブチ ルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、もしくは混合物のようなリチウム 誘導体）での処理により実施される。一般式（ＩＩ）のシクロスポリンの活性化 形態を、液体アンモニア中、アルカリ金属アミド（例えば、ナトリウムもしくは リチウム）の存在下、−３２℃と−３８℃との間の温度で、エーテル（特に、テ トラヒドロフラン、ｔ−ブチルエチルエーテルもしくは混合物）中で製造するこ とも可能である。 一般式（ＩＩ）のジスルフィドの付加は、例えば炭化水素（一例では、ヘキサ ン）もしくはエーテル（一例では、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランもし くはｔ−ブチルメチルエーテル）のような有機溶媒中、−７８℃と０℃との間の 温度で有利に実施される。窒素下でこの操作を実施することが時としては好まし い。 Ｒ基の置換基がこの反応を妨害し得る場合には、それらを予め、その分子の残 りの部分に影響を及ぼすことなく配置し、そして除去することができる適合性基 で保護することが好ましい。それに加え、シクロスポリン上に存在するヒドロキ シル基を場合によっては、反応を妨害しないいずれかの基により保護することが できる。 例として、保護基は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏ ｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊ．Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔ ｅｒｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ（１９９１）によるか、もしくは ＭｃＯｍｉｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ（１９７３）により記載される 基から選択することができる。 式（ＩＩ）の［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリン 誘導体は、欧州特許出願第ＥＰ４８４，２８１号に記載されるように製造するこ とができる。 Ｒがヒドロキシル基である場合には、３位のサルコシンを修飾してある誘導体 を製造し、そしてその後にヒドロキシル化を実施するという２つの反応段階を逆 転させることも可能である。ヒドロキシル化は、式（ＩＩ）の誘導体の製造につ いて先に記載される要領で実施される。 一般式（ＩＩＩ）のジスルフィドは、実施例に記載される方法に従うか、もし くはその類似法により製造することができる。 一般式（Ｉ）の新規シクロスポリン誘導体は、適当な場合には、例えば結晶化も しくはクロマトグラフィーのような物理的方法により精製することができる。 Ｒがカルボキシルである本発明に従うシクロスポリン誘導体を、それ自体公知 の方法に従い、金属塩もしくは窒素含有性塩基との付加塩に転化することができ る。これらの塩は本発明に従う生成物上に対する金属塩基（例えば、アルカリ金 属もしくはアルカリ土類金属）、アンモニア、もしくはアミンの作用により、例 えば水もしくはアルコールのような適当な溶媒中で取得することができる。この 塩は、その溶液の随意の濃度を越えると沈殿物を形成したので；これを濾過によ り分離する。 薬剤学的に許容される塩の例としては、アルカリ金属（ナトリウム、カリウム 、もしくはリチウム）との塩、またはアルカリ土類金属（マグネシウムもしくは カルシウム）との塩、アンモニウム塩、あるいは窒素含有性塩基（エタノールア ミン、ジエタノールアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、メチルアミ ン、プロピルアミン、ジイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミ ン、ベンジルアミン、ジシ クロヘキシルアミン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエ チレンジアミン、ジフェニレンジアミン、ベンズヒドリルアミン、キニン、コリ ン、アルギニン、リシン、ロイシン、もしくはジベンジルアミン）が挙げられて よい。 ＲがＮＲ₁Ｒ₂である本発明に従うシクロスポリン誘導体は、既知の方法により 酸との付加塩に転化することができる。これらの塩も本発明の範囲内に含まれる ものと理解される。 薬剤学的に許容される酸との付加塩の例としては、無機酸（塩酸塩、臭化水素 塩、硫酸塩、硝酸塩、もしくはリン酸塩）、または有機酸（琥珀酸塩、フマル酸 塩、酒石酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、メタンス ルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩 、もしくはエンボネート）、またはこれらの化合物の置換誘導体とで形成される 塩を挙げることができる。 本発明に従う新規シクロスポリン誘導体は、レトロウイルス疾患、およびより 具体的にはエイズおよび関連症候群の予防および治療に特に有用である。予防は 、ＨＩＶウイルスに露出された被検体、特に一次感染の後数カ月もしくは数年内 にその疾患を呈するリスクを示す無症状血清陽性患者の治療を特に意味するもの と理解される。 本発明に従う生成物は、様々な濃度でもいずれかの細胞障害効果もしくは細胞 制止作用が全くない抗−レトロウイルス活性を呈する。 一般式（Ｉ）の生成物の活性は、Ｐａｕｗｅｌｌｓ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｖｉ ｒｏｌ．Ｍｅｔｈ．、２０、３０９（１９８８）およびＯ．Ｓｃｈｗａｒｔｚ ｅｔ ａｌ．、ＡＩＤＳ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｒｅｔｒｏ ｖｉｒｕｓｅｓ、４（６）、４４１−４８（１ ９９８）により記載され、そしてＪ．Ｆ．Ｍａｙａｕｘ ｅｔ ａｌ．、Ｐｒｏ ｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９１、３５６４−６８（１９９４）に より引用される技術において証明されている。これらの技術では、本発明に従う 生成物は１０〜３５０ｎＭの濃度（ＩＣ₅₀）で活性を示すことが判明している。 一般式（Ｉ）において、 − Ａｌｋが２〜６の直鎖もしくは分岐鎖炭素原子を含むアルキレン基を表し、 そして − Ｒが、 ・ ヒドロキシル基、 ・ あるいは、−ＮＲ₁Ｒ₂基（ここで、Ｒ₁およびＲ₂が同一もしくは異なり、そ して水素原子、もしくはアルキル、アルケニル（２〜４Ｃ）、または場合によっ ては置換される（ハロゲン原子、アルキルオキシ、アルキルオキシカルボニル、 アミノ、アルキルアミノ、もしくはジアルキルアミノによる）フェニル基を表す か、またはベンジル基を表すか、あるいはＲ₁およびＲ₂が、それらが結合した窒 素原子と一緒になって場合によってはアルキルにより置換される４〜６の環メン バーを含み、かつ窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される他のヘテロ原子を含 む飽和もしくは不飽和複素環を形成する）のいずれかを表し、 上記に定義されたアルキル部分もしくは基は直鎖もしくは分岐鎖であり、かつ１ 〜４の炭素原子を含む］ 一般式（Ｉ）の生成物、 および存在する場合にはその薬剤学的に許容される塩は特に有利である。 本発明の更に一層好ましい態様に従うと、一般式（Ｉ）において、 − Ａｌｋが２〜５の直鎖もしくは分岐鎖炭素原子を含むアルキレン基を表し、 そして − Ｒが、 ・ ヒドロキシル基、 ・ あるいは−ＮＲ₁Ｒ₂基（ここで、Ｒ₁およびＲ₂が同一もしくは異なり、そし て水素原子、またはアルキル、アリル、フェニルもしくはベンジル基を表すか、 あるいはＲ₁およびＲ₂が、それらが結合した窒素原子と一緒になってアゼチジニ ル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、Ｎ−フェニルピペ ラジニル、Ｎ−ベンジルピペラジニル、モルホリノ、テトラヒドロピリジル、メ チルテトラヒドロピリジルもしくはフェニルテトラヒドロピリジルから選択され る複素環を形成する）のいずれかを表し、 上記に定義されたアルキル部分もしくは基は直鎖もしくは分岐鎖であり、かつ１ 〜４の炭素原子を含む］ のシクロスポリン誘導体、 ならびに存在する場合にはそれらの薬剤学的に許容される塩、 およびそれらの生成物、これらの生成物の中でも、特に後述するシクロスポリン 誘導体： ・ [（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ]³−［４’ −ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ・ ［（Ｒ）−２−（１−ピペリジル）エチルチオ−Ｓａｒ］³−[４’−ヒドロ キシ−ＭｅＬｅｕ]⁴−シクロスポリンＡ； ・ ［（Ｒ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ ］³−[４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ]⁴−シクロスポリンＡ ・ ［（Ｒ）−２−（ヒドロキシ）エチルチオ−Ｓａｒ］³−［４’−ヒドロキ シ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ・ [（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ]³−［４’ −ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； およびそれらの薬剤学的に許容される塩［ラクナ（ｌａｃｕｎａ）］が開示され る。 以下の実施例は、限定することを意図することなく提供され、そして本発明を 具体的に説明する。実施例１ ＲＰＲ１３０７１６（試験ＭＯＣ３７４２ バッチＭＯＣ３７４３） ［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］³−［４’ −ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡは以下の方法に従って製造さ れる： ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液１５．４ｃｍ³を、約−１０ ℃の温度にまで窒素下で冷却した４５ｃｍ³のテトラヒドロフラン（ナトリウム 上で予め蒸留してある）中の３．５ｃｍ³のジイソプロピルアミン（水素化カル シウム上で予め蒸留してある）の溶液に１０分間かけて添加し、温度を０℃に保 持する。この混合物を０℃で２０分間撹拌し、そしてその後に約−７８℃の温度 に冷却する。このようにして得られた溶液を窒素下、輸送用チューブを通し、約 −７６℃に予め冷却した４０ｃｍ³のテトラヒドロフラン中の２ｇの［４’−ヒ ドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡの溶液に移し、温度を約−７０℃ に保持する。得られる混合物を−７５℃で５分間撹拌し、そしてその後 にヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液７．２ｃｍ³を１０分間かけ て添加する。撹拌を１０分間維持し、そしてその後に６．８５ｇのジ（２−Ｎ， Ｎ−ジメチルアミノエチル）ジスルフィドを１０分間かけて添加し、温度を約− ７５℃に維持する。この混合物を約−７８℃の温度で３０分、そしてその後に０ ℃で１８時間撹拌する。３６％の塩酸水溶液を予め添加してある蒸留水４０ｃｍ³ を、０℃に保持してある反応混合物に注ぎいれて約７のｐＨとする。この混合 物を沈降により分離させ、そして水相を３０ｃｍ³のジエチルエーテルで洗浄す る。この有機抽出物を合わせ、３０ｃｍ³の飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、 硫酸ナトリウムに通して脱水し、濾過し、そして約４０℃の温度での減圧（２． ７ｋＰａ）下で濃縮する。取得される黄色油状物を４０ｃｍ³のトルエンおよび ｐＨを約２にするため予め３６％の塩酸が添加してある蒸留水３００ｃｍ³に溶 解する。これらの相を沈降により分離させる。水相を再度４０ｃｍ³のトルエン で洗浄し、そしてこのトルエン相を合わせる。後者を、約２のｐＨに酸性化させ てある蒸留水５０ｃｍ³で洗浄する。この水相を合わせ、５０ｃｍ³のトルエンを 添加し、そしてその後中性化を重炭酸ナトリウム水溶液で実施する。有機相を沈 降により分離させ、そして水相を３０ｃｍ³のトルエンで２度洗浄する。この有 機相を合わせ、硫酸ナトリウムに通して脱水し、濾過し、そして約４０℃の温度 での減圧（２．７ｋＰａ）下で濃縮して固体を取得し、これをシリカカラム（０ ．０４〜０．０６３ｍｍ）でのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ジクロ ロメタン／メタノール 容積比９８／２、およびその後にはジクロロメタン／メ タノール ９５／５）にかけて１０ｃｍ³毎に分画を取得することにより精製す る。期待される生成物を含 む分画を合わせ、そして約４０℃の温度での減圧（２．７ｋＰａ）下で濃縮して 固体を取得し、これを３ｃｍ³のペンタンで粉砕する。濾過の後、７４ｍｇの［ （Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］³−［４’−ヒ ドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡが、約１４０℃で融解する白色固 体の形態で取得される。 ¹Ｈ Ｎ．Ｍ．Ｒ．スペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、ｐｐｍでのδ値） ：１．２３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ、８β ＣＨ₃）、１．３３（ｄ，Ｊ＝７． ５Ｈｚ、３Ｈ、７β ＣＨ₃）、１．６０（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ、３Ｈ、１γでのＣ Ｈ₃）、１．６８と２．３６（２ｄｄ、Ｊ＝１５および６．５Ｈｚ、各々１Ｈ、 ４β ＣＨ₂）、２．２３（ブロード ｓ、６Ｈ、３αでの２−ジメチルアミノ エチルチオのＮ(ＣＨ₃)₂)、２．４０（ｍｔ、１Ｈ、５β ＣＨ）、２．４８〜 ２．８６（ｍｔ、４Ｈ、３αにある２−ジメチルアミノエチルチオのＳＣＨ₂Ｃ Ｈ₂Ｎ）、２．６８、３．０９、３．１６、３．２２、３．４２、および３．４ ７（６ｓ、各々６Ｈ、３Ｈ、３Ｈ、３Ｈ、３Ｈ、および３Ｈ、７ ＮＣＨ₃）、 ３．６３（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ、１βのＯＨ）、３．７２（ｍｔ、１Ｈ、１β ＣＨ）、４．５２（ｍｔ、１Ｈ、７α ＣＨ）、４．６１（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、 １Ｈ、５α ＣＨ）、４．８１（ｍｔ、１Ｈ、８α ＣＨ）、４．９５（ｄｄ、 Ｊ＝９および６Ｈｚ、１Ｈ、ロイシンのα ＣＨ）、５．００〜５．１０（ｍｔ 、２Ｈ、ロイシンの２α ＣＨとα ＣＨ）、５．１０（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、１ Ｈ、１１α ＣＨ）、５．２０〜５．３５（ｍｔ、２Ｈ、ＣＨ＝ＣＨ）、５．４ ０（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ、４α ＣＨ）、５．４７（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１ Ｈ、１α ＣＨ）、５．６８（ｄｄ、Ｊ＝１０．５および４Ｈｚ、１Ｈ、ロイシ ンのα ＣＨ）、５．９６（ｓ、１Ｈ、３αのＣＨ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８Ｈ ｚ、１Ｈ、第８位のＣＯＮＨ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ、第５位のＣ ＯＮＨ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ、第７位のＣＯＮＨ）、７．９ ２（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ、第２位のＣＯＮＨ）。 ［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡは欧州特許出願第４ ８４，２８１号に記載される要領で製造することができる。実施例２ ＲＰＲ１３２９２６（ＢＡＭ１０８３） ［（Ｒ）−２−（１−ピペリジル）エチルチオ−Ｓａｒ］³−［４’−ヒドロ キシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡを以下の方法に従って製造する： １００ｍｇのナトリウム金属そしてそれに次いで１００ｍｇの硝酸第二鉄を、 約−３３℃の温度に維持してある１００ｃｍ³のアンモニアに添加する。この混 合物の青い色が消失したら直ちに、１．４５ｇのナトリウム金属を２０分かけて 添加する。この混合物を−３３℃で１時間撹拌し、７５ｃｍ³のテトラヒドロフ ラン中の５ｇの［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡの溶液 を約１５分かけて滴下により添加し、そしてその後には２５ｃｍ³のジオキサン 中の５．９２ｇのジ［２−（１−ピペリジル）エチル］ジスルフィドの溶液を１ ０分かけて添加する。この反応混合物を約−３３℃の温度で９０分間撹拌し、そ してその後に５ｇの固形塩化アンモニウムを幾つかの部分に分けて添加する。こ のアンモニアを撹拌により蒸発させ、混合物の温度を−３３℃から２５℃へと、 ２時間かけて変化させる。この混合物を濾過し、そしてその濾液を約３５℃の温 度での減圧（２．７ｋＰａ）下で濃縮する。 残存する黄色油状物（１２．３ｇ）を５０ｃｍ³のペンタンで粉砕する。形成さ れる固体を濾過して取り出す。この固体を５０ｃｍ³のペンタンと５０ｃｍ³のヘ キサンとの混合物で粉砕する。この固体を濾過して取り出し、そして次には再度 ２５ｃｍ³のヘプタンで粉砕する。この固体を２５０ｃｍ³のｔ−ブチルメチルエ ーテルに溶解し、そしてこの溶液を濾過する。この濾液を約４０℃の温度での減 圧（２．７ｋＰａ）下で濃縮して薄黄色泡状物５．５２ｇをもたらす。この固体 を中性アルミナのカラムでのクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／シクロ ヘキサン 容積比４／１）にかけて１０ｃｍ³毎に分画を回収することにより精 製する。予想される生成物を含む分画を４０℃の温度での減圧（２．７ｋＰａ） 下で濃縮する。取得される固体（１．８６ｇ）を１時間、２５ｃｍ³のアセトン と共に撹拌し、そしてその後に濾過して取り出し、そして３５℃の温度での減圧 （５ｋＰａ）乾燥させる。１．７２ｇの［（Ｒ）−２−（１−ピペリジル）エチ ルチオ−Ｓａｒ］³−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンはこ のようにして、約１４３℃の温度で融解する黄色固体の形態で取得される。 ¹Ｈ Ｎ．Ｍ．Ｒ．スペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、ｐｐｍでのδ値） ：１．３５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ、７β ＣＨ₃）、１．６２（ｄ，Ｊ＝ ５Ｈｚ、３Ｈ、７η ＣＨ₃）、１．７１（ｄｄ、Ｊ＝１５および６．５Ｈｚ、 ４β ＣＨ₂の１Ｈに相当する１Ｈ）、２．２０〜３．１０（ｍｔ、ＳＣＨ₂ＣＨ₂ Ｎおよびピペリジンの２ ＮＣＨ₂に相当する８Ｈ）、２．７０、３．１２、３ ．２２、３．２５、３．４５、および３．５０（６ｓ、各々６Ｈ、３Ｈ、３Ｈ、 ３Ｈ、３Ｈ、および３Ｈ、７ ＮＣＨ₃）、３．６６（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ、 １βの ＯＨ）、３．７３（ｍｔ、１Ｈ、１β ＣＨ）、４．５４（ｍｔ、１Ｈ、７α ＣＨ）、４．６２（ブロード ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ、５α ＣＨ）、４．８３ （ｍｔ、１Ｈ、８α ＣＨ）、４．９７（ｄｄ、Ｊ＝８および６Ｈｚ、１Ｈ、ロ イシンのα ＣＨ）、５．００〜５．１０（ｍｔ、２Ｈ、ロイシンのα ＣＨと ２α ＣＨ）、５．１３（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、１Ｈ、１１α ＣＨ）、５．２５ 〜５．４０（ｍｔ、２Ｈ、ＣＨ＝ＣＨ）、５．４２（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ 、４α ＣＨ）、５．５０（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ、１α ＣＨ）、５．７１（ ｄｄ、Ｊ＝１０．５および４Ｈｚ、１Ｈ、ロイシンのα ＣＨ）、６．２３（ｓ 、１Ｈ、３α ＣＨ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ、第８位のＣＯＮＨ） 、７．５３（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ、第５位のＣＯＮＨ）、７．６２（ｍｔ、１ Ｈ、第７位のＣＯＮＨ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ、第２位のＣＯＮ Ｈ）。 ジ［２−（１−ピペリジニル）エチル］ジスルフィドは以下の方法に従って製 造することができる： １２７．７ｃｍ³のトリエチルアミン、その後には２５０ｃｍ³のジエチルエー テル中の５７．７８ｇのヨウ素の溶液を、０℃に冷却してある８５０ｃｍ³のジ クロロメタン中の６６ｇの２−（１−ピペリジル）−エタンチオールの溶液に１ ０分間かけて滴下により添加する。この混合物を約２０℃の温度で３０分間撹拌 し、そしてその後に５ｇの亜硫酸ナトリウムの５００ｃｍ³の蒸留水中の溶液に より溶解する。この水相のｐＨを、飽和炭酸カリウム水溶液の添加により９に調 節する。この有機相を沈降により分離させ、そして水相を総計６００ｃｍ³のジ クロロメタンで抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムに通して脱水し、 そしてその後に約４０℃の温度での減圧（２．７ｋＰａ）下で濃縮して茶色油状 物の形態でのジ［２−（１−ピペリジル）エチル］ジスルフィド５６．５ｇをも たらし、これを更に精製することなく用いる。 ２−（１−ピペリジル）エタンチオールは以下の方法に従って製造することが できる： ２−（１−ピペリジル）エタンチオールは以下のように製造することができる ：１３００ｃｍ³の蒸留水中の１３７ｇの塩酸２−（１−ピペリジル）エチルイ ソチオ尿素と８４．３ｇの水酸化ナトリウムの溶液を還流温度で９０分間加熱す る。約２０℃の温度に戻した後に、この混合物を濃厚な塩酸の添加により中和す る（ｐＨ＝７）。この混合物を総計４５０ｃｍ³のジクロロメタンで抽出する。 合わせた有機相を総計１００ｃｍ³の蒸留水で洗浄し、硫酸マグネシウムに通し て脱水し、そしてその後に約４０℃の温度での減圧（２．７ｋＰａ）下で濃縮し て、油状物の形態をとる２−（１−ピペリジニル）エタンチオール６６ｇをもた らし、これを更に精製することなく用いる。 塩酸２−（１−ピペリジニル）エチルイソチオ尿素は以下のようにして製造す ることができる： ２５０ｃｍ³のジメチルホルムアミド中の１００ｇの塩酸Ｎ−（２−クロロエ チル）−ピペリジンと４１．５ｇのチオ尿素との懸濁物を約１１０℃の温度で２ 時間加熱する。この混合物を約２０℃の温度に冷ます。形成される白色固体をそ の後に濾過して取り出し、総計１００ｃｍ³のジエチルエーテルですすぎ、そし て約４０℃の温度での減圧（１０ｋＰａ）下で乾燥させて、約２４０℃の温度で 融解する白色固体の形態をとる塩酸２−（１−ピペリジニル）エチルイソチオ尿 素１３４．１ｇをも たらす。実施例３ ＲＰＲ２０２９４６（ＹＯＤ８７） ［（Ｒ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］³ −［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡは以下の方法に従っ て製造される： １００ｍｇのナトリウム金属、そしてその次には１００ｍｇの硝酸第二鉄を、 約−３３℃の温度に維持してある７２０ｃｍ³のアンモニアに添加する。この混 合物の青い色が消失したら直ちに６．５０ｇのナトリウム金属を３０分かけて添 加する。この混合物を−３３℃で９０分間撹拌し、７２０ｃｍ³のｔ−ブチルメ チルエーテル中の２４ｇの［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリ ンＡの溶液を約３０分かけて滴下により添加し、そしてその後に１２０ｃｍ³の ｔ−ブチルメチルエーテル中の３．５ｇのジ［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブチ ルアミノ）−エチル］ジスルフィドの溶液を１５分かけて添加する。この反応混 合物を約−３３℃の温度で３０分間撹拌し、そしてその後に２４ｇの固形塩化ア ンモニウムを幾つかの部分に分けて添加する。アンモニアを撹拌により蒸発させ 、この混合物の温度を１２時間かけて−３３℃から２５℃に変化させる。この反 応混合物を濾過する。この固体を総計１８００ｃｍ³のジエチルエーテルで洗浄 する。合わせた有機相を約４０℃の温度での減圧（２．７ｋＰａ）下で濃縮する 。得られる油状物（５０．３ｇ）を１２００ｃｍ³のペンタンで２時間かけて粉 砕する。得られる固体を濾過して取り出し、そして１８００ｃｍ³のジエチルエ ーテルで洗浄する。残存する白色固体（３４．９ｇ）をシリカカラム（０．０２ ０〜０．０４５ｍｍ）でのクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン ／エタノール 容積比１９／１）により精製する。期待される生成物を含む分画 を約４０℃の温度での減圧（２．７ｋＰａ）下で濃縮して８．９ｇの固体をもた らす。この固体をペンタンで１２時間粉砕し、その後に濾過し、そして約４０℃ の温度で乾燥させた後には６．１ｇの［（Ｒ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブ チルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］³−［４’−ヒドロキシＭｅＬｅｕ］⁴−シク ロスポリンＡを約１２６〜１３６℃で融解する乳白色固体の形態で取得する。 ¹Ｈ Ｎ．Ｍ．Ｒ．スペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、ｐｐｍでのδ値） ：１．０２（ｓ、Ｃ（ＣＨ₃）₃に相当する９Ｈ）、１．２４（ｍｔ、８β ＣＨ₃ に相当する３Ｈ）、１．３３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ、７β ＣＨ₃）、１ ．６１(ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ、３Ｈ、１η ＣＨ₃)、１．６９および２．３６（２ｄ ｄ、Ｊ＝１５および６．５Ｈｚ、各々１Ｈ、４β ＣＨ₂）、２．１８（ブロー ド ｓ、３Ｈ、３αでの２ Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−メチル アミノエチル チオのＮＣＨ₃）、２．５０〜２．８５（ｍｔ、３αでの２ Ｎ−ｔｅｒｔ−ブ チル Ｎ−メチル アミノエチルチオのＳＣＨ₂ＣＨ₂Ｎに相当する４Ｈ）、２． ７０、３．１１、３．１４、３．２４、３．４３、および３．４８（６ｓ、各々 ６Ｈ、３Ｈ、３Ｈ、３Ｈ、３Ｈ、および３Ｈ、７ ＮＣＨ₃）、３．６７（ｍｔ 、１Ｈ、１βでのＯＨ）、３．７２（ｍｔ、１Ｈ、１β ＣＨ）、４．５２（ｍ ｔ、１Ｈ、７α ＣＨ）、４．６２（ブロード ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ、５α ＣＨ）、４．８２(ｍｔ、１Ｈ、８α ＣＨ)、４．９０〜５．１０（ｍｔ、３Ｈ 、２つのロイシンのα ＣＨおよび２α ＣＨ）、５．１１（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ 、１Ｈ、１１α ＣＨ）、５．２０〜５．４０（ｍｔ、２Ｈ、ＣＨ＝ＣＨ）、５ ．４１（ｔ、Ｊ＝６． ５Ｈｚ、１Ｈ、４α ＣＨ）、５．４８（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ、１α ＣＨ） 、５．６８（ｄｄ、Ｊ＝１０．５および４Ｈｚ、１Ｈ、ロイシンのα ＣＨ）、 ５．８７（ｓ、１Ｈ、３α ＣＨ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ、第８位 のＣＯＮＨ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ、第５位のＣＯＮＨ）、７．６ ４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ、第７位のＣＯＮＨ）、７．９４(ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ 、１Ｈ、第２位のＣＯＮＨ)。 ジ［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブチルアミノ）エチル］ジスルフィドは以下 のように製造することができる： ０．１ｃｍ³の１Ｎ 塩酸水溶液を、１９０ｃｍ³メタノール中の２８．７ｇの ２−（Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ）エタンチオールの溶液に添加し、そ してその後にこの混合物に約２０℃の温度で６０時間気流を通す。メタノールを 減圧（２．７ｋＰａ）下で除去する。残存する油状物を４００ｃｍ³のジエチル エーテル中に溶解する。有機相を硫酸マグネシウムに通して脱水し、濾過し、そ してその後に約４０℃の温度での減圧（２．７ｋＰａ）下で濃縮して、黄色油状 物の形態をとる２６．６ｇのジ［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブチルアミノ）エ チル］ジスルフィドをもたらす。 ２−（Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ）エタンチオールは以下の方法に従 って製造することができる： ７５０ｃｍ³のｔ−ブチルメチルエーテル中の１２５ｃｍ³のＮ−ｔ−ブチル− Ｎ−メチルアミンと５０ｇのエチレンエピスルフィドの溶液をおおよその還流温 度で４８時間撹拌する。この混合物を約３５℃の温度での減圧（１０ｋＰａ）下 で濃縮する。減圧（５．８ｋＰａ）下でのこの反応混合物の分別蒸留により、５ ．８ｋＰａでは８４℃と８６℃との 間で沸騰する無色油状物の形態での２８．７ｇの２−（Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メ チルアミノ）エタンチオールをもたらす。実施例４ ＲＰＲ１３２８１０（ＲＰＲ５９２３Ａ） ［（Ｒ）−２−（ヒドロキシ）エチルチオ−Ｓａｒ］³−［４’−ヒドロキシ −ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡは以下のようにして製造することができる ： セベキア ベニハナ（Ｓｅｂｅｋｉａ ｂｅｎｉｈａｎａ）株でのヒドロキシ ル化を後述するように実施する：５０ｃｍ³の培地Ａ（ペプトン：１０ｇ；イー ストエキストラクト：５ｇ；スターチ：１０ｇ；グルコース：５ｇ；アガー：１ １ｇ；水：１０００ｃｍ³にするための必要量；ｐＨは７．２に調節してある； １２１℃で２５分間の滅菌）を含む２本の２５０ｃｍ³のエレンマイヤー（Ｅｒ ｌｅｎｍｅｙｅｒ）フラスコを、セベキア ベニハナ（Ｓｅｂｅｋｉａ ｂｅｎ ｉｈａｎａ ）株の２本の凍結液体バイアルを用い、２％になるよう接種し、そし てその後に２２０回転／分で７２時間、約２８℃の温度で震盪培養する。これら ２本のエレンマイヤー（Ｅｒｌｅｎｍｅｙｅｒ）フラスコを接種材料用エレンマ イヤー（Ｅｒｌｅｎｍｅｙｅｒ）フラスコとする。 ５０ｃｍ³の培地Ｂ（グルコース：１０ｇ；可溶性スターチ：１０ｇ；イース トエキストラクト：２．５ｇ；ダイズ粉末：１２．５ｇ；デキストリン：１０ｇ ；二水素リン酸カリウム：０．１２ｇ；硫酸マグネシウム七水和物：０．１０ｇ ；リン酸水素二カリウム：０．２５ｇ；塩化カルシウムニ水和物：０．０５ｇ； ［Ｈ₃ＢＯ₃：０．１ｇ；ＦｅＳＯ₄・７Ｈ₂Ｏ：５ｇ；ＫＩ：０．０５ｇ；ＣａＣ ｌ₂・６Ｈ₂Ｏ：２ｇ；ＣｕＳＯ₄・５Ｈ₂Ｏ：０．２ｇ；ＭｎＣｌ₂・４Ｈ₂Ｏ：２ ｇ；ＺｎＳＯ₄・ ７Ｈ₂Ｏ：４ｇ；（ＮＨ₄）₆ＭＯ₇Ｏ₂₄：０．２ｇ；９７％ Ｈ₂ＳＯ₄：１ｃｍ³ ；水：１０００ｃｍ³にするための必要量：を含む溶液１ｃｍ³］；水：１０００ ｃｍ³にするための必要量；ｐＨは７．２〜７．５に調節してある；１２１℃で ２５分間の滅菌）を含む１６本の２５０ｃｍ³のエレンマイヤー（Ｅｒｌｅｎｍ ｅｙｅｒ）フラスコを、接種材料用エレンマイヤー（Ｅｒｌｅｎｍｅｙｅｒ）フ ラスコを用い、４％になるよう接種し、そしてその後に２２０回転／分で４０時 間、約２８℃の温度で震盪培養してから、生物転換すべき生成物を添加する。こ れらのフラスコを生成用エレンマイヤー（Ｅｒｌｅｎｍｅｙｅｒ）フラスコとす る。 ８ｃｍ³のエタノール中の０．１９２ｇの［（Ｒ）−２−（ヒドロキシ）−エ チルチオ−Ｓａｒ］³−シクロスポリンＡの溶液は、使用時に調製し、そしてそ の後０．２μのミリポア（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）フィルターに通して濾過する。 ［（Ｒ）−２−（ヒドロキシ）エチルチオ−Ｓａｒ］³シクロスポリンＡの母液 ０．５ｃｍ³を滅菌条件下で各生成用エレンマイヤー（Ｅｒｌｅｎｍｅｙｅｒ） フラスコに添加する。これらのエレンマイヤー（Ｅｒｌｅｎｍｅｙｅｒ）フラス コを、約２８℃の温度での２２０回転／分の震盪培養にかける。１２０時間後に は各エレンマイヤー（Ｅｒｌｅｎｍｅｙｅｒ）フラスコを１００ｃｍ³の酢酸エ チルで抽出する。１６の有機相を合わせ、約４０℃の温度での減圧（２．７ｋＰ ａ）下で濃縮し、そして２０ｃｍ³のメタノール中に溶解する。得られた溶液に ５ｇのＳｏｒｂｓｉｌ Ｃ６０（４０〜６０μｍ）シリカ（Ｐｒｏｌａｂｏ社） を添加し、そして全ての内容物を減圧（２．７ｋＰａ）下で濃縮し、そしてその 後に２時間、約２５℃の温度のオーブン内で乾燥させる。その残渣を、酢酸エチ ルとシクロヘキサンの４／１ （容積比）混合物で溶離するＳｏｒｂｓｉｌ Ｃ６０（４０〜６０μｍ）シリカ （Ｐｒｏｌａｂｏ社）でのクロマトグラフィーにかける（流速２０ｃｍ³／時間 、６ｃｍ³毎の分画）。分画６から開始し、溶離を酢酸エチルとメタノールでの 濃度勾配で実施する。予期される生成物が６％メタノールで溶離される。予期さ れる生成物のみを含む分画を合わせ、そして約４０℃の温度での減圧（２．７ｋ Ｐａ）下で蒸発させる。残渣を２ｃｍ³の酢酸エチルおよび１０ｃｍ³のシクロヘ キサンに溶解させ、そしてその後に２時間、約４℃の温度で放置する。この混合 物を次には濾過し、ヘプタンで洗浄し、そして濃縮乾固（２．７ｋＰａ）して白 色粉末の形態をとる１０ｍｇの［（Ｒ）−２−（ヒドロキシ）エチルチオ−Ｓａ ｒ］³−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡを取得する。 ¹Ｈ Ｎ．Ｍ．Ｒ．スペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、ｐｐｍでのδ値） ：１．２６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ、８β ＣＨ₃）、１．３７（ｄ，Ｊ＝ ７．５Ｈｚ、３Ｈ、７β ＣＨ₃）、１．６４（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ、３Ｈ、１η ＣＨ₃）、２．６８、２．７０、３．１３、３．２０、３．２５、３．４５、お よび３．５０（７ｓ、各々３Ｈ、７ＮＣＨ₃）、２．８３（ｍｔ、２Ｈ、ＳＣＨ₂ ）、３．７７（ｍｔ、１Ｈ、１β ＣＨ）、３．８２（ｍｔ、２Ｈ、ＣＨ₂Ｏ） 、４．５５（ｍｔ、１Ｈ、７α ＣＨ）、４．６７（ブロード ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ 、１Ｈ、５α ＣＨ）、４．８５（ｍｔ、１Ｈ、８α ＣＨ）、５．００（ｄｄ 、Ｊ＝９および６Ｈｚ、１Ｈ、ロイシンのα ＣＨ）、５．００〜５．１０（ｍ ｔ、２Ｈ、ロイシンのα ＣＨおよび２α ＣＨ）、５．１３（ｄ、Ｊ＝１１Ｈ ｚ、１Ｈ、１１α ＣＨ）、５．２０〜５．３５（ｍ ｔ、２Ｈ、ＣＨ＝ＣＨ）、５．４０（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ、４α ＣＨ） 、５．４９（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ、１α ＣＨ）、５．７１（ｄｄ、Ｊ＝１０ ．５および４Ｈｚ、１Ｈ、ロイシンのα ＣＨ）、５．９２（ｓ、１Ｈ、３α ＣＨ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ、第８位のＣＯＮＨ）、７．４８（ｄ 、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ、第５位のＣＯＮＨ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ、 第７位のＣＯＮＨ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ、第２位のＣＯＮＨ） 。 ［（Ｒ）−２−（ヒドロキシ）エチルチオ−Ｓａｒ］³−シクロスポリンＡ（ ＲＰＲ１３２５４６）は以下の方法に従って製造することができる。 テトラヒドロフラン中の１Ｍ フッ化テトラブチルアンモニウム溶液３．７ｃ ｍ³を、５０ｃｍ³のテトラヒドロフラン中の１．０２ｇの［(Ｒ)−２−(ｔｅｒ ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチルチオ−Ｓａｒ]³−シクロスポリンＡ（ ＲＰＲ１３２２８８）の溶液に添加する。この混合物を約２０℃の温度で４時間 撹拌し、そしてその後に５０ｃｍ³の蒸留水をその混合物に添加する。このテト ラヒドロフランを約４０℃の温度での減圧（２．７ｋＰａ）下で蒸発させる。残 渣を５０ｃｍ³の酢酸エチルで処理する。この有機相を沈降により分離させ、そ して水相を総計１００ｃｍ³の酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を総計１ ００ｃｍ³の蒸留水で洗浄し、硫酸マグネシウムに通して脱水し、濾過し、そし てその後に約４０℃の温度での減圧（２．７ｋＰａ）下で濃縮する。残存する固 体（０．８８ｇ）を、シリカカラム（０．０２０〜０．０４５ｍｍ）でのクロマ トグラフィーにかけ（溶離液：酢酸エチル）、１５ｃｍ³毎に分画を回収するこ とにより精製する。予期される生成物を含 む分画（分画６２〜１４０）を合わせ、そして約４０℃の温度での減圧（２．７ ｋＰａ）下で濃縮する。残存する固体（０．８２ｇ）を、中性アルミナのカラム でのクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／シクロヘキサン 容積比４／１ ）にかけて５ｃｍ³毎に分画を回収することにより精製する。予想される生成物 を含む分画（分画１８〜２８８）を合わせ、そして約４０℃の温度での減圧（２ ．７ｋＰａ）下で濃縮する。残存する固体（０．６６ｇ）を５０ｃｍ³の酢酸エ チルで処理し、この溶液を濾過し、そしてその後には約４０℃の温度での減圧（ ２．７ｋＰａ）下で蒸発させる。残存する固体を５０ｃｍ³のジエチルエーテル で粉砕し、そしてその後に濾過して取り出し、そして約４５℃の温度での減圧（ ３ｋＰａ）下で乾燥させて、約１３９℃の温度で融解する白色固体としての０． ６５ｇの［（Ｒ）−２−（ヒドロキシ）エチルチオ−Ｓａｒ］³−シクロスポリ ンＡを取得する。 ¹Ｈ Ｎ．Ｍ．Ｒ．スペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、ｐｐｍでのδ値） ：１．２６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ、８β ＣＨ₃）、１．３６（ｄ，Ｊ＝ ７．５Ｈｚ、３Ｈ、７β ＣＨ₃）、１．６４（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ、３Ｈ、１η ＣＨ₃）、２．７０、３．１３、３．１４、３．２７、３．４７、 および３． ５１（６ｓ、各々６Ｈ、３Ｈ、３Ｈ、３Ｈ、３Ｈ、および３Ｈ、７ ＮＣＨ₃） 、２．８１（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ、ＳＣＨ₂）、３．７８（ｍｔ、１Ｈ、１β ＣＨ）、３．８６（ｍｔ、２Ｈ、ＣＨ₂Ｏ）、４．５４（ｍｔ、１Ｈ、７α ＣＨ）、４．６６（ブロード ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ、５α ＣＨ）、４．８４ （ｍｔ、１Ｈ、８α ＣＨ）、４．９９（ｄｄ、Ｊ＝９および６Ｈｚ、１Ｈ、ロ イシンのα ＣＨ）、５．００〜５．１０（ｍｔ、２Ｈ、ロイシンのα ＣＨおよび２α ＣＨ）、５．１３（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、１Ｈ、１１α ＣＨ ）、５．２４（ｄｄ、Ｊ＝１１および４Ｈｚ、ロイシンの１Ｈ、α ＣＨ）、５ ．３３（ｍｔ、２Ｈ、ＣＨ＝ＣＨ）、５．４８（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ、１α ＣＨ）、５．７１（ｄｄ、Ｊ＝１０．５および４Ｈｚ、１Ｈ、ロイシンのα Ｃ Ｈ）、５．９７（ｓ、１Ｈ、３α ＣＨ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ、 第８位のＣＯＮＨ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ、第５位のＣＯＮＨ）、 ７．６８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ、第７位のＣＯＮＨ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝１ ０Ｈｚ、１Ｈ、第２位のＣＯＮＨ）。 ［（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチルチオ−Ｓａ ｒ］³−シクロスポリンＡ（ＲＰＲ１３２２８８）は以下の方法に従って製造す ることができる： １００ｍｇのナトリウム金属、および次には１００ｍｇの硝酸第二鉄を、約− ３３℃の温度に維持してある１２０ｃｍ³のアンモニアに添加する。この混合物 の青い色が消失したら直ちに１．３ｇのナトリウム金属を４５分間かけて添加す る。この混合物を−３３℃で３０分間撹拌し、そしてその後に１２０ｃｍ³のテ トラヒドロフラン中に４．８ｇのシクロスポリンＡの溶液を約３０分間かけて滴 下により添加する。この混合物を約−３３℃の温度で３０分間撹拌し、そしてそ の後に３０ｃｍ³のテトラヒドロフラン中の３０．５６ｇの［２−（ｔ−ブチル ジメチル−シリルオキシ）エチル］ジスルフィドの溶液を２０分間かけて添加す る。この反応混合物を約−３３℃の温度で２時間撹拌し、そしてその後に４ｇの 固形塩化アンモニウムを幾つかの部分に分けて添加する。アンモニアを撹拌によ り蒸発させ、この混合物の温度を−３３℃から２５℃へと １９時間かけて変化させる。この混合物を１２０ｃｍ³の蒸留水で、その次には １２０ｃｍ³のジエチルエーテルで希釈する。この有機相を沈降により分離させ 、そして水相を総計２４０ｃｍ³のジエチルエーテルで抽出する。合わせた有機 相を総計２４０ｃｍ³の蒸留水で洗浄し、硫酸マグネシウムに通して脱水し、濾 過し、そしてその後に約４０℃の温度での減圧（２．７ｋＰａ）下で濃縮する。 残存する固体（２８．４７ｇ）をシリカカラム（０．０２０〜０．０４５ｍｍ） でのクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／メタノール 容積比４／１）に かけ、１００ｃｍ³毎に分画を回収することにより精製する。予期される生成物 を含む分画（分画５８〜９５）を合わせ、そして約４０℃の温度での減圧（２． ７ｋＰａ）下で濃縮して、１．４４ｇの泡状物を取得する。この泡状物の内の０ ．２ｇを２ｃｍ³のジエチルエーテルで１２時間処理する。約２０℃の温度での 減圧（３ｋＰａ）下で乾燥させた後、０．１３ｇの［（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ− ブチルージメチルシリルオキシ）エチルチオ−Ｓａｒ］³−シクロスポリンＡが 、約１２５℃の温度で融解するベージュ色固体の形態で取得される。 ¹Ｈ Ｎ．Ｍ．Ｒ．スペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、ｐｐｍでのδ値） ：０．０７（ｓ、６Ｈ、Ｓｉ（ＣＨ₃）₂）、１．２６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、３ Ｈ、８β ＣＨ₃）、１．３６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ、７β ＣＨ₃）、１ ．６１(ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ、３Ｈ、１η ＣＨ₃)、２．７１、３．１０、３．１２ 、３．２７、３．４５、および３．５１（６ｓ、各々６Ｈ、３Ｈ、３Ｈ、３Ｈ、 ３Ｈ、および３Ｈ、７ ＮＣＨ₃）、２．６５〜２．８０（ｍｔ、２Ｈ、ＳＣＨ₂ ）、３．６３（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ、１βでのＯＨ）、３．７６（ｍｔ、１Ｈ 、１β Ｃ Ｈ）、３．７５〜３．９５（ｍｔ、２Ｈ、ＣＨ₂Ｏ）、４．５３（ｍｔ、１Ｈ、 ７α ＣＨ）、４．６３（ブロード ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ、５α ＣＨ）、４ ．８３（ｍｔ、１Ｈ、８α ＣＨ）、４．９６（ｄｄ、Ｊ＝９および６Ｈｚ、１ Ｈ、ロイシンのα ＣＨ）、５．００〜５．１０（ｍｔ、２Ｈ、ロイシンのα ＣＨおよび２α ＣＨ）、５．１３（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、１Ｈ、１１α ＣＨ） 、５．２２（ｄｄ、Ｊ＝１１．５および４Ｈｚ、１Ｈ、ロイシンのα ＣＨ）、 ５．３３（ｍｔ、２Ｈ、ＣＨ＝ＣＨ）、５．４８（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ、１α ＣＨ）、５．７０（ｄｄ、Ｊ＝１０．５および４Ｈｚ、１Ｈ、ロイシンのα ＣＨ）、６．００（ｓ、１Ｈ、３α ＣＨ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ 、第８位のＣＯＮＨ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ、第５位のＣＯＮＨ） 、７．６６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ、第７位のＣＯＮＨ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝ １０Ｈｚ、１Ｈ、第２位のＣＯＮＨ）。 ［２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］ジスルフィドは以下の方 法に従って製造することができる： ２０ｃｍ³のジメチルホルムアミド中の溶液としての３８．６４ｇのイミダゾ ールを、約０℃の温度に冷却してある２０ｃｍ³のジメチルホルムアミド中の１ ５ｃｍ³のジ［２−（ヒドロキシ）エチル］ジスルフィドの溶液に滴下により添 加する。この混合物を３０分間０℃で撹拌し、そしてその後に２００ｃｍ³のジ メチルホルムアミド中の９３ｇのｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシランの懸濁 物を、温度を約０℃に保持しながら添加する。この混合物を３０分間、約０℃の 温度で撹拌し、そしてその後にこの混合物を約２５℃の温度にまで１２時間かけ て再加熱する。この混合物を約６５℃の温度での減圧（２．７ｋＰａ）下で濃縮 す る。残存する油状物を１００ｃｍ³のジクロロメタンおよび１００ｃｍ³の蒸留水 中に溶解する。この有機相を沈降により分離させ、そして水相を総計３００ｃｍ³ のジクロロメタンで抽出する。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムに通して脱 水し、濾過し、そして約４５℃の温度での減圧（２．７ｋＰａ）下で濃縮する。 約２００℃の温度での減圧（２０ｋＰａ）蒸留により揮発性化合物を除去した後 に、４１ｇの［２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］ジスルフィド が黄色油状物の形態で取得され、これを更に精製することなく次の段階に用いる 。実施例５ ＲＰＲ１３２９８０（ＫＭＩ１７６Ｂ） ［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］³−［４’ −ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡは以下の方法に従って製造す る： ２５ｃｍ³のアンモニアを、０．８９ｇのソーダアミドを含み、かつ約−３３ ℃の温度に維持してある反応機内で凝縮させ、そしてその後に２０ｃｍ³のｔ− ブチルメチルエーテル中の１．６５４ｇの［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴ −シクロスポリンＡの溶液を滴下により撹拌しながら約１０分間かけて添加する 。この混合物を９０分間、約−３３℃の温度で撹拌し、そしてその後に２．８７ ｇのジ［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］ジスルフィドを約５分間かけ て添加する。この反応混合物を約−３３℃の温度で２０分間撹拌し、そしてその 後に１．７４ｇの固形塩化アンモニウムを一度に添加する。１０分間の撹拌の後 、アンモニアを蒸発させ、この混合物の温度を−３３℃から２５℃に１５０分か けて変化させる。この反応混合物を濾過する。固体を総計８．８ｃｍ³のｔ−ブ チルメチルエーテルで洗浄する。合わせた有機相を、約 ４０℃の温度での減圧（２．７ｋＰａ）下で濃縮乾固する。残存する油状物を、 ８ｃｍ³のｎ−ヘキサンと８０ｃｍ³のヘプタンとの混合物と共に１５分間撹拌す る。得られる固体を濾過し、そしてその後に総計１５ｃｍ³のｎ−ヘプタンです すぐ。残存する固体を２５ｃｍ³のｔ−ブチルメチルエーテル中に溶解し、その 後得られる溶液に３５ｃｍ³の蒸留水を添加し、そして水相のｐＨをメタンスル ホン酸の添加により２に調節する。この有機相を沈降により分離させ、そして水 相を総計３０ｃｍ³のｔ−ブチルメチルエーテルで抽出する。合わせた水相を、 ２０％アンモニア水の添加によりｐＨ＝９にする。次いで、この水相を総計２５ ｃｍ³のｔ−ブチルメチルエーテルで抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシ ウムを通して脱水し、濾過し、そして約４０℃の温度での減圧（２．７ｋＰａ） 下で濃縮する。残存する茶色油状物（１．５ｇ）を、酢酸エチルとエタノールと の９／１（容積比）の混合物で溶離させる中性アルミナのカラムでのクロマトグ ラフィーにより精製する。予想される生成物を含む分画を約４０℃の温度での減 圧（２．７ｋＰａ）下で濃縮して、０．８ｇの固体を取得する。この固体のアリ コート（０．０７７ｇ）を調製用シリカ薄層クロマトグラフィーにより精製する （溶離液：アセトニトリル／メタノール／２８％アンモニア、２６０／４０／３ （容積比））。予期される生成物を含むシリカを取り出し、そして５ｃｍ³のジ クロロメタンと共に撹拌する。濾過し、そして約４０℃の温度での減圧（２．７ ｋＰａ）下で有機相を蒸発させた後に、０．０３９ｍｇの［（Ｒ）−２−（Ｎ， Ｎ−ジエチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］³−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅ ｕ］⁴−シクロスポリンＡが、約１４０℃で融解する乳白色無定型固体の形態で 取得される。¹Ｈ Ｎ．Ｍ．Ｒ．スペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、ｐｐｍでのδ値） ：１．３４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ、７β ＣＨ₃）、１．６０（ｄ，Ｊ＝ ５Ｈｚ、３Ｈ、１η ＣＨ₃）、１．６８および２．３６（２ ｄｄ、Ｊ＝１５ および６．５Ｈｚ、各々１Ｈ、４β ＣＨ₂）、２．４５〜２．８５（ｍｔ、３ αの２−ジエチルアミノエチルチオのＳＣＨ₂ＣＨ₂Ｎに相当する４Ｈ）、２．５ １（ｍｔ、３αの２−ジエチルアミノエチルチオの２ ＮＣＨ₂に相当する４Ｈ ）、２．７０、３．１１、３．１８、３．２４、３．４４、および３．４９（６ ｓ、各々６Ｈ、３Ｈ、３Ｈ、３Ｈ、３Ｈ、および３Ｈ、７ ＮＣＨ₃）、３．６ ３（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ、１βでのＯＨ）、３．７４（ｍｔ、１Ｈ、１β Ｃ Ｈ）、４．５２（ｍｔ、１Ｈ、７α ＣＨ）、４．６１（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ 、５α ＣＨ）、４．８１（ｍｔ、１Ｈ、８α ＣＨ）、４．９７（ｄｄ、Ｊ＝ ９および７Ｈｚ、１Ｈ、ロイシンのα ＣＨ）、５．００〜５．１０（ｍｔ、２ Ｈ、ロイシンの２α ＣＨおよびα ＣＨ）、５．１２（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、１ Ｈ、１１α ＣＨ）、５．２５〜５．４０（ｍｔ、２Ｈ、ＣＨ＝ＣＨ）、５．４ ０（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ、４α ＣＨ）、５．４７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ、１ Ｈ、１α ＣＨ）、５．６８（ｄｄ、Ｊ＝１０．５および４Ｈｚ、１Ｈ、ロイシ ンのα ＣＨ）、５．９６（ｓ、１Ｈ、３α ＣＨ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８Ｈ ｚ、１Ｈ、第８位のＣＯＮＨ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ、第５位のＣ ＯＮＨ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ、第７位のＣＯＮＨ）、７．８ ９(ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ、第２位のＣＯＮＨ)。 ジ［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル）ジスルフィドは、Ｂｒｅｔｓｃ ｈｎｅｉｄｅｒら、Ｍｏｎｔａｔｓｈ． Ｃｈｅｍ．、８１、３ ８５−３９６（１９５０）に従って製造することができる。実施例６ 実施例１に記載される方法に類似する様式の製造法を実施することにより以下 の生成物が製造される： ［（Ｒ）−２−アミノエチルチオ−Ｓａｒ］³−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅ ｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−２−（Ｎ−メチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］³−［４’−ヒドロ キシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−２−（Ｎ−エチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］³−［４’−ヒドロ キシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］³−［４’− ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−２−（Ｎ−ｔ−ブチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］³−［４’−ヒ ドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−２−（Ｎ−フェニルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］³−［４’−ヒド ロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］³−［４’−ヒド ロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； [（Ｒ）−２−(Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ)エチルチオ−Ｓａｒ]³−［４’ −ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］³ −［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）エチルチオ−Ｓａ ｒ］³−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリン Ａ； [（Ｒ）−２−(Ｎ−メチル−Ｎ−アリルアミノ)エチルチオ−Ｓａｒ]³−［４’ −ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］³− ［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］³− ［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］³−［４’− ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； [（Ｒ）−２−(Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ)エチルチオ−Ｓａｒ]³−［４’ −ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジアリルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］³−［４’− ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−２−（１−ピペリジル）エチルチオ−Ｓａｒ］³−［４’−ヒドロキ シ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−３−アミノプロピルチオ−Ｓａｒ］³−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬ ｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−３−（Ｎ−メチルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］³−［４’−ヒド ロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−３−（Ｎ−エチルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］³−［４’−ヒド ロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−３−（Ｎ−イソプロピルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］³−［４’ −ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； [（Ｒ）−３−(Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ)プロピルチオ−Ｓａｒ]³ −［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−３−（Ｎ−フェニルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］³−［４’−ヒ ドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−３−（Ｎ−ベンジルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］³−［４’−ヒ ドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］³− ［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ ］³−[４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ]⁴−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）プロピルチオ−Ｓ ａｒ］³−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−アリルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］³− ［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］³ −［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］³ −［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］³−［４’− ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］³−［４’ −ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］³− ［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジアリルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］³−［４’ −ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−３−（１−ピペリジル）プロピルチオ−Ｓａｒ］³−［４’−ヒドロ キシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−４−アミノブチルチオ−Ｓａｒ］³−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅ ｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−４−（Ｎ−メチルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］³−［４’−ヒドロ キシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−４−（Ｎ−エチルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］³−［４’−ヒドロ キシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−４−（Ｎ−イソプロピルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］³−［４’− ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］³−［４ ’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−４−（Ｎ−フェニルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］³−［４’−ヒド ロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−４−（Ｎ−ベンジルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］³−［４’−ヒド ロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； [（Ｒ）−４−(Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ)ブチルチオ−Ｓａｒ]³−［４’ −ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］³ −［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ブチルチオ−Ｓａ ｒ］³−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリン Ａ； [（Ｒ）−４−(Ｎ−メチル−Ｎ−アリルアミノ)ブチルチオ−Ｓａｒ]³−［４’ −ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］³− ［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］³− ［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］³−［４’− ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］³−［４’− ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； [（Ｒ）−４−(Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ)ブチルチオ−Ｓａｒ]³−［４’ −ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−４−（Ｎ，Ｎ−ジアリルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］³−［４’− ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−４−（１−ピペリジル）ブチルチオ−Ｓａｒ］³−［４’−ヒドロキ シ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−２−アミノ−２−メチルプロピルチオ−Ｓａｒ］³−［４’−ヒドロ キシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−メチルプロピルチオ−Ｓａｒ ］³−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−メチルプロピルチオ−Ｓａｒ ］³−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ ； [（Ｒ）−２−(１−ピペリジル)−２−メチルプロピルチオ−Ｓａｒ]³−［４’ −ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−３−アミノ−３−メチルブチルチオ−Ｓａｒ］³−［４’−ヒドロキ シ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−３−メチルブチルチオ−Ｓａｒ］³ −［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−３−メチルブチルチオ−Ｓａｒ］³ −［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； [（Ｒ）−３−(１−ピペリジル)−３−メチルブチルチオ−Ｓａｒ]³−［４’− ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−２−（１−モルホリノ）エチルチオ−Ｓａｒ］³−［４’−ヒドロキ シ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−２−（１−アゼチジノ）エチルチオ−Ｓａｒ］³−［４’−ヒドロキ シ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ｛（Ｒ）−２−［１−（メチルピペラジノ）］エチルチオ−Ｓａｒ｝³−［４’ −ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ｛（Ｒ）−２−［１−（４−フェニルピペラジノ）］エチルチオ−Ｓａｒ｝³− ［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ｛（Ｒ）−２−［１−（４−ベンジルピペラジノ）］エチルチオ−Ｓａｒ｝³− ［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ｛（Ｒ）−２−［１−（４−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジル） ］エチルチオ−Ｓａｒ｝³−[４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ]⁴−シクロスポリン Ａ； ｛（Ｒ）−２−［１−（４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジル ）］エチルチオ−Ｓａｒ｝³−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポ リンＡ； ［（Ｒ）−３−（１−モルホリノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］³−［４’−ヒドロ キシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ［（Ｒ）−３−（１−アゼチジノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］³−［４’−ヒドロ キシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ｛（Ｒ）−３−［１−（４−メチルピペラジノ）］プロピルチオ−Ｓａｒ｝³− ［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ｛（Ｒ）−３−［１−（４−フェニルピペラジノ）］プロピルチオ−Ｓａｒ｝³ −［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ｛（Ｒ）−３−［１−（４−ベンジルピペラジノ）］プロピルチオ−Ｓａｒ｝³ −［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡ； ｛（Ｒ）−３−［１−（４−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジル） ］−プロピルチオ−Ｓａｒ｝³−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロス ポリンＡ； ｛（Ｒ）−３−［１−（４−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジル） ］−プロピルチオ−Ｓａｒ｝³−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロス ポリンＡ。 本発明は更には、適切であれば塩形態をとるか、純粋状態であるか、あるいは 一つもしくは複数の適合性かつ薬剤学的に許容される賦形剤もしくはアジュバン トとの組み合わせ物、あるいは場合によってはエイズの治療を意図する別の抗− レトロウイルス剤または抗−ウイルス剤、免疫調節剤、もしくは抗菌剤との組み 合わせ物の形態をとる一般式（Ｉ） の少なくとも一つの生成物を含む薬剤学的組成物にも関する。 本発明に従う組成物は、例えば一例ではＨＩＶのようなレトロウイルスに感染 した細胞を生きた状態で保持し、そしてそのためエイズへの進行を衰えさせるか もしくは感染細胞の死亡率を下げることにより既に感染している被検体の重篤度 を下げることができる。 これらの薬剤学的組成物を、免疫不全症を呈する、および／またはレトロウイ ルスに感染している被検体において治療的もしくは予防的に用いることができる 。当然のことながら、これらの組成物の構成は、免疫抑制を受けている被検体の 消化系という特別な事例に適するであろう。 経口投与のための固形組成物としては、錠剤、ピル剤、硬カプセル剤、粉末剤 、もしくは顆粒剤の試用が行われてよい。これらの組成物では本発明に従う活性 生成物が、例えばスクロース、ラクトース、もしくはスターチのような一つもし くは複数の不活性稀釈剤もしくはアジュバンドと混合される。 これらの組成物は、例えば一例ではステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤 のような稀釈剤以外の物質、または調節放出を意図するコーティングを含むこと ができる。 経口投与のための液体組成物としては、例えば水もしくは液体パラフィンのよ うな不活性稀釈剤を含む、薬剤学的に許容される懸濁剤、乳剤、シロップ剤、お よびエレキシル剤の使用が行われてよい。これらの組成物は更には、例えば湿潤 用、甘味用、もしくは矯味・矯風用の生成物のような稀釈剤以外の物質を含むこ とができる。 経口投与のための組成物は、乳剤もしくは滅菌水剤であることができる。溶剤 もしくは賦形剤としては、プロピレングリコール、ポリエチレ ングリコール、植物油、特にオリーブ油、もしくは注射用有機エステル、一例で はオレイン酸エチルの使用が行われてよい。 これらの組成物は更にはアジュバンド、特に湿潤剤、等張剤、乳化剤、分散剤 、および安定化剤を含むこともできる。 滅菌は、例えば細菌学的フィルターを用いるか、放射線照射によるか、もしく は加熱によるように様々な方法で実施することができる。それらの組成物はまた 、滅菌水もしくは他の注射用滅菌培地中に使用時に溶解することができる滅菌固 形組成物の形態で調製することもできる。 直腸投与による組成物は、有効成分に加え、例えばココアバター、半合成グリ セリド、もしくはポリエチレングリコールのような賦形剤を含む座薬もしくは直 腸用カプセル剤である。 これらの組成物は更にはエアロゾルであることもできる。液体エアロゾルの形 態での使用のためには、組成物は安定な滅菌水剤、または、非発熱性滅菌水、食 塩水、もしくはいずれかの他の薬剤学的に許容される賦形剤中に使用時に溶解さ せる固形組成物であり得る。直接吸引されることが意図される乾式エアロゾルの 形態での使用のためには、有効成分は細かく分割され、そして３０〜８０μＭの 粒子サイズを有する水溶性固形稀釈剤もしくは賦形剤（その例はデキストラン、 マニトール、もしくはラクトースである）と合わせる。 ヒトの治療剤の場合には、医師が、予防用もしくは治療用処置に従い、そして 年齢、体重、感染の段階、および治療予定の被検体に特別な他の要因に従い最も 適切とその医師が考える薬量を決定するであろう。一般的には用量は成人につい ては経口経路によると５と３０ｍｇ／ｋｇの間となる。 それに加え一般式（Ｉ）のシクロスポリン誘導体は、それらをレトロウイルス に関して活性を示す他の抗ウイルス剤と組み合わせる際には共働効果を呈するこ とが示されている。本発明は更には、一般式（Ｉ）の少なくとも一つのシクロス ポリン誘導体および／または適切な場合にはそれらの塩およびレトロウイルスに 関するそれらの活性が知られる有効成分を含む共働的組み合わせ物にも関する。 レトロウイルスに関する活性について知られ、組み合わせることができる作用 物質は、一般式（Ｉ）のシクロスポリン誘導体に関して適合性を示しかつ不活性 であり、両者共が薬理学的処置の範躊および例えば遺伝子および細胞療法、もし くはアンチセンス療法のような別の処置の範躊に含まれる作用物質から選択され る。制限が暗示されることなく、様々な治療の種類を構成するこれらの作用物質 は、例えば、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）および非ヌクレオチド 逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）［ジドブジン（ＡＺＴ）、ジダノシン（ＤＤＩ ）、ジデオキシシチジン（ＤＤＣ）、ｄ４Ｔ、リバビリン、３ＴＣ、およびネビ ラピンなど］、プロテアーゼ阻害剤［例えば一例では、サキナビル（Ｓａｑｕｉ ｎａｖｉｒ）、リトナビル（Ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）、インディナビル（Ｉｎｄｉ ｎａｖｉｒ）、およびネルフィナビル（Ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒ）］、インテグラ ーゼ阻害剤［例えばＡＲ１７７］、例えばｒｅｖ蛋白質の阻害剤のようなＨＩＶ 複製の調節蛋白質を標的とする治療用遺伝子阻害剤［一例では例えば、Ｒｅｖ Ｍ１０］、もしくはヌクレオカプシド阻害剤［例えば一例では、ＤＩＢＡ］、例 えば一例ではアンチセンス阻害剤［例えば、ＧＥＭ９２、およびＧＰＩ−２Ａな ど］のようなＨＩＶの全ての特異的メッセンジャーＲＮＡ転写物を標的とする阻 害剤、細胞性ｄＮＴＰの調節因子のファミリーの阻害剤［例えば、ヒドロキシ尿 素］、サイトカイン阻害剤［例えば、ＴＮＦ］、ＨＩＶの侵入の阻害剤［例えば 、Ｔ２０、およびＳＰＣ−３など］、そして生物工学［例えば、ＨＩＶＡＣ−１ ｅ、およびＡＬＶＡＬなど］によるものと免疫応答に関して作用する化合物［例 えば、ＲＧ−８３９４］によるものの両方によるワクチン手法に用いられる治療 の種類を構築する作用物質、から選択される。 実施例１のシクロスポリン誘導体は特に、それをＡＺＴ、ｄｄＩ、サスキナビ ル（Ｓａｓｑｕｉｎａｖｉｒ）、ネビラピン（Ｎｅｖｉｒａｐｉｎ）、リトナビ ル（Ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）、およびリバビリンと組み合わせた場合には特に有利 な共働効果を、ならびにインディナビル（Ｉｎｄｉｎａｖｉｒ）と組み合わせた 場合には同様の有利な相加効果を呈する。 場合によっては薬剤学的に許容される賦形剤の存在下で、このような組み合わ せ物を含む薬剤学的組成物もやはり本発明の範囲に含まれる。 以下の実施例は、本発明に従う組成物を詳細に説明する。実施例 経口経路により投与することができ、そして以下の組成を有する製剤が調製さ れる： ［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］³−［４’− ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリン［ラクナ（ｌａ ｃｕｎａ）］・・・・・・・・・・・・・・・・・・・２５０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・・・・・・・ ３ｍｇ アシドソル・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ １５ｍｇ コロイド状シリカ・・・・・・・・・・・・・・・・・ ２ｍｇ ラクトース・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１３０ｍｇ

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １２１ Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ， ＥＥ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ， ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 カリー，ジヤン−クリストフ フランス・エフ―92190ムードン・リユデ プープリエ15 (72)発明者 エベール，ミシエル フランス・エフ―94510ラクーアンブリ・ リユロベールシユマン８ (72)発明者 フイロシユ，ブルノ フランス・エフ―94000クルテイル・アベ ニユードサンテユール９ (72)発明者 ミニヤニ，セルジユ フランス・エフ―92290シヤトネマラブ リ・アベニユードロビンソン14

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 一般式 ［式中： −Ａｌｋは２〜６の直鎖もしくは分岐鎖炭素原子を含むアルキレン基、または３ 〜６の炭素原子を含むシクロアルキレン基を表し、そして −Ｒは、 ・ ヒドロキシル、カルボキシル、もしくはアルキルオキシカルボニル基、 ・ あるいは、−ＮＲ₁Ｒ₂基（ここで、Ｒ₁およびＲ₂は、同一もしくは異なり、 そして水素原子、もしくはアルキル、アルケニル（２〜４Ｃ）、シクロアルキル （３〜６Ｃ）、または場合によっては置換された（ハロゲン原子、アルキルオキ シ、アルキルオキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、もしくはジアルキル アミノによる）フェニル基を表すか、またはベンジルもしくは複素環基を表し、 この複素環基は飽和もしくは不飽和であり、そして５もしくは６の環メンバーお よび１〜３のヘテロ原子を含むか、あるいはＲ₁およびＲ₂はそれらが結合する窒 素原子と一 緒になって、場合によってはアルキル、フェニル、もしくはベンジルにより置換 される４〜６の環メンバーを含み、かつ窒素、酸素、もしくは硫黄から選択され る他のヘテロ原子を含む飽和もしくは不飽和複素環を形成する）、 ・ あるいは一般式： （ここで、Ｒ₁およびＲ₂は上記定義のとおりであり、Ｒ₃は水素原子もしくはア ルキル基を表し、そしてｎは２〜４の整数である）の基、 のいずれかを表し、 上記で定義されたアルキル部分もしくは基は直鎖もしくは分岐鎖であり、そして １〜４の炭素原子を含む］ のシクロスポリン誘導体、 および存在する場合にはそれらの薬剤学的に許容される塩 に対応することを特徴とするシクロスポリン誘導体。 ２． −Ａｌｋが２〜６の直鎖もしくは分岐鎖炭素原子を含むアルキレン基を表し、そ して − Ｒが、 ・ ヒドロキシル基、 ・ あるいは、−ＮＲ₁Ｒ₂基（ここで、Ｒ₁およびＲ₂は同一もしくは異なり、そ して水素原子、もしくはアルキル、アルケニル（２〜４Ｃ）、または場合によっ ては置換される（ハロゲン原子、アルキルオキシ、ア ルキルオキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、もしくはジアルキルアミノ による）フェニル基を表すか、またはベンジル基を表すかあるいはＲ₁およびＲ₂ は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、場合によってはアルキルにより 置換される４〜６の環メンバーを含み、かつ窒素、酸素、もしくは硫黄から選択 される他のヘテロ原子を含む飽和もしくは不飽和複素環を形成する）のいずれか を表し、 上記で定義されたアルキル部分もしくは基は直鎖もしくは分岐鎖であり、かつ１ 〜４の炭素原子を含む］ の生成物、 および存在する場合にはその薬剤学的に許容される塩： を特徴とする、請求の範囲１に記載のシクロスポリン誘導体。 ３． − Ａｌｋが２〜５の直鎖もしくは分岐鎖炭素原子を含むアルキレン基を表し、 そして − Ｒが、 ・ ヒドロキシル基、 ・ あるいは、−ＮＲ₁Ｒ₂基（ここで、Ｒ₁およびＲ₂は、同一もしくは異なり、 そして水素原子、またはアルキル、アリル、フェニル、もしくはベンジル基を表 すか、あるいはＲ₁およびＲ₂は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ア ゼチジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、Ｎ−フェ ニルピペラジニル、Ｎ−ベンジルピペラジニル、モルホリノ、テトラヒドロピリ ジル、メチルテトラヒドロピリジル、もしくはフェニルテトラヒドロピリジルか ら選択される複素環を形成する）のいずれかを表し、 上記で定義されたアルキル部分もしくは基は直鎖もしくは分岐鎖であり、かつ１ 〜４の炭素原子を含む］ のシクロスポリン誘導体、 および存在する場合にはそれらの薬剤学的に許容される塩： を特徴とする、請求の範囲１に記載のシクロスポリン誘導体。 ４． ［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］³− ［４’ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡであることを特徴とする 、請求の範囲１に記載のシクロスポリン誘導体。 ５． ［（Ｒ）−２−（１−ピペリジル）エチルチオ−Ｓａｒ］³−［４’− ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡであることを特徴とする、請求 の範囲１に記載のシクロスポリン誘導体。 ６． ［（Ｒ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブチルアミノ）エチルチオ−Ｓ ａｒ］³−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡであることを 特徴とする、請求の範囲１に記載のシクロスポリン誘導体。 ７． ［（Ｒ）−２−（ヒドロキシ）エチルチオ−Ｓａｒ］³−［４’−ヒド ロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡであることを特徴とする、請求の範 囲１に記載のシクロスポリン誘導体。 ８． ［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］³− ［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリンＡであることを特徴とす る、請求の範囲１に記載のシクロスポリン誘導体。 ９． 一般式： Ｒ−Ａｌｋ−Ｓ−Ｓ−Ａｌｋ−Ｒ （ＩＩＩ） ［式中、ＲおよびＡｌｋは上記定義のとおりであり、反応を妨害し得る 官能基は、適当な場合には予め保護してある］のジスルフィドを、式： の［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］⁴−シクロスポリン誘導体の活性形態と反 応させ、次いで適当な場合には、その保護基を除去し、そして／または得られる 生成物が場合によっては、存在する場合には塩に転化されることを特徴とする、 請求の範囲１に記載のシクロスポリン誘導体の製造方法。 １０． 請求の範囲１に従う少なくとも一つの生成物を、純粋な状態、あるいは 適合性を示しかつ薬剤学的に許容される希釈剤もしくはアジュバントとの組み合 わせ物として、および／または他の抗−ウイルス性、免疫調節性、もしくは抗菌 性有効成分との組み合わせ物として含むことを特徴とする薬剤学的組成物。 １１． 請求の範囲１に従う少なくとも一つのシクロスポリン誘導体、および抗 −レトロウイルス活性のために知られる少なくとも一つの他の作用物質を含むこ とを特徴とする相乗作用性組み合わせ物。