JP2004512256A - ストレプトグラミン誘導体、それらの製造及びそれらを含有する組成物 - Google Patents

Abstract

本発明は一般式（Ｉ）
【化１】

式中：
Ｒは水素原子、メチル基もしくはＲ’−ＣＨ_２−構造（Ｒ’は直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルである）を有するアルキル基または場合によりヒドロキシで置換されていてもよいアシル基を表し；Ｒ_１及びＲ_２は同じまたは異なり、水素原子もしくはアルキル基を表し；ＲａはＭｅもしくはＥｔ基であり；そしてＲｂ、Ｒｃ及びＲｄは以下に定義したとおりである：１）Ｒｂ及びＲｃはＨであり、そしてＲｄはＨまたはＭｅＮＨもしくはＮｍｅ２基である；２）ＲｂはＨであり、そしてＲｃはＨ、ＣｌもしくはＢｒ、またはＣ_３−Ｃ_５アルケニルであり、そしてＲｄは−Ｎｍｅ−Ｒ”’であり、Ｒ”’はアルキル、Ｃ２−Ｃ４ヒドロキシアルキル、もしくはＣ２−Ｃ８アルケニル、フェニルアルケニル、シクロアルキル（Ｃ３−Ｃ６）メチル、ベンジル、置換されたベンジル、ヘテロシクリルメチル、ヘテロシクリルエチルであり、あるいはＲ”’は−ＣＨ_２ＣＮ、−ＣＨ_２ＣＯＯＨまたはＣＯＲｅもしくはＣＨ_２ＣＯＲｅであり、ここで、Ｒｅは−ＯＲ’ｅであるか、またはＲｅはアルキルアミノ、アルキルメチルアミノ、ヘテロシクリルアミノもしくはヘテロシクリルメチルアミノである；３）ＲｂはＨであり、Ｒｄは−ＮＨＣＨ_３もしくは−Ｎ（ＣＨ_３）_２基であり、そしてＲｃはＣｌもしくはＢｒ、またはＣ_３−Ｃ_５アルケニルである［Ｒｄが−Ｎ（ＣＨ_３）_２である場合］；４）Ｒｂ及びＲｄはＨであり、そしてＲｃはハロゲン、またはアルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アルキルオキシ、トリフルオロメトキシ、チオアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルもしくはトリハロゲノメチルである；５）Ｒｂ及びＲｃはＨであり、そしてＲｄはハロゲン、またはエチルアミノ、ジエチルアミノもしくはメチルエチルアミノ、アルキルオキシもしくはトリフルオロメトキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、フェニルもしくはトリハロゲノメチルである；６）ＲｂはＨであり、そしてＲｃはハロゲンまたはアルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アルキルオキシもしくはトリフルオロメトキシ、チオアルキル、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルであり、そしてＲｄはハロゲンまたはアミノ、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アルキルオキシもしくはトリフルオロメトキシ、チオアルキル、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルもしくはトリハロゲノメチル基である；７）ＲｃはＨであり、そしてＲｂ及びＲｄはＣＨ_３である
のＢ群ストレプトグラミン誘導体；並びに存在する場合にはそれらの塩に関する。該誘導体は、場合により少なくとも一つのＡ群ストレプトグラミン誘導体と共に、抗菌剤として特に有用である。

Description

【０００１】
本発明は一般式
【０００２】
【化６】

【０００３】
のストレプトグラミンＢ群（ｓｔｒｅｐｔｏｇｒａｍｉｎ　ｇｒｏｕｐ　Ｂ）誘導体並びにまた存在する場合にはその塩に関し、これらは、単独でまたはストレプトグラミンＡ群誘導体との組み合わせにおいて、特に有益な抗バクテリア活性を有する。
【０００４】
既知のストレプトグラミン類の中で、ストレプトミセス・プリスチナエスピラリス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ　ｐｒｉｓｔｉｎａｅｓｐｉｒａｌｉｓ）により生産される天然起源の抗バクテリア剤であるプリスチナマイシン（ｐｒｉｓｔｉｎａｍｙｃｉｎ）（ＲＰ ７２９３）は、１９５５年に初めて単離された。名称Ｐｙｏｓｔａｃｉｎｅ^Ｒで販売されているプリスチナマイシンは、主に、プリスチナマイシンＩＩＡと組み合わせられたプリスチナマイシンＩＡからなる。
【０００５】
ストレプトグラミンファミリーの別の抗バクテリア剤：ビルギニアマイシン（ｖｉｒｇｉｎｉａｍｙｃｉｎ）は、ストレプトミセス・ビルギニアエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ　ｖｉｒｇｉｎｉａｅ），ＡＴＣＣ １３１６１から単離された［Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ　ａｎｄ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，５，６３２（１９５５）］。ビルギニアマイシン（Ｓｔａｐｈｙｌｏｍｙｃｉｎｅ^Ｒ）は、主に、Ｍ_１因子と組み合わせられたＳ因子からなる。
【０００６】
構造：
【０００７】
【化７】

【０００８】
式中、
Ｒａは構造−ＣＨ_２Ｒ’ａの基であり、ここで、Ｒ’ａは置換されていることができるヘテロシクリルチオタイプの基であり、あるいはまた、構造＝ＣＨＲ’ａの基を表し、ここで、Ｒ’ａは置換されたアルキルアミノ、アルキルオキシもしくはアルキルチオ基、または置換されていてもよいヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルオキシもしくはヘテロシクリルチオタイプの基であり、Ｒｂ及びＲｃは水素原子であり、そしてＲｄは水素原子もしくはジメチルアミノ基であり、あるいはまた、Ｒａは水素原子であり、そしてＲｂは水素もしくはメチルであり、そしてＲｃ及びＲｄは水素もしくは種々な置換基である、
により示されるストレプトグラミンの半合成誘導体は、特許及び特許出願ＥＰ１３３ ０９７、ＥＰ ２４８ ７０３、ＥＰ ７７０ １３２及びＥＰ ７７２ ６３０に記述されている。
【０００９】
ストレプトグラミンＡ群の半合成成分と組み合わせると、それらは相乗作用を示し、そして注射のみまたは経口経路のみのいずれかによって抗バクテリア剤として使用することができる。
【００１０】
今回、一般式（Ｉ）、式中：
Ｒは水素原子、メチル基もしくは構造Ｒ’−ＣＨ_２−（Ｒ’は直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルである）のアルキル基または場合によりヒドロキシルで置換されていてもよいアシル基を表し、
Ｒ_１及びＲ_２は同じもしくは異なることができ、水素原子もしくはアルキル基を表し、
Ｒａはメチルもしくはエチル基であり、そして
Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは以下の定義を有する：
１）Ｒｂ及びＲｃは水素原子であり、そしてＲｄは水素原子またはメチルアミノもしくはジメチルアミノ基である、
２）Ｒｂは水素原子であり、Ｒｃは水素、塩素もしくは臭素原子であるか、またはアルケニル（３〜５Ｃ）基を表し、そしてＲｄは基−ＮＭｅ−Ｒ”’であり、ここで、Ｒ”’はアルキル、ヒドロキシアルキル（２〜４Ｃ）、もしくはフェニルで場合により置換されていてもよいアルケニル（２〜８Ｃ）基、シクロアルキル（３〜６Ｃ）メチル、ベンジル、［１つまたはそれ以上のハロゲン原子またはヒドロキシル、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノ、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ基で置換された］置換されたベンジル、ヘテロシクリルメチルもしくはヘテロシクリルエチルを表し、ここで、ヘテロシクリル部分は飽和もしくは不飽和で且つ５もしくは６員でありそして［アルキル、アルケニル（２〜８炭素）、シクロアルキル（３〜６炭素）、飽和もしくは不飽和のヘテロシクリル（４〜６員）、フェニル、Ｒ_１の定義について上記定義のとおりである置換されたフェニルもしくはベンジル基で］場合により置換されていてもよい硫黄、酸素及び窒素から選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有し、あるいはまた、Ｒ”’はシアノメチルもしくはカルボキシメチル基を表すか、または−ＣＯＲｅもしくは−ＣＨ_２ＣＯＲｅを表し、ここで、Ｒｅは−ＯＲ’ｅ［Ｒ’ｅはアルキル（１〜６炭素）、アルケニル（２〜６炭素）、ベンジルもしくはヘテロシクリルメチルであり、ここで、ヘテロシクリル部分は５もしくは６員でありそして硫黄、酸素及び窒素から選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する］であるか、またはＲｅはアルキルアミノ、アルキルメチルアミノ、ヘテロシクリルアミノもしくはヘテロシクリルメチルアミノ基であり、ここで、ヘテロシクリル部分は飽和しており且つ５もしくは６員でありそして場合によりアルキル、ベンジルもしくはアルキルオキシカルボニル基で置換されていてもよい硫黄、酸素及び窒素から選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する、
３）Ｒｂは水素原子であり、Ｒｄは−ＮＨＣＨ_３もしくは−Ｎ（ＣＨ_３）_２基であり、そしてＲｃは塩素もしくは臭素原子であるか、またはアルケニル（３〜５Ｃ）基を表す［Ｒｄが−Ｎ（ＣＨ_３）_２である場合］、
４）Ｒｂ及びＲｄは水素原子であり、そしてＲｃはハロゲン原子またはアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルオキシ、トリフルオロメトキシ、チオアルキル、アルキル（１〜６Ｃ）もしくはトリハロメチル基である、
５）Ｒｂ及びＲｃは水素原子であり、そしてＲｄはハロゲン原子またはエチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、アルキルオキシ、トリフルオロメトキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキル（１〜６Ｃ）、フェニルもしくはトリハロメチル基である、
６）Ｒｂは水素原子であり、そしてＲｃはハロゲン原子またはアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルオキシ、トリフルオロメトキシ、チオアルキルもしくはアルキル（１〜３Ｃ）基であり、そしてＲｄはハロゲン原子またはアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルオキシ、トリフルオロメトキシ、チオアルキル、アルキル（１〜６Ｃ）もしくはトリハロメチル基である、
７）Ｒｃは水素原子であり、そしてＲｂ及びＲｄはメチル基を表す
の生成物が、経口及び非経口の両方で、特に有益な活性を示すことが見い出され、そしてこれが本発明の主題を成す。
【００１１】
一般式（Ｉ）のストレプトグラミン誘導体は、特にそれらの強力な経口及び非経口活性のために特に有益であり、このために、それらは特に重い感染を処置する場合に、注入による病院環境、続いて、患者に投与することがより容易である経口外来処置において明らかに有利である。従って、医師は病院の処置の終わりと処置の全体的な終わりの間で患者の医薬品の種類をもはや変える必要がない。
【００１２】
上記の一般式（Ｉ）において、ハロゲン原子はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選択することができ；アルキル及びアシル基は直鎖状もしくは分枝鎖状であり、そして特にことわらない限り、１〜４個の炭素原子を含有する。
【００１３】
さらに、５γ，５δにおける環の立体化学は、５γ（Ｒ），５δ（Ｓ）もしくは５γ（Ｓ），５δ（Ｒ）であることができる。形態５γ（Ｒ），５δ（Ｓ）及び５γ（Ｓ），５δ（Ｒ）の生成物並びにその混合物もまた本発明の範囲内に入ると理解される。
【００１４】
本発明によれば、一般式（Ｉ）の生成物は、一般式：
【００１５】
【化８】

【００１６】
式中、
Ｒ_１及びＲ_２は上記定義のとおりである、
のアミノメルカプタンを一般式：
【００１７】
【化９】

【００１８】
式中、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは上記定義のとおりである、
のＢ群シネルジスチン（ｇｒｏｕｐ　Ｂ　ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｎ）誘導体に作用させ、続いて得られる５δ−アミノエチルチオメチル誘導体を還元処理し、場合により続いて立体異性体を分離し、そして／または上記定義のとおりである基Ｒでヘキサヒドロチアゼピノ環を置換することにより製造することができる。
【００１９】
一般式（ＩＩ）のアミノメルカプタンの付加は、−３０〜６０℃の間の温度で、アルコール（例えばメタノール）もしくは塩素化溶媒（例えばジクロロメタン、ジクロロエタンもしくはクロロホルム）のような有機溶媒中またはそのような溶媒の混合物中で行われる。好ましくは、この工程は不活性媒質中（例えば窒素下もしくはアルゴン下）で行われる。
【００２０】
還元工程は、分子の残りに影響を及ぼさない常法に従って行われる。特に、この工程は、−２０〜６０℃の間の温度で、酢酸媒質中のニトリル（例えばアセトニトリル）のような有機溶媒中で、水素化物（例えば水素化ホウ素ナトリウムのような水素化ホウ素アルカリ金属、もしくは例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムのようなシアノ水素化ホウ素アルカリ金属）の存在下で行われる。好ましくは、この工程は不活性媒質中（例えば窒素下もしくはアルゴン下）で行われる。
【００２１】
Ｒが上記定義のとおりのアルキル基である場合、基Ｒでの置換は、Ｒが水素原子である対応する誘導体を、還元媒質中で、一般式：
Ｒ−ＣＨＯ　（ＩＶ）
式中、
Ｒは上記定義のとおりである、
のアルデヒドで処理することにより行われる。
【００２２】
この工程は、−２０〜６０℃の間の温度で、酢酸媒質中のニトリル（例えばアセトニトリル）のような有機溶媒中で行われる。還元条件は、分子の残りに影響を及ぼさないあらゆる方法により、特に水素化物（水素化ホウ素アルカリ金属：例えば水素化ホウ素ナトリウム；シアノ水素化ホウ素アルカリ金属：例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウム）の存在下で行われる。好ましくは、この工程は不活性媒質中（例えば窒素下もしくはアルゴン下）で行われる。
【００２３】
Ｒがヒドロキシル基で場合により置換されていてもよいアシル基である場合、基Ｒでの置換は、Ｒが水素原子である得られる誘導体のアシル化により行われる。アシル化は、分子の残りに影響を及ぼさないあらゆる既知の方法により、特にアミンに酸誘導体を付加する通常の条件下で酸塩化物もしくは反応性エステルのような反応性酸誘導体での処理により、特に０〜６０℃の間の温度で第三級アミン（例えばトリエチルアミン）もしくはカップリング剤（例えばカルボジイミド）の存在下で、塩素化溶媒（例えばクロロホルムもしくはジクロロメタン）、アミド（例えばジメチルホルムアミドもしくはＮ−メチルピロリドン）もしくは（例えばテトラヒドロフランのような）エーテルのような有機溶媒中で行われる。
【００２４】
アシル基がヒドロキシル基で置換されている生成物を得ることが所望される場合、ヒドロキシル官能基が前もって保護されている酸誘導体を反応させること、または対応するハロ誘導体を反応させ、次いで得られたハロ誘導体をヒドロキシル化することが好ましい。
【００２５】
ヒドロキシル基の保護は、特にＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ　ａｎｄ　Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第２版），Ａ．Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ　Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ（１９９１）に従って、取付け及び除去が分子の残りに影響を及ぼさない任意の保護基を用いて行われる。
【００２６】
立体異性体の分離は、常法に従って、例えばクロマトグラフィーによりまたは結晶化により行われる。
【００２７】
一般式（ＩＩＩ）のストレプトグラミン誘導体は、欧州特許ＥＰ １３３ ０９８及びＥＰ ４３２ ０２９に記述されている方法に従って、あるいはこれらの方法またはＥＰ ２４８ ７０３、ＥＰ ７７０ １３２、ＥＰ ７７２ ６３０もしくはＥＰ ８２１ ６９７に記述されているかもしくは実施例において以下に記述されている方法と同様にして製造することができる。
【００２８】
一般式（Ｉ）のストレプトグラミン誘導体は、必要に応じて、結晶化もしくはクロマトグライーのような物理的方法により精製することができる。
【００２９】
一般式（Ｉ）のストレプトグラミン誘導体のいくつかは、既知の方法により、酸との付加塩の形態に転化することができる。これらの塩もまた、それらが存在する場合には、本発明の範囲内に入ると理解される。
【００３０】
製薬学的に許容しうる酸との付加塩の例として、無機酸と（塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩及びリン酸塩）もしくは有機酸と（コハク酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、フェニルスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩もしくはショウノウスルホン酸塩、またはこれらの化合物の置換誘導体と）形成される塩を挙げることができる。
【００３１】
カルボキシル置換基を保有する誘導体は、適宜、それ自体既知である方法に従って金属塩にもしくは窒素塩基との付加塩に転化することができる。これらの塩は、アルコール、エーテルもしくは水のような適当な溶媒中で、本発明による生成物に対する金属塩基（例えばアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属塩基）、アンモニアもしくはアミンの作用により、または有機酸の塩との交換反応により得ることができる。生成せしめた塩は、場合により溶液を濃縮した後に沈殿し、そして濾過、沈降もしくは凍結乾燥により分離して取り出される。挙げることができる製薬学的に許容しうる塩の例は、アルカリ金属（ナトリウム、カリウムもしくはリチウム）またはアルカリ土類金属（マグネシウムもしくはカルシウム）との塩、アンモニウム塩、窒素塩基（エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、メチルアミン、プロピルアミン、ジイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジフェニレンジアミン、ベンズヒドリルアミン、キニン、コリン、アルギニン、リシン、ロイシンもしくはジベンジルアミン）の塩である。
【００３２】
本発明によるストレプトグラミン誘導体は、抗バクテリア特性及びＡ群ストレプトグラミン誘導体の抗バクテリア活性に関する相乗作用特性を有する。これらは、単独でのまたはＡ群ストレプトグラミン成分と組み合わせたそれらの活性のために、そして特に経口及び非経口の両方でのそれらの活性のために特に有益であり、これは医薬品の性質を変更せずに外来リレー処置（ａｍｕｂｕｌａｔｏｒｙ　ｒｅｌａｙ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）に道を開く。
【００３３】
それらをＡ群ストレプトグラミン成分もしくは誘導体と組み合わせる場合、これらの成分もしくは誘導体は、経口もしくは非経口投与の形態を得ることが所望されるかどうかにより、特に、天然成分：プリスチナマイシンＩＩＡ、プリスチナマイシンＩＩＢ、プリスチナマイシンＩＩＣ、プリスチナマイシンＩＩＤ、プリスチナマイシンＩＩＥ、プリスチナマイシンＩＩＦ及びプリスチナマイシンＩＩＧから、または特許もしくは特許出願ＵＳ ４ ５９０ ００４及びＥＰ １９１ ６６２に記述されているような半合成誘導体から、あるいはまた、一般式：
【００３４】
【化１０】

【００３５】
式中、
Ｒ_１は基−ＮＲ’Ｒ”［ここで、Ｒ’は水素原子もしくはメチル基であり、そしてＲ”は水素原子またはアルキル、シクロアルキル、アリル、プロパルギルもしくはベンジル基または基−ＯＲ”’であり、Ｒ”’は水素原子またはアルキル、シクロアルキル、アリル、プロパルギルもしくはベンジル基である］、または基−ＮＲ_３Ｒ_４［Ｒ_３及びＲ_４はメチル基を表すか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になってまた窒素、酸素及び硫黄から選択される別のヘテロ原子も含有することができる飽和もしくは不飽和の４もしくは５員の複素環を形成することができる］であり、Ｒ_２は水素原子またはメチルもしくはエチル基であり、そして結合−−−は単結合もしくは二重結合を表す、
の半合成誘導体、並びにその塩から選択することができる。それらと組み合わせることができるＡ群誘導体はまた、一般式：
【００３６】
【化１１】

【００３７】
式中、
Ｒ_１はハロゲン原子またはアジドもしくはチオシアナト基を表し、Ｒ_２は水素原子またはメチルもしくはエチル基を表し、Ｒ_３は水素原子または置換されていてもよい脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環式もしくはヘテロシクリルアリファティックエステル残基を表し、そして結合−−−は単結合（２７Ｒ立体化学）もしくは二重結合を表す、
の半合成誘導体、並びに存在する場合にはその塩から選択することもできる。特に、エステル残基Ｒ_３が基Ｒ’_３−ＣＯ−から選択することができ：ここで、Ｒ’_３は置換されていないかもしくは［場合により基ＮＲ”Ｒ”’を保有していてもよいアルキル［ここで、基Ｒ”及びＲ”’は同じもしくは異なることができ、水素原子もしくはそれらが結合している窒素原子と一緒になって場合により酸素、硫黄及び窒素から選択される別のヘテロ原子を含んでなってもよい飽和もしくは不飽和の３〜８員のヘテロシクリル基を形成することができるアルキル基であることができ、該複素環それ自体は１つもしくはそれ以上の基（飽和もしくは不飽和の３〜８員のアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシアルキル、アルキルオキシカルボニルアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルアルキルまたは−ＣＨ_２−ＣＯ−ＮＲ”Ｒ”’）で置換されていることができ、あるいはまた、Ｒ”及び／もしくはＲ”’は飽和もしくは不飽和の３〜８員のヒドロキシアルキル、フェニルもしくはヘテロシクリルアルキル基であることができる］、ＮＲ”Ｒ”’が上記定義のとおりである基−ＣＯ−ＮＲ”Ｒ”’、または上記定義のとおりであるＮＲ”Ｒ”’で置換されたアルキルもしくはアシル基から選択される１つまたはそれ以上の基で］フェニル基上で置換されているフェニルもしくはフェニルアルキルであり、あるいはまた、Ｒ’_３は［それら自体が場合によりカルボキシル基もしくは上記定義のとおりである基ＮＲ”Ｒ”’を保有していてもよいアルキルオキシもしくはアルキルチオ基で置換されていてもよいアルキルから選択されるか、または上記定義のとおりであるＮＲ”Ｒ”’で置換することができるアシルオキシから選択される］１つもしくはそれ以上の基でフェニル基上で置換されているフェニルもしくはフェニルアルキル基から選択することができ、あるいはまた、Ｒ’_３は［カルボキシルもしくはカルボキシアルキルジスルファニル基で、または基ＮＲ”Ｒ”’、−ＣＨ_２−ＮＲ”Ｒ”’、−ＣＯ−ＮＲ”Ｒ”’で、または場合によりＮＲ”Ｒ”’が上記定義のとおりであるＮＲ”Ｒ”’もしくは−ＣＯ−ＮＲ”Ｒ”’で置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル、アルキルオキシもしくはアルキルジスルファニル基で］場合により置換されていてもよいアルキル及びシクロアルキル基から選択することができ、あるいはまた、Ｒ’_３は［それら自体が場合によりＮＲ”Ｒ”’で置換されていてもよいアルキルもしくはアシルで］場合により置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の３〜８員のヘテロシクリル基から選択することができる一般式（β）の生成物。
【００３８】
本発明による誘導体及びＡ群ストレプトグラミンの組み合わせもまた本発明の範囲内に入ると理解される。
【００３９】
本発明によるストレプトグラミン誘導体は、ｉｎ　ｖｉｔｒｏで、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ）２０９Ｐに対してプリスチナマイシンＩＩＢのようなＡ群ストレプトグラミン誘導体と組み合わせて０．１２μｇ／ｍｌないし３２μｇ／ｍｌの間の濃度で、そしてスタフィロコッカス・アウレウス Ｓｃｈｉｃｌｉａ（メチシリン耐性）に対してプリスチナマイシンＩＩＢと組み合わせて０．５μｇ／ｍｌ〜３２μｇ／ｍｌの間の濃度で有効であることが示されており；ｉｎ　ｖｉｖｏで、それらは、スタフィロコッカス・アウレウス ＩＰ８２０３を用いたマウスの実験的感染において、皮下的経口的に２５ｍｇ／ｋｇないし１５０ｍｇ／ｋｇの間の用量でプリスチナマイシンＩＩ_Ｂの抗菌活性と相乗的に作用する（ＣＤ_５０）［３０／７０の組み合わせ］。
【００４０】
最後に、本発明による生成物は、それらの低い毒性のために特に有益である。生成物のいずれも５時間間隔で経口的に２回投与される１５０ｍｇ／ｋｇの用量で何ら毒性を示さなかった。
【００４１】
Ｒが水素原子、メチル基もしくは構造Ｒ’−ＣＨ_２−（Ｒ’は直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルである）のアルキル基または場合によりヒドロキシルで置換されていてもよいアシル基を表し、
Ｒ_１及びＲ_２が同じもしくは異なることができ、水素原子もしくはアルキル基を表し、
Ｒａがエチル基であり、そして
Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄが以下の定義を有する：
１）Ｒｂ及びＲｃは水素原子であり、そしてＲｄはメチルアミノもしくはジメチルアミノ基である、
２）Ｒｂは水素原子であり、Ｒｄは−ＮＨＣＨ_３もしくは−Ｎ（ＣＨ_３）_２基であり、そしてＲｃは塩素原子である、
一般式（Ｉ）の生成物は、より特に有益であることが見い出された。
【００４２】
さらに、より詳細にはこれらの生成物の中には以下のものがある：
・５γ（Ｓ），５δ（Ｒ）［５γａ，５δｂ］−１，４−ヘキサヒドロチアゼピノプリスチナマイシンＩＥ
・４ε−クロロ−５γ（Ｓ），５δ（Ｒ）［５γａ，５δｂ］−１，４−ヘキサヒドロチアゼピノプリスチナマイシンＩＥ
・５γ（Ｒ），５δ（Ｓ）−２，２−ジメチル［５γａ，５δｂ］−１，４−ヘキサヒドロチアゼピノプリスチナマイシンＩＥ
・５γ（Ｓ），５δ（Ｒ）−２，２−ジメチル−４−（４−ヒドロキシブチリル）［５γａ，５δｂ］−１，４−ヘキサヒドロチアゼピノプリスチナマイシンＩＥ。
【００４３】
一般式（α）のストレプトグラミン誘導体は、国際特許出願ＷＯ ９９／０５１６５に記述されている。
【００４４】
特許出願ＦＲ ９９／０８３７５に記述されている一般式（β）のストレプトグラミン誘導体は、一般式：
【００４５】
【化１２】

【００４６】
式中、
Ｒ_２は上記定義のとおりであり、−−−結合は単結合（２７Ｒ立体化学）もしくは二重結合を表し、そして１４位のヒドロキシル官能基は前もって保護されている、のストレプトグラミン誘導体のハロゲン化、アジドへの転化もしくはチオシアン酸塩への転化、続いて保護基の除去により、そして適宜、Ｒ_３が水素原子以外である誘導体（β）を得るために、分子の残りに不都合に影響を及ぼさない常法に従って、置換することができる（Ｒ_３）脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環式もしくはヘテロシクリルアリファティックエステル基の導入により製造される。
【００４７】
ハロゲン化反応、アジドへの転化もしくはチオシアン酸塩への転化は、三フッ化アミノ硫黄（三フッ化ジエチルアミノ硫黄、三フッ化ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄（Ｄｅｏｘｏｆｌｕｏｒ^Ｒ）もしくは三フッ化モルホリノ硫黄）の存在下で、あるいはまた四フッ化硫黄の存在下で、テトラアルキルアンモニウム（テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、テトラプロピルアンモニウムもしくはテトラブチルアンモニウム）、トリアルキルベンジルアンモニウムもしくはトリアルキルフェニルアンモニウムハロゲン化物、アジ化物もしくはチオシアン酸塩のような試薬を用いて、またはクラウンエーテルを場合により補足してもよいアルカリ金属ハロゲン化物、アジ化物もしくはチオシアン酸塩を用いて実施することができる。反応は、塩素化有機溶媒（ジクロロメタン、ジクロロエタンもしくはクロロホルム）中またはエーテル（テトラヒドロフラン）中において−７８℃〜４０℃の間で、好ましくはアルゴンもしくは窒素下で行われる。（１６Ｓ）立体配置のヒドロキシル誘導体の使用により、（１６Ｒ）立体配置の誘導体が得られる。１４位のヒドロキシル基の保護及び脱保護は、分子の残りに不都合に影響を及ぼさない常法に従って行われる［Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ　ａｎｄ　Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第２版），Ａ．Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ　Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ（１９９１）］。
【００４８】
Ｒ_３が、置換することができる脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環式もしくはヘテロシクリルアリファティックエステルである生成物（β）を製造するために、エステル化は、アミド（例えばジメチルホルムアミドもしくはＮ−メチル−２−ピロリジノン）、ピリジン、ハロゲン化溶媒（例えばジクロロメタン、ジクロロエタンもしくはクロロホルム）またはエーテル（テトラヒドロフラン、ジオキサンもしくはジメトキシエタン）のような有機溶媒中で、−４０℃〜＋８０℃の間の温度で、カップリング剤（カルボジイミド：ジシクロヘキシルカルボジイミド）及び第三級アミン（トリアルキルアミン：トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンもしくは誘導体）及び場合により４−Ｎ−ジメチルアミノピリジンのような触媒の存在下もしくは非存在下で酸または酸の反応性誘導体（酸塩化物、反応性エステルもしくは無水物）を反応させることにより行われる。反応を妨げる可能性がある官能基は、前もって保護される。
【００４９】
限定しないように示す以下の実施例は、本発明を例示するものである。
【００５０】
以下の実施例において、ＮＭＲスペクトルはジュウテロクロロホルムにおいて得られ、そして使用する命名法はＪ．Ｏ．Ａｎｔｅｕｎｉｓ　ｅｔ　ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，５８，２５９（１９７５）のもの、そして特に：
【００５１】
【化１３】

【００５２】
である。
【００５３】
精製は、０．０６３−０．０４ｍｍシリカを用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより行う。クロマトグラフィーが進むにつれて、画分をＭｅｒｃｋ ６０Ｆ２５４シリカプレート上で薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により分析する。同じＲｆに対応する画分を合わせ、次いで減圧下（３０−４５℃；２．７ｋＰａ）で濃縮乾固させる。このようにして得られた生成物を通常の分光技術（ＮＭＲ；ＩＲ；ＭＳ）により分析し、これにより予想される生成物を同定することができる。
【００５４】
実施例１
５γ（Ｓ），５δ（Ｒ）［５γａ，５δｂ］−１，４−ヘキサヒドロチアゼピノプリスチナマイシンＩＥ
１５００ｃｍ^３のアセトニトリル及び１５０ｃｍ^３の酢酸の混合物に溶解した６５ｇの粗（ｃｒｕｄｅ）５δ−（２−アミノエチル）チオメチルプリスチナマイシンＩＡに、窒素大気下で、４Å分子ふるいを加える。約２０℃で３０分間攪拌した後、５．２ｇのシアノ水素化ホウ素ナトリウムを加える。攪拌を１８時間続ける。次いで反応混合物をＣｌａｒｃｅｌ^Ｒを通して濾過し、そしてアセトニトリルですすぎ、次いで濾液を３０℃で減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固させ、黄色の油状物を得、これを１０００ｃｍ^３の酢酸エチル及び１０００ｃｍ^３の蒸留水に溶解する。得られた混合物を攪拌しながら濃塩酸の添加によりｐＨ ２にし、次いで分液漏斗に移す。沈降が起こった後に水相を分離して取り出し、そして有機相を２００ｃｍ^３の０．１Ｎ塩酸水溶液で抽出する。水相を合わせ、５００ｃｍ^３の酢酸エチルで再び洗浄し、攪拌しながら丸底フラスコに置き、次いで重炭酸ナトリウム粉末の添加によりｐＨ ７に塩基性化する。次いで濃水酸化ナトリウムの添加によりｐＨを８に調整し、そして水相を６００ｃｍ^３のジクロロメタンで２回抽出する。沈降が起こった後に有機相を分離して取り出し、２００ｃｍ^３の蒸留水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させて固体を得、これを５００ｃｍ^３のジエチルエーテル中で攪拌し、次いで濾過して５７．８ｇの淡黄色の粉末を得る。３０ｇのこの固体をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：容量で９８／２のジクロロメタン／メタノール）により精製し、８．２ｇの固体を得、これを１６０ｃｍ^３の酢酸エチル及びジエチルエーテル（容量で５０／５０）並びに１６０ｃｍ^３の０．５Ｎ塩酸の混合物中で１時間攪拌する。濃水酸化ナトリウムの添加によりこの混合物のｐＨを３−４に調整する。得られた混合物を分液漏斗において沈降により分離する。水相を酢酸エチル及びジエチルエーテル（容量で５０／５０）の混合物で洗浄し、次いで重炭酸ナトリウム粉末の添加によりｐＨ ８に塩基性化し、そして酢酸エチルで２回抽出する。有機相を合わせ、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで３０℃で減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固させ、７．２ｇの淡黄色の固体を得、これを５００ｃｍ^３のジエチルエーテル中で１８時間攪拌し、濾過し、ジエチルエーテルで２回すすぎ、次いで２０℃で乾燥させる。このようにして６．６ｇの５γ（Ｓ），５δ（Ｒ）［５γａ，５δｂ］−１，４−ヘキサヒドロチアゼピノプリスチナマイシンＩＥが、２１２℃で融解する白色の粉末の形態で得られる。
^１Ｈ　ＮＭＲスペクトル，４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３
０．９５（ｍ，４Ｈ，２γのＣＨ_３及び５β）；１．３−１．４５（ｍ，５Ｈ，１γのＣＨ_３，３γ及び３β）；１．６−１．９（ｍ，４Ｈ，２ｘ２β，３γ及び５δ）；２．０５（ｍ，１Ｈ，３β）；２．３５−２．９０（ｍ，７Ｈ，１，４−ヘキサヒドロチアゼピン環の２Ｘ ＣＨ_２Ｓ，５β，５ε）；３（ｓ，６Ｈ，Ｎ（Ｍｅ）_２）；３．０５−３．２０（ｍ，６Ｈ，２ｘ４β，ＮＭｅ及び１，４−ヘキサヒドロチアゼピン環の１Ｈ）；３．３０（広幅ｍ，中間の高さのＪ＝１１Ｈｚ，１Ｈ，５γ）；３．４５（ｍ，２Ｈ，３δ及び１，４−ヘキサヒドロチアゼピン環のＣＨ_２Ｎの１Ｈ）；３．５（ｍ，１Ｈ，３δ）；４．２５（広幅ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ，５ε）；４．６（ｄｄ，Ｊ＝８及び６Ｈｚ，１Ｈ，３α）；４．８（ｍ，１Ｈ，２α）；４．９（ｍ，２Ｈ，１α及び５α）；５．３５（ｔ，１Ｈ，４α）；５．６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，６α）；５．９（ｍ，１Ｈ，１β）；６．６２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ，４ε）；６．６８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ，２ＮＨ）；６．９６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ，４δ）；７．２−７．４（ｍ，７Ｈ，Ｈ_４，Ｈ_５及び６の芳香族炭化水素）；７．８２（ｄｄ，Ｊ＝５及び２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ_６）；８．５２（ｍ，２Ｈ，１ＮＨ及び６ＮＨ）；１１．７（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）。
【００５５】
粗５δ−（２−アミノエチル）チオメチルプリスチナマイシンＩＡは、以下のようにして得ることができる。
【００５６】
６０ｃｍ^３のジクロロメタン及び２０ｃｍ^３のメタノールの混合物に溶解した１２ｇの５δ−メチレンプリスチナマイシンＩＡに、窒素大気下で、１．５８ｇの２−アミノエタンチオールを加える。２０℃で１．５時間後、反応混合物を３０℃で減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固させる。得られた残留物を６０ｃｍ^３の蒸留水中で２０℃で３時間攪拌する。得られた懸濁液を焼結漏斗を通して濾過する。得られた固体を蒸留水で、次いでジエチルエーテルで３回洗浄する。４５℃でデシケーター中で乾燥させた後、１０．１ｇの粗５δ−（２−アミノエチル）チオメチルプリスチナマイシンＩＡが淡黄色の粉末の形態で得られ、これをさらに精製せずに使用する。
【００５７】
実施例２
５γ（Ｒ），５δ（Ｓ）［５γａ，５δｂ］−１，４−ヘキサヒドロチアゼピノプリスチナマイシンＩＥ
９ｇの粗５δ−（２−アミノエチルチオ）メチルプリスチナマイシンＩＡを５０℃で３００ｃｍ^３のアセトニトリルに溶解する。冷却した後、３０ｃｍ^３の酢酸、次いで７３０ｍｇのシアノ水素化ホウ素ナトリウムを攪拌しながら加える。５２時間攪拌した後、溶媒を減圧下（３０℃で２．７ｋＰａ）で蒸発させて除く。得られた粘性のある油状物を１５０ｃｍ^３の酢酸エチル及び８０ｃｍ^３の蒸留水に溶解する。得られた混合物を２０℃で攪拌し、次いでｐＨが７−８になるまで濃水酸化ナトリウムを加える。１５分間攪拌した後、混合物を分液漏斗に移す。水相を沈降により分離して取り出し、そして有機相を塩化ナトリウムを含有する３０ｃｍ^３の蒸留水で２回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮乾固させて（３０℃で２．７ｋＰａ）９ｇの固体を得、これを１８０ｃｍ^３のイソプロピルエーテル中で２時間攪拌する。得られた固体を濾過して分離し、ジエチルエーテルで洗浄し、次いで乾燥させて７．５ｇの淡黄色の粉末を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：容量で９５／５のジクロロメタン／メタノール）により精製する。このようにして実施例１において記述した生成物と同一である２．１ｇの５γ（Ｓ），５δ（Ｒ）［５γａ，５δｂ］−１，４−ヘキサヒドロチアゼピノプリスチナマイシンＩＥ及び１．４ｇの純粋でない５γ（Ｒ），５δ（Ｓ）［５γａ，５δｂ］−１，４−ヘキサヒドロチアゼピノプリスチナマイシンＩＥが得られる。後者の化合物を３０ｃｍ^３のジエチルエーテルに溶解し、一晩攪拌し、濾過し、次いで２０℃で乾燥させ、その後、それをフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：容量で９７／３のジクロロメタン／メタノール）により再び精製して３６０ｍｇの５γ（Ｒ），５δ（Ｓ）［５γａ，５δｂ］−１，４−ヘキサヒドロチアゼピノプリスチナマイシンＩＥを２６０℃で融解する淡黄色の粉末の形態で得る。
^１Ｈ　ＮＭＲスペクトル，４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３
１（ｔ，３Ｈ，２γのＣＨ_３）；１．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝１７，１２及び５Ｈｚ，１Ｈ，５β）；１．３５（ｍ，４Ｈ，１γのＣＨ_３及び３β）；１．５（ｍ，１Ｈ，３γ）；１．６５−１．７５（ｍ，２Ｈ，２β）；２．０５（ｍ，１Ｈ，３β）；２．３４（広幅ｄｄ，Ｊ＝１７及び４Ｈｚ，５β）；２．５（ｍ，２Ｈ，１，４−ヘキサヒドロチアゼピン環のＣＨ_２Ｓ及び５δ）；２．７５（ｍ，３Ｈ，１，４−ヘキサヒドロチアゼピン環の２Ｈ及び５ε）；２．９−３．１（ｍ，１３Ｈ，Ｎ（ＣＨ_３）_２，ＮＭｅ，４β及び１，４−ヘキサヒドロチアゼピン環の３Ｈ）；３．２２（ｍ，２Ｈ，４β及び１，４−ヘキサヒドロチアゼピン環のＣＨ_２Ｎ）；３．４−３．６０（ｍ，３Ｈ，３δ及び５γ）；４．６（ｍ，２Ｈ，３α及び５ε）；４．７（ｍ，１Ｈ，２α）；４．９０（ｄｄ，Ｊ＝１０及び１．５Ｈｚ，１Ｈ，１α）；５．１０（広幅シングレット，１Ｈ，５α）；５．５２（ｄｄ，Ｊ＝１０及び８Ｈｚ，１Ｈ，４α）；５．６４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，６α）；５．９（ｍ，１Ｈ，１β）；６．５３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ，４δ）；６．７２（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ，２ＮＨ）；６．９０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ，４ε）；７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８及び５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ_５）；７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８及び１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ_４）；７．３５（ｍ，５Ｈ，６の芳香族炭化水素）；７．７８（ｄｄ，Ｊ＝５及び１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ_６）；８．５２（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ，１ＮＨ）；８．７８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，６ＮＨ）；１１．７２（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）。
【００５８】
実施例３
４ε−クロロ−５γ（Ｓ），５δ（Ｒ）［５γａ，５δｂ］−１，４−ヘキサヒドロチアゼピノプリスチナマイシンＩＥ
実施例１におけるように処理するが、１２．７ｇの粗４ε−クロロ−５δ−（２−アミノエチルチオ）メチルプリスチナマイシンＩＡ、分子ふるい、３００ｃｍ^３のアセトニトリル及び３０ｃｍ^３の酢酸から出発し、そして２時間攪拌した後に、９５５ｍｇのシアノ水素化ホウ素ナトリウムを加え、そして２０℃で１８時間攪拌し、濾過し、アセトニトリルで洗浄し、そして３０℃で減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固させた後、橙色に着色した固体が得られる。この生成物を３００ｃｍ^３の酢酸エチル及び３００ｃｍ^３の蒸留水に溶解し、次いで実施例１において記述したように処理して６．６ｇの淡黄色の粉末を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：容量で９８／２のジクロロメタン／メタノール）により精製する。１．３ｇの純粋でない４ε−クロロ−５γ（Ｓ），５δ（Ｒ）［５γａ，５δｂ］−１，４−ヘキサヒドロチアゼピノプリスチナマイシンＩＥ及び９１０ｍｇの純粋でない４ε−クロロ−５γ（Ｒ），５δ（Ｓ）［５γａ，５δｂ］−１，４−ヘキサヒドロチアゼピノプリスチナマイシンＩＥが得られる。
【００５９】
１．３ｇの純粋でない４ε−クロロ−５γ（Ｓ），５δ（Ｒ）［５γａ，５δｂ］−１，４−ヘキサヒドロチアゼピノプリスチナマイシンＩＥを３０ｃｍ^３のジクロロメタン／メタノール混合物（容量で８５／１５）に溶解し、次いで６５０ｍｇのシリカを加える。得られた混合物を２０℃で５時間攪拌し、次いで濾過する。シリカを同じ溶離剤ですすぎ、そして濾液を３０℃で減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固させる。得られた固体をジエチルエーテル中で攪拌し、濾過し、次いで乾燥させて１．２６ｇの白色の粉末を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：容量で９８／２のジクロロメタン／メタノール）により精製する。このようにして８１０ｍｇの固体が得られ、そして２０ｃｍ^３のジエチルエーテル中で攪拌し、濾過し、次いで２０℃で減圧下（３０Ｐａ）で乾燥させ、６１０ｍｇの４ε−クロロ−５γ（Ｓ），５δ（Ｒ）［５γａ，５δｂ］−１，４−ヘキサヒドロチアゼピノプリスチナマイシンＩＥを２２４℃で融解する白色の固体の形態で得る。
^１Ｈ　ＮＭＲスペクトル、４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３
０．９２（ｔ，３Ｈ，２γのＣＨ_３）；１．２４（ｍ，２Ｈ，３β及び５β）；１．３２（ｄ，３Ｈ，１γのＣＨ_３）；１．４０（ｍ，１Ｈ，３γ）；１．５５−１．７０（ｍ，５Ｈ，２ｘ２β，３γ及び５δ）；１．９６（ｍ，１Ｈ，３β）；２．３６（ｄｄ，Ｊ＝１０及び１２Ｈｚ，１Ｈ，１，４−ヘキサヒドロチアゼピン環のＣＨ_２Ｓ）；２．５−２．９（ｍ，１３Ｈ，５β，５ε，Ｎ（Ｍｅ）_２及び１，４−ヘキサヒドロチアゼピン環の４Ｈ）；２．９５−３．２０（ｍ，５Ｈ，４β及びＮＭｅ）；３．３５（ｍ，３Ｈ，３δ，５γ及び１，４−ヘキサヒドロチアゼピン環のＣＨ_２Ｎの１Ｈ）；３．５（ｍ，１Ｈ，３δ）；４．２０（広幅ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ，５ε）；４．５２（ｄｄ，Ｊ＝８及び６Ｈｚ，１Ｈ，３α）；４．７８（ｍ，１Ｈ，２α）；４．８６（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ，１α）；５（広幅ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ，５α）；５．４０（ｄｄ，Ｊ＝８及び１０Ｈｚ，１Ｈ，４α）；５．５６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，６α）；５．９（ｍ，１Ｈ，１β）；６．６４（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ，２ＮＨ）；６．８０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，４ε）；６．８４（広幅ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，４δ）；７．０５（広幅ｓ，１Ｈ，４δ）；７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８及び５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ_５）；７．２０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ_４）；７．３０−７．４０（ｍ，５Ｈ，６の芳香族炭化水素）；７．６８（広幅ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ_６）；８．３５（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ，１ＮＨ）；８．５０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，６ＮＨ）；１１．７（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）。
【００６０】
４ε−クロロ−５δ−（２−アミノエチル）チオメチルプリスチナマイシンＩＡは、以下のようにして製造することができる：
粗４ε−クロロ−５δ−（２−アミノエチル）チオメチルプリスチナマイシンＩＡは、６０ｃｍ^３のジクロロメタン及び２０ｃｍ^３のメタノールの混合物中１１．７ｇの４ε−クロロ−５δ−メチレンプリスチナマイシンＩＡ及び１．４８ｇの２−アミノエタンチオールから出発し、−２０℃で６時間、次いで２０℃で１８時間、実施例２において記述したようにして得ることができる。実施例２におけるような処理の後、固体が得られ、これを２００ｃｍ^３のジエチルエーテル中で攪拌し、濾過し、そして２０℃で減圧下（３０Ｐａ）で乾燥させ、１２．７ｇの粗４ε−クロロ−５δ−（２−アミノエチル）チオメチルプリスチナマイシンＩＡを桃色の粉末の形態で得、これをさらに精製せずに使用する。
【００６１】
４ε−クロロ−５δ−メチレンプリスチナマイシンＩＡは、以下のようにして得ることができる。
【００６２】
１２０ｃｍ^３のアセトニトリルに溶解した１１．４ｇの５δ−メチレンプリスチナマイシンＩＡに、アルゴン大気下で、１．９ｇのＮ−クロロスクシンイミドを加える。混合物を還流で２時間攪拌し、続いて、さらに３４６ｍｇのＮ−クロロスクシンイミドを加える。さらに１．５時間還流させ、そして２０℃で１８時間攪拌した後、反応混合物を３０℃で減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固させる。得られた固体を２５０ｃｍ^３のジエチルエーテル中で４時間攪拌し、濾過し、すすぎ、次いで２０℃で通風室中で乾燥させて１１．７ｇの４ε−クロロ−５δ−メチレンプリスチナマイシンＩＡを桃色の粉末の形態で得、さらに精製せずに使用する。
【００６３】
実施例４
５γ（Ｓ），５δ（Ｒ）−４−メチル−［５γａ，５δｂ］−１，４−ヘキサヒドロチアゼピノプリスチナマイシンＩＥ
４５ｃｍ^３のアセトニトリルに溶解した１．５ｇの５γ（Ｓ），５δ（Ｒ）［５γａ，５δｂ］−１，４−ヘキサヒドロチアゼピノプリスチナマイシンＩＥをアルゴン大気下で丸底フラスコに置き、続いて１２１ｍｇのシアノ水素化ホウ素ナトリウム、２８６ｍｇのパラホルムアルデヒド及び４．５ｃｍ^３の酢酸を連続して加える。２０℃で１８時間攪拌した後、混合物を濾過し、次いで３０℃で減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固させる。得られた固体を６０ｃｍ^３の酢酸エチル及び２０ｃｍ^３の蒸留水に攪拌しながら溶解する。１５ｃｍ^３の１Ｎ塩酸の添加により混合物をｐＨ ２に酸性化し、２．５時間攪拌し、次いで分液漏斗に移す。水相を１５ｃｍ^３の酢酸エチルで抽出する。水相を合わせ、そして攪拌しながら固体重炭酸ナトリウムをゆっくり加えることによりｐＨ ７にする。１Ｎ水酸化ナトリウムの添加によりｐＨを８に調整し、そして水相を５０ｃｍ^３の酢酸エチルで２回抽出する。有機相を合わせ、１０ｃｍ^３の蒸留水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして３０℃で減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固させる。このようにして１．２ｇの淡黄色の粉末が得られ、そしてフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：容量で９７／３のジクロロメタン／メタノール）により精製して固体を得、これをジエチルエーテルに溶解し、濾過し、そして２０℃で減圧下（３０Ｐａ）で乾燥させる。このようにして６２０ｍｇの５γ（Ｓ），５δ（Ｒ）−４−メチル−［５γａ，５δｂ］−１，４−ヘキサヒドロチアゼピノプリスチナマイシンＩＥが、２０２℃で融解する淡黄色の固体の形態で得られる。
質量スペクトル
ＤＣＩ（ＮＨ_３）ｍ／ｚ＝９５４，ＭＨ^＋
実施例５
５γ（Ｒ），５δ（Ｓ）−４−メチル−［５γａ，５δｂ］−１，４−ヘキサヒドロチアゼピノプリスチナマイシンＩＥ
実施例４におけるように処理するが、１３ｃｍ^３のアセトニトリル中４１０ｍｇの純粋でない５γ（Ｒ），５δ（Ｓ）［５γａ，５δｂ］−１，４−ヘキサヒドロチアゼピノプリスチナマイシンＩＥ、３３ｍｇのシアノ水素化ホウ素ナトリウム、７８ｍｇのパラホルムアルデヒド及び１．３ｃｍ^３の酢酸から出発し、そして２０℃で１８時間攪拌した後、３８０ｍｇの白色の粉末が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：容量で９７／３のジクロロメタン／メタノール）により精製して２３０ｍｇの５γ（Ｒ），５δ（Ｓ）４−メチル−［５γａ，５δｂ］−１，４−ヘキサヒドロチアゼピノプリスチナマイシンＩＥを２００℃で融解する淡黄色の粉末の形態で得る。
^１Ｈ　ＮＭＲスペクトル、４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３
０．９８（ｔ，３Ｈ，２γのＣＨ_３）；１．８−１．９（ｍ，５Ｈ，１γのＣＨ_３，３β及び５β）；１．５２（ｍ，１Ｈ，３γ）；１．６５−１．８５（ｍ，３Ｈ，２β及び３γ）；２．０４（ｍ，１Ｈ，３β）；２．４５−２．６０（ｍ，６Ｈ，ＮＣＨ_３及び１，４−ヘキサヒドロチアゼピン環のＣＨ_２Ｓの１Ｈ，５β及び５δ）；２．７（ｄｄ，Ｊ＝１７及び５Ｈｚ，１Ｈ，５ε）；２．７５−２．９５（ｍ，４Ｈ，１，４−ヘキサヒドロチアゼピン環の４Ｈ）；２．９６（ｓ，６Ｈ，Ｎ（ＣＨ_３）_２）；３．０４−３．２８（ｍ，７Ｈ，１，４−ヘキサヒドロチアゼピン環のＮＣＨ_２の１Ｈ，４β，５γ及びＮＭｅ）；３．４２−３．５８（ｍ，２Ｈ，３δ）；４．５８（ｄｄ，Ｊ＝８及び６Ｈｚ，１Ｈ，３α）；４．６６（広幅ダブレット，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ，５ε）；４．９０（ｄｄ，Ｊ＝１０及び１．５Ｈｚ，１Ｈ，１α）；５．１８（広幅シングレット，１Ｈ，５α）；５．６０（ｄｄ，Ｊ＝１０及び８Ｈｚ，１Ｈ，４α）；５．６８（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ，６α）；５．９４（ｍ，１Ｈ，１β）；６．５４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ，４ε）；６．７６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，２ＮＨ）；６．９２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ，４δ）；７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８及び５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ_５）；７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８及び１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ_４）；７．３−７．４（ｍ，５Ｈ，６の芳香族炭化水素）；７．７８（ｄｄ，Ｊ＝５及び１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ_６）；８．５６（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ，１ＮＨ）；８．８０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，６ＮＨ）；１１．７６（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）。
【００６４】
実施例６
５γ（Ｓ），５δ（Ｒ）−４−エチル−［５γａ，５δｂ］−１，４−ヘキサヒドロチアゼピノプリスチナマイシンＩＥ
実施例４におけるように処理するが、３９ｃｍ^３のアセトニトリル中１．３ｇの純粋でない５γ（Ｓ），５δ（Ｒ）［５γａ，５δｂ］−１，４−ヘキサヒドロチアゼピノプリスチナマイシンＩＥ、１０５ｍｇのシアノ水素化ホウ素ナトリウム、３１０ｍｇのアセトアルデヒド及び３．９ｃｍ^３の酢酸から出発し、そして２０℃で２．５時間攪拌した後、１．１ｇの淡黄色の粉末が得られ、そしてフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：容量で９７／３のジクロロメタン／メタノール）により精製して固体を得、これを１６ｃｍ^３のジエチルエーテル中で攪拌し、濾過し、そして２０℃で減圧下（３０Ｐａ）で乾燥させる。このようにして６９０ｍｇの５γ（Ｓ），５δ（Ｒ）−４−エチル−［５γａ，５δｂ］−１，４−ヘキサヒドロチアゼピノプリスチナマイシンＩＥが、２０２℃で融解する淡黄色の粉末の形態で得られる。
質量スペクトル
ＦＡＢ（ＮＢＡマトリックス）ｍ／ｚ＝９６８，ＭＨ^＋
実施例７
５γ（Ｓ），５δ（Ｒ）−２，２−ジメチル−［５γａ，５δｂ］−１，４−ヘキサヒドロチアゼピノプリスチナマイシンＩＥ
５γ（Ｒ），５δ（Ｓ）−２，２−ジメチル−［５γａ，５δｂ］−１，４−ヘキサヒドロチアゼピノプリスチナマイシンＩＥ
実施例１におけるように処理するが、３１ｇの粗５γ−［（１−メチル）アミノプロピル］チオメチルプリスチナマイシンＩＡ、７８０ｃｍ^３のアセトニトリル、７８ｃｍ^３の酢酸及び２．４３ｇのシアノ水素化ホウ素ナトリウムから出発し、そして２０℃で１８時間攪拌した後、続いて処理し、２５．６５ｇの固体が得られ、そしてフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：容量で９８／２のジクロロメタン／メタノール）により精製して固体を得、これを２０℃で減圧下（３０Ｐａ）で乾燥させる。このようにして８．３ｇの５γ（Ｓ），５δ（Ｒ）−２，２−ジメチル−［５γａ，５δｂ］−１，４−ヘキサヒドロチアゼピノプリスチナマイシンＩＥが、２１０℃で融解する淡黄色の固体の形態で得られる。
^１Ｈ　ＮＭＲスペクトル、６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３
０．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．６及び５Ｈｚ，１Ｈ，５β）；０．９４（ｍ，３Ｈ，２γのＣＨ_３）；１．１２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３）；１．２８−１．４５（ｍ，８Ｈ，１γのＣＨ_３，３β及び３γ）；１．６２−１．８２（ｍ，４Ｈ，２β，３γ及び５δ）；２（ｍ，１Ｈ，３β）；２．３８（広幅ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；２．４２（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，５β）；２．４６（ｄｄ，１Ｈ，１，４−ヘキサヒドロチアゼピン環のＳＣＨ_２の１Ｈ）；２．５５（ｍ，３Ｈ，１，４−ヘキサヒドロチアゼピン環の２Ｈ及び５ε）；２．８（ｄ，１Ｈ，１，４−ヘキサヒドロチアゼピン環のＮＣＨ_２の１Ｈ）；２．９６（ｓ，６Ｈ，Ｎ（Ｍｅ）_２）；３−３．１５（ｍ，７Ｈ，ＮＭｅ，５γ及び４β）；３．３６（ｍ，１Ｈ，３δ）；３．５（ｍ，１Ｈ，３δ）；４．２（広幅ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ，５ε）；４．５８（ｄｄ，Ｊ＝８及び６Ｈｚ，１Ｈ，３α）；４．７８（ｍ，１Ｈ，２α）；４．８５（ｍ，２Ｈ，１α及び５α）；５．２８（ｔ，１Ｈ，４α）；５．５４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，６α）；５．８６（ｍ，１Ｈ，１β）；６．６０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ，４ε）；６．６４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，２ＮＨ）；６．９４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ，４δ）；７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８及び５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ_５）；７．２７−７．３７（ｍ，６Ｈ，Ｈ_４及び６の芳香族炭化水素）；７．８（ｄｄ，Ｊ＝５及び１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ_６）；８．４８（ｍ，２ＮＨ，６ＮＨ及び１ＮＨ）；１１．６８（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）。
【００６５】
同じクロマトグラフィーにおいて、１．８５ｇの５γ（Ｒ），５δ（Ｓ）−２，２−ジメチル−［５γａ，５δｂ］−１，４−ヘキサヒドロチアゼピノプリスチナマイシンＩＥが、２０２℃で融解する淡黄色の固体の形態で単離される。
^１Ｈ　ＮＭＲスペクトル、６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３
０．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝１７，１２及び５Ｈｚ，１Ｈ，５β）；０．９５（ｔ，３Ｈ，２γのＣＨ_３）；１．１５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３）；１．３５（ｍ，４Ｈ，１γのＣＨ_３及び３γ）；１．４５（ｍ，４Ｈ，ＣＨ_３及び３β）；１．６−１．８（ｍ，３Ｈ，２β及び３γ）；２．１４（広幅ｄｄ，Ｊ＝１７及び４Ｈｚ，１Ｈ，５β）；２．２（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ，１，４−ヘキサヒドロチアゼピン環のＮＣＨ_２の１Ｈ）；２．４５（広幅ｓ，中間の高さでの幅　１０Ｈｚ，１Ｈ，５δ）；２．７（ｍ，２Ｈ，１，４−ヘキサヒドロチアゼピン環のＣＨ_２Ｓの１Ｈ及び５ε）；２．９−３（ｍ，８Ｈ，Ｎ（Ｍｅ）_２，１，４−ヘキサヒドロチアゼピン環の２Ｈ）；３．０５（ｄｄ，１Ｈ，４β）；３．０８（ｓ，３Ｈ，ＮＭｅ）；３．１５（ｄｄ，１Ｈ，４β）；３．４（ｍ，１Ｈ，３δ）；３．５２（ｍ，２Ｈ，３δ及び５γ）；４．５４（ｄｄ，Ｊ＝８及び６Ｈｚ，１Ｈ，３α）；４．６２（広幅ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ，５ε）；４．８８（ｄｄ，Ｊ＝１０及び１．５Ｈｚ，１Ｈ，１α）；４．９８（広幅ｓ，１Ｈ，５α）；５．３８（ｄｄ，Ｊ＝１０及び８Ｈｚ，１Ｈ，４α）；５．６２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，６α）；５．８８（ｍ，１Ｈ，１β）；６．５６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ，４ε）；６．７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，２ＮＨ）；６．８４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ，４δ）；７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８及び５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ_５）；７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８及び１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ_４）；７．２８−７．４０（ｍ，５Ｈ，６の芳香族炭化水素）；７．８（ｄｄ，Ｊ＝５及び１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ_６）；８．５６（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ，１ＮＨ）；８．７６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，６ＮＨ）；１１．７２（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）。
【００６６】
粗５δ−［（１−メチル）アミノプロピル］チオメチルプリスチナマイシンＩＡは、実施例２と同様にして以下に記述するように得ることができる。
【００６７】
１５０ｃｍ^３のジクロロメタン及び４５ｃｍ^３のメタノールの混合物に溶解した３０ｇの５ε−メチレンプリスチナマイシンＩＡに、窒素大気下で、５．４９ｇの１−アミノ−２−メチル−２−プロパンチオール塩酸塩及び５．１ｃｍ^３のトリエチルアミンを−３０℃で加える。−２０〜−１５℃の温度で７．５時間攪拌した後、反応混合物を３０℃で減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固させる。得られた残留物を５００ｃｍ^３の蒸留水及び５００ｃｍ^３のジクロロメタンに溶解する。相の沈降が起こった後に水相を分離して取り出し、次いで３００ｃｍ^３のジクロロメタンで抽出する。有機相を合わせ、５００ｃｍ^３の蒸留水及び塩化ナトリウムで飽和した２００ｃｍ^３の蒸留水で連続して洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、３０℃で減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固させ、固体を得、これを３００ｃｍ^３のジエチルエーテル中で攪拌する。濾過した後、得られた固体を３０℃で乾燥させて（３０Ｐａ）３１．３ｇの粗５δ−［（１−メチル）アミノプロピル］チオメチルプリスチナマイシンＩＡを淡黄色に着色した粉末の形態で得、これをさらに精製せずに使用する。
【００６８】
実施例８
５γ（Ｓ），５δ（Ｒ）−２，２，４−トリメチル−［５γａ，５δｂ］−１，４−ヘキサヒドロチアゼピノプリスチナマイシンＩＥ
実施例４におけるように処理するが、３ｃｍ^３のアセトニトリル中１．５ｇの純粋でない５γ（Ｓ），５δ（Ｒ）−２，２−ジメチル−［５γａ，５δｂ］−１，４−ヘキサヒドロチアゼピノプリスチナマイシンＩＥ、１１８ｍｇのシアノ水素化ホウ素ナトリウム、２７８ｍｇのパラホルムアルデヒド及び０．３ｃｍ^３の酢酸から出発し、そして２０℃で１７．５時間攪拌した後、１．１３ｇの白色の粉末が得られ、そしてフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：容量で９８／２のジクロロメタン／メタノール）により精製して４５９ｍｇの５γ（Ｓ），５δ（Ｒ）−２，２，４−トリメチル−［５γａ，５δｂ］−１，４−ヘキサヒドロチアゼピノプリスチナマイシンＩＥを２２０℃で融解する白色の粉末の形態で得る。
質量スペクトル
ＤＣＩ（ＮＨ_３）ｍ／ｚ＝９８１，ＭＨ^＋
実施例９
５γ（Ｓ），５δ（Ｒ）−２，２−ジメチル−４−（４−ヒドロキシブチリル）［５γａ，５δｂ］−１，４−ヘキサヒドロチアゼピノプリスチナマイシンＩＥ
１００ｃｍ^３のジメチルホルムアミドに溶解した２．８５ｇの５γ（Ｓ），５δ（Ｒ）−２，２−ジメチル−４−（４−ブロモブチリル）［５γａ，５δｂ］−１，４−ヘキサヒドロチアゼピノプリスチナマイシンＩＥ及び０．４４ｃｍ^３のモルホリンを２４℃で窒素大気下で保った丸底フラスコ中に置く。４．５時間攪拌した後、混合物を１０００ｃｍ^３の蒸留水及び５００ｃｍ^３のジクロロメタン上に注ぐ。相の沈降が起こった後に有機相を分離して取り出し、５００ｃｍ^３の蒸留水で２回、次いで５００ｃｍ^３の塩化ナトリウム飽和溶液で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして３０℃で減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固させ、２．６ｇの油状物を得る。この残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：容量で９７／３のジクロロメタン／メタノール）により精製して固体を得、これをジエチルエーテル中で攪拌し、濾過し、そして２０℃で減圧下（３０Ｐａ）で乾燥させる。このようにして１４０ｍｇの５γ（Ｓ），５δ（Ｒ）−２，２−ジメチル−４−（４−ヒドロキシブチリル）［５γａ，５δｂ］−１，４−ヘキサヒドロチアゼピノプリスチナマイシンＩＥが、１９４℃で融解する固体の形態で得られる。
質量スペクトル
ＦＡＢ（ＮＢＡマトリックス）ｍ／ｚ＝１０５４，ＭＨ^＋
５γ（Ｓ），５δ（Ｒ）−２，２−ジメチル−４−（４−ブロモブチリル）［５γａ，５δｂ］−１，４−ヘキサヒドロチアゼピノプリスチナマイシンＩＥは、以下のようにして製造することができる。
【００６９】
２ｇの５γ（Ｓ），５δ（Ｒ）−２，２−ジメチル−［５γａ，５δｂ］−１，４−ヘキサヒドロチアゼピノプリスチナマイシンＩＥ、アミレン上の８０ｃｍ^３のジクロロメタン及び０．４４ｃｍ^３のトリエチルアミンを−１０℃で丸底フラスコ中に置き、続いてアミレン上の２０ｃｍ^３のジクロロメタンに溶解した０．３７８ｃｍ^３の４−ブロモブチリルクロリドを１時間１０分にわたって滴下して加える。２０℃で２２時間攪拌した後、０℃で、０．１４６ｃｍ^３のトリエチルアミン及び０．１２６ｃｍ^３の４−ブロモブチリルクロリドを加える。反応混合物を２０℃でさらに１８時間攪拌し、次いで４０ｃｍ^３の蒸留水中に注ぐ。得られた混合物を相の沈降により分離し、そして有機相を２０ｃｍ^３の蒸留水及び塩化ナトリウムで飽和した２０ｃｍ^３の水で連続して洗浄する。得られた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして３０℃で減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固させ、２．８９ｇの５γ（Ｓ），５δ（Ｒ）−２，２−ジメチル−４−（４−ブロモブチリル）［５γａ，５δｂ］−１，４−ヘキサヒドロチアゼピノプリスチナマイシンＩＥを黄色がかった白色の固体の形態で得、これを粗形態で使用する。
【００７０】
本発明はまた、純粋形態のまたは１もしくはそれ以上の適合し且つ製薬学的に許容しうる希釈剤もしくは添加剤との組み合わせの形態の、適宜塩の形態の、本発明による少なくとも一つのストレプトグラミン誘導体を含有する製薬学的組成物にも関する。本発明はまた、一般式（Ｉ）のストレプトグラミン（１つまたは複数）と組み合わせて、少なくとも一つのＡ群ストレプトグラミン誘導体もしくは適宜その塩の一つをさらに含有する場合の上記の製薬学的組成物にも関する。
【００７１】
本発明による組成物は、経口的、非経口的、局所的、直腸にもしくはエーロゾルとして使用することができる。
【００７２】
使用することができる経口投与のための固体組成物は、錠剤、丸剤、ゲルカプセル剤、散剤もしくは顆粒剤である。これらの組成物において、一般に組み合わせの形態の、本発明による有効生成物は、ショ糖、ラクトースもしくは澱粉のような１もしくはそれ以上の不活性希釈剤もしくは添加剤と混合される。これらの組成物は希釈剤以外の物質、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤もしくは制御放出を意図するコーティングを含んでなることができる。
【００７３】
使用することができる経口投与のための液体組成物は、水もしくは流動パラフィンのような不活性希釈剤を含有する製薬学的に許容しうる液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤及びエリキシル剤である。これらの組成物はまた希釈剤以外の物質、例えば湿潤剤、甘味料もしくは香料を含んでなることもできる。
【００７４】
非経口投与のための組成物は、滅菌した液剤もしくは乳剤であることができる。使用することができる溶媒もしくは賦形剤には、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、特にオリーブ油、及び注入可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチルが包含される。これらの組成物はまた添加剤、特に湿潤剤、等張剤、乳化剤、分散助剤及び安定剤を含有することもできる。
【００７５】
滅菌は、いくつかの方法において、例えば細菌学フィルターを用いて、放射線照射によりもしくは加熱することにより行うことができる。組成物はまた、使用時に滅菌水もしくはあらゆる他の注入可能な滅菌した媒質に溶解することができる滅菌した固体組成物の形態で製造することもできる。
【００７６】
局所投与のための組成物は、例えば、クリーム、軟膏、ローションもしくはエーロゾルであることができる。
直腸投与のための組成物は座薬もしくは直腸投与カプセル剤であり、これらは、有効成分に加えて、ココアバター、半合成グリセリドもしくはポリエチレングリコールのような賦形剤を含有する。
【００７７】
組成物はまたエーロゾルであることもできる。液体エーロゾルの形態での使用のためには、組成物は安定な滅菌した溶液または使用時に非発熱性滅菌水、食塩水もしくはあらゆる他の製薬学的に許容しうる賦形剤に溶解する固体組成物であることができる。直接吸入することを意図する乾式エーロゾルの形態での使用のためには、有効成分を細かく分割し、そして３０μｍ〜８０μｍの間の粒子サイズで水溶性の固体賦形剤もしくは希釈剤、例えばデキストラン、マンニトールもしくはラクトースと合わせる。
【００７８】
ヒト治療において、本発明による新規なストレプトグラミン誘導体は、細菌起源の感染の処置において特に有用である。用量は、所望の効果及び処置の期間により決まる。医師は、処置する個体に特有の年齢、体重、感染の程度及び他の因子により、処置の役割として最も適当であると考える投薬量を決定する。一般に、用量は、成人に対して経口的に、一日につき２もしくは３回服用する１ｇ〜３ｇの間の有効生成物である。
【００７９】
以下の実施例は、本発明による組成物を例示する。
【００８０】
実施例
２５０ｍｇの用量の有効生成物を含有し、そして以下の組成を有する錠剤を通常の技術に従って製造する：

Claims (12)

1. 一般式：
   

   

   式中：
   Ｒは水素原子、メチル基もしくは構造Ｒ’−ＣＨ_２−（Ｒ’は直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルである）のアルキル基または場合によりヒドロキシルで置換されていてもよいアシル基を表し、
   Ｒ_１及びＲ_２は同じもしくは異なることができ、水素原子もしくはアルキル基を表し、
   Ｒａはメチルもしくはエチル基であり、そして
   Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは以下の定義を有する：
   １）Ｒｂ及びＲｃは水素原子であり、そしてＲｄは水素原子またはメチルアミノもしくはジメチルアミノ基である、
   ２）Ｒｂは水素原子であり、Ｒｃは水素、塩素もしくは臭素原子であるか、またはアルケニル（３〜５Ｃ）基を表し、そしてＲｄは基−ＮＭｅ−Ｒ”’であり、ここで、Ｒ”’はアルキル、ヒドロキシアルキル（２〜４Ｃ）、もしくは場合によりフェニルで置換されていてもよいアルケニル（２〜８Ｃ）基、シクロアルキル（３〜６Ｃ）メチル、ベンジル、［１つまたはそれ以上のハロゲン原子またはヒドロキシル、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノ、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ基で置換された］置換されたベンジル、ヘテロシクリルメチルもしくはヘテロシクリルエチル基を表し、ここで、ヘテロシクリル部分は飽和もしくは不飽和で且つ５もしくは６員でありそして［アルキル、アルケニル（２〜８炭素）、シクロアルキル（３〜６炭素）、飽和もしくは不飽和のヘテロシクリル（４〜６員）、フェニル、Ｒ_１の定義について上記定義のとおりである置換されたフェニルもしくはベンジル基で］場合により置換されていてもよい硫黄、酸素及び窒素から選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有し、あるいはまた、Ｒ”’はシアノメチルもしくはカルボキシメチル基を表すか、または−ＣＯＲｅもしくは−ＣＨ_２ＣＯＲｅを表し、ここで、Ｒｅは−ＯＲ’ｅ［Ｒ’ｅはアルキル（１〜６炭素）、アルケニル（２〜６炭素）、ベンジルもしくはヘテロシクリルメチルであり、ここで、ヘテロシクリル部分は５もしくは６員でありそして硫黄、酸素及び窒素から選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する］であるか、またはＲｅはアルキルアミノ、アルキルメチルアミノ、ヘテロシクリルアミノもしくはヘテロシクリルメチルアミノ基であり、ここで、ヘテロシクリル部分は飽和しており且つ５もしくは６員でありそして場合によりアルキル、ベンジルもしくはアルキルオキシカルボニル基で置換されていてもよい硫黄、酸素及び窒素から選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する、
   ３）Ｒｂは水素原子であり、Ｒｄは−ＮＨＣＨ_３もしくは−Ｎ（ＣＨ_３）_２基であり、そしてＲｃは塩素もしくは臭素原子であるか、またはアルケニル（３〜５Ｃ）基を表す［Ｒｄが−Ｎ（ＣＨ_３）_２である場合］、
   ４）Ｒｂ及びＲｄは水素原子であり、そしてＲｃはハロゲン原子またはアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルオキシ、トリフルオロメトキシ、チオアルキル、アルキル（１〜６Ｃ）もしくはトリハロメチル基である、
   ５）Ｒｂ及びＲｃは水素原子であり、そしてＲｄはハロゲン原子またはエチルアミノ、ジエチルアミノもしくはメチルエチルアミノ、アルキルオキシもしくはトリフルオロメトキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキル（１〜６Ｃ）、フェニルもしくはトリハロメチル基である、
   ６）Ｒｂは水素原子であり、そしてＲｃはハロゲン原子またはアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルオキシ、トリフルオロメトキシ、チオアルキルもしくはアルキル（１〜３Ｃ）基であり、そしてＲｄはハロゲン原子またはアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルオキシ、トリフルオロメトキシ、チオアルキル、アルキル（１〜６Ｃ）もしくはトリハロメチル基である、
   ７）Ｒｃは水素原子であり、そしてＲｂ及びＲｄはメチル基を表す、
   特にことわらない限り、アルキルもしくはアシル基は直鎖状もしくは分枝鎖状であり、そして１〜４個の炭素原子を含有すると理解される、
   ５γ（Ｒ），５δ（Ｓ）もしくは５γ（Ｓ），５δ（Ｒ）形態またはその混合物の形態のストレプトグラミンＢ群誘導体、並びに存在する場合にはその塩。
2. Ｒが水素原子、メチル基もしくは構造Ｒ’−ＣＨ_２−（Ｒ’は直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルである）のアルキル基または場合によりヒドロキシルで置換されていてもよいアシル基を表し、
   Ｒ_１及びＲ_２が同じもしくは異なることができ、水素原子もしくはアルキル基を表し、
   Ｒａがエチル基であり、そして
   Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄが以下の定義を有する：
   １）Ｒｂ及びＲｃは水素原子であり、そしてＲｄはメチルアミノもしくはジメチルアミノ基である、
   ２）Ｒｂは水素原子であり、Ｒｄは−ＮＨＣＨ_３もしくは−Ｎ（ＣＨ_３）_２基であり、そしてＲｃは塩素原子である、
   ことを特徴とする請求項１において請求したとおりの誘導体。
3. ５γ（Ｓ），５δ（Ｒ）［５γａ，５δｂ］−１，４−ヘキサヒドロチアゼピノプリスチナマイシンＩＥであることを特徴とする請求項１及び２のいずれかにおいて請求したとおりの誘導体。
4. ４ε−クロロ−５γ（Ｓ），５δ（Ｒ）［５γａ，５δｂ］−１，４−ヘキサヒドロチアゼピノプリスチナマイシンＩＥであることを特徴とする請求項１及び２のいずれかにおいて請求したとおりの誘導体。
5. ５γ（Ｒ），５δ（Ｓ）−２，２−ジメチル−［５γａ，５δｂ］−１，４−ヘキサヒドロチアゼピノプリスチナマイシンＩＥであることを特徴とする請求項１及び２のいずれかにおいて請求したとおりの誘導体。
6. ５γ（Ｓ），５δ（Ｒ）−２，２−ジメチル−４−（４−ヒドロキシブチリル）［５γａ，５δｂ］−１，４−ヘキサヒドロチアゼピノプリスチナマイシンＩＥであることを特徴とする請求項１及び２のいずれかにおいて請求したとおりの誘導体。
7. 一般式：
   

   

   式中、
   Ｒ_１及びＲ_２は請求項１において定義したとおりである、
   のアミノメルカプタンを、一般式：
   

   

   式中、
   Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは請求項１において定義したとおりである、
   のＢ群シネルジスチン（ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｎ）誘導体と反応させ、その後、得られる５δ−アミノエチルチオメチル誘導体を還元処理に供し、場合により立体異性体を分離し、そして／またはヘキサヒドロチアゼピノ環を請求項１において定義したとおりである基Ｒで置換してもよく、そして適宜、得られる生成物を場合により酸との付加塩に、それらが存在する場合には、転化してもよいことを特徴とする請求項１において請求したとおりのストレプトグラミン誘導体の製造方法。
8. 請求項１において定義したとおりであるアルキル基を表す基Ｒを置換するために、置換を一般式：
   Ｒ−ＣＨＯ　（ＩＶ）
   式中、
   Ｒは請求項１において定義したとおりである、
   のアルデヒドで、Ｒが水素原子である対応する誘導体の還元媒質における処理により行うことを特徴とする請求項７において請求したとおりの方法。
9. Ｒが場合によりヒドロキシル基で置換されていてもよいアシル基である請求項１において請求したとおりのストレプトグラミン誘導体を得るために、Ｒが水素原子である対応する誘導体のアシル化を、分子の残りに影響を及ぼさない任意の既知の方法により行うことを特徴とする請求項７において請求したとおりの方法。
10. 純粋な形態のもしくは少なくとも一つのＡ群ストレプトグラミン誘導体との組み合わせの形態の、適宜塩の形態の、そして／または１種もしくはそれ以上の適合し且つ製薬学的に許容しうる希釈剤もしくは添加剤との組み合わせの形態の請求項１において請求したとおりの少なくとも一つのＢ群ストレプトグラミン誘導体を含んでなる製薬学的組成物。
11. Ａ群ストレプトグラミン誘導体が、プリスチナマイシンＩＩＡ、プリスチナマイシンＩＩＢ、プリスチナマイシンＩＩＣ、プリスチナマイシンＩＩＤ、プリスチナマイシンＩＩＥ、プリスチナマイシンＩＩＦ及びプリスチナマイシンＩＩＧから、または既知の半合成誘導体から、または一般式：
    

    

    式中、
    Ｒ_１は基−ＮＲ’Ｒ”［ここで、Ｒ’は水素原子もしくはメチル基であり、そしてＲ”は水素原子またはアルキル、シクロアルキル、アリル、プロパルギルもしくはベンジル基または基−ＯＲ”’であり、Ｒ”’は水素原子またはアルキル、シクロアルキル、アリル、プロパルギルもしくはベンジル基である］、または基−ＮＲ_３Ｒ_４［Ｒ_３及びＲ_４はメチル基を表すか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になってまた窒素、酸素及び硫黄から選択される別のヘテロ原子も含有することができる飽和もしくは不飽和の４もしくは５員の複素環を形成することができる］であり、Ｒ_２は水素原子またはメチルもしくはエチル基であり、そして結合−−−は単結合もしくは二重結合を表す、
    の誘導体から、あるいはまた一般式：
    

    

    式中、
    Ｒ_１はハロゲン原子またはアジドもしくはチオシアナト基を表し、Ｒ_２は水素原子またはメチルもしくはエチル基を表し、Ｒ_３は水素原子または置換されていてもよい脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）、複素環式もしくはヘテロシクリルアリファティックエステル残基を表し、そして結合−−−は単結合（２７Ｒ立体化学）もしくは二重結合を表す、
    の半合成誘導体、並びに存在する場合にはその塩から、特に、エステル残基Ｒ_３が基Ｒ’_３−ＣＯ−から選択することができ：ここで、Ｒ’_３は置換されていないかもしくは［場合により基ＮＲ”Ｒ”’を保有していてもよいアルキル［ここで、基Ｒ”及びＲ”’は同じもしくは異なることができ、水素原子もしくはそれらが結合している窒素原子と一緒になって場合により酸素、硫黄及び窒素から選択される別のヘテロ原子を含んでなってもよい飽和もしくは不飽和の３〜８員のヘテロシクリル基を形成することができるアルキル基であることができ、該複素環それ自体は１つもしくはそれ以上の基（飽和もしくは不飽和の３〜８員のアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシアルキル、アルキルオキシカルボニルアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルアルキルまたは−ＣＨ_２−ＣＯ−ＮＲ”Ｒ”’）で置換されていることができ、あるいはまた、Ｒ”及び／もしくはＲ”’は飽和もしくは不飽和の３〜８員のヒドロキシアルキル、フェニルもしくはヘテロシクリルアルキル基であることができる］、ＮＲ”Ｒ”’が上記定義のとおりである基−ＣＯ−ＮＲ”Ｒ”’、または上記定義のとおりであるＮＲ”Ｒ”’で置換されたアルキルもしくはアシル基から選択される１つまたはそれ以上の基で］フェニル基上で置換されているフェニルもしくはフェニルアルキルであり、あるいはまた、Ｒ’_３は［それら自体が場合によりカルボキシル基もしくは上記定義のとおりである基ＮＲ”Ｒ”’を保有していてもよいアルキルオキシもしくはアルキルチオ基で置換されていてもよいアルキルから選択されるか、または上記定義のとおりであるＮＲ”Ｒ”’で置換されていることができるアシルオキシから選択される］１つもしくはそれ以上の基でフェニル基上で置換されているフェニルもしくはフェニルアルキル基から選択することができ、あるいはまた、Ｒ’_３は［カルボキシルもしくはカルボキシアルキルジスルファニル基で、または基ＮＲ”Ｒ”’、−ＣＨ_２−ＮＲ”Ｒ”’、−ＣＯ−ＮＲ”Ｒ”’で、または場合によりＮＲ”Ｒ”’が上記定義のとおりであるＮＲ”Ｒ”’もしくは−ＣＯ−ＮＲ”Ｒ”’で置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル、アルキルオキシもしくはアルキルジスルファニル基で］場合により置換されていてもよいアルキル及びシクロアルキル基から選択することができ、あるいはまた、Ｒ’_３は［それら自体が場合によりＮＲ”Ｒ”’で置換されていてもよいアルキルもしくはアシルで］場合により置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の３〜８員のヘテロシクリル基から選択することができる一般式（β）の生成物から選択されることを特徴とする請求項１０において請求したとおりの製薬学的組成物。
12. 請求項１において請求したとおりのＢ群ストレプトグラミン誘導体と、請求項６において定義したとおりの少なくとも一つのＡ群ストレプトグラミン誘導体との組み合わせ。