KR20010022295A - 스트렙토그래민, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 조성물 - Google Patents
스트렙토그래민, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 조성물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20010022295A KR20010022295A KR1020007000874A KR20007000874A KR20010022295A KR 20010022295 A KR20010022295 A KR 20010022295A KR 1020007000874 A KR1020007000874 A KR 1020007000874A KR 20007000874 A KR20007000874 A KR 20007000874A KR 20010022295 A KR20010022295 A KR 20010022295A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- radical
- formula
- isomer
- alkyl
- derivative
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 76
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- -1 alkyl radicals Chemical class 0.000 claims abstract description 55
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 41
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims abstract description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 12
- 108010034396 Streptogramins Proteins 0.000 claims abstract description 11
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 8
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical compound C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical compound [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 108010079780 Pristinamycin Proteins 0.000 claims description 34
- RLNUPSVMIYRZSM-UHFFFAOYSA-N Pristinamycin Natural products CC1OC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)NC(=O)C2CC(=O)CCN2C(=O)C(CC=2C=CC(=CC=2)N(C)C)CCN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(CC)NC(=O)C1NC(=O)C1=NC=CC=C1O RLNUPSVMIYRZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 229960003961 pristinamycin Drugs 0.000 claims description 33
- DAIKHDNSXMZDCU-OUDXUNEISA-N pristinamycin-IIA Natural products CC(C)[C@H]1OC(=O)C2=CCCN2C(=O)c3coc(CC(=O)C[C@H](O)C=C(C)C=CCNC(=O)C=C[C@@H]1C)n3 DAIKHDNSXMZDCU-OUDXUNEISA-N 0.000 claims description 33
- JOOMGSFOCRDAHL-XKCHLWDXSA-N pristinamycin-IIB Natural products CC(C)[C@@H]1OC(=O)[C@H]2CCCN2C(=O)c3coc(CC(=O)C[C@@H](O)C=C(C)C=CCNC(=O)C=C[C@H]1C)n3 JOOMGSFOCRDAHL-XKCHLWDXSA-N 0.000 claims description 33
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 24
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 8
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 claims description 6
- 108010063479 Streptogramin Group B Proteins 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 4
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 claims description 4
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 claims description 4
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 108010063483 Streptogramin Group A Proteins 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- YVMBAUWDIGJRNY-BESUKNQGSA-N 4o8o7q7iu4 Chemical compound C1C(=O)C[C@H](O)\C=C(/C)\C=C\CNC(=O)\C=C\[C@@H](C)[C@@H](C(C)C)OC(=O)C2=CCCN2C(=O)C2=COC1=N2.N([C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(N2CCC[C@H]2C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC(=CC=2)N(C)C)C(=O)N2CCC(=O)C[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@@H]1C)C=1C=CC=CC=1)=O)CC)C(=O)C1=NC=CC=C1O YVMBAUWDIGJRNY-BESUKNQGSA-N 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 claims description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 2
- FEPMHVLSLDOMQC-CPKGNLGUSA-N virginiamycin s1 Chemical compound N([C@@H]1C(=O)N[C@H](C(N2CCC[C@@H]2C(=O)N(C)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N2CCC(=O)C[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@@H]1C)C=1C=CC=CC=1)=O)CC)C(=O)C1=NC=CC=C1O FEPMHVLSLDOMQC-CPKGNLGUSA-N 0.000 claims description 2
- AVCLYXFQZNDKMW-UHFFFAOYSA-N virginiamycin s3 Chemical compound CC1OC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)NC(=O)C2CC(=O)C(O)CN2C(=O)C(CC=2C=CC=CC=2)N(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(CC)NC(=O)C1NC(=O)C1=NC=CC=C1O AVCLYXFQZNDKMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 abstract 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 83
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 48
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 40
- MVTQIFVKRXBCHS-SMMNFGSLSA-N N-[(3S,6S,12R,15S,16R,19S,22S)-3-benzyl-12-ethyl-4,16-dimethyl-2,5,11,14,18,21,24-heptaoxo-19-phenyl-17-oxa-1,4,10,13,20-pentazatricyclo[20.4.0.06,10]hexacosan-15-yl]-3-hydroxypyridine-2-carboxamide (10R,11R,12E,17E,19E,21S)-21-hydroxy-11,19-dimethyl-10-propan-2-yl-9,26-dioxa-3,15,28-triazatricyclo[23.2.1.03,7]octacosa-1(27),6,12,17,19,25(28)-hexaene-2,8,14,23-tetrone Chemical compound CC(C)[C@H]1OC(=O)C2=CCCN2C(=O)c2coc(CC(=O)C[C@H](O)\C=C(/C)\C=C\CNC(=O)\C=C\[C@H]1C)n2.CC[C@H]1NC(=O)[C@@H](NC(=O)c2ncccc2O)[C@@H](C)OC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H]2CC(=O)CCN2C(=O)[C@H](Cc2ccccc2)N(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C1=O)c1ccccc1 MVTQIFVKRXBCHS-SMMNFGSLSA-N 0.000 description 35
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 35
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 34
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 32
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 31
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 29
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 26
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 25
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 25
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 24
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 24
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 23
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 16
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 12
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 12
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 12
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 8
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 8
- WGMMEIVDLOPSJN-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;dichloromethane;methanol Chemical compound OC.CC#N.ClCCl WGMMEIVDLOPSJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 7
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 6
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010080702 Virginiamycin Proteins 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 3
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-amine Chemical compound NCC#C JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N tes-adt Chemical class C1=C2C(C#C[Si](CC)(CC)CC)=C(C=C3C(SC=C3)=C3)C3=C(C#C[Si](CC)(CC)CC)C2=CC2=C1SC=C2 NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 239000004188 Virginiamycin Substances 0.000 description 2
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N hydron;o-methylhydroxylamine;chloride Chemical compound Cl.CON XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 238000004810 partition chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003842 virginiamycin Drugs 0.000 description 2
- 235000019373 virginiamycin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- BHRZNVHARXXAHW-SCSAIBSYSA-N (2r)-butan-2-amine Chemical compound CC[C@@H](C)N BHRZNVHARXXAHW-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- BHRZNVHARXXAHW-BYPYZUCNSA-N (2s)-butan-2-amine Chemical compound CC[C@H](C)N BHRZNVHARXXAHW-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241001625939 Pristina Species 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 241001518258 Streptomyces pristinaespiralis Species 0.000 description 1
- 241000187122 Streptomyces virginiae Species 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000721 bacterilogical effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- OMXSZSVYDSCKFV-UHFFFAOYSA-N butan-1-ol ethanol ethyl acetate hydrate Chemical compound O.CCO.CCCCO.CCOC(C)=O OMXSZSVYDSCKFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRCFXGAMWKDGLA-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;hydrate Chemical compound O.O=[Si]=O LRCFXGAMWKDGLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HZQXXYJHLCSUGQ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate hexane methanol hydrate Chemical compound O.OC.CCCCCC.CCOC(C)=O HZQXXYJHLCSUGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- XIQUJVRFXPBMHS-UHFFFAOYSA-N hydron;o-prop-2-enylhydroxylamine;chloride Chemical compound Cl.NOCC=C XIQUJVRFXPBMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTVYGDJRKCXTRA-UHFFFAOYSA-N hydron;pyrrolidin-1-amine;chloride Chemical compound Cl.NN1CCCC1 KTVYGDJRKCXTRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 239000008263 liquid aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001055 magnesium Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- NUXCOKIYARRTDC-UHFFFAOYSA-N o-ethylhydroxylamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCON NUXCOKIYARRTDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDVFCJYDSZGNLJ-UHFFFAOYSA-N o-propylhydroxylamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCON FDVFCJYDSZGNLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000001698 pyrogenic effect Effects 0.000 description 1
- WTHRRGMBUAHGNI-LCYNINFDSA-N quinupristin Chemical compound N([C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(N2CCC[C@H]2C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC(=CC=2)N(C)C)C(=O)N2C[C@@H](CS[C@H]3C4CCN(CC4)C3)C(=O)C[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@@H]1C)C=1C=CC=CC=1)=O)CC)C(=O)C1=NC=CC=C1O WTHRRGMBUAHGNI-LCYNINFDSA-N 0.000 description 1
- 108700028429 quinupristin Proteins 0.000 description 1
- 229960005442 quinupristin Drugs 0.000 description 1
- 229960004029 silicic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
- C07K5/06182—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Pristinamycin II; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
본 발명은 화학식 1의 스트렙토그래민의 A 그룹 유도체, 및 이의 염에 관한 것이다.
화학식 1
상기식에서,
R1은 라디칼 -NR′R″를 나타내고 R′은 수소 원자 또는 메틸 라디칼을 나타내며, R″는 수소 원자 또는 알킬, 사이클로알킬, 알릴, 프로피닐, 벤질 라디칼 또는 -OR″ ′라디칼을 나타내며, R″′은 수소 원자 또는 알킬, 사이클로알킬, 알릴, 프로피닐 또는 벤질 라디칼 또는 -NR3R4를 나타내며, R3와 R4는 메틸 라디칼을 나타내거나, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 질소, 산소 또는 황 중에서 선택된 다른 헤테로 원자를 추가로 함유할 수 있는 5 또는 6 개의 쇄를 갖는 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 화합물을 형성할 수 있으며,
R2는 수소 원자 또는 메틸 또는 에틸 라디칼이며,
결합는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내며,
달리 언급하지 않는 한, 알킬 라디칼은 직쇄 또는 측쇄이고 1 내지 6 개의 탄소 원자를 함유하며; 사이클로알킬 라디칼은 3 내지 4 개의 탄소 원자를 함유하며; 16 위치에서의 쇄는: R″가 -OR″′또는 -NR3R4가 아닐 때는, R 에피머 또는 R 에피머가 대부분을 구성하는 R 및 S 에피머의 혼합물을 나타내고, R″가 -OR″′또는 -NR3R4일 때는, R 및 S 에피머 및 이들의 혼합물을 의미한다.
이러한 신규 유도체는 임의로 스트렙토그래민 B 그룹 성분과 배합하여 항미생물제로서 특히 유용하다.
Description
공지의 스트렙토그래민 중에서, 스트렙토마이세스 프리스티내스피랄리스(Streptomyces pristinaespiralis)에 의해 생성된 천연 기원의 항균물질인 프리스티나마이신(RP 7293)은 1955년에 최초로 분리되었다. Pyrostacine7이라는 이름으로 판매되는 프리스티나마이신은 주로 프리스티나마이신 IA와 배합된 프리스티나마이신 IIA로 구성된다.
스트렙토그래민의 다른 부류의 항균물질: 버지니아마이신은 스트렙토마이세스 버지니애(Streptomyces virginiae, ATCC 13161)로부터 제조되어 왔다[참조문헌:Antibiotics and Chemotherapy, 5, 632 (1955)]. 버지니아마이신(스타필로마이신7)은 S 인자와 결합된 M1인자로 주로 구성된다.
하기 화학식의 스트렙토그래민의 반합성 유도체가 EP 135410 및 EP 191662에 기재되어 있다.
화학식
상기식에서,
n은 0 내지 2이다.
B 그룹 스트렙토그래민의 반합성 성분과 결합되어, 이들은 상승작용을 나타내며 주사 경로에 의해 사용될 수 있다.
달리 언급하지 않는 한, 화학식 1에서, 알킬 라디칼은 직쇄 또는 측쇄이고 1 내지 6 개의 탄소 원자를 함유하며; 사이클로알킬 라디칼은 3 내지 4 개의 탄소 원자를 함유하며; 16 위치의 쇄는: R″가 -OR″′또는 -NR3R4가 아닐 때는, R 에피머 또는 R 에피머가 우세한 R 및 S 에피머의 혼합물을 의미하고, R″가 -OR″′또는 -NR3R4일 때는, R 및 S 에피머 및 이들의 혼합물을 의미한다.
R″가 라디칼 -NR3R4이고 R3와 R4가 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 포화 또는 불포화 4원 또는 5원 헤테로사이클을 형성할 때, 후자는 특히 아제티딘, 아졸리딘 또는 이미다졸릴일 수 있다.
본 발명은 특히 유리한 항균활성 및 양호한 정도의 대사 안정성을 보이는 화학식 1의 A 그룹 스트렙토그래민 유도체, 및 이의 염에 관한 것이다.
상기식에서,
R1은 라디칼 -NR′R″를 나타내고 R′은 수소 원자 또는 메틸 라디칼을 나타내며, R″는 수소 원자 또는 알킬, 사이클로알킬, 알릴, 프로피닐, 벤질 또는 -OR″ ′라디칼을 나타내며, R″′은 수소 원자 또는 알킬, 사이클로알킬, 알릴, 프로피닐 또는 벤질 라디칼을 나타내거나, R″는 -NR3R4를 나타내며, R3와 R4는 메틸 라디칼을 나타낼 수 있거나, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 질소, 산소 또는 황 중에서 선택된 다른 헤테로 원자를 추가로 함유할 수 있는 포화 또는 불포화 4원 또는 5원 헤테로사이클을 형성할 수 있으며,
R2는 수소 원자 또는 메틸 또는 에틸 라디칼이며,
결합는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타낸다.
화학식 1의 스트렙토그래민 유도체는 화학식 3의 아민을 작용시키고,
이어서, 수득된 중간체 엔아민(또는 옥심)을 환원시키기 위한 제제를 작용시킨 다음,
R′이 메틸 라디칼인 화학식 1의 스트렙토그래민 유도체를 수득하고자 하는 경우, 포름알데하이드 또는 동일반응계에서 포름알데하이드를 생성하는 유도체의 작용에 의한 제 2 환원성 아민화를 수행한 다음,
중간체 엔아민을 환원시킴으로써, 화학식 2의 천연 프리스티나마이신 성분으로부터 제조될 수 있다.
상기식에서,
R2및 R″는 전술한 바와 같다.
아민의 작용은 일반적으로, 알콜(예를 들면, 메탄올 또는 에탄올), 염소화 용매(예를 들면, 디클로로메탄, 디클로로에탄 또는 클로로포름), 니트릴(예를 들면, 아세토니트릴), 또는 피리딘 같은 유기 용매 중, 0 내지 30EC에서, 임의로는 예를 들면, 황산마그네슘 또는 황산나트륨 같은 탈수제 또는 분자체의 존재하에 수행된다. 바람직하게는, 절차는 불활성 대기 중(예를 들면, 아르곤)에서 수행된다. 아민 염을 반응시키는 것도 가능하다. 바람직하게는, 결합이 이중 결합을 나타내는 유도체를 제조하기 위해서는, 절차를 니트릴(예를 들면, 아세토니트릴) 같은 유기 용매 중, 유기산(예를 들면, 아세트산) 같은 산의 존재하에 수행되며; 이 경우, 탈수제의 첨가는 필요하지 않다. R″가 라디칼 -OR″′인 화학식 1의 스트렙토그래민 유도체를 제조할 경우, 화학식 4의 중간체 옥심을 분리한 다음, 이 산물을 R′이 수소 원자인 화학식 1의 유도체로 환원시키고, 임의로 이를 후속 환원성 아민화 작업에 사용할 수 있다.
상기식에서,
R2및 R ″′는 전술한 바와 같다.
환원은 아민화 반응에 대해 전술한 유기 용매 중 유기산(예를 들면, 아세트산)의 존재하에 환원제, 예를 들면, 알칼리 금속 보로하이드라이드(예를 들면, 나트륨 시아노보로하이드라이드 또는 트리아세톡시보로하이드라이드)의 작용에 의해 수행된다.
경우에 따라, 후속 환원성 아민화 작업은 이치환 아민을 수득하고자 하는 경우에 유사 조건하에서 수행된다.
본 발명에 따라, 화학식 1의 스트렙토그래민 유도체는 또한, 목적하는 R″라디칼에 상응하는 케톤을 화학식 5의 아민-함유 유도체에 작용시키고,
이어서, R′이 메틸 라디칼인 화학식 1의 스트렙토그래민 유도체를 수득하고자 하는 경우, 포름알데하이드 또는 동일 반응계에서 포름알데하이드를 생성하는 유도체의 작용에 의한 제 2 환원성 아민화 및 중간체 엔아민의 환원에 의해 제조될 수 있다.
상기식에서,
R2는 전술한 바와 같다.
반응은 전술한 바와 유사한 조건하에서 수행된다.
화학식 1의 아민은 화학식 2의 스트렙토그래민 유도체로부터 전술한 바와 같이 제조될 수 있다.
화학식 2의 프리스티나마이신 유도체는 각각, 프리스티나마이신 IIA(PIIA), 프리스티나마이신 IIB(PIIB), 프리스티나마이신 IIC(PIIC), 프리스티나마이신 IID(PIID), 프리스티나마이신 IIF(PIIF), 및 프리스티나마이신 IIG(PIIG)에 상응하며 이들은 천연 프리스티나마이신의 공지 성분이다. 성분 PIIF및 PIIG는 유럽 특허 출원 EP 614910에 기재되어 있다.
프리스티나마이신 IIC(PIIC) 및 프리스티나마이신 IID(PIID)는 문헌[참조:J.C. Barriere et al., Expert. Opin, Invest. Drugs, 3(2), 115-31 (1994)]에 기재된 바와 같이 수득될 수 있다.
천연의 A 그룹 스트렙토그래민[화학식 2의 스트렙토그래민] 성분의 제조와 분리는 문헌[참조:J. Preud'homme et al., Bull. Soc. Chim. Fr., Vol. 2, 585 (1968)]에 기재된 방법에 따라 또는 이와 유사한 방법에 의해 발효 육즙으로부터 성분의 발효 및 분리에 의해 수행된다.
이와 다른 방법으로, A 그룹의 천연 성분 제조는 특허출원 FR 2,689,518에 기재된 바와 같이, 특이적 발효에 의해 수행될 수 있다.
화학식 1의 스트렙토그래민 유도체는 경우에 따라, 결정 또는 크로마토그래피와 같은 물리적 방법에 의해 정제할 수 있다.
화학식 1의 유도체는 특히 16R 에피머 형태로 수득될 수 있다. 16R 에피머 형태 및 16S 에피머 형태의 분리는 16R 및 16S 에피머의 혼합물로부터, 섬광 크로마토그래피, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 또는 원심분리성 분배 크로마토그래피(CPC)에 의해 수행될 수 있다.
화학식 1의 스트렙토그래민 유도체는 공지 방법에 의해 산과의 부가염 상태로 전환시킬 수 있다. 이러한 염도 본 발명의 범위에 포함됨이 숙지된다.
약학적으로 허용되는 산과의 부가염으로는, 무기산으로 형성된 염(하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 나이트레이트, 설페이트) 또는 유기산으로 형성된 염(석시네이트, 푸마레이트, 타트레이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 말리에이트, 시트레이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 페닐설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 이세티오네이트, 나프틸설포네이트 또는 캠포설포네이트), 또는 이들 화합물의 치환 유도체로 형성된 염을 들 수 있다.
본 발명에 따른 스트렙토그래민 유도체는 항균성 및 B 그룹 스트렙토그래민 유도체의 항균 활성을 상승작용시키는 성질이 있다. 이들은 단독으로든 배합상태로든 이들의 활성으로 해서, 및 기존의 공지 A 그룹 유도체에 비해 이들의 증진된 대사 안정성으로 해서 특히 유리하다.
이들이 B 그룹 스트렙토그래민의 성분 또는 유도체와 배합될 때, 이들은 경구 투여형을 수득하고자 하는지 비경구 투여형을 수득하고자 하는 지에 따라, 천연 성분:프리스티나마이신 IA, 프리스티나마이신 IB, 프리스티나마이신 IC, 프리스티나마이신 ID, 프리스티나마이신 IE, 프리스티나마이신 IF, 프리스티나마이신 IG, 버지니아마이신 S1, S3또는 S4, 버나마이신 B 또는 C, 에타마이신으로부터 또는 특허 또는 특허출원 US 4,618,599, US 4,798,827, US 5,326,782, EP 772630 또는 EP 770132에 기재된 반합성 유도체, 특히 화학식 A의 스트렙토그래민 유도체 중에서 선택될 수 있다.
화학식 A
상기식에서,
1. Rb, Rc, Re 및 Rf는 수소 원자이고, Rd는 수소 원자 또는 디메틸아미노 라디칼이며, Ra는 화학식 -CH2R′a의 라디칼이며, 여기에서 R′a는 알킬로 치환될 수 있는 3-피롤리디닐티오 또는 3- 또는 4-피페리딜티오, 1 또는 2 개의 하이드록시설포닐, 알킬아미노, 디알킬아미노(이 자체는 머캅토 또는 디알킬아미노로 임의로 치환된다)로 치환되거나, 1 또는 2 개의 임의로 치환된 피페라진 환, 모폴리노, 티오모폴리노, 피페리디노, 1-피롤리디닐, 2-, 3- 또는 4-피페리디닐 또는 2- 또는 3-피롤리디닐(알킬로 치환될 수 있다)로 치환된 알킬티오이거나, Ra는 화학식 =CHR′a의 라디칼이고, 여기에서 R′a는 알킬로 치환될 수 있는 3-피롤리디닐아미노, 3- 또는 4-피페리딜아미노, 3-피롤리디닐옥시, 3- 또는 4-피페리딜옥시, 3-피롤리디닐티오, 3- 또는 4-피페리딜티오이거나, R′a는 알킬아미노, 알킬옥시 또는 1 또는 2 개의 하이드록시설포닐, 알킬아미노, 디알킬아미노(이 자체는 디알킬아미노로 임의로 치환됨)로 치환되거나,
트리알킬암모니오, 4- 또는 5-이미다졸릴로 치환되거나, 또는 1 또는 2 개의 임의로 치환된 피페라진 환, 모폴리노, 티오모폴리노, 피페리디노, 1-피롤리디닐, 2-, 3- 또는 4-피페리디닐 또는 2- 또는 3-피롤리디닐(알킬로 치환될 수 있음)로 치환된 알킬티오이거나,
Ra는 3- 또는 4-퀴누클리디닐티오메틸 라디칼이거나,
2. Ra는 수소 원자이고,
a)Rb, Re 및 Rf는 수소 원자이고, Rd는 라디칼 -NHCH3또는 -N(CH3)2이며 Rc는 염소 또는 브롬 원자이거나, 탄소수 3 내지 5의 알케닐 라디칼을 나타내거나[Rd가 -N(CH3)2일 경우],
b)Rb, Rd, Re 및 Rf는 수소 원자를 나타내고 Rc는 할로겐, 또는 아미노모노알킬, 아미노디알킬, 알킬옥시, 트리플루오로메틸옥시, 티오알킬, C1-C3알킬 또는 트리할로메틸 라디칼이거나,
c)Rb, Rc, Re 및 Rf는 수소 원자를 나타내고 Rd는 할로겐, 또는 에틸아미노, 디에틸아미노 또는 메틸에틸아미노, 알킬옥시 또는 트리플루오로메틸옥시, 티오알킬, C1-C6알킬, 아릴 또는 트리할로메틸 라디칼이거나,
d)Rb, Re 및 Rf는 수소 원자를 나타내고 Rc는 할로겐 또는 아미노모노알킬 또는 아미노디알킬, 알킬옥시 또는 트리플루오로메틸옥시, 티오알킬 또는 C1-C3알킬 라디칼이며, Rd는 할로겐 또는 아미노, 아미노모노알킬 또는 아미노디알킬, 알킬옥시 또는 트리플루오로메틸옥시, 티오알킬, C1-C6알킬 또는 트리할로메틸 라디칼이거나,
e)Rc, Re 및 Rf는 수소 원자를 나타내고 Rb 및 Rd는 메틸 라디칼을 나타낸다.
본 발명에 따른 유도체 및 B 그룹 스트렙토그래민의 배합물도 본 발명의 범위내에 포함됨이 숙지된다.
생체내에서, 마우스를 스태필로코커스 오레우스 IP 8203으로 25 내지 150 mg/kg의 용량으로 경구 및/또는 피하 경로로 실험적으로 감염시킬 경우(CD50), 이들은 프로스티나마이신 IA또는 퀴누프리스틴의 프리스티나마이신 IB의 항미생물 활성을 상승작용시킨다(30/70 배합비).
최종적으로, 본 발명에 따른 산물은 독성이 낮기 때문에 특히 유리하다. 어떤 산물도 300 mg/kg 이상의 용량에서 피하 경로에 의해 독성을 보이지 않았다.
R1이 라디칼 -NR′R″이고 R′이 수소 원자 또는 메틸 라디칼이고 R″가 수소 원자, 알킬, 사이클로알킬, 알릴, 프로피닐, 벤질 또는 -OR″′라디칼이며, R″′이 탄소수 1 내지 6의 알킬 라디칼, 알릴 또는 프로피닐 라디칼이거나, R″는 -NR3R4를 나타내고, R3및 R4는 메틸 라디칼을 나타내거나, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 질소, 산소 또는 황 중에서 선택된 다른 헤테로 원자를 추가로 함유할 수 있는 포화 또는 불포화 4원 또는 5원 헤테로사이클을 형성할 수 있으며, R2는 수소 원자 또는 메틸 또는 에틸 라디칼이며, 결합는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내며 16 위치에서의 쇄가: R″이 -OR″′또는 -NR3R4가 아닐 때는, R 에피머 또는 R 에피머가 우세한 R 및 S 에피머의 혼합물을 의미하고, R″이 -OR″′또는 -NR3R4일 때는, R 및 S 에피머 및 이들의 혼합물을 의미하는 화학식 1의 산물, 및 이의 염; 및 이들 산물 중에서, 특히 R1이 라디칼 -NR′R″이고 R′이 수소 원자 또는 메틸 라디칼이고, R″이 수소 원자, 탄소수 1 내지 4의 알킬 라디칼, 사이클로알킬, 알릴, 프로피닐, 벤질 또는 -OR″′라디칼이고, R″′이 탄소수 1 내지 3의 알킬 라디칼, 또는 알릴 또는 프로피닐 라디칼이거나, R″는 -NR3R4를 나타내고, R3와 R4는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 5원 포화 헤테로사이클을 형성할 수 있으며, R2는 메틸 또는 에틸 라디칼이며, 결합는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내며 16 위치에서의 쇄가 전술한 바와 같은 화학식 1의 유도체 및 이의 염이 특히 관심을 끈다.
특히, 이들 산물 중에서, 하기의 유도체가 관심의 대상이 된다:
(16R)-16-디메틸아미노-16-데옥소프리스티나마이신 IIA;
(16R)-16-메톡시아미노-16-데옥소프리스티나마이신 IIB;
(16R)-16-에톡시아미노-16-데옥소프리스티나마이신 IIB;
(16R)-16-알릴옥시아미노-16-데옥소프리스티나마이신 IIB;
(16R)-16-메톡시아미노-16-데옥소프리스티나마이신 IIA.
하기 실시예는 본 발명을 설명하며 이에 제한되지는 않는다.
하기 실시예에서, 16-데옥소프리스티나마이신 IIA(또는 IIB)는 16 위치에서의 케톤 작용기가 2 개의 수소 원자로 치환됨을 의미한다.
실시예 1
(16R)-16-벤질아미노-16-데옥소프리스티나마이신 IIB
황산마그네슘 3 g 및 벤질아민 0.328 cm3을 약 20EC에서, 아르곤 대기 하에, 메탄올 15 cm3중의 프리스티나마이신 IIB1.06 g 용액에 가한다. 24 시간 교반한 후, 나트륨 시아노보로하이드라이드 0.151 g 및 아세트산 0.5 cm3을 가한다. 반응 혼합물을 1 시간 교반한 다음 셀라이트 상에서 여과한다. 셀라이트를 메탄올 100 cm3으로 세척하고, 여액을 감압하(2.7 kPa)에서 농축시켜 잔사를 수득하고 이를 디클로로메탄 200 cm3에 희석한다. 유기상을 5% 탄산수소나트륨 수용액 100 cm3으로 2회 희석한다. 유기상을 경사시키고 수성상을 디클로로메탄 50 cm3에 2회 취한다. 유기상을 합하여 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과한 다음 감압하(2.7 kPa)에 농축건고시켜 잔사 1.3 g을 수득하고 이를 섬광 크로마토그래피[용출제:디클로로메탄-메탄올-아세토니트릴(84-8-8, 용적 기준)] 정제한다. 황색 분말 형태의 (16R)/(16S) 이성체의 혼합물 = 16-벤질아미노-16-데옥소프리스티나마이신 IIB의 65/35 0.424 g, 황색 분말 형태의 16-벤질아미노-16-데옥소프리스티나마이신 IIB의 95/5 이상의 (16R)/(16S) 이성체의 혼합물 0.144 g이 수득된다. 혼합물 각각을 HPLC[C18 칼럼 (15-20 ㎛), (λ = 254 nm), 용출제: 아세토니트릴-물 (80-20 용적)]로 정제하여 융점이 대략 130EC(분해)인 담황색 분말 형태의 (16R)-16-벤질아미노-16-데옥소프리스티나마이신 IIB총 0.250 g을 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3, δ(ppm)): 0.95 및 1.00 (2 d, J = 6.5 Hz, 각각 3H: 30 위치에서 CH3및 31 위치에서 CH3); 1.08 (d, J = 6.5 Hz, 3H: 32 위치에서 CH3); 1.43 (mt, 1H: 15 위치에서 CH2의 1H); 1.68 (s, 3H: 33 위치에서 CH3); 1.70 내지 2.00 (mt, 5H: 15 위치에서 CH2의 1H - 25 위치에서 CH2- 26 위치에서 CH2의 1H 및 29 위치에서 CH); 2.12 (mt, 1H: 26 위치에서 CH2의 1H; 2.65 내지 2.80 (mt, 1H: 4 위치에서 CH); 2.78 및 3.18 (2 dd, 각각 J = 16 및 8 Hz 및 J = 16 및 4 Hz, 1H 각각: 17 위치에서 CH2); 3.25 (mt, 1H: 16 위치에서 CH); 3.47 (mt, 1H: 9 위치에서 CH2의 1H); 3.80 (mt, 1H: 24 위치에서 CH2의 1H); 3.81 및 4.02 (2d, J = 14 Hz, 1H 각각: CH2N); 3.96 (mt, 1H: 24 위치에서 CH2의 1H); 4.38 (mt, 1H: 9 위치에서 CH2의 1H); 4.66 (mt, 1H: 14 위치에서 CH); 4.70 내지 4.80 (mt, 2H: 3 위치에서 CH 및 27 위치에서 CH); 5.36 (d, J = 9 Hz, 1H: 13 위치에서 CH); 5.64 (mt, 1H: 10 위치에서 CH); 5.78 (dd, J = 16 및 2 Hz, 1H: 6 위치에서 CH); 6.00 (mt, 1H: CONH); 6.14 (d, J = 16 Hz, 1H: 11 위치에서 CH); 6.50 (dd, J = 16 및 5 Hz, 1H : 5 위치에서 CH); 7.25 내지 7.40 (mt, 5H; 벤질의 방향족 H); 8.09 (s, 1H: 20 위치에서 CH).
실시예 2
(16R)-16-사이클로프로필아미노-16-데옥소프리스티나마이신 IIB
황산마그네슘 9 g 및 사이클로프로필아민 0.6 cm3을 약 20EC에서, 아르곤 대기 하에, 메탄올 30 cm3중의 프리스티나마이신 IIB3 g 용액에 가한다. 17 시간 30분 교반한 후, 나트륨 시아노보로하이드라이드 0.43 g을 가한 다음, 30분 후, 아세트산 0.5 cm3을 가한다. 반응 혼합물을 2 시간 교반한 다음 셀라이트 상에서 여과한다. 셀라이트를 메탄올로 세척하고, 여액을 감압하(2.7 kPa)에서 농축시켜 황색 포말체 4.64 g을 수득하고 이를 에틸 아세테이트 100 cm3및 메탄올 5 cm3에 용해시킨 다음 증류수 25 cm3로 3 회 세척한다. 유기상을 합하여 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과한 다음 감압하(2.7 kPa)에 농축시켜 황색 포말체 2.2 g을 수득하고 이를 섬광 크로마토그래피[용출제:디클로로메탄-메탄올-아세토니트릴(84-8-8, 용적 기준)] 정제한다. 황색 분말 0.61 g을 분리하여 에틸 에테르 15 cm3에서 교반하고, 여과한 다음 감압하(2.7 kPa), 30EC에서 건조시켜 융점이 대략 130EC(분해)인 크림색 분말 형태의 (16R)-16-사이클로프로필아미노-16-데옥소프리스티나마이신 IIB0.508 g을 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3, δ(ppm)): 0.35 내지 0.60 (mt, 4H: 사이클로프로필의 CH2); 0.97 및 1.00 (2 d, J = 6.5 Hz, 각각 3H: 30 위치에서 CH3및 31 위치에서 CH3); 1.08 (d, J = 6.5 Hz, 3H: 32 위치에서 CH3); 1.33 (mt, 1H: 15 위치에서 CH2의 1H); 1.70 내지 2.00 (mt, 5H: 15 위치에서 CH2의 1H - 25 위치에서 CH2- 26 위치에서 CH2의 1H 및 29 위치에서 CH); 1.77 (s, 3H: 33 위치에서 CH3); 2.13 (mt, 1H: 26 위치에서 CH2의 1H); 2.29 (mt, 1H: 사이클로프로필의 CH); 2.74 (mt, 1H: 4 위치에서 CH); 2.82 및 3.25 (2 dd, 각각 J = 16 및 8 Hz 및 J = 16 및 4 Hz, 1H 각각: 17 위치에서 CH2); 3.33 (mt, 1H: 16 위치에서 CH); 3.51 (mt, 1H: 9 위치에서 CH2의 1H); 3.83 및 3.99 (2 mts, 1H 각각: 24 위치에서 CH2); 4.35 (mt, 1H: 9 위치에서 CH2의 1H); 4.65 (mt, 1H: 14 위치에서 CH); 4.70 내지 4.80 (mt, 2H: 3 위치에서 CH 및 27 위치에서 CH); 5.39 (d, J = 9 Hz, 1H : 13 위치에서 CH); 5.65 (mt, 1H: 10 위치에서 CH); 5.79 (dd, J = 17 및 2 Hz, 1H: 6 위치에서 CH); 5.97 (mt, 1H: CONH); 6.17 (d, J = 16 Hz, 1H: 11 위치에서 CH); 6.53 (dd, J = 17 및 5 Hz, 1H : 5 위치에서 CH); 8.12 (s, 1H: 20 위치에서 CH).
실시예 3
(16R)-16-알릴아미노-16-데옥소프리스티나마이신 IIB
실시예 1에 기술된 바와 유사한 방식으로 절차를 수행하되, 출발물질로 메탄올 70 cm3중의 프리스티나마이신 IIB5 g 용액, 황산마그네슘 15 g 및 알릴아민 1.45 cm3을 사용하고, 24 시간에서 나트륨 시아노보로하이드라이드 0.714 g 및 아세트산 5 cm3을 가한 후, 고체를 추가로 1 시간 교반한 후 수득하며 처리 후 이 고체를 섬광 크로마토그래피[용출제: 디클로로메탄-메탄올(95-5 용적)] 정제하여 융점이 122 내지 124EC 부근인 담황색 분말 형태의 (16R)-16-알릴아미노-16-데옥소프리스티나마이신 IIB0.975 g을 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3, δ(ppm)): 0.96 및 1.00 (2d, J = 6.5 Hz, 3H 각각: 30 위치에서 CH3및 31 위치에서 CH3); 1.08 (d, J = 6.5 Hz, 3H: 32 위치에서 CH3); 1.38 (mt, 1H: 15 위치에서 CH2의 1H); 1.65 내지 2.00 (mt, 5H: 15 위치에서 CH2의 1H - 25 위치에서 CH2- 26 위치에서 CH2의 1H 및 29 위치에서 CH); 1.77 (s, 3H; 33 위치에서 CH3); 2.12 (mt, 1H: 26 위치에서 CH2의 1H); 2.70 내지 2.80 (mt, 1H: 4 위치에서 CH); 2.74 및 3.13 (2 dd, 각각 J = 16 및 8 Hz 및 J = 16 및 5 Hz, 1H 각각: 17 위치에서 CH2); 3.20 내지 3.35 (mt, 2H: 16 위치에서 CH 및 CH2N의 1H); 3.45 내지 3.55 (mt, 2H: 9 위치에서 CH2의 1H 및 CH2N의 1H); 3.83 및 3.98 (2 mts, 1H 각각: 24 위치에서 CH2); 4.38 (mt, 1H: 9 위치에서 CH2의 1H); 4.70 (mt, 1H: 14 위치에서 CH); 4.65 내지 4.80 (mt, 2H: 3 위치에서 CH 및 27 위치에서 CH); 5.15 및 5.24 (2 dd, 각각 J = 10 및 1.5 Hz 및 J = 18 및 1.5 Hz, 1H 각각: 알릴의 =CH2); 5.40 (d, J = 9 Hz, 1H: 13 위치에서 CH); 5.66 (mt, 1H: 10 위치에서 CH); 5.80 (dd, J = 17 및 2.5 Hz, 1H: 6 위치에서 CH); 5.85 내지 6.00 (mt, 2H: 알릴의 CH= 및 CONH); 6.16 (d, J = 16 Hz, 1H: 11 위치에서 CH); 6.52 (dd, J = 17 및 5 Hz, 1H: 5 위치에서 CH); 8.10 (s, 1H: 20 위치에서 CH).
실시예 4
(16R)-16-프로핀-2-일아미노-16-데옥소프리스티나마이신 IIB
실시예 1에 기술된 바와 유사한 방식으로 절차를 수행하되, 출발물질로 메탄올 70 cm3중의 프리스티나마이신 IIB5 g 용액, 황산마그네슘 10 g 및 프로파길아민 1.3 cm3을 사용하고, 22 시간에서 나트륨 시아노보로하이드라이드 0.714 g 및 아세트산 5 cm3을 가한 후, 고체 5.5 g을 추가로 3 시간 30 분 교반한 후 수득하며 처리 후 이 고체를 섬광 크로마토그래피[용출제: 디클로로메탄-메탄올(96-4 용적)] 정제하여 융점이 124EC(분해) 부근인 황토색 분말 형태의 (16R)-16-프로핀-2-일아미노-16-데옥소프리스티나마이신 IIB0.266 g을 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3, δ(ppm)): 0.95 및 1.00 (2 d, J = 6.5 Hz, 3H 각각: 30 위치에서 CH3및 31 위치에서 CH3); 1.07 (d, J = 6.5 Hz, 3H: 32 위치에서 CH3); 1.53 (mt, 1H: 15 위치에서 CH2의 1H); 1.60 내지 2.00 (mt, 5H: 15 위치에서 CH2의 1H - 25 위치에서 CH2- 26 위치에서 CH2의 1H 및 29 위치에서 CH); 1.79 (s, 3H; 33 위치에서 CH3); 2.13 (mt, 1H: 26 위치에서 CH2의 1H); 2.26 (t, J = 2 Hz, 1H: CH 프로피닐)); 2.70 내지 2.80 (mt, 1H: 4 위치에서 CH); 2.76 및 3.16 (2 dd, 각각 J = 16 및 8 Hz 및 J = 16 및 5 Hz, 1H 각각: 17 위치에서 CH2); 3.36 (mt, 1H: 16 위치에서 CH); 3.48 (mt, 1H: 9 위치에서 CH2의 1H); 3.56 (제한 AB, 2H: NCH2프로피닐); 3.84 및 3.99 (2 mts, 1H 각각: 24 위치에서 CH2); 4.40 (mt, 1H: 9 위치에서 CH2의 1H); 4.65 내지 4.80 (mt, 3H: 3 위치에서 CH, 14 위치에서 CH 및 27 위치에서 CH); 5.36 (d, J = 9 Hz, 1H: 13 위치에서 CH); 5.69 (mt, 1H: 10 위치에서 CH); 5.80 (dd, J = 16 및 2 Hz, 1H: 6 위치에서 CH); 6.11 (mt, 1H: CONH); 6.17 (d, J = 16 Hz, 1H: 11 위치에서 CH); 6.52 (dd, J = 16 및 5 Hz, 1H: 5 위치에서 CH); 8.08 (s, 1H: 20 위치에서 CH).
실시예 5
(16R)-16-[(R)-sec-부틸아미노]-16-데옥소프리스티나마이신 IIB
실시예 1에 기술된 바와 유사한 방식으로 절차를 수행하되, 출발물질로 메탄올 70 cm3중의 프리스티나마이신 IIB5 g 용액, 황산마그네슘 10 g 및 (R)-sec-부틸아민 1.92 cm3을 사용하고, 20 시간에서 나트륨 시아노보로하이드라이드 0.714 g 및 아세트산 5 cm3을 교반하에 가한 후, 고체 5.6 g을 추가로 2 시간 30 분 교반한 후 수득하며 처리 후 이 고체를 섬광 크로마토그래피[용출제: 디클로로메탄-메탄올(96-4 용적)] 정제하여 융점이 156EC(분해) 부근인 황색 분말 형태의 (16R)-16-[(R)-sec-부틸아미노]-16-데옥소프리스티나마이신 IIB0.680 g을 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3, δ(ppm)): 0.90 및 1.15 (mt, 15H: 30 위치에서 CH3, 31 위치에서 CH3- 32 위치에서 CH3및 (N-2-부틸의 2 CH3)); 1.28 (mt, 2H: (N-1-메틸프로필)의 CH2); 1.50 내지 2.20 (mt, 7H: 15 위치에서 CH2- 25 위치에서 CH2- 26 위치에서 CH2및 29 위치에서 CH); 1.79 (s, 3H; 33 위치에서 CH3); 2.74 (mt, 1H: 4 위치에서 CH); 3.00 내지 3.10 (mt, 2H: (N-1-메틸프로필)의 CH 및 17 위치에서 CH2의 1H); 3.25 (dd, J = 16 및 4 Hz, 1H: 17 위치에서 CH2의 1H); 3.50 내지 3.60 (mt, 2H: 9 위치에서 CH2의 1H 및 16 위치에서 CH); 3.80 및 3.95 (2 mts, 1H 각각: 24 위치에서 CH2); 4.28 (mt, 1H: 9 위치에서 CH2의 1H); 4.70 내지 4.85 (mt, 3H: 3 위치에서 CH, 4 위치에서 CH 및 27 위치에서 CH); 5.41 (d, J = 9 Hz, 1H: 13 위치에서 CH); 5.68 (mt, 1H: 10 위치에서 CH); 5.80 (d, J = 16, 1H: 6 위치에서 CH); 6.10 내지 6.25 (광범위 비분할 복합, 1H: CONH); 6.18 (d, J = 16 Hz, 1H: 11 위치에서 CH); 6.55 (dd, J = 17 및 5 Hz, 1H: 5 위치에서 CH); 8.11 (s, 1H: 20 위치에서 CH).
실시예 6
(16R)-16-[(S)-sec-부틸아미노]-16-데옥소프리스티나마이신 IIB
실시예 1에 기술된 바와 유사한 방식으로 절차를 수행하되, 출발물질로 메탄올 70 cm3중의 프리스티나마이신 IIB5 g 용액, 황산마그네슘 10 g 및 (S)-sec-부틸아민 1.92 cm3을 사용하고, 20 시간 교반 후 나트륨 시아노보로하이드라이드 0.714 g 및 아세트산 5 cm3을 가한다. 반응 혼합물을 2 시간 30 분 교반하고, 처리 후 이 고체를 섬광 크로마토그래피[용출제: 디클로로메탄-메탄올(96-4 용적)] 정제한다. 수득된 고체를 고온 아세토니트릴로부터 재결정하여 융점이 150EC(분해) 부근인 황색 분말 형태의 (16R)-16-[(S)-sec-부틸아미노]-16-데옥소프리스티나마이신 IIB0.590 g을 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3, δ(ppm)): 0.09 내지 1.15 (mt, 15H: 30 위치에서 CH3, 31 위치에서 CH3- 32 위치에서 CH3및 (N-1-메틸프로필의 2 CH3)); 1.44 (퀸투플릿, J = 7 Hz, 2H: (N-1-메틸프로필)의 CH2); 1.60 내지 2.00 (mt, 5H: 15 위치에서 CH2의 1H - 25 위치에서 CH2- 26 위치에서 CH2의 1H 및 29 위치에서 CH); 1.76 (s, 3H; 33 위치에서 CH3); 2.04 (광범위 d, J = 14 Hz, 1H: 15 위치에서 CH2의 1H); 2.11 (mt, 1H: 26 위치에서 CH2의 1H); 2.65 내지 2.85 (mt, 1H: 4 위치에서 CH); 2.70 및 3.12 (2 dd, 각각 J = 16 및 11 Hz 및 J = 16 및 4 Hz, 1H 각각: 17 위치에서 CH2); 2.80 (mt, 1H: (N-1-메틸프로필)의 CH); 3.35 (mt, 1H: 16 위치에서 CH); 3.50 (mt, 1H: 9 위치에서 CH2의 1H); 3.81 및 3.98 (2 mts, 1H 각각: 24 위치에서 CH2); 4.33 (mt, 1H: 9 위치에서 CH2의 1H); 4.65 내지 4.80 (mt, 3H: 3 위치에서 CH, 14 위치에서 CH 및 27 위치에서 CH); 5.43 (d, J = 9 Hz, 1H: 13 위치에서 CH); 5.62 (mt, 1H: 10 위치에서 CH); 5.78 (dd, J = 16 및 2 Hz, 1H: 6 위치에서 CH); 5.86 (mt, 1H: CONH); 6.17 (d, J = 16 Hz, 1H: 11 위치에서 CH); 6.53 (dd, J = 17 및 5 Hz, 1H: 5 위치에서 CH); 8.12 (s, 1H: 20 위치에서 CH).
실시예 7
16-아미노-16-데옥소프리스티나마이신 IIB
[(16R)/(16S) 이성체의 혼합물 = 75/25]:
황산마그네슘 200 g, 암모늄 아세테이트 74 g 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 28 g을 약 20EC에서, 아르곤 대기하에 메탄올 1400 cm3중의 프리스티나마이신 100 g 용액에 가한다. 20 시간 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과한 다음, 셀라이트를 메탄올로 세정한다. 여액을 감압하에(2.7 kPa) 농축하여 밤색 오일을 수득하고 이를 두 개의 등분획으로 나누어 각각 디클로로메탄 1000 cm3에 희석한 다음 중탄산나트륨 5% 수용액으로 처리한다. 유기상을 경사시키고 수성상을 디클로로메탄 1000 cm3으로 추출한다. 유기상을 합하여 염화나트륨 포화 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켜 여과한 다음 감압하에(2.7 kPa) 농축 건고시켜 암황색 분말 97.5 g을 수득한다. 이를 섬광 크로마토그래피[용출제:디클로로메탄-메탄올(70-30 용적] 정제하여 베이지 색을 띤 황색 분말 형태의 16-아미노-16-데옥소프리스티나마이신 IIB((16R)/(16S) 이성체의 혼합물 = 75/25) 21.7 g을 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 [신 (16R) 이성체 75% 안티 (16S) 이성체 25%] (400 MHz, CDCl3, δ(ppm)); 0.94 및 0.98 (2d, J = 6.5 Hz: 신 이성체의 30 위치에서 CH3및 31 위치에서 CH3): 0.90 내지 1.15 (mt: 안티 이성체의 30 위치에서 CH3- 31 위치에서 CH3및 32 위치에서 CH3); 1.07 (d, J = 6.5 Hz: 신 이성체의 32 위치에서 CH3); 1.46 (mt: 신 이성체의 15 위치에서 CH2의 1H); 1.65 내지 2.00 (mt: 신 이성체의 15 위치에서 CH2의 1H - 안티 이성체의 15 위치에서 CH2의 1H - 26 위치에서 CH2의 1H 및 29 위치에서 CH); 1.73 및 1.78 (2s: 각각 안티 이성체의 33 위치에서 CH3및 신 이성체의 33 위치에서 CH3); 2.00 내지 2.30 (mt: 안티 이성체의 15 위치에서 CH2의 1H 및 26 위치에서 CH2의 1H); 2.65 내지 2.80 (mt: 신 이성체의 4 위치에서 CH 및 17 위치에서 CH2의 1H); 2.80 내지 2.90 (mt: 안티 이성체의 17 위치에서 CH2); 2.95 (dd, J = 16 및 5 Hz: 신 이성체의 17 위치에서 CH2의 1H); 3.30 내지 3.45 (mt: 안티 이성체의 9 위치에서 CH2의 1H 및 신 이성체의 16 위치에서 CH); 3.48 (mt: 신 이성체의 9 위치에서 CH2의 1H); 3.63 (mt: 안티 이성체의 16 위치에서 CH); 3.80 및 3.91 (2 mts: 각각, 안티 이성체의 24 위치에서 CH2및 신 이성체의 24 위치에서 CH2); 4.37 (mt: 신 이성체의 9 위치에서 CH2의 1H); 4.45 (mt: 안티 이성체의 9 위치에서 CH2의 1H); 4.65 내지 4.80 (mt: 신 이성체의 3 위치에서 CH - 27 위치에서 CH 및 14 위치에서 CH); 4.85 (mt: 안티 이성체의 14 위치에서 CH); 5.40 (d, J = 9 Hz: 신 이성체의 13 위치에서 CH); 5.65 (mt: 10 위치에서 CH); 5.70 내지 5.85 (mt: 안티 이성체의 6 위치에서 CH 및 13 위치에서 CH); 6.00 내지 6.15 (mt: CONH); 6.18 및 6.22 (2 d, J = 16 Hz, 각각, 신 이성체의 11 위치에서 CH 및 안티 이성체의 11 위치에서 CH); 6.45 및 6.52 (2 dd, J = 16 및 5 Hz: 각각, 안티 이성체의 위치 5에서 CH 및 신 이성체의 5 위치에서 CH); 8.09 및 8.10 (s: 각각, 신 이성체의 20 위치에서 CH 및 안티 이성체의 20 위치에서 CH).
16-아미노-16-데옥소프리스티나마이신 IIB((16R)/(16S) 이성체의 혼합물 = 75/25)를 출발물질로 하여 고성능 액체 크로마토그래피하였을 때, 융점이 130EC(분해) 부근인 백색 분말 형태의 (16R)-16-아미노-16-데옥소프리스티나마이신 IIB가 수득된다.
1H NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3, δ(ppm)): 0.95 및 0.99 (2 d, J = 6.5 Hz, 3H 각각: 30 위치에서 CH3및 31 위치에서 CH3); 1.08 (d, J = 6.5 Hz, 3H: 32 위치에서 CH3); 1.45 (mt, 1H: 15 위치에서 CH2의 1H); 1.65 내지 2.00 (mt, 5H: 15 위치에서 CH2의 1H - 25 위치에서 CH2- 26 위치에서 CH2의 1H 및 29 위치에서 CH); 1.79 (s, 3H: 33 위치에서 CH3); 2.12 (mt, 1H: 26 위치에서 CH2의 1H); 2.70 내지 2.80 (mt, 1H: 4 위치에서 CH); 2.76 및 2.98 (2 dd, 각각 J = 16 및 8 Hz 및 J = 16 및 5 Hz, 1H 각각: 17 위치에서 CH2); 3.42 (mt, 1H: 16 위치에서 CH); 3.48 (mt, 1H: 9 위치에서 CH2의 1H); 3.93 (mt, 2H: 24 위치에서 CH2); 4.40 (mt, 1H: 9 위치에서 CH2의 1H); 4.70 내지 4.80 (mt, 3H: 3 위치에서 CH - 14 위치에서 CH 및 27 위치에서 CH); 5.42 (d, J = 9 Hz, 1H: 13 위치에서 CH); 5.67 (mt, 1H: 10 위치에서 CH); 5.79 (dd, J = 17 및 2.5 Hz, 1H: 6 위치에서 CH); 5.93 (mt, 1H: CONH); 6.18 (d, J = 16 Hz, 1H: 11 위치에서 CH); 6.52 (dd, J = 17 및 5 Hz, 1H: 5 위치에서 CH); 8.12 (s, 1H: 20 위치에서 CH).
실시예 8
16-메틸아미노-16-데옥소프리스티나마이신 IIB
[(16R)/(16S) 이성체의 혼합물 = 70/30]
황산마그네슘 56 g 및 에탄올 중의 메틸아민 용액 9.46 cm3(약 8 M)를 약 20EC에서, 아르곤 대기하에 메탄올 280 cm3중의 프리스티나마이신 20 g 용액에 가한다. 반응 혼합물을 약 20EC에서 24 시간 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과한 다음, 셀라이트를 메탄올로 수 회 세척한다. 나트륨 시아노보로하이드라이드 2.86 g 및 아세트산 9.46 cm3을 여액에 가한다. 반응 혼합물을 5 시간 교반한 후, 수득 용액을 감압하에(2.7 kPa) 30EC에서 농축한다. 잔사를 디클로로메탄 200 cm3에 용해시킨 다음 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척한다. 수성상을 경사시킨 다음 디클로로메탄 3H100 cm3으로 추출한다. 유기상을 합하여 황산마그네슘 상에서 건조시켜 여과한 다음 감압하에(2.7 kPa) 농축시켜 오렌지색 분말 17.8 g을 수득하고 이를 섬광 크로마토그래피[용출제:디클로로메탄-메탄올(70-30, 이어서 60/40 용적)] 정제한다. 16-메틸아미노-16-데옥소프리스티나마이신 IIB((16R)/(16S) 이성체의 혼합물 = 70/30) 10.5 g이 황색 분말 형태로 수득된다.
1H NMR 스펙트럼 [신 (16R) 이성체 70%, 안티 (16S) 이성체 30%] (400 MHz, CDCl3, δ(ppm)); 0.90 및 1.10 (mt: 9H; 30 위치에서 CH3- 31 위치에서 CH3및 32 위치에서 CH3); 1.20 내지 1.40 (mt: 신 이성체의 15 위치에서 CH2의 1H); 1.65 내지 2.00 (mt: 신 이성체의 15 위치에서 CH2의 1H - 안티 이성체의 15 위치에서 CH2의 1H - 25 위치에서 CH2- 26 위치에서 CH2의 1H 및 29 위치에서 CH); 1.73 및 1.77 (2 s: 각각 안티 이성체의 33 위치에서 CH3및 신 이성체의 33 위치에서 CH3); 2.05 내지 2.15 (mt: 26 위치에서 CH2의 1H); 2.18(dt, J =15 및 3 Hz, 안티 이성체의 15 위치에서 CH2의 1H); 2.20 내지 2.60 (광범위 비분할 복합: NH); 2.51 및 2.52 (2 s :각각 안티 이성체의 NCH3및 신 이성체의 NCH3); 2.60 (dd, J = 16 및 11 Hz: 안티 이성체의 17 위치에서 CH2의 1H); 2.70 내지 2.80 (mt: 4 위치에서 CH); 2.75 (dd, J = 16 및 8 Hz: 신 이성체의 17 위치에서 CH2의 1H); 3.05 내지 3.20 (mt: 17 위치에서 CH2의 1H 및 신 이성체의 16 위치에서 CH); 3.30 내지 3.40 (mt: 안티 이성체의 9 위치에서 CH2의 1H 및 안티 이성체의 16 위치에서 CH); 3.48 (mt: 신 이성체의 9 위치에서 CH2의 1H); 3.83 및 3.98 (2 mts: 각각, 전체 2 시간: 24 위치에서 CH2); 4.37 (mt: 신 이성체의 9 위치에서 CH2의 1H); 4.50 (mt: 안티 이성체의 9 위치에서 CH2의 1H); 4.65 내지 4.80 (mt: 신 이성체의 3 위치에서 CH - 27 위치에서 CH 및 14 위치에서 CH); 4.83 (mt: 안티 이성체의 14 위치에서 CH); 5.39 (d, J = 9 Hz: 신 이성체의 13 위치에서 CH); 5.65 (mt: 10 위치에서 CH); 5.70 내지 5.85 (mt: 안티 이성체의 6 위치에서 CH 및 13 위치에서 CH); 5.96 (mt, 1H: CONH); 6.16 및 6.23 (2 d, J = 16 Hz, 전체 1H; 각각, 신 이성체의 11 위치에서 CH 및 안티 이성체의 11 위치에서 CH); 6.45 및 6.52 (2 dd, J = 16 및 5 Hz, 전체 1H: 각각, 안티 이성체의 위치 5에서 CH 및 신 이성체의 5 위치에서 CH); 8.10 및 8.12 (s: 각각, 신 이성체의 20 위치에서 CH 및 안티 이성체의 20 위치에서 CH).
16-메틸아미노-16-데옥소프리스티나마이신 IIB((16R)/(16S) 이성체의 혼합물 = 70/30)를 출발물질로 하여 고성능 액체 크로마토그래피하였을 때, 융점이 128EC(분해) 부근인 황색 고체 형태의 (16R)-16-메틸아미노-16-데옥소프리스티나마이신 IIB가 수득된다.
1H NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3, δ(ppm)): 0.96 및 1.00 (2 d, J = 6.5 Hz, 3H 각각: 30 위치에서 CH3및 31 위치에서 CH3); 1.08 (d, J = 6.5 Hz, 3H: 32 위치에서 CH3); 1.33 (mt, 1H: 15 위치에서 CH2의 1H); 1.60 내지 2.05 (mt, 5H: 15 위치에서 CH2의 1H - 25 위치에서 CH2- 26 위치에서 CH2의 1H 및 29 위치에서 CH); 1.75 (s, 3H: 33 위치에서 CH3); 2.11 (mt, 1H: 26 위치에서 CH2의 1H); 2.53 (s, 3H: NCH3); 2.70 내지 2.80 (mt, 1H: 4 위치에서 CH); 2.75 및 3.12 (2 dd, 각각 J = 16 및 8 Hz 및 J = 16 및 4 Hz, 1H 각각: 17 위치에서 CH2); 3.10 내지 3.20 (mt, 1H: 16 위치에서 CH); 3.48 (mt, 1H: 9 위치에서 CH2의 1H); 3.82 및 3.98 (2 mts, 1H 각각: 24 위치에서 CH2); 4.37 (mt, 1H: 9 위치에서 CH2의 1H); 4.65 내지 4.80 (mt, 3H: 3 위치에서 CH - 14 위치에서 CH 및 27 위치에서 CH); 5.40 (d, J = 9 Hz, 1H: 13 위치에서 CH); 5.64 (mt, 1H: 10 위치에서 CH); 5.78 (dd, J = 17 및 2.5 Hz, 1H: 6 위치에서 CH); 5.96 (mt, 1H: CONH); 6.16 (d, J = 16 Hz, 1H: 11 위치에서 CH); 6.52 (dd, J = 17 및 5 Hz, 1H: 5 위치에서 CH); 8.10 (s, 1H: 20 위치에서 CH).
실시예 9
(16R)-16-이소프로필아미노-16-데옥소프리스티나마이신 IIB
하이드로클로라이드
황산마그네슘 72 g, 암모늄 아세테이트 8.8 g 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 3.3 g을 약 20EC에서, 아르곤 대기하에 메탄올 120 cm3중의 프리스티나마이신 12 g 용액에 가한다. 20 시간 교반 후, 아세톤 33.5 cm3를 가하고 셀라이트 상에서 여과하기 전에 반응 혼합물을 약 20EC에서 7 시간 교반한다. 셀라이트를 디클로로메탄으로 수 회 세척하고, 모은 여액을 감압하에(2.7 kPa) 30EC에서 농축건고한다. 잔사를 디클로로메탄 400 cm3에 용해시킨 다음 중탄산나트륨 포화 수용액 3H100 cm3으로 세척한다. 최종 유기상을 감압하에(2.7 kPa) 30EC에서 농축건고시켜 오렌지색 분말 11.3 g을 수득하고 이를 섬광 크로마토그래피[구배 용출:n-부탄올-에틸 아세테이트-에탄올-물 (10-60-15-15, 이어서 30-40-15-15 용적)] 정제하여 16-이소프로필아미노-16-데옥소프리스티나마이신 IIB((16R)/(16S) 이성체의 혼합물 = 75/25) 2.92 g이 황색 분말 형태로 수득된다. 두 에피머를 원심분리 분배 크로마토그래피[용출제:에틸 아세테이트-헥산-메탄올-물 (2-1-1-1.8 용적)]로 분리하여 백색 분말 형태의 (16R)-16-이소프로필아미노-16-데옥소프리스티나마이신 IIB0.77 g이 수득된다. 이 분말을 0.1 N 염산 10 cm3및 물 27.7 cm3의 혼합물에 용해시킨다. 이어서 수득된 용액을 여과하고 여액을 동결건조하여 융점이 135EC(분해) 부근인 백색 분말 형태의 (16R)-16-이소프로필아미노-16-데옥소프리스티나마이신 IIB하이드로클로라이드 0.72 g을 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3, δ(ppm)): 0.90 내지 1.05 (mt, 6H: 30 위치에서 CH3및 31 위치에서 CH3); 1.07 (d, J = 6.5 Hz, 3H: 32 위치에서 CH3); 1.44 및 1.54 (2 d, J = 6.5 Hz, 3H: 32 위치에서 CH3); 1.44 및 1.54 (2 d, J = 6.5 Hz, 3H 각각: 이소프로필의 2 CH3); 1.70 내지 2.25 (mt, 7H: 15 위치에서 CH2- 25 위치에서 CH2- 26 위치에서 CH2및 29 위치에서 CH); 1.85 (s, 3H: 33 위치에서 CH3); 2.74 (mt, 1H: 4 위치에서 CH); 3.34 (mt, 2H: 17 위치에서 CH2); 3.45 (mt, 1H: 이소프로필의 CH); 3.56 (mt, 1H: 9 위치에서 CH2의 1H); 3.67 (mt, 1H: 16 위치에서 CH); 3.82 및 3.95 (2 mts, 1H 각각: 24 위치에서 CH2); 4.31 (mt, 1H: 9 위치에서 CH2의 1H); 4.70 내지 4.80 (mt, 2H: 3 위치에서 CH 및 27 위치에서 CH); 4.85 (mt, 1H: 14 위치에서 CH); 5.41 (d, J = 9 Hz, 1H: 13 위치에서 CH); 5.75 (mt, 1H: 10 위치에서 CH); 5.83 (dd, J = 16 및 2 Hz, 1H: 6 위치에서 CH); 6.22 (d, J = 16 Hz, 1H: 11 위치에서 CH); 6.46 (mt, 1H: CONH); 6.54 (dd, J = 16 및 5 Hz, 1H: 5 위치에서 CH); 8.10 (s : 20 위치에서 CH).
실시예 10
(16R)-16-디메틸아미노-16-데옥소프리스티나마이신 IIB
황산마그네슘 50 g 및 메틸아민 9.5 cm3을 약 20EC에서, 아르곤 대기하에 메탄올 300 cm3중의 프리스티나마이신 IIB20 g 용액에 가한다. 22 시간 교반한 후, 반응 혼합물을 -5EC로 냉각하고 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 16.1 g을 가한다. 반응 혼합물을 -5EC 내지 0EC에서 5 시간 교반하고 온도를 12 시간에 걸쳐서 약 20EC로 되돌린다. 이어서, 파라포름알데하이드 11.35 g을 가하고, 이어서 6 시간 교반 후, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 16.1 g을 가한다. 이어서, 파라포름알데하이드 2.27 g을 가하기 전에 혼합물을 1 시간 교반한다. 16 시간 교반 후, 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과한다. 셀라이트를 메탄올 300 cm3으로 세척하고, 여액을 감압하에(2.7 kPa) 농축건고하여 잔사를 수득하고 이를 디클로로메탄 500 cm3에 희석시킨다. 유기상을 중탄산나트륨 5% 수용액 600 cm3으로 세척한다. 유기상을 경사시켜 수성상을 디클로로메탄 500 cm3에 2회 취한다. 유기상을 합하여, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 다음 감압하에(2.7 kPa) 농축건고시켜 밤색 분말 23 g을 수득하고 이를 섬광 크로마토그래피[용출제:디클로로메탄-메탄올-아세토니트릴(90-5-5 용적)] 정제한다. 이에 따라 (16R)-16-디메틸아미노-16-데옥소프리스티나마이신 IIB3.4 g이 융점이 122EC(분해) 부근인 밤색을 띤 베이지색 분말 형태로 수득된다.
1H NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3, δ(ppm)): 0.95 및 0.98 (2 d, J = 6.5 Hz, 3H 각각: 30 위치에서 CH3및 31 위치에서 CH3); 1.07 (d, J = 6.5 Hz, 3H: 32 위치에서 CH3); 1.60 내지 2.00 (mt, 6H: 15 위치에서 CH2- 25 위치에서 CH2- 26 위치에서 CH2의 1H 및 29 위치에서 CH); 1.78 (s, 3H: 33 위치에서 CH3); 2.11 (mt, 1H: 26 위치에서 CH2의 1H); 2.61 (dd, J = 16 및 10 Hz, 1H: 17 위치에서 CH2의 1H); 2.72 (mt, 1H: 위치 4에서 CH); 2.98 (dd, J = 16 및 4 Hz, 1H: 17 위치에서 CH2의 1H); 3.21 (mt, 1H: 16 위치에서 CH); 3.52 (mt, 1H: 9 위치에서 CH2의 1H); 3.83 및 3.92 (2 mts, 1H 각각: 24 위치에서 CH2); 4.32 (mt, 1H: 9 위치에서 CH2의 1H); 4.67 (mt, 1H: 14 위치에서 CH); 4.74 (dd, J = 9 및 3 Hz, 1H: 27 위치에서 CH); 4.79 (dd, J = 10 및 2 Hz, 1H: 3 위치에서 CH); 5.35 (d, J = 9 Hz, 1H: 13 위치에서 CH); 5.65 (mt, 1H: 10 위치에서 CH); 5.78 (dd, J = 16 및 2 Hz, 1H: 6 위치에서 CH); 6.07 (mt, 1H: CONH); 6.17 (d, J = 16 Hz, 1H: 11 위치에서 CH); 6.53 (dd, J = 16 및 5 Hz, 1H: 5 위치에서 CH); 8.06 (s : 20 위치에서 CH).
실시예 11
(16R)-16-(알릴)(메틸)아미노-16-데옥소프리스티나마이신 IIB
황산마그네슘 20 g 및 알릴아민 2.3 cm3을 약 20EC에서, 질소 대기하에 메탄올 100 cm3중의 프리스티나마이신 IIB7 g 용액에 가한다. 21 시간 45 분 교반 후, 알릴아민 0.5 cm3을 가하고, 이어서 4 시간 45 분, 나트륨 시아노보로하이드라이드 1.67 g 및 이어서 아세트산 7 cm3을 가한다. 반응 혼합물을 나트륨 시아노보로하이드라이드 추가량 100 mg을 가하기 전에 4 시간 30 분 교반한다. 추가로 25 시간 교반한 후, 파라포름알데하이드 2.39 g을 가하고 교반을 계속한다. 동량의 파라포름알데하이드를 30 분 간격으로 3회 가하고 최종 첨가 1 시간 후 나트륨 시아노보로하이드라이드 450 mg, 아세트산 3.5 cm3및 다시 파라포름알데하이드 2.39 g을 가한다. 19 시간 30 분 교반한 후, 혼합물을 셀라이트 상에서 여과한 다음 메탄올로 세정한다. 여액을 감압하에(2.7 kPa) 30EC에서 농축건고하고 수득된 잔사를 메틸렌 클로라이드 300 cm3및 5% 중탄산나트륨 용액 600 cm3에 취한다. 수성상을 경사시킨 다음 메틸렌 클로라이드 200 cm3로 추출한다. 유기상을 모아, 증류수 300 cm3으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 다음 감압하에(2.7 kPa) 농축건고시켜 고체를 수득하고 이를 감압하에(90 Pa) 20EC에서 건조시킨 다음 섬광 크로마토그래피[용출제:디클로로메탄-메탄올(95-5 용적)] 정제한다. (16R)-16-(알릴)(메틸)아미노-16-데옥소프리스티나마이신 IIB1.25 g이 융점이 124EC(분해) 부근인 회백색 고체 형태로 수득된다.
1H NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3, δ(ppm)): 0.95 및 0.99 (2 d, J = 6.5 Hz, 3H 각각: 30 위치에서 CH3및 31 위치에서 CH3); 1.08 (d, J = 6.5 Hz, 3H: 32 위치에서 CH3); 1.65 내지 2.00 (mt, 6H: 15 위치에서 CH2- 25 위치에서 CH2- 26 위치에서 CH2의 1H 및 29 위치에서 CH); 1.78 (s, 3H: 33 위치에서 CH3); 2.12 (mt, 1H: 26 위치에서 CH2의 1H); 2.32 (s, 3H: NCH3); 2.64 및 2.98 (2 dd, 각각 J = 16 및 10 Hz 및 J = 16 및 4 Hz, 1H 각각: 17 위치에서 CH2); 2.73 (mt, 1H: 위치 4에서 CH); 3.05 및 3.28 (2 dd, 각각 J = 14 및 7 Hz 및 J = 14 및 6 Hz, 1H 각각: N(알릴)의 CH2); 3.35 (mt, 1H: 16 위치에서 CH); 3.52 (mt, 1H: 9 위치에서 CH2의 1H); 3.84 및 3.93 (2 mts, 1H 각각: 24 위치에서 CH2); 4.34 (mt, 1H: 9 위치에서 CH2의 1H); 4.67 (mt, 1H: 14 위치에서 CH); 4.75 (dd, J = 9 및 2.5 Hz, 1H: 27 위치에서 CH); 4.80 (dd, J = 8 및 1.5 Hz, 1H: 3 위치에서 CH); 5.19 및 5.23 (각각 d, J = 10 Hz 및 dd, J = 18 및 1.5 Hz, 1H 각각 : 알릴의 =CH2); 5.36 (d, J = 9 Hz, 1H: 13 위치에서 CH); 5.67 (mt, 1H: 10 위치에서 CH); 5.80 (dd, J = 17 및 2.5 Hz, 1H: 6 위치에서 CH); 5.80 내지 5.95 (mt, 1H: 알릴의 =CH); 6.02 (mt, 1H: CONH); 6.18 (d, J = 16 Hz, 1H: 11 위치에서 CH); 6.53 (dd, J = 17 및 5 Hz, 1H: 5 위치에서 CH); 8.07 (s, 1H : 20 위치에서 CH).
실시예 12
16-프로핀-2-일아미노-16-데옥소프리스티나마이신 ⅡA
[16R)/(16S)이성체 혼합물 = 65/35]
프로파길아민 0.130 ㎤을 그리고 나서는 아세트산 0.053 ㎤를 20EC 부근의 온도와 아르곤 대기하에서 프리스티나마이신 ⅡA0.5 g의 무수 아세토니트릴 70 ㎤ 용액에 첨가한다. 혼합물을 20EC 부근의 온도에서 18 시간 동안 교반하고 그리고 나서 프로파길아민 0.13 ㎤이 추가로 첨가된다. 혼합물을 20EC 온도에서 4 시간 동안 교반하고 불용성 물질이 나올 때까지 30EC 부근의 온도에서, 감압하에(2.7 kPa) 농축한다. 아르곤 대기하에 20EC 부근의 온도에서 나트륨 시아노보로하이드라이드 0.072 g, 그리고 나서 진한 아세트산 1.2 ㎤을 첨가한다. 그 혼합물을 20EC 부근의 온도에서 1 시간 30 분 동안 교반한다. 반응 혼합물은 감압하에(2.7 kPa) 농축건고한다. 잔사를 디클로로메탄에 취하고 유기상은 포화 중탄산나트륨 수용액으로 2회 세척한다. 수성상을 합하여 디클로로메탄으로 추출한다. 유기상을 합하여 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 소결 글래스 상에서 여과한 다음 감압하에(2.7 kPa) 농축 건고시킨다. 잔사는 베이지색 분말 형태로 16-프로핀-2-일아미노-16-데옥소프리스티나마이신 ⅡA((16R)/(16S) 이성체 혼합물 = 65/35) 0.205 g을 수득하기 위해 예비 평판 크로마토그래피(Merck 실리카 겔 60 F254; 두께 = 2mm, 20H20 cm)로 정제되고 디클로로메탄-메탄올-아세토니트릴을 이용해 용출한다(90-5-5 용적).
1H NMR 스펙트럼[신(16R) 이성체 65% 및 안티(16S) 이성체 35%](400 MHz, CDCL3, δ(ppm)): 0.90 내지 1.05 (mt, 6H : 30 위치에서 CH3및 31 위치에서 CH3; 1.05 내지 1.20 (mt, 3H : 32 위치에서 CH3) ; 1.50 내지 2.10 (mt : 15 위치에서 CH2및 29 위치에서 CH) ; 1.64 및 1.74 (2 s : 각각 안티 이성체의 33 위치에서 CH3및 신 이성체 33 위치에서 CH3) ; 2.27 및 2.32 (2 t, J = 2.5 Hz : 각각 신 이성체의 2-프로피닐의 CH 및 안티 이성체의 2-프로피닐의 CH) ; 2.55 내지 2.95 (mt : 25 위치에서 CH2- 17 위치에서 CH2의 1H - 신 이성체의 16 위치에서 CH 및 4 위치에서 CH) ; 3.00 (dd, J = 14 및 2.5 Hz : 신 이성체의 17 위치에서 CH2의 1H) ; 3.22 (dd, J = 14 및 2.5 Hz : 안티 이성체의 17 위치에서 CH2의 1H) ; 3.36 (mt : 안티 이성체의 9 위치에서 CH2의 1H) ; 3.45 내지 3.60 (mt: 2-프로피닐의 NCH2및 안티 이성체의 16 위치에서 CH) ; 3.82 (광범위 d, J = 18 Hz : 신 이성체의 9 위치에서 CH2의 1H) ; 4.10 내지 4.60 (mt : 24 위치에서 CH2- 9 위치에서 CH2및 신 이성체의 14 위치에서 CH의 1H) ; 4.75 내지 4.85 (mt : 안티 이성체의 14 위치에서 CH 및 신 이성체의 13 위치에서 CH) ; 4.90 내지 5.00 (mt, 1H : 3 위치에서 CH) ; 5.45 내지 5.60 (mt : 안티 이성체의 10 위치에서 CH) ; 5.50 (d, J = 8Hz : 안티 이성체의 13 위치에서 CH) ; 5.64 (mt : 신 이성체의 10 위치에서 CH) ; 5.80 내지 6.10 (mt : 6 위치에서 CH - 11 위치에서 CH 및 안티 이성체의 26 위치에서 CH) ; 6.13 (t, J = 3 Hz : 신 이성체의 26 위치에서 CH) ; 6.53 (dd, J = 16 및 6 Hz : 안티 이성체의 5 위치에서 CH) ; 6.55 내지 6.70 (mt : 안티 이성체의 CONH) ; 6.61 (dd, J = 16 및 7Hz ; 신 이성체의 5 위치에서 CH) ; 7.48 (mt : 신 이성체의 CONH) ; 7.87 및 8.08 (2 s : 각각 신 이성체의 20 위치에서 CH 및 안티 이성체의 20 위치에서 CH).
실시예 13
16-알릴아미노-16-데옥소프리스티나마이신 ⅡA
[(16R)/(16S) 이성체 혼합물 = 65/35]
아세트산 0.054 ㎤가 프리스티나마이신 ⅡA0.5 g의 아세토니트릴 15 ㎤ 용액과 아릴아민 0.143 ㎤의 현탁액에 첨가되고 20EC 부근의 온도로 유지된다. 20EC 부근의 온도에서 1시간이 지난 후에 나트륨 시아노보로하이드라이드 0.072 g, 그리고 나서 아세트산 1 ㎤를 연속적으로 첨가한다. 20EC 부근의 온도에서 1 시간이 지난 후에 물 7 ㎤과 디클로로메탄 15 ㎤을 반응 혼합물에 첨가한다. 유기상을 경사시키고 포화 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척한다. 수성상은 디클로로메탄 10 ㎤으로 추출한다. 유기상은 황산 마그네슘 상에서 건조되고 여과하고 감압하에(약 2.7 kPa) 40EC 부근의 온도에서 농축된다. 예비 박층 크로마토그래피로 정제된 담황색의 포말체가 수득된다.: 크림색의 포말체 형태로 16-알릴아미노-16-데옥소프리스티나마이신 ⅡA((16R)/(16S) 이성체 혼합물 = 65/35) 0.179 g을 수득하기 위해 6 Merck 예비 평판, Kieselgel 60 F254, 20H20 cm, 두께 2 mm, 디클로로메탄에 용액으로 침착, 디클로로메탄-메탄올-아세토니트릴 (80-10-10 용적)으로 용출한다.
1H NMR 스펙트럼 [(16R)/(16S) 이성체 혼합물 = 65/35](400 MHz, CDCl3, δ(ppm)): 0.95 내지 1.05 (mt, 6H : 30 위치에서 CH3및 31 위치에서 CH3) ; 1.10 내지 1.20 (mt, 3H : 32 위치에서 CH3) ; 1.64 및 1.71 (2 s, 전체 3H : 각각 안티 이성체의 33 위치에서 CH3및 신 이성체의 33 위치에서 CH3) ; 1.70 내지 2.10 (mt, 3H : 15 위치에서 CH2및 29 위치에서 CH) ; 2.60 내지 2.90 (mt : 25 위치에서 CH2- 17 위치에서 CH2의 1H - 신 이성체의 16 위치에서 CH 및 4 위치에서 CH) ; 3.06 (광범위 d, J = 14 Hz : 신 이성체의 17 위치에서 CH2의 1H) ; 3.22 (광범위 d, J = 15 Hz : 안티 이성체의 17 위치에서 CH2의 1H) ; 3.30 내지 3.55 (mt, 안티 이성체의 9 위치에서 CH2의 1H - 알릴의 NCH2및 안티 이성체의 16 위치에서 CH) ; 3.85 (광범위 d, J = 18 Hz : 신 이성체의 9 위치에서 CH2의 1H) ; 4.10 내지 4.60 (mt : 24 위치에서 CH2- 9 위치에서 CH2및 신 이성체의 14 위치에서 CH의 1H) ; 4.80 (mt : 안티 이성체의 14 위치에서 CH) ; 4.87 (광범위 d, J = 8 Hz : 신 이성체의 13 위치에서 CH) ; 4.90 내지 5.00 (mt, 1H : 3 위치에서 CH) ; 5.15 내지 5.30 (mt: 알릴의 =CH2) ; 5.45 내지 5.60 (mt: 안티 이성체의 10 위치에서 CH) ; 5.55 (d, J = 9Hz : 안티 이성체의 13 위치에서 CH) ; 5.63 (mt : 신 이성체의 10 위치에서 CH) ; 5.85 내지 6.10 (mt : 6 위치에서 CH - 11 위치에서 CH - 안티 이성체의 26 위치에서 CH 및 알릴의 =CH) ; 6.14 (광범위 s : 신 이성체의 26 위치에서 CH) ; 6.45 내지 6.60 (mt : 안티 이성체의 5 위치에서 CH 및 안티 이성체의 CONH) ; 6.62 (dd, J = 16 및 7Hz : 신 이성체의 5 위치에서 CH) ; 7.39 (mt : 신 이성체의 CONH) ;7.88 및 8.07 (2 s : 각각 신 이성체의 20 위치에서 CH 및 안티 이성체의 20 위치에서 CH).
실시예 14
(16R)-16-디메틸아미노-16-데옥소프리스티나마이신 ⅡA
메틸아민(에탄올 중 8M) 6.9 ㎤과 아세트산 1.43 ㎤를 아르곤 대기하에 20EC 부근의 온도에서 프리스티나마이신 ⅡA28.5 g의 무수 아세토니트릴 780 ㎤ 용액에 첨가한다. 이 혼합물을 20EC 부근의 온도에서 48 시간 동안 교반하고 아르곤 대기하에서 나트륨 시아노보로하이드라이드 3.8 g과 아세트산 12 ㎤을 첨가해준다. 이 혼합물을 아세트산 11 ㎤을 더 첨가해주기 전에 20EC 부근의 온도에서 3 시간 동안 교반한다. 이 반응 혼합물을 20EC 부근의 온도에서 7.5 시간 동안 다시 교반한다. 그리고 나서 파라포름알데하이드 6 g을 첨가해주고 이것을 다시 20EC 부근의 온도에서 17 시간 동안 교반한다. 수득된 백색 현탁액을 여과해서 수득된 여액은 30EC 부근의 온도에서 감압하에(2.7 KPa) 농축한다. 잔류하는 진한 오일은 에틸 아세테이트 800 ㎤와 물 300 ㎤로 처리한다. 약 15분 동안 교반한 다음 수득 용액의 pH가 처음에는 진한 수산화나트륨를 첨가해서 9가 되도록 하고 그 다음에 1 N 수산화나트륨 150 ㎤를 첨가해서 11이 되도록 한다. 수득 혼합물에 1 N 수산화나트륨 50 ㎤를 더 첨가하기 전에 약 1 시간 동안 교반하고 첨가한 후에는 약 1 시간 동안 더 교반한다. 그 결과 생긴 혼합물은 정치된 후에 분리되는데 유기상은 물 100 ㎤로 2회 세척하고 1 N HCl (연속적으로 1000 ㎤, 100 ㎤, 50 ㎤)로 3회 추출한다. 산성 수성상은 에테르 200 ㎤로 추출하고 그리고 나서 농축 수산화나트륨 23 ㎤를 첨가해서 pH 10-11이 되도록 알칼리화시킨다. 수득된 수성상은 디클로로메탄 300 ㎤로 2회 추출하고 유기상은 합하여 물 100 ㎤로 세척되고 황산 마그네슘 상에서 건조된다. 그리고 나서 백색 고체를 수득하기 위해 소결 글래스 상에서 여과시켜서 30EC 부근의 온도에서 감압하에(2.7KPa) 농축건고시킨다. 후자는 백색 분말 20 g을 수득하기 위해서 에테르 200 ㎤에서 교반하고 여과시킨 후 일정한 중량이 되도록 건조시킨다. 백색 고체 형태로 (16R)-16-디메틸아미노-16-데옥소프리스티나마이신 ⅡA5.2 g을 수득하기 위해 섬광 크로마토그래피(용출제 : 디클로로메탄-메탄올-아세토니트릴(92-4-4 용적, 이어서 84-8-8 용적)로 후자를 정제한다. 융점이 약 212EC인 백색 분말 3.46 g을 수득하기 위해 배수하고 감압하에(90 Pa, 약 20EC) 건조시킨 후 이 고체 4.5 g은 아세토니트릴-물 (18 ㎤-9 ㎤) 혼합물로부터 재결정된다.
1H NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3, δ(ppm)) : 0.90 내지 1.05 (mt, 6H : 30 위치에서 CH2및 31 위치에서 CH3) ; 1.13 (d, J = 6.5 Hz, 3H : 32 위치에서 CH3) ; 1.63 (mt, 1H : 15 위치에서 CH2의 1H) ; 1.73 (s, 3H : 33 위치에서 CH3) ; 1.95 내지 2.10 (mt, 2H : 15 위치에서 CH2및 29 위치에서 CH의 1H) ; 2.36 (s, 6H : N(CH3)2) ; 2.50 내지 2.65 (mt, 2H : 17 위치에서 CH2및 16 위치에서 CH의 1H) ; 2.65 내지 2.75 (mt, 2H : 4 위치에서 CH 및 25 위치에서 CH2의 1H) ; 2.80 내지 2.95 (mt, 1H : 25 위치에서 CH2의 1H) ; 2.97 (d, J = 11 Hz, 1H : 17 위치에서 CH2의 1H) ; 3.79 (광범위 d, J = 18 Hz, 1H : 9 위치에서 CH2의 1H) ; 4.21 (mt, 1H : 24 위치에서 CH2의 1H) ; 4.30 내지 4.50 (mt, 3H : 9 위치에서 CH2의1H - 24위치에서 CH2및 14 위치에서 CH의 1H) ; 4.79 (d, J = 9 Hz, 1H : 13 위치에서 CH) ; 4.97 (dd, J = 10 및 1.5 Hz, 1H : 3 위치에서 CH) ; 5.64 (mt, 1H : 10 위치에서 CH) ; 5.90 (광범위 d, J = 16 Hz, 1H : 11 위치에서 CH) ; 6.04 (d, J = 16 Hz, 1H : 6 위치에서 CH) ; 6.13 (t, J = 3 Hz, 1H : 26 위치에서 CH) ; 6.62 (dd, J = 17 및 5 Hz, 1H : 5 위치에서 CH) ; 7.51 (mt, 1H : CONH) ; 7.87 (s : 20 위치에서 CH).
실시예 15
(16R)-16-메틸아미노-16-데옥소프리스티나마이신 ⅡA
프리스티나마이신 ⅡA를 출발물질로 사용하여 실시예 12 및 13에서 기술된 절차를 실행함으로써 (16R)-16-메틸아미노-16-데옥소프리스티나마이신 ⅡA가 융점이 약 130EC(분해)인 크림색 포말제의 형태로 수득된다.
1H NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3, δ(ppm)) : 0.90 내지 1.05 (mt, 6H : 30 위치에서 CH3및 31 위치에서 CH3) ; 1.12 (d, J = 6.5 Hz, 3H : 32 위치에서 CH3) ; 1.72 (s, 3H : 33 위치에서 CH3) ; 1.80 내지 2.10 (mt, 3H : 15 위치에서 CH2및 29 위치에서 CH) ; 2.58 (s, 3H : NCH3) ; 2.60 내지 2.90 (mt, 4H: 4 위치에서 CH - 17 위치에서 CH2및 25 위치에서 CH2의 1H) ; 3.12 (dd, J = 14 및 1.5 Hz, 1H : 17 위치에서 CH2의 1H) ; 3.35 내지 3.45 (mt, 1H : 16 위치에서 CH) ; 3.86 (광범위 d, J = 18 Hz, 1H : 9 위치에서 CH2의 1H) ; 4.18 내지 4.40 (mt, 3H : 9 위치에서 CH2및 24 위치에서 CH2의 1H) ; 4.55 (mt, 1H : 14 위치에서 CH) ; 4.89 (d, J = 9 Hz, 1H : 13 위치에서 CH) ; 4.93 (dd, J = 10 및 1.5 Hz, 1H : 3 위치에서 CH) ; 5.62 ( mt, 1H : 10 위치에서 CH) ; 5.90 (d, J = 16 Hz, 1H : 11 위치에서 CH) ; 6.01 ( d, J = 16 Hz, 1H : 6 위치에서 CH) ; 6.14 (t, J = 3 Hz, 1H : 26 위치에서 CH) ; 6.61 (dd, J = 17 및 5 Hz, 1H : 5 위치에서 CH) ; 7.38 (mt, 1H : CONH) ; 7.90 (s, 1H : 20 위치에서 CH).
실시예 16
16-벤질아미노-16-데옥소프리스티나마이신 ⅡA
[(16R)/(16S)이성체 혼합물=50/50]
프리스티나마이신 ⅡA를 출발물질로 사용하여 실시예 12 및 13에 기술된 절차를 실행함으로써, 16-벤질아미노-16-데옥소프리스티나마이신 ⅡA[(16R)/(16S) 이성체 혼합물 = 50/50]이 백색 분말의 형태로 얻어진다.
1H NMR 스펙트럼 [신 (16R) 이성체 50%와 안티 (16S)이성체 50%] (400 MHz, CDCl3, δ(ppm)) : 0.95 내지 1.05 (mt, 6H : 30 위치에서 CH3및 31 위치에서 CH3) ; 1.05 내지 1.20 (mt, 3H : 32 위치에서 CH3) ; 1.45 내지 1.63 (2 s: 각각 안티 이성체의 33 위치에서 CH3및 신 이성체의 33 위치에서 CH3) ; 1.50 내지 2.15 (mt, 다음에 상응하는 3H : 15 위치에서 CH2및 29 위치에서 CH); 2.60 내지 2.95 (mt, 25 위치에서 CH2- 안티 이성체의 17 위치에서 CH2의 1H - 신 이성체의 17 위치에서 CH2및 4 위치에서 CH) ; 3.12 (mt : 신 이성체의 16 위치에서 CH); 3.29 (광범위 d, J = 15 Hz :안티 이성체의 17 위치에서 CH2의 1H) ; 3.35 (mt : 안티 이성체의 9 위치에서 CH2의 1H) ; 3.47 (mt : 안티 이성체의 16 위치에서 CH) ; 3.80 내지 4.10 (mt : 신 이성체의 9 위치에서 CH2및 벤질의 NCH2의 1H) ; 4.10 내지 4.45 (mt : 24 위치에서 CH2- 신 이성체의 9 위치에서 CH2및 신 이성체의 14 위치에서 CH의 1H); 4.54 (mt : 안티 이성체의 9 위치에서 CH2의 1H) ; 4.75 내지 4.85 (mt : 안티 이성체의 14 위치에서 CH 및 신 이성체의 13 위치에서 CH) ; 4.90 내지 5.00 (mt, 1H : 3 위치에서 CH) ; 5.40 (d, J = 8 Hz : 안티 이성체의 13 위치에서 CH) ; 5.45 내지 5.65 (mt, 1H : 10 위치에서 CH) ; 5.80 내지 6.05 (mt, 6 위치에서 2H 및 11 위치에서 CH) ; 6.08 및 6.14 (2 t, J = 3 Hz, 전체 1H : 각각 안티 이성체의 26 위치에서 CH 및 신 이성체의 26 위치에서 CH) ; 6.45 내지 6.55 (mt : 안티 이성체의 CONH) ; 6.54 (dd, J = 16 및 6 Hz : 안티 이성체의 5 위치에서 CH) ; 6.61 (dd, J = 16 및 7 Hz : 신 이성체의 5 위치에서 CH) ; 7.25 내지 7.45 (mt : 페닐의 5H 및 신 이성체의 CONH) ; 7.86 및 8.09 (2 s : 각각 신 이성체의 20 위치에서 CH 및 안티 이성체의 20 위치에서 CH).
실시예 17
(16R)-16-메톡시아미노-16-데옥소프리스티나마이신 ⅡB
프리스티나마이신 ⅡB0-메틸옥심 (Z 및 E 이성체의 70/30 혼합물) 10 g의 메탄올 용액 300 ㎤과 아세트산 100 ㎤을 질소 대기하에 둥근 바닥 플라스크에 넣는다. 혼합물은 10.3 g의 나트륨 시아노보로하이드라이드를 첨가하기 전에 -70EC까지 냉각된다. 온도는 약 20EC까지 천천히 상승하고 반응 혼합물은 48 시간 동안 교반하지 않고 방치한다. 아르곤 스트림을 흡인 증기 장치하에 유지시킨 용액에 1 시간 동안 통과시킨 다음 용매를 감압하에(2.7kPa) 20EC에서 증발시키고 잔사를 메틸렌 클로라이드 200 ㎤와 증류수 100 ㎤에 취한다. 수성상은 진한 수산화나트륨 30 ㎤를 첨가해서 pH 8까지 알칼리화시키고 혼합물은 분리관으로 옮겨지기 전에 30분간 교반한다. 유기상을 조심히 따라서 증류수 100 ㎤로 2회 세척한다. 디에틸 에테르에서 교반되는 무색 오일을 수득하도록 유기상을 경사시키고 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과한 후 감압하에(2.7 kPa) 20EC에서 농축한다; 수득한 침전물을 여과한다. 그래서 백색 분말 9.1 g이 수득되고 이것을 섬광 크로마토그래피로 정제한다(용출제 : CH2Cl2-MeOH 97-3 용적). (16R)-16-메톡시아미노-16-데옥소프리스티나마이신 ⅡB1.88 g이 융점이 약 195EC인 백색 분말의 형태로 분리된다.
1H NMR 스펙트럼 (600 MHz, CDCl3, δ(ppm)) : 0.95 내지 1.00 (2 d, J = 6.5 Hz, 각각 3H : 30 위치에서 CH3및 31 위치에서 CH3) ; 1.07 (d, J = 6.5 Hz, 3H : 32 위치에서 CH3) ; 1.60 내지 2.00 (mt, 6H : 15 위치에서 CH2- 25 위치에서 CH2-26 위치에서 CH2및 29 위치에서 CH의 1H) ; 1.80 (s, 3H : 33 위치에서 CH3) ; 2.15 (mt, 1H :15 위치에서 CH2의 1H) ; 2.70 내지 2.80 (mt, 1H :4 위치에서 CH) ; 2.76 및 3.24 (2 dd, 각각 J = 16 및 8 Hz 및 J = 16 및 4 Hz, 각각 1H : 17 위치에서 CH2) ; 3.45 내지 3.55 (mt, 2H : 16 위치에서 CH 및 9 위치에서 CH2의 1H) ; 3.60 (s, 3H : OCH3) ; 3.92 (mt, 2H : 24 위치에서 CH2) ; 4.43 (mt, 1H : 9 위치에서 CH2의 1H) ; 4.70 내지 4.80 (mt, 3H : 3 위치에서 CH - 14 위치에서 CH 및 27 위치에서 CH) ; 5.34 (d, J = 9 Hz, 1H :13 위치에서 CH) ; 5.70 (mt, 1H : 10 위치에서 CH) ; 5.80 (dd, J = 16 및 2 Hz, 1H :6 위치에서 CH) ; 6.14 (mt, 1H : CONH) ; 6.18 (d, J = 16 Hz, 1H : 11 위치에서 CH) ; 6.51 (dd, J = 16 및 5 Hz, 1H : 5 위치에서 CH) ; 8.09 (s, 1H : 20 위치에서 CH).
프리스티나마이신 ⅡB0-메틸옥심 (Z 및 E 이성체의 70/30 혼합물)은 다음과 같은 방법으로 제조된다:
프리스티나마이신 ⅡB20 g의 무수 피리딘 용액 800 ㎤를 가지가 세개인 플라스크에 넣고 메톡시아민 하이드로클로라이드 4.2 g을 첨가한다. 21 시간 동안 교반한 후에 피리딘은 감압하에(2.7 kPa) 40EC에서 증발시키고 수득된 잔사를 메틸렌 클로라이드 500 ㎤와 증류수 1ℓ에 취한다.. 유기상은 경사시키고 증류수 1ℓ로 2회 세척하여 황산나트륨 상에서 건조시킨 후 여과한다. 그리고 나서 40EC에서 감압하에(2.7 kPa) 농축건고시켜 잔사를 수득하고 이를 디에틸 에테르 300 ㎤에서 교반한다. 침전물은 여과해서 감압하에(90 Pa) 건조시키고 그리고 나서 섬광 크로마토그래피로 정제한다(용출제: CH2Cl2-MeOH 95-5 용적). 프리스티나마이신 ⅡB0-메틸옥심 (Z 및 E 이성체의 70/30 혼합물) 16.9 g이 융점이 198-199EC(분해) 부근인 백색 고체 형태로 수득될 수 있으며 이는 후속 작업에 사용된다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δ(ppm)) : 0.90 내지 1.10 (mt, 9H : 30 위치에서 CH3- 31 위치에서 CH3및 32 위치에서 CH3) ; 1.73 및 1.74 (2 s, 전체 3H : 각각 E 이성체의 33 위치에서 CH3및Z 이성체의 33 위치에서 CH3) ; 1.75 내지 2.35 ( mt : 25 위치에서 CH2-26 위치에서 CH2- 29 위치에서 CH 및 E 이성체의 15 위치에서 CH2의 1H) ; 2.51 및 2.65 (2 dd, 각각 J = 17 및 6 Hz 및 J = 17 및 5 Hz :Z 이성체의 15위치에서 CH2) ; 2.65 내지 2.80 (mt, 1H :4 위치에서 CH) ; 3.00 (dd, J = 13 및 6 Hz : E 이성체의 15 위치에서 CH2의 1H) ; 3.22 (d, J = 6 Hz : Z 이성체의 OH) ; 3.30 내지 3.45 (mt, 1H :9 위치에서 CH2의 1H) ; 3.58 및 3.68 (2 d, J = 15 Hz : E 이성체의 17 위치에서 CH2) ; 3.65 내지 3.80 (mt, 1H :24 위치에서 CH2의 1H) ; 3.62 및 4.04 (2 d, J = 16.5 Hz : Z 이성체의 17 위치에서 CH2) ; 3.92 및 3.94 (2 s, 전체 3H : 각각 Z 이성체의 OCH3및 E 이성체의 OCH3) ; 3.95 내지 4.20 (mt, 1H :24 위치에서 CH2의 1H) ; 4.35 내지 4.55 (mt,1H :9 위치에서 CH2의 1H) ; 4.60 내지 4.80 (mt, 2H : 3 위치에서 CH 및 27 위치에서 CH) ; 4.80 내지 4.90 (mt: E 이성체의 13 위치에서 CH 및 Z 이성체의 14 위치에서 CH) ; 5.06 (mt : E 이성체의 14 위치에서 CH) ; 5.57 (d, J = 9 Hz : Z 이성체의 13 위치에서 CH) ; 5.60 내지 5.90 (mt, 2H : 10 위치에서 CH 및 6 위치에서 CH) ; 6.05 및 6.14 (2 d, J = 16 Hz, 전체 1H :각각 E 이성체의 11 위치에서 CH 및 Z 이성체의 11 위치에서 CH) ; 6.28 (mt : Z 이성체의 CONH) ; 6.47 (d, J = 16 및 5 Hz, 1H: 5 위치에서 CH) ; 7.47 (mt : E 이성체의 CONH) ; 7.77 (s : E 이성체의 20 위치에서 CH) ; 8.08 (s : Z 이성체의 20 위치에서 CH).
실시예 18
(16R)-16-에톡시아미노-16-데옥소프리스티나마이신 ⅡB
프리스티나마이신 ⅡBO-에틸옥심(E 및 Z 이성체의 50/50 혼합물) 1.53 g의 메탄올 45 ㎤ 용액과 아세트산 15 ㎤, 나트륨 시아노보로하이드라이드 1.67 g을 출발물질로 하여 실시예 17에 기술된 절차를 실행하고 67 시간 반응 후, 백색 고체 1.4 g을 수득할 수 있다. 이 고체는 융점이 205EC 부근인 백색 고체 형태로 (16R)-16-에톡시아미노-16-데옥소프리스티나마이신 ⅡB360 mg을 수득할 수 있도록 섬광 크로마토그래피(용출제: CH2Cl2-MeOH 97/3 용적)으로 정제한다.
1H NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3, δ(ppm)) : 0.96 및 1.00 (2 d, J = 6.5 Hz, 각각 3H : 30 위치에서 CH3및 31 위치에서 CH3) ; 1.08 (d, J = 6.5 Hz, 3H : 32 위치에서 CH3) ; 1.19 (t, J = 7 Hz, 3H : 에틸의 CH3) ; 1.60 내지 2.00 (mt, 6H : 15 위치에서 CH2- 25 위치에서 CH2- 26 위치에서 CH2및 29 위치에서 CH의 1H) ; 1.80 (s, 3H : 33 위치에서 CH3) ; 2.14 (mt, 1H : 26 위치에서 CH2의 1H) ; 2.70 내지 2.80 (mt, 1H : 4 위치에서 CH) ; 2.76 및 3.26 (2 dd, 각각 J = 16 및 8 Hz 및 J = 16 및 4 Hz, 각각 1H : 17 위치에서 CH2) ; 3.45 내지 3.55 (mt, 2H : 16 위치에서 CH 및 9 위치에서 CH2의 1H) ; 3.79 (q, J = 7 Hz, 2H : 에틸의 CH2) ; 3.93 (mt, 2H : 24 위치에서 CH2) ; 4.43 (mt, 1H : 9 위치에서 CH2의 1H) ; 4.70 내지 4.80 (mt, 3H : 3 위치에서 CH - 14 위치에서 CH 및 27 위치에서 CH) ; 5.34 (d, J = 9 Hz, 1H : 13 위치에서 CH) ; 5.70 (mt, 1H : 10 위치에서 CH) ; 5.80 (dd, J = 16 및 2 Hz, 1H : 6 위치에서 CH) ; 6.13 (mt, 1H : CONH) ; 6.17 (d, J = 16 Hz, 1H : 11 위치에서 CH) ; 6.51 (dd, J = 16 및 5 Hz, 1H : 5 위치에서 CH) ; 8.08 (s, 1H : 20 위치에서 CH).
프리스티나마이신 ⅡBO-에틸옥심(Z 및 E 이성체의 70/30 혼합물)은 프리스티나마이신 ⅡB12 g과 O-에틸 하이드록실 아민 하이드로클로라이드 2.44 g의 피리딘 400 ㎤용액으로 실시예 17에 기술된 절차를 실행해서 수득할 수 있다. 추출후 디에틸 에테르에서 교반하면 프리스티나마이신 ⅡBO-에틸옥심(Z 및 E이성체의 70/30 혼합물) 11.28 g이 융점이 114EC 부근인 담황색 고체 형태로 수득되며 이는 후속 작업에 사용된다.
Z/E 이성체의 70/30 혼합물의1H NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3, δ(ppm)) : 0.90 내지 1.10 (mt, 9H : 30 위치에서 CH3- 31 위치에서 CH3및 32 위치에서 CH3) ; 1.25 내지 1.35 (mt, 3H : 에틸의 CH3) ; 1.70 및 1.75 (2 s, 전체 3H : 각각 E 이성체의 33 위치에서 CH3및 Z 이성체의 33 위치에서 CH3) ; 1.75 내지 2.35 (mt: 25 위치에서 CH2- 26 위치에서 CH2- 29 위치에서 CH 및 E 이성체의 15 위치에서 CH2의 1H) ; 2.52 및 2.68 (2 dd, 각각 J = 16.5 및 6Hz 및 J = 16.5 및 5 Hz : Z 이성체의 15 위치에서 CH2) ; 2.70 내지 2.80까지 (mt, 1H : 4 위치에서 CH) ; 3.02 (dd, J = 13 및 5 Hz : E 이성체의 15 위치에서 CH2의 1H) ; 3.25 (d, J = 6 Hz : Z 이성체의 OH) ; 3.30 내지 3.45 (mt, 1H :9 위치에서 CH2의 1H) ; 3.61 및 3.72 (2 d, J = 15 Hz : E 이성체의 17 위치에서 CH2) ; 3.70 내지 3.80 (mt, 1H : 24 위치에서 CH2의 1H) ; 3.63 및 4.07 (2 d, J = 16 Hz : Z 이성체의 17 위치에서 CH2) ; 4.00 내지 4.25 (mt, 3H : 24 위치에서 CH2및 OCH2의 1H) ; 4.40 내지 4.55 (mt, 1H : 9 위치에서 CH2의 1H) ; 4.65 내지 4.90 (mt : 27 위치에서 CH - 3 위치에서 CH 및 Z 이성체의 14 위치에서 CH) ; 4.91 (d, J = 9 Hz : E 이성체의 13 위치에서 CH) ; 5.08 (mt : E 이성체의 14 위치에서 CH) ; 5.59 (d, J = 9 Hz : Z 이성체의 13 위치에서 CH) ; 5.65 내지 5.80 (mt, 1H : 10 위치에서 CH) ; 5.79 및 5.85 (2 dd, 각각 J = 17 및 2 Hz 및 J = 17 및 1.5 Hz, 전체 1H : Z 이성체의 6 위치에서 CH 및 E 이성체의 6 위치에서 CH) ; 6.06 및 6.15 (2 d, J = 16 Hz, 전체 1H : 각각 E 이성체의 11 위치에서 CH 및 Z 이성체의 11 위치에서 CH) ; 6.24 (mt : Z 이성체의 CONH) ; 6.40 내지 6.55 (mt, 1H : 5 위치에서 CH) ; 7.43 (mt : E 이성체의 CONH) ; 7.79 (s : E 이성체의 20 위치에서 CH) ; 8.09 (s : Z 이성체의 20 위치에서 CH).
실시예 19
(16R)-16-알릴옥시아미노-16-데옥소프리스티나마이신 ⅡB
프리스티나마이신 ⅡBO-알릴옥심 (Z/E 이성체의 65/35혼합물) 1.46 g의 메탄올 42 ㎤ 용액과 아세트산 14 ㎤과 나트륨 시아노보로하이드라이드 1.57g을 출발물질로 하여 실시예 17에 기술된 절차를 실행하고 96 시간 반응 후, 백색 고체 1.3 g이 수득될 것이다. 이 고체는 융점이 130EC인 백색 고체 형태로 (16R)-16-알릴옥시아미노-16-데옥소프리스티나마이신 ⅡB0.31 g을 수득하기 위해 섬광 크로마토그래피(용출제: CH2Cl2-MeOH 97/3 용적)으로 정제한다.
1H NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3, δ(ppm)) : 0.95 및 1.00 (2 d, J = 6.5 Hz,각각 3H : 30 위치에서 CH3및 31 위치에서 CH3) ; 1.07 (d, J = 6.5 Hz, 3H : 32 위치에서 CH3) ; 1.60 내지 2.05 (mt, 6H : 15 위치에서 CH2- 25 위치에서 CH2- 26 위치에서 CH2및 29 위치에서 CH의 1H) ; 1.80 (s, 3H : 33 위치에서 CH3) ; 2.14 (mt, 1H : 26 위치에서 CH2의 1H) ; 2.24 (광범위 s, 1H : OH) ; 2.70 내지 2.85 (mt, 1H : 4 위치에서 CH) ; 2.77 및 3.27 (2 dd, 각각 J = 16 및 8 Hz 및 J = 16 및 4 Hz, 각각 1H : 17 위치에서 CH2) ; 3.45 내지 3.55 (mt, 2H : 16 위치에서 CH 및 9 위치에서 CH2의 1H) ; 3.92 (mt, 2H : 24 위치에서 CH2) ; 4.25 (mt, 2H : CH2O) ; 4.43 (mt, 1H : 9 위치에서 CH2의 1H) ; 4.70 내지 4.80 (mt, 3H : 3 위치에서 CH - 14 위치에서 CH 및 27 위치에서 CH) ; 5.23 및 5.30 (2 dd, 각각 J = 10 및 1.5 Hz 및 J = 18 및 1.5 Hz, 각각 1H : 알릴의 =CH2) ; 5.34 (d, J = 9 Hz, 1H : 13 위치에서 CH) ; 5.60 (비분할 복합, 1H : NH) ; 5.70 (mt, 1H : 10 위치에서 CH) ; 5.80 (dd, J = 16 및 2 Hz, 1H : 6 위치에서 CH) ; 5.95 (mt, 1H : 알릴의 CH) ; 6.12 (mt, 1H : CONH) ; 6.18 (d, J = 16 Hz, 1H : 11 위치에서 CH) ; 6.51 (dd, J = 16 및 5 Hz, 1H : 5 위치에서 CH) ; 8.09 (s, 1H : 20 위치에서 CH).
프리스티나마이신 ⅡBO-알릴옥심 (Z 및 E 이성체의 65/55 혼합물)은 프리스티나마이신 ⅡB5 g과 O-알릴하이드록실아민 하이드로클로라이드의 1.14 g의 피리딘 200 ㎤용액을 출발물질로 하여 실시예 17에 기재된 절차를 실행하여 수득할 수 있다. 추출 후 디에틸 에테르에서 교반하면 프리스티나마이신 ⅡBO-알릴옥심 (Z 및 E 이성체의 65/55 혼합물) 4.2 g이 융점 102-104EC인 황토색 고체 형태로 수득되며 이 고체는 후속 작업에 사용된다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δ(ppm)) : 0.90 내지 1.10 (mt, 9H : 30 위치에서 CH3- 31 위치에서 CH3및 32 위치에서 CH3) ; 1.73 및 1.74 (2 s, 전체 3H : 각각 E 이성체의 33 위치에서 CH3및 Z 이성체의 33 위치에서 CH3) ; 1.75 내지 2.35 (mt : 25 위치에서 CH2- 26 위치에서 CH2- 29 위치에서 CH 및 E 이성체의 15위치에서 CH2의 1H) ; 2.51 및 2.65 (2 dd, 각각 J = 17 및 6Hz 및 J = 17 및 5 Hz : Z 이성체의 15 위치에서 CH2) ; 2.65 내지 2.80 (mt, 1H : 4 위치에서 CH) ; 3.00 (dd, J = 13 및 6 Hz : E 이성체의 15 위치에서 CH2의 1H) ; 3.22 (d, J = 6Hz : Z 이성체의 OH) ; 3.30 내지 3.45 (mt, 1H :9 위치에서 CH2의 1H) ; 3.58 및 3.68 (2 d, J = 15Hz : E 이성체의 17 위치에서 CH2) ; 3.65 내지 3.80 (mt, 1H : 24 위치에서 CH2의 1H) ; 3.62 및 4.04 (2 d, J = 16.5 Hz : Z 이성체의 17 위치에서 CH2) ; 3.92 및 3.94 (2 s, 전체 3H : 각각 Z 이성체의 OCH3및 E 이성체의 OCH3) ; 3.95 내지 4.20 (mt, 1H : 24 위치에서 CH2의 1H) ; 4.35 내지 4.55 (mt, 1H : 9 위치에서 CH2의 1H) ; 4.60 내지 4.80 (mt, 2H : 3 위치에서 CH 및 27 위치에서 CH) ; 4.80 내지 4.90 (mt : E 이성체의 13 위치에서 CH 및 Z 이성체의 14 위치에서 CH) ; 5.06 (mt : E 이성체의 14 위치에서 CH)
; 5.57 (d, J = 9Hz : Z 이성체의 13 위치에서 CH) ; 5.60 내지 5.90 (mt, 2H : 10 위치에서 CH 및 6 위치에서 CH) ; 6.05 및 6.14 (2 d, J = 16 Hz, 전체 1H : 각각 E 이성체의 11 위치에서 CH 및 Z 이성체의 11 위치에서 CH) ; 6.28 (mt : Z 이성체의 CONH) ; 6.47 (d, J = 16 및 5 Hz, 1H : 5 위치에서 CH) ; 7.47 (mt : E 이성체의 CONH) ; 7.77 (s : E 이성체의 20 위치에서 CH) ; 8.08 (s : Z 이성체의 20 위치에서 CH).
실시예 20
(16R)-16-프로필옥시아미노-16-데옥소프리스티나마이신 ⅡB
프리스티나마이신 ⅡBO-프로필옥심 (Z 및 E 이성체의 50/50 혼합물) 1.5 g의 메탄올 45 ㎤ 용액과 아세트산 15 ㎤과 나트륨 시아노보로하이드라이드 1.61 g을 출발물질로 하여 실시예 17에 기술된 절차를 실행하고 50 시간 반응시키면 백색 고체 1.4 g이 분리되고 이 고체는 융점이 135EC인 백색 고체 형태로 (16R)-16-프로필옥시아미노-16-데옥소프리스티나마이신 ⅡB0.31 g을 수득하기 위해서 섬광 크로마토그래피(용출제: CH2Cl2-MeOH 97/3 용적)으로 정제한다.
1H NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3, δ(ppm)) : 0.90 내지 1.05 (mt, 9H : 30 위치에서 CH3- 31 위치에서 CH3및 프로필의 CH3) ; 1.08 (d, J = 6.5 Hz, 3H : 32 위치에서 CH3) ; 1.55 내지 1.70 (mt, 3H : 15 위치에서 CH2및 프로필의 중심 CH2의 1H) ; 1.70 내지 2.00 (mt, 5H : 15 위치에서 CH2의 1H - 25 위치에서 CH2- 26 위치에서 CH2및 29 위치에서 CH의 1H) ; 1.80 (s, 3H : 33 위치에서 CH3) ; 2.14 (mt, 1H : 26 위치에서 CH2의 1H) ; 2.20 내지 2.35 ( 광범위 비분할 복합, 1H : OH) ; 2.70 내지 2.80 (mt, 1H : 4 위치에서 CH) ; 2.75 (dd, J = 16 및 8 Hz, 1H : 17 위치에서 CH2의 1H ) ; 3.27 (dd, J = 16 및 4 Hz, 1H : 17 위치에서 CH2의 1H ) ; 3.40 내지 3.55 (mt, 2H : 16 위치에서 CH 및 9 위치에서 CH2의 1H ) ; 3.69 (t, J = 6.5 Hz, 2H : OCH2) ; 3.85 내지 4.00 (mt, 2H : 24 위치에서 CH2) ; 4.43 (mt, 1H : 9 위치에서 CH2의 1H ) ; 4.65 내지 4.80 (mt, 3H : 3 위치에서 CH - 14 위치에서 CH 및 27 위치에서 CH) ; 5.36 (d, J = 9 Hz, 1H : 13 위치에서 CH) ; 5.40 내지 5.60 (광범위 비분할 복합, 1H : NH) ; 5.70 (mt, 1H : 10 위치에서 CH) ; 5.80 (dd, J = 16 및 1.5 Hz, 1H : 6 위치에서 CH) ; 6.14 (mt, 1H : CONH) ; 6.17 (d, J = 16 Hz, 1H : 11 위치에서 CH) ; 6.51 (dd, J = 16 및 5 Hz, 1H : 5 위치에서 CH) ; 8.08 (s, 1H : 20 위치에서 CH)
프리스티나마이신 ⅡBO-프로필옥심 (Z 및 E 이성체의 85/15 혼합물)은 프리스티나마이신 ⅡB4 g과 O-프로필하이드록실아민 하이드로클로라이드 2.6 g의 피리딘 60 ㎤ 용액을 출발물질로 하여 실시예 17에 기술된 절차를 실행하여 수득할 수 있다. 추출 후 20EC에서 감압하에(2.7 kPa) 건조하고, 아세토니트릴에서 교반하면 고체가 수득된다. 침전물을 여과시키고 나면 융점이 130-132EC인 백색 고체 형태로 프리스티나마이신 ⅡBO-프로필옥심 (Z 및 E 이성체의 85/15 혼합물) 2.75 g이 수득되며 이 고체는 후속 작업에 사용된다.
1H NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3, δ(ppm)) : 0.90 내지1.10 (mt, 12H : 30 위치에서 CH3- 31 위치에서 CH3- 32 위치에서 CH3및 프로필의 CH3) ; 1.60 내지 1.75 (mt, 2H : 프로필의 중심 CH2) ; 1.75 (s, 3H : 33 위치에서 CH3) ; 1.75 내지 2.00 (mt, 4H : 25 위치에서 CH2- 26 위치에서 CH2및 29 위치에서 CH의 1H) ; 2.15 (mt, 1H : 26 위치에서 CH2의 1H) ; 2.51 및 2.65 (2 dd, 각각 J = 17 및 6 Hz 및 J = 17.5 및 5 Hz, 각각 1H : 15 위치에서 CH2) ; 2.74 (mt, 1H : 4 위치에서 CH) ; 3.20 (d, J = 6 Hz, 1H : OH) ; 3.38 (mt, 1H : 9 위치에서 CH2의 1H) ; 3.65 (d, J = 15 Hz, 1H : 17 위치에서 CH2의 1H) ; 3.74 (mt, 1H : 24 위치에서 CH2의 1H) ; 3.95 내지 4.10 (mt, 4H : 24 위치에서 CH2의 1H - 17 위치에서 CH2및 OCH2의 1H) ; 4.43 ( mt, 1H : 9 위치에서 CH2의 1H) ; 4.67 (dd, J = 10 및 3 Hz, 1H :27 위치에서 CH) ; 4.72 (광범위 d, J = 10 Hz, 1H : 3 위치에서 CH) ; 4.83 (mt, 1H : 14 위치에서 CH) ; 5.55 (d, J = 9 Hz, 1H : 13 위치에서 CH) ; 5.69 (mt, 1H : 10 위치에서 CH) ; 5.78 (dd, J = 17 및 1.5 Hz, 1H : 6 위치에서 CH) ; 6.13 (d, J = 16 Hz, 1H : 11 위치에서 CH) ; 6.26 (mt, 1H : CONH) ;6.46 (dd, J = 17 및 5 Hz, 1H : 5 위치에서 CH) ; 8.07 (s, 1H : 20 위치에서 CH)
실시예 21
(16R)-16-메톡시아미노-16-데옥소프리스티나마이신 ⅡA
이 화합물은 프리스티나마이신 ⅡAO- 메틸옥심(Z 및 E 이성체의 65/25 혼합물) 3 g의 메탄올 90 ㎤ 용액과 아세트산 30 ㎤와 나트륨 시아노보로하이드라이드 3.4 g을 출발물질로 하여 약 20EC에서 1 주일, 30-33EC에서 1 주일 동안 실시예 17에 기술된 절차를 실행함으로써 수득된다. 그렇게 해서 백색 고체 3 g이 수득되는데 이 고체는 융점이 150EC인 백색 고체 형태로 (16R)-16-메톡시아미노-16-데옥소프리스티나마이신 ⅡA0.36 g을 수득할 수 있도록 섬광 크로마토그래피(용출제: CH2Cl2-MeOH 97/3 용적)으로 정제한다.
1H NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3, δ(ppm)) : 0.90 내지 1.05 (mt, 6H : 30 위치에서 CH3및 31 위치에서 CH3) ; 1.13 (d, J = 6.5 Hz, 3H : 32 위치에서 CH3) ; 1.59 (광범위 s, 1H : OH) ; 1.65 내지 1.85 (mt, 2H :15 위치에서 CH2) ; 1.73 (s, 3H ; 33 위치에서 CH3) ; 2.03 (mt, 1H : 29 위치에서 CH) ; 2.60 내지 2.85 (mt, 2H : 4 위치에서 CH 및 25 위치에서 CH2의 1H) ; 2.64 (dd, J = 14 및 11 Hz, 1H : 17 위치에서 CH2의 1H) ; 2.85 (mt, 1H : 25 위치에서 CH2의 1H) ; 2.95 (mt, 1H : 16 위치에서 CH) 3.20 (dd, J = 14 및 2.5 Hz, 1H : 17 위치에서 CH2의 1H) ; 3.60 (s, 3H : OCH3) ; 3.81 (광범위 d, J = 18 Hz, 1H : 9 위치에서 CH2의 1H) ; 4.22 (mt, 1H : 24 위치에서 CH2의 1H) ;4.30 내지 4.55 (mt, 3H : 9 위치에서 CH2의 1H - 24 위치에서 CH2및 14 위치에서 CH의 1H); 4.83 (d, J = 9 Hz, 1H : 13 위치에서 CH) ; 4.96 (광범위 d, J = 10 Hz, 1H : 3 위치에서 CH) ; 5.47 (광범위 s, 1H : NH) ; 5.65 (mt, 1H : 10 위치에서 CH) ; 5.90 (광범위 d, J = 16 Hz, 1H : 11 위치에서 CH) ; 6.03 (광범위 d, J = 17 Hz, 1H : 6 위치에서 CH) ; 6.14 (t, J = 3 Hz, 1H : 26 위치에서 CH) ; 6.62 (dd, J = 17 및 7 Hz, 1H : 5 위치에서 CH) ; 7.48 (mt, 1H : CONH) ; 7.87 (s, 1H : 20 위치에서 CH).
프리스티나마이신 ⅡAO- 메틸옥심(Z 및 E 이성체의 65/35 혼합물)은 프리스티나마이신 ⅡA8 g과 메톡시아민 하이드로클로라이드 1.43 g의 피리딘 용액 80 ㎤를 출발물질로 사용해 실시예 17에 기재된 절차를 실행함으로써 수득될 수 있다. 45EC에서 감압하에(2.7 kPa) 피리딘을 증발시킨 후, 추출, 디에틸 에테르 300 ㎤에서 산물을 교반, 여과 그리고 디에틸 에테르로 세척한 후 40EC에서 감압하에(90 Pa) 건조시키면 프리스티나마이신 ⅡAO- 메틸옥심(Z 및 E 이성체의 65/35 혼합물) 7.51 g이 융점 204EC의 백색 고체 형태로 수득되며 이것은 후속 작업에 사용된다.
실시예 22
(16R)-16-(1-피롤리디닐)아미노-16-데옥소프리스티나마이신 ⅡB
실시예 17에 기술된 절차에 따라, 프리스티나마이신 ⅡB3 g의 메탄올 용액 30 ㎤과 황산 마그네슘 9 g, 트리에틸아민 1.6 ㎤, 1- 아미노피롤리딘 하이드로클로라이드 1.4 g을 출발물질로 하여 첨가 및 18 시간 교반 후, 나트륨 시아노보로하이드라이드 0.43 g과 아세트산 1.5 ㎤을 첨가해주고 다시 4 시간 동안 교반하면 섬광 크로마토그래피[용출제 : 디클로로메탄-메탄올-아세토니트릴 (90-5-5 용적)]로 정제된 황색 분말 3.5 g이 수득된다. 그렇게 해서 수득된 고체는 에틸 에테르에서 교반하고 여과에 의해 분리되어 융점이 130EC 부근인 베이지색 분말 형태로 (16R)-16- (1-피롤리디닐)아미노-16-데옥소프리스티나마이신 ⅡB0.56 g이 수득된다.
1H NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3, δ(ppm)) : 0.95 및 1.00 (2 d, J = 6.5 Hz, 각각 3H : 30 위치에서 CH3및 31 위치에서 CH3) ; 1.06 (d, J = 6.5 Hz, 3H : 32 위치에서 CH3) ; 1.53 (mt, 1H : 15 위치에서 CH2의 1H) ; 1.70 내지 2.20 (mt, 10H : 15 위치에서 CH2의 1H - 25 위치에서 CH2- 26 위치에서 CH2- 29 위치에서 CH 및 피롤리디닐의 2CH2) ; 1.83 (s, 3H : 33 위치에서 CH3) ; 2.70 내지 2.90 (mt, 6H : 4 위치에서 CH - 17 위치에서 CH2및 피롤리디닐의 2CH2N의 1H) ; 3.06 (dd, J = 16 및 4 Hz, 1H : 17 위치에서 CH2의 1H) ; 3.40 내지 3.50 (mt, 2H : 9 위치에서 CH2및 16 위치에서 CH의 1H) ; 3.82 및 3.97 (2 mts, 각각 1H ; 24 위치에서 CH2) ; 4.37 (mt, 1H : 9 위치에서 CH2의 1H) ; 4.57 (mt, 1H : 14 위치에서 CH) ; 4.73 (dd, J = 9 및 3 Hz, 1H : 27 위치에서 CH) ; 4.77 (dd, J = 10 및 2 Hz, 1H : 3 위치에서 CH) ; 5.41 (d, J = 9 Hz, 1H : 13 위치에서 CH) ; 5.68 (mt, 1H : 10 위치에서 CH) ; 5.78 (dd, J = 17 및 2 Hz, 1H : 6 위치에서 CH) ; 6.01 (mt, 1H : CONH) ; 6.18 (d, J = 16 Hz, 1H : 11 위치에서 CH) ; 6.50 (dd, J = 17 및 5 Hz, 1H : 5 위치에서 CH) ; 8.10 (s, 1H : 20 위치에서 CH).
실시예 23
(16R)-16-디메틸아미노-16-데옥시프리스티나마이신 IIF
메틸아민 0.069 cm3(에탄올 중 8 M) 및 이어서 아세트산 0.015 cm3을 20EC 부근의 온도에서, 아르곤 대기하에, 무수 아세토니트릴 7 cm3중의 프리스티나마이신 IIF0.27 g 용액에 가한다. 혼합물을 20EC 부근의 온도에서 17 시간 교반한 다음 나트륨 시아노보로하이드라이드 0.038 g 및 아세트산 0.13 cm3을 아르곤 대기하에 가한다. 혼합물을 아세트산 0.1 cm3첨가 전에 20EC 부근의 온도에서 3 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 20EC 부근의 온도에서 7 시간 다시 교반한다. 이어서, 파라포름알데하이드 0.9 g을 가하고 매질을 20EC 부근의 온도에서 17 시간 교반한다. 수득된 백색 현탁액을 여과하고 여액을 감압하에(2.7 kPa) 30EC 부근의 온도에서 농축건고한다. 이어서, 잔류하는 진한 오일을 에틸 아세테이트 15 cm3에 및 물 3 cm3에 취한다. 15분간 교반한 후, 수득 용액의 pH를 먼저 진한 수산화나트륨을 첨가하여 9로 조정한 다음 1 N 수산화나트륨 1.5 cm3을 가하여 11로 조정한다. 수득 혼합물을 약 1 시간 교반하고, 침강 후 분리한 다음 유기상을 물 1 cm3으로 2회 세척한 다음 1 N 염산(연속적으로 10 cm3, 1 cm3및 0.5 cm3)으로 3회 추출한다. 모은 산성 수성상을 에테르 3 cm3로 세척하고 이어서 진한 수산화나트륨을 가하여 pH 10-11로 알칼리성이 되게 한다. 수득된 수성상을 디클로로메탄 4 cm3로 2회 추출하고 유기상을 합한 다음 물 2 cm3로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키며, 소결 글래스 상에서 여과한 다음 감압하에(2.7 kPa) 30EC 부근의 온도에서 농축건고하여 백색 고체를 수득한다. 후자를 에테르 5 cm3에서 교반한 다음 여과하고 건조시켜 일정 중량이 되게 하여(20EC에서 90 Pa) 백색 분말 0.17 g을 수득한다. 후자를 섬광 크로마토그래피[용출제: 디클로로메탄-메탄올-아세토니트릴(92-4-4)] 정제하여 융점이 132EC인 백색 고체 형태의 (16R)-16-디메틸아미노-16-데옥시프리스티나마이신 IIF0.067 g을 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3, δ(ppm)): 0.90 및 1.00 (mt, 6H: 30 위치에서 CH3및 29 위치에서 에틸의 CH3); 1.07 (d, J = 6.5 Hz, 3H: 32 위치에서 CH3); 1.18 내지 1.50 (2 mts, 1H 각각; 29 위치에서 에틸의 CH2); 1.60 내지 2.00 (mt, 6H: 15 위치에서 CH2- 25 위치에서 CH2- 26 위치에서 CH2의 1H 및 29 위치에서 CH); 1.78 (s, 3H: 33 위치에서 CH3); 2.12 (mt, 1H: 26 위치에서 CH2의 1H); 2.37 (s, 6H: N(CH3)2); 2.62 및 2.99 (2 dd, 각각 J = 16 및 10 Hz 및 J = 16 및 4 Hz, 1H 각각: 17 위치에서 CH2); 2.76 (mt, 1H: 위치 4에서 CH); 3.22 (mt, 1H: 16 위치에서 CH); 3.51 (mt, 1H: 9 위치에서 CH2의 1H); 3.83 및 3.94 (2 mts, 1H 각각: 24 위치에서 CH2); 4.35 (mt, 1H: 9 위치에서 CH2의 1H); 4.67 (mt, 1H: 14 위치에서 CH); 4.75 (dd, J = 9 및 2.5 Hz, 1H: 27 위치에서 CH); 4.91 (dd, J = 9.5 및 1.5 Hz, 1H: 3 위치에서 CH); 5.35 (d, J = 9 Hz, 1H: 13 위치에서 CH); 5.66 (mt, 1H: 10 위치에서 CH); 5.80 (dd, J = 16 및 1.5 Hz, 1H: 6 위치에서 CH); 6.02 (mt, 1H: CONH); 6.18 (d, J = 16 Hz, 1H: 11 위치에서 CH); 6.54 (dd, J = 16 및 5 Hz, 1H: 5 위치에서 CH); 8.07 (s, 1H : 20 위치에서 CH).
실시예 24
상기 실시예와 유사한 방식으로 절차를 수행함으로써, 하기 산물도 제조된다:
(16R)-16-(메톡시)(메틸)아미노-16-데옥소프리스티나마이신 IIB,
(16R)-16-(메톡시)(메틸)아미노-16-데옥소프리스티나마이신 IIA,
(16R)-16-(에톡시)(메틸)아미노-16-데옥소프리스티나마이신 IIB,
(16R)-16-(에톡시)(메틸)아미노-16-데옥소프리스티나마이신 IIA,
(16R)-16-(메틸)(프로폭실)아미노-16-데옥소프리스티나마이신 IIB,
(16R)-16-(메틸)(프로폭실)아미노-16-데옥소프리스티나마이신 IIA,
(16R)-16-(알릴옥시)(메틸)아미노-16-데옥소프리스티나마이신 IIB,
(16R)-16-(알릴옥시)(메틸)아미노-16-데옥소프리스티나마이신 IIA,
(16R)-16-(사이클로프로필)(메틸)아미노-16-데옥소프리스티나마이신 IIB,
(16R)-16-(사이클로프로필)(메틸)아미노-16-데옥소프리스티나마이신 IIA,
(16R)-16-(메틸)(프로핀-2-일)아미노-16-데옥소프리스티나마이신 IIB,
(16R)-16-(메틸)(프로핀-2-일)아미노-16-데옥소프리스티나마이신 IIA,
(16R)-16-(메틸)(1-피롤리디닐)아미노-16-데옥소프리스티나마이신 IIB,
본 발명은 또한, 순수한 상태, B 그룹 스트렙토그래민 유도체와 배합된 상태, 경우에 따라 염 형태, 및/또는 하나 이상의 적당하고 약학적으로 허용되는 희석제 또는 보조제와의 배합 형태로, 본 발명에 따른 적어도 하나의 스트렙토그래민 유도체를 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 조성물은 경구, 비경구, 국소 또는 직장 경로에 의해 또는 에어로졸 형태로 사용될 수 있다.
경구 투여용의 고체 조성물로는 정제, 환제, 젤라틴 캡슐, 산제 또는 입제가 사용될 수 있다. 이러한 조성물에서, 일반적으로 배합물 형태의 본 발명에 따른 활성 산물은 슈크로스, 락토스 또는 전분 같은 하나 이상의 불활성 희석제 또는 보조제와 혼합된다. 이들 조성물은 희석제 외의 물질, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트 같은 윤활제 또는 조절 방출용 코팅을 포함할 수 있다.
경구 투여용 액체 조성물로는, 물 또는 파라핀 오일 같은 불활성 희석제를 함유하는, 약학적으로 허용되는 용액, 현탁액, 에멀션, 시럽 및 엘릭서가 사용될 수 있다. 이러한 조성물은 또한 희석제 외의 물질, 예를 들면, 습윤제, 감미제 또는 향미제도 포함할 수 있다.
비경구 투여용 조성물은 에멀션 또는 멸균액일 수 있다. 용매 또는 비히클로서, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일, 특히 올리브 오일, 또는 주사가능한 유기 에스테르, 예를 들면, 에틸 올리에이트가 사용될 수 있다. 이러한 조성물은 또한 보조제, 특히 습윤제, 등장화제, 유화제, 분산제 및 안정제를 함유할 수 있다.
멸균은 여러 방법으로, 예를 들면, 세균학적 필터의 보조로, 조사 또는 가열에 의해 수행될 수 있다. 이들은 또한 사용시에 멸균수나 여타 주사가능한 멸균 매질에 용해시킬 수 있는 멸균 고체 조성물 형태로 제조될 수 있다.
국소 투여용 조성물은 예를 들면, 크림, 연고, 로션 또는 에어로졸일 수 있다.
직장 투여용 조성물은 활성 성분 외에, 코코아 버터, 반합성 글리세라이드 또는 폴리에틸렌 글리콜 같은 부형제를 함유하는 좌제 또는 직장용 캡슐이다.
조성물은 또한 에어로졸일 수 있다. 액체 에어로졸 형태에 사용하기 위해서는, 조성물은 사용시 무발열성 멸균수, 식염수 또는 여타 약학적으로 허용되는 비히클에 용해되는 고체 조성물 또는 안정한 멸균액일 수 있다. 직접 흡입하기 위한 건조 에어로졸 형태로 사용하기 위해서는, 활성 성분을 미분하여 입자크기 분포가 30 내지 80 ㎛인 수용성 고체 희석제 또는 비히클, 예를 들면, 덱스트란, 만니톨 또는 락토스와 배합한다.
인간의 치료에서, 본 발명에 따른 신규 스트렙토그래민 유도체는 세균 기원의 감염증 치료에 특히 유용하다. 용량은 원하는 효과 및 치료 지속기간에 좌우된다. 의사는 치료, 연령, 체중 및 감염 정도 및 치료 대상에 특이적인 기타 요인에 따라 가장 적당하다고 판단되는 용량을 결정하게 된다. 일반적으로, 용량은 성인의 경우 경구투여시 1일 2 또는 3회 용량으로 활성산물 1 내지 3 g이다.
하기 실시예는 본 발명에 따른 조성물을 설명한다.
실시예
활성성분 250 mg 용량을 함유하고 조성이 하기와 같은 정제를 통상의 기술에 따라 제조한다:
(16R)-16-디메틸아미노-16-데옥소프리스티나마이신 IIA175 mg
프리스티나마이신 IB75 mg
부형제:전분, 수화 실리카, 덱스트린, 젤라틴, 마그네슘
스테아레이트: 충분량 500 mg
Claims (16)
- 화학식 1에 상응함을 특징으로 하는 A 그룹 스트렙토그래민 유도체, 및 이의 염.화학식 1상기식에서,R1은 라디칼 -NR′R″를 나타내고 R′은 수소 원자 또는 메틸 라디칼을 나타내며, R″는 수소 원자 또는 알킬, 사이클로알킬, 알릴, 프로피닐, 벤질 또는 -OR″ ′라디칼을 나타내며, R″′은 수소 원자 또는 알킬, 사이클로알킬, 알릴, 프로피닐 또는 벤질 라디칼을 나타내거나, R″는 -NR3R4를 나타내며, R3와 R4는 메틸 라디칼을 나타낼 수 있거나, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 질소, 산소 또는 황 중에서 선택된 다른 헤테로 원자를 추가로 함유할 수 있는 포화 또는 불포화 4원 또는 5원 헤테로사이클을 형성할 수 있으며,R2는 수소 원자 또는 메틸 또는 에틸 라디칼이며,결합는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내며,달리 언급하지 않는 한, 알킬 라디칼은 직쇄 또는 측쇄이고 1 내지 6 개의 탄소 원자를 함유하며; 사이클로알킬 라디칼은 3 내지 4 개의 탄소 원자를 함유하며; 16 위치에서의 쇄는: R″가 -OR″′또는 -NR3R4가 아닐 때는, R 에피머 또는 R 에피머가 우세한 R 및 S 에피머의 혼합물을 의미하고, R″가 -OR″′또는 -NR3R4일 때는, R 및 S 에피머 및 이들의 혼합물을 의미한다.
- 제 1 항에 있어서, R1이 라디칼 -NR′R″이고 R′이 수소 원자 또는 메틸 라디칼이고 R″가 수소 원자, 알킬, 사이클로알킬, 알릴, 프로피닐, 벤질 또는 -OR″′라디칼이며, R″′이 탄소수 1 내지 6의 알킬 라디칼, 알릴 또는 프로피닐 라디칼이거나, R″는 -NR3R4를 나타내고, R3및 R4는 메틸 라디칼을 나타내거나, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 질소, 산소 또는 황 중에서 선택된 다른 헤테로 원자를 추가로 함유할 수 있는 포화 또는 불포화 4원 또는 5원 헤테로사이클을 형성할 수 있으며, R2는 수소 원자 또는 메틸 또는 에틸 라디칼이며, 결합는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내며 16 위치에서의 쇄가: R″이 -OR″′또는 -NR3R4가 아닐 때는, R 에피머 또는 R 에피머가 우세한 R 및 S 에피머의 혼합물을 의미하고, R″이 -OR″′또는 -NR3R4일 때는, R 및 S 에피머 및 이들의 혼합물을 의미함을 특징으로 하는 A 그룹 스트렙토그래민 유도체 및 이의 염.
- 제 1 항 또는 2 항에 있어서, R1이 라디칼 -NR′R″이고 R′이 수소 원자 또는 메틸 라디칼이고, R″이 수소 원자, 탄소수 1 내지 4의 알킬 라디칼, 사이클로알킬, 알릴, 프로피닐, 벤질 또는 -OR″′라디칼이고, R″′이 탄소수 1 내지 3의 알킬 라디칼, 또는 알릴 또는 프로피닐 라디칼이거나, R″는 -NR3R4를 나타내고, R3와 R4는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 5원 포화 헤테로사이클을 형성할 수 있으며, R2는 메틸 또는 에틸 라디칼이며, 결합는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내며 16 위치에서의 쇄는: R″가 -OR″′또는 -NR3R4가 아닐 때는, R 에피머 또는 R 에피머가 우세한 R 및 S 에피머의 혼합물을 의미하고, R″가 -OR″′또는 -NR3R4일 때는, R 및 S 에피머 및 이들의 혼합물을 의미함을 특징으로 하는 A 그룹 스트렙토그래민 유도체 및 이의 염.
- 제 1 항에 있어서, (16R)-16-디메틸아미노-16-데옥소프리스티나마이신 IIA및 이의 염임을 특징으로 하는, A 그룹 스트렙토그래민의 유도체.
- 제 1 항에 있어서, (16R)-16-메톡시아미노-16-데옥소프리스티나마이신 IIB및 이의 염임을 특징으로 하는, A 그룹 스트렙토그래민의 유도체.
- 제 1 항에 있어서, (16R)-16-에톡시아미노-16-데옥소프리스티나마이신 IIB및 이의 염임을 특징으로 하는, A 그룹 스트렙토그래민의 유도체.
- 제 1 항에 있어서, (16R)-16-알릴옥시아미노-16-데옥소프리스티나마이신 IIB및 이의 염임을 특징으로 하는, A 그룹 스트렙토그래민의 유도체.
- 제 1 항에 있어서, (16R)-16-메톡시아미노-16-데옥소프리스티나마이신 IIA및 이의 염임을 특징으로 하는, A 그룹 스트렙토그래민의 유도체.
- 화학식 3의 아민을 화학식 2의 천연 프리스티나마이신 성분과 반응시키고,이어서, 수득된 중간체 엔아민 (또는 옥심)을 환원시키기 위한 제제를 반응시킨 다음,R′이 메틸 라디칼인 제 1 항에 따른 스트렙토그래민 유도체를 수득하고자 하는 경우, 포름알데하이드 또는 동일반응계에서 포름알데하이드를 생성하는 유도체의 작용에 의해 제 2 환원성 아민화를 수행한 다음,중간체 엔아민을 환원시키며,수득된 산물을 임의로 염으로 전환시키고, 및/또는이의 R 에피머를 분리함을 특징으로 하는, 제 1 항에 따른 스트렙토그래민 유도체의 제조방법.화학식 2화학식 3H2N-R″상기식에서,R2및 R″는 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
- 제 9 항에 있어서, R″가 라디칼 -OR″′인 제 1 항에 따른 스트렙토그래민 유도체를 제조하기 위하여, 화학식 4의 중간체 옥심을 분리한 다음,임의로 후속 환원성 아민화 작업에 사용할 수 있는, R′이 수소 원자인 제 1 항에 따른 스트렙토그래민 유도체로 환원에 의해 전환시킴을 특징으로 하는 방법.화학식 4상기식에서,R2및 R ″′는 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
- 목적하는 R″라디칼에 상응하는 케톤을 화학식 5의 아민-함유 유도체와 반응시키고,이어서, R′이 메틸 라디칼인 제 1 항에 따른 스트렙토그래민 유도체를 수득하고자 하는 경우, 포름알데하이드 또는 동일반응계에서 포름알데하이드를 생성하는 유도체의 작용에 의해 제 2 환원성 아민화를 수행하며,중간체 엔아민을 환원시킨 다음,수득된 산물을 임의로 염으로 전환시키고, 및/또는이의 R 에피머를 분리함을 특징으로 하는, 제 1 항에 따른 스트렙토그래민 유도체의 제조방법.화학식 5상기식에서,R2는 전술한 바와 같다.
- 제 1 항에 따른 A 그룹 스트렙토그래민 유도체 및 B 그룹 스트렙토그래민 유도체를 포함함을 특징으로 하는 배합물.
- 제 12 항에 있어서, B 그룹 스트렙토그래민 유도체가 천연 성분 또는 반합성 성분 중에서 선택됨을 특징으로 하는 배합물.
- 제 12 항에 있어서, B 그룹 스트렙토그래민 유도체가 프리스티나마이신 IA, 프리스티나마이신 IB, 프리스티나마이신 IC, 프리스티나마이신 ID, 프리스티나마이신 IE, 프리스티나마이신 IF, 프리스티나마이신 IG, 버지니아마이신 S1, S3또는 S4, 버나마이신 B 또는 C 또는 에타마이신 중에서 선택됨을 특징으로 하는 배합물.
- 제 12 항에 있어서, B 그룹 스트렙토그래민 유도체가 화학식 A의 스트렙토그래민 유도체 중에서 선택됨을 특징으로 하는 배합물.화학식 A상기식에서,1. Rb, Rc, Re 및 Rf는 수소 원자이고, Rd는 수소 원자 또는 디메틸아미노 라디칼이며, Ra는 화학식 -CH2R′a의 라디칼이며, 여기에서 R′a는 알킬로 치환될 수 있는 3-피롤리디닐티오 또는 3- 또는 4-피페리딜티오, 1 또는 2 개의 하이드록시설포닐, 알킬아미노, 디알킬아미노(이 자체는 머캅토 또는 디알킬아미노로 임의로 치환된다)로 치환되거나, 1 또는 2 개의 임의로 치환된 피페라진 환, 모폴리노, 티오모폴리노, 피페리디노, 1-피롤리디닐, 2-, 3- 또는 4-피페리디닐 또는 2- 또는 3-피롤리디닐(알킬로 치환될 수 있다)로 치환된 알킬티오이거나, Ra는 화학식 =CHR′a의 라디칼이고, 여기에서 R′a는 알킬로 치환될 수 있는 3-피롤리디닐아미노, 3- 또는 4-피페리딜아미노, 3-피롤리디닐옥시, 3- 또는 4-피페리딜옥시, 3-피롤리디닐티오, 3- 또는 4-피페리딜티오이거나, R′a는 아킬아미노, 알킬옥시 또는 1 또는 2 개의 하이드록시설포닐, 알킬아미노, 디알킬아미노(이 자체는 디알킬아미노로 임의로 치환됨)로 치환되거나,트리알킬암모니오, 4- 또는 5-이미다졸릴로 치환되거나, 또는 1 또는 2 개의 임의로 치환된 피페라진 환, 모폴리노, 티오모폴리노, 피페리디노, 1-피롤리디닐, 2-, 3- 또는 4-피페리디닐 또는 2- 또는 3-피롤리디닐(알킬로 치환될 수 있음)로 치환된 알킬티오이거나,Ra는 3- 또는 4-퀴누클리디닐티오메틸 라디칼이거나,2. Ra는 수소 원자이고,a)Rb, Re 및 Rf는 수소 원자이고, Rd는 라디칼 -NHCH3또는 -N(CH3)2이며 Rc는 염소 또는 브롬 원자이거나, 탄소수 3 내지 5의 알케닐 라디칼을 나타내거나[Rd가 -N(CH3)2일 경우],b)Rb, Rd, Re 및 Rf는 수소 원자를 나타내고 Rc는 할로겐, 또는 아미노모노알킬, 아미노디알킬, 알킬옥시, 트리플루오로메틸옥시, 티오알킬, C1-C3알킬 또는 트리할로메틸 라디칼이거나,c)Rb, Rc, Re 및 Rf는 수소 원자를 나타내고 Rd는 할로겐, 또는 에틸아미노, 디에틸아미노 또는 메틸에틸아미노, 알킬옥시 또는 트리플루오로메틸옥시, 티오알킬, C1-C6알킬, 아릴 또는 트리할로메틸 라디칼이거나,d)Rb, Re 및 Rf는 수소 원자를 나타내고 Rc는 할로겐 또는 아미노모노알킬 또는 아미노디알킬, 알킬옥시 또는 트리플루오로메틸옥시, 티오알킬 또는 C1-C3알킬 라디칼이며, Rd는 할로겐 또는 아미노, 아미노모노알킬 또는 아미노디알킬, 알킬옥시 또는 트리플루오로메틸옥시, 티오알킬, C1-C6알킬 또는 트리할로메틸 라디칼이거나,e)Rc, Re 및 Rf는 수소 원자를 나타내고 Rb 및 Rd는 메틸 라디칼을 나타낸다.
- 제 1 항 내지 8 항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 스트렙토그래민 유도체를, 임의로 B 그룹 스트렙토그래민 유도체와 배합물 형태로, 및/또는 임의로 적당하고 약학적으로 허용되는 희석제 또는 보조제와 배합물 형태로 함유함을 특징으로 하는 약학 조성물.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9709557A FR2766489B1 (fr) | 1997-07-28 | 1997-07-28 | Derives de streptogramines, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
FR97/09,557 | 1997-07-28 | ||
PCT/FR1998/001639 WO1999005165A1 (fr) | 1997-07-28 | 1998-07-24 | Derives de streptogramines, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20010022295A true KR20010022295A (ko) | 2001-03-15 |
Family
ID=9509695
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020007000874A KR20010022295A (ko) | 1997-07-28 | 1998-07-24 | 스트렙토그래민, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 조성물 |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6815437B1 (ko) |
EP (1) | EP0989994B1 (ko) |
JP (1) | JP4557419B2 (ko) |
KR (1) | KR20010022295A (ko) |
CN (1) | CN1265115A (ko) |
AT (1) | ATE293635T1 (ko) |
AU (1) | AU8867798A (ko) |
BR (1) | BR9811054A (ko) |
CA (1) | CA2299514A1 (ko) |
DE (1) | DE69829849T2 (ko) |
DK (1) | DK0989994T3 (ko) |
EA (1) | EA200000170A1 (ko) |
ES (1) | ES2241158T3 (ko) |
FR (1) | FR2766489B1 (ko) |
HU (1) | HUP0002827A2 (ko) |
IL (1) | IL134194A0 (ko) |
NO (1) | NO20000424D0 (ko) |
PL (1) | PL338294A1 (ko) |
PT (1) | PT989994E (ko) |
SK (1) | SK1152000A3 (ko) |
WO (1) | WO1999005165A1 (ko) |
ZA (1) | ZA986730B (ko) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2795733B1 (fr) * | 1999-06-30 | 2001-09-07 | Aventis Pharma Sa | Derives de streptogramines, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
US6562852B2 (en) | 2000-12-21 | 2003-05-13 | Aventis Pharma S.A. | Streptogramin derivatives, their preparation and compositions which contain them |
FR2818644B1 (fr) * | 2000-12-21 | 2004-10-22 | Aventis Pharma Sa | Derives de streptogramines, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
FR2818645B1 (fr) * | 2000-12-21 | 2003-01-31 | Aventis Pharma Sa | Derives de streptogramines, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
WO2019028084A1 (en) * | 2017-08-01 | 2019-02-07 | The Regents Of The University Of California | METHODS OF PREPARING STREPTOGRAMINE COMPOSITIONS AND USE THEREOF |
EP4157268A1 (en) | 2020-05-27 | 2023-04-05 | Università Degli Studi Di Trento | New therapy for the treatment of tumors |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2549065B1 (fr) | 1983-07-13 | 1985-10-25 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives de synergistines, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
FR2576022B1 (fr) | 1985-01-11 | 1987-09-11 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives de la pristinamycine ii b, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
FR2599036B1 (fr) | 1986-05-22 | 1988-09-09 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives de synergistines, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
GB8616768D0 (en) | 1986-07-09 | 1986-08-13 | May & Baker Ltd | Process |
GB2206879A (en) * | 1987-07-07 | 1989-01-18 | May & Baker Ltd | Novel pristinamycin IIB derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
FR2664600B1 (fr) | 1990-07-16 | 1994-09-02 | Rhone Poulenc Sante | Nouveau sel derive de la dialcoylaminoalcoyl-sulfonyl-26 pristinamycine iib. |
FR2696189B1 (fr) | 1992-09-25 | 1994-11-10 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Polypeptides impliqués dans la biosynthèse des streptogramines, séquences nucléotidiques codant pour ces polypeptides et leur utilisation. |
IL121821A (en) | 1993-02-17 | 2000-02-17 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Process for purifying a group A minority component of streptogramin some such purified components and their uses |
-
1997
- 1997-07-28 FR FR9709557A patent/FR2766489B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-07-24 DE DE69829849T patent/DE69829849T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-24 AU AU88677/98A patent/AU8867798A/en not_active Abandoned
- 1998-07-24 EP EP98940328A patent/EP0989994B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-24 EA EA200000170A patent/EA200000170A1/ru unknown
- 1998-07-24 HU HU0002827A patent/HUP0002827A2/hu unknown
- 1998-07-24 IL IL13419498A patent/IL134194A0/xx unknown
- 1998-07-24 BR BR9811054-3A patent/BR9811054A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-07-24 WO PCT/FR1998/001639 patent/WO1999005165A1/fr active IP Right Grant
- 1998-07-24 PL PL98338294A patent/PL338294A1/xx unknown
- 1998-07-24 CA CA002299514A patent/CA2299514A1/fr not_active Abandoned
- 1998-07-24 JP JP2000504158A patent/JP4557419B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-24 SK SK115-2000A patent/SK1152000A3/sk unknown
- 1998-07-24 AT AT98940328T patent/ATE293635T1/de active
- 1998-07-24 CN CN98807630A patent/CN1265115A/zh active Pending
- 1998-07-24 DK DK98940328T patent/DK0989994T3/da active
- 1998-07-24 PT PT98940328T patent/PT989994E/pt unknown
- 1998-07-24 KR KR1020007000874A patent/KR20010022295A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-07-24 ES ES98940328T patent/ES2241158T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-28 ZA ZA986730A patent/ZA986730B/xx unknown
-
2000
- 2000-01-27 NO NO20000424A patent/NO20000424D0/no not_active Application Discontinuation
- 2000-01-27 US US09/492,392 patent/US6815437B1/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE69829849D1 (de) | 2005-05-25 |
AU8867798A (en) | 1999-02-16 |
ZA986730B (en) | 1999-02-02 |
ES2241158T3 (es) | 2005-10-16 |
NO20000424L (no) | 2000-01-27 |
CN1265115A (zh) | 2000-08-30 |
US6815437B1 (en) | 2004-11-09 |
HUP0002827A2 (hu) | 2001-01-29 |
PL338294A1 (en) | 2000-10-23 |
NO20000424D0 (no) | 2000-01-27 |
DK0989994T3 (da) | 2005-08-22 |
SK1152000A3 (en) | 2000-09-12 |
FR2766489B1 (fr) | 1999-08-27 |
WO1999005165A1 (fr) | 1999-02-04 |
JP2001510849A (ja) | 2001-08-07 |
BR9811054A (pt) | 2000-09-05 |
WO1999005165A8 (fr) | 1999-04-29 |
EP0989994A1 (fr) | 2000-04-05 |
DE69829849T2 (de) | 2006-02-23 |
CA2299514A1 (fr) | 1999-02-04 |
IL134194A0 (en) | 2001-04-30 |
EA200000170A1 (ru) | 2000-10-30 |
FR2766489A1 (fr) | 1999-01-29 |
JP4557419B2 (ja) | 2010-10-06 |
PT989994E (pt) | 2005-08-31 |
ATE293635T1 (de) | 2005-05-15 |
EP0989994B1 (fr) | 2005-04-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
WO2013071039A1 (en) | Macrocyclic compounds for inhibition of inhibitors of apoptosis | |
EP1056771B1 (fr) | Derives de streptogramines, leur preparation et les compositions qui les contiennent | |
KR20010022295A (ko) | 스트렙토그래민, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 조성물 | |
WO2013071027A1 (en) | Macrocyclic compounds for inhibition of inhibitors of apoptosis | |
AU755033B2 (en) | Echinocandin derivatives, preparation method and application as anti-fungal agents | |
US5786449A (en) | Streptogramin derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions which contain them | |
CZ2002227A3 (cs) | Deriváty streptograminu, způsob jejich přípravy a kompozice, které je obsahují | |
EP0847400B1 (en) | Polymorphs of the prodrug 6-n-(l-ala-l-ala)-trovafloxacin | |
CZ2000295A3 (cs) | Deriváty streptograminu, způsob jejich přípravy a prostředky, které je obsahují | |
MXPA02002615A (es) | Nuevos alcaloides marinos activos. | |
WO1997004783A2 (en) | Bis-1-oxaquinolizidine alkaloids from a marine sponge with antitumor activity | |
KR100209972B1 (ko) | 아글루코테이코플라닌으로부터 유도되는 헥사펩티드 및 그의 제조방법 | |
JP4225377B2 (ja) | ストレプトグラミン誘導体、その製造およびそれを含有する組成物 | |
WO1997039025A1 (en) | A cyclic hepta-peptide derivative from colonial ascidians, lissoclinum sp. | |
JPH07100715B2 (ja) | シクロヘキサペプチジルヒドロキシプロピオニトリル化合物 | |
EP1204676A1 (fr) | Derives de streptogramines, leur preparation et les compositions qui les contiennent | |
EP0517484A2 (en) | Fermentation analogs of virginiamycin M1 | |
JP2001527076A (ja) | 海綿動物から単離されるアスマリンa及びbを含む細胞毒性アルカロイド誘導体 | |
FR2796950A1 (fr) | Derives de streptogramines, leur preparation et les compositions qui les contiennent | |
JP2004059542A (ja) | 海綿由来抗真菌性抗生物質 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
WITN | Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid |