DE69829849T2 - Streptograminderivate, ihre herstellung und sie enthaltende zubereitungen - Google Patents

Streptograminderivate, ihre herstellung und sie enthaltende zubereitungen Download PDF

Info

Publication number
DE69829849T2
DE69829849T2 DE69829849T DE69829849T DE69829849T2 DE 69829849 T2 DE69829849 T2 DE 69829849T2 DE 69829849 T DE69829849 T DE 69829849T DE 69829849 T DE69829849 T DE 69829849T DE 69829849 T2 DE69829849 T2 DE 69829849T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
radical
derivative
isomer
alkyl
pristinamycin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE69829849T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69829849D1 (de
Inventor
Alain Commercon
Herve Bouchard
Yves Ribeill
Eric Bacques
Baptiste Ronan
Jean-Claude Barriere
Gerard Puchault
Corinne Terrier
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Aventis Pharma SA
Original Assignee
Aventis Pharma SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma SA filed Critical Aventis Pharma SA
Publication of DE69829849D1 publication Critical patent/DE69829849D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE69829849T2 publication Critical patent/DE69829849T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C07K5/06182—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Pristinamycin II; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Derivate der Gruppe A der Streptogramine der allgemeinen Formel:
    Figure 00010001
    worin
    • – R1 ein Rest -NR'R'' ist, für den R' ein Wasserstoffatom oder ein Methylrest ist und R'' ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Cycloalkyl-, Allyl-, Propinyl-, Benzyl- oder -OR'''-Rest ist, wobei R''' ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Cycloalkyl-, Allyl-, Propinyl- oder Benzylrest ist, oder R'' -NR3R4 darstellt, wobei R3 und R4 einen Methylrest darstellen können oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit 4 oder 5 Ringgliedern, der außerdem ein weiteres Heteroatom, das unter Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt ist, enthalten kann, bilden können,
    • – R2 ein Wasserstoffatom oder ein Methyl- oder Ethylrest ist und
    • – die Bindung --- eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung darstellt,
    sowie ihre Salze, die eine besonders interessante antibakterielle Wirksamkeit und einen guten Grad an metabolischer Stabilität aufweisen.
  • Unter den bekannten Streptograminen wurde Pristinamycin (RP 7293), ein von Streptomyces pristinaespiralis erzeugtes Antibakterium natürlichen Ursprungs, erstmals 1955 isoliert. Unter der Bezeichnung Pyostacin® verkauftes Pristinamycin besteht hauptsächlich aus Pristinamycin IIA, kombiniert mit Pristinamycin IA.
  • Ein weiteres Antibakterium aus der Klasse der Streptogramine: Virginiamycin, wurde aus Streptomyces virginiae, ATCC 13161 [Antibiotics and Chemotherapy, 5, 632 (1955)] hergestellt. Virginiamycin (Staphylomycin®) besteht hauptsächlich aus Faktor M1, kombiniert mit Faktor S.
  • Halbsynthetische Derivate von Streptograminen mit der Struktur:
    Figure 00020001
    für die n 0 bis 2 ist, wurden in den Patenten EP 135410 und EP 191662 beschrieben. Kombiniert mit einer halbsynthetischen Komponente der Gruppe B der Streptogramine zeigen sie eine Wirkungssynergie und sind auf injizierbarem Weg verwendbar.
  • Weitere Streptograminderivate des gleichen Typs mit einer OH-Gruppe in Position 16, die durch Reduktion von entsprechenden 16-Keto-Verbindungen erhalten werden, sind in der englischen Anmeldung GB-A-2 206 879 beschrieben.
  • In der allgemeinen Formel (I) sind außer bei spezieller Erwähnung die Alkylreste gerade oder verzweigt und enthalten 1 bis 6 Kohlenstoffatome; die Cycloalkylreste enthalten 3 bis 4 Kohlenstoffatome; die Kette
    Figure 00020002
    in Position 16 bedeutet: das R-Epimer oder die Gemische von R- und S-Epimer, in denen das R-Epimer überwiegt, wenn R'' von -OR''' oder -NR3R4 verschieden ist, und das R- und S-Epimer und ihre Gemische, wenn R'' -OR''' oder -NR3R4 ist.
  • Wenn R'' ein -NR3R4-Rest ist, für den R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit 4 oder 5 Ringgliedern bilden, kann dieser Letztere insbesondere Azetidin, Azolidin oder Imidazolyl sein.
  • Die Streptograminderivate der allgemeinen Formel (I) können hergestellt werden aus Komponenten des natürlichen Pristinamycins der allgemeinen Formel:
    Figure 00030001
    worin R2 wie oben definiert ist, durch Einwirken eines Amins der allgemeinen Formel: H2N-R'' (III)worin R'' wie oben definiert ist, anschließendes Einwirken eines Reduktionsmittels für das erhaltene Enamin-(oder Oxim-)zwischenprodukt, dann, wenn man ein Streptograminderivat der allgemeinen Formel (I), für das R' ein Methylrest ist, erhalten möchte, anschließende zweite reduktive Aminierung durch Einwirken von Formaldehyd oder eines in situ Formaldehyd erzeugenden Derivats und Reduktion des Enaminzwischenprodukts.
  • Das Einwirken des Amins erfolgt im Allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel, wie ein Alkohol (beispielsweise Methanol, Ethanol), ein chloriertes Lösungsmittel (beispielsweise Dichlormethan, Dichlorethan, Chloroform), ein Nitril (beispielsweise Acetonitril), Pyridin, bei einer Temperatur zwischen 0 und 30°C und gegebenenfalls in Gegenwart eines Trockenmittels, wie beispielsweise Magnesiumsulfat, Natriumsulfat oder Molsiebe. Vorzugsweise arbeitet man unter inerter Atmosphäre (beispielsweise Argon). Es ist auch möglich, das Salz des Amins umzusetzen.
  • Vorzugsweise arbeitet man, um Derivate herzustellen, für die die Bindung eine Doppelbindung darstellt, in einem organischen Lösungsmittel, wie ein Nitril (beispielsweise Acetonitril), in Gegenwart einer Säure, wie eine organische Säure (beispielsweise Essigsäure); in diesem Fall ist die Zugabe eines Trockenmittels nicht notwendig.
  • Wenn man ein Streptograminderivat der allgemeinen Formel (I), für das R'' ein -OR'''-Rest ist, herstellt, ist es möglich, das Oximzwischenprodukt der allgemeinen Formel:
    Figure 00040001
    worin R2 und R''' wie oben definiert sind, zu isolieren, dann dieses Produkt zu einem Derivat der allgemeinen Formel (I), für das R' ein Wasserstoffatom ist, zu reduzieren und es gegebenenfalls im nachfolgenden Arbeitsschritt der reduktiven Aminierung einzusetzen.
  • Die Reduktion erfolgt durch Einwirken eines Reduktionsmittels, beispielsweise ein Alkaliborhydrid (beispielsweise Natriumcyanoborhydrid oder -triacetoxyborhydrid) in Gegenwart einer organischen Säure (beispielsweise Essigsäure) in einem organischen Lösungsmittel, wie oben für die Aminierungsreaktion angeführt.
  • Gegebenenfalls erfolgt der nachfolgende Arbeitsschritt der reduktiven Aminierung, der dazu bestimmt ist, das zweifach substituierte Amin zu erhalten, unter analogen Bedingungen.
  • Erfindungsgemäß können die Streptograminderivate der allgemeinen Formel (I) auch hergestellt werden durch Einwirken des entsprechenden Ketons mit dem gewünschten Rest R'' auf das Aminderivat der allgemeinen Formel:
    Figure 00040002
    worin R2 wie zuvor definiert ist, eine anschließende zweite reduktive Aminierung, wenn man ein Streptograminderivat der allgemeinen Formel (I), für das R' ein Methylrest ist, erhalten will, durch Einwirken von Formaldehyd oder eines in situ Formaldehyd erzeugenden Derivats und Reduktion des Enaminzwischenprodukts.
  • Die Reaktion erfolgt unter ähnlichen Bedingungen wie die oben beschriebenen.
  • Das Amin der allgemeinen Formel (V) kann wie zuvor beschrieben ausgehend von einem Streptograminderivat der allgemeinen Formel (II) hergestellt werden.
  • Die Pristinamycinderivate der allgemeinen Formel (II) entsprechen jeweils Pristinamycin IIA (PIIA), Pristinamycin IIB (PIIB), Pristinamycin IIC (PIIC), Pristinamycin IID (PIID), Pristinamycin IIF (PIIF) und Pristinamycin IIG (PIIG), die bekannte Komponenten des natürlichen Pristinamycins sind. Die Komponenten PIIF und PIIG wurden in der europäischen Patentanmeldung EP 614910 beschrieben.
  • Pristinamycin IIC (PIIC) und Pristinamycin IID (PIID) können wie von J. C. Barriere et coll., Expert. Opin. Invest. Drugs, 3 (2), 115–31 (1994) beschrieben erhalten werden.
  • Die Herstellung und die Trennung der Komponenten der natürlichen Streptogramine der Gruppe A [Streptogramine der allgemeinen Formel (II)] wird durch Fermentierung und Isolierung der Bestandteile aus der Fermentationsbrühe gemäß dem von J. Preud'homme et coll., Bull. Soc. Chim. Fr., Band 2, 585 (1968) beschriebenen Verfahren oder in Analogie dazu ausgeführt.
  • Alternativ kann die Herstellung der natürlichen Komponenten der Gruppe A durch spezifisches Fermentieren ausgeführt werden, wie in der Patentanmeldung FR 2 689 518 beschrieben.
  • Die Streptograminderivate der allgemeinen Formel (I) können gegebenenfalls durch physikalische Verfahren, wie Kristallisieren oder Chromatographie, gereinigt werden.
  • Die Derivate der allgemeinen Formel (I) können insbesondere in Form des 16R-Epimers erhalten werden. Die Trennung der 16R-Epimer-Form und der 16S-Epimer-Form kann durch Flash-Chromatographie, durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) oder durch zentrifugale Verteilungschromatographie (CPC) aus dem Gemisch des 16R- und 16S-Epimers erfolgen.
  • Die Streptograminderivate der allgemeinen Formel (I) können durch die bekannten Verfahren in den Zustand von Additionssalzen mit den Säuren umgewandelt werden. Es versteht sich, dass diese Salze auch in den Rahmen der vorliegenden Erfindung eingehen.
  • Als Beispiele für Additionssalze mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren können die Salze angeführt werden, die mit den anorganischen Säuren (Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Nitrate, Phosphate) oder mit den organischen Säuren (Succinate, Fumarate, Tartrate, Acetate, Propionate, Maleate, Citrate, Methansulfonate, Ethansulfonate, Phenylsulfonate, p-Toluensulfonate, Isethionate, Naphthylsulfonate oder Kampfersulfonate oder mit Substitutionsderivaten dieser Verbindungen) gebildet werden.
  • Die Streptograminderivate gemäß der vorliegenden Erfindung weisen antibakterielle Eigenschaften und synergistische Eigenschaften bezüglich der antibakteriellen Wirksamkeit der Streptograminderivate der Gruppe B auf. Sie sind wegen ihrer Wirksamkeit allein oder kombiniert sowie wegen ihrer metabolischen Stabilität, die im Vergleich zu den vorher bekannten Derivaten der Gruppe A verbessert ist, besonders interessant.
  • Wenn sie mit einer Komponente oder einem Derivat der Gruppe B der Streptogramine kombiniert sind, können diese Letzteren danach, ob man eine oral oder parenteral verabreichbare Form erhalten will, ausgewählt sein unter den natürlichen Komponenten Pristinamycin IA, Pristinamycin IB, Pristinamycin IC, Pristinamycin ID, Pristinamycin IE, Pristinamycin IF, Pristinamycin IG, Virginiamycin S1, S3 oder S4, Vernamycin B oder C, Etamycin oder unter halbsynthetischen Derivaten, wie in den Patenten oder Patentanmeldungen US 4618599 , US 4798827 , US 5326782 , EP 772630 oder EP 770132 beschrieben, insbesondere Streptograminderivaten der allgemeinen Formel:
    Figure 00060001
    worin
    • 1. Rb, Rc, Re und Rf Wasserstoffatome sind, Rd ein Wasserstoffatom oder ein Dimethylaminorest ist und Ra ein Rest mit einer Struktur -CH2R'a ist, für den R'a 3-Pyrrolidinylthio, 3-(oder 4-)Piperidylthio, die substituiert sein können mit Alkyl, Alkylthio, substituiert mit 1 oder 2 Hydroxysulfonyl, Alkylamino, Dialkylamino (selbst gegebenenfalls substituiert mit Mercapto oder Dialkylamino) oder substituiert mit 1 oder 2 Ringen Piperazin, gegebenenfalls substituiert, Morpholino, Thiomorpholino, Piperidino, 1-Pyrrolidinyl, 2-, 3- oder 4-Piperidyl oder 2- oder 3-Pyrrolidinyl (die mit Alkyl substituiert sein können) ist, oder aber Ra ein Rest mit einer Struktur =CHR'a ist, für den R'a 3-Pyrrolidinylamino, 3-(oder 4-)Piperidylamino, 3-Pyrrolidinyloxy, 3-(oder 4-)Piperidyloxy, 3-Pyrrolidinylthio, 3-(oder 4-)Piperidylthio, die mit Alkyl substituiert sein können, ist oder R'a Alkylamino, Alkyloxy oder Alkylthio, substituiert mit 1 oder 2 Hydroxysulfonyl, Alkylamino, Dialkylamino (selbst gegebenenfalls substituiert mit Dialkylamino) oder mit Trialkylammonio, 4- oder 5-Imidazolyl oder mit 1 oder 2 Ringen Piperazin, gegebenenfalls substituiert, Morpholino, Thiomorpholino, Piperidino, 1-Pyrrolidinyl, 2-, 3- oder 4-Piperidyl oder 2- oder 3-Pyrrolidinyl (die mit Alkyl substituiert sein können), ist oder Ra ein 3-(oder 4-)Chinuclidinylthiomethylrest ist oder aber
    • 2. Ra ein Wasserstoffatom ist und
    • a) entweder Rb, Re und Rf Wasserstoffatome sind, Rd ein -NHCH3- oder -N(CH3)2-Rest ist und Rc ein Chlor- oder Bromatom ist oder einen Alkenylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt [wenn Rd -N(CH3)2 ist],
    • b) oder Rb, Rd, Re und Rf ein Wasserstoffatom darstellen und Rc ein Halogen oder ein Aminomonoalkyl-, Aminodialkyl-, Alkyloxy-, Trifluormethyloxy-, Thioalkyl-, C1- bis C3-Alkyl- oder Trihalogenmethylrest ist,
    • c) oder Rb, Rc, Re und Rf ein Wasserstoffatom darstellen und Rd ein Halogen oder ein Ethylamino-, Diethylamino- oder Methylethylamino-, Alkyloxy- oder Trifluormethyloxy-, Thioalkyl-, C1- bis C6-Alkyl-, Aryl- oder Trihalogenmethylrest ist,
    • d) oder Rb, Re und Rf ein Wasserstoffatom darstellen und Rc Halogen oder ein Aminomonoalkyl- oder Aminodialkyl-, Alkyloxy- oder Trifluormethyloxy-, Thioalkyl-, C1- bis C3-Alkylrest ist und Rd Halogen oder ein Amino-, Aminomonoalkyl- oder Aminodialkyl-, Alkyloxy- oder Trifluormethyloxy-, Thioalkyl-, C1- bis C6-Alkyl- oder Trihalogenmethylrest ist,
    • e) oder Rc, Re und Rf ein Wasserstoffatom darstellen und Rb und Rd einen Methylrest darstellen.
  • Es versteht sich, dass die Kombinationen der erfindungsgemäßen Derivate und der Streptogramine der Gruppe B ebenfalls in den Rahmen der vorliegenden Erfindung eingehen.
  • In vivo synergisieren sie bei experimentellen Infektionen der Maus mit Staphylococcus aureus IP 8203 mit Dosen zwischen 25 und 150 mg/kg oral und/oder subkutan (DC50) die antimikrobielle Wirksamkeit von Pristinamycin IB, Pristinamycin IA oder Quinupristin (Kombination 30/70).
  • Schließlich sind die erfindungsgemäßen Produkte besonders wegen ihrer geringen Toxizität interessant. Keines der Produkte zeigte sich mit Dosen von 300 mg/kg oder mehr als 300 mg/kg subkutan toxisch.
  • Von einem besonderen Interesse sind die Produkte der allgemeinen Formel (I), für die R1 ein Rest -NR'R'' ist, für den R' ein Wasserstoffatom oder ein Methylrest ist und R'' ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Cycloalkyl-, Allyl-, Propinyl-, Benzyl- oder -OR'''-Rest ist, wobei R''' ein Rest Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Allyl oder Propinyl ist, oder R'' -NR3R4 darstellt, wobei R3 und R4 einen Methylrest darstellen können oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit 4 oder 5 Ringgliedern, der außerdem ein weiteres Heteroatom, das unter Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt ist, enthalten kann, bilden können, R2 ein Wasserstoffatom oder ein Methyl- oder Ethylrest ist und die Bindung --- eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung darstellt, sowie ihre Salze und worin die Kette
    Figure 00080001
    in Position 16 bedeutet: das R-Epimer oder die Gemische von R- und S-Epimer, in denen das R-Epimer überwiegt, wenn R'' von -OR''' oder -NR3R4 verschieden ist, und das R- und S-Epimer und ihre Gemische, wenn R'' -OR''' oder -NR3R4 ist; und unter diesen Produkten ganz besonders die Derivate der allgemeinen Formel (I), für die R1 ein -NR'R''-Rest ist, für den R' ein Wasserstoffatom oder ein Methylrest ist und R'' ein Wasserstoffatom, ein Rest Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl, Allyl, Propinyl, Benzyl oder -OR''' ist, wobei R''' ein Rest Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Allyl oder Propinyl ist, oder R'' -NR3R4 darstellt, wobei R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten Heterocyclus mit 5 Ringgliedern bilden können, R2 ein Methyl- oder Ethylrest ist und die Bindung --- eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung darstellt, sowie ihre Salze und worin die Kette
    Figure 00090001
    in Position 16 wie oben definiert ist.
  • Spezieller sind unter diesen Produkten die folgenden Derivate von einem großen Interesse:
    • • (16R)-16-Dimethylamino-16-desoxopristinamycin IIA
    • • (16R)-16-Methoxyamino-16-desoxopristinamycin IIB
    • • (16R)-16-Ethoxyamino-16-desoxopristinamycin IIB
    • • (16R)-16-Allyloxyamino-16-desoxopristinamycin IIB
    • • (16R)-16-Methoxyamino-16-desoxopristinamycin IIA.
  • Die folgenden Beispiele, die nicht beschränkend angegeben werden, veranschaulichen die vorliegende Erfindung.
  • In den folgenden Beispielen bedeutet die Nomenklatur 16-Desoxopristinamycin IIA (oder IIB), dass die Ketonfunktion in Position 16 durch 2 Wasserstoffatome ersetzt ist.
  • Beispiel 1
  • (16R)-16-Benzylamino-16-desoxopristinamycin IIB
  • Zu 1,06 g Pristinamycin IIB, gelöst in 15 cm3 Methanol, setzt man bei etwa 20°C unter Argonatmosphäre 3 g Magnesiumsulfat und 0,328 cm3 Benzylamin zu. Nach 24 Stunden Rühren setzt man 0,151 g Natriumcyanoborhydrid und 0,5 cm3 Essigsäure zu. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde gerührt, dann über Celite filtriert. Das Celite wird mit 100 cm3 Methanol gewaschen, das Filtrat wird unter vermindertem Druck (2,7 kPa) konzentriert, um einen Rückstand zu ergeben, der in 200 cm3 Dichlormethan verdünnt wird. Die organische Phase wird mit 2 Mal 100 cm3 einer wässrigen 5%igen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wird dekantiert und die wässrige Phase wird mit 2 Mal 50 cm3 Dichlormethan wieder aufgenommen. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, dann unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert, um 1,3 g eines Rückstands zu ergeben, der durch Flash-Chromatographie gereinigt wird [Eluierungsmittel: Dichlormethan – Methanol – Acetonitril (84-8-8 in Volumen)]. Man erhält so 0,424 g eines Gemischs der Isomere (16R)/(16S) = 65/35 von 16-Benzylamino-16-desoxopristinamycin IIB in Form eines gelben Pulvers und 0,144 g des Gemischs der Isomere (16R)/(16S) > 95/5 von 16-Benzylamino-16-desoxopristinamycin IIB in Form eines gelben Pulvers. Jedes dieser Gemische wird durch HPLC gereinigt [Säule C18 (15–20 μm), (λ = 254 nm), Eluierungsmittel: Acetonitril – Wasser (80-20 in Volumen)], um insgesamt 0,250 g (16R)-16-Benzylamino-16-desoxopristinamycin IIB in Form eines blassgelben Pulvers zu ergeben, das bei etwa 130°C (Zers.) schmilzt.
    1H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl3, δ in ppm): 0,95 und 1,00 (2 d, J = 6,5 Hz, jeweils 3H: CH3 in 30 und CH3 in 31); 1,08 (d, J = 6,5 Hz, 3H: CH3 in 32); 1,43 (mt, 1H: 1H von CH2 in 15); 1,68 (s, 3H: CH3 in 33); 1,70 bis 2,00 (mt, 5H: 1H von CH2 in 15 – CH2 in 25 – 1H von CH2 in 26 und CH in 29); 2,12 (mt, 1H: 1H von CH2 in 26); 2,65 bis 2,80 (mt, 1H: CH in 4); 2,78 und 3,18 (2 dd, J = 16 und 8 Hz beziehungsweise J = 16 und 4 Hz, jeweils 1H: CH2 in 17); 3,25 (mt, 1H: CH in 16); 3,47 (mt, 1H: 1H von CH2 in 9); 3,80 (mt, 1H: 1H von CH2 in 24); 3,81 und 4,02 (2 d, J = 14 Hz, jeweils 1H: CH2N); 3,96 (mt, 1H: 1H von CH2 in 24); 4,38 (mt, 1H: 1H von CH2 in 9); 4,66 (mt, 1H: CH in 14); 4,70 bis 4,80 (mt, 2H: CH in 3 und CH in 27); 5,36 (d, J = 9 Hz, 1H: CH in 13); 5,64 (mt, 1H: CH in 10); 5,78 (dd, J = 16 und 2 Hz, 1H: CH in 6); 6,00 (mt, 1H: CONH); 6,14 (d, J = 16 Hz, 1H: CH in 11); 6,50 (dd, J = 16 und 5 Hz, 1H: CH in 5); 7,25 bis 7,40 (mt, 5H: aromatische H von Benzyl); 8,09 (s, 1H: CH in 20).
  • Beispiel 2
  • (16R)-16-Cyclopropylamino-16-desoxopristinamycin IIB
  • Zu 3 g Pristinamycin IIB, gelöst in 30 cm3 Methanol, setzt man bei etwa 20°C unter Argonatmosphäre 9 g Magnesiumsulfat und 0,6 cm3 Cyclopropylamin zu. Nach 17 Stunden 30 Minuten Rühren setzt man 0,43 g Natriumcyanoborhydrid, dann nach 30 Minuten 0,5 cm3 Essigsäure zu. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden gerührt, dann über Celite filtriert. Das Celite wird mit Methanol gewaschen, dann wird das Filtrat unter vermindertem Druck (2,7 kPa) konzentriert, um 4,64 g eines gelben Schaums zu ergeben, der in 100 cm3 Ethylacetat und 5 cm3 Methanol gelöst, dann mit 3 Mal 25 cm3 destilliertem Wasser gewaschen wird. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, dann unter vermindertem Druck (2,7 kPa) konzentriert, um 2,2 g eines gelben Schaums zu ergeben, der durch Flash-Chromatographie gereinigt wird [Eluierungsmittel: Dichlormethan – Methanol – Acetonitril (84-8-8 in Volumen)]. Man isoliert 0,61 g eines gelben Pulvers, das in 15 cm3 Ethylether gerührt, filtriert, dann unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei 30°C getrocknet wird, um 0,508 g (16R)-16-Cyclopropylamino-16-desoxopristinamycin IIB in Form eines cremefarbenen Pulvers zu ergeben, das bei etwa 135°C (Zers.) schmilzt.
    1H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl3, δ in ppm): 0,35 bis 0,60 (mt, 4H: CH2 von Cyclopropyl); 0,97 und 1,00 (2 d, J = 6,5 Hz, jeweils 3H: CH3 in 30 und CH3 in 31); 1,08 (d, J = 6,5 Hz, 3H: CH3 in 32); 1,33 (mt, 1H: 1H von CH2 in 15); 1,70 bis 2,00 (mt, 5H: 1H von CH2 in 15 – CH2 in 25 – 1H von CH2 in 26 und CH in 29); 1,77 (s, 3H: CH3 in 33); 2,13 (mt, 1H: 1H von CH2 in 26); 2,29 (mt, 1H: CH von Cyclopropyl); 2,74 (mt, 1H: CH in 4); 2,82 und 3,25 (2 dd, J = 16 und 8 Hz beziehungsweise J = 16 und 4 Hz, jeweils 1H: CH2 in 17); 3,33 (mt, 1H: CH in 16); 3,51 (mt, 1H: 1H von CH2 in 9); 3,83 und 3,99 (2 mts, jeweils 1H: CH2 in 24); 4,35 (mt, 1H: 1H von CH2 in 9); 4,65 (mt, 1H: CH in 14); 4,70 bis 4,80 (mt, 2H: CH in 3 und CH in 27); 5,39 (d, J = 9 Hz, 1H: CH in 13); 5,65 (mt, 1H: CH in 10); 5,79 (dd, J = 17 und 2 Hz, 1H: CH in 6); 5,97 (mt, 1H: CONH); 6,17 (d, J = 16 Hz, 1H: CH in 11); 6,53 (dd, J = 17 und 5 Hz, 1H: CH in 5); 8,12 (s, 1H: CH in 20).
  • Beispiel 3
  • (16R)-16-Allylamino-16-desoxopristinamycin IIB
  • Indem man analog zu der in Beispiel 1 beschriebenen Weise vorgeht, aber ausgehend von 5 g Pristinamycin IIB, gelöst in 70 cm3 Methanol, 15 g Magnesiumsulfat und 1,45 cm3 Allylamin und nach Zugabe von 0,714 g Natriumcyanoborhydrid und 5 cm3 Essigsäure nach 24 Stunden erhält man nach 1 Stunde zusätzlichem Rühren und nach Behandlung einen Feststoff, der durch Flash-Chromatographie gereinigt wird [Eluierungsmittel: Dichlormethan – Methanol (95-5 in Volumen)], um 0,975 g (16R)-16-Allylamino-16-desoxopristinamycin IIB in Form eines blassgelben Pulvers zu ergeben, das bei etwa 122–124°C schmilzt.
    1H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl3, δ in ppm): 0,96 und 1,00 (2 d, J = 6,5 Hz, jeweils 3H: CH3 in 30 und CH3 in 31); 1,08 (d, J = 6,5 Hz, 3H: CH3 in 32); 1,38 (mt, 1H: 1H von CH2 in 15); 1,65 bis 2,00 (mt, 5H: 1H von CH2 in 15 – CH2 in 25 – 1H von CH2 in 26 und CH in 29); 1,77 (s, 3H: CH3 in 33); 2,12 (mt, 1H: 1H von CH2 in 26); 2,70 bis 2,80 (mt, 1H: CH in 4); 2,74 und 3,13 (2 dd, J = 16 und 8 Hz beziehungsweise J = 16 und 5 Hz, jeweils 1H: CH2 in 17); 3,20 bis 3,35 (mt, 2H: CH in 16 und 1H von CH2N); 3,45 bis 3,55 (mt, 2H: 1H von CH2 in 9 und 1H von CH2N); 3,83 und 3,98 (2 mts, jeweils 1H: CH2 in 24); 4,38 (mt, 1H: 1H von CH2 in 9); 4,70 (mt, 1H: CH in 14); 4,65 bis 4,80 (mt, 2H: CH in 3 und CH in 27); 5,15 und 5,24 (2 dd, J = 10 und 1,5 Hz beziehungsweise J = 18 und 1,5 Hz, jeweils 1H: =CH2 von Allyl); 5,40 (d, J = 9 Hz, 1H: CH in 13); 5,66 (mt, 1H: CH in 10); 5,80 (dd, J = 17 und 2,5 Hz, 1H: CH in 6); 5,85 bis 6,00 (mt, 2H: CH= von Allyl und CONH); 6,16 (d, J = 16 Hz, 1H: CH in 11); 6,52 (dd, J = 17 und 5 Hz, 1H: CH in 5); 8,10 (s, 1H: CH in 20).
  • Beispiel 4
  • (16R)-16-Propin-2-ylamino-16-desoxopristinamycin IIB
  • Indem man analog zu der in Beispiel 1 beschriebenen Weise vorgeht, aber ausgehend von 5 g Pristinamycin IIB, gelöst in 70 cm3 Methanol, 10 g Magnesiumsulfat und 1,3 cm3 Propargylamin und nach Zugabe von 0,714 g Natriumcyanoborhydrid und 5 cm3 Essigsäure nach 22 Stunden erhält man nach 3 Stunden 30 min zusätzlichem Rühren und nach Behandlung 5,5 g eines Feststoffs, der durch Flash-Chromatographie gereinigt wird [Eluierungsmittel: Dichlormethan – Methanol (96-4 in Volumen)] für 0,266 g (16R)-16-Propin-2-ylamino-16-desoxopristinamycin IIB in Form eines ockerfarbenen Pulvers, das bei etwa 124°C (Zers.) schmilzt.
    1H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl3, δ in ppm): 0,95 und 1,00 (2 d, J = 6,5 Hz, jeweils 3H: CH3 in 30 und CH3 in 31); 1,07 (d, J = 6,5 Hz, 3H: CH3 in 32); 1,53 (mt, 1H: 1H von CH2 in 15); 1,60 bis 2,00 (mt, 5H: 1H von CH2 in 15 – CH2 in 25 – 1H von CH2 in 26 und CH in 29); 1,79 (s, 3H: CH3 in 33); 2,13 (mt, 1H: 1H von CH2 in 26); 2,26 (t, J = 2 Hz, 1H: CH Propinyl); 2,70 bis 2,80 (mt, 1H: CH in 4); 2,76 und 3,16 (2 dd, J = 16 und 8 Hz beziehungsweise J = 16 und 4 Hz, jeweils 1H: CH2 in 17); 3,36 (mt, 1H: CH in 16); 3,48 (mt, 1H: 1H von CH2 in 9); 3,56 (Grenz-AB, 2H: NCH2 Propinyl); 3,84 und 3,99 (2 mts, jeweils 1H: CH2 in 24); 4,40 (mt, 1H: 1H von CH2 in 9); 4,65 bis 4,80 (mt, 3H: CH in 3 – CH in 14 und CH in 27); 5,36 (d, J = 9 Hz, 1H: CH in 13); 5,69 (mt, 1H: CH in 10); 5,80 (dd, J = 16 und 2 Hz, 1H: CH in 6); 6,11 (mt, 1H: CONH); 6,17 (d, J = 16 Hz, 1H: CH in 11); 6,52 (dd, J = 16 und 5 Hz, 1H: CH in 5); 8,08 (s, 1H: CH in 20).
  • Beispiel 5
  • (16R)-16-[(R)-sec-Butylamino]-16-desoxopristinamycin IIB
  • Indem man analog zu der in Beispiel 1 beschriebenen Weise vorgeht, aber ausgehend von 5 g Pristinamycin IIB, gelöst in 70 cm3 Methanol, 10 g Magnesiumsulfat und 1,92 cm3 (R)-sec-Butylamin und nach Zugabe von 0,714 g Natriumcyanoborhydrid und 5 cm3 Essigsäure nach 20 Stunden Rühren erhält man nach 2 Stunden 30 min zusätzlichem Rühren und nach Behandlung 5,6 g eines Feststoffs, der durch Flash-Chromatographie gereinigt wird [Eluierungsmittel: Dichlormethan – Methanol (96-4 in Volumen)], um 0,680 g (16R)-16-[(R)-sec-Butylamino]-16-desoxopristinamycin IIB in Form eines gelben Pulvers zu ergeben, das bei etwa 156°C (Zers.) schmilzt.
    1H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl3, δ in ppm): 0,90 bis 1,15 (mt, 15H: CH3 in 30 – CH3 in 31 – CH3 in 32 und 2 CH3 von (N-2-Butyl)); 1,28 (mt, 2H: CH2 von (N-1-Methylpropyl)); 1,50 bis 2,20 (mt, 7H: CH2 in 15 – CH2 in 25 – CH2 in 26 und CH in 29); 1,79 (s, 3H: CH3 in 33); 2,74 (mt, 1H: CH in 4); 3,00 bis 3,10 (mt, 2H: CH von (N-1-Methylpropyl) und 1H von CH2 in 17); 3,25 (dd, J = 16 und 4 Hz, 1H: 1H von CH2 in 17); 3,50 bis 3,60 (mt, 2H: 1H von CH2 in 9 und CH in 16); 3,80 und 3,95 (2 mts, jeweils 1H: CH2 in 24); 4,28 (mt, 1H: 1H von CH2 in 9); 4,70 bis 4,85 (mt, 3H: CH in 3 – CH in 14 und CH in 27); 5,41 (d, J = 9 Hz, 1H: CH in 13); 5,68 (mt, 1H: CH in 10); 5,80 (d, J = 16 Hz, 1H: CH in 6); 6,10 bis 6,25 (mf verbreitert, 1H: CONH); 6,18 (d, J = 16 Hz, 1H: CH in 11); 6,55 (dd, J = 17 und 5 Hz, 1H: CH in 5); 8,11 (s, 1H: CH in 20).
  • Beispiel 6
  • (16R)-16-[(S)-sec-Butylamino]-16-desoxopristinamycin IIB
  • Indem man analog zu der in Beispiel 1 beschriebenen Weise vorgeht, aber ausgehend von 5 g Pristinamycin IIB, gelöst in 70 cm3 Methanol, 10 g Magnesiumsulfat und 1,92 cm3 (S)-sec-Butylamin und indem man nach 20 Stunden Rühren 0,714 g Natriumcyanoborhydrid und 5 cm3 Essigsäure zugibt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden 30 min gerührt und führt nach Behandlung zu einem Feststoff, der durch Flash-Chromatographie gereinigt wird [Eluierungsmittel: Dichlormethan – Methanol (96-4 in Volumen)]. Der erhaltene Feststoff wird in heißem Acetonitril umkristallisiert, um 0,590 g (16R)-16-[(S)-sec-Butylamino]-16-desoxopristinamycin IIB in Form eines gelben Pulvers zu ergeben, das bei etwa 150°C (Zers.) schmilzt.
    1H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl3, δ in ppm): 0,90 bis 1,15 (mt, 15H: CH3 in 30 – CH3 in 31 – CH3 in 32 und 2 CH3 von (N-1-Methylpropyl)); 1,44 (Quintuplett, J = 7 Hz, 2H: CH2 von (N-1-Methylpropyl)); 1,60 bis 2,00 (mt, 5H: 1H von CH2 in 15 – CH2 in 25 – 1H von CH2 in 26 und CH in 29); 1,76 (s, 3H: CH3 in 33); 2,04 (d breit, J = 14 Hz, 1H: 1H von CH2 in 15); 2,11 (mt, 1H: 1H von CH2 in 26); 2,65 bis 2,85 (mt, 1H: CH in 4); 2,70 und 3,12 (2 dd, J = 16 und 11 Hz beziehungsweise J = 16 und 4 Hz, jeweils 1H: CH2 in 17); 2,80 (mt, 1H: CH von (N-1-Methylpropyl)); 3,35 (mt, 1H: CH in 16); 3,50 (mt, 1H: 1H von CH2 in 9); 3,81 und 3,98 (2 mts, jeweils 1H: CH2 in 24); 4,33 (mt, 1H: 1H von CH2 in 9); 4,65 bis 4,80 (mt, 3H: CH in 3 – CH in 14 und CH in 27); 5,43 (d, J = 9 Hz, 1H: CH in 13); 5,62 (mt, 1H: CH in 10); 5,78 (dd, J = 16 und 2 Hz, 1H: CH in 6); 5,86 (mt, 1H: CONH); 6,17 (d, J = 16 Hz, 1H: CH in 11); 6,53 (dd, J = 17 und 5 Hz, 1H: CH in 5); 8,12 (s, 1H: CH in 20).
  • Beispiel 7
  • 16-Amino-16-desoxopristinamycin IIB
  • [Gemisch der Isomere (16R)/(16S) = 75/25]:
  • Zu 100 g Pristinamycin IIB, gelöst in 1400 cm3 Methanol, setzt man bei etwa 20°C unter Argonatmosphäre 200 g Magnesiumsulfat, 74 g Ammoniumacetat und 28 g Natriumcyanoborhydrid zu. Nach 20 Stunden Rühren wird das Reaktionsgemisch über Celite filtriert, dann das Celite mit Methanol gespült. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck (2,7 kPa) konzentriert, um ein braunes Öl zu ergeben, das in zwei gleiche Fraktionen geteilt wird, von denen jede in 1000 cm3 Dichlormethan verdünnt, dann mit einer wässrigen 5%igen Natriumbicarbonatlösung behandelt wird. Die organischen Phasen werden dekantiert und die wässrigen Phasen mit 1000 cm3 Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, dann unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert, um 97,5 g eines dunkelgelben Pulvers zu ergeben. Dieses wird durch Flash-Chromatographie gereinigt [Eluierungsmittel: Dichlormethan – Methanol (70-30 in Volumen)], um 21,7 g 16-Amino-16-Desoxopristinamycin IIB (Gemisch der Isomere (16R)/(16S) = 75/25) in Form eines beige-gelben Pulvers zu ergeben.
    1H-NMR-Spektrum [Syn-Isomer (16R) 75%, Anti-Isomer (16S) 25%] (400 MHz, CDCl3, δ in ppm): 0,94 und 0,98 (2 d, J = 6,5 Hz: CH3 in 30 und CH3 in 31 des Syn-Isomers); 0,90 bis 1,15 (mt: CH3 in 30 – CH3 in 31 und CH3 in 32 des Anti-Isomers); 1,07 (d, J = 6,5 Hz: CH3 in 32 des Syn-Isomers); 1,46 (mt: 1H von CH2 in 15 des Syn-Isomers); 1,65 bis 2,00 (mt: 1H von CH2 in 15 des Syn-Isomers – 1H von CH2 in 15 des Anti-Isomers – CH2 in 25 – 1H von CH2 in 26 und CH in 29); 1,73 und 1,78 (2 s: CH3 in 33 des Anti-Isomers beziehungsweise CH3 in 33 des Syn-Isomers); 2,00 bis 2,30 (mt: 1H von CH2 in 15 des Anti-Isomers und 1H von CH2 in 26); 2,65 bis 2,80 (mt: CH in 4 und 1H von CH2 in 17 des Syn-Isomers); 2,80 bis 2,90 (mt: CH2 in 17 des Anti-Isomers); 2,95 (dd, J = 16 und 5 Hz: 1H von CH2 in 17 des Syn-Isomers); 3,30 bis 3,45 (mt: 1H von CH2 in 9 des Anti-Isomers und CH in 16 des Syn-Isomers); 3,48 (mt: 1H von CH2 in 9 des Syn-Isomers); 3,63 (mt: CH in 16 des Anti-Isomers); 3,80 und 3,91 (2 mts: CH2 in 24 des Anti-Isomers beziehungsweise CH2 in 24 des Syn-Isomers); 4,37 (mt: 1H von CH2 in 9 des Syn-Isomers); 4,45 (mt: 1H von CH2 in 9 des Anti-Isomers); 4,65 bis 4,80 (mt: CH in 3 – CH in 27 und CH in 14 des Syn-Isomers); 4,85 (mt: CH in 14 des Anti-Isomers); 5,40 (d, J = 9 Hz: CH in 13 des Syn-Isomers); 5,65 (mt: CH in 10); 5,70 bis 5,85 (mt: CH in 6 und CH in 13 des Anti-Isomers); 6,00 bis 6,15 (mt: CONH); 6,18 und 6,22 (2 d, J = 16 Hz, CH in 11 des Syn-Isomers beziehungsweise CH in 11 des Anti-Isomers); 6,45 und 6,52 (2 dd, J = 16 und 5 Hz: CH in 5 des Anti-Isomers beziehungsweise CH in 5 des Syn-Isomers); 8,09 und 8,10 (s: CH in 20 des Syn-Isomers beziehungsweise CH in 20 des Anti-Isomers).
  • Durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie, ausgehend von 16-Amino-16-desoxopristinamycin IIB (Gemisch der Isomere (16R)/(16S) = 75/25), erhält man (16R)-16-Amino-16-desoxopristinamycin IIB in Form eines weißen Pulvers, das bei etwa 130°C (Zers.) schmilzt.
    1H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl3, δ in ppm): 0,95 und 0,99 (2 d, J = 6,5 Hz, jeweils 3H: CH3 in 30 und CH3 in 31); 1,08 (d, J = 6,5 Hz, 3H: CH3 in 32); 1,45 (mt, 1H: 1H von CH2 in 15); 1,65 bis 2,00 (mt, 5H: 1H von CH2 in 15 – CH2 in 25 – 1H von CH2 in 26 und CH in 29); 1,79 (s, 3H: CH3 in 33); 2,12 (mt, 1H: 1H von CH2 in 26); 2,70 bis 2,80 (mt, 1H: CH in 4); 2,76 und 2,98 (2 dd, J = 16 und 8 Hz beziehungsweise J = 16 und 5 Hz, jeweils 1H: CH2 in 17); 3,42 (mt, 1H: CH in 16); 3,48 (mt, 1H: 1H von CH2 in 9); 3,93 (mt, 2H: CH2 in 24); 4,40 (mt, 1H: 1H von CH2 in 9); 4,70 bis 4,80 (mt, 3H: CH in 3 – CH in 14 und CH in 27); 5,42 (d, J = 9 Hz, 1H: CH in 13); 5,67 (mt, 1H: CH in 10); 5,79 (dd, J = 17 und 2,5 Hz, 1H: CH in 6); 5,93 (mt, 1H: CONH); 6,18 (d, J = 16 Hz, 1H: CH in 11); 6,52 (dd, J = 17 und 5 Hz, 1H: CH in 5); 8,12 (s, 1H: CH in 20).
  • Beispiel 8
  • 16-Methylamino-16-desoxopristinamycin IIB
  • [Gemisch der Isomere (16R)/(16S) = 70/30]:
  • Zu 20 g Pristinamycin IIB, gelöst in 280 cm3 Methanol, setzt man bei etwa 20°C unter Argonatmosphäre 56 g Magnesiumsulfat und 9,46 cm3 Methylamin, gelöst in Ethanol (etwa 8 M) zu. Das Reaktionsgemisch wird bei etwa 20°C 24 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann über Celite filtriert, dann das Celite mehrmals mit Methanol gewaschen. Man setzt dann dem Filtrat 2,86 g Natriumcyanoborhydrid und 9,46 cm3 Essigsäure zu. Nachdem das Reaktionsgemisch 5 Stunden lang gerührt wurde, wird die erhaltene Lösung unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei 30°C zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird in 200 cm3 Dichlormethan gelöst, dann mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die wässrigen Phasen werden dekantiert, dann mit 3 × 100 cm3 Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, dann unter vermindertem Druck (2,7 kPa) konzentriert, um 17,8 g eines orangefarbenen Pulvers zu ergeben, das durch Flash-Chromatographie gereinigt wird [Eluierungsmittel: Dichlormethan – Methanol (70-30, dann 60-40 in Volumen)]. Man isoliert so 10,5 g 16-Methylamino-16-Desoxopristinamycin IIB (Gemisch der Isomere (16R)/(16S) = 70/30) in Form eines gelben Pulvers.
    1H-NMR-Spektrum [Syn-Isomer (16R) 70%, Anti-Isomer (16S) 30%) (400 MHz, CDCl3, δ in ppm): 0,90 bis 1,10 (mt, 9H: CH3 in 30 – CH3 in 31 und CH3 in 32); 1,20 bis 1,40 (mt: 1H von CH2 in 15 des Syn-Isomers); 1,65 bis 2,00 (mt: 1H von CH2 in 15 des Syn-Isomers – 1H von CH2 in 15 des Anti-Isomers – CH2 in 25 – 1H von CH2 in 26 und CH in 29); 1,73 und 1,77 (2 s: CH3 in 33 des Anti-Isomers beziehungsweise CH3 in 33 des Syn-Isomers); 2,05 bis 2,15 (mt: 1H von CH2 in 26); 2,18 (dt, J = 15 und 3 Hz, 1H von CH2 in 15 des Anti-Isomers); 2,20 bis 2,60 (mf verbreitert: NH); 2,51 und 2,52 (2 s: NCH3 des Anti-Isomers beziehungsweise NCH3 des Syn-Isomers); 2,60 (dd, J = 16 und 11 Hz: 1H von CH2 in 17 des Anti-Isomers); 2,70 bis 2,80 (mt: CH2 in 4); 2,75 (dd, J = 16 und 8 Hz: 1H von CH2 in 17 des Syn-Isomers); 3,05 bis 3,20 (mt: 1H von CH2 in 17 und CH in 16 des Syn-Isomers); 3,30 bis 3,40 (mt: 1H von CH2 in 9 des Anti-Isomers und CH in 16 des Anti-Isomers); 3,48 (mt: 1H von CH2 in 9 des Syn-Isomers); 3,83 und 3,98 (2 mts, insgesamt 2H: CH2 in 24); 4,37 (mt: 1H von CH2 in 9 des Syn-Isomers); 4,50 (mt: 1H von CH2 in 9 des Anti-Isomers); 4,65 bis 4,80 (mt: CH in 3 – CH in 27 und CH in 14 des Syn-Isomers); 4,83 (mt: CH in 14 des Anti-Isomers); 5,39 (d, J = 9 Hz: CH in 13 des Syn-Isomers); 5,65 (mt, 1H: CH in 10); 5,70 bis 5,85 (mt: CH in 6 und CH in 13 des Anti-Isomers); 5,96 (mt, 1H: CONH); 6,16 und 6,23 (2 d, J = 16 Hz, insgesamt 1H: CH in 11 des Syn-Isomers beziehungsweise CH in 11 des Anti-Isomers); 6,45 und 6,52 (2 dd, J = 16 und 5 Hz, insgesamt 1H: CH in 5 des Anti-Isomers beziehungsweise CH in 5 des Syn-Isomers); 8,10 und 8,12 (s: CH in 20 des Syn-Isomers beziehungsweise CH in 20 des Anti-Isomers).
  • Durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie, ausgehend von 16-Methylamino-16-desoxopristinamycin IIB (Gemisch der Isomere (16R)/(16S) = 70/30), erhält man (16R)-16-Methylamino-16-desoxopristinamycin IIB in Form eines gelben Feststoffs, der bei etwa 128°C (Zers.) schmilzt.
    1H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl3, δ in ppm): 0,96 und 1,00 (2 d, J = 6,5 Hz, jeweils 3H: CH3 in 30 und CH3 in 31); 1,08 (d, J = 6,5 Hz, 3H: CH3 in 32); 1,33 (mt, 1H: 1H von CH2 in 15); 1,60 bis 2,05 (mt, 5H: 1H von CH2 in 15 – CH2 in 25 – 1H von CH2 in 26 und CH in 29); 1,75 (s, 3H: CH3 in 33); 2,11 (mt, 1H: 1H von CH2 in 26); 2,53 (s, 3H: NCH3); 2,70 bis 2,80 (mt, 1H: CH in 4); 2,75 und 3,12 (2 dd, J = 16 und 8 Hz beziehungsweise J = 16 und 4 Hz, jeweils 1H: CH2 in 17); 3,10 bis 3,20 (mt, 1H: CH in 16); 3,48 (mt, 1H: 1H von CH2 in 9); 3,82 und 3,98 (2 mts, jeweils 1H: CH2 in 24); 4,37 (mt, 1H: 1H von CH2 in 9); 4,65 bis 4,80 (mt, 3H: CH in 3 – CH in 14 und CH in 27); 5,40 (d, J = 9 Hz, 1H: CH in 13); 5,64 (mt, 1H: CH in 10); 5,78 (dd, J = 17 und 2,5 Hz, 1H: CH in 6); 5,96 (mt, 1H: CONH); 6,16 (d, J = 16 Hz, 1H: CH in 11); 6,52 (dd, J = 17 und 5 Hz, 1H: CH in 5); 8,10 (s, 1H: CH in 20).
  • Beispiel 9
  • (16R)-16-Isopropylamino-16-desoxopristinamycin IIB Hydrochlorid
  • Zu 12 g Pristinamycin IIB, gelöst in 120 cm3 Methanol, setzt man bei etwa 20°C unter Argonatmosphäre 72 g Magnesiumsulfat, 8,8 g Ammoniumacetat und 3,3 g Natriumcyanoborhydrid zu. Nach 20 Stunden Rühren setzt man 33,5 cm3 Aceton zu und das Reaktionsgemisch wird 7 Stunden bei etwa 20°C gerührt, bevor es über Celite filtriert wird. Das Celite wird mehrmals mit Dichlormethan gewaschen und die vereinigten Filtrate werden unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei 30°C zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird in 400 cm3 Dichlormethan gelöst und die so erhaltene Lösung wird mit 3 × 200 cm3 einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die endgültige organische Phase wird unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei 30°C zur Trockne konzentriert, um 11,3 g eines orangefarbenen Pulvers zu ergeben, das durch Flash-Chromatographie gereinigt wird [Eluierungsgradient: n-Butanol – Ethylacetat – Ethanol – Wasser (10-60-15-15, dann 20-50-15-15, dann 30-40-15-15 in Volumen)], um 2,92 g 16-Isopropylamino-16-desoxopristinamycin IIB (Gemisch der Isomere (16R)/(16S) = 75/25) in Form eines gelben Pulvers zu ergeben. Die beiden Epimere werden durch zentrifugale Verteilungschromatographie getrennt [Eluierungsmittel: Ethylacetat – Hexan – Methanol – Wasser (2-1-1-1,8 in Volumen)], um 0,77 g (16R)-16-Isopropylamino-16-desoxopristinamycin IIB in Form eines weißen Pulvers zu ergeben. Dieses wird in einem Gemisch von 10,8 cm3 0,1 N Salzsäure und 27,7 cm3 Wasser gelöst. Die so erhaltene Lösung wird dann filtriert und das Filtrat lyophilisiert, um 0,72 g (16R)-16-Isopropylamino-16-desoxopristinamycin IIB Hydrochlorid in Form eines weißen Pulvers zu ergeben, das bei etwa 135°C (Zers.) schmilzt.
    1H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl3, δ in ppm): 0,90 bis 1,05 (mt, 6H: CH3 in 30 und CH3 in 31); 1,07 (d, J = 6,5 Hz, 3H: CH3 in 32); 1,44 und 1,54 (2 d, J = 6,5 Hz, jeweils 3H: 2CH3 von Isopropyl); 1,70 bis 2,25 (mt, 7H: CH2 in 15 – CH2 in 25 – CH2 in 26 und CH in 29); 1,85 (s, 3H: CH3 in 33); 2,74 (mt, 1H: CH in 4); 3,34 (mt, 2H: CH2 in 17); 3,45 (mt, 1H: CH von Isopropyl); 3,56 (mt, 1H: 1H von CH2 in 9); 3,67 (mt, 1H: CH in 16); 3,82 und 3,95 (2 mts, jeweils 1H: CH2 in 24); 4,31 (mt, 1H: 1H von CH2 in 9); 4,70 bis 4,80 (mt, 2H: CH in 3 und CH in 27); 4,85 (mt, 1H: CH in 14); 5,41 (d, J = 9 Hz, 1H: CH in 13); 5,75 (mt, 1H: CH in 10); 5,83 (dd, J = 16 und 2 Hz, 1H: CH in 6); 6,22 (d, J = 16 Hz, 1H: CH in 11); 6,46 (mt, 1H: CONH); 6,54 (dd, J = 16 und 5 Hz, 1H: CH in 5); 8,10 (s: CH in 20).
  • Beispiel 10
  • (16R)-16-Dimethylamino-16-desoxopristinamycin IIB
  • Zu 20 g Pristinamycin IIB, gelöst in 300 cm3 Methanol, setzt man bei etwa 20°C unter Argonatmosphäre 50 g Magnesiumsulfat und 9,5 cm3 Methylamin zu. Nach 22 Stunden Rühren kühlt man das Reaktionsgemisch auf –5°C ab und man setzt 16,1 g Natriumtriacetoxyborhydrid zu. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden zwischen –5°C und 0°C gerührt, dann lässt man die Temperatur wieder auf etwa 20 °C in 12 Stunden ansteigen. Man setzt dann 11,35 g Paraformaldehyd, dann nach 6 Stunden Rühren 16,1 g Natriumtriacetoxyborhydrid zu. Man rührt dann 1 Stunde, bevor man 2,27 g Paraformaldehyd zugibt. Nach 16 Stunden Rühren wird das Reaktionsgemisch über Celite filtriert. Das Celite wird mit 300 cm3 Methanol gewaschen, das Filtrat wird unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert, um einen Rückstand zu ergeben, der in 500 cm3 Dichlormethan gelöst wird. Die organische Phase wird mit 600 cm3 einer wässrigen 5%igen Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wird dekantiert und die wässrige Phase wird mit 2 Mal 500 cm3 Dichlormethan wieder aufgenommen. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, dann unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert, um 23 g eines braunen Pulvers zu ergeben, das durch Flash-Chromatographie gereinigt wird [Eluierungsmittel: Dichlormethan – Methanol – Acetonitril (90-5-5 in Volumen)]. Man erhält so 3,4 g (16R)-16-Dimethylamino-16-desoxopristinamycin IIB in Form eines beige-braunen Pulvers, das bei etwa 122°C (Zers.) schmilzt.
    1H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl3, δ in ppm): 0,95 und 0,98 (2 d, J = 6,5 Hz, jeweils 3H: CH3 in 30 und CH3 in 31); 1,07 (d, J = 6,5 Hz, 3H: CH3 in 32); 1,60 bis 2,00 (mt, 6H: CH2 in 15 – CH2 in 25 – 1H von CH2 in 26 und CH in 29); 1,78 (s, 3H: CH3 in 33); 2,11 (mt, 1H: 1H von CH2 in 26); 2,36 (s, 6H: N(CH3)2); 2,61 (dd, J = 16 und 10 Hz, 1H: 1H von CH2 in 17); 2,72 (mt, 1H: CH in 4); 2,98 (dd, J = 16 und 4 Hz, 1H: 1H von CH2 in 17); 3,21 (mt, 1H: CH in 16); 3,52 (mt, 1H: 1H von CH2 in 9); 3,83 und 3,92 (2 mts, jeweils 1H: CH2 in 24); 4,32 (mt, 1H: 1H von CH2 in 9); 4,67 (mt, 1H: CH in 14); 4,74 (dd, J = 9 und 3 Hz, 1H: CH in 27); 4,79 (dd, J = 10 und 2 Hz, 1H: CH in 3); 5,35 (d, J = 9 Hz, 1H: CH in 13); 5,65 (mt, 1H: CH in 10); 5,78 (dd, J = 16 und 2 Hz, 1H: CH in 6); 6,07 (mt, 1H: CONH); 6,17 (d, J = 16 Hz, 1H: CH in 11); 6,53 (dd, J = 16 und 5 Hz, 1H: CH in 5); 8,06 (s: CH in 20).
  • Beispiel 11
  • (16R)-16-(Allyl)(methyl)amino-16-desoxopristinamycin IIB
  • Zu 7 g Pristinamycin IIB, gelöst in 100 cm3 Methanol, setzt man bei etwa 20°C unter Argonatmosphäre 20 g Magnesiumsulfat und 2,3 cm3 Allylamin zu. Nach 21 Stunden 45 Minuten Rühren setzt man 0,5 cm3 Allylamin, dann nach 4 Stunden 45 Minuten 1,67 g Natriumcyanoborhydrid, dann 7 cm3 Essigsäure zu. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden 30 Minuten gerührt, bevor zusätzliche 100 mg Natriumcyanoborhydrid zugegeben werden. Nach weiteren 25 Stunden Rühren werden 2,39 g Paraformaldehyd zugegeben und weitergerührt. Die gleiche Menge Paraformaldehyd wird 3 Mal mit einer halben Stunde Zeitabstand zugesetzt und eine Stunde nach der letzten Zugabe setzt man 450 mg Natriumcyanoborhydrid, 3,5 cm3 Essigsäure, dann erneut 2,39 g Paraformaldehyd zu. Nach 19 Stunden 30 Minuten Rühren wird das Gemisch über Celite filtriert, dann mit Methanol gespült. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei 30°C zur Trockne konzentriert, dann der erhaltene Rückstand mit 300 cm3 Methylenchlorid und 600 cm3 einer 5%igen Natriumbicarbonatlösung wieder aufgenommen. Die wässrige Phase wird dekantiert, dann mit 200 cm3 Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit 300 cm3 destilliertem Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, dann unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert, um einen Feststoff zu ergeben, der unter vermindertem Druck (90 Pa) bei 20°C getrocknet, dann durch Flash-Chromatographie gereinigt wird [Eluierungsmittel: Dichlormethan – Methanol (95-5 in Volumen)]. Man erhält 1,25 g (16R)-16-(Allyl)(methyl)amino-16-desoxopristinamycin IIB in Form eines gebrochen weißen Feststoffs, der bei etwa 124°C (Zers.) schmilzt.
    1H-NMR-Spektrum 400 MHz, CDCl3, δ in ppm): 0,95 und 0,99 (2 d, J = 6,5 Hz, jeweils 3H: CH3 in 30 und CH3 in 31); 1,08 (d, J = 6,5 Hz, 3H: CH3 in 32); 1,65 bis 2,00 (mt, 6H: CH2 in 15 – CH2 in 25 – 1H von CH2 in 26 und CH in 29); 1,78 (s, 3H: CH3 in 33); 2,12 (mt, 1H: 1H von CH2 in 26); 2,32 (s, 3H: NCH3); 2,64 und 2,98 (2 dd, J = 16 und 10 Hz beziehungsweise J = 16 und 4 Hz, jeweils 1H: CH2 in 17); 2,73 (mt, 1H: CH in 4); 3,05 und 3,28 (2 dd, J = 14 und 7 Hz beziehungsweise J = 14 und 6 Hz, jeweils 1H: CH2 von N(Allyl)); 3,35 (mt, 1H: CH in 16); 3,52 (mt, 1H: 1H von CH2 in 9); 3,84 und 3,93 (2 mts, jeweils 1H: CH2 in 24); 4,34 (mt, 1H: 1H von CH2 in 9); 4,67 (mt, 1H: CH in 14); 4,75 (dd, J = 9 und 2,5 Hz, 1H: CH in 27); 4,80 (dd, J = 8 und 1,5 Hz, 1H: CH in 3); 5,19 und 5,23 (d, J = 10 Hz beziehungsweise dd, J = 18 und 1,5 Hz, jeweils 1H: =CH2 von Allyl); 5,36 (d, J = 9 Hz, 1H: CH in 13); 5,67 (mt, 1H: CH in 10); 5,80 (dd, J = 17 und 2,5 Hz, 1H: CH in 6); 5,80 bis 5,95 (mt, 1H: CH= von Allyl); 6,02 (mt, 1H: CONH); 6,18 (d, J = 16 Hz, 1H: CH in 11); 6,53 (dd, J = 17 und 5 Hz, 1H: CH in 5); 8,07 (s, 1H: CH in 20).
  • Beispiel 12
  • 16-Propin-2-ylamino-16-desoxopristinamycin IIA
  • [Gemisch der Isomere (16R)/(16S) = 65/35]
  • Zu 0,5 g Pristinamycin IIA, gelöst in 70 cm3 wasserfreiem Acetonitril, setzt man bei einer Temperatur nahe 20°C unter Argonatmosphäre 0,130 cm3 Propargylamin, dann 0,053 cm3 Essigsäure zu. Das Gemisch wird 18 Stunden bei einer Temperatur nahe 20°C gerührt, dann setzt man zusätzliche 0,13 cm3 Propargylamin zu. Das Gemisch wird 4 Stunden bei einer Temperatur von 20°C gerührt, wird dann unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur nahe 30°C bis zum Auftreten eines Niederschlags konzentriert. Man gibt dann bei einer Temperatur nahe 20°C unter Argonatmosphäre 0,072 g Natriumcyanoborhydrid, dann 1,2 cm3 konzentrierte Essigsäure zu. Das Gemisch wird 1 Stunde 30 Minuten bei einer Temperatur nahe 20°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird dann mit Dichlormethan wieder aufgenommen und die organische Phase zwei Mal mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die wässrigen Phasen werden vereinigt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, über eine Glasfritte filtriert, dann unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie über eine präparative Platte (Kieselgel 60F254 Merck; Dicke = 2 mm, 20 × 20 cm) gereinigt, indem man mit einem Gemisch Dichlormethan – Methanol – Acetonitril (90-5-5 in Volumen) eluiert, um 0,205 g 16-Propin-2-ylamino-16-desoxopristinamycin IIA (Gemisch der Isomere (16R)/(16S) = 65/35) in Form eines beigen Pulvers zu ergeben.
    1H-NMR-Spektrum [Syn-Isomer (16R) 65% und Anti-Isomer (16S) 35%] (400 MHz, CDCl3, δ in ppm): 0,90 bis 1,05 (mt, 6H: CH3 in 30 und CH3 in 31); 1,05 bis 1,20 (mt, 3H: CH3 in 32); 1,50 bis 2,10 (mt: CH2 in 15 und CH in 29); 1,64 und 1,74 (2 s: CH3 in 33 des Anti-Isomers beziehungsweise CH3 in 33 des Syn-Isomers); 2,27 und 2,32 (2 t, J = 2,5 Hz: CH von 2-Propinyl des Syn-Isomers beziehungsweise CH von 2-Propinyl des Anti-Isomers); 2,55 bis 2,95 (mt: CH2 in 25 – 1H von CH2 in 17 – CH in 16 des Syn-Isomers und CH in 4); 3,00 (dd, J = 14 und 2,5 Hz: 1H von CH2 in 17 des Syn-Isomers); 3,22 (dd, J = 14 und 2,5 Hz: 1H von CH2 in 17 des Anti-Isomers); 3,36 (mt, 1H von CH2 in 9 des Anti-Isomers); 3,45 bis 3,60 (mt: NCH2 von 2-Propinyl und CH in 16 des Anti-Isomers); 3,82 (d breit, J = 18 Hz: 1H von CH2 in 9 des Syn-Isomers); 4,10 bis 4,60 (mt: CH2 in 24 – 1H von CH2 in 9 und CH in 14 des Syn-Isomers); 4,75 bis 4,85 (mt: CH in 14 des Anti-Isomers und CH in 13 des Syn-Isomers); 4,90 bis 5,00 (mt, 1H: CH in 3); 5,45 bis 5,60 (mt: CH in 10 des Anti-Isomers); 5,50 (d, J = 8 Hz: CH in 13 des Anti-Isomers); 5,64 (mt: CH in 10 des Syn-Isomers); 5,80 bis 6,10 (mt: CH in 6 – CH in 11 und CH in 26 des Anti-Isomers); 6,13 (t, J = 3 Hz: CH in 26 des Syn-Isomers); 6,53 (dd, J = 16 und 6 Hz: CH in 5 des Anti- Isomers); 6,55 bis 6,70 (mt: CONH des Anti-Isomers); 6,61 (dd, J = 16 und 7 Hz: CH in 5 des Syn-Isomers); 7,48 (mt: CONH des Syn-Isomers); 7,87 und 8,08 (2 s: CH in 20 des Syn-Isomers beziehungsweise CH in 20 des Anti-Isomers).
  • Beispiel 13
  • 16-Allylamino-16-desoxopristinamycin IIA
  • [Gemisch der Isomere (16R)/(16S) = 65/35]
  • Zu einer Suspension von 0,5 g Pristinamycin IIA in 15 cm3 Acetonitril und 0,143 cm3 Allylamin, die auf einer Temperatur nahe 20°C gehalten wird, setzt man 0,054 cm3 Essigsäure zu. Nach einer Stunde bei einer Temperatur nahe 20°C setzt man nacheinander 0,072 g Natriumcyanoborhydrid, dann 1 cm3 Essigsäure zu. Nach einer Stunde bei einer Temperatur nahe 20°C setzt man dem Reaktionsgemisch 7 cm3 Wasser und 15 cm3 Dichlormethan zu. Die organische Phase wird dekantiert, dann mit zwei Mal 10 cm3 einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die wässrigen Phasen werden mit 10 cm3 Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, unter vermindertem Druck (etwa 2,7 kPa) bei einer Temperatur nahe 40°C konzentriert. Man erhält so einen leuchtendgelben Schaum, den man durch präparative Dünnschichtchromatographie reinigt: 6 präparative Platten Merck, Kieselgel 60F254, 20 × 20 cm, Dicke 2 mm, Auftrag in Lösung in Dichlormethan, indem man mit einem Gemisch Dichlormethan – Methanol – Acetonitril (80-10-10 in Volumen) eluiert, um 0,179 g 16-Allylamino-16-desoxopristinamycin IIA (Gemisch der Isomere (16R) : (16S) = 65/35) in Form eines cremefarbenen Schaums zu ergeben.
    1H-NMR-Spektrum [Gemisch der Isomere (16R) : (16S) = 65/35] (400 MHz, CDCl3, δ in ppm): 0,95 bis 1,05 (mt, 6H: CH3 in 30 und CH3 in 31); 1,10 bis 1,20 (mt, 3H: CH3 in 32); 1,64 und 1,71 (2 s, insgesamt 3H: CH3 in 33 des Anti-Isomers beziehungsweise CH3 in 33 des Syn-Isomers); 1,70 bis 2,10 (mt, 3H: CH2 in 15 und CH in 29); 2,60 bis 2,90 (mt: CH2 in 25 – 1H von CH2 in 17 – CH in 16 des Syn-Isomers und CH in 4); 3,06 (d breit, J = 14 Hz: 1H von CH2 in 17 des Syn-Isomers); 3,22 (d breit, J = 15 Hz: 1H von CH2 in 17 des Anti-Isomers); 3,30 bis 3,55 (mt: 1H von CH2 in 9 des Anti-Isomers – NCH2 von Allyl und CH in 16 des Anti-Isomers); 3,85 (d breit, J = 18 Hz: 1H von CH2 in 9 des Syn-Isomers); 4,10 bis 4,60 (mt: CH2 in 24 – 1H von CH2 in 9 und CH in 14 des Syn-Isomers); 4,80 (mt: CH in 14 des Anti-Isomers); 4,87 (d breit, J = 8 Hz: CH in 13 des Syn-Isomers); 4,90 bis 5,00 (mt, 1H: CH in 3); 5,15 bis 5,30 (mt: = CH2 von Allyl); 5,45 bis 5,60 (mt: CH in 10 des Anti-Isomers); 5,55 (d, J = 9 Hz: CH in 13 des Anti-Isomers); 5,63 (mt: CH in 10 des Syn-Isomers); 5,85 bis 6,10 (mt: CH in 6 – CH in 11 – CH in 26 des Anti-Isomers und =CH von Allyl); 6,14 (s breit: CH in 26 des Syn-Isomers; 6,45 bis 6,60 (mt: CH in 5 des Anti-Isomers und CONH des Anti-Isomers); 6,62 (dd, J = 16 und 7 Hz: CH in 5 des Syn-Isomers); 7,39 (mt: CONH des Syn-Isomers); 7,88 und 8,07 (2 s: CH in 20 des Syn-Isomers beziehungsweise CH in 20 des Anti-Isomers).
  • Beispiel 14
  • (16R)-16-Dimethylamino-16-desoxopristinamycin IIA
  • Zu 28,5 g Pristinamycin IIA, gelöst in 780 cm3 wasserfreiem Acetonitril, setzt man bei einer Temperatur nahe 20°C unter Argonatmosphäre 6,9 cm3 Methylamin (8 M in Ethanol), dann 1,43 cm3 Essigsäure zu. Man rührt 48 Stunden bei einer Temperatur nahe 20°C, dann gibt man unter Argonatmosphäre 3,8 g Natriumcyanoborhydrid und 12 cm3 Essigsäure zu. Das Gemisch wird 3 Stunden bei einer Temperatur nahe 20°C gerührt, bevor erneut 11 cm3 Essigsäure zugesetzt werden. Das Reaktionsgemisch wird nochmals 7,5 Stunden bei einer Temperatur nahe 20°C gerührt. Man setzt dann 6 g Paraformaldehyd zu und man belässt das Gemisch 17 Stunden lang bei einer Temperatur nahe 20°C unter Rühren. Die erhaltene weiße Suspension wird filtriert und das Filtrat wird unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur nahe 30°C konzentriert. Das verbleibende dickflüssige Öl wird dann mit 800 cm3 Ethylacetat und mit 300 cm3 Wasser wieder aufgenommen. Nach etwa 15-minütigem Rühren wird der pH der erhaltenen Lösung zuerst durch Zugabe von konzentrierter Natronlauge auf 9, dann durch Zugabe von 150 cm3 1 N Natronlauge auf 11 gebracht. Das erhaltene Gemisch wird etwa eine Stunde gerührt, bevor erneut 50 cm3 1 N Natronlauge zugegeben werden und nochmals etwa eine Stunde gerührt wird. Das sich ergebende Gemisch wird dekantiert und die organische Phase mit 2 Mal 100 cm3 Wasser gewaschen, dann drei Mal mit 1 N HCl (nacheinander 1000 cm3, 100 cm3 und 50 cm3) extrahiert. Die vereinigten sauren wässrigen Phasen werden mit 200 cm3 Ether extrahiert, dann durch Zugabe von 23 cm3 konzentrierter Natronlauge auf pH 10–11 alkalisch gemacht. Die erhaltene wässrige Phase wird mit 2 Mal 300 cm3 Dichlormethan extrahiert und die organischen Phasen werden vereinigt, mit 100 cm3 Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, über eine Glasfritte filtriert, dann unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur nahe 30°C zur Trockne konzentriert, um einen weißen Feststoff zu ergeben. Dieser wird in 200 cm3 Ether gerührt, dann filtriert und bis zur Gewichtskonstanz getrocknet (90 Pa, bei etwa 20°C), um 20 g eines weißen Pulvers zu ergeben. Dieses wird durch Flash-Chromatographie gereinigt [Eluierungsmittel: Dichlormethan – Methanol – Acetonitril (92-4-4, dann 84-8-8 in Volumen)], um 5,2 g (16R)-16-Dimethylamino-16-desoxopristinamycin IIA in Form eines weißen Feststoffs zu ergeben. 4,5 g dieses Feststoffs werden in einem Gemisch Acetonitril – Wasser (18 cm3–9 cm3) umkristallisiert, um nach Abnutschen und Trocknen unter vermindertem Druck (90 Pa, bei etwa 20°C) 3,46 g eines weißen Pulvers, das bei etwa 212°C schmilzt, zu ergeben.
    1H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl3, δ in ppm): 0,90 bis 1,05 (mt, 6H: CH3 in 30 und CH3 in 31); 1,13 (d, J = 6,5 Hz, 3H: CH3 in 32); 1,63 (mt, 1H: 1H von CH2 in 15); 1,73 (s, 3H: CH3 in 33); 1,95 bis 2,10 (mt, 2H: 1H von CH2 in 15 und CH in 29); 2,36 (s, 6H: N(CH3)2); 2,50 bis 2,65 (mt, 2H: 1H von CH2 in 17 und CH in 16); 2,65 bis 2,75 (mt, 2H: CH in 4 und 1H von CH2 in 25); 2,80 bis 2,95 (mt, 1H: 1H von CH2 in 25); 2,97 (d, J = 11 Hz, 1H: 1H von CH2 in 17); 3,79 (d breit, J = 18 Hz, 1H: 1H von CH2 in 9); 4,21 (mt, 1H: 1H von CH2 in 24); 4,30 bis 4,50 (mt, 3H: 1H von CH2 in 9 – 1H von CH2 in 24 und CH in 14); 4,79 (d, J = 9 Hz, 1H: CH in 13); 4,97 (dd, J = 10 und 1,5 Hz, 1H: CH in 3); 5,64 (mt, 1H: CH in 10); 5,90 (d breit, J = 16 Hz, 1H: CH in 11); 6,04 (d, J = 16 Hz, 1H: CH in 6); 6,13 (t, J = 3 Hz, 1H: CH in 26); 6,62 (dd, J = 17 und 5 Hz, 1H: CH in 5); 7,51 (mt, 1H: CONH); 7,87 (s: CH in 20).
  • Beispiel 15
  • (16R)-16-Methylamino-16-desoxopristinamycin IIA
  • Indem man wie in den Beispielen 12 und 13 beschrieben ausgehend von Pristinamycin IIA vorgeht, erhält man (16R)-16-Methylamino-16-desoxopristinamycin IIA in Form eines cremefarbenen Schaums, der bei etwa 130°C (Zers.) schmilzt.
    1H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl3, δ in ppm): 0,90 bis 1,05 (mt, 6H: CH3 in 30 und CH3 in 31); 1,12 (d, J = 6,5 Hz, 3H: CH3 in 32); 1,72 (s, 3H: CH3 in 33); 1,80 bis 2,10 (mt, 3H: CH2 in 15 und CH in 29); 2,58 (s, 3H: NCH3); 2,60 bis 2,90 (mt, 4H: CH in 4 – 1H von CH2 in 17 und CH2 in 25); 3,12 (dd, J = 14 und 1,5 Hz, 1H: 1H von CH2 in 17); 3,35 bis 3,45 (mt, 1H: CH in 16); 3,86 (d breit, J = 18 Hz, 1H: 1H von CH2 in 9); 4,18 bis 4,40 (mt, 3H: 1H von CH2 in 9 und CH2 in 24); 4,55 (mt, 1H: CH in 14); 4,89 (d, J = 9 Hz, 1H: CH in 13); 4,93 (dd, J = 10 und 1,5 Hz, 1H: CH in 3); 5,62 (mt, 1H: CH in 10); 5,90 (d, J = 16 Hz, 1H: CH in 11); 6,01 (d, J = 16 Hz, 1H: CH in 6); 6,14 (t, J = 3 Hz, 1H: CH in 26); 6,61 (dd, J = 17 und 5 Hz, 1H: CH in 5); 7,38 (mt, 1H: CONH); 7,90 (s, 1H: CH in 20).
  • Beispiel 16
  • 16-Benzylamino-16-desoxopristinamycin IIA
  • [Gemisch der Isomere (16R)/(16S) = 50/50]
  • Indem man wie in den Beispielen 12 und 13 beschrieben ausgehend von Pristinamycin IIA vorgeht, erhält man 16-Benzylamino-16-desoxopristinamycin IIA [Gemisch der Isomere (16R)/(16S) = 50/50] in Form eines weißen Pulvers.
    1H-NMR-Spektrum [Syn-Isomer (16R) 50% und Anti-Isomer (16S) 50%] (400 MHz, CDCl3, δ in ppm): 0,95 bis 1,05 (mt, 6H: CH3 in 30 und CH3 in 31); 1,05 bis 1,20 (mt, 3H: CH3 in 32); 1,45 und 1,63 (2 s: CH3 in 33 des Anti-Isomers beziehungsweise CH3 in 33 des Syn-Isomers); 1,50 bis 2,15 (mt, die 3H, die entsprechen: CH2 in 15 und CH in 29); 2,60 bis 2,95 (mt: CH2 in 25 – 1H von CH2 in 17 des Anti-Isomers – CH2 in 17 des Syn-Isomers und CH in 4); 3,12 (mt: CH in 16 des Syn-Isomers); 3,29 (d breit, J = 15 Hz: 1H von CH2 in 17 des Anti-Isomers); 3,35 (mt: 1H von CH2 in 9 des Anti-Isomers); 3,47 (mt: CH in 16 des Anti-Isomers); 3,80 bis 4,10 (mt: 1H von CH2 in 9 des Syn-Isomers und NCH2 von Benzyl); 4,10 bis 4,45 (mt: CH2 in 24 – 1H von CH2 in 9 des Syn-Isomers und CH in 14 des Syn-Isomers); 4,54 (mt: 1H von CH2 in 9 des des Anti-Isomers); 4,75 bis 4,85 (mt: CH in 14 des Anti-Isomers und CH in 13 des Syn-Isomers); 4,90 bis 5,00 (mt, 1H: CH in 3); 5,40 (d, J = 8 Hz: CH in 13 des Anti-Isomers); 5,45 bis 5,65 (mt, 1H: CH in 10); 5,80 bis 6,05 (mt, 2H: CH in 6 und CH in 11); 6,08 und 6,14 (2 t, J = 3 Hz, insgesamt 1H: CH in 26 des Anti-Isomers beziehungsweise CH in 26 des Syn-Isomers); 6,45 bis 6,55 (mt: CONH des Anti- Isomers); 6,54 (dd, J = 16 und 6 Hz: CH in 5 des Anti-Isomers); 6,61 (dd, J = 16 und 7 Hz: CH in 5 des Syn-Isomers); 7,25 bis 7,45 (mt, 5H von Phenyl und CONH des Syn-Isomers); 7,86 und 8,09 (2 s: CH in 20 des Syn-Isomers beziehungsweise CH in 20 des Anti-Isomers).
  • Beispiel 17
  • (16R)-16-Methoxyamino-16-desoxopristinamycin IIB
  • In einen unter Stickstoffatmosphäre gehaltenen Kolben bringt man 10 g O-Methyloxim von Pristinamycin IIB (70/30-Gemisch des Z- und E-Isomers), gelöst in 300 cm3 Methanol, und 100 cm3 Essigsäure. Das Gemisch wird auf –70°C abgekühlt, bevor 10,3 g Natriumcyanoborhydrid zugesetzt werden. Die Temperatur lässt man langsam auf etwa 20°C wieder ansteigen und die Reaktion wird 48 Stunden ohne Rühren belassen. Ein Argonstrom wird eine Stunde lang in die unter einem Abzug gehaltene Lösung geleitet, dann werden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei 20°C eingedampft und der Rückstand mit 200 cm3 Methylenchlorid und 100 cm3 destilliertem Wasser wieder aufgenommen. Die wässrige Phase wird durch Zugabe von 30 cm3 konzentrierter NaOH auf pH 8 alkalisch gemacht und das Gemisch 30 Minuten gerührt, bevor es in einen Scheidetrichter überführt wird. Die organische Phase wird dekantiert, dann mit 2 Mal 100 cm3 destilliertem Wasser gewaschen. Die organische Phase wird dekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, dann unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei 20°C konzentriert, um ein farbloses Öl zu ergeben, das in Diethylether gerührt wird, der erhaltene Niederschlag wird filtriert. Man erhält so 9,1 g eines weißen Pulvers, das durch Flash-Chromatographie gereinigt wird (Eluierungsmittel CH2Cl2 – MeOH 97-3 in Volumen). Man isoliert 1,88 g (16R)-16-Methoxyamino-16-desoxopristinamycin IIB in Form eines weißen Pulvers, das bei 195°C schmilzt.
    1H-NMR-Spektrum (600 MHz, CDCl3, δ in ppm): 0,95 und 1,00 (2 d, J = 6,5 Hz, jeweils 3H: CH3 in 30 und CH3 in 31); 1,07 (d, J = 6,5 Hz, 3H: CH3 in 32); 1,60 bis 2,00 (mt, 6H: CH2 in 15 – CH2 in 25 – 1H von CH2 in 26 und CH in 29); 1,80 (s, 3H: CH3 in 33); 2,15 (mt, 1H: 1H von CH2 in 26); 2,70 bis 2,80 (mt, 1H: CH in 4); 2,76 und 3,24 (2 dd, J = 16 und 8 Hz beziehungsweise J = 16 und 4 Hz, jeweils 1H: CH2 in 17); 3,45 bis 3,55 (mt, 2H: CH in 16 und 1H von CH2 in 9); 3,60 (s, 3H: OCH3); 3,92 (mt, 2H: CH2 in 24); 4,43 (mt, 1H: 1H von CH2 in 9); 4,70 bis 4,80 (mt, 3H: CH in 3 – CH in 14 und CH in 27); 5,34 (d, J = 9 Hz, 1H: CH in 13); 5,70 (mt, 1H: CH in 10); 5,80 (dd, J = 16 und 2 Hz, 1H: CH in 6); 6,14 (mt, 1H: CONH); 6,18 (d, J = 16 Hz, 1H: CH in 11); 6,51 (dd, J = 16 und 5 Hz, 1H: CH in 5); 8,09 (s, 1H: CH in 20).
  • Das O-Methyloxim (70/30-Gemisch des Z- und E-Isomers) von Pristinamycin IIB kann auf die folgende Weise hergestellt werden:
    In einen Dreihalskolben bringt man 20 g Pristinamycin IIB, gelöst in 800 cm3 wasserfreiem Pyridin, dann setzt man 4,2 g Methoxyamin Hydrochlorid zu. Nach 21 Stunden Rühren wird das Pyridin unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei 40°C eingedampft, dann der erhaltene Rückstand mit 500 cm3 Methylenchlorid und 1 Liter destilliertem Wasser wieder aufgenommen. Die organische Phase wird dekantiert, mit zwei Mal 1 Liter destilliertem Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, dann unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei 40°C zur Trockne konzentriert, um einen Rückstand zu ergeben, der in 300 cm3 Diethylether gerührt wird. Der Niederschlag wird filtriert, unter vermindertem Druck (90 Pa) getrocknet, dann durch Flash-Chromatographie gereinigt (Eluierungsmittel CH2Cl2 – MeOH 95-5 in Volumen). Man erhält so 16,9 g O-Methyloxim von Pristinamycin IIB (70/30-Gemisch des Z- und E-Isomers) in Form eines weißen Feststoffs, der bei etwa 198–199°C (Zers.) schmilzt und der so, wie er ist, für die folgenden Arbeitsgänge verwendet wird.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ in ppm): 0,90 bis 1,10 (mt, 9H: CH3 in 30 – CH3 in 31 und CH3 in 32); 1,73 und 1,74 (2 s, insgesamt 3H: CH3 in 33 des E-Isomers beziehungsweise CH3 in 33 des Z-Isomers); 1,75 bis 2,35 (mt: CH2 in 25 – CH2 in 26 – CH in 29 und 1H von CH2 in 15 des E-Isomers); 2,51 und 2,65 (2 dd, J = 17 und 6 Hz beziehungsweise J = 17 und 5 Hz: CH2 in 15 des Z-Isomers); 2,65 bis 2,80 (mt, 1H: CH in 4); 3,00 (dd, J = 13 und 6 Hz: 1H von CH2 in 15 des E-Isomers); 3,22 (d, J = 6 Hz: OH des Z-Isomers); 3,30 bis 3,45 (mt, 1H: 1H von CH2 in 9); 3,58 und 3,68 (2 d, J = 15 Hz: CH2 in 17 des E-Isomers); 3,65 bis 3,80 (mt, 1H: 1H von CH2 in 24); 3,62 und 4,04 (2 d, J = 16,5 Hz: CH2 in 17 des Z-Isomers); 3,92 und 3,94 (2 s, insgesamt 3H: OCH3 des Z-Isomers beziehungsweise OCH3 des E-Isomers); 3,95 bis 4,20 (mt, 1H: 1H von CH2 in 24); 4,35 bis 4,55 (mt, 1H: 1H von CH2 in 9); 4,60 bis 4,80 (mt, 2H: CH in 3 und CH in 27); 4,80 bis 4,90 (mt: CH in 13 des E-Isomers und CH in 14 des Z-Isomers); 5,06 (mt: CH in 14 des E-Isomers); 5,57 (d, J = 9 Hz: CH in 13 des Z-Isomers); 5,60 bis 5,90 (mt, 2H: CH in 10 und CH in 6); 6,05 und 6,14 (2 d, J = 16 Hz, insgesamt 1H: CH in 11 des E-Isomers beziehungsweise CH in 11 des Z-Isomers); 6,28 (mt: CONH des Z-Isomers); 6,47 (d, J = 16 und 5 Hz, 1H: CH in 5); 7,47 (mt: CONH des E-Isomers); 7,77 (s: CH in 20 des E-Isomers); 8,08 (s: CH in 20 des Z-Isomers).
  • Beispiel 18
  • (16R)-16-Ethoxyamino-16-desoxopristinamycin IIB
  • Indem man wie in Beispiel 17 vorgeht, aber ausgehend von 1,53 g O-Ethyloxim von Pristinamycin IIB (50/50-Gemisch des Z- und E-Isomers), gelöst in 45 cm3 Methanol, 15 cm3 Essigsäure und 1,67 g Natriumcyanoborhydrid und nach 67 Stunden Reaktion erhält man 1,4 g eines weißen Feststoffs, der durch Flash-Chromatographie gereinigt wird (Eluierungsmittel CH2Cl2 – MeOH 97/3 in Volumen), um 360 mg (16R)-16-Ethoxyamino-16-desoxopristinamycin IIB in Form eines weißen Feststoffs, der bei 205°C schmilzt, zu ergeben.
    1H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl3, δ in ppm): 0,96 und 1,00 (2 d, J = 6,5 Hz, jeweils 3H: CH3 in 30 und CH3 in 31); 1,08 (d, J = 6,5 Hz, 3H: CH3 in 32); 1,19 (t, J = 7 Hz, 3H: CH3 von Ethyl); 1,60 bis 2,00 (mt, 6H: CH2 in 15 – CH2 in 25 – 1H von CH2 in 26 und CH in 29); 1,80 (s, 3H: CH3 in 33); 2,14 (mt, 1H: 1H von CH2 in 26); 2,70 bis 2,80 (mt, 1H: CH in 4); 2,76 und 3,26 (2 dd, J = 16 und 8 Hz beziehungsweise J = 16 und 4 Hz, jeweils 1H: CH2 in 17); 3,45 bis 3,55 (mt, 2H: CH in 16 und 1H von CH2 in 9); 3,79 (q, J = 7 Hz, 2H: CH2 von Ethyl); 3,93 (mt, 2H: CH2 in 24); 4,43 (mt, 1H: 1H von CH2 in 9); 4,70 bis 4,80 (mt, 3H: CH in 3 – CH in 14 und CH in 27); 5,34 (d, J = 9 Hz, 1H: CH in 13); 5,70 (mt, 1H: CH in 10); 5,80 (dd, J = 16 und 2 Hz, 1H: CH in 6); 6,13 (mt, 1H: CONH); 6,17 (d, J = 16 Hz, 1H: CH in 11); 6,51 (dd, J = 16 und 5 Hz, 1H: CH in 5); 8,08 (s, 1H: CH in 20).
  • Das O-Ethyloxim (70/30-Gemisch des Z- und E-Isomers) von Pristinamycin IIB kann hergestellt werden, indem man wie in Beispiel 17 vorgeht, aber ausgehend von 12 g Pristinamycin IIB, 2,44 g O-Ethyl-hydroxylamin Hydrochlorid in 400 cm3 Pyridin. Nach Extraktion und Rühren in Diethylether erhält man 11,28 g O-Ethyloxim von Pristinamycin IIB (70/30-Gemisch des Z- und E-Isomers) in Form eines hellgelben Feststoffs, der bei etwa 114°C (Zers.) schmilzt und der so, wie er ist, für die folgenden Arbeitsgänge verwendet wird.
    1H-NMR-Spektrum des 70/30-Gemischs der beiden Z/E-Isomere (400 MHz, CDCl3, δ in ppm): 0,90 bis 1,10 (mt, 9H: CH3 in 30 – CH3 in 31 und CH3 in 32); 1,25 bis 1,35 (mt, 3H: CH3 von Ethyl); 1,70 und 1,75 (2 s, insgesamt 3H: CH3 in 33 des E-Isomers beziehungsweise CH3 in 33 des Z-Isomers); 1,75 bis 2,35 (mt: CH2 in 25 – CH2 in 26 – CH in 29 und 1H von CH2 in 15 des E-Isomers); 2,52 und 2,68 (2 dd, J = 16,5 und 6 Hz beziehungsweise J = 16,5 und 5 Hz: CH2 in 15 des Z-Isomers); 2,70 bis 2,80 (mt, 1H: CH in 4); 3,02 (dd, J = 13 und 5 Hz: 1H von CH2 in 15 des E-Isomers); 3,25 (d, J = 6 Hz: OH des Z-Isomers); 3,30 bis 3,45 (mt, 1H: 1H von CH2 in 9); 3,61 und 3,72 (2 d, J = 15 Hz: CH2 in 17 des E-Isomers); 3,70 bis 3,80 (mt, 1H: 1H von CH2 in 24); 3,63 und 4,07 (2 d, J = 16 Hz, CH2 in 17 des Z-Isomers); 4,00 bis 4,25 (mt, 3H: 1H von CH2 in 24 und OCH2); 4,40 bis 4,55 (mt, 1H: 1H von CH2 in 9); 4,65 bis 4,90 (mt: CH in 27 – CH in 3 und CH in 14 des Z-Isomers); 4,91 (d, J = 9 Hz: CH in 13 des E-Isomers); 5,08 (mt: CH in 14 des E-Isomers); 5,59 (d, J = 9 Hz: CH in 13 des Z-Isomers); 5,65 bis 5,80 (mt, 1H: CH in 10); 5,79 und 5,85 (2 dd, J = 17 und 2 Hz beziehungsweise J = 17 und 1,5 Hz, insgesamt 1H: CH in 6 des Z-Isomers und CH in 6 des E-Isomers); 6,06 und 6,15 (2 d, J = 16 Hz, insgesamt 1H: CH in 11 des E-Isomers beziehungsweise CH in 11 des Z-Isomers); 6,24 (mt: CONH des Z-Isomers); 6,40 bis 6,55 (mt, 1H: CH in 5); 7,43 (mt: CONH des E-Isomers); 7,79 (s: CH in 20 des E-Isomers); 8,09 (s: CH in 20 des Z-Isomers).
  • Beispiel 19
  • (16R)-16-Allyloxyamino-16-desoxopristinamycin IIB
  • Indem man wie in Beispiel 17 vorgeht, aber ausgehend von 1,46 g O-Allyloxim von Pristinamycin IIB (Gemisch der Z/E-Isomere 65/35), gelöst in 42 cm3 Methanol, 14 cm3 Essigsäure und 1,57 g Natriumcyanoborhydrid und nach 96 Stunden Reaktion isoliert man 1,3 g eines weißen Feststoffs, der durch Flash-Chromatographie gereinigt wird (Eluierungsmittel CH2Cl2 – MeOH 97/3 in Volumen), um 0,31 g (16R)-16-Allyloxyamino-16-desoxopristinamycin IIB in Form eines weißen Feststoffs, der bei 130°C schmilzt, zu ergeben.
    1H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl3, δ in ppm): 0,95 und 1,00 (2 d, J = 6,5 Hz, jeweils 3H: CH3 in 30 und CH3 in 31); 1,07 (d, J = 6,5 Hz, 3H: CH3 in 32); 1,60 bis 2,05 (mt, 6H: CH2 in 15 – CH2 in 25 – 1H von CH2 in 26 und CH in 29); 1,80 (s, 3H: CH3 in 33); 2,14 (mt, 1H: 1H von CH2 in 26); 2,24 (s breit, 1H: OH); 2,70 bis 2,85 (mt, 1H: CH in 4); 2,77 und 3,27 (2 dd, J = 16 und 8 Hz beziehungsweise J = 16 und 4 Hz, jeweils 1H: CH2 in 17); 3,45 bis 3,55 (mt, 2H: CH in 16 und 1H von CH2 in 9); 3,92 (mt, 2H: CH2 in 24); 4,25 (mt, 2H: CH2O); 4,43 (mt, 1H: 1H von CH2 in 9); 4,70 bis 4,80 (mt, 3H: CH in 3 – CH in 14 und CH in 27); 5,23 und 5,30 (2 dd, J = 10 und 1,5 Hz beziehungsweise J = 18 und 1,5 Hz, jeweils 1H: =CH2 von Allyl); 5,34 (d, J = 9 Hz, 1H: CH in 13); 5,60 (mf, 1H: NH); 5,70 (mt, 1H: CH in 10); 5,80 (dd, J = 16 und 2 Hz, 1H: CH in 6); 5,95 (mt, 1H: CH von Allyl); 6,12 (mt, 1H: CONH); 6,18 (d, J = 16 Hz, 1H: CH in 11); 6,51 (dd, J = 16 und 5 Hz, 1H: CH in 5); 8,09 (s, 1H: CH in 20).
  • Das O-Allyloxim von Pristinamycin IIB (65/55-Gemisch des Z- und E-Isomers) kann hergestellt werden, indem man wie in Beispiel 17 vorgeht, aber ausgehend von 5 g Pristinamycin IIB, 1,14 g O-Allyl-hydroxylamin Hydrochlorid in 200 cm3 Pyridin. Nach Extraktion und Rühren in Diethylether erhält man 4,2 g O-Allyloxim von Pristinamycin IIB (65/55-Gemisch des Z- und E-Isomers) in Form eines ockergelben Feststoffs, der bei 102–104°C schmilzt und der so, wie er ist, für die folgenden Arbeitsgänge verwendet wird.
    1H-NMR-Spektrum (300 MHz, CDCl3, δ in ppm): 0,90 bis 1,10 (mt, 9H: CH3 in 30 – CH3 in 31 und CH3 in 32); 1,73 und 1,74 (2 s, insgesamt 3H: CH3 in 33 des E-Isomers beziehungsweise CH3 in 33 des Z-Isomers); 1,75 bis 2,35 (mt: CH2 in 25 – CH2 in 26 – CH in 29 und 1H von CH2 in 15 des E-Isomers); 2,51 und 2,65 (2 dd, J = 17 und 6 Hz beziehungsweise J = 17 und 5 Hz: CH2 in 15 des Z-Isomers); 2,65 bis 2,80 (mt, 1H: CH in 4); 3,00 (dd, J = 13 und 6 Hz: 1H von CH2 in 15 des E-Isomers); 3,22 (d, J = 6 Hz: OH des Z-Isomers); 3,30 bis 3,45 (mt, 1H: 1H von CH2 in 9); 3,58 und 3,68 (2 d, J = 15 Hz: CH2 in 17 des E-Isomers); 3,65 bis 3,80 (mt, 1H: 1H von CH2 in 24); 3,62 und 4,04 (2 d, J = 16,5 Hz: CH2 in 17 des Z-Isomers); 3,92 und 3,94 (2 s, insgesamt 3H: OCH3 des Z-Isomers beziehungsweise OCH3 des E-Isomers); 3,95 bis 4,20 (mt, 1H: 1H von CH2 in 24); 4,35 bis 4,55 (mt, 1H: 1H von CH2 in 9); 4,60 bis 4,80 (mt, 2H: CH in 3 und CH in 27); 4,80 bis 4,90 (mt: CH in 13 des E-Isomers und CH in 14 des Z-Isomers); 5,06 (mt: CH in 14 des E-Isomers); 5,57 (d, J = 9 Hz: CH in 13 des Z-Isomers); 5,60 bis 5,90 (mt, 2H: CH in 10 und CH in 6); 6,05 und 6,14 (2 d, J = 16 Hz, insgesamt 1H: CH in 11 des E-Isomers beziehungsweise CH in 11 des Z-Isomers); 6,28 (mt: CONH des Z-Isomers); 6,47 (d, J = 16 und 5 Hz, 1H: CH in 5); 7,47 (mt: CONH des E-Isomers); 7,77 (s: CH in 20 des E-Isomers); 8,08 (s: CH in 20 des Z-Isomers).
  • Beispiel 20
  • (16R)-16-Propyloxyamino-16-desoxopristinamycin IIB
  • Indem man wie in Beispiel 17 vorgeht, aber ausgehend von 1,5 g O-Propyloxim von Pristinamycin IIB (50/50-Gemisch des Z- und E-Isomers), gelöst in 45 cm3 Methanol, 15 cm3 Essigsäure und 1,61 g Natriumcyanoborhydrid und nach 50 Stunden Reaktion isoliert man 1,4 g eines weißen Feststoffs, der durch Flash-Chromatographie gereinigt wird (Eluierungsmittel CH2Cl2 – MeOH 97/3 in Volumen), um 0,31 g (16R)-16-Propyloxyamino-16-desoxopristinamycin IIB in Form eines weißen Feststoffs, der bei 135°C schmilzt, zu ergeben.
    1H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl3, δ in ppm): 0,90 bis 1,05 (mt, 9H: CH3 in 30 – CH3 in 31 und CH3 von Propyl); 1,08 (d, J = 6,5 Hz, 3H: CH3 in 32); 1,55 bis 1,70 (mt, 3H: 1H von CH2 in 15 und zentrales CH2 von Propyl); 1,70 bis 2,00 (mt, 5H: 1H von CH2 in 15 – CH2 in 25 – 1H von CH2 in 26 und CH von 29); 1,80 (s, 3H: CH3 in 33); 2,14 (mt, 1H: 1H von CH2 in 26); 2,20 bis 2,35 (mf verbreitert, 1H: OH); 2,70 bis 2,80 (mt, 1H: CH in 4); 2,75 (dd, J = 16 und 8 Hz, 1H: 1H von CH2 in 17); 3,27 (dd, J = 16 und 4 Hz, 1H: 1H von CH2 in 17); 3,40 bis 3,55 (mt, 2H: CH in 16 und 1H von CH2 in 9); 3,69 (t, J = 6,5 Hz, 2H: OCH2); 3,85 bis 4,00 (mt, 2H: CH2 in 24); 4,43 (mt, 1H: 1H von CH2 in 9); 4,65 bis 4,80 (mt, 3H: CH in 3 – CH in 14 und CH in 27); 5,36 (d, J = 9 Hz; 1H: CH in 13); 5,40 bis 5,60 (mf verbreitert, 1H: NH); 5,70 (mt, 1H: CH in 10); 5,80 (dd, J = 16 und 1,5 Hz, 1H: CH in 6); 6,14 (mt, 1H: CONH); 6,17 (d, J = 16 Hz, 1H: CH in 11); 6,51 (dd, J = 16 und 5 Hz, 1H: CH in 5); 8,08 (s, 1H: CH in 20).
  • Das O-Propyloxim von Pristinamycin IIB (85/15-Gemisch des Z- und E-Isomers) kann hergestellt werden, indem man wie in Beispiel 17 vorgeht, aber ausgehend von 4 g Pristinamycin IIB, 2,6 g O-Propyl-hydroxylamin Hydrochlorid in 60 cm3 Pyridin. Nach Extraktion und Trocknen unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei 20°C erhält man einen Feststoff, der in Acetonitril gerührt wird, um nach Filtration des Nieder schlags 2,75 g O-Propyloxim von Pristinamycin IIB (85/15-Gemisch des Z- und E-Isomers) in Form eines weißen Feststoffs zu ergeben, der bei 130–132°C schmilzt und der so, wie er ist, für die folgenden Arbeitsgänge verwendet wird.
    1H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl3, δ in ppm): 0,90 bis 1,10 (mt, 12H: CH3 in 30 – CH3 in 31 – CH3 in 32 und CH3 von Propyl); 1,60 bis 1,75 (mt, 2H: zentrales CH2 von Propyl); 1,75 (s, 3H: CH3 in 33); 1,75 bis 2,00 (mt, 4H: CH2 in 25 – 1H von CH2 in 26 und CH in 29); 2,15 (mt, 1H: 1H von CH2 in 26); 2,51 und 2,65 (2 dd, J = 17 und 6 Hz beziehungsweise J = 17,5 und 5 Hz, jeweils 1H: CH2 in 15); 2,74 (mt, 1H: CH in 4); 3,20 (d, J = 6 Hz, 1H: OH); 3,38 (mt, 1H: 1H von CH2 in 9); 3,65 (d, J = 15 Hz, 1H: 1H von CH2 in 17); 3,74 (mt, 1H: 1H von CH2 in 24); 3,95 bis 4,10 (mt, 4H: 1H von CH2 in 24 – 1H von CH2 in 17 und OCH3); 4,43 (mt, 1H: 1H von CH2 in 9); 4,67 (dd, J = 10 und 3 Hz, 1H: CH in 27); 4,72 (d breit, J = 10 Hz, 1H: CH in 3); 4,83 (mt, 1H: CH in 14); 5,55 (d, J = 9 Hz, 1H: CH in 13); 5,69 (mt, 1H: CH in 10); 5,78 (dd, J = 17 und 1,5 Hz, 1H: CH in 6); 6,13 (d, J = 16 Hz, 1H: CH in 11); 6,26 (mt, 1H: CONH); 6,46 (dd, J = 17 und 5 Hz, 1H: CH in 5); 8,07 (s, 1H: CH in 20).
  • Beispiel 21
  • (16R)-16-Methoxyamino-16-desoxopristinamycin IIA
  • Diese Verbindung kann erhalten werden, indem man wie in Beispiel 17 vorgeht, aber ausgehend von 3 g O-Methyloxim von Pristinamycin IIA (65/25-Gemisch des Z- und E-Isomers), gelöst in 90 cm3 Methanol, 30 cm3 Essigsäure und 3,4 g Natriumcyanoborhydrid und nach einer Woche Reaktion bei etwa 20°C und einer Woche Reaktion bei 30–33°C. Man erhält so 3 g eines weißen Feststoffs, der durch Flash-Chromatographie gereinigt wird (Eluierungsmittel CH2Cl2 – MeOH 97/3 in Volumen), um 0,36 g (16R)-16-Methoxyamino-16-desoxopristinamycin IIA in Form eines weißen Feststoffs, der bei 150°C schmilzt, zu ergeben.
    1H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl3, δ in ppm): 0,90 bis 1,05 (mt, 6H: CH3 in 30 und CH3 in 31); 1,13 (d, J = 6,5 Hz, 3H: CH3 in 32); 1,59 (s breit, 1H: OH); 1,65 bis 1,85 (mt, 2H: CH2 in 15); 1,73 (s, 3H: CH3 in 33); 2,03 (mt, 1H: CH in 29); 2,60 bis 2,85 (mt, 2H: CH in 4 und 1H von CH2 in 25); 2,64 (dd, J = 14 und 11 Hz, 1H: 1H von CH2 in 17); 2,85 (mt, 1H: 1H von CH2 in 25); 2,95 (mt, 1H: CH in 16); 3,20 (dd, J = 14 und 2,5 Hz, 1H: 1H von CH2 in 17); 3,60 (s, 3H: OCH3); 3,81 (d breit, J = 18 Hz, 1H: 1H von CH2 in 9); 4,22 (mt, 1H: 1H von CH2 in 24); 4,30 bis 4,55 (mt, 3H: 1H von CH2 in 9 – 1H von CH2 in 24 und CH in 14); 4,83 (d, J = 9 Hz, 1H: CH in 13); 4,96 (d breit, J = 10 Hz, 1H: CH in 3); 5,47 (s breit, 1H: NH); 5,65 (mt, 1H: CH in 10); 5,90 (d breit, J = 16 Hz, 1H: CH in 11); 6,03 (d breit, J = 17 Hz, 1H: CH in 6); 6,14 (t, J = 3 Hz, 1H: CH in 26); 6,62 (dd, J = 17 und 7 Hz, 1H: CH in 5); 7,48 (mt, 1H: CONH); 7,87 (s, 1H: CH in 20).
  • Das O-Methyloxim von Pristinamycin IIA (65/35-Gemisch des Z- und E-Isomers) kann erhalten werden, indem man wie in Beispiel 17 vorgeht, aber ausgehend von 8 g Pristinamycin IIA und 1,43 g Methoxyamin Hydrochlorid in 80 cm3 Pyridin. Nach Eindampfen des Pyridins unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei 45°C, Extraktion, Rühren des Produkts in 300 cm3 Diethylether, Filtrieren und Waschen mit Diethylether erhält man nach Trocknen unter vermindertem Druck (90 Pa) bei 40°C 7,51 g O-Methyloxim von Pristinamycin IIA (65/35-Gemisch des Z- und E-Isomers) in Form eines weißen Feststoffs, der bei etwa 204°C schmilzt und so, wie er ist, in den folgenden Arbeitsgängen verwendet wird.
  • Beispiel 22
  • (16R)-16-(1-Pyrrolidinyl)amino-16-desoxopristinamycin IIB
  • Indem man wie in Beispiel 17 vorgeht, aber ausgehend von 3 g Pristinamycin IIB, gelöst in 30 cm3 Methanol, 9 g Magnesiumsulfat, 1,6 cm3 Triethylamin und 1,4 g 1-Aminopyrrolidin Hydrochlorid und nachdem man nach 18 Stunden Rühren 0,43 g Natriumcyanoborhydrid und 1,5 cm3 Essigsäure zugesetzt hat, wird das Reaktionsgemisch 4 Stunden gerührt und führt nach Behandlung zu 3,5 g eines gelben Pulvers, das durch Flash-Chromatographie gereinigt wird [Eluierungsmittel: Dichlormethan – Methanol – Acetonitril (90-5-5 in Volumen)]. Man erhält so einen Feststoff, der in Ethylether gerührt, durch Filtrieren abgetrennt wird, um 0,56 g (16R)-16-(1-Pyrrolidinyl)amino-16-desoxopristinamycin IIB in Form eines beigen Pulvers, das bei etwa 130°C schmilzt, zu ergeben.
    1H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl3, δ in ppm): 0,95 und 1,00 (2 d, J = 6,5 Hz, jeweils 3H: CH3 in 30 und CH3 in 31); 1,06 (d, J = 6,5 Hz, 3H: CH3 in 32); 1,53 (mt, 1H: 1H von CH2 in 15); 1,70 bis 2,20 (mt, 10H: 1H von CH2 in 15 – CH2 in 25 – CH2 in 26 – CH von 29 und 2 CH2 von Pyrrolidinyl); 1,83 (s, 3H: CH3 in 33); 2,70 bis 2,90 (mt, 6H: CH in 4 – 1H von CH2 in 17 und 2 CH2N von Pyrrolidinyl); 3,06 (dd, J = 16 und 4 Hz, 1H: 1H von CH2 in 17); 3,40 bis 3,50 (mt, 2H: 1H von CH2 in 9 und CH in 16); 3,82 und 3,97 (2 mts, jeweils 1H: CH2 in 24); 4,37 (mt, 1H: 1H von CH2 in 9); 4,57 (mt, 1H: CH in 14); 4,73 (dd, J = 9 und 3 Hz, 1H: CH in 27); 4,77 (dd, J = 10 und 2 Hz, 1H: CH in 3); 5,41 (d, J = 9 Hz, 1H: CH in 13); 5,68 (mt, 1H: CH in 10); 5,78 (dd, J = 17 und 2 Hz, 1H: CH in 6); 6,01 (mt, 1H: CONH); 6,18 (d, J = 16 Hz, 1H: CH in 11); 6,50 (dd, J = 17 und 5 Hz, 1H: CH in 5); 8,10 (s, 1H: CH in 20).
  • Beispiel 23
  • (16R)-16-Dimethylamino-16-desoxypristinamycin IIF
  • Zu 0,27 g Pristinamycin IIF, gelöst in 7 cm3 wasserfreiem Acetonitril, setzt man bei einer Temperatur nahe 20°C unter Argonatmosphäre 0,069 cm3 Methylamin (8 M in Ethanol), dann 0,015 cm3 Essigsäure zu. Man rührt 17 Stunden bei einer Temperatur nahe 20°C, dann gibt man unter Argonatmosphäre 0,038 g Natriumcyanoborhydrid und 0,13 cm3 Essigsäure zu. Das Gemisch wird 3 Stunden bei einer Temperatur nahe 20°C gerührt, bevor erneut 0,1 cm3 Essigsäure zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird nochmals 7 Stunden bei einer Temperatur nahe 20°C gerührt. Man setzt dann 0,9 g Paraformaldehyd zu und man belässt das Medium 17 Stunden lang bei einer Temperatur nahe 20°C unter Rühren. Die erhaltene weiße Suspension wird filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur nahe 30°C zur Trockne konzentriert. Das verbleibende dickflüssige Öl wird dann mit 15 cm3 Ethylacetat und mit 3 cm3 Wasser wieder aufgenommen. Nach 15-minütigem Rühren wird der pH der erhaltenen Lösung zuerst durch Zugabe von konzentrierter Natronlauge auf 9, dann durch Zugabe von 1,5 cm3 1 N Natronlauge auf 11 gebracht. Das erhaltene Gemisch wird etwa eine Stunde gerührt, dekantiert und die organische Phase mit 2 Mal 1 cm3 Wasser gewaschen, dann drei Mal mit 1 N Salzsäure (nacheinander 10 cm3, 1 cm3 und 0,5 cm3) extrahiert. Die vereinigten sauren wässrigen Phasen werden mit 3 cm3 Ether gewaschen, dann durch Zugabe von konzentrierter Natronlauge auf pH 10–11 alkalisch gemacht. Die erhaltene wässrige Phase wird mit 2 Mal 4 cm3 Dichlormethan extrahiert und die organischen Phasen werden vereinigt, mit 2 cm3 Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, über eine Glasfritte filtriert, dann unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur nahe 30°C zur Trockne konzentriert, um einen weißen Feststoff zu ergeben. Dieser wird in 5 cm3 Ether gerührt, dann filtriert und bis zur Gewichtskonstanz getrocknet (90 Pa bei 20°C), um 0,17 g eines weißen Pulvers zu ergeben. Dieses wird durch Flash-Chromatographie gereinigt [Eluierungsmittel: Dichlormethan – Methanol – Acetonitril (92-4-4)], um 0,067 g (16R)-16-Dimethylamino-16-desoxypristinamycin IIF in Form eines weißen Feststoffs, der bei 132°C schmilzt, zu ergeben.
    1H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl3, δ in ppm): 0,90 bis 1,00 (mt, 6H: CH3 in 30 und CH3 von Ethyl in 29); 1,07 (d, J = 6,5 Hz, 3H: CH3 in 32); 1,18 und 1,50 (2 mts, jeweils 1H: CH2 von Ethyl in 29); 1,60 bis 2,00 (mt, 6H: CH2 in 15 – CH2 in 25 – 1H von CH2 in 26 und CH von 29); 1,78 (s, 3H: CH3 in 33); 2,12 (mt, 1H: 1H von CH2 in 26); 2,37 (s, 6H: N(CH3)2); 2,62 und 2,99 (2 dd, J = 16 und 10 Hz beziehungsweise J = 16 und 4 Hz, jeweils 1H: CH2 in 17); 2,76 (mt, 1H: CH in 4); 3,22 (mt, 1H: CH in 16); 3,51 (mt, 1H: 1H von CH2 in 9); 3,83 und 3,94 (2 mts, jeweils 1H: CH2 in 24); 4,35 (mt, 1H: 1H von CH2 in 9); 4,67 (mt, 1H: CH in 14); 4,75 (dd, J = 9 und 2,5 Hz, 1H: CH in 27); 4,91 (dd, J = 9,5 und 1,5 Hz, 1H: CH in 3); 5,35 (d, J = 9 Hz, 1H: CH in 13); 5,66 (mt, 1H: CH in 10); 5,80 (dd, J = 16 und 1,5 Hz, 1H: CH in 6); 6,02 (mt, 1H: CONH); 6,18 (d, J = 16 Hz, 1H: CH in 11); 6,54 (dd, J = 16 und 5 Hz, 1H: CH in 5); 8,07 (s, 1H: CH in 20).
  • Beispiel 24
  • Indem man analog zu den obigen Beispielen vorgeht, stellt man auch die folgenden Produkte her:
    • – (16R)-16-(Methoxy)(methyl)amino-16-desoxopristinamycin IIB
    • – (16R)-16-(Methoxy)(methyl)amino-16-desoxopristinamycin IIA
    • – (16R)-16-(Ethoxy)(methyl)amino-16-desoxopristinamycin IIB
    • – (16R)-16-(Ethoxy)(methyl)amino-16-desoxopristinamycin IIA
    • – (16R)-16-(Methyl)(propoxyl)amino-16-desoxopristinamycin IIB
    • – (16R)-16-(Methyl)(propoxyl)amino-16-desoxopristinamycin IIA
    • – (16R)-16-(Allyloxy)(methyl)amino-16-desoxopristinamycin IIB
    • – (16R)-16-(Allyloxy)(methyl)amino-16-desoxopristinamycin IIA
    • – (16R)-16-(Cyclopropyl)(methyl)amino-16-desoxopristinamycin IIB
    • – (16R)-16-(Cyclopropyl)(methyl)amino-16-desoxopristinamycin IIA
    • – (16R)-16-(Methyl)(propin-2-yl)amino-16-desoxopristinamycin IIB
    • – (16R)-16-(Methyl)(propin-2-yl)amino-16-desoxopristinamycin IIA
    • – (16R)-16-(Methyl)(1-pyrrolidinyl)amino-16-desoxopristinamycin IIB
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die wenigstens ein erfindungsgemäßes Streptograminderivat in reinem Zustand, kombiniert mit einem Streptograminderivat der Gruppe B, gegebenenfalls in Form von Salz und/oder in Form einer Kombination mit einem oder mehreren Verdünnungsmitteln oder Zusatzstoffen, die kompatibel und pharmazeutisch unbedenklich sind, enthalten.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können oral, parenteral, topisch, rektal oder als Aerosole verwendet werden.
  • Als feste Zusammensetzungen für eine orale Verabreichung können Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulver oder Granulate verwendet werden. In diesen Zusammensetzungen wird der erfindungsgemäße Wirkstoff, im Allgemeinen in Form einer Kombination, mit einem oder mehreren inerten Verdünnungsmitteln oder Zusatzstoffen, wie Saccharose, Lactose oder Stärke, gemischt. Diese Zusammensetzungen können von den Verdünnungsmitteln verschiedene Substanzen umfassen, beispielsweise ein Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, oder ein Umhüllungsmittel, das für eine kontrollierte Freisetzung bestimmt ist.
  • Als flüssige Zusammensetzungen für eine orale Verabreichung kann man pharmazeutisch unbedenkliche Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirups und Elixiere verwenden, die inerte Verdünnungsmittel, wie Wasser oder Paraffinöl, enthalten. Diese Zusammensetzungen können auch von den Verdünnungsmitteln verschiedene Substanzen, beispielsweise Benetzungsmittel, Süßstoffe oder Aromatisierungsmittel, umfassen.
  • Die Zusammensetzungen für eine parenterale Verabreichung können sterile Lösungen oder Emulsionen sein. Als Lösungsmittel oder Träger kann man Propylenglykol, ein Polyethylenglykol, pflanzliche Öle, insbesondere Olivenöl, injizierbare organische Ester, beispielsweise Ethyloleat, verwenden. Diese Zusammensetzungen können auch Zusatzstoffe, insbesondere Benetzungsmittel, isotonisierende Mittel, Emulgatoren, Dispersionsmittel und Stabilisatoren enthalten.
  • Die Sterilisation kann auf mehrere Arten erfolgen, beispielsweise mit Hilfe eines bakteriologischen Filters, durch Bestrahlung oder durch Erhitzen. Sie können auch in Form von sterilen festen Zusammensetzungen hergestellt werden, die zum Zeitpunkt der Verwendung in sterilem Wasser oder jedem anderen injizierbaren sterilen Medium aufgelöst werden können.
  • Die Zusammensetzungen für eine topische Verabreichung können beispielsweise Cremes, Salben, Lotionen oder Aerosole sein.
  • Die Zusammensetzungen für eine rektale Verabreichung sind Zäpfchen oder Rektalkapseln, die außer dem Wirkstoff Hilfsstoffe, wie Kakaobutter, halbsynthetische Glyceride oder Polyethylenglykole, enthalten.
  • Die Zusammensetzungen können auch Aerosole sein. Für die Anwendung in Form von flüssigen Aerosolen können die Zusammensetzungen stabile sterile Lösungen oder feste Zusammensetzungen sein, die zum Zeitpunkt der Verwendung in apyrogenem sterilem Wasser, in Serum oder jedem anderen pharmazeutisch unbedenklichen Träger aufgelöst werden. Für die Anwendung in Form von trockenen Aerosolen, die für die direkte Inhalation bestimmt sind, wird der Wirkstoff fein verteilt und mit einem Verdünnungsmittel oder einem wasserlöslichen festen Träger mit einer Granulometrie von 30 bis 80 μm, beispielsweise Dextran, Mannitol oder Lactose, kombiniert.
  • In der Humantherapie eignen sich die neuen erfindungsgemäßen Streptograminderivate besonders bei der Behandlung der Infektionen bakteriellen Ursprungs. Die Dosen hängen von der erwünschten Wirkung und der Dauer der Behandlung ab. Der Arzt bestimmt die Dosierung, die er als am besten geeignet einschätzt, in Abhängigkeit von der Behandlung, in Abhängigkeit vom Alter, vom Gewicht, vom Ausmaß der Infektion und anderen Faktoren, die dem zu behandelnden Patienten eigen sind. Im Allgemeinen liegen die Dosen zwischen 1 und 3 g Wirkstoff in 2 oder 3 Einnahmen pro Tag auf oralem Weg für einen Erwachsenen.
  • Das folgende Beispiel veranschaulicht eine erfindungsgemäße Zusammensetzung.
  • BEISPIEL
  • Man stellt nach der herkömmlichen Technik Tabletten, die mit 250 mg Wirkstoff dosiert sind, mit der folgenden Zusammensetzung her:
    – (16R)-16-Dimethylamino-16-desoxopristinamycin IIA 175 mg
    – Pristinamycin IB 75 mg
    – Hilfsstoff: Stärke, wasserhaltiges Siliciumdioxid, Dextrin, Gelatine, Magnesiumstearat: qs für 500 mg

Claims (16)

  1. Ein Derivat der Gruppe A der Streptogramine, dadurch gekennzeichnet, dass es der allgemeinen Formel:
    Figure 00400001
    entspricht, worin R1 ein Rest -NR'R'' ist, für den R' ein Wasserstoffatom oder ein Methylrest ist und R'' ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Cycloalkyl-, Allyl-, Propinyl-, Benzyl- oder -OR'''-Rest ist, wobei R''' ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Cycloalkyl-, Allyl-, Propinyl- oder Benzylrest ist, oder R'' -NR3R4 darstellt, wobei R3 und R4 einen Methylrest darstellen können oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit 4 oder 5 Ringgliedern, der außerdem ein weiteres Heteroatom, das unter Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt ist, enthalten kann, bilden können, R2 ein Wasserstoffatom oder ein Methyl- oder Ethylrest ist und die Bindung --- eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung darstellt, und worin außer bei spezieller Angabe die Alkylreste gerade oder verzweigt sind und 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, die Cycloalkylreste 3 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten und die Kette in
    Figure 00400002
    Position 16 bedeutet: das R-Epimer oder die Gemische von R- und S-Epimer, in denen das R-Epimer überwiegt, wenn R'' von -OR''' oder -NR3R4 verschieden ist, und das R- und S-Epimer und ihre Gemische, wenn R'' -OR''' oder -NR3R4 ist, sowie seine Salze.
  2. Ein Derivat der Gruppe A der Streptogramine gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 ein Rest -NR'R'' ist, für den R' ein Wasserstoffatom oder ein Methylrest ist und R'' ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Cycloalkyl-, Allyl-, Propinyl-, Benzyl- oder -OR'''-Rest ist, wobei R''' ein Rest Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Allyl oder Propinyl ist, oder R'' -NR3R4 darstellt, wobei R3 und R4 einen Methylrest darstellen können oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit 4 oder 5 Ringgliedern, der außerdem ein weiteres Heteroatom, das unter Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt ist, enthalten kann, bilden können, R2 ein Wasserstoffatom oder ein Methyl- oder Ethylrest ist und die Bindung --- eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung darstellt, sowie seine Salze und für das die Kette in
    Figure 00410001
    Position 16 bedeutet: das R-Epimer oder die Gemische von R- und S-Epimer, in denen das R-Epimer überwiegt, wenn R'' von -OR''' oder -NR3R4 verschieden ist, und das R- und S-Epimer und ihre Gemische, wenn R'' -OR''' oder -NR3R4 ist.
  3. Ein Derivat der Gruppe A der Streptogramine gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R1 ein -NR'R''-Rest ist, für den R' ein Wasserstoffatom oder ein Methylrest ist und R'' ein Wasserstoffatom, ein Rest Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl, Allyl, Propinyl, Benzyl oder -OR''' ist, wobei R''' ein Rest Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Allyl oder Propinyl ist, oder R'' -NR3R4 darstellt, wobei R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten Heterocyclus mit 5 Ringgliedern bilden können, R2 ein Methyl- oder Ethylrest ist und die Bindung --- eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung darstellt, sowie seine Salze und für das die
    Figure 00410002
    Kette in Position 16 bedeutet: das R-Epimer oder die Gemische von R- und S-Epimer, in denen das R-Epimer überwiegt, wenn R'' von -OR''' oder -NR3R4 verschieden ist, und das R- und S-Epimer und ihre Gemische, wenn R'' -OR''' oder -NR3R4 ist.
  4. Ein Derivat der Gruppe A der Streptogramine gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um (16R)-16-Dimethylamino-16-desoxopristinamycin IIA sowie seine Salze handelt.
  5. Ein Derivat der Gruppe A der Streptogramine gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um (16R)-16-Methoxyamino-16-desoxopristinamycin IIB sowie seine Salze handelt.
  6. Ein Derivat der Gruppe A der Streptogramine gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um (16R)-16-Ethoxyamino-16-desoxopristinamycin IIB sowie seine Salze handelt.
  7. Ein Derivat der Gruppe A der Streptogramine gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um (16R)-16-Allyloxyamino-16-desoxopristinamycin IIB sowie seine Salze handelt.
  8. Ein Derivat der Gruppe A der Streptogramine gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um (16R)-16-Methoxyamino-16-desoxopristinamycin IIA sowie seine Salze handelt.
  9. Verfahren zur Herstellung eines Streptograminderivats gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amin der allgemeinen Formel: H2N-R'' (III)worin R'' wie oben definiert ist, auf eine Komponente des natürlichen Pristinamycins der allgemeinen Formel:
    Figure 00420001
    worin R2 wie in Anspruch 1 definiert ist, einwirken lässt, dann ein Mittel, das das erhaltene Enamin-(oder Oxim-)zwischenprodukt reduziert, einwirken lässt und, wenn man ein Streptograminderivat gemäß Anspruch 1, für das R' ein Methylrest ist, erhalten will, eine zweite reduzierende Aminierung durch Einwirken von Formaldehyd oder eines Derivats, das in situ Formaldehyd erzeugt, und anschließende Reduktion des Enaminzwischenprodukts ausführt und gegebenenfalls das erhaltene Produkt in ein Salz umwandelt und/oder sein 16R-Epimer abtrennt.
  10. Verfahren gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass zur Herstellung eines Streptograminderivats gemäß Anspruch 1, für das R'' ein -OR'''-Rest ist, das Oximzwischenprodukt der allgemeinen Formel:
    Figure 00430001
    worin R2 und R''' wie in Anspruch 1 definiert sind, isoliert wird, dann durch Reduktion in ein Streptograminderivat gemäß Anspruch 1, für das R' ein Wasserstoffatom ist, umgewandelt wird, das gegebenenfalls beim nachfolgenden Arbeitsschritt der reduzierenden Aminierung verwendet werden kann.
  11. Verfahren zur Herstellung eines Streptograminderivats gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das dem gewünschten Rest R'' entsprechende Keton auf das Aminderivat der allgemeinen Formel:
    Figure 00430002
    worin R2 wie zuvor definiert ist, einwirken lässt, dann, wenn man ein Streptograminderivat gemäß Anspruch 1, für das R' ein Methylrest ist, erhalten will, eine zweite reduzierende Aminierung durch Einwirken von Formaldehyd oder eines Derivats, das in situ Formaldehyd erzeugt, und eine Reduktion des Enaminzwischenprodukts ausführt und gegebenenfalls das erhaltene Produkt in ein Salz umwandelt und/oder sein 16R-Epimer abtrennt.
  12. Kombinationen, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein Derivat eines Streptogramins der Gruppe A gemäß Anspruch 1 und ein Derivat eines Streptogramins der Gruppe B umfassen.
  13. Kombinationen gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass das Derivat eines Streptogramins der Gruppe B unter natürlichen Komponenten oder halbsynthetischen Komponenten ausgewählt ist.
  14. Kombinationen gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass das Derivat eines Streptogramins der Gruppe B ausgewählt ist unter Pristinamycin IA, Pristinamycin IB, Pristinamycin IC, PristinamycinID, Pristinamycin IE, Pristinamycin IF, Pristinamycin IG, Virginiamycin S1, S3 oder S4, Vernamycin B oder C oder Etamycin.
  15. Kombinationen gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass das Derivat eines Streptogramins der Gruppe B ausgewählt ist unter den Streptograminderivaten der allgemeinen Formel:
    Figure 00440001
    worin 1. Rb, Rc, Re und Rf Wasserstoffatome sind, Rd ein Wasserstoffatom oder ein Dimethylaminorest ist und Ra ein Rest mit einer Struktur -CH2R'a ist, für den R'a 3-Pyrrolidinylthio, 3-(oder 4-)Piperidylthio, die substituiert sein können mit Alkyl, Alkylthio, substituiert mit 1 oder 2 Hydroxysulfonyl, Alkylamino, Dialkylamino (selbst gegebenenfalls substituiert mit Mercapto oder Dialkylamino) oder substituiert mit 1 oder 2 Ringen Piperazin, gegebenenfalls substituiert, Morpholino, Thiomorpholino, Piperidino, 1-Pyrrolidinyl, 2-, 3- oder 4-Piperidyl oder 2- oder 3-Pyrrolidinyl (die mit Alkyl substituiert sein können) ist, oder aber Ra ein Rest mit einer Struktur =CHR'a ist, für den R'a 3-Pyrrolidinylamino, 3-(oder 4-)Piperidylamino, 3-Pyrrolidinyloxy, 3-(oder 4-)Piperidyloxy, 3-Pyrrolidinylthio, 3-(oder 4-)Piperidylthio, die mit Alkyl substituiert sein können, ist oder R'a Alkylamino, Alkyloxy oder Alkylthio, substituiert mit 1 oder 2 Hydroxysulfonyl, Alkylamino, Dialkylamino (selbst gegebenenfalls substituiert mit Dialkylamino) oder mit Trialkylammonio, 4- oder 5-Imidazolyl oder mit 1 oder 2 Ringen Piperazin, gege benenfalls substituiert, Morpholino, Thiomorpholino, Piperidino, 1-Pyrrolidinyl, 2-, 3- oder 4-Piperidyl oder 2- oder 3-Pyrrolidinyl (die mit Alkyl substituiert sein können), ist oder Ra ein 3-(oder 4-)Chinolidinylthiomethylrest ist oder aber 2. Ra ein Wasserstoffatom ist und a) entweder Rb, Re und Rf Wasserstoffatome sind, Rd ein -NHCH3- oder -N(CH3)2-Rest ist und Rc ein Chlor- oder Bromatom ist oder einen Alkenylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt [wenn Rd -N(CH3)2 ist], b) oder Rb, Rd, Re und Rf ein Wasserstoffatom darstellen und Rc ein Halogen oder ein Aminomonoalkyl-, Aminodialkyl-, Alkyloxy-, Trifluormethyloxy-, Thioalkyl-, C1- bis C3-Alkyl- oder Trihalogenmethylrest ist, c) oder Rb, Rc, Re und Rf ein Wasserstoffatom darstellen und Rd ein Halogen oder ein Ethylamino-, Diethylamino- oder Methylethylamino-, Alkyloxy- oder Trifluormethyloxy-, Thioalkyl-, C1- bis C6-Alkyl-, Aryl- oder Trihalogenmethylrest ist, d) oder Rb, Re und Rf ein Wasserstoffatom darstellen und Rc Halogen oder ein Aminomonoalkyl- oder Aminodialkyl-, Alkyloxy- oder Trifluormethyloxy-, Thioalkyl-, C1- bis C3-Alkylrest ist und Rd Halogen oder ein Amino-, Aminomonoalkyl- oder Aminodialkyl-, Alkyloxy- oder Trifluormethyloxy-, Thioalkyl-, C1- bis C6-Alkyl- oder Trihalogenmethylrest sind, e) oder Rc, Re und Rf ein Wasserstoffatom darstellen und Rb und Rd einen Methylrest darstellen.
  16. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, dass sie wenigstens ein Streptograminderivat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 enthält, gegebenenfalls in Kombination mit einem Derivat der Gruppe B der Streptogramine und/oder gegebenenfalls in Kombination mit jedem Verdünnungsmittel oder Zusatzmittel, das kompatibel und pharmazeutisch unbedenklich ist.
DE69829849T 1997-07-28 1998-07-24 Streptograminderivate, ihre herstellung und sie enthaltende zubereitungen Expired - Lifetime DE69829849T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9709557A FR2766489B1 (fr) 1997-07-28 1997-07-28 Derives de streptogramines, leur preparation et les compositions qui les contiennent
FR9709557 1997-07-28
PCT/FR1998/001639 WO1999005165A1 (fr) 1997-07-28 1998-07-24 Derives de streptogramines, leur preparation et les compositions qui les contiennent

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69829849D1 DE69829849D1 (de) 2005-05-25
DE69829849T2 true DE69829849T2 (de) 2006-02-23

Family

ID=9509695

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69829849T Expired - Lifetime DE69829849T2 (de) 1997-07-28 1998-07-24 Streptograminderivate, ihre herstellung und sie enthaltende zubereitungen

Country Status (22)

Country Link
US (1) US6815437B1 (de)
EP (1) EP0989994B1 (de)
JP (1) JP4557419B2 (de)
KR (1) KR20010022295A (de)
CN (1) CN1265115A (de)
AT (1) ATE293635T1 (de)
AU (1) AU8867798A (de)
BR (1) BR9811054A (de)
CA (1) CA2299514A1 (de)
DE (1) DE69829849T2 (de)
DK (1) DK0989994T3 (de)
EA (1) EA200000170A1 (de)
ES (1) ES2241158T3 (de)
FR (1) FR2766489B1 (de)
HU (1) HUP0002827A2 (de)
IL (1) IL134194A0 (de)
NO (1) NO20000424D0 (de)
PL (1) PL338294A1 (de)
PT (1) PT989994E (de)
SK (1) SK1152000A3 (de)
WO (1) WO1999005165A1 (de)
ZA (1) ZA986730B (de)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2795733B1 (fr) * 1999-06-30 2001-09-07 Aventis Pharma Sa Derives de streptogramines, leur preparation et les compositions qui les contiennent
US6562852B2 (en) 2000-12-21 2003-05-13 Aventis Pharma S.A. Streptogramin derivatives, their preparation and compositions which contain them
FR2818644B1 (fr) * 2000-12-21 2004-10-22 Aventis Pharma Sa Derives de streptogramines, leur preparation et les compositions qui les contiennent
FR2818645B1 (fr) * 2000-12-21 2003-01-31 Aventis Pharma Sa Derives de streptogramines, leur preparation et les compositions qui les contiennent
WO2019028084A1 (en) * 2017-08-01 2019-02-07 The Regents Of The University Of California METHODS OF PREPARING STREPTOGRAMINE COMPOSITIONS AND USE THEREOF
EP4157268A1 (de) 2020-05-27 2023-04-05 Università Degli Studi Di Trento Neue therapie zur behandlung von tumoren

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2549065B1 (fr) 1983-07-13 1985-10-25 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de synergistines, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2576022B1 (fr) 1985-01-11 1987-09-11 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de la pristinamycine ii b, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2599036B1 (fr) 1986-05-22 1988-09-09 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de synergistines, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
GB8616768D0 (en) 1986-07-09 1986-08-13 May & Baker Ltd Process
GB2206879A (en) * 1987-07-07 1989-01-18 May & Baker Ltd Novel pristinamycin IIB derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2664600B1 (fr) 1990-07-16 1994-09-02 Rhone Poulenc Sante Nouveau sel derive de la dialcoylaminoalcoyl-sulfonyl-26 pristinamycine iib.
FR2696189B1 (fr) 1992-09-25 1994-11-10 Rhone Poulenc Rorer Sa Polypeptides impliqués dans la biosynthèse des streptogramines, séquences nucléotidiques codant pour ces polypeptides et leur utilisation.
IL121821A (en) 1993-02-17 2000-02-17 Rhone Poulenc Rorer Sa Process for purifying a group A minority component of streptogramin some such purified components and their uses

Also Published As

Publication number Publication date
DE69829849D1 (de) 2005-05-25
AU8867798A (en) 1999-02-16
ZA986730B (en) 1999-02-02
ES2241158T3 (es) 2005-10-16
NO20000424L (no) 2000-01-27
CN1265115A (zh) 2000-08-30
US6815437B1 (en) 2004-11-09
HUP0002827A2 (hu) 2001-01-29
PL338294A1 (en) 2000-10-23
NO20000424D0 (no) 2000-01-27
DK0989994T3 (da) 2005-08-22
SK1152000A3 (en) 2000-09-12
FR2766489B1 (fr) 1999-08-27
WO1999005165A1 (fr) 1999-02-04
JP2001510849A (ja) 2001-08-07
BR9811054A (pt) 2000-09-05
WO1999005165A8 (fr) 1999-04-29
KR20010022295A (ko) 2001-03-15
EP0989994A1 (de) 2000-04-05
CA2299514A1 (fr) 1999-02-04
IL134194A0 (en) 2001-04-30
EA200000170A1 (ru) 2000-10-30
FR2766489A1 (fr) 1999-01-29
JP4557419B2 (ja) 2010-10-06
PT989994E (pt) 2005-08-31
ATE293635T1 (de) 2005-05-15
EP0989994B1 (de) 2005-04-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69829175T2 (de) Cyclosporinderivate, deren herstellung und pharmazeutische zubereitungen
DE60008545T2 (de) Antibakterielle heterobicyclisch substituierte phenyloxazolidinone
DE60221684T2 (de) Antibiotika mit doppelwirkung
EP0688789B1 (de) Lipopeptid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
EP1458716B1 (de) Bicyclische n-arylamide
DE3913245C2 (de) Chinoloncarbonsäure und deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie antibakterielle Mittel mit einem Gehalt derselben
DD234010A5 (de) Verfahren zur herstellung einer makrolid-antibiotikum-verbindung
DE69631609T2 (de) Tricyclische erythromycinderivate
AU2006218743A1 (en) Semi-synthetic rearranged vancomycin/desmethyl-vancomycin-based glycopeptides with antibiotic activity
PL171813B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych amidowych pochodnych antybiotyku A 40926 PL PL PL PL PL
JP2011507959A (ja) 抗菌薬としての新規半合成糖ペプチド
DE69829849T2 (de) Streptograminderivate, ihre herstellung und sie enthaltende zubereitungen
DE2608218A1 (de) Neue piperazinylimino-rifamycine, verfahren zu ihrer herstellung, sowie dieselben enthaltende pharmazeutische praeparate
DE69928646T2 (de) Streptograminderivate, ihre herstellung und die zusammensetzungen, die sie enthalten
DE69628360T2 (de) Azepinonverbindungen zur Anwendung bei der Hemmung von ACE und NEP
DE2804508C2 (de) Epimere 4"-substituierte Aminoderivate des Oleandomycins und deren Verwendung als antibakterielle Wirkstoffe
WO1989002894A1 (en) Diacyl derivatives of 4-(trialkylbenzyl)-piperazinyl compounds
EP1117652B1 (de) Tan-1057 derivate
AT406052B (de) Gereinigte form von streptograminen, ihre herstellung und sie enthaltende pharmazeutische massen
DE2733867C3 (de) Oleandomycinderivate und diese Verbindungen enthaltende antibakterielle Mittel
DE60002891T2 (de) Streptograminderivate, ihre herstellung und sie enthaltende zubereitungen
DE10133277A1 (de) ß-Alanin-Derivate
DE1916481A1 (de) Hydroxylaminderivate,ihre Verwendung und Verfahren zur Herstellung derselben
DE1805280C3 (de) Verfahren zur Herstellung von Cyclopeptiden, bestimmte Cyclopeptide und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE60125977T2 (de) Streptogramin-derivate, deren herstellung und die sie enhaltende zusammensetzungen

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8328 Change in the person/name/address of the agent

Representative=s name: PFENNING MEINIG & PARTNER GBR, 80339 MUENCHEN

8328 Change in the person/name/address of the agent

Representative=s name: MAIWALD PATENTANWALTSGESELLSCHAFT MBH, 80335 MUENC