SK1152000A3 - STREPTOGRAMINES, THEIR PREPARATION AND COMPOSITIONS CONTAININGì (54) THEM - Google Patents
STREPTOGRAMINES, THEIR PREPARATION AND COMPOSITIONS CONTAININGì (54) THEM Download PDFInfo
- Publication number
- SK1152000A3 SK1152000A3 SK115-2000A SK1152000A SK1152000A3 SK 1152000 A3 SK1152000 A3 SK 1152000A3 SK 1152000 A SK1152000 A SK 1152000A SK 1152000 A3 SK1152000 A3 SK 1152000A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- group
- isomer
- alkyl
- hydrogen
- pristinamycin
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 75
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 87
- -1 alkyl radicals Chemical class 0.000 claims abstract description 40
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 28
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims abstract description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 16
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 9
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 4
- 108010079780 Pristinamycin Proteins 0.000 claims description 70
- 229960003961 pristinamycin Drugs 0.000 claims description 70
- RLNUPSVMIYRZSM-UHFFFAOYSA-N Pristinamycin Natural products CC1OC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)NC(=O)C2CC(=O)CCN2C(=O)C(CC=2C=CC(=CC=2)N(C)C)CCN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(CC)NC(=O)C1NC(=O)C1=NC=CC=C1O RLNUPSVMIYRZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 69
- DAIKHDNSXMZDCU-OUDXUNEISA-N pristinamycin-IIA Natural products CC(C)[C@H]1OC(=O)C2=CCCN2C(=O)c3coc(CC(=O)C[C@H](O)C=C(C)C=CCNC(=O)C=C[C@@H]1C)n3 DAIKHDNSXMZDCU-OUDXUNEISA-N 0.000 claims description 69
- JOOMGSFOCRDAHL-XKCHLWDXSA-N pristinamycin-IIB Natural products CC(C)[C@@H]1OC(=O)[C@H]2CCCN2C(=O)c3coc(CC(=O)C[C@@H](O)C=C(C)C=CCNC(=O)C=C[C@H]1C)n3 JOOMGSFOCRDAHL-XKCHLWDXSA-N 0.000 claims description 69
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 30
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 30
- 108010034396 Streptogramins Proteins 0.000 claims description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 24
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 108010063479 Streptogramin Group B Proteins 0.000 claims description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- YVMBAUWDIGJRNY-BESUKNQGSA-N 4o8o7q7iu4 Chemical compound C1C(=O)C[C@H](O)\C=C(/C)\C=C\CNC(=O)\C=C\[C@@H](C)[C@@H](C(C)C)OC(=O)C2=CCCN2C(=O)C2=COC1=N2.N([C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(N2CCC[C@H]2C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC(=CC=2)N(C)C)C(=O)N2CCC(=O)C[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@@H]1C)C=1C=CC=CC=1)=O)CC)C(=O)C1=NC=CC=C1O YVMBAUWDIGJRNY-BESUKNQGSA-N 0.000 claims description 9
- 108010063483 Streptogramin Group A Proteins 0.000 claims description 9
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 8
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 claims description 7
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 4
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108010066860 Vernamycin B Proteins 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 2
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims 1
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical compound [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical group [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 abstract 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 abstract 1
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical group C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 abstract 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 141
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 129
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- MVTQIFVKRXBCHS-SMMNFGSLSA-N N-[(3S,6S,12R,15S,16R,19S,22S)-3-benzyl-12-ethyl-4,16-dimethyl-2,5,11,14,18,21,24-heptaoxo-19-phenyl-17-oxa-1,4,10,13,20-pentazatricyclo[20.4.0.06,10]hexacosan-15-yl]-3-hydroxypyridine-2-carboxamide (10R,11R,12E,17E,19E,21S)-21-hydroxy-11,19-dimethyl-10-propan-2-yl-9,26-dioxa-3,15,28-triazatricyclo[23.2.1.03,7]octacosa-1(27),6,12,17,19,25(28)-hexaene-2,8,14,23-tetrone Chemical compound CC(C)[C@H]1OC(=O)C2=CCCN2C(=O)c2coc(CC(=O)C[C@H](O)\C=C(/C)\C=C\CNC(=O)\C=C\[C@H]1C)n2.CC[C@H]1NC(=O)[C@@H](NC(=O)c2ncccc2O)[C@@H](C)OC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H]2CC(=O)CCN2C(=O)[C@H](Cc2ccccc2)N(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C1=O)c1ccccc1 MVTQIFVKRXBCHS-SMMNFGSLSA-N 0.000 description 64
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 44
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 35
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 33
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 33
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 27
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 26
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 22
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 22
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 21
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 20
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 20
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 13
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 7
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 5
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 3
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-amine Chemical compound NCC#C JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 229940041030 streptogramins Drugs 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 108010080702 Virginiamycin Proteins 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 238000004810 partition chromatography Methods 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- FEPMHVLSLDOMQC-UHFFFAOYSA-N virginiamycin-S1 Natural products CC1OC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)NC(=O)C2CC(=O)CCN2C(=O)C(CC=2C=CC=CC=2)N(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(CC)NC(=O)C1NC(=O)C1=NC=CC=C1O FEPMHVLSLDOMQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- BHRZNVHARXXAHW-SCSAIBSYSA-N (2r)-butan-2-amine Chemical compound CC[C@@H](C)N BHRZNVHARXXAHW-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- BHRZNVHARXXAHW-BYPYZUCNSA-N (2s)-butan-2-amine Chemical compound CC[C@H](C)N BHRZNVHARXXAHW-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SATIISJKSAELDC-ZIOPZPSVSA-N 3-hydroxy-N-[(3R,6S,7R,10S,13S,16S,22R,24R)-24-hydroxy-7,11,13,17,20-pentamethyl-16-[(2S)-3-methylbutan-2-yl]-3-(2-methylpropyl)-2,5,9,12,15,18,21-heptaoxo-10-phenyl-8-oxa-1,4,11,14,17,20-hexazabicyclo[20.3.0]pentacosan-6-yl]pyridine-2-carboxamide Chemical compound CC(C)C[C@H]1NC(=O)[C@@H](NC(=O)c2ncccc2O)[C@@H](C)OC(=O)[C@@H](N(C)C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@H]2C[C@@H](O)CN2C1=O)c1ccccc1 SATIISJKSAELDC-ZIOPZPSVSA-N 0.000 description 1
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 1
- 241001070941 Castanea Species 0.000 description 1
- 235000014036 Castanea Nutrition 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241001518258 Streptomyces pristinaespiralis Species 0.000 description 1
- 241000187122 Streptomyces virginiae Species 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 1
- 239000004188 Virginiamycin Substances 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000721 bacterilogical effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical class C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Natural products C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRCFXGAMWKDGLA-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;hydrate Chemical compound O.O=[Si]=O LRCFXGAMWKDGLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000011141 high resolution liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N hydron;o-methylhydroxylamine;chloride Chemical compound Cl.CON XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIQUJVRFXPBMHS-UHFFFAOYSA-N hydron;o-prop-2-enylhydroxylamine;chloride Chemical compound Cl.NOCC=C XIQUJVRFXPBMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHCGAWYIUPYPDI-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid O-methylhydroxylamine Chemical compound ClO.CON WHCGAWYIUPYPDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical class OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000008263 liquid aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- XMKLKZFSQXZUQU-UHFFFAOYSA-N neoviridogrisein-II Natural products CC1OC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)N(C)C(=O)C(C)NC(=O)C(C(C)C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=NC=CC=C1O XMKLKZFSQXZUQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- NUXCOKIYARRTDC-UHFFFAOYSA-N o-ethylhydroxylamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCON NUXCOKIYARRTDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDVFCJYDSZGNLJ-UHFFFAOYSA-N o-propylhydroxylamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCON FDVFCJYDSZGNLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- WTHRRGMBUAHGNI-LCYNINFDSA-N quinupristin Chemical compound N([C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(N2CCC[C@H]2C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC(=CC=2)N(C)C)C(=O)N2C[C@@H](CS[C@H]3C4CCN(CC4)C3)C(=O)C[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@@H]1C)C=1C=CC=CC=1)=O)CC)C(=O)C1=NC=CC=C1O WTHRRGMBUAHGNI-LCYNINFDSA-N 0.000 description 1
- 108700028429 quinupristin Proteins 0.000 description 1
- 229960005442 quinupristin Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004029 silicic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000005505 thiomorpholino group Chemical group 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229960003842 virginiamycin Drugs 0.000 description 1
- 235000019373 virginiamycin Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
- C07K5/06182—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Pristinamycin II; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
Deriváty streptogramínu, spôsob ich prípravy a prostriedky, ktoré ich obsahujú
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka derivátov streptogramínu, spôsobu ich prípravy a prostriedkov, ktoré ich obsahujú.
Doterajší stav techniky
Medzi známymi streptogramínmi sa ako prvý v roku 1955 izoloval pristinamycín (RP 7293), čo je antibakteriálne činidlo prírodného pôvodu produkované Streptomyces pristinaespiralis. Pristinamycín predávaný pod obchodným názvom Pyrostacine7 obsahuje najmä pristinamycín IIA v kombinácii s pristinamycínom IA.
Ďalšie antibakteriálne činidlo z triedy streptogramínov, virginiamycín, sa pripravil pomocou Streptomyces virginiae, ATCC 13161 [Antibiotics and Chemotherapy, 5, 632 (1955)]. Virn giniamycín (Staphylomycin ) obsahuje najmä faktor M1 kombinovaný s faktorom S.
Polosyntetické deriváty streptogramínov štruktúry:
kde n je 0 až 2, sú opísané v patentoch EP 135410 a EP 191662. V kombinácii s polosyntetickou zložkou streptogramínov skupiny B vykazujú synergické pôsobenie a môžu sa použiť injekčnou cestou.
Podstata vvnálezu
Predložený vynález sa presnejšie týka derivátov streptogramínu skupiny A všeobecného vzorca I:
O (I) kde
R1 je skupina -NR'R1', kde R1 je atóm vodíka alebo metylová skupina a R'' je atóm vodíka alebo alkylová skupiny, cykloalkylová skupina, alylová skupina, propinylová skupina, benzylová skupina alebo skupina -OR1'1, kde R''' je atóm vodíka alebo alkylová skupina, cykloalkylová skupina, alylová skupina, propinylová skupina alebo benzylová skupina alebo R'1 je skupina -NR3R4, keď R3 a R4 sú metylová skupina, alebo tvoria spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, nasýtený alebo nenasýtený štvorčlenný alebo päťčlenný heterocyklus, ktorý môže ďalej obsahovať iné heteroatómy vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm dusíka, atóm kyslíka alebo atóm síry,
R2 je atóm vodíka alebo metylová skupina alebo etylová skupina väzba ---- je jednoduchá väzba alebo dvojitá väzba, a tiež ich solí, ktoré majú zvlášť výhodnú antibakteriálnu aktivitu a dobrý stupeň metabolickej stability.
Keď nie je uvedené inak, vo všeobecnom vzorci I je alkylová skupina priama alebo rozvetvená a obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka; cykloalkylová skupiny obsahujú 3 až 4 atómy uhlíka; reťazec -WVt v polohe 16- znamená: keď R11 je iné ako -OR1'' alebo -NR3R4, R epimér alebo zmesi R a S epimérov, kde R epimér prevažuje, a ak R'1 je -OR''' alebo -NR3R4, R a S epiméry a ich zmesi.
Keď je R'' skupina -NR3R4, kde R3 a R4 spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria nasýtený alebo nenasýtený 4- alebo 5-členný heterocyklus, ktorým môže byť najmä azetidín, azolidín alebo imidazolyl.
| Deriváty pripraviť zo vzorca II: | streptogramínu všeobecného vzorca I sa môžu zložiek prírodného pristinamycínu všeobecného |
kde R je definované skôr, pôsobením amínu všeobecného vzorca III:
H2N-R'' (III) kde R'' je definované skôr, potom pôsobením činidla pre redukciu získaného enamínového (alebo oxímového) medziproduktu a potom, ak je to vhodné na prípravu derivátu streptogramínu vzorca I, kde R' je metylová skupina, pomocou druhej redukčnej aminácie pôsobením formaldehydu alebo derivátu generujúceho formaldehyd in situ a redukciou enamínového medziproduktu.
Pôsobenie amínu sa obvykle uskutočňuje v organickom rozpúšťadle, ako je alkohol (napríklad metanol alebo etanol), chlórované rozpúšťadlo (napríklad dichlórmetán, dichlóretán alebo chloroform), nitril (napríklad acetonitril alebo pyridín), pri teplote 0 až 30°C a prípadne v prítomnosti dehydratačného činidla, ako je napríklad síran horečnatý, síran sodný alebo molekulové sitá. Spôsob sa výhodne uskutočňuje v atmosfére inertného plynu (napríklad argónu). Reakciu je tiež možné uskutočňovať so soľou amínu. Na prípravu derivátov, kde väzba --- je dvojitá väzba, je výhodné uskutočňovať spôsob v organickom rozpúšťadle, ako je nitril (napríklad acetonitril) v prítomnosti kyseliny, ako je organická kyselina (napríklad kyselina octová); v tomto prípade nie je pridanie dehydratačného činidla potrebné. Keď sa pripravujú deriváty streptogramínu všeobecného vzorca I, kde R1' je skupina -OR'1', je možné izolovať oxímový medziprodukt všeobecného vzorca IV:
O
(IV) kde R2 a R' sú definované skôr a potom redukovať tento produkt na derivát vzorca I, kde R' je atóm vodíka a prípadne ho použiť pri následnej reduktívnej aminačnej reakcii.
Redukcia sa uskutočňuje pôsobením redukčného činidla, napríklad borohydridu alkalického kovu (napríklad kyanoborohydridu sodného alebo triacetoxyborohydridu) v prítomnosti organickej kyseliny (napríklad kyseliny octovej) v organickom rozpúšťadle, ako je uvedené skôr pre aminačnú reakciu.
Keď je to vhodné, následná reduktívna aminačná reakcia, ktorou sa získa disubstituovaný amín, sa uskutočňuje pri podobných podmienkach.
Podľa predloženého vynálezu sa môžu deriváty streptogramínu všeobecného vzorca I pripraviť tiež pôsobením ketónu zodpovedajúceho požadovanému R11 na derivát obsahujúci amín všeobecného vzorca V:
(V) kde R2 je skôr definované a potom, ak je to vhodné pre prípravu derivátu streptogramínu všeobecného vzorca I, kde R' je metylová skupina, pomocou druhej reduktívnej aminácie pôsobením formaldehydu alebo derivátu generujúceho formaldehyd in situ a redukcie enamínového medziproduktu.
Reakcia sa uskutočňuje pri podobných podmienkach, ako je skôr opísané.
Amín všeobecného vzorca I sa môže pripraviť tak, ako je skôr opísané, z derivátu streptogramínu všeobecného vzorca II.
Deriváty pristinamycínu všeobecného vzorca II zodpovedajú pristinamycínu IIA (PIIA)' Pristinamycínu IIB (PIIB), pristinamycínu IIC (PIIq), pristinamycínu IID (PIID), pristinamycínu líp (PIIp) a pristinamycínu IIG (PIIG), ktoré sú zložkami prírodného pristinamycínu. Zložky PIIp a PIIG sú opísané v európskej patentovej prihláške EP 614910.
Pristinamycín IIG (PIIG) a pristinamycín IIB (PIIB) sa môžu získať tak, ako je opísané v J.C.Barriére a kol., Expert. Opin. Invest. Drugs, 3(2), 115-131 (1994).
Príprava a izolácia zložiek prírodných streptogramínov . skupiny A (streptogramínov všeobecného vzorca II) sa uskutočňuje pomocou fermentácie a izolácie zložiek z fermentačného bujónu podľa postupu (alebo analogicky), ktorý je opísaný v J. Preud'homme a kol., Bull. Soc. Chim. Fr., diel 2, 585 (1968).
Alternatívne sa príprava prírodných zložiek skupiny A môže uskutočňovať pomocou špecifickej fermentácie, ako je opísané v patentovej prihláške FR 2 689 518.
Deriváty steptogramínu všeobecného vzorca I sa môžu čistiť, ak je to vhodné, pomocou fyzikálnych spôsobov, ako je napríklad kryštalizácia alebo chromatografia.
Deriváty všeobecného vzorca I sa môžu získať najmä vo forme 16R epiméru. Rozdelenie formy 16R epiméru a 16S epiméru sa môže uskutočniť pomocou veľmi rýchlej chromatografie, pomocou kvapalinovej chromatografie s vysokým rozlíšením (HPLC) alebo pomocou odstred'ovacej partičnej chromatografie (CPC) , zo zmesi epimérov 16R a 16S.
Deriváty streptogramínu všeobecného vzorca I sa môžu pomocou známych postupov previesť do formy adičných solí s kyselinami. Rozumie sa, že tieto soli tvoria tiež súčasť podľa predloženého vynálezu.
Ako príklady adičných solí s farmaceutický prijateľnými kyselinami je možné uviesť soli vzniknuté s anorganickými kyselinami (hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, nitráty) alebo s organickými kyselinami (sukcináty, fumaráty, tartráty, acetáty, propionáty, maleáty, citráty, metánsulfonáty, etánsulfonáty, fenylsulfonáty, p-toluénsulfonáty, isetionáty, naftylsulfonáty alebo gáforsulfonáty alebo so substitučnými derivátmi týchto zlúčenín).
Deriváty streptogramínu podľa predloženého vynálezu majú antibakteriálne vlastnosti a vlastnosti synergizujúce antibakteriálnu aktivitu derivátov streptogramínu skupiny B. Sú zvlášť výhodné z dôvodu ich aktivity, samotných alebo v kombinácii, a tiež z dôvodu ich zvýšenej metabolickej stability v porovnaní so skôr známymi derivátmi skupiny A.
Keď sa kombinujú so zložkami alebo derivátmi streptogramínov skupiny B, môžu sa v závislosti na tom, či požadujeme orálnu alebo parentérálnu dávkovaciu formu, vybrať z prírodných zložiek: pristinamycín IA, pristinamycín IB, pristinamycín Ic, pristinamycín ID, pristinamycín IE, pristinamycín IQ, virginiamycín S·^, S3 alebo S4, vernamycín B alebo C, etamycín alebo z polosyntetických derivátov, ktoré sú opísané v patentoch alebo patentových prihláškach US 4 618 599, US 4 798 827, US 5 326 782, EP 772630 alebo EP 770132, najmä z derivátov streptogramínu všeobecného vzorca A:
1. Rb, Rc, Re a Rf sú atóm vodíka, Rd je atóm vodíka alebo dimetylaminoskupina a Ra je skupina vzorca -CH2R'a, kde R'a je
3-pyrolidinyltioskupina alebo 3- alebo 4-piperidyltioskupina, ktoré môže byť substituované alkylovou skupinou alebo alkyltioskupina substituovaná 1 alebo 2 hydroxysulfonylovými skupinami, alkylaminoskupinami, dialkylaminoskupinami (ktoré sú samotné, prípadne substituované merkaptoskupinou alebo dialkylaminoskupinou), alebo substituované 1 alebo 2 prípadne substituovanými piperazínovými kruhmi, morfolinoskupinami, tiomorfolinoskupinami, piperidinoskupinami, 1-pyrolidinylovými skupinami, 2-, 3- alebo 4-piperidylovými skupinami alebo 2- alebo
3- pyrolidinylovými skupinami (ktoré môžu byť substituované alkylovou skupinou), alebo alternatívne Ra je skupina vzorca =CHR'a, kde R'a je 3-pyrolidinylaminoskupina, 3- alebo 4-piperidylaminoskupina, 3-pyrolidinyloxyskupina, 3- alebo 4-piperidyloxyskupina, 3-pyrolidinyltioskupina, 3- alebo 4-piperidyltioskupina, ktorá môže byť substituovaná alkylovou skupinou alebo R' je alkylaminoskupina, alkyloxyskupina alebo alkyltioskupina substituovaná 1 alebo 2 hydroxysulfonylovými skúpi nami, alkylaminoskupinami, dialkylaminoskupinami (ktoré sú samotné, prípadne substituované dialkylaminoskupinou), alebo trialkylamónioskupinami, 4- alebo 5-imidazolylovými skupinami, alebo 1 alebo 2 prípadne substituovanými piperazínovými kruhmi, morfolinoskupinami, tiomorfolinoskupinami, piperidinoskupinami, 1-pyrolidinylovými skupinami, 2-, 3- alebo 4-piperidylovými skupinami alebo 2- alebo 3-pyrolidinylovými skupinami (ktoré môžu byť substituované alkylovou skupinou), alebo
Ra je 3- alebo 4-chinuklidinyltiometylová skupina alebo alternatívne
Ra je atóm vodíka a
a) buď Rb, Re a Rf sú atóm vodíka, Rd je skupina -NHCH3 alebo -N(CH3)2 a Rc je atóm chlóru alebo atóm brómu, alebo je to alkenylová skupina obsahujúca 3 až 5 atómov uhlíka [ak Rd je skupina -N(CH3)2],
b) alebo Rb, Rd, Re a Rf sú atóm vodíka a Rc je atóm halogénu, alebo aminomonoalkylová skupina, aminodialkylová skupina, alkyloxyskupina, trifluórmetoxyskupina, tioalkylová skupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo trihalogénmetylová skupina,
c) alebo Rb, Rc, Re a Rf sú atóm vodíka a Rd je atóm halogénu, alebo etylaminoskupina, dietylaminoskupina alebo metyletylaminoskupina, alkyloxyskupina alebo trifluórmetyloxyskupina, tioalkylová skupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, arylová skupina alebo trihalogénmetylová skupina,
d) alebo Rb, Re a Rf sú atóm vodíka a Rc je atóm halogénu alebo aminomonoalkylová skupina alebo aminodialkylová skupina, alkyloxyskupina alebo trifluórmetyloxyskupina, tioalkylová skupina alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, a Rd je atóm halogénu alebo aminoskupina, aminomonoalkylová skupina alebo aminodialkylová skupina, alkyloxyskupina alebo trifluórmetyloxyskupina, tioalkylová sku pina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka alebo trihalogénmetylová skupina,
e) alebo Rc, Re a Rf sú atóm vodíka a Rb a Rd sú metylová skupina .
Kombinácia derivátov podľa predloženého vynálezu a streptogramínov skupiny B tvorí tiež súčasť podľa predloženého vynálezu .
Pri in vivo pokusnej infekcii myší pomocou Staphylococcus aureus IP 8203 pri dávkach 25 až 150 mg/kg orálne a/alebo podkožné (CD^q), synergizujú antimikrobiálnu aktivitu pristinamycínu IB, pristinamycínu IA alebo chinupristínu (kombinácia 30/70).
Nakoniec, produkty podľa predloženého vynálezu sú zvlášť výhodné, pretože majú nízku toxicitu. Žiadny z produktov nevykazoval toxicitu pri dávkach 300 mg/kg alebo vyšších ako 300 mg/kg pri podkožnom spôsobe podávania.
Mimoriadne výhodné sú produkty všeobecného vzorca I, kde R1 je skupina -NR'R'1, kde R' je atóm vodíka alebo metylová skupina a R11 je atóm vodíka, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, alylová skupina, propinylová skupina, benzylová skupina alebo skupina -OR''', kde R''' je alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alylová skupina alebo propinylová skupina alebo R' ' je skupina -NR3R4, keď R3 a R4 sú metylová skupina alebo môžu tvoriť spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, nasýtený alebo nenasýtený štvorčlenný alebo päťčlenný heterocyklus, ktorý môže ďalej obsahovať iné heteroatómy vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm dusíka, atóm n kyslíka alebo atóm síry, R je atóm vodíka alebo metylová skupina alebo etylová skupina a väzba --- je jednoduchá väzba alebo dvojitá väzba, a tiež ich soli, a kde reťazec v polohe 16- znamená: ak R' ' je iné ako -OR1'' alebo -NR3R4, R je epimér alebo zmes R a S epimérov, kde R epimér prevažuje a ak R' 1 je skupina -OR' ' 1 alebo -NR3R4, R a S epiméry a ich zmesi; a medzi týmito produktmi sú najvýhodnejšie deriváty všeobecného vzorca I, kde R1 je skupina -NR'R1', kde R' je atóm vodíka alebo metylová skupina a R11 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, cykloalkylová skupina, alylová skupina, propinylová skupina, benzylová skupina alebo skupina -OR'1', kde R1'' je alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alylová alebo propinylová skupina alebo R'' je skupina -NR3R4, kde R3 a R4 môžu spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoriť päťčlenný nasýtený heterocyklus, Rz je metylová skupina alebo etylová skupina a väzba — je jednoduchá väzba alebo dvojitá väzba, a tiež ich soli, a kde reťazec v polohe 16- je skôr definovaný.
Medzi týmito produktmi sú najvýhodnejšie nasledujúce deriváty:
- (16R)-16-dimetylamino-16-deoxopristinamycín IIA;
- (16R)-16-metoxyamino-16-deoxopristinamycín líg;
- (16R)-16-etoxyamino-16-deoxopristinamycín líg;
- (16R)-16-alyloxyamino-16-deoxopristinamycín IIB;
- (16R)-16-metoxyamino-16-deoxopristinamycín II^.
Vynález je ďalej ilustrovaný pomocou príkladov, ktoré neobmedzujú jeho rozsah.
V nasledujúcich príkladoch znamená označenie 16-deoxypristinamycín 11^, že sa ketónová funkčná skupina v polohe 16nahradí 2 atómami vodíka.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 (16R)-16-Benzylamino-16-deoxopristinamycín ΙΙβ g síranu horečnatého a 0,328 ml benzylamínu sa pridá asi pri 20°C v argónóvej atmosfére k 1,06 g pristinamycínu IIB v 15 ml metanolu. Po 24 hodinách miešania sa pridá 0,151 g kyanoborohydridu sodného a 0,5 ml kyseliny octovej. Reakčná zmes sa mieša 1 hodinu a potom sa filtruje cez kremelinu. Kremelina sa premyje 100 ml metanolu, filtrát sa odparí za zníženého tlaku (2,7 kPa) pričom sa získa zvyšok, ktorý sa zriedi 200 ml dichlórmetánu. Organická fáza sa dvakrát premyje 100 ml 5 % vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva sa zleje a vodná vrstva sa dvakrát spracuje pomocou 50 ml dichlórmetánu. Organické fázy sa spoja, sušia sa nad síranom horečnatým, filtrujú sa a potom sa odparia do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) pričom sa získa 1,3 g zvyšku, ktorý sa čistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie [eluent: dichlórmetán/metanol/acetonitril (84/8/8)]. Takto sa získa 0,424 g zmesi (16R)/(16S) izomérov = 65/35 16-benzylamino-16-deoxopristinamycínu líg, vo forme žltého prášku a 0,144 g zmesi (16R)/(16S) izomérov > 95/5 16-benzylamino-16-deoxopristinamycínu ΙΙβ vo forme žltého prášku. Každá z týchto zmesí sa čistí pomocou HPLC [kolóna C18 (15-20 μτη) , (2\ = 254 nm) , eluent: acetonitril/voda (80/20 objemovo)] pričom sa získa celkom 0,250 g 16-benzylamino-16-deoxopristinamycínu ΙΙβ, vo forme svetlo žltého prášku s teplotou topenia asi 130°C (za rozkladu) .
-*-Η NMR spektrum (400 MHz, deuterochloroform, δ v ppm) : 0,95 a 1,00 (2 d, J = 6,5 Hz, 3H každý: CH3 v polohe 30 a CH3 v polohe 31); 1,08 (d, J = 6,5 Hz, 3H: CH3 v polohe 32); 1,43 (mt, 1H, 1H skupiny CH2 v polohe 15); 1,68 (s, 3H, CH3 v polohe 33); 1,70 až 2,00 (mt, 5H, 1H skupiny CH2 v polohe 15 - CH2 v polohe 25 - 1H skupiny CH2 v polohe 26 a CH v polohe 29) ;
2,12 (mt, 1H, 1H skupiny CH2 v polohe 26); 2,65 až 2,80 (mt, 1H, CH v polohe 4); 2,78 a 3,18 (2 dd, J = 16 a 8 Hz a J = 16 a 4 Hz, 1H každý: CH2 v polohe 17); 3,25 (mt, 1H: CH v polohe 16); 3,47 (mt, 1H: 1H skupiny CH2 v polohe 9); 3,80 (mt, 1H: 1H skupiny CH2 v polohe 24); 3,81 a 4,02 (2 d, J = 14 Hz, 1H každý: CH2N); 3,96 (mt, 1H: 1H skupiny CH2 v polohe 24); 4,38 (mt, 1H: 1H skupiny CH2 v polohe 9); 4,66 (mt, 1H: CH v polohe 14); 4,70 až 4,80 (mt, 2H: CH v polohe 3 a CH v polohe 27);
5,36 (d, J = 9 Hz, 1H: CH v polohe 13); 5,64 (mt, 1H: CH v polohe 10); 5,78 (dd, J = 16 a 2 Hz, 1H: CH v polohe 6); 6,00 (mt, 1H: CONH); 6,14 (d, J = 16 Hz, 1H: CH v polohe 11); 6,50 (dd, J = 16 a 5 Hz, 1H: CH v polohe 5); 7,25 až 7,40 (mt, 5H, aromatickej H benzylovej skupiny); 8,09 (s, 1H: CH v polohe 20) .
Príklad 2 (16R)-16-Cyklopropylamino-16-deoxopristinamycín IIB g síranu horečnatého a 0,6 ml cyklopropylamínu sa pri 20°C pod argónovou atmosférou pridá k 3 g pristinamycínu ΙΙβ v 30 ml metanolu. Po 17 hodinách a 30 minútach miešania sa pridá 0,43 g kyanoborohydridu sodného a potom, po 30 minútach, 0,5 ml kyseliny octovej. Reakčná zmes sa mieša 2 hodiny a potom sa filtruje na kremeline. Kremelina sa premyje metanolom a potom sa filtrát odparí za zníženého tlaku (2,7 kPa) pričom sa získa 4,64 g žltej peny, ktorá sa rozpustí v 100 ml etyl acetátu a 5 ml metanolu a
Organické vrstvy sa filtrujú pričom sa získajú 2,2 g žltej peny, tilovanej vody, nom horečnatým, tlaku (2,7 kPa) potom sa trikrát premyje 25 ml desspoja, sušia sa nad sírasa a potom sa odparia za zníženého ktorá sa čistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie [eluent: dichlórmetán/metanol/acetonitril (84/8/8 objemovo)]. Izoluje sa 0,61 g žltého prášku, ktorý sa mieša v 15 ml etyléteru, filtruje sa a potom sa suší za zníženého tlaku (2,7 kPa), pri 30°C, pričom sa získa 0,508 g (16R)-16-cyklopropylamino-16-deoxopristinamycínu IIB vo forme krémovo sfarbeného prášku s teplotou topenia 135°C (za rozkladu).
^H NMR spektrum (400 MHz, deuterochloroform, δ v ppm) : 0,35 až 0,60 (mt, 4H: CH2 cyklopropylovej skupiny); 0,97 a 1,00 (2d, J = 6,5 Hz, 3H každý: CH3 v polohe 30 a CH3 v polohe 31); 1,08 (d, J = 6,5 Hz, 3H: CH3 v polohe 32); 1,33 (mt, 1H: 1H skupiny CH2 v polohe 15); 1,70 až 2,00 (mt, 5H: 1H skupiny CH2 v polohe 15 - CH2 v polohe 25 - 1H skupiny CH2 v polohe 26 a CH v polohe 29); 1,77 (s, 3H: CH3 v polohe 33); 2,13 (mt, 1H: 1H skupiny CH2 v polohe 26); 2,29 (mt,lH: CH cyklopropylovej skupiny); 2,74 (mt, 1H: CH v polohe 4); 2,82 a 3,25 (2 dd, J = 16 a8HzaJ=16a4 Hz, 1H každý: CH2 v polohe 17); 3,33 (mt, 1H: CH v polohe 16); 3,51 (mt, 1H: 1H skupiny CH2 v polohe 9);
3,83 a 3,99 (2 mt, 1H každý: CH2 v polohe 24); 4,35 (mt, 1H: 1H skupiny CH2 v polohe 9); 4,65 (mt, 1H; CH v polohe 14); 4,70 až 4,80 (mt, 2H: CH v polohe 3 a CH v polohe 27); 5,39 (d, J= 9 Hz, 1H: CH v polohe 13); 5,65 (mt, 1H: CH v polohe 10); 5,79 (dd, J = 17 a 2 Hz, 1H: CH v polohe 6); 5,97 (mt, 1H: CONH); 6,17 (d, J = 16 Hz, 1H: CH v polohe 11); 6,53 (dd, J = 17 a 5 Hz, 1H: CH v polohe 5); 8,12 (s, 1H: CH V polohe 20) .
Príklad 3 (16R)-16-Alylamino-16-deoxopristinamycín ΙΙβ
S použitím podobného postupu, ako je opísaný v príklade 1, ale z 5 g pristinamycínu ΙΙβ rozpusteného v 70 ml metanolu, 15 g síranu horečnatého a 1,45 ml alylamínu a po 24 hodinách po pridaní 0,714 g kyanoborohydridu sodného a 5 ml kyseliny octovej, sa po ďalšej 1 hodine miešania a po čistení pomocou veľmi rýchlej chromatografie [eluent: dichlórmetán/metanol (95/5 objemovo)] získa 0,975 g (16R)-16-alylamino-16-deoxopristinamycínu IIB vo forme svetlo žltého prášku s teplotou topenia 122-124°C.
'H NMR spektrum (400 MHz, deuterochloroform, δ v ppm): 0,96 a 1,00 (2d, J = 6,5 Hz, 3H každý: CH3 v polohe 30 a CH3 v polohe 31); 1,08 (d, J = 6,5 Hz, 3H: CH3 v polohe 32); 1,38 (mt, 1H: 1H skupiny CH2 v polohe 15); 1,65 až 2,00 (mt, 5H: 1H skupiny CH2 v polohe 15 - CH2 v polohe 25 - 1H skupiny CH2 v polohe 26 a 10 CH v polohe 29); 1,77 (s, 3H: CH3 v polohe 33);
2,12 (mt, 1H: 1H skupiny CH2 v polohe 26); 2,70 až 2,80 (mt, 1H: CH v polohe 4); 2,74 a 3,13 (2 dd, J = 16 a 8 Hz a J = 16 a 5 Hz, 1H každý: CH2 v polohe 17); 3,20 až 3,35 (mt, 2H: CH v polohe 16 a 1H CH2N); 3,45 až 3,55 (mt, 2H: 1H skupiny CH2 v polohe 9 a 1H skupiny CH2N); 3,83 a 3,98 (2 mt, 1H každý: CH2 v polohe 24); 4,38 (mt, 1H: 1H skupiny CH2 v polohe 9); 4,70 (mt, 1H: CH v polohe 14); 4,65 až 4,80 (mt, 2H: CH v polohe 3 a CH v polohe 27); 5,15 a 5,24 (2 dd, J = 10 a 1,5 Hz a J = 18 a 1,5 Hz, 1H každý: =CH2 alylovej skupiny); 5,40 (d, J = 9 Hz, 1H: CH v polohe 13); 5,66 (mt, 1H: CH v polohe 10); 5,80 (dd, J = 17 a 2,5 Hz, 1H: CH v polohe 6); 5,85 až 6,00 (mt, 2H: CH= alylovej skupiny a CONH); 6,16 (d, J = 16 Hz, 1H: CH v polohe 11); 6,52 (dd, J = 17 a 5 Hz, 1H: CH v polohe 5); 8,10 (s, 1H: CH v polohe 20).
Príklad 4 (16R)-16-Propin-2-ylamino-16-deoxopristinamycín ľIB
Podobným spôsobom, ako je opísané v príklade 1, ale z 5 g pristinamycínu IIB v 70 ml metanolu, 10 g síranu horečnatého a 1,3 ml propargylamínu a po 22 hodinách po pridaní 0,714 g kyanoborohydridu sodného a 5 ml kyseliny octovej, po ďalších 3,5 hodinách miešania sa získa 5,5 g pevnej látky a po spracovaní pevnej látky pomocou veľmi rýchlej chromatografie [eluent: dichlórmetán/metanol (96/4 objemovo)], sa získa 0,266 g (16R)-16-propin-2-ylamino-16-deoxopristinamycínu ΙΙβ vo forme okrového prášku s teplotou topenia asi 124°C (za rozkladu).
1H NMR spektrum (400 MHz, deuterochloroform, δ v ppm): 0,95 a 1,00 (2 d, J = 6,5 Hz, 3H každý: CH3 v polohe 30 a CH3 v polohe 31); 1,07 (d, J = 6,5 Hz, 3H: CH3 v polohe 32); 1,53 (mt, 1H: 1H skupiny CH2 v polohe 15); 1,60 až 2,00 (mt, 5H: 1H skupiny CH2 v polohe 15 - CH2 v polohe 25 - 1H skupiny CH2 v polohe 26 a CH v polohe 29); 1,79 (s, 3H: CH3 v polohe 33); 2,13 (mt, 1H: 1H skupiny CH2 v polohe 26); 2,26 (t, J = 2 Hz, 1H: CH propinylová skupina); 2,70 až 2,80 (mt, 1H: CH v polohe 4); 2,76 a 3,16 (2 dd, J = 16 a 8 Hz a J = 16 a 4 Hz, 1H každý: CH2 v polohe 17); 3,36 (mt, 1H: CH v polohe 16); 3,48 (mt, 1H: 1H skupiny CH2 v polohe 9); 3,56 (limitujúce AB, 2H: NCH2 pro15
| pinylovej | skupiny); 3,84 a 3,99 (2 mt, 1H každý: CH2 v polohe | ||||||||
| 24) ; | 4,40 | (mt, | 1H: 1H skupiny CH2 v | polohe | 9) ; | 4,65 až | 4,80 | ||
| (mt, | 3H: | CH v | polohe 3 - CH v polohe | 14 a | CH v | polohe | 27) ; | ||
| 5,36 | (d, | J = 9 | Hz, 1H: CH v polohe 13 | ) ; | 5,69 | (mt, | 1H: | CH | v po- |
| lohe | 10) ; | 5,80 | (dd, J = 16 a 2 Hz, | 1H: | CH v | polohe | 6) ; | 6,11 | |
| (mt, | 1H: | CONH); | 6,17 (d, J = 16 Hz, | 1H: | CH v | polohe | 11) ; | 6,52 | |
| (dd, | J = | 16 a 5 | Hz, 1H: CH v polohe | 5) ; | 8,08 | (s, | 1H: | CH | v po- |
| lohe | 20) . |
Príklad 5 (16R) -16-[(R)-sek-Butylamino]-16-deoxopristinamycín líg
Pomocou podobného spôsobu, ako je opísané v príklade 1, ale z 5 g pristinamycínu IIB v 70 ml metanolu, 10 g síranu horečnatého a 1,92 ml (R)-sek-butylamínu a po 20 hodinách miešania po pridaní 0,714 g kyanoborohydridu sodného a 5 ml kyseliny octovej sa po ďalšej 2,5 hodine miešania získa 5,6 g pevnej látky, ktorá sa čistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie [eluent: dichlórmetán/metanol (96/4 objemovo)]pričom sa získa 0,680 g (16R)-16-[(R)-sek-butylamino]-16-deoxopristinamycínu líg vo forme žltého prášku s teplotou topenia asi 156°C (za rozkladu).
1H NMR spektrum (400 MHz, deuterochloroform, δ v ppm): 0,90 až 1,15 (mt, 15H: CH3 v polohe 30 - CH3 v polohe 31 - CH3 v polohe 32 a 2 CH3 skupiny (Ν-2-butyl)); 1,28 (mt, 2H: CH2 skupiny (Ν-1-metylpropyl)); 1,50 až 2,20 (mt, 7H; CH2 v polohe 15 - CH2 v polohe 25 - CH2 v polohe 26 a CH v polohe 29); 1,79 (s, 3H: CH3 v polohe 33); 2,74 (mt, 1H: CH v polohe 4); 3,00 až 3,10 (mt, 2H: CH skupiny (Ν-1-metylpropyl) a 1H skupiny CH2 v polohe 17); 3,25 (dd, J = 16 a 4 Hz, 1H skupiny CH2 v polohe 17); 3,50 až 3,60 (mt, 2H: 1H skupiny CH2 v polohe 9 a CH v polohe 16); 3,80 a 3,95 (2 mt, 1H každý: CH2 v polohe 24); 4,28 (mt, 1H: 1H skupiny CH2 v polohe 9); 4,70 až 4,85 (mt, 3H: CH v polohe 3 - CH v polohe 4 a CH v polohe 27); 5,41 (d, J = 9 Hz, 1H: CH v polohe 13); 5,68 (mt, 1H: CH v polohe 10);
5,80 (d, J = 16 Hz, 1H: CH v polohe 6); 6,10 až 6,25 (široký nerozlíšený komplex, 1H: CONH); 6,18 (d, J =16 Hz, 1H: CH v polohe 11); 6,55 (dd, J = 17 a 5 Hz, 1H: CH v polohe 5);
8,11 (s, 1H: CH v polohe 20).
Príklad 6 (16R)-16-[(S)-sek-Butylamino]-16-deoxopristinamycín líg
Reakcia sa uskutočňuje podobným spôsobom, ako je opísané v príklade 1, ale vychádza sa z 5 g pristinamycínu IIB v 70 ml metanolu, 10 g síranu horečnatého a 1,92 ml (S)-sek-butylamínu a po 20 hodinách miešania sa pridá 0,714 g kyanoborohydridu sodného a 5 ml kyseliny octovej. Reakčná zmes sa mieša 2,5 hodiny a získa sa pevná látka, ktorá sa čistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie [eluent: dichlórmetán/metanol (96/4 objemovo)]. Získaná pevná látka sa rekryštalizuje z horúceho acetonitrilu a získa sa 0,590 g (16R)-16-[(S)-sek-butylamino]-16-deoxopristinamycínu IIB vo forme žltého prášku s teplotou topenia 150°C za rozkladu.
^H NMR spektrum (400 MHz, deuterochloroform, δ v ppm) .· 0,09 až 1,15 (mt, 15H: CH3 v polohe 30 - CH3 v polohe 31 - CH3 v polohe 32 a 2 CH3 skupiny (N-1-metylpropyl)); 1,44 (kvintuplet, J = 7 Hz, 2H: CH2 skupiny (N-1-metylpropyl)); 1,60 až 2,00 (mt, 5H: 1H skupiny CH2 v polohe 15 - CH2 v polohe 25 - 1H skupiny CH2 v polohe 26 a CH v polohe 29); 1,76 (s, 3H: CH3 v polohe 33); 2,04 (široký d, J = 14 Hz, 1H: 1H skupiny CH2 v polohe 15); 2,11 (mt, 1H: 1H skupiny CH2 v polohe 26); 2,65 až 2,85 (mt, 1H: CH v polohe 4); 2,70 a 3,12 (2 dd, J = 16 a 11 Hz a J = 16 a 4 Hz, 1H každý: CH2 v polohe 17); 2,80 (mt, 1H: CH skupiny (Ν-1-metylpropyl)); 3,35 (mt, 1H: CH v polohe 16); 3,50 (mt, 1H: 1H skupiny CH2 v polohe 9); 3,81 a 3,98 (2 mt, 1H každý: CH2 v polohe 24); 4,33 (mt, 1H: 1H skupiny CH2 v polohe 9); 4,65 až 4,80 (mt, 3H: CH v polohe 3 - CH v polohe 14 a CH v polohe 27); 5,43 (d, J = 9 Hz, 1H: CH v polohe 13); 5,62 (mt, 1H: CH v polohe 10); 5,78 (dd, J = 16 a 2 Hz, 1H: CH v polohe 6); 5,86 (mt, 1H: CONH); 6,17 (d, J = 16 Hz, 1H: CH v polohe 11); 6,53 (dd, J = 17 a 5 Hz, 1H: CH v polohe 5);
8,12 (s, 1H: CH v polohe 20).
Príklad 7
16-Amino-16-deoxopristinamycín IIB [zmes (16R)/(16S) izomérov = 75/25]
200 g síranu horečnatého, 74 g octanu amónneho a 28 g kyanoborohydridu sodného sa pridá pri 20°C pod argónom k 100 g roztoku pristinamycínu IIB v 1400 ml metanolu. Po 20 hodinách miešania sa reakčná zmes filtruje cez kremelinu a kremelina sa potom premyje metanolom. Filtrát sa odparí za zníženého tlaku (2,7 kPa) pričom sa získa gaštanovo sfarbený olej, ktorý sa rozdelí na dve rovnaké frakcie, každá sa zriedi 1000 ml dichlórmetánu a potom sa spracuje pomocou 5 % vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Organické vrstvy sa zlejú a vodné vrstvy sa extrahujú 1000 ml dichlórmetánu. Organické fázy sa spoja, premyjú sa nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, sušia sa nad síranom horečnatým, filtrujú sa a potom sa odparia do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) čím sa získa 97,5 g tmavo žltého prášku. Prášok sa čistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie [eluent: dichlórmetán/metanol (70/30 objemovo)] pričom sa získa 21,7 g 16-amino-16-deoxopristinamycínu IIB (zmes izomérov (16R)/(16S) = 75/25) vo forme béžovo žltého prášku.
LH NMR spektrum [syn (16R) izomér 75 % anti (16S) izomér 25 %] (400 MHz, deuterochloroform, δ v ppm): 0,94 a 0,98 (2d, J = = 6,5 Hz: CH3 v polohe 30 a CH3 v polohe 31 syn izoméru); 0,90 až 1,15 (mt: CH3 v polohe 30 - CH3 v polohe 31 a CH3 v polohe 32 anti izoméru); 1,07 (d, J = 6,5 Hz: CH3 v polohe 32 syn izoméru); 1,46 (mt: 1H skupiny CH2 v polohe 15 syn izoméru); 1,65 až 2,00 (mt: 1H skupiny CH2 v polohe 15 syn izoméru - 1H skupiny CH2 v polohe 15 anti izoméru - CH2 v polohe 25 1H sku piny CH2 v polohe 26 a CH v polohe 29); 1,73 a 1,78 (2s: CH3 v polohe 33 anti izoméru a CH3 v polohe 33 syn izoméru); 2,00 až 2,30 (mt: 1H skupiny CH2 v polohe 15 anti izoméru a 1H skupiny CH2 v polohe 26); 2,65 až 2,80 (mt: CH v polohe 4 a 1H skupiny CH2 v polohe 17 syn izoméru); 2,80 až 2,90 (mt: CH2 v polohe 17 anti izoméru); 2,95 (dd, J = 16 a 5 Hz: 1H skupiny CH2 v polohe 17 syn izoméru); 3,30 až 3,45 (mt: 1H skupiny CH2 v polohe 9 anti izoméru a CH v polohe 16 syn izoméru); 3,48 (mt: 1H skupiny CH2 v polohe 9 syn izoméru); 3,63 (mt: CH v polohe 16 anti izoméru); 3,80 a 3,91 (2 mt: CH2 v polohe 24 anti izoméru a CH2 v polohe 24 syn izoméru); 4,37 (mt: 1H skupiny CH2 v polohe 9 syn izoméru); 4,45 (mt: 1H skupiny CH2 v polohe 9 anti izoméru); od 4,65 do 4,80 (mt: CH v polohe 3 CH v polohe 27 a CH v polohe 14 syn izoméru); 4,85 (mt: CH v polohe 14 anti izoméru); 5,40 (d, J = 9 Hz: CH v polohe 13 syn izoméru); 5,65 (mt: CH v polohe 10); 5,70 až 5,85 (mt: CH v polohe 6a CH v polohe 13 anti izoméru); 6,00 až 6,15 (mt: CONH); 6,18 a 6,22 (2d, J = 16 Hz, CH v polohe 11 syn izoméru a CH v polohe 11 anti izoméru); 6,45 a 6,52 (2 dd, J = 16 a 5 Hz: CH v polohe 5 anti izoméru a CH v polohe 5 syn izoméru); 8,09 a 8,10 (s: CH v polohe 20 syn izoméru a CH v polohe 20 anti izoméru).
Po vysokotlakovej kvapalinovej chromatografii zmesi 16-amino-16-deoxopristinamycínu ΙΙβ ((16R)/(16S) izoméry = = 75/25), sa získa (16R)-16-amino-16-deoxopristinamycín líg vo forme bieleho prášku s teplotou topenia 130°C.
1H NMR spektrum (400 MHz, deuterochloroform, δ v ppm): 0,95 a 0,99 (2d, J = 6,5 Hz, 3H každý: CH3 v polohe 30 a CH3 v polohe 31); 1,08 (d, J = 6,5 Hz, 3H: CH3 v polohe 32); 1,45 (mt, 1H: 1H skupiny CH2 v polohe 15); 1,65 až 2,00 (mt, 5H: 1H skupiny CH2 v polohe 15 - CH2 V polohe 25 - 1H skupiny CH2 v polohe 26 a CH v polohe 29); 1,79 (s, 3H: CH3 v polohe 33); 2,12 (mt, 1H: 1H skupiny CH2 v polohe 26); 2,70 až 2,80 (mt, 1H: CH v polohe 4); 2,76 a 2,98 (2dd, J = 16 a 8 Hz a J = 16 a 5 Hz, 1H každý: CH2 v polohe 17); 3,42 (mt, 1H: CH v polohe 16);
3,48 (mt, 1H: 1H skupiny CH2 v polohe 9); 3,93 (mt, 2H: CH2 v polohe 24); 4,40 (mt, 1H: 1H skupiny CH2 v polohe 9); 4,70 až 4,80 (mt, 3H: CH v polohe 3 - CH v polohe 14 a CH v polohe 27); 5,42 (d, J = 9 Hz, 1H: CH v polohe 13); 5,67 (mt, 1H: CH v polohe 10); 5,79 (dd, J = 17 a 2,5 Hz, 1H: CH v polohe 6); 5,93 (mt, 1H: CONH); 6,18 (d, J = 16 Hz, 1H: CH v polohe 11); 6,52 (dd, J = 17 a 5 Hz, 1H: CH v polohe 5); 8,12 (s, 1H: CH v polohe 20).
Príklad 8
16-Metylamino-16-deoxopristinamycín IIB [zmes izomérov (16R)/(16S) = 70/30] g síranu horečnatého a 9,46 ml metylamínu v etanole (asi 8M) sa pri 20°C pridá pod argónom k 20 g roztoku pristinamycínu IIB v 280 ml metanolu. Reakčná zmes sa mieša pri 20°C 24 hodín. Reakčná zmes sa potom filtruje cez kremelinu a potom sa kremelina premyje niekoľkokrát metanolom. K filtrátu sa potom pridá 2,86g kyanoborohydridu sodného a 9,46 ml kyseliny octovej. Po 5 hodinách miešania reakčnej zmesi sa získaný roztok odparí do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri 30°C. Zvyšok sa rozpustí v 200 ml dichlórmetánu a potom sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Vodná fáza sa zleje a potom sa extrahuje 3x100 ml dichlórmetánu. Organické fázy sa spoja, sušia sa nad síranom horečnatým, filtrujú sa a potom sa odparia za zníženého tlaku (2,7 kPa) a získa sa 17,8 g oranžového prášku, ktorý sa čistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie [eluent: dichlórmetán/metanol (70/30, potom 60/40 objemovo)]. Izoluje sa 10,5 g 16-metylamino-16-deoxopristinamycínu IIB (zmes izomérov (16R)/(16S) = = 70/30) vo forme žltého prášku.
1H NMR spektrum [syn (16R) izomér 70 %, anti (16S) izomér 30 %] (400 MHz, deuterochloroform, δ v ppm): 0,90 až 1,10 (mt, 9H: CH3 v polohe 30 - CH-j v polohe 31 a CH-j v polohe 32); 1,20 až 1,40 (mt: 1H skupiny CH2 v polohe 15 syn izoméru); 1,65 až 2,00 (mt: 1H skupiny CH2 v polohe 15 syn izoméru - 1H skupiny
CH2 v polohe 15 anti izoméru - CH2 v polohe 25 1H skupiny CH2 v polohe 26 a CH v polohe 29); 1,73 a 1,77 (2s: CH3 v polohe 33 anti izoméru a CH3 v polohe 33 syn izoméru); 2,05 až 2,15 (mt: 1H skupiny CH2 v polohe 26); 2,18 (dt, J = 15 a 3 Hz, 1H skupiny CH2 v polohe 15 anti izoméru); 2,20 až 2,60 (široký nerozlíšený komplex: NH); 2,51 a 2,52 (2s: NCH3 anti izoméru a NCH3 syn izoméru); 2,60 (dd, J = 16 a 11 Hz: 1H skupiny CH2 v polohe 17 anti izoméru); 2,70 až 2,80 (mt: CH v polohe 4); 2,75 (dd, J = 16 a 8 Hz: 1H skupiny CH2 v polohe 17 syn izoméru) ; 3,05 až 3,20 (mt: 1H skupiny CH2 v polohe 17 a CH v polohe 16 syn izoméru); 3,30 až 3,40 (mt: 1H skupiny CH2 v polohe 9 anti izoméru a CH v polohe 16 anti izoméru); 3,48 (mt: 1H skupiny CH2 v polohe 9 syn izoméru); 3,83 a 3,98 (2 mt, 2H celkom: CH2 v polohe 24); 4,37 (mt: 1H skupiny CH2 v polohe 9 syn izoméru); 4,50 (mt: 1H skupiny CH2 v polohe 9 anti izoméru) ; 4,65 až 4,80 (mt: CH v polohe 3 - CH v polohe 27 a CH v polohe 14 syn izoméru); 4,83 (mt: CH v polohe 14 anti izoméru) ; 5,39 (d, J = 9 Hz: CH v polohe 13 syn izoméru); 5,65 (mt, 1H: CH v polohe 10); 5,70 až 5,85 (mt: CH v polohe 6 a CH v polohe 13 anti izoméru); 5,96 (mt, 1H: CONH); 6,16 a 6,23 (2d, J = 16 Hz, 1H celkom: CH v polohe 11 syn izoméru a CH v polc’ne 11 anti izoméru); 6,45 a 6,52 (2dd, J = 16 a 5 Hz, 1H celkom: CH v polohe 5 anti izoméru a CH v polohe 5 syn izoméru) ; 8,10 a 8,12 (s: CH v polohe 20 syn izoméru a CH v polohe 20 anti izoméru).
Po vysokotlakovej kvapalinovej chromatografii 16-metylamino-16-deoxopristinamycínu ΙΙβ (zmes izomérov (16R)/(16S) = = 70/30), sa získa (16R)-16-metylamino-16-deoxopristinamycín IIB vo forme žltej pevnej látky s teplotou topenia 128°C (za rozkladu).
1H NMR spektrum (400 MHz, deuterochloroform, δ v ppm): 0,96 a l,0C (2d, J = 6,5 Hz, 3H každý: CH3 v polohe 30 a CH3 v polohe 31); 1,08 (d, J = 6,5 Hz, 3H: CH3 v polohe 32); 1,33 (mt, 1H: 1H skupiny CH2 v polohe 15); 1,60 až 2,05 (mt, 5H: 1H skupiny CH2 v polohe 15 - CH2 v polohe 25 - 1H skupiny CH2 v polohe 26 a CH v polohe 29); 1,75 (s, 3H: CH3 v polohe 33); 2,11 (mt, 1H: 1H skupiny CH2 v polohe 26); 2,53 (s, 3H: NCH3); 2,70 až 2,80 (mt, 1H: CH v polohe 4); 2,75 a 3,12 (2dd, J = 16 a 8 Hz a J = 16 a 4 Hz, 1H každý: CH2 v polohe 17); 3,10 až 3,20 (mt, 1H: CH v polohe 16); 3,48 (mt, 1H: skupiny CH2 v polohe 9),-3,82 a 3,98 (2 mt, 1H každý: CH2 v polohe 24); 4,37 (mt, 1H: 1H skupiny CH2 v polohe 9); 4,65 až 4,80 (mt, 3H: CH v polohe 3 - CH v polohe 14 a CH v polohe 27); 5,40 (d, J = = 9 Hz, 1H: CH v polohe 13); 5,64 (mt, 1H: CH v polohe 10); 5,78 (dd, J = 17 a 2,5 Hz, 1H: CH v polohe 6); 5,96 (mt, 1H: CONH) ; 6,16 (d, J = 16 Hz, 1H: CH v polohe 11); 6,52 (dd, J = = 17 a 5 Hz, 1H: CH v polohe 5); 8,10 (s, 1H: CH v polohe 20).
Príklad 9
Hydrochlorid (16R) -16-izopropylamino-16-deoxopristinamycínu g síranu horečnatého, 8,8 g octanu amónneho a 3,3 g kyanoborohydridu sodného sa asi pri 20°C pod argónom pridá k 12 g roztoku pristinamycínu IIB v 120 ml metanolu. Po 20 hodinách miešania sa k reakčnej zmesi pridá 33,5 ml acetónu a reakčná zmes sa mieša 7 hodín asi pri 20°C a potom sa filtruje cez kremelinu. Kremelina sa niekoľkokrát premyje dichlórmetánom a spojené filtráty sa odparia do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri 30°C. Zvyšok sa rozpustí v 400 ml dichlórmetánu a takto získaný roztok sa premyje 3x200 ml nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáza sa odparí do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri 30°C a získa sa 11,3 g oranžového prášku, ktorý sa čistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie [gradient: n-butanol/etylacetát/etanol/voda (10/60/15/15 potom 20/50/15/15 potom 30/40/15/15 objemovo)] a získa sa 2,92 g 16-izopropylamino-16-deoxopristinamycínu líg (zmes izomérov (16R)/(16S) = 75/25) vo forme žltého prášku.
Dva epiméry sa rozdelia pomocou odstred'ovacej partičnej chromatografie [eluent: etylacetát/hexán/metanol/voda (2/1/1/
1,8 objemovo)] a získa sa 0,77 g (16R)-16-izopropylamino-16-deoxopristinamycínu IIB vo forme bieleho prášku. Prášok sa rozpustí v zmesi 10,8 ml O,1N kyseliny chlorovodíkovej a 27,7 ml vody. Takto získaný roztok sa filtruje a filtrát sa suší za zmrazenia, pričom sa získa 0,72 g hydrochloridu (16R)I -16-izopropylamino-16-deoxopristinamycínu IIB vo forme bieleho prášku s teplotou topenia 135°C za rozkladu.
1H NMR spektrum (400 MHz, deuterochloroform, δ v ppm): 0,90 až 1,05 (mt, 6H: CH3 v polohe 30 a CH3 v polohe 31); 1,07 (d, J = 6,5 Hz, 3H: CH3 v polohe 32); 1,44 a 1,54 (2d, J = 6,5 Hz, 3H každý: 2 CH3 izopropylovej skupiny); 1,70 až 2,25 (mt, 7H: CH2 v polohe 15 - CH2 v polohe 25 - CH2 v polohe 26 a CH v polohe 29); 1,85 (s, 3H: CH3 v polohe 33); 2,74 (mt, 1H: CH v polohe 4); 3,34 (mt, 2H: CH2 v polohe 17); 3,45 (mt, 1H: CH izopropylovej skupiny); 3,56 (mt, 1H: skupiny CH2 v polohe 9); 3,67 (mt, 1H: CH v polohe 16); 3,82 a 3,95 (2 mt, 1H každý:
CH2 v polohe 24); 4,31 (mt, 1H: 1H skupiny CH2 v polohe 9); 4,70 až 4,80 (mt, 2H: CH v polohe 3 a CH v polohe 27); 4,85 (mt, 1H; CH v polohe 14); 5,41 (d, J = 9 Hz, 1H: CH v polohe 13); 5,75 (mt, 1H: CH v polohe 10); 5,83 (dd, J = 16 a 2 Hz, 1H: CH v polohe 6); 6,22 (d, J = 16 Hz, 1H: CH v polohe 11);
6,46 (mt, 1H: CONH); 6,54 (dd, J = 16 a 5 Hz, 1H: CH v polohe 5); 8,10 (s: CH v polohe 20).
Príklad 10 (16R)-16-Dimetylamino-16-deoxopristinamycín IIB g síranu horečnatého a 9,5 ml metylamínu sa pri 20°C pod argónom pridá k roztoku 20 g pristinamycínu IIB v 300 ml metanolu. Po 22 hodinách miešania sa reakčná zmes ochladí na -5°C a pridá sa 16,1 g triacetoxyborohydridu sodného. Reakčná zmes sa mieša 5 hodín pri teplote v rozsahu -5°C až 0°C a potom sa teplota nechá v priebehu 12 hodín vystúpiť na 20°C. Potom sa pridá 11,35 g paraformaldehydu a po 6 hodinách miešania sa pridá 16,1 g triacetoxyborohydridu sodného. Zmes sa potom mieša 1 hodinu a pridá sa 2,27 g paraformaldehydu. Po 16 hodinách miešania sa reakčná zmes filtruje cez kremelinu. Kremelina sa premyje 300 ml metanolu, filtrát sa odparí do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) a získa sa zvyšok, ktorý sa zriedi 500 ml dichlórmetánu. Organická fáza sa premyje 600 ml 5 % vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáza sa zleje a vodná fáza sa dvakrát extrahuje 500 ml dichlórmetánu. Organické fázy sa spoja, filtrujú a potom sa odparia do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) pričom sa získa 23 g gaštanovo sfarbeného prášku, ktorý sa čistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie [eluent: dichlórmetán/metanol/acetonitril (90/5/5 objemovo)]. Získa sa 3,4 g (16R)-16-dimetylamino-16-deoxopristinamycínu ΙΙβ vo forme gaštanovo sfarbeného prášku s teplotou topenia 122°C (za rozkladu).
'H NMR spektrum (400 MHz, deuterochloroform, δ v ppm) : 0,95 a 0,98 (2d, J = 6,5 Hz, 3H každý: CH3 v polohe 30 a CH3 v polohe 31); 1,07 (d, J = 6,5 Hz, 3H: CH3 v polohe 32); 1,60 až 2,00 (mt, 6H: CH2 v polohe 15 - CH2 v polohe 25 - 1H skupiny CH2 v polohe 26 a CH v polohe 29); 1,78 (s, 3H: CH3 v polohe 33); 2,11 (mt, 1H: 1H skupiny CH2 v polohe 26); 2,36 (s, 6H: N(CH3)2); 2,61 (dd, J = 16 a 10 Hz, 1H: 1H skupiny CH2 v polohe 17); 2,72 (mt, 1H; CH v polohe 4); 2,98 (dd, J = 16 a 4 Hz, 1H: 1H skupiny CH2 v polohe 17); 3,21 (mt,lH: CH v polohe 16); 3,52 (mt, 1H: 1H skupiny CH2 v polohe 9); 3,83 a 3,92 (2mt, 1H každý: CH2 v polohe 24); 4,32 (mt, 1H: 1H skupiny CH2 v polohe
9); 4,67 (mt, 1H: CH v polohe 14); 4,74 (dd, J = 9 a 3 Hz, 1H: CH v polohe 27); 4,79 (dd, J = 10 a 2 Hz, 1H: CH v polohe 3); 5,35 (d, J = 9 Hz, 1H: CH v polohe 13); 5,65 (mt, 1H: CH v polohe 10); 5,78 (dd, J = 16 a 2 Hz, 1H: CH v polohe 6); 6,07 (mt, 1H: CONH); 6,17 (d, J = 16 Hz, 1H: CH v polohe 11); 6,53 (dd, J = 16 a 5 Hz, 1H: CH v polohe 5); 8,06 (s: CH v polohe 20) .
Príklad 11 (16R)-16-(Alyl)(metyl)amino-16-deoxopristinamycín ΙΙβ g síranu horečnatého a 2,3 ml alylamínu sa pri 20°C pod dusíkovou atmosférou pridá k roztoku 7 g pristinamycínu líg v 100 ml metanolu. Po 21 hodinách 45 minútach miešania sa pridá 0,5 ml alylamínu a potom, po 4 hodinách 45 minútach sa pridá 1,67 g kyanoborohydridu sodného a potom 7 ml kyseliny octovej. Reakčná zmes sa mieša 4 hodiny 30 minút a potom sa pridá ďalších 100 mg kyanoborohydridu sodného. Po ďalších 25 hodinách miešania sa pridá 2,39 g paraformaldehydu a miešanie pokračuje. V polhodinových intervaloch sa pridá trikrát rovnaké množstvo paraformaldehydu a jednu hodinu po poslednom pridaní sa pridá 450 mg kyanoborohydridu sodného, 3,5 ml kyseliny octovej a znova 2,39 g paraformaldehydu. Po 19,5 hodinách miešania sa zmes filtruje cez kremelinu a potom sa kremelina premyje metanolom. Filtrát sa odparí do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri 30°C a získaný zvyšok sa prevedie do 300 ml dichlórmetánu a 600 ml 5 % roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva sa zleje a extrahuje sa 200 ml dichlórmetánu. Organické vrstvy sa spoja, premyjú sa 300 ml destilovanej vody, sušia sa nad síranom horečnatým, filtrujú sa a odparia sa do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa), čím sa získa pevná látka, ktorá sa suší za zníženého tlaku (90 Pa) pri 20°C a potom sa čistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie [eluent: dichlórmetán/metanol (95/5 objemovo)]. Získa sa 1,25 g (16R)-16-(alyl)(metyl'amino-16-deoxopristinamycínu IIB vo forme belavej pevnej látky s teplotou topenia 124°C (za rozkladu).
1H NMR spektrum (400 MHz, deuterochloroform, δ v ppm): 0,95 a 0,99 (2d, J = 6,5 Hz, 3H každý; CH3 v polohe 30 a CH3 v polohe 31); 1,08 (d, J = 6,5 Hz, 3H: CH-j v polohe 32); 1,65 až 2,00 (mt, 6H: CH2 v polohe 15 - CH2 v polohe 25 - 1H skupiny CH2 v polohe 26 a CH v polohe 29); 1,78 (s, 3H: CH3 v polohe 33); 2,12 (mt, 1H: 1H skupiny CH2 v polohe 26); 2,32 (s, 3H: NCH3); 2,64 a 2,98 (ľdd, J = 16 a 10 Hz a J = 16 a 4 Hz, 1H každý: CH2 v polohe 17); 2,73 (mt, 1H: CH v polohe 4); 3,05 a 3,28 (2dd, J = 14a'7HzaJ=14a6 Hz, 1H každý: CH2 skupiny N(alyl)); 3,35 (mt, 1H: CH v polohe 16); 3,52 (mt, 1H: 1H skupiny CH2 v polohe 9); 3,84 a 3,93 (2mt, 1H každý: CH2 v polohe 24); 4,34 (mt, 1H: 1H skupiny CH2 v polohe 9); 4,67 (mt,
1Η: CH v polohe 14); 4,75 (dd, J = 9 a 2,5 Hz, 1H: CH v polohe 27); 4,80 (dd, J = 8 a 1,5 Hz, 1H: CH v polohe 3); 5,19 a 5,23 (d, J = 10 Hz a dd, J = 18 a 1,5 Hz, 1H každý: =CH2 alylovej skupiny); 5,36 (d, J = 9 Hz, 1H: CH v polohe 13); 5,67 (mt, 1H: CH v polohe 10); 5,80 (dd, J = 17 a 2,5 Hz, 1H: CH v polohe 6); 5,80 až 5,95 (mt, 1H: CH= alylovej skupiny); 6,02 (mt, 1H: CONH); 6,18 (d, J = 16 Hz, 1H: CH v polohe 11); 6,53 (dd, J = 17 a 5 Hz, 1H: CH v polohe 5); 8,07 (s, 1H: CH v polohe 20) .
Príklad 12
16-Propin-2-ylamino-16-deoxopristinamycín IIA [zmes izomérov (16R)/(16S) = 65/35]
0,130 ml propargylamínu a potom 0,053 ml kyseliny octovej sa pri teplote 20°C pod argónovou atmosférou pridá k roztoku 0,5 g pristinamycínu IIA v 70 ml bezvodého acetonitrilu. Zmes sa mieša 18 hodín pri teplote asi 20°C a potom sa pridá ďalších 0,13 ml propargylamínu. Zmes sa mieša 4 hodiny pri teplote 20°C a potom sa odparí za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote 30°C pokiaľ sa neobjaví nerozpustná látka. Pri teplote 20°C v argónovej atmosfére sa pridá 0,072 g kyanoborohydridu sodného a potom 1,2 ml koncentrovanej kyseliny octovej. Zmes sa mieša 1,5 hodiny pri teplote asi 20°C. Reakčná zmes sa odparí do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa). Získaný zvyšok sa prevedie do dichlórmetánu a organická fáza sa premyje dvakrát nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Vodné fázy sa spoja a extrahujú sa dichlórmetánom. Organické fázy sa spoja, sušia sa nad síranom horečnatým, filtrujú sa cez fritu a potom sa odparia do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa). Získaný zvyšok sa čistí pomocou chromatografie na preparatívnej doske (Merck silikagél 60 ?254; hrúbka = 2 mm, 20x20 cm), za elúcie zmesou dichlórmetán/metanol/acetonitril (90/5/5 objemovo) a získa sa 0,205 g 16-propin-2-ylamino-16-deoxopristinamycínu IIA (zmes (16R)/(16S) izomérov = 65/35) vo forme béžového prášku .
1H NMR spektrum [syn (16R) izoméru 65 % a anti (16S) izoméru 35 %] (400 MHz, deuterochloroform, δ v ppm): 0,90 až 1,05 (mt, 6H: CH3 v polohe 30 a CH3 v polohe 31); 1,05 až 1,20 (mt, 3H: CH3 v polohe 32); 1,50 až 2,10 (mt, CH2 v polohe 15 a CH v polohe 29); 1,64 a 1,74 (2s: CH3 v polohe 33 anti izoméru a CH3 v polohe 33 syn izoméru); 2,27 a 2,32 (2t, J = 2,5 Hz: CH 2-propinylovej skupiny syn izoméru a CH 2-propinylovej skupiny anti izoméru); 2,55 až 2,95 (mt: CH2 v polohe 25 - 1H skupiny CH2 v polohe 17 - CH v polohe 16 syn izoméru a CH v polohe 4); 3,00 (dd, J = 14 a 2,5 Hz: 1H skupiny CH2 v polohe 17 syn izoméru); 3,22 (dd, J = 14 a 2,5 Hz: 1H skupiny CH2 v polohe 17 anti izoméru); 3,36 (mt: 1H skupiny CH2 v polohe 9 anti izoméru); 3,45 až 3,60 (mt: NCH2 2-propinylovej skupiny a CH v polohe 16 anti izoméru); 3,82 (široký d, J =18 Hz: 1H skupiny CH2 v polohe 9 syn izoméru); 4,10 až 4,60 (mt: CH2 v polohe 24 - 1H skupiny CH2 v polohe 9 a CH v polohe 14 syn izoméru); 4,75 až 4,85 (mt: CH v polohe 14 anti izoméru a CH v polohe 13 syn izoméru); 4,90 až 5,00 (mt, 1H: CH v polohe 3); 5,45 až
5,60 (mt: CH v polohe 10 anti izoméru); 5,50 (d, J = 8 Hz: CH v polohe 13 anti izoméru); 5,64 (mt: CH v polohe 10 syn izoméru); 5,80 až 6,10 (mt: CH v polohe 6 - CH v polohe 11 a CH v polohe 26 anti izoméru); 6,13 (t, J = 3 Hz: CH v polohe 26 syn izoméru); 6,53 (dd, J = 16 a 6 Hz: CH v polohe 5 anti izoméru) ; 6,55 až 6,70 (mt: CONH anti izoméru); 6,61 (dd, J = 16 a 7 Hz; CH v polohe 5 syn izoméru); 7,48 (mt: CONH syn izoméru); 7,87 a 8,08 (2s: CH v polohe 20 syn izoméru a CH v polohe 20 anti izoméru).
Príklad 13
16-Alylamino-16-deoxopristinamycín IIA [zmes izomérov (16R)/(16S) = 65/35]
0,054 ml kyseliny octovej sa pridá k suspenzii 0,5 g pristinamycínu IIA v 15 ml acetonitrilu a 0,143 ml alylamínu, a udržiava sa pri teplote 20°C. Po 1 hodine pri teplote asi 20°C sa postupne pridá 0,072 g kyanoborohydridu sodného a potom 1 ml kyseliny octovej. Po 1 hodine pri teplote asi 20°C sa k reakčnej zmesi pridá 7 ml vody a 15 ml dichlórmetánu. Organická fáza sa zleje a potom sa dvakrát premyje 10 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná fáza sa extrahuje 10 ml dichlórmetánu. Spojené organické fázy sa sušia nad síranom horečnatým, filtrujú sa a odparia sa za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote asi 40°C. Takto získaná žltá pena sa čistí pomocou preparatívnej chromatografie na tenkej vrstve: 6 Merck preparatívnej dosky, silikagél 60 F254, 20x20 cm, hrúbka 2 mm, nanesenie v roztoku dichlórmetánu, elúcia zmesou dichlórmetán/metanol/acetonitril (80/10/10 objemovo) a získa sa 0,179 g 16-alylamino-16-deoxopristinamycínu IIA (zmes (16R)/(16S) izomérov = 65/35) vo forme krémovo sfarbenej peny.
·*·Η NMR spektrum [zmes izomérov (16R)/(16S) = 65/35] (400 MHz, deuterochloroform, δ v ppm): 0,95 až 1,05 (mt, 6H: CH3 v polohe 30 a CH3 v polohe 31); 1,10 až 1,20 (mt, 3H: CH3 v polohe 32); 1,64 a 1,71 (2s, 3H celkom: CH3 v polohe 33 anti izoméru a CH3 v polohe 33 syn izoméru); 1,70 až 2,10 (mt, 3H: CH2 v polohe 15 a CH v polohe 29); 2,60 až 2,90 (mt: CH2 v polohe 25 - 1H skupiny CH2 v polohe 17 CH v polohe 16 syn izoméru a CH v polohe 4); 3,06 (široký d, J = 14 Hz: 1H skupiny CH2 v polohe 17 syn izoméru); 3,22 (široký d, J = 15 Hz: 1H skupiny CH2 v polohe 17 anti izoméru); 3,30 až 3,55 (mt: 1H skupiny CH2 v polohe 9 anti izoméru NCH2 alylovej skupiny a CH v polohe 16 anti izoméru); 3,85 (široký d, J = 18 Hz: 1H skupiny CH2 v polohe 9 syn izoméru); 4,10 až 4,60 (mt: CH2 v polohe 24 1H skupiny CH2 v polohe 9a CH v polohe 14 syn izoméru); 4,80 (mt: CH v polohe 14 anti izoméru); 4,87 (široký d, J = 8 Hz: CH v polohe 13 syn izoméru); 4,90 až 5,00 (mt, 1H: CH v polohe
3),-5,15 až 5,30 (mt: =CH2 alylovej skupiny); 5,45 až 5,60 (mt: CH v polohe 10 anti izoméru); 5,55 (d, J = 9 Hz: CH v polohe 13 anti izoméru); 5,63 (mt: CH v polohe 10 syn izoméru); 5,85 až 6,10 (mt: CH v polohe 6 - CH v polohe 11 - CH v polohe 26 anti izoméru a =CH alylovej skupiny); 6,14 (široký s: CH v po28
| lohe 26 | syn izoméru); 6,45 až | 6,60 (mt: | CH | v | polohe 5 | anti | |
| izoméru | a CONH | anti izoméru); | 6,62 (dd, | J | = | 16 a 7 Hz | : CH |
| v polohe | 5 syn | izoméru); 7,39 | (mt: CONH | syn | izoméru); | 7,88 | |
| a 8,07 (2s, CH | v polohe 20 syn | izoméru a | CH | v | polohe 20 | anti | |
| izoméru), |
Príklad 14 (16R) -16-Dimetylamino-16-deoxopristinamycín IIA
6,9 ml metylamínu (8M v etanole) a potom 1,43 ml kyseliny octovej sa pri teplote 20°C, pod argónovou atmosférou pridá k roztoku 28,5 g pristinamycínu IIA v 780 ml bezvodého acetonitrilu. Zmes sa mieša 48 hodín pri teplote asi 20°C a potom sa pod argónovou atmosférou pridá 3,8 g kyanoborohydridu sodného a 12 ml kyseliny octovej. Zmes sa mieša 3 hodiny pri teplote asi 20°C a potom sa pridá ďalších 11 ml kyseliny octovej. Reakčná zmes sa znova mieša 7,5 hodiny pri teplote 20°C. Potom sa pridá 6 g paraformaldehydu a zmes sa mieša 17 hodín pri teplote 20°C. Získaná biela suspenzia sa filtruje a filtrát sa odparí za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote asi 30°C. Zvyšný hustý olej sa prevedie do 800 ml etylacetátu a 300 ml vody. Po 15 minútach miešania sa pH získaného roztoku upraví najskôr na 9, pridaním koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného a potom na 11 pridaním 150 ml IN roztoku hydroxidu sodného. Získaná zmes sa mieša asi 1 hodinu pred ďalším pridaním 50 ml IN roztoku hydroxidu sodného a potom miešanie pokračuje ešte ďalšiu hodinu. Výsledná zmes sa po usadení rozdelí a organická fáza sa premyje dvakrát 100 ml vody a potom sa extrahuje trikrát IN kyselinou chlorovodíkovou (1000 ml, 100 ml a 50 ml) . Spojené kyslé vodné fázy sa extrahujú 200 ml éteru a potom sa pH upraví na 10 až 11 pridaním 23 ml koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného. Získaná vodná fáza sa extrahuje dvakrát 300 ml dichlórmetánu a organické fázy sa spoja, premyjú sa 100 ml vody, sušia sa nad síranom horečnatým, filtrujú sa cez fritu a potom sa odparia do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote 30°C , pričom sa získa biela pevná lát ka. Táto sa mieša v 200 ml éteru a potom sa filtruje a suší do konštantnej hmotnosti (90 Pa pri 20°C) a získa sa 20 g bieleho prášku. Prášok sa čistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie (eluent: dichlórmetán/metanol/acetonitril (92/4/4 potom 84/8/8 objemovo), čím sa získa 5,2 g (16R)-16-dimetylamino-16-deoxopristinamycínu IIA vo forme bielej pevnej látky. 4,5 g tejto pevnej látky sa rekryštalizuje zo zmesi acetonitril/voda (18 ml/9 ml) a získa sa (po filtrácii a sušení za zníženého tlaku 90 kPa a pri 20°C) 3,46 g bieleho prášku s teplotou topenia asi 212°C.
NMR spektrum (400 MHz, deuterochloroform, δ v ppm) : 0,90 až 1,05 (mt, 6H: CH2 v polohe 30 a CH3 v polohe 31); 1,13 (d, J = 6,5 Hz, 3H: CH3 v polohe 32); 1,63 (mt, 1H: 1H skupiny CH2 v polohe 15); 1,73 (s, 3H: CH3 v polohe 33); 1,95 až 2,10 (mt, 2H: 1H skupiny CH2 v polohe 15 a CH v polohe 29); 2,36 (s, 6H: N(CH3)2); 2,50 až 2,65 (mt, 2H: 1H skupiny CH2 v polohe 17 a CH v polohe 16); 2,65 až 2,75 (mt, 2H: CH v polohe 4 a 1H skupiny CH2 v polohe 25); 2,80 až 2,95 (mt, 1H: 1H skupiny CH2 v polohe 25); 2,97 (d, J = 11 Hz, 1H, 1H skupiny CH2 v polohe 17); 3,79 (široký d, J = 18 Ηζ,ΙΗ: 1H skupiny CH2 v polohe 9); 4,21 (mt, 1H: 1H skupiny CH2 v polohe 24); 4,30 až 4,50 (mt, 3H: 1H skupiny CH2 v polohe 9 - 1H skupiny CH2 v polohe 24 a CH v polohe 14); 4,79 (d, J = 9 Hz, 1H: CH v polohe 13);
4,97 (dd, J = 10 a 1,5 Hz, 1H: CH v polohe 3); 5,64 (mt, 1H: CH v polohe 10); 5,90 (široký d, J = 16 Hz, 1H: CH v polohe 11); 6,04 (d, J = 16 Hz, 1H: CH v polohe 6); 6,13 (t, J = 3 Hz, 1H: CH v polohe 26); 6,62 (dd, J = 17 a 5 Hz, 1H: CH v polohe 5); 7,51 (mt, 1H: CONH); 7,87 (s: CH v polohe 20).
Príklad 15 (16R)-16-Metylamino-16-deoxopristinamycín IIA
S použitím spôsobu opísaného v príklade 12 a 13, ale z pristinamycínu IIA, sa získa (16R)-16-metylamino-16-deoxopristinamycín IIA vo forme krémovo sfarbenej peny s teplotou topenia 130°C za rozkladu.
1H NMR spektrum (400 MHz, deuterochloroform, δ v ppm): 0,90 až 1,05 (mt, 6H: CH3 v polohe 30 a CH3 v polohe 31); 1,12 (d, J = = 6,5 Hz, 3H: CH3 v polohe 32); 1,72 (s, 3H: CH3 v polohe 33); 1,80 až 2,10 (mt, 3H: CH2 v polohe 15 a CH v polohe 29); 2,58 (s, 3H: NCH3); 2,60 až 2,90 (mt, 4H: CH v polohe 4 - 1H skupiny CH2 v polohe 17 a CH2 v polohe 25); 3,12 (dd, J = 14 a 1,5 Hz, 1H: 1H skupiny CH2 v polohe 17); 3,35 až 3,45 (mt, 1H: CH v polohe 16); 3,86 (široký d, J = 18 Hz, 1H: 1H skupiny CH2 v polohe 9); 4,18 až 4,40 (mt, 3H: 1H skupiny CH2 v polohe 9 a CH2 v polohe 24); 4,55 (mt, 1H: CH v polohe 14); 4,89 (d, J = 9 Hz, 1H: CH v polohe 13); 4,93 (dd, J = 10 a 1,5 Hz, 1H: CH v polohe 3); 5,62 (mt, 1H: CH v polohe 10); 5,90 (d, J = = 16 Hz, 1H: CH v polohe 11); 6,01 (d, J = 16 Hz, 1H: CH v polohe 6); 6,14 (t, J = 3 Hz, 1H: CH v polohe 26); 6,61 (dd, J = = 17 a 5 Hz, 1H: CH v polohe 5); 7,38 (mt, 1H: CONH); 7,90 (s, 1H: CH v polohe 20).
Príklad 16
16-Benzylamino-16-deoxopristinamycín II^[zmes izomérov (16R)/(16S) = 50/50]
S použitím spôsobu opísaného v príklade 12 a 13, z pristinamycínu IIA sa získa 16-benzylamino-16-deoxopristinamycín 11^ [zmes izomérov (16R)/(16S) = 50/50] vo forme bieleho prášku.
1H NMR spektrum [syn (16R) izomér 50 % a anti (16S) izomér 50 %] (400 MHz, deuterochloroform, δ v ppm): 0,95 až 1,05 (mt, 6H: CH3 v polohe 30 a CH3 v polohe 31); 1,05 až 1,20 (mt, 3H: CH3 v polohe 32); 1,45 a 1,63 (2s: CH3 v polohe 33 anti izoméru a CH3 v polohe 33 syn izoméru); 1,50 až 2,15 (mt, 3H zodpovedajúce: CH2 v polohe 15 a CH v polohe 29) ; 2,60 až 2,95 (mt: CH2 v polohe 25 - 1H skupiny CH2 v polohe 17 anti izoméru CH2 v polohe 17 syn izoméru a CH v polohe 4); 3,12 (mt: CH v polohe 16 syn izoméru); 3,29 (široký d, J = 15 Hz: 1H skupiny CH2 v polohe 17 anti izoméru); 3,35 (mt: 1H skupiny CH2 v polohe 9 anti izoméru); 3,47 (mt: CH v polohe 16 anti izoméru); 3,80 až 4,10 (mt: 1H skupiny CH2 v polohe 9 syn izoméru a NCH2 benzylovej skupiny); 4,10 až 4,45 (mt: CH2 v polohe 24 - 1H skupiny CH2 v polohe 9 syn izoméru a CH v polohe 14 syn izoméru); 4,54 (mt: 1H skupiny CH2 v polohe 9 anti izoméru); 4,75 až 4,85 (mt: CH v polohe 14 anti izoméru a CH v polohe 13 syn izoméru); 4,90 až 5,00 (mt, 1H: CH v polohe 3); 5,40 (d, J = 8 Hz: CH v polohe 13 anti izoméru); 5,45 až 5,65 (mt, 1H: CH v polohe 10); 5,80 až 6,05 (mt, 2H v polohe 6 a CH v polohe 11); 6,08 a 6,14 (2t, J = 3 Hz, 1H celkom: CH v polohe 26 anti izoméru a CH v polohe 26 syn izoméru); 6,45 až 6,55 (mt: CONH anti izoméru); 6,54 (dd, J = 16 a 6 Hz: CH v polohe 5 anti izoméru); 6,61 (dd, J = 16 a 7 Hz: CH v polohe 5 syn izoméru); 7,25 až 7,45 (mt: 5H fenylovej skupiny a CONH syn izoméru); 7,86 a 8,09 (2s: CH v polohe 20 syn izoméru a CH v polohe 20 anti izoméru).
Príklad 17 (16R)-16-Metoxyamino-16-deoxopristinamycín líg g O-metyloxímu pristinamycínu ΙΙβ (zmes Z a E izomérov 70/30) v 300 ml metanolu a 100 ml kyseliny octovej sa umiestni do banky s okrúhlym dnom a uzatvorí sa v argónovej atmosfére. Zmes sa ochladí na -70°C a potom sa pridá 10,3 g kyanoborohydridu sodného. Teplota sa pomaly nechá vystúpiť na 20°C a reakčná zmes sa nechá bez miešania 48 hodín. 1 hodinu sa reakčným roztokom nechá prebublávať prúd argónu a potom sa rozpúšťadlo odparí za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri 20°C a zvyšok sa prevedie do 200 ml dichlórmetánu a 100 ml destilovanej vody. Vodná vrstva sa zalkalizuje na pH 8 pridaním 30 ml koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného a zmes sa mieša 30 minút a potom sa prevedie do deliacej nálievky. Organická fáza sa zleje a potom sa dvakrát premyje 100 ml destilovanej vody. Organická fáza sa zleje, suší sa nad síranom horečnatým, filtruje sa a potom sa odparí za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri 20°C, čím sa získa bezfarebný olej, ktorý sa mieša v dietylétere; získaná zrazenina sa odfiltruje. Takto sa získa 9,1 g bieleho prášku, ktorý sa čistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie (eluent: dichlórmetán/metanol 97/3 objemovo). Získa sa 1,88 g (16R)-16-metoxyamino-16-deoxopristinamycínu IIB vo forme bieleho prášku s teplotou topenia 195°C.
1H NMR spektrum (600 MHz, deuterochloroform, δ v ppm): 0,95 a 1,00 (2d, J = 6,5 Hz, 3H každý: CH3 v polohe 30 a CH3 v polohe 31); 1,07 (d, J = 6,5 Hz, 3H: CH3 v polohe 32); 1,60 až 2,00 (mt, 6H: CH2 v polohe 15 - CH2 v polohe 25 - 1H skupiny CH2 v polohe 26 a CH v polohe 29); 1,80 (s, 3H: CH3 v polohe 33); 2,15 (mt, 1H: 1H skupiny CH2 v polohe 26); 2,70 až 2,80 (mt, 1H: CH v polohe 4); 2,76 a 3,24 (2dd, J=16a8HzaJ= = 16 a 4 Hz, 1H každý: CH2 v polohe 17); 3,45 až 3,55 (mt, 2H: CH v polohe 16 a 1H skupiny CH2 v polohe 9); 3,60 (s,3H;OCH3); 3,92 (mt, 2H: CH2 v polohe 24); 4,43 (mt, 1H: 1H skupiny CH2 v polohe 9); 4,70 až 4,80 (mt, 3H: CH v polohe 3 - CH v polohe 14 a CH v polohe 27); 5,34 (d, J = 9 Hz, 1H: CH v polohe 13); 5,70 (mt, 1H: CH v polohe 10); 5,80 (dd, J = 16 a 2 Hz, 1H: CH v polohe 6),-6,14 (mt, 1H: CONH) ; 6,18 (d, J = 16 Hz, 1H: CH v polohe 11); 6,51 (dd, J = 16 a 5 Hz, 1H: CH v polohe 5); 8,09 (s, 1H: CH v polohe 20).
O-metyloxím pristinamycínu IIB (70/30 zmes Z a E izomérov) sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom:
g pristinamycínu ΙΙβ v 800 ml bezvodého pyridínu sa umiestnilo do trojhrdlovej banky a pridá sa 4,2g hydrochloridu metoxyamínu. Po 21 hodinách miešania sa pyridín odparí za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri 40°C a získaný zvyšok sa prevedie do 500 ml dichlórmetánu a 1 litra destilovanej vody. Organická fáza sa zleje, premyje sa dvakrát 1 litrom destilovanej vody, suší sa nad síranom sodným, filtruje sa a potom sa odparí do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri 40°C, čím sa získa zvyšok, ktorý sa mieša v 300 ml dietyléteru. Zrazenina sa odfiltruje, suší sa za zníženého tlaku (90 Pa) a potom sa čis33 tí pomocou veľmi rýchlej chromatografie (eluent: dichlórmetán/metanol 95/5 objemovo). Získa sa 16,9 g O-metyloxímu pristinamycínu IIB (70/30 zmes Z a E izomérov) vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 198-199°C za rozkladu, ktorá sa použije v ďalších krokoch.
1H NMR spektrum (300 MHz, deuterochloroform, δ v ppm): 0,90 až
1,10 (mt, 9H: CH3 v polohe 30 - CH3 v polohe 31 a CH3 v polohe 32); 1,73 a 1,74 (2s, 3H celkom: CH3 v polohe 33 E izoméru a CH3 v polohe 33 Z izoméru); 1,75 až 2,35 (mt: CH2 v polohe 25 - CH2 v polohe 26 - CH v polohe 29 a 1H skupiny CH2 v polohe E izoméru); 2,51 a 2,65 (2dd,J = 17 a 6 Hz a J = 17 a 5 Hz: CH2 v polohe 15 Z izoméru); 2,65 až 2,80 (mt, 1H: CH v polohe
4); 3,00 (dd, J = 13 a 6 Hz: 1H skupiny CH2 v polohe 15 E izoméru); 3,22 (d, J = 6 Hz: OH Z izoméru); 3,30 až 3,45 (mt, 1H: 1H skupiny CH2 v polohe 9); 3,58 a 3,68 (2d, J = 15 Hz: CH2 v polohe 17 E izoméru); 3,65 až 3,80 (mt, 1H: 1H skupiny CH2 v polohe 24); 3,62 a 4,04 (2d, J = 16,5 Hz: CH2 v polohe 17 Z izoméru); 3,92 a 3,94 (2s, 3H celkom: OCH3 Z izoméru a OCH3 E izoméru); 3,95 až 4,20 (mt, 1H: 1H skupiny CH2 v polohe 24); 4,35 až 4,55 (mt, 1H: 1H skupiny CH2 v polohe 9); 4,60 až 4,80 (mt, 2H: CH v polohe 3 a CH v polohe 27); 4,80 až 4,90 (mt: CH v polohe 13 E izoméru a CH v polohe 14 Z izoméru); 5,06 (mt: CH v polohe 14 E izoméru); 5,57 (d, J = 9 Hz: CH v polohe 13 Z izoméru); 5,60 až 5,90 (mt, 2H: CH v polohe 10 a CH v polohe 6); 6,05 a 6,14 (2d, J = 16 Hz, 1H celkom: CH v polohe 11 E izoméru a CH v polohe 11 Z izoméru); 6,28 (mt:CONH Z izoméru); 6,47 (d, J = 16 a 5 Hz, 1H: CH v polohe 5); 7,47 (mt: CONH E izoméru); 7,77 (s: CH v polohe E izoméru); 8,08 (s: CH v polohe 20 Z izoméru).
Príklad 18 (16R)-16-Etoxyamino-16-deoxopristinamycín IIB
Pomocou rovnakého postupu ako v príklade 17, ale z 1,53 g O-etyloxímu pristinamycínu IIB (50/50 zmes E a Z izomérov) v 45 ml metanolu, 15 ml kyseliny octovej a 1,67 g kyanoborohydridu sodného a po 67 hodinách reakčného času, sa získa 1,4 g bielej pevnej látky, ktorá sa čistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie (eluent dichlórmetán/metanol 97/3 objemovo) a získa sa 360 mg (16R)-16-etoxyamino-16-deoxopristinamycínu IIB vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 205°C.
ΧΗ NMR spektrum (400 MHz, deuterochloroform, δ v ppm): 0,96 a 1,00 (2d, J = 6,5 Hz, 3H každý: CH3 v polohe 30 a CH3 v polohe 31); 1,08 (d, J = 6,5 Hz, 3H: CH3 v polohe 32); 1,19 (t, J = 7 Hz, 3H: CH3 etylovej skupiny); 1,60 až 2,00 (mt, 6H: CH2 v polohe 15 - CH2 v polohe 25 - 1H skupiny CH2 v polohe 26 a CH v polohe 29); 1,80 (s, 3H: CH3 v polohe 33); 2,14 (mt, 1H: 1H skupiny CH2 v polohe 26); 2,70 až 2,80 (mt, 1H: CH v polohe 4); 2,76 a 3,26 (2dd, J = 16 a 8 Hz a J = 16 a 4 Hz, 1H každý: CH2 v polohe 17); 3,45 až 3,55 (mt, 2H: CH v polohe 16 a 1H skupiny CH2 v polohe 9); 3,79 (kv, J =7 Hz, 2H: CH2 etylovej skupiny); 3,93 (mt, 2H: CH2 v polohe 24); 4,43 (mt, 1H: 1H skupiny CH2 v polohe 9); 4,70 až 4,80 (mt, 3H: CH v polohe 3 - CH v polohe 14 a CH v polohe 27); 5,34 (d, J = 9 Hz, 1H: CH v polohe 13); 5,70 (mt, 1H: CH v polohe 10); 5,80 (dd, J = 16 a 2 Hz, 1H: CH v polohe 6); 6,13 (mt, 1H: CONH); 6,17 (d, J = 16 Hz, 1H: CH v polohe 11); 6,51 (dd, J = 16 a 5 Hz, 1H: CH v polohe 5); 8,08 (s, 1H: CH v polohe 20).
0-etyloxím pristinamycínu IIB (70/30 zmes Z a E izomérov) sa môže pripraviť, pomocou postupu opísaného v príklade 17, ale z 12 g pristinamycínu líg, 2,44 g hydrochloridu O-etylhydroxylamínu v 400 ml pyridínu. Po extrakcii a miešaní v dietylétere sa získa 11,28 g O-etyloxím pristinamycínu IIB (70/30 zmes Z a E izomérov) vo forme svetlo žltej pevnej látky s teplotou topenia 114°C (za rozkladu), ktorý sa použije v následných operáciách.
1H NMR spektrum zmesi Z/E izomérov 70/30 (400 MHz, deuterochloroform, δ v ppm): 0,90 až 1,10 20 (mt, 9H: CH3 v polohe 30 - CH3 v polohe 31 a CH3 v polohe 32); 1,25 až 1,35 (mt, 3H: CH3 etylovej skupiny); 1,70 a 1,75 (2s, 3H celkom: CH3 v polo he 33 E izoméru a ČH3 v polohe 33 Z izoméru); 1,75 až 2,35 (mt: CH2 v polohe 25 - CH2 v polohe 26 - CH v polohe 29 a 1H skupiny CH2 v polohe 15 E izoméru); 2,52 a 2,68 (2dd, J = 16,5 a 6 Hz a J = 16,5 a 5 Hz: CH2 v polohe 15 Z izoméru); 2,70 až
2.80 (mt, 1H: CH v polohe 4); 3,02 (dd, J = 13 a 5 Hz: 1H skupiny CH2 v polohe 15 E izoméru); 3,25 (d, J = 6 Hz: OH Z izoméru); 3,30 až 3,45 (mt, 1H: 1H skupiny CH2 v polohe 9); 3,61 a 3,72 (2d, J = 15 Hz: CH2 v polohe 17 E izoméru); 3,70 až
3.80 (mt, 1H: 1H skupiny CH2 v polohe 24); 3,63 a 4,07 (2d, J = 16 Hz: CH2 v polohe 17 Z izoméru); 4,00 až 4,25 (mt, 3H: 1H skupiny CH2 v polohe 24 a OCH2); 4,40 až 4,55 (mt, 1H: 1H skupiny CH2 v polohe 9); 4,65 až 4,90 (mt: CH v polohe 27 - CH v polohe 3 a CH v polohe 14 Z izoméru); 4,91 (d, J = 9 Hz: CH v polohe 13 E izoméru); 5,08 (mt: CH v polohe 14 E izoméru); 5,59 (d, J = 9 Hz: CH v polohe 13 Z izoméru); 5,65 až 5,80 (mt, 1H: CH v polohe 10); 5,79 a 5,85 (2dd, J = 17 a 2 Hz a J = 17 a 1,5 Hz, 1H celkom: CH v polohe 6 Z izoméru a CH v polohe 6 E izoméru); 6,06 a 6,15 (2d, J = 20 a 16 Hz, 1H celkom CH v polohe 11 E izoméru a CH v polohe 11 Z izoméru); 6,24 (mt: CONH Z izoméru); 6,40 až 6,55 (mt, 1H: CH v polohe 5); 7, 43 (mt: CONH E izoméru); 7,79 (s: CH v polohe 20 E izoméru); 8,09 (s: CH v polohe 20 Z izoméru).
Príklad 19 (16R)-16-Alyloxyamino-16-deoxopristinamycín líg
Podľa postupu opísaného v príklade 17, ale z 1,46 g O-alyloxímu pristinamycínu IIB (zmes Z/E izomérov 65/35) v 42 ml metanolu, 14 ml kyseliny octovej a 1,57 g kyanoborohydridu sodného a po 96 hodinách reakčného času sa získa 1,3 g bielej pevnej látky, ktorá sa čistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie (eluent dichlórmetán/metanol 97/3 objemovo) a získa sa 0,31 g (16R)-16-alyloxyamino-16-deoxopristinamycínu IIB vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 130°C.
'H NMR spektrum (400 MHz, deuterochloroform, δ v ppm): 0,95 a 1,00 (2d, J = 6,5 Hz, 3H každý: CH3 v polohe 30 a CH3 v polohe 31); 1,07 (d, J = 6,5 Hz, 3H: CH3 v polohe 32); 1,60 až 2,05 (mt, 6H: CH2 v polohe 15 - CH2 v polohe 25 - 1H skupiny CH2 v polohe 26 a CH v polohe 29); 1,80 (s, 3H: CH3 v polohe 33); 2,14 (mt, 1H: 1H skupiny CH2 v polohe 26); 2,24 (široký s, 1H: OH); 2,70 až 2,85 (mt, 1H: CH v polohe 4); 2,77 a 3,27 (2dd, J= 16a8HzaJ = 16 a 4 Hz, 1H každý: CH2 v polohe 17); 3,45 až 3,55 (mt, 2H: CH v polohe 16 a 1H skupiny CH2 v polohe 9); 3,92 (mt, 2H: CH2 v polohe 24); 4,25 (mt, 2H: CH2O) ; 4,43 (mt, 1H: 1H skupiny CH2 v polohe 9); 4,70 až 4,80 (mt, 3H: CH v polohe 3 - CH v polohe 14 a CH v polohe 27) ; 5,23 a 5,30 (2dd, J = 10 a 1,5 Hz a J = 18 a 1,5 Hz, 1H každý: =CH2 alylovej skupiny); 5,34 (d, J = 9 Hz, 1H: CH v polohe 13); 5,60 (nerozlíšený komplex, 1H: NH) ; 5,70 (mt, 1H: CH v polohe 10); 5,80 (dd, J = 16 a 2 Hz, 1H: CH v polohe 6); 5,95 (mt, 1H: CH alylovej skupiny); 6,12 (mt, 1H: CONH); 6,18 (d, J = 16 Hz, 1H: CH v polohe 11); 6,51 (dd, J = 16 a 5 Hz, 1H: CH v polohe 5); 8,09 (s, 1H: CH v polohe 20).
0-alyloxím pristinamycínu líg (65/55 zmes Z a E izomérov) sa môže pripraviť podľa postupu opísaného v príklade 17, ale z 5 g pristinamycínu IIB, 1,14 g hydrochlorid O-alylhydroxylamínu v 200 ml pyridínu. Po extrakcii a miešaní v dietylétere sa získa 4,2 g O-alyloxímu pristinamycínu IIB (65/55 zmes Z a E izomérov) vo forme okrovo sfarbenej pevnej látky s teplotou topenia 102-104°C, ktorá sa použije v ďalších operáciách.
1H NMR spektrum (300 MHz, deuterochloroform, δ v ppm): 0,90 až
1,10 (mt, 9H: CH3 v polohe 30 - CH3 v polohe 31 a CH3 v polohe 32); 1,73 a 1,74 (2s, 3H celkom: CH3 v polohe 33 E izoméru a CH3 v polohe 33 Z izoméru); 1,75 až 2,35 (mt: CH2 v polohe 25 - CH2 v polohe 26 - CH v polohe 29 a 1H skupiny CH2 v polohe 15 E izoméru); 2,51 a 2,65 (2dd, J = 17 a 6 Hz a J = 17 a 5 Hz: CH2 v polohe 15 Z izoméru); 2,65 až 2,80 (mt, 1H: CH v polohe 4); 3,00 (dd, J = 13 a 6 Hz: 1H skupiny CH2 v polohe 15 E izoméru); 3,22 (d, J = 6 Hz: OH Z izoméru); 3,30 až 3,45 (mt, 1H: 1H skupiny CH2 v polohe 9); 3,58 a 3,68 (2d, J = = 15 Hz: CH2 V polohe 17 E izoméru); 3,65 až 3,80 (mt, 1H: 1H skupiny CH2 v polohe 24); 3,62 a 4,04 (2d, J = 16,5 Hz: CH2 v polohe 17 Z izoméru); 3,92 a 3,94 (2s, 3H celkom: OCH3 Z izoméru a OCH3 E izoméru); 3,95 až 4,20 (mt, 1H: 1H skupiny CH2 v polohe 24); 4,35 až 4,55 (mt, 1H: 1H skupiny CH2 v polohe 9) ; 4,6 0 až 4,80 (mt, 2H: CH v polohe 3 a CH v polohe 27) ;
4,80 až 4,90 (mt: CH v polohe 13 E izoméru a CH v polohe 14 Z izoméru); 5,06 (mt: CH v polohe 14 E izoméru); 5,57 (d, J = = 9 Hz: CH v polohe 13 Z izoméru); 5,60 až 5,90 (mt, 2H: CH v polohe 10 a CH v polohe 6); 6,05 a 6,14 (2d, J = 16 Hz, 1H celkom: CH v polohe 11 E izoméru a CH v polohe 11 Z izoméru); 6,28 (mt: CONH Z izoméru); 6,47 (d, J = 16 a 5 Hz, 1H: CH v polohe 5); 7,47 (mt: CONH E izoméru); 7,77 25 (s: CH v polohe 20 E izoméru); 8,08 (s: CH v polohe 20 Z izoméru).
Príklad 20 (16R) -16-Propyloxyamino-16-deoxopristinamycín IIB
Pomocou rovnakého postupu, ako je opísané v príklade 17, ale z 1,5 g O-propyloxímu pristinamycínu IIB (50/50 zmes Z a E izomérov) v 45 ml metanolu, 15 ml kyseliny octovej a 1,61 g kyanoborohydridu sodného a po 50 hodinách reakcie sa získa 1,4 g bielej pevnej látky, ktorá sa čistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie (eluent dichlórmetán/metanol 97/3 objemovo) čím sa získa 0,31 g (16R)-16-propyloxyamino-16-deoxopristinamycínu IIB vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 135°C.
^H NMR spektrum (400 MHz, deuterochloroform, δ v ppm) : 0,90 až 1,05 (mt, 9H: CH3 v polohe 30 - CH3 v polohe 31 a CH3 propylovej skupiny); 1,08 (d, J = 6,5 Hz, 3H: CH3 v polohe 32); 1,55 až 1,70 (mt, 3H: 1H skupiny CH2 v polohe 15 a centrálna skupina CH2 propylovej skupiny); 1,70 až 2,00 (mt, 5H: 1H skupiny CH2 v polohe 15 - CH2 v polohe 25 - 1H skupiny CH2 v polohe 26 a CH v polohe 29); 1,80 (s, 3H: CH3 v polohe 33); 2,14 (mt, 1H: 1H skupiny CH2 v polohe 26); 2,20 až 2,35 (široký nerozlí šený komplex, 1H: OH); 2,70 až 2,80 (mt, 1H: CH v polohe 4); 2,75 (dd, J = 16 a 8 Hz, 1H: 1H skupiny CH2 v polohe 17); 3,27 (dd, J = 16 a 4 Hz, 1H: 1H skupiny CH2 v polohe 17); 3,40 až 3,55 (mt, 2H: CH v polohe 16 a 1H skupiny CH2 v polohe 9); 3,69 (t, J = 6,5 Hz, 2H: OCH2); 3,85 až 4,00 (mt, 2H: CH2 v polohe 24); 4,43 (mt, 1H: 1H skupiny CH2 v polohe 9); 4,65 až 4,80 (mt, 3H: CH v polohe 3 - CH v polohe 14 a CH v polohe 27); 5,36 (d, J = 9 Hz, 1H: CH v polohe 13); 5,40 až 5,60 (široký nerozlíšený komplex, 1H: NH); 5,70 (mt, 1H: CH v polohe
10); 5,80 (dd, J = 16 a 1,5 Hz, 1H: CH v polohe 6); 6,14 (mt, 1H: CONH); 6,17 (d, J = 16 Hz, 1H: CH v polohe 11); 6,51 (dd, J = 16 a 5 Hz, 1H: CH v polohe 5); 8,08 (s, 1H: CH v polohe 20) .
O-propyloxím pristinamycínu IIB (85/15 zmes Z a E izomérov) sa môže pripraviť podľa postupu opísaného v príklade 17, ale zo 4 g pristinamycínu ΙΙβ, 2,6 g hydrochloridu O-propylhydroxylamínu v 60 ml pyridínu. Po extrakcii a sušení za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri 20°C sa získa pevná látka, ktorá sa mieša v acetonitrile, a po filtrácii zrazeniny sa získa 2,75 g O-propyloxímu pristinamycínu ΙΙβ (85/15 zmes Z a E izomérov) vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 130-132°C, ktorá sa použije v nasledujúcich operáciách.
1H NMR spektrum (400 MHz, deuterochloroform, δ v ppm) : 0,90 až
1,10 (mt, 12H: CH3 v polohe 30 - CH3 v polohe 31 - CH3 v polohe 32 a CH3 propylovej skupiny); 1,60 až 1,75 (mt, 2H: centrálna skupina CH2 propylovej skupiny); 1,75 (s, 3H: CH3 v polohe 33); 1,75 až 2,00 (mt, 4H: CH2 v polohe 25 - 1H skupiny CH2 v polohe 26 a CH v polohe 29); 2,15 (mt, 1H: 1H skupiny CH2 v polohe 26); 2,51 a 2,65 (2dd, J = 17 a 6 Hz a J= 17,5 a 5 Hz, 1H každý: CH2 v polohe 15); 2,74 (mt, 1H: CH v polohe
4); 3,20 (d, J = 6 Hz, 1H: OH); 3,38 (mt, 1H: 1H skupiny CH2 v polohe 9); 3,65 (d, J = 15 Hz, 1H: 1H skupiny CH2 v polohe 17); 3,74 (mt, 1H: 1H skupiny CH2 v polohe 24); 3,95 až 4,10 (mt, 4H: 1H skupiny CH2 v polohe 24 - 1H skupiny CH2 v polohe 17 a OCH2); 4,43 (mt, 1H: 1H skupiny CH2 v polohe 9); 4,67 (dd, J = 10 a 3 Hz, 1H: CH v polohe 27); 4,72 (široký d, J =
| = 10 | Hz, | 1H: CH v polohe 3); 4,83 (mt, | 1H: | CH v polohe | 14) ; | |
| 5,55 | . <d' | J = 9 Hz, 1H: | CH v polohe 13); 5 | ,69 | (mt, 1H: CH | v po- |
| lohe | 10) | ; 5,78 (dd, J = | 17 a 1,5 Hz, 1H: | CH | v polohe 6); | 6,13 |
| d, . | J = | 16 Hz, 1H: CH v | polohe 11); 6,26 | (mt | , 1H: CONH); | 6,46 |
| (dd, | J = | 17 a 5 Hz, 1H: | CH v polohe 5); | 8,07 | (S, 1H: CH | v po- |
| lohe | 20) | e |
Príklad 21 (16R) -16-Metoxyamino-16-deoxopristinamycín IIA
Táto zlúčenina sa môže pripraviť podľa postupu opísaného v príklade 17, ale z 3 g O-metyloxímu pristinamycínu IIA (65/25 zmes Z a E izomérov) v 90 ml metanolu, 30 ml kyseliny octovej a 3,4 g kyanoborohydridu sodného a po jednom týždni reakčného času pri asi 20°C a jednom týždni pri teplote 30 až 33°C. Získajú sa 3 g bielej pevnej látky, ktorá sa čistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie (eluent dichlórmetán/metanol 97/3 objemovo), čím sa získa 0,36 g (16R)-16-metoxyamino-16-deoxopristinamycínu IIA vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 150°C.
1H NMR spektrum (400 MHz, deuterochloroform, δ v ppm): 0,90 až 1,05 (mt, 6H: CH3 v polohe 30 a CH3 v polohe 31); 1,13 (d, J = = 6,5 Hz, 3H: CH3 v polohe 32); 1,59 (široký s, 1H: OH); 1,65 až 1,85 (mt, 2H: CH2 v polohe 15); 1,73 (s, 3H: CH3 v polohe 33); 2,03 (mt, 1H: CH v polohe 29); 2,60 až 2,85 (mt, 2H: CH
| v polohe 4 a a 11 Hz, 1H: | 1H skupiny CH2 v polohe 25); 2,64 (dd, J = 14 1H skupiny CH2 v polohe 17); 2,85 (mt, 1H: 1H |
skupiny CH2 v polohe 25); 2,95 (mt, 1H: CH v polohe 16); 3,20 (dd, J = 14 a 2,5 Hz, 1H: 1H skupiny CH2 v polohe 17); 3,60 (s, 3H: OCH3); 3,81 (široký d, J = 18 Hz, 1H: 1H skupiny CH2 v polohe 9); 4,22 (mt, 1H: 1H skupiny CH2 v polohe 24); 4,30 až 4,55 (mt, 3H: 1H skupiny CH2 v polohe 9 - 1H skupiny CH2 v polohe 24 a CH v polohe 14); 4,83 (d, J = 9 Hz, 1H: CH v polohe 13); 4,96 (široký d, J = 10 Hz, 1H: CH v polohe 3); 5,47 (široký s, 1H: NH) ; 5,65 (mt, 1H: CH v polohe 10); 5,90 (širo ký d,J = 16 Hz, 1H: CH v polohe 11); 6,03 (široký d,J = 17 Hz, 1H: CH v polohe 6); 6,14 (t, J = 3 Hz, 1H: CH v polohe 26); 6,62 (dd, J = 17 a 7 Hz, 1H: CH v polohe 5); 7,48 (mt, 1H: CONH); 7,87 (s, 1H: CH v polohe 20).
O-metyloxím pristinamycínu IIA (zmes Z a E izomérov 65/35) sa môže získať podľa postupu opísaného v príklade 17, ale z 8 g pristinamycínu IIA a 1,43 g hydroxychloridu metoxyamínu v 80 ml pyridinu. Po odparení pyridinu za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri 45°C, extrakcii, miešaní produktu v 300 ml dietyléteru, filtrácii, premytí dietyléterom a sušení za zníženého tlaku (90 Pa) pri 40°C sa získa 7,51 g O-metyloxímu pristinamycínu IIA (zmes Z a E izomérov 65/35) vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 204°C, ktorá sa použije v nasledujúcich operáciách.
Príklad 22 (16R)-16-(1-Pyrolidinyl)amino-16-deoxopristinamycín líg
Podľa postupu opísaného v príklade 17, ale z 3 g pristinamycínu líg v 30 ml metanolu, 9 g síranu horečnatého, 1,6 ml trietylamínu a 1,4 g hydroxychloridu 1-aminopyrolidínu a po 18 hodinách miešania po pridaní 0,43 g kyanoborohydridu sodného a 1,5 ml kyseliny octovej, sa reakčná zmes mieša 4 hodiny a získa sa 3,5 g žltého prášku, ktorý sa čistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie [eluent: dichlórmetán/metanol/acetonitril 90/5/5 objemovo]. Pevná látka sa mieša v dietylétere, odfiltruje sa a získa sa 0,56 g (16R)-16-(1-pyrolidinyl)amino-16-deoxopristinamycín IIB vo forme béžového prášku s teplotou topenia 130°C.
NMR spektrum (400 MHz, deuterochloroform, δ v ppm): 0,95 a 1,00 (2d, J = 6,5 Hz, 3H každý: CH3 v polohe 30 a CH3 v polohe 31); 1,06 (d, J = 6,5 Hz, 3H: CH3 v polohe 32); 1,53 (mt, 1H: 1H skupiny CH2 v polohe 15); 1,70 až 2,20 (mt, 10H: 1H skupiny CH2 v polohe 15 - CH2 v polohe 25 - CH2 v polohe 26
CH v polohe 29 a 2 CH2 pyrolidinylovej skupiny); 1,83 (s, 3H: CH3 v polohe 33); 2,70 až 2,90 (mt, 6H: CH v polohe 4 - 1H skupiny CH2 v polohe 17 a 2 CH2N pyrolidinylovej skupiny); 3,06 (dd, J = 16 a 4 Hz, 1H: 1H skupiny CH2 v polohe 17); 3,40 až 3,50 (mt, 2H: 1H skupiny CH2 v polohe 9a CH v polohe 16);
3,82 a 3,97 (2mt, 1H každý: CH2 v polohe 24); 4,37 (mt, 1H: 1H skupiny CH2 v polohe 9); 4,57 (mt, 1H: CH v polohe 14); 4,73 (dd, J = 9a 3 Hz, 1H: CH v polohe 27); 4,77 (dd, J = 10 a 2 Hz, 1H: CH v polohe 3); 5,41 (d, J = 9 Hz, 1H: CH v polohe 13); 5,68 (mt, 1H: CH v polohe 10); 5,78 (dd, J = 17 a 2 Hz, 1H: CH v polohe 6); 6,01 (mt, 1H: CONH); 6,18 (d, J = 16 Hz, 1H: CH v polohe 11); 6,50 (dd, J = 17 a 5 Hz, 1H: CH v polohe
5); 8,10 (s, 1H: CH v polohe 20).
Príklad 23 (16R)-16-Dimetylamino-16-deoxypristinamycín IIF
0,069 ml metylamínu (8M v etanole) a potom 0,015 ml kyseliny octovej sa pri teplote asi 20°C, pod argónom pridá k 0,27 g pristinamycínu IIF v 7 ml bezvodého acetonitrilu. Zmes sa mieša 17 hodín pri teplote asi 20°C a potom sa v argónovej atmosfére pridá 0,038 g kyanoborohydridu sodného a 0,13 ml kyseliny octovej. Zmes sa mieša 3 hodiny pri teplote asi 20°C, a potom sa pridá ďalších 0,1 ml kyseliny octovej. Reakčná zmes sa znova mieša 7 hodín pri teplote asi 20°C. Potom sa pridá 0,9 g paraformaldehydu a reakčná zmes sa mieša 17 hodín pri teplote asi 20°C. Získaná biela suspenzia sa filtruje a filtrát sa odparí do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote asi 30°C. Zvyšný hustý olej sa prevedie do 15 ml etylacetátu a 3 ml vody. Po 15 minútach miešania sa pH roztoku upraví najskôr na 9 pridaním koncentrovaného hydroxidu sodného a potom na 11 pridaním 1,5 ml IN roztoku hydroxidu sodného. Získaná zmes sa mieša 1 hodinu, po usadení sa rozdelí a organická fáza sa dvakrát premyje 1 ml vody a potom sa trikrát extrahuje IN roztokom kyseliny chlorovodíkovej (10 ml, 1 ml a 0,5 ml). Spojené kyslé vodné fázy sa premyjú 3 ml éteru a potom sa zalkalizujú na pH 10-11 pridaním koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného. Získaná vodná fáza sa extrahuje dvakrát 4 ml dichlórmetánu a organické fázy sa spoja, premyjú sa 2 ml vody, sušia sa nad síranom horečnatým, filtrujú sa cez fritu a potom sa odparia do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote 30°C, čím sa získa biela pevná látka. Táto sa mieša v 5 ml éteru a potom sa filtruje a suší do konštantnej hmotnosti (90 Pa, 20°C) a získa sa 0,17 g bieleho prášku. Prášok sa čistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie [eluent: dichlórmetán/metanol/acetonitril (92/4/4)] a získa sa 0,067 g (16R)-16-dimetylamino-16-deoxypristinamycínu IIF vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 132°C.
1H NMR spektrum (400 MHz, deuterochloroform, δ v ppm) : 0,90 až 1,00 (mt, 6H: CH3 v polohe 3 0 a CH-j etylovej skupiny v polohe 29); 1,07 (d, J = 6,5 Hz, 3H: CH3 v polohe 32); 1,18 a 1,50 (2mt, 1H každý: CH2 etylovej skupiny v polohe 29); 1,60 až 2,00 (mt, 6H: CH2 v polohe 15 - CH2 v polohe 25 - 1H skupiny CH2 v polohe 26 a CH v polohe 29); 1,78 (s, 3H: CH3 v polohe 33); 2,12 (mt, 1H: 1H skupiny CH2 v polohe 26); 2,37 (s, 6H: N(CH3)2); 2,62 a 2,99 (2dd, J = 16 a 10 Hz a J = 16 a 4 Hz, 1H každý: CH2 v polohe 17); 2,76 (mt, 1H: CH v polohe 4); 3,22 (mt, 1H: CH v polohe 16); 3,51 (mt, 1H: 1H skupiny CH2 v polohe 9); 3,83 a 3,94 (2mt, 1H každý: CH2 v polohe 24); 4,35 (mt, 1H: 1H skupiny CH2 v polohe 9); 4,67 (mt, 1H: CH v polohe 14); 4,75 (dd, J = 9 a 2,5 Hz, 1H: CH v polohe 27); 4,91 (dd, J = = 9,5 a 1,5 Hz, 1H: CH v polohe 3); 5,35 (d, J = 9 Hz, 1H: CH v polohe 13); 5,66 (mt, 1H: CH v polohe 10); 5,80 (dd, J = 16 a 1,5 Hz, 1H: CH v polohe 6); 6,02 (mt, 1H: CONH); 6,18 (d, J = 16 Hz, 1H: CH v polohe 11); 6,54 (dd, J = 16 a 5 Hz, 1H: CH v polohe 5); 8,07 (s, 1H: CH v polohe 20).
Príklad 24
S použitím analogických postupov, ako je opísané skôr, sa pripravia nasledujúce produkty:
(16R)-16-(metoxy)(metyl)amino-16-deoxopristinamycín líg (16R).-16-(metoxy) (metyl) amino-16-deoxopristinamycín IIA (16R)-16-(etoxy)(metyl)amino-16-deoxopristinamycín IIB (16R)-16-(etoxy)(metyl)amino-16-deoxopristinamycín IIA (16R)-16-(metyl)(propoxyl)amino-16-deoxopristinamycín IIB (16R)-16-(metyl)(propoxyl)amino-16-deoxopristinamycín IIA (16R)-16-(alyloxy)(metyl)amino-16-deoxopristinamycín IIB (16R)-16-(alyloxy)(metyl)amino-16-deoxopristinamycín IIA (16R)-16-(cyklopropyl)(metyl)amino-16-deoxopristinamycín IIB (16R)-16-(cyklopropyl)(metyl)amino-16-deoxopristinamycín IIA (16R)-16-(metyl)(propin-2-yl)amino-16-deoxopristinamycín IIB (16R)-16-(metyl)(propin-2-yl)amino-16-deoxopristinamycín IIA (16R)-16-(metyl)(1-pyrolidinyl)amino-16-deoxopristinamycín IIB
Predložený vynález sa týka tiež farmaceutických prostriedkov obsahujúcich najmenej jeden derivát streptogramínu podľa predloženého vynálezu, v čistom stave, v kombinácii s derivátom streptogramínu skupiny B, ak je to vhodné, vo forme soli, a/alebo vo forme kombinácie s jedným alebo viacerými kompatibilnými a farmaceutický prijateľnými riedidlami alebo adjuvancimi.
Prostriedky podľa predloženého vynálezu sa môžu použiť vo forme na orálne, parenterálne, miestne alebo rektálne podávanie alebo vo forme aerosólu.
Ako pevné prostriedky na orálne podávanie sa môžu použiť tablety, pilulky, prášky, želatínové tobolky alebo granuly. V týchto prostriedkoch sú aktívne zložky podľa predloženého vynálezu zmiešané s jedným alebo viacerými inertnými riedidlami alebo adjuvancimi, ako je škrob, sacharóza alebo laktóza. Tieto prostriedky môžu tiež obsahovať látky iné ako sú riedidlá, napríklad mazadlo, ako je stearát horečnatý alebo povlaky určené pre pomalé uvoľňovanie.
Ako kvapalné prostriedky na orálne podávanie sa môžu použiť farmaceutický prijateľné roztoky, suspenzie, emulzie, sirupy a tinktúry obsahujúce inertné riedidlá, ako je voda alebo parafínový olej . Tíéto prostriedky môžu obsahovať látky iné ako sú riedidlá, napríklad zvlhčovadlá, sladidlá alebo príchute.
Prostriedky na parenterálne podávanie môžu byť emulzie alebo sterilné roztoky. Ako rozpúšťadlo alebo vehikulum sa môže použiť propylénglykol, polyetylénglykol, rastlinné oleje, najmä olivový olej alebo injektovateľné organické estery, napríklad etyloleát. Tieto prostriedky môžu tiež obsahovať adjuvanciá, najmä zvlhčovadlá, izotonizujúce emulgátory, dispergačné a stabilizačné činidlá.
Sterilizácia sa môže uskutočniť niekoľkými spôsobmi, napríklad pomocou bakteriologického filtra, ožiarením alebo zohriatím. Môžu sa tiež pripraviť vo forme sterilných pevných prostriedkov, ktoré sa môžu rozpustiť tesne pred použitím v sterilnej vode alebo v akomkoľvek inom injektovateľnom sterilnom médiu.
Prostriedky na miestne podávanie môžu byť napríklad krémy, maste, vody alebo aerosóly.
Prostriedky na rektálne podávanie sú čapíky alebo rektálne tobolky, ktoré obsahujú, okrem aktívnej látky, prísady, ako je kakaové maslo, semikryštalické glyceridy alebo polyetylénglykoly.
Prostriedky môžu byť tiež vo forme aerosolov. Na použitie vo forme kvapalných aerosolov môžu byť prostriedky upravené do formy stabilných sterilných roztokov alebo pevných prostriedkov, ktoré sa rozpustia tesne pred použitím pomocou apyrogénnej sterilnej vody, solanky alebo akéhokoľvek iného farmaceutický prijateľného vehikula. Na použitie vo forme suchých aerosolov určených na priame inhalovanie, sa aktívna zložka jemne rozotrie a spojí sa s pevným riedidlom alebo vehikulom rozpustným vo vode s veľkosťou častíc 30 až 80 μπι, napríklad dextránom, manitolom alebo laktózou.
Pri liečení človeka sú nové deriváty streptogramínu podľa predloženého vynálezu zvlášť vhodné pri liečení infekcií bakteriálneho pôvodu. Dávky závisia na požadovanom efekte a na trvaní liečby. Lekár obvykle určí príslušnú dávku v závislosti na liečení, podľa veku, hmotnosti a stupňa infekcie a všetkých ďalších faktorov špecifických pre pacienta, ktorý sa má liečiť. Dávka sa všeobecne pohybuje v rozsahu 1 až 3 g aktívnej látky v 2 až 3 dávkach za deň pri orálnom podávaní dospelému človeku.
Nasledujúci príklad ilustruje prostriedok podľa predloženého vynálezu.
Príklad
Tablety obsahujúce 250 mg aktívnej látky, ktoré majú nasledujúce zloženie a pripravia sa podľa obvyklého postupu:
(16R) -16-dimetylamino-16-deoxo-pristinamycín IIA pristinamycín Ig prísady: škrob, hydrátovaný oxid kremičitý, dextrín, želatína, stearát horečnatý:
175 mg mg do 500 mg.
7>ν 41 £-2.000
Claims (16)
- PATENTOVÉ NÁROKY skupiny A všeobecného vzorca IR1 je skupina -NR'R'1, kde R' je atóm vodíka alebo metylová skupina a R'1 je atóm vodíka alkylová skupina, alylová alebo alkylová skupina, cykloskupina, propinylová skupina, benzylová skupina alebo skupina -OR'1', kde R'1' je atóm vodíka alebo alkylová skupina, cykloalkylová skupina, alylová skupina, propinylová skupina alebo benzylová skupina alebo R'' je skupina -NR3R4, keď R3 a R4 sú metylová skupina, alebo tvoria spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, nasýtený alebo nenasýtený štvorčlenný alebo päťčlenný heterocyklus, ktorý môže ďalej obsahovať iný heteroatóm vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm dusíka, atóm kyslíka alebo atóm síry,R2 je atóm vodíka alebo metylová skupina alebo etylová skupina aväzba ---- je jednoduchá väzba alebo dvojitá väzba, a kde, ak nie je uvedené inak, alkylová skupina je priama alebo rozvetvená a obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka; cykloalkylová skupina obsahuje 3 až 4 atómy uhlíka; reťazecv polohe 16 znamená: ak R11 je iné ako -OR'1' alebo -NR3R4, epimér R alebo zmesi epimérov R a S, v ktorých prevažuje R epimér, a ak R'1 je -OR''' alebo -NR3R4, epiméry R a S a ich zmesi, a tiež jeho soli.
- 2. Derivát streptogramínov skupiny A podľa nároku 1, kdeR1 je skupina -NR'R'', kde R1 je atóm vodíka alebo metylová skupina a R'1 je atóm vodíka, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, alylová skupina, propinylová skupina’, benzylová skupina alebo skupina -OR''1, kde R''' je alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alylová skupina alebo propinylová skupina alebo R1' je skupina -NR3R4, kde R3 a R4 sú metylová skupina alebo môžu tvoriť spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, nasýtený alebo nenasýtený štvorčlenný alebo päťčlenný heterocyklus, ktorý môže ďalej obsahovať iný heteroatóm vybraný zo skupiny,2 ktorú tvorí atóm dusíka, atóm kyslíka alebo atóm síry, R je atóm vodíka alebo metylová skupina alebo etylová skupina a väzba ---- je jednoduchá väzba alebo dvojitá väzba, a tiež ich soli, a kde reťazec ·λλΛ/ v polohe 16- znamená: ak R' ' je iné ako -OR''1 alebo -NR3R4, epimér R alebo zmesi epimérov R a s, v ktorých R epimér prevažuje, a ak R'' je skupina -OR'1' alebo -NR3R4, epiméry R a S a ich zmesi.
- 3. Derivát streptogramínov skupiny A podľa nároku 1 alebo 2, kdeR1 je skupina -NR'R11, kde R' je atóm vodíka alebo metylová skupina a R'' je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, cykloalkylové skupina, alylová skupina, propinylová skupina, benzylová skupina alebo skupina -OR''', kde R''' je alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alylová alebo propinylová skupina alebo R'' je skupina -NR3R4, kde R3 a R4 môžu spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoriť päťčlenný nasýtený heterocyklus, R^ je metylová skupina alebo etylová skupina a väzba ---- je jednoduchá väzba alebo dvojitá väzba, a tiež ich soli, a kde reťazecv polohe 16- znamená: ak R'' je iné ako -OR''' alebo -NR3R4, epimér R alebo zmesi epimérov R a S, v ktorých prevažuje R epimér, a ak R' ' je skupina -OR''1 alebo -NR3R4, epiméry R a S a ich zmesi.
- 4. Derivát streptogramínov skupiny A podľa nároku 1, ktorým je (16R)-16-dimetylamino-16-deoxopristinamycín IIA a tiež jeho soli.
- 5. Derivát streptogramínov skupiny A podľa nároku 1, ktorým je (16R)-16-metoxyamino-16-deoxopristinamycín ΙΙβ a tiež jeho soli.
- 6. Derivát streptogramínov skupiny A podľa nároku 1, ktorým je (16R)-16-etoxyamino-16-deoxopristinamycín IIB a tiež jeho soli.
- 7. Derivát streptogramínov skupiny A podľa nároku 1, ktorým je (16R)-16-alyloxyamino-16-deoxopristinamycín IIB a tiež jeho soli.
- 8. Derivát streptogramínov skupiny A podľa nároku 1, ktorým je (16R)-16-metoxyamino-16-deoxopristinamycín IIA a tiež jeho soli.
- 9. Spôsob prípravy derivátu streptogramínu podľa nároku1,vyznačujúci sa tým, že sa amín všeobecného vzorca III:H2N-R'' (III) kde R'' je definované skôr, reaguje so zložkou prírodného pristinamycínu všeobecného vzorca II:(II) kde R2 je definované podľa nároku 1 a na získaný enamínový (oxímový) medziprodukt sa pôsobí redukčným činidlom a potom, ak je to vhodné na prípravu derivátu streptogramínu podľa nároku 1, kde R' je metylová skupina, sa uskutoční druhá redukčná aminácia pôsobením formaldehydu alebo derivátu generujúceho formaldehyd in situ, nasledovaná redukciou enamínového medziproduktu a získaný produkt sa prípadne prevedie na soľ a/alebo sa oddelí jeho R epimér.
- 10. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že sa na prípravu derivátu streptogramínu podľa nároku 1, kde R'' je skupina -OR''1, oxímový medziprodukt všeobecného vzorca IV:(IV) kde R2 a R'1' sú definované podľa nároku 1, izoluje a potom sa prevedie pomocou redukcie na derivát streptogramínu podľa nároku 1, kde R1 je atóm vodíka, ktorý sa môže prípadne použiť pri následnej redukčnej aminačnej reakcii.
- 11. Spôsob prípravy derivátu streptogramínu podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že sa ketón zodpovedajúci požadovanému zvyšku R1' reaguje s derivátom obsahujúcim aminoskupinu všeobecného vzorca V: (V) kde R2 je definované skôr, a potom, ak sa to požaduje pre získanie derivátu streptogramínu podľa nároku 1, kde R' je mety lová skupina, sa uskutoční druhá redukčná aminácia pôsobením formaldehydu alebo derivátu generujúceho formaldehyd in situ a enamínový medziprodukt sa redukuje a získaný produkt sa prípadne prevedie na soľ a/alebo sa oddelí jeho R epimér.
- 12. Kombinácie, vyznačujúce sa tým, že obsahujú derivát streptogramínu skupiny A podľa nároku 1 a derivát streptogramínu skupiny B.
- 13. Kombinácie podľa nároku 12, vyznačujúce sa tým, že derivát streptogramínu skupiny B je vybraný z prírodných alebo polosyntetických zložiek.
- 14. Kombinácie podľa nároku 12, vyznačujúce sa tým, že derivát streptogramínu skupiny B je vybraný z pristinamycínu IA, pristinamycínu Ιβ, pristinamycínu Ig, pristinamycínu ID, pristinamycínu IE, pristinamycínu IF, pristinamycínu Ig, virginiamycínu S-^, alebo S4, vernamycínu B alebo C alebo etamycínu.
- 15. Kombinácie podľa nároku 12, vyznačujúce sa tým, že derivát streptogramínu skupiny B je vybraný z derivátov streptogramínu všeobecného vzorca A:kde1. Rb, Rc, Re a Rf sú atóm vodíka, Rd je atóm vodíka alebo dimetylaminoskupina a Ra je skupina vzorca -CH2R'a, kde R'a je 3-pyrolidinyltioskupina alebo 3- alebo 4-piperidyltioskupina, ktorá môže byť substituovaná alkylovou skupinou alebo alkyl51 tioskupina substituovaná 1 alebo 2 hydroxysulfonylovými skupinami,. alkylaminoskupinami, dialkylaminoskupinami (ktoré sú samotné prípadne substituované merkaptoskupinou alebo dialkylaminoskupinou), alebo substituovaná 1 alebo 2 prípadne substituovanými piperazínovými kruhmi, morfolinoskupinami, tiomorfolinoskupinami, piperidinoskupinami, 1-pyrolidinylovými skupinami, 2-, 3- alebo 4-piperidylovými skupinami alebo 2alebo 3- pyrolidinylovými skupinami (ktoré môžu byť substituované alkylovou skupinou), alebo alternatívne Ra je skupina vzorca =CHR'a, kde R'a je 3-pyrolidinylaminoskupina, 3- alebo4-piperidylaminoskupina, 3-pyrolidinyloxyskupina, 3- alebo4-piperidyloxyskupina, 3-pyrolidinyltioskupina, 3- alebo 4-piperidyltioskupina, ktorá môže byť substituovaná alkylovou skupinou alebo R'a je alkylaminoskupina, alkyloxyskupina alebo alkyltioskupina substituovaná 1 alebo 2 hydroxysulfonylovými skupinami, alkylaminoskupinami, dialkylaminoskupinami (ktoré sú prípadne substituované dialkylaminoskupinou), alebo trialkylamónioskupinami, 4- alebo 5-imidazolylovými skupinami, alebo 1 alebo 2 prípadne substituovanými piperazínovými kruhmi, morfolinoskupinami, tiomorfolinoskupinami, piperidinoskupinami, 1-pyrolidinylovými skupinami, 2-, 3- alebo4-piperidylovými skupinami alebo 2- alebo 3-pyrolidinylovými skupinami (ktoré môžu byť substituované alkylovou skupinou), aleboRa je 3- alebo 4-chinuklidinyltiometylová skupina alebo alternatívne2. Ra je atóm vodíka aa) buď Rb, Re a Rf sú atóm vodíka, Rd je skupina -NHCH3 alebo -N(CH3)2 a Rc je atóm chlóru alebo atóm brómu, alebo je to alkenylová skupina obsahujúca 3 až 5 atómov uhlíka [ak Rd je skupina -N(CH3)2],b) alebo Rb, Rd, Re a Rf sú atóm vodíka a Rc je atóm halogénu, alebo aminoalkylová skupina, aminodialkylová skupina, alkyloxyskupina, trifluórmetoxyskupina, tioalkylová skúpi52 na, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo trihalogénmetylová skupina,c) alebo Rb, Rc, Re a Rf sú atóm vodíka a Rd je atóm halogénu, alebo etylaminoskupina, dietylaminoskupina alebo metyletylaminoskupina, alkyloxyskupina alebo trifluórmetyloxyskupina, tioalkylová skupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, arylová skupina alebo trihalogénmetylová skupina,d) alebo Rb, Re a Rf sú atóm vodíka a Rc je atóm halogénu alebo aminomonoalkylová skupina alebo aminodialkylová skupina, alkyloxyskupina alebo trifluórmetyloxyskupina, tioalkylová skupina alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, a Rd je atóm halogénu alebo aminoskupina, aminomonoalkylová skupina alebo aminodialkylová skupina, alkyloxyskupina alebo trifluórmetyloxyskupina, tioalkylová skupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka alebo trihalogénmetylová skupina,e) alebo Rc, Re a Rf sú atóm vodíka a Rb a Rd sú metylová skupina.
- 16. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje najmenej jeden derivát streptogramínu podl'a jedného z nárokov 1 až 8, prípadne v kombinácii s derivátom streptogramínu skupiny B a/alebo prípadne v kombinácii s akýmkoľvek kompatibilným a farmaceutický prijateľným riedidlom alebo adjuvanciom.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9709557A FR2766489B1 (fr) | 1997-07-28 | 1997-07-28 | Derives de streptogramines, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| PCT/FR1998/001639 WO1999005165A1 (fr) | 1997-07-28 | 1998-07-24 | Derives de streptogramines, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK1152000A3 true SK1152000A3 (en) | 2000-09-12 |
Family
ID=9509695
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK115-2000A SK1152000A3 (en) | 1997-07-28 | 1998-07-24 | STREPTOGRAMINES, THEIR PREPARATION AND COMPOSITIONS CONTAININGì (54) THEM |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6815437B1 (sk) |
| EP (1) | EP0989994B1 (sk) |
| JP (1) | JP4557419B2 (sk) |
| KR (1) | KR20010022295A (sk) |
| CN (1) | CN1265115A (sk) |
| AT (1) | ATE293635T1 (sk) |
| AU (1) | AU8867798A (sk) |
| BR (1) | BR9811054A (sk) |
| CA (1) | CA2299514A1 (sk) |
| DE (1) | DE69829849T2 (sk) |
| DK (1) | DK0989994T3 (sk) |
| EA (1) | EA200000170A1 (sk) |
| ES (1) | ES2241158T3 (sk) |
| FR (1) | FR2766489B1 (sk) |
| HU (1) | HUP0002827A2 (sk) |
| IL (1) | IL134194A0 (sk) |
| NO (1) | NO20000424L (sk) |
| PL (1) | PL338294A1 (sk) |
| PT (1) | PT989994E (sk) |
| SK (1) | SK1152000A3 (sk) |
| WO (1) | WO1999005165A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA986730B (sk) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2795733B1 (fr) * | 1999-06-30 | 2001-09-07 | Aventis Pharma Sa | Derives de streptogramines, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| FR2818645B1 (fr) * | 2000-12-21 | 2003-01-31 | Aventis Pharma Sa | Derives de streptogramines, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| US6562852B2 (en) | 2000-12-21 | 2003-05-13 | Aventis Pharma S.A. | Streptogramin derivatives, their preparation and compositions which contain them |
| FR2818644B1 (fr) * | 2000-12-21 | 2004-10-22 | Aventis Pharma Sa | Derives de streptogramines, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| US20200325177A1 (en) * | 2017-08-01 | 2020-10-15 | The Regents Of The University Of California | Methods of making streptogramin compositions and the use thereof |
| WO2021239667A1 (en) | 2020-05-27 | 2021-12-02 | Università Degli Studi Di Trento | New therapy for the treatment of tumors |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2549065B1 (fr) | 1983-07-13 | 1985-10-25 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives de synergistines, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2576022B1 (fr) | 1985-01-11 | 1987-09-11 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives de la pristinamycine ii b, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2599036B1 (fr) | 1986-05-22 | 1988-09-09 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives de synergistines, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| GB8616768D0 (en) | 1986-07-09 | 1986-08-13 | May & Baker Ltd | Process |
| GB2206879A (en) * | 1987-07-07 | 1989-01-18 | May & Baker Ltd | Novel pristinamycin IIB derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| FR2664600B1 (fr) | 1990-07-16 | 1994-09-02 | Rhone Poulenc Sante | Nouveau sel derive de la dialcoylaminoalcoyl-sulfonyl-26 pristinamycine iib. |
| FR2696189B1 (fr) | 1992-09-25 | 1994-11-10 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Polypeptides impliqués dans la biosynthèse des streptogramines, séquences nucléotidiques codant pour ces polypeptides et leur utilisation. |
| IL121821A (en) | 1993-02-17 | 2000-02-17 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Process for purifying a group A minority component of streptogramin some such purified components and their uses |
-
1997
- 1997-07-28 FR FR9709557A patent/FR2766489B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-07-24 CN CN98807630A patent/CN1265115A/zh active Pending
- 1998-07-24 CA CA002299514A patent/CA2299514A1/fr not_active Abandoned
- 1998-07-24 DK DK98940328T patent/DK0989994T3/da active
- 1998-07-24 KR KR1020007000874A patent/KR20010022295A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-07-24 AU AU88677/98A patent/AU8867798A/en not_active Abandoned
- 1998-07-24 HU HU0002827A patent/HUP0002827A2/hu unknown
- 1998-07-24 IL IL13419498A patent/IL134194A0/xx unknown
- 1998-07-24 ES ES98940328T patent/ES2241158T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-24 EP EP98940328A patent/EP0989994B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-24 SK SK115-2000A patent/SK1152000A3/sk unknown
- 1998-07-24 BR BR9811054-3A patent/BR9811054A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-07-24 EA EA200000170A patent/EA200000170A1/ru unknown
- 1998-07-24 WO PCT/FR1998/001639 patent/WO1999005165A1/fr active IP Right Grant
- 1998-07-24 PT PT98940328T patent/PT989994E/pt unknown
- 1998-07-24 JP JP2000504158A patent/JP4557419B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-24 PL PL98338294A patent/PL338294A1/xx unknown
- 1998-07-24 DE DE69829849T patent/DE69829849T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-24 AT AT98940328T patent/ATE293635T1/de active
- 1998-07-28 ZA ZA986730A patent/ZA986730B/xx unknown
-
2000
- 2000-01-27 US US09/492,392 patent/US6815437B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-27 NO NO20000424A patent/NO20000424L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL338294A1 (en) | 2000-10-23 |
| NO20000424D0 (no) | 2000-01-27 |
| CN1265115A (zh) | 2000-08-30 |
| ES2241158T3 (es) | 2005-10-16 |
| PT989994E (pt) | 2005-08-31 |
| BR9811054A (pt) | 2000-09-05 |
| DK0989994T3 (da) | 2005-08-22 |
| ZA986730B (en) | 1999-02-02 |
| EA200000170A1 (ru) | 2000-10-30 |
| WO1999005165A1 (fr) | 1999-02-04 |
| NO20000424L (no) | 2000-01-27 |
| JP2001510849A (ja) | 2001-08-07 |
| DE69829849D1 (de) | 2005-05-25 |
| AU8867798A (en) | 1999-02-16 |
| WO1999005165A8 (fr) | 1999-04-29 |
| ATE293635T1 (de) | 2005-05-15 |
| FR2766489B1 (fr) | 1999-08-27 |
| FR2766489A1 (fr) | 1999-01-29 |
| JP4557419B2 (ja) | 2010-10-06 |
| US6815437B1 (en) | 2004-11-09 |
| EP0989994A1 (fr) | 2000-04-05 |
| CA2299514A1 (fr) | 1999-02-04 |
| DE69829849T2 (de) | 2006-02-23 |
| IL134194A0 (en) | 2001-04-30 |
| EP0989994B1 (fr) | 2005-04-20 |
| KR20010022295A (ko) | 2001-03-15 |
| HUP0002827A2 (hu) | 2001-01-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT73418A (en) | Process for preparing rapamycin carbonate esters and pharmaceutical compositions of immunosuppressive activity containing said compounds | |
| CA3213127A1 (en) | Derivatives of amphotericin b | |
| AU2006218743A1 (en) | Semi-synthetic rearranged vancomycin/desmethyl-vancomycin-based glycopeptides with antibiotic activity | |
| SK19302001A3 (sk) | Deriváty streptogramínu, spôsob ich prípravy a kompozície, ktoré ich obsahujú | |
| EP1056771B1 (fr) | Derives de streptogramines, leur preparation et les compositions qui les contiennent | |
| SK1152000A3 (en) | STREPTOGRAMINES, THEIR PREPARATION AND COMPOSITIONS CONTAININGì (54) THEM | |
| Turk et al. | Synthesis and central nervous system activity of 2-arylidene-4-aminoalkyl-2H-1, 4-benzoxazin-3 (4H)-ones and related compounds | |
| WO2013071027A1 (en) | Macrocyclic compounds for inhibition of inhibitors of apoptosis | |
| US5786449A (en) | Streptogramin derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions which contain them | |
| SK1132002A3 (en) | Streptogramin derivatives, production thereof and compositions containing the same | |
| CZ2000295A3 (cs) | Deriváty streptograminu, způsob jejich přípravy a prostředky, které je obsahují | |
| DE60125977T2 (de) | Streptogramin-derivate, deren herstellung und die sie enhaltende zusammensetzungen | |
| KR100209972B1 (ko) | 아글루코테이코플라닌으로부터 유도되는 헥사펩티드 및 그의 제조방법 | |
| WO2001007467A1 (fr) | Derives de streptogramines, leur preparation et les compositions qui les contiennent | |
| JP2001527076A (ja) | 海綿動物から単離されるアスマリンａ及びｂを含む細胞毒性アルカロイド誘導体 | |
| MXPA98001665A (en) | Polymorphoses of profarmaco of 6-n- (l-ala-l-ala) -trovafloxacin, procedure for its preparation and use of mis |