JP2004059542A - 海綿由来抗真菌性抗生物質 - Google Patents
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Abstract
【課題】抗真菌剤として有用な新規化合物の提供。
【解決手段】本発明者らは、海綿に含まれる生理活性物質について鋭意探索した結果、熱海湾産海綿スティリサ アフ マサ（Ｓｔｙｌｉｓｓａ ａｆｆ． ｍａｓｓａ （Ｃａｒｔｅｒ））から、グアニジン部分構造を有する新規な多環系化合物を単離することに成功し、本発明を完成した。本発明化合物は抗真菌活性を有することから、当該化合物を有効成分として含有する医薬組成物、特に抗真菌剤として有用である。
【選択図】 なし
【解決手段】本発明者らは、海綿に含まれる生理活性物質について鋭意探索した結果、熱海湾産海綿スティリサ アフ マサ（Ｓｔｙｌｉｓｓａ ａｆｆ． ｍａｓｓａ （Ｃａｒｔｅｒ））から、グアニジン部分構造を有する新規な多環系化合物を単離することに成功し、本発明を完成した。本発明化合物は抗真菌活性を有することから、当該化合物を有効成分として含有する医薬組成物、特に抗真菌剤として有用である。
【選択図】 なし
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬、特に抗真菌剤として有用な、海綿抽出成分である新規多環系化合物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
１９５０年代以降の抗生物質に関する研究開発の急速な進歩及びその広範な普及により、細菌性の感染症の多くが駆逐されるに至っている。その一方で、平素は無害な弱病原性微生物による感染症（日和見感染）が近年大きな問題となりつつある。このような日和見感染症は、（１）免疫不全症や悪性腫瘍等の疾病又は免疫抑制剤や抗炎症剤等の投与によって免疫機能が低下した場合、（２）抗生物質投与による共生菌の抑制から生じる菌交代、（３）医療機関内におけるいわゆる院内感染等がその原因とされる。このような日和見感染の中でも真菌症がその多くを占めている。従来、真菌感染症治療剤として、アンフォテリシンＢ、グリセオフルビン、ナイスタチン、ケトコナゾール、フルコナゾール等が使用されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、前述のように近年真菌症が増大する中で、治療剤として有用な海綿由来の新規抗真菌性抗生物質の提供を目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、海綿に含まれる生理活性物質について鋭意探索した結果、熱海湾産海綿スティリサ アフ マサ（Ｓｔｙｌｉｓｓａ ａｆｆ． ｍａｓｓａ （Ｃａｒｔｅｒ））から優れた抗真菌活性を有する新規な多環系化合物を単離することに成功し本発明を完成した。
即ち、本発明は下記一般式（Ｉ）で示される多環系化合物又はその塩に関する。更に、本発明は、当該化合物を有効成分として含有する医薬組成物、特に抗真菌剤にも関する。
【０００５】
【化２】
【０００６】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明の多環系化合物は、海綿の１種であるスティリサ アフ マサから常法により入手することができる。以下、本発明化合物の単離方法を説明する。
【０００７】
（単離法）
本発明化合物の海綿からの単離は、天然物から生理活性物質を単離する際の通常の抽出、精製の手段を適宜利用して行うことができる。本発明化合物は、メタノールやエタノール等のアルコール類に溶け易いことから、海綿からアルコール類等の溶媒で抽出するのが好ましい。また、本発明化合物は水やジエチルエーテル等の有機溶剤には溶解するが、ヘキサンには溶解しにくいことから、水とジエチルエーテル、或いはメタノールとヘキサン等による分液操作により、抽出精製することができる。当該メタノールは、水との混合溶媒を使用することもできる。
また、活性成分を含む画分を適当な担体に接触させることにより活性成分を吸着させ、次いで適当な溶媒で溶出することにより活性を有する本発明化合物を精製することができる。好ましくは、セファデックス（登録商標）ＬＨ−２０、アンバーライト（登録商標）ＸＡＤ−２、ダイヤイオン（登録商標）ＨＰ−２０、ダイヤイオン（登録商標）ＣＨＰ−２０、又はダイヤイオン（登録商標）ＳＰ−９００のような多孔性吸着樹脂に接触・吸着させ、次いでメタノール、エタノール、アセトン、ブタノール、アセトニトリル、クロロホルム等の有機溶媒又は水、或いはそれらの混合液を用いて、本発明化合物を溶出させることができる。このとき有機溶媒と水の混合比率を段階的に又は連続的に変化させることが有利な場合がある。また、本発明化合物含有画分は、シリカゲル、ＯＤＳ等を用いたカラムクロマトグラフィー、遠心液々分配クロマトグラフィー、ＯＤＳを用いた高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等の当業者に自明の各種精製法によっても精製することができる。これらの各種操作法を適宜組み合わせて行うことが、純粋な化合物を分離精製するうえで有利な場合がある。
【０００８】
本発明化合物は、２カ所のグアニジン部分構造を有し、その二重結合の非局在化による互変異性体が、或いはプロトン化されグアニジニウムとしてカチオンの非局在化による互変異性体が存在するが、それらの異性体の分離したもの、あるいは混合物をも包含する。
さらに、本発明化合物は、酸付加塩を形成することができる。かかる塩としては、製薬学的に許容される塩であり、具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、或いは、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マイレン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸等が挙げられる。
また、本発明化合物は不斉炭素原子を有するので、これに基づく立体異性体（ラセミ体、光学異性体、ジアステレオマー等）が存在する。本発明は、これらの立体異性体の混合物もしくは単離されたものを包含する。また、本発明は、本発明化合物の水和物、各種溶媒和物等も含まれる。更に、本発明には結晶多形などの本発明化合物の結晶をも包含する。
【０００９】
本発明化合物を有効成分として含有する製剤は通常製剤化に用いられる担体や賦形剤、その他の添加剤を用いて調製される。
投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、あるいは静注、筋注等の注射剤、坐剤、経皮剤、経鼻剤あるいは吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、本発明化合物又はその塩が、少なくとも一つの不活性な賦形剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えばステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤やカルボキシメチルスターチナトリウム等の崩壊剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性コーティング剤で被膜してもよい。
【００１０】
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な溶剤、例えば精製水、エタノールを含む。この組成物は不活性な溶剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁化剤のような補助剤、甘味剤、矯味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤を含む。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。非水性の溶剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート８０（商品名）等がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解、懸濁して使用することもできる。
投与量は症状、投与対象の年齢、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定されるが、通常、成人１日当たり経口投与の場合、０．１〜５００ ｍｇ、非経口投与の場合、０．０１〜１００ ｍｇ程度が適当であり、これを１日に１回乃至複数回投与する。投与量は種々の条件で変動するので、上記投与量範囲より少ない量で十分な場合もある。
【００１１】
【実施例】
以下、実施例に基づき本発明を更に詳細に説明する。本発明化合物は下記実施例に限定されるものではない。
実施例１
熱海湾産海綿スティリサ アフ マサ（Ｓｔｙｌｉｓｓａ ａｆｆ． ｍａｓｓａ （Ｃａｒｔｅｒ））９００ ｇ（湿重量）をメタノールで抽出し、抽出物を濃縮後、水とジエチルエーテルで二層分配した。ジエチルエーテル層を濃縮後ヘキサンと９０％メタノールで二層分配した。水層と９０％メタノール層を合一し、水−メタノール系を用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーで分画した。１００％メタノール溶出画分をメタノールを移動相としてセファデックス ＬＨ−２０を用いたゲル濾過後、逆相ＨＰＬＣ（５Ｃ１８ ＣｏｓｍｏｓｉｌＡＲ−ＩＩ， ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ （５３：４７：０．０５））で分画した結果、下記構造を有する本発明化合物（Ｉａ）５６．８ ｍｇ （対湿重量収率６．３１ ｘ １０−３％）をトリフルオロ酢酸塩として得た。
本発明化合物（Ｉａ）の化学構造式と物理化学的性状を以下に示す。なお、本発明化合物（Ｉａ）の、２個のグアニジン部分がプロトン化されたジカチオン成分をスティリサディン（ｓｔｙｌｉｓｓａｄｉｎｅ）と命名した。
【００１２】
【化３】
色および形状：黄色油状；
比旋光度：［α］１６．５ Ｄ −１１．８°（ｃ ０．１； ＭｅＯＨ）；
分子式：Ｃ２２Ｈ２４Ｂｒ４Ｎ１０Ｏ５・２Ｃ２ＨＦ３Ｏ２；
高分解能ＦＡＢＭＳ：ｍ／ｚ ８２８．８７３５ （［Ｍ＋Ｈ］＋； Ｃ２２Ｈ２５ ７９Ｂｒ２ ８１Ｂｒ２Ｎ１０Ｏ５， Δ ３．３ ｍｍｕ）；
ＵＶ吸収（ＭｅＯＨ）：λｍａｘ（ε） ２７８ ｎｍ （ε ２０，０００）
ＮＭＲデータ：ＣＤ３ＯＨ／トリフルオロ酢酸（３７０：２）中で測定したデータを表１に示す。なお、表中ａ）は、１Ｈ／１５Ｎ ＨＳＱＣ 及び １Ｈ／１５Ｎ ＨＭＢＣ スペクトルデータより求めたケミカルシフト値を示す。
【００１３】
【表１】
【００１４】
実施例２
本発明化合物の抗真菌活性
クリプトコッカス ネオホルマンスＴＩＭＭ０３６２に対する本発明化合物（Ｉａ）の抗真菌活性を、ＮＣＣＬＳ（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｆｏｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ）文書Ｍ２７−Ａ記載に準じて測定を行った。その結果、本発明化合物（Ｉａ）の最小生育阻止濃度（ＭＩＣ）は、クリプトコッカス ネオホルマンスＴＩＭＭ０３６２に対して３２μｇ／ｍｌを示した。
【００１５】
【発明の効果】
本発明化合物、好ましくは本発明化合物（Ｉａ）は、ヒト病原菌であるクリプトコッカス ネオホルマンスに対して抗真菌活性を示し、医薬、特に抗真菌剤として有用である。
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬、特に抗真菌剤として有用な、海綿抽出成分である新規多環系化合物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
１９５０年代以降の抗生物質に関する研究開発の急速な進歩及びその広範な普及により、細菌性の感染症の多くが駆逐されるに至っている。その一方で、平素は無害な弱病原性微生物による感染症（日和見感染）が近年大きな問題となりつつある。このような日和見感染症は、（１）免疫不全症や悪性腫瘍等の疾病又は免疫抑制剤や抗炎症剤等の投与によって免疫機能が低下した場合、（２）抗生物質投与による共生菌の抑制から生じる菌交代、（３）医療機関内におけるいわゆる院内感染等がその原因とされる。このような日和見感染の中でも真菌症がその多くを占めている。従来、真菌感染症治療剤として、アンフォテリシンＢ、グリセオフルビン、ナイスタチン、ケトコナゾール、フルコナゾール等が使用されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、前述のように近年真菌症が増大する中で、治療剤として有用な海綿由来の新規抗真菌性抗生物質の提供を目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、海綿に含まれる生理活性物質について鋭意探索した結果、熱海湾産海綿スティリサ アフ マサ（Ｓｔｙｌｉｓｓａ ａｆｆ． ｍａｓｓａ （Ｃａｒｔｅｒ））から優れた抗真菌活性を有する新規な多環系化合物を単離することに成功し本発明を完成した。
即ち、本発明は下記一般式（Ｉ）で示される多環系化合物又はその塩に関する。更に、本発明は、当該化合物を有効成分として含有する医薬組成物、特に抗真菌剤にも関する。
【０００５】
【化２】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明の多環系化合物は、海綿の１種であるスティリサ アフ マサから常法により入手することができる。以下、本発明化合物の単離方法を説明する。
【０００７】
（単離法）
本発明化合物の海綿からの単離は、天然物から生理活性物質を単離する際の通常の抽出、精製の手段を適宜利用して行うことができる。本発明化合物は、メタノールやエタノール等のアルコール類に溶け易いことから、海綿からアルコール類等の溶媒で抽出するのが好ましい。また、本発明化合物は水やジエチルエーテル等の有機溶剤には溶解するが、ヘキサンには溶解しにくいことから、水とジエチルエーテル、或いはメタノールとヘキサン等による分液操作により、抽出精製することができる。当該メタノールは、水との混合溶媒を使用することもできる。
また、活性成分を含む画分を適当な担体に接触させることにより活性成分を吸着させ、次いで適当な溶媒で溶出することにより活性を有する本発明化合物を精製することができる。好ましくは、セファデックス（登録商標）ＬＨ−２０、アンバーライト（登録商標）ＸＡＤ−２、ダイヤイオン（登録商標）ＨＰ−２０、ダイヤイオン（登録商標）ＣＨＰ−２０、又はダイヤイオン（登録商標）ＳＰ−９００のような多孔性吸着樹脂に接触・吸着させ、次いでメタノール、エタノール、アセトン、ブタノール、アセトニトリル、クロロホルム等の有機溶媒又は水、或いはそれらの混合液を用いて、本発明化合物を溶出させることができる。このとき有機溶媒と水の混合比率を段階的に又は連続的に変化させることが有利な場合がある。また、本発明化合物含有画分は、シリカゲル、ＯＤＳ等を用いたカラムクロマトグラフィー、遠心液々分配クロマトグラフィー、ＯＤＳを用いた高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等の当業者に自明の各種精製法によっても精製することができる。これらの各種操作法を適宜組み合わせて行うことが、純粋な化合物を分離精製するうえで有利な場合がある。
【０００８】
本発明化合物は、２カ所のグアニジン部分構造を有し、その二重結合の非局在化による互変異性体が、或いはプロトン化されグアニジニウムとしてカチオンの非局在化による互変異性体が存在するが、それらの異性体の分離したもの、あるいは混合物をも包含する。
さらに、本発明化合物は、酸付加塩を形成することができる。かかる塩としては、製薬学的に許容される塩であり、具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、或いは、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マイレン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸等が挙げられる。
また、本発明化合物は不斉炭素原子を有するので、これに基づく立体異性体（ラセミ体、光学異性体、ジアステレオマー等）が存在する。本発明は、これらの立体異性体の混合物もしくは単離されたものを包含する。また、本発明は、本発明化合物の水和物、各種溶媒和物等も含まれる。更に、本発明には結晶多形などの本発明化合物の結晶をも包含する。
【０００９】
本発明化合物を有効成分として含有する製剤は通常製剤化に用いられる担体や賦形剤、その他の添加剤を用いて調製される。
投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、あるいは静注、筋注等の注射剤、坐剤、経皮剤、経鼻剤あるいは吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、本発明化合物又はその塩が、少なくとも一つの不活性な賦形剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えばステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤やカルボキシメチルスターチナトリウム等の崩壊剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性コーティング剤で被膜してもよい。
【００１０】
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な溶剤、例えば精製水、エタノールを含む。この組成物は不活性な溶剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁化剤のような補助剤、甘味剤、矯味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤を含む。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。非水性の溶剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート８０（商品名）等がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解、懸濁して使用することもできる。
投与量は症状、投与対象の年齢、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定されるが、通常、成人１日当たり経口投与の場合、０．１〜５００ ｍｇ、非経口投与の場合、０．０１〜１００ ｍｇ程度が適当であり、これを１日に１回乃至複数回投与する。投与量は種々の条件で変動するので、上記投与量範囲より少ない量で十分な場合もある。
【００１１】
【実施例】
以下、実施例に基づき本発明を更に詳細に説明する。本発明化合物は下記実施例に限定されるものではない。
実施例１
熱海湾産海綿スティリサ アフ マサ（Ｓｔｙｌｉｓｓａ ａｆｆ． ｍａｓｓａ （Ｃａｒｔｅｒ））９００ ｇ（湿重量）をメタノールで抽出し、抽出物を濃縮後、水とジエチルエーテルで二層分配した。ジエチルエーテル層を濃縮後ヘキサンと９０％メタノールで二層分配した。水層と９０％メタノール層を合一し、水−メタノール系を用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーで分画した。１００％メタノール溶出画分をメタノールを移動相としてセファデックス ＬＨ−２０を用いたゲル濾過後、逆相ＨＰＬＣ（５Ｃ１８ ＣｏｓｍｏｓｉｌＡＲ−ＩＩ， ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ （５３：４７：０．０５））で分画した結果、下記構造を有する本発明化合物（Ｉａ）５６．８ ｍｇ （対湿重量収率６．３１ ｘ １０−３％）をトリフルオロ酢酸塩として得た。
本発明化合物（Ｉａ）の化学構造式と物理化学的性状を以下に示す。なお、本発明化合物（Ｉａ）の、２個のグアニジン部分がプロトン化されたジカチオン成分をスティリサディン（ｓｔｙｌｉｓｓａｄｉｎｅ）と命名した。
【００１２】
【化３】
比旋光度：［α］１６．５ Ｄ −１１．８°（ｃ ０．１； ＭｅＯＨ）；
分子式：Ｃ２２Ｈ２４Ｂｒ４Ｎ１０Ｏ５・２Ｃ２ＨＦ３Ｏ２；
高分解能ＦＡＢＭＳ：ｍ／ｚ ８２８．８７３５ （［Ｍ＋Ｈ］＋； Ｃ２２Ｈ２５ ７９Ｂｒ２ ８１Ｂｒ２Ｎ１０Ｏ５， Δ ３．３ ｍｍｕ）；
ＵＶ吸収（ＭｅＯＨ）：λｍａｘ（ε） ２７８ ｎｍ （ε ２０，０００）
ＮＭＲデータ：ＣＤ３ＯＨ／トリフルオロ酢酸（３７０：２）中で測定したデータを表１に示す。なお、表中ａ）は、１Ｈ／１５Ｎ ＨＳＱＣ 及び １Ｈ／１５Ｎ ＨＭＢＣ スペクトルデータより求めたケミカルシフト値を示す。
【００１３】
【表１】
実施例２
本発明化合物の抗真菌活性
クリプトコッカス ネオホルマンスＴＩＭＭ０３６２に対する本発明化合物（Ｉａ）の抗真菌活性を、ＮＣＣＬＳ（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｆｏｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ）文書Ｍ２７−Ａ記載に準じて測定を行った。その結果、本発明化合物（Ｉａ）の最小生育阻止濃度（ＭＩＣ）は、クリプトコッカス ネオホルマンスＴＩＭＭ０３６２に対して３２μｇ／ｍｌを示した。
【００１５】
【発明の効果】
本発明化合物、好ましくは本発明化合物（Ｉａ）は、ヒト病原菌であるクリプトコッカス ネオホルマンスに対して抗真菌活性を示し、医薬、特に抗真菌剤として有用である。
Claims (1)
- 下記式（Ｉ）で示される多環系化合物又はその製薬学的に許容される塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2002223419A JP2004059542A (ja) | 2002-07-31 | 2002-07-31 | 海綿由来抗真菌性抗生物質 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2002223419A JP2004059542A (ja) | 2002-07-31 | 2002-07-31 | 海綿由来抗真菌性抗生物質 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2004059542A true JP2004059542A (ja) | 2004-02-26 |
Family
ID=31943176
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2002223419A Withdrawn JP2004059542A (ja) | 2002-07-31 | 2002-07-31 | 海綿由来抗真菌性抗生物質 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2004059542A (ja) |
-
2002
- 2002-07-31 JP JP2002223419A patent/JP2004059542A/ja not_active Withdrawn
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