KR930003494B1 - 프리스티나마이신iib유도체의제법 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 하기 일반식(I)의 신규한 프리스티나마이신 IIB유도체 및 그들의 산부가염의 제법에 관한 것이다.
일반식(I)에서, R은 -설폭사이드나 설폰형태의 유황, 산호 및 질소로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 다른 헤테로원자를 함유할 수 있으며 알킬에 의해 치환되었거나 혹은 비치환된 질소-함유 4-7각 헤테로사이클릭 고리라디칼을 나타내거나,또는
-페닐, 고리원자가 3-6개인 사이클로알킬아미노, 고리원자가 3-6개인 N-알킬-N-사이클로 알킬아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 디알킬카바모일옥시라디칼(후자 2개 라디칼의 일부분들은 그들이 부착되어 있는 질소원자와 함께 결합되지 않거나 또는 결합되어, 질소, 산소 및 설폭사이드나 설폰형태의 유황으로부터 선택된 또 다른 헤테로원자를 함유할 수 있으며 알킬에 의해 치환 또는 비치환된 포화 또는 불포화 4-7 각 헤테로사이클릭고리를 형성한다)로 부터 선택된 1 또는 2개의 라디칼에 의해 치환된 탄소수 2-4의 알킬, 또는 질소, 산소 및 설폭사이드나 설폰형태의 유황으로부터 선택된 1 또는 2개의 다른 헤테로원자를 함유할 수 있으며, 알킬에 의해 치환 또는 비치환된 하나 또는 그 이상의 질소 함유 4-7 각 헤테로사이클릭 고리에 의해 치환된 탄소수 2-4의 알킬을 나타내며(헤테로 사이클릭 고리는 고리의 탄소원자에 의하여 이 알킬에 연결됨), 이때 상기한 알킬쇄에 의해 운반된 적어도 하나의 치환분은 염을 형성할 수 있는 질소-함유 치환분이거나 또는 ((S)-1메틸-2-피롤리디닐)메틸 라디칼이며 n은 1 또는 2이다.
상기 언급된 알킬라디칼 및 성분은 직쇄 또는 분지쇄로서 별도로 언급이 없는 한 1-10개의 탄소원자를 함유한다.
일반식(I)의 생성물은 이성체를 가지며 그들의 이성체 및 혼합물도 본 발명의 범주에 포함된다.
R이 헤테로사이클릭라디칼을 나타내는 경우 이 라디칼은 예컨대 3-아제티디닐, 3-피롤리디닐, 3- 또는 4-피페리딜 또는 3- 또는 4-아제피닐로 부터 선택될 수 있다.
R이 헤테로사이클릭 고리라디칼에 의해 치환된 알칼라디칼을 나타내는 경우 헤테로사이클릭고리라디칼은 예컨대 상기 언급된 라디칼 이나 2-아제티디닐, 2-피롤리디닐, 2-피페리딜, 2-아제피닐, 피페라지닐, 4-알킬피페라지닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴 또는 이미다졸릴 라디칼로 선택될 수 있다.
R이, 알킬성분이 그들이 부착되어 있는 질소원자와 함께 헤테로사이클릭고리를 형성하는 디알킬아미노 또는 디알킬카바모일 옥시라디칼을 함유하는 경우 이 고리는 예컨대 1-아제티디닐, 1-피롤리디닐, 피페리디노, 1-아제피닐, 모르폴리노, 설폭사이드나 설폰형태의 티오모르폴리노, 1-피페라지닐, 4-알킬-1-피페라지닐, N-아킬-1-호모피페라지닐 또는 1-이미다졸릴로 부터 선택될 수 있다.
일반식(I)의 하기 화합물들을 특정예로 들 수 있다.
-26-(3-아제티디닐)설피닐프리스티나마이신 IIB
-26-(1-메틸-3-아제티디닐)설피닐프리스티나마이신 IIB
-26-(1-에틸-3-아제티디닐)설피닐프리스티나마이신 IIB
-26-(1-이소프로필-3-아제티디닐)설피닐프리스티나마이신 IIB
-26-(3-피롤리디닐)설피닐프리스티나마이신 IIB
-26-(1-메틸-3-피롤리디닐)설피닐프리스티나마이신 IIB
-26-(1-메틸-3-피롤리디닐)설피닐프리스티나마이신 IIB
-26-(1-이소프로필-3-피롤리디닐)설피닐프리스티나마이신 IIB
-26-(3-피페리딜)설피닐프리스티나마이신 IIB
-26-(1-메틸-3-피페리딜)설피닐프리스티나마이신 IIB
-26-(1-에틸-3-피페리딜)설피닐프리스티나마이신 IIB
-26-(4-피페리딜)설피닐프리스티나마이신 IIB
-26-(1-메틸-4-피페리딜)설피닐프리스티나마이신 IIB
-26-(1-에틸-4-피페리딜)설피닐프리스티나마이신 IIB
-26-(3-아제피닐)설피닐프리스티나마이신 IIB
-26-(4-아제피닐)설피닐프리스티나마이신 IIB
-26-(2-사이클로프로필아미노에틸)설피닐프리스티나마이신 IIB
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-26-(N-사이클로헥실-N-메틸-2-아미노에틸)설피닐프리스티나마이신 IIB
-26-(2-메틸아미노에틸)설피닐프리스티나마이신 IIB
-26-(2-에틸아미노에틸)설피닐프리스티나마이신 IIB
-26-(2-프로필아미노에틸)설피닐프리스티나마이신 IIB
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-26-(2-사이클로프로필아미노-1-메틸에틸)피닐프리스티나마이신 IIB
-26-(2-사이클로부틸아미노-1-메틸에틸)설피닐프리스티나마이신 IIB
-26-(2-사이클로펜틸아미노-1-메틸에틸)설피닐프리스티나마이신 IIB
-26-(사이클로헥실아미노-1-메틸에틸]설피닐프리스티나마이신 IIB
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-26-[2-(4-메틸-1-피페라지닐)-1-메틸에틸)설피닐프리스티나마이신 IIB
-26-[2-(4-메틸-1-호모피페라지닐)-1-메틸에틸)설피닐프리스티나마이신 IIB
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-26-[2-메틸-2-(2-피페리딜)에틸]설피닐프리스티나마이신 IIB
-26-(2-메틸-2-(3-피페리딜)에틸]설피닐프리스티나마이신 IIB
-26-(2-메틸-2-(4-피페리딜)에틸]설피닐프리스티나마이신 IIB
-26-[2-(2-아제피닐)-2-메틸에틸)설피닐프리스티나마이신 IIB
-26-[2-(3-아제피닐)-2-메틸에틸)설피닐프리스티나마이신 IIB
-26-[2-(4-아제피닐)-2-메틸에틸]설피닐프리스티나마이신 IIB
-26-[2-메틸-2-(3-퀴놀릴)에틸]설피닐프리스티나마이신 IIB
-26-[2-메틸-2-(4-퀴놀릴)에틸]설피닐프리스티나마이신 IIB
-26-[2-메틸-2(1,2,3,4-테트라하이드로-2-이소퀴놀릴)에틸)설피닐프리스티나마이신 IIB
-26-[2-(1-이소퀴놀릴)-2-메틸에틸)설피닐프리스티나마이신 IIB
-26-(이미다졸릴-메틸에틸)설피닐프리스티나마이신 IIB
-26-(2-디메틸아미노-3-페닐프로필)설피닐프리스티나마이신 IIB
-26-(2-디메틸아미노부틸)설피닐프리스티나마이신 IIB
-26-(3-아제티디닐)설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-(1-메틸-3-아제티디닐)설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-(1-에틸-3-아제티디닐)설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-(1-이소프로필-3-아제티디닐)설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-(3-피롤리디닐)설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-(1-메틸-3-피롤리디닐)설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-(1-에틸-3-필롤리디닐)설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-(1-이소프로필-3-피롤리디닐)설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-(3-피페리딜)설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-(1-메틸-3-피페리딜)설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-(1-에틸-3-피페리딜)설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-(4-피페리딜)설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-(1-메틸-4-피페리딜)설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-(1-에틸-4-피페리딜)설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-(3-아제피닐)설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-(4-아제피닐)설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-(2-사이클로프필아미노에틸)설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-(2-사이클로부틸아미노에틸)설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-(2-사이클로펜틸아미노에틸)설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-(2-사이클로헥실아미노에틸)설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-(N-사이클로헥실-N-메틸-2-아미노에틸)설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-(2-메틸아미노에틸)설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-(2-에틸아미노에틸)설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-(2-프로필아미노에틸)설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-(2-이소프로필아미노에틸)설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-(2-디이소프로필아미노카바모일옥시에틸)설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-[2-(4-메틸-1-피페라지딜)카바모일옥시에틸]설폰닐프리스티나마이신 IIB
-26-[2-(2-아제티디닐)에틸]설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-[2-(3-아제티디닐)에틸]설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-[2-(2-피롤리디닐)에틸]설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-[2-(3-피롤리디닐)에틸]설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-[2-(2-피페리딜)에틸]설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-[2-(3-피페리딜에틸]설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-[2-(4-피페리딜)]설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-[2-(2-아제피닐)에틸]설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-[2-(3-아제피닐)에틸]설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-[2-(4-아제피닐)에틸]설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-[2-(3-퀴놀릴)에틸]설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-[2-(4-퀴놀릴)에틸]설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-[2-(1,2,3,4-테트라하이드로-2-이소퀴놀릴)에틸]설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-[2-(1-이수퀴놀릴)에틸]설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-(2-이미다졸릴에틸)설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-(2-사이클로프로필아미노-1-메틸에틸)설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-(2-사이클로부틸아미노-1-메틸에틸)설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-(2-사이클로펜틸아미노-1-메틸에틸)설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-(2-사이클로헥실아미노-1-메틸에틸)설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-[2-(N-사이클로헥실-N-메틸아미노)-1-메틸에틸)설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-(2-메틸아미노-1-메틸에틸)설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-(2-에틸아미노-1-메틸에틸)설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-(1-메틸-2-프로필아미노에틸)설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-(2-이소프로필아미노-1-메틸에틸)설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-(2-부틸아미노-1-메틸에틸)설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-(2-이소부틸아미노-1-메틸에틸)설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-(1-메틸-2-n-데실아미노에틸)설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-(2-디메틸아미노-1-메틸에틸)설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-(2-디에틸아미노-1-메틸에틸)설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-(2-디프로필아미노-1-메틸에틸)설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-(2-디이소프로필아미노-1-메틸에틸)설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-(2-디부틸아미노-1-메틸에틸)설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-(2-디이소부틸아미노-1-메틸에틸)설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-[2-(N-에틸-N-메틸아미노)-1-메틸에틸]설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-[2-(1-아제티디닐)-1-메틸에틸]설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-[1-(메틸-2-(1-피롤리디닐)에틸)설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-[1-메틸-2-피페리디노에틸]설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-[2-(1-아제피닐)-1-메틸에틸)설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-(1-메틸-2-모르폴리노에틸)설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-[1-메틸-2-(1-피페라지닐)에틸)설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-[2-(4-메틸-1-피페라지닐)-1-메틸에틸]설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-[2-(4-메틸-1-호모피페라지닐-1메틸에틸]설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-[2-(1-이미다졸릴)-1-메틸에틸]설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-[2-(디메틸아미노카바모일옥시-1-메틸에틸)설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-(2-디에틸아미노카바모일옥시-1-메틸에틸)설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-(2-디이소프로필아미노카바모일옥시-1-메틸에틸)설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-[2-(4-메틸-1-피페라지닐)카바모일옥시-1-메틸에틸]설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-[2-(2-아제티디닐)-1-메틸에틸]설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-[2-(3-아제티디닐)-1-메틸에틸]설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-[1-메틸-2-(2-피롤리디닐)에틸]설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-[1-메틸-2-(3-피롤리디닐)에틸]설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-[1-메틸-2-(2-피페리디닐)에틸]설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-[1-메틸-2-(3-피페리디닐)에틸]설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-[1-메틸-2-(4-피페리딜)에틸]설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-[2-(2-아제피닐)-1-메틸 에틸]설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-[2-(3-아제피닐)-1-메틸 에틸]설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-[2-(4-아제피닐)-1-메틸 에틸]설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-[1-메틸-2-(3-퀴놀린) 에틸]설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-[1-메틸-2-(4-퀴놀린) 에틸]설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-[1-메틸-2-(1,2,3,4-테트라하이드로-2-이소퀴놀릴) 에틸]설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-[2-(1-이소퀴놀릴)-1-메틸 에틸]설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-[2-이미다졸리-1-메틸 에틸]설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-[2-사이클로프로필아미노-2-메틸 에틸]설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-[2-사이클로프로필아미노-2-메틸 에틸]설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-[2-사이클로부틸아미노-2-메틸 에틸]설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-[2-사이클로펜틸아미노-2-메틸 에틸]설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-[2-사이클로헥실아미노-2-메틸 에틸]설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-[2-(N-사이클로헥실-N-메틸아미노)-2-메틸 에틸]설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-[2-메틸아미노-2-메틸 에틸]설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-[2-에틸아미노-2-메틸 에틸]설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-[2-메틸-2-프로필아미노 에틸]설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-[2-(이소프로필아미노-2-메틸 에틸]설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-[2-부틸아미노-2-메틸 에틸]설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-[2-이소부틸아미노-2-메틸 에틸]설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-[2-메틸-2-n-데실아미노 에틸]설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-[2-디메틸아미노-2-메틸 에틸]설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-[2-디에틸아미노-2-메틸 에틸]설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-[2-디프로필아미노-2-메틸 에틸]설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-[2-디이소프로필아미노-2-메틸 에틸]설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-[2-디부틸아미노-2-메틸 에틸]설포닐프리스퍽m2-디이소프로필아미노-2-메틸 에틸]설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-[2-디부틸아미노-2-메틸 에틸]설포닐프리스풍0틸 아미노)-2-메틸 에틸]설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-[2-(1-아제티디닐)-2-메틸 에틸]설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-[2-메틸-2-(1-팔롤키디닐)에틸]설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-[2-메틸-2-피페리디노 에틸]설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-[2-(1-아제피닐)-2-메틸 에틸]설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-[2-메틸-2-보르폴리노 에틸]설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-[2-메틸-2-(1-피페라지닐)에틸]설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-[2-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-메틸 에틸]설포닐프리스티나마이신IIB
-26-[2-(4-메틸-1-호모피페라지닐)-2-메틸 에틸]설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-[2-(1-이미다졸릴)-2-메틸 에틸]설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-[2-디메틸아미노카바모일옥시-2-메틸 에틸]설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-[2-디에틸아미노카바모일옥시-2-메틸 에틸]설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-[2-디이소프로필아미노카바모일옥시-2-메틸 에틸]설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-[2-(4-메틸-1-피페라지닐)카바모일옥시-2-메틸 에틸]설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-[2-(2-아제리디닐)-2-메틸 에틸]설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-[2-(3-아제티디닐)-2-메틸 에틸]설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-[2-메틸-2-(2-피롤리디닐)에틸]설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-[2-메틸-2-(3-피롤리디닐)에틸]설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-[2-메틸-2-(2-피페리딜)에틸]설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-[2-메틸-2-(3-피페리딜)에틸]설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-[2-메틸-2-(4-피페리딜)에틸]설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-[2-(2-아제피닐)-2-메틸 에틸]설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-[2-(3-아제피닐)-2-메틸 에틸]설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-[2-(4-아제피닐)-2-메틸 에틸]설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-[2-메틸-2-(3-퀴놀릴)에틸]설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-[2-메틸-2-(4-퀴놀릴)에틸]설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-[2-메틸-2-(1,2,3,4-테트라하이드로-2-이소퀴놀릴)에틸]설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-[2-(1-이소퀴놀릴)-2-메틸 에틸]설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-[2-이미다졸릴-2-메틸 에틸]설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-[2-디메틸아미노-3-페닐프로필]설포닐프리스티나마이신 IIB
-26-[2-디메틸아미노부틸]설포닐프리스티나마이신 IIB
본 발명에 따라 일반식(I)의 생성물은 하기 일반식(III)의 프리스티나마이신 IIB유도체, 그의 염 또는 그의 보호유도체를 산화시켜 제조할 수 있다.
상기식에서
R은 상기 정의한 바와같으며 R이 유황함유 헤테로사이클릭 고리를 함유하는 경우 유황원자는 설파이드, 설폭사이드 또는 설폰형태일 수 있다.
반응은 일반적으로 임의로 그 자리에서 제조된 산화제에 의해 수성매체중에서 또는 유기용매 바람직하게는 염화 유기용매(예 ; 염화메틸렌, 1,2-디클로로-에탄 또는 클로로포름)또는 알콜(예 ; 메탄올 또는 t-부탄올)또는 이들 용매혼합물중에서 수행된다. 임의로 반응은 질소하에서 수행될 수 있다.
n=1인 일반식(I)의 생성물을 제조하기에 적당한 산화제중, 유기과산, 과카복실산, 과설폰산(예 ; 과초산, 과트리플루오로초산, 과포름산, 과벤조산, m-클로로퍼벤조산, p-니트로퍼벤조산, 과말레인산, 모노퍼프탈산, 과켐포산 또는 p-톨루엔퍼설폰산) 또는 무기과산(예 ; 과요드산 또는 과황산)을 들 수 있다.
n=2인 일반식(I)의 생성물을 제조하고자 하는 경우 공정은 일반식(II)의 생성물 염을 사용하여 이산화셀렌 및 과산화수소 존재하에 또는 상기 언급한 바와같은 과산 특히 과트리플루오로초산 또는 m-클로로과벤조산 존재하에 유리하게 수행된다.
일반식(II)의 프리스티나미이신 IIB의 유도체가 염형태로 사용되는 경우 유기 또는 무기산 바람직하게는 트리플루오로초산, 주석산, 초산, 벤조산 또는 염산에 의해 형성된 염을 사용한다.
일반식(II)의 생성물이 염이나 보호된 유도체 형태로 사용되는 경우 반응은 -40 -50℃에서 유리하게 수행된다.
n=1인 일반식(I)의 생성물을 제조하고자 하는 경우 -60- -40℃온도에서 알칼리금속 중탄산염(예 ; 중탄산나트륨)존재하에 일반식(II)의 프리스티나마이신 IIB유도체를 출발물질로 하여 조작하는 것도 유리하다.
R이 알킬아미노 또는 사이클로알킬아미노 치환분을 함유하는 경우 일반식(II)의 보호된 유도체를 사용하는 것도 가능하다. 이때 후자 화합물을 그 도입 및 제거나 나머지 분자에 영향을 미치지 않는 어떤 아민-보호기로 보호해줄 수 있으며 ; 수용액중에서 알칼리금속중탄산염(중탄산나트륨 또는 칼륨)으로 처리하여 반응후 제거될 수 있는 트리플루오로아세틸기를 사용하는 것이 유리하다.
일반식(II)의 생성물은 일반식(III)의 생성물을 하기 일반식(IV)의 생성물, 즉 프리스티나마이신 IIB와 반응 시켜 제조할 수 있다.
R-SH.................................................................(III)
상기식에서 R은 상기 정의한 바와 같다.
반응은 일반적으로 -30-50℃에서 메탄올 또는 에탄올 같은 알콜, 염화메틸렌, 1,2-디클로로에탄 또는 클로로포름 같은 염화용매 또는 이들 용매의 혼합물(예 ; 염화메틸렌/메탄올)과 같은 유기용매 중에서 수행된다.
때로 3급 아민 예컨대 트리에틸아민 또는 에탄올아민(예 ; 디메틸에탄올아민)존재하에 조작하는 것이 유리할 수 있다.
R이 반응을 간섭할 수 있는 2급 아민기 함유 라디칼을 나타내는 경우 이 기를 일반식 (III)의 생성물을 구조식(IV)의 생성물과 반응시키기 전에 미리 보호해주는 것이 필요하다는 것을 이 분야 숙련자라면 알 수 있을 것이다. 2급 아민관능기를 가변성 라디칼 형태로 보호해줄 수 있는 어떤 일반법이나 이 목적에 사용될 수 있다. 상기 언급된 바와 같이 제거될 수 있는 보호라디칼로서 트리플루오로아세틸 라디칼을 사용하는 것이 특히 유리하다. 그러나 이런 경우, 보호라디칼을 제거하는 것이 절대 필수적인 것은 아니며 산화반응에 보호유도체를 직접 사용할 수도 있다.
본 발명에 따라, n이 2인 일반식(I)의 생성물은 n이 1인 일반식(I)의 생성물을 산화시켜서도 제조할 수 있다.
반응은 일반식(II)의 프리스티나마이신IIB유도체를 출발물질로 한 n=2인 일반식(I)의 생성물을 제조하는데 사용된 상기 언급된 조건과 유사한 조건하에서 수행된다.
일반식(I)의 신규생성물은 공지된 방법에 의해 예컨대 결정화, 크로마토그라피 또는 산성 또는 염기성매체 중에서의 연속추출에 의해 정제될 수 있다. 알칼리매체중에서 시네르지스틴의 감응성을 아는 이분야 숙련자들은 "염기성매체"가 산부가염으로부터 모체물질을 유리시키기에 충분한 그런 알칼리성을 가진 매체 즉 pH가 8을 넘지 않는 그런 매체를 의미한다는 것을 알 수 있을 것이다.
발효에 의해 얻어진 시네르지스틴이 그람 양성균(연쇄 상구균, 포도상구균, 폐염구균 또는 장내구균) 및 그람 음성균(혈호균,임균,수막염군)으로 인한 많은 효소를 처리하는데 개업의사에 의해 크게 추구되어오던 제품이란 것은 잘 알려진 사실이다. 그러나, 이들 제품은 수성매체에 불용성이란 결점을 갖고 있으며 결국 젤라틴캅셀, 제피환 또는 정제형태로 경구투여에 의해서만 투여될 수 있다.
이런 불용성 문제 때문에 이들 제품의 활성 스펙트럼이 이들을 각종 경우 예컨데 혼수성 패혈증의 경우에 가치있게 적용되게 해주는데 반해 환자가 삼킬 수 없는 경우 특히 소아과 및 회복기의 환자에게 이들 공지된 시네르지스틴을 사용 한다는 것이 이제까지는 불가능했다.
본 발명에 따른 신규 생성물은 사용가능한 치료용량에서 일반적으로 염형태로 물에 용해될 수 있으며, 상승 효과에 의해 하기 일반식(V)의 가용성 시네르지스틴의 유도체 또눈 버지니아마이신 S 또는 프리스티나 마이신 IA의 항균활성을 높혀주는 이점을 갖고 있다.
상기식에서
Y는 수소 또는 디메틸아미노 라디칼을 나타내며
1)
는 단일 결합을 나타내며 Z과 R1은 수소원자를 나타내며 X는 하기 일반식(VI)의 라디칼을 나타내거나
-여기서 R2는 수소 원자를 나타내며, R3는 그 알킬라디칼이 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, N-알킬피페라지닐 또는 아제피닐환으로 부터 선택된 4-7각 헤테로 사이클릭 고리를 형성할 수 있는 카복시, 알킬옥시카보닐, 하이드록시, 알킬 아미노 또는 디알킬아미노 라디칼에 의해 임의로 치환된 알킬 라디칼이나 수소를 나타내거나 또는 R3는 3-7개의 탄소원자를 함유하는 사이클로알킬라디칼이나 또는 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘 및 아제핀 고리로부터 선택된 포화 4-7각 헤테로사이클릭 고리를 나타내며, 이때 이들 헤테로사이클릭 고리는 임의로 질소원자상이 알킬라디칼에 대해 치환될 수 있으며 -또는 R2는 포르밀 또는 알킬카보닐라디칼을 나타내며, R3는 그의 라디칼이 그들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피레라지닐, N-알킬피페라지닐 또는 아제피닐 고리로부터 선택된 4-6각 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있는 카복시, 알킬아미노 또는 디알킬아미노라디칼에 의해 치환된 알킬 라디칼을 나타내거나 또는 R3는 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘 및 아제핀 고리로부터 선택된 4-7각 헤테로 사이클릭 고리를 나타내며, 이들 헤테로 사이클릭 고리는 질소 원자상의 알킬 라디칼에 의해 치환될 수 있으며 -또는 R2와 R3는 동일하거나 상이한 것으로 그 알킬 라디칼이 그들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피펠라지닐, N-알킬피페라지닐 또는 아제피닐로부터 선택된 4-7각 헤테사이클릭 고리를 임의로 형성할 수 있는 카복시, 알킬옥시카보닐, 하이드록시, 알킬아미노 또는 디알킬아미노 라디칼에 의해 임의로 치환된 알킬 라디칼을 나타내며 ; -또는 R2와 R3는 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 알킬 라디칼에 의해 임의로 치환된, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모드풀린 및 피페라진 고리로부터 선택된 4-7각 헤테로 사이클릭 고리를 형성하며
2)
는 이중 결합을 나타내며, X는 산소 원자를 나타내며, Z는 하기 정의된 바와 같은 일반식(VII)의 라디칼을 나타내며
a) R1과 R5는 각기 수소 원자를 나타내며 R4는 3-피롤리디닐티오 또는 3-또는 4-피페리디닐티오라디칼(이들 라디칼은 알킬 라디칼에 의해 임의로 치환된다)을 나타내거나 또는 R4는 하나 또는 두개의 하이드록시설포닐, 알킬아미노, 또는 디알킬아미노 라디칼에 의해 치환된다)에 의해서나 또는 피페라지노(임의로 알킬 또는 메르캅토알킬 라디칼에 의해 치환된다) 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페리디노, 1-피롤리디닐, 2-, 3-, 또는 4-피페리딜 및 2-또는 3-피롤리디닐 라디칼(후자 2개 고리는 질소 원자상이 알킬 라디칼에 의해 임으로 치환된다)로 부터 선택된 1-2개의 고리에 의해서 치환된 알킬티오 라디칼을 나타내며 ;
b)또는 R1과 R5는 함께 공유 결합을 형성하며, R4는 3-피롤리디닐아미노, 3-또는 4-피페리디닐아미노, 3-피롤리디닐옥시, 3-또는 4-피페리딜 옥시, 3-피롤리디닐티오 또는 3-또는 4-피페리딜티오 라디칼을 나타내거나 (이들 라디칼들은 고리중에 있는 질소원자상이 알킬 라디칼에 의해 임의로 치환된다) 또는 R4는 하나 또는 2개의 하이드록시-설포닐, 알킬아미노, 디알킬아미노(임의로 디알킬아미노 라디칼에 의해 치환된), 트리알킬 암모니오 또는 4-또는 5-이미다졸릴 라디칼에 의해 치환되었거나 또는 피페라지노(알킬 또는 메르캅토알킬 라디칼에 의해 임의로 치환된), 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페리디노, 1-피롤리디닐, 2-, 3- 또는 4-피페리디닐 및 2- 또는 3-피롤리디닐 라디칼(마지막 2개 고리는 질소 원자상이 알킬 라디칼에 의해 임의로 치환된다)로 부터 선택된 1-2개 고리에 의해 치환된 알킬아미노, 알킬옥시 또는 알킬티오 라디칼을 나타내며, 일반식(V)의 부호들에 나타난 알킬 라디칼과알킬 성분은 1-5개의 탄소원자를 함유하며 직쇄나 또는 분지쇄이다.
일반식(V)인 시네르지스틴의 유도체중 몇몇은 이성체를 가질 수 잇다. 이들 이성체 및 이들 혼합물은 일반식(I)의 생성물과 유리한 관계를 가질 수 있다.
R2가 포르밀 또는 알킬카보닐 라디칼을 나타내는 것을 제외하곤 상기한 1)하에 정의된 일반식(V)의 생성물은 일반식(VIII)의 아민을 알칼리 금속 시아노 붕수소화물 존재하에 일반식(IX)의 시네르지스틴 상에 작용시켜 제조할 수 있다.
상기식에서
R2와 R3는 상기 정의한 바와같으며 Y는 수소원자(버지니아마이신 S) 또는 디메틸아미노라디칼(프리스티나마이신 IA)을 나타낸다.
공정은 0℃-반응 혼합물의 환류 온도, 바람직하게는 20℃에서 용해된 염화 수소 기체를 함유하는 알콜같은 유기 용매중에서 (메탄올성 염화수소 또는 에타올성 염화수소) 나트륨 시아노붕수소화물 같은 알칼리 금속 시아노붕수소화물 존재하에 일반식(VIII)의 아민 과량을 사용하여 수행된다.
반응은 분자사 같은 건조제 존재하에 유리하게 수행될 수 있다.
R2가 포르밀 또는 알킬카보닐 라디칼을 나타내며, R3가 그 알킬라디칼이 그들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 알킬피페라지닐 또는 아제피닐 고리로부터 선택된 4-7각 헤테로사이클릭 고리를 임의로 형성하는 카복시, 알킬아미노 또는 디알킬 아미노 라디칼에 의해 치환된 알킬 라디칼을 나타내거나 또는 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 및 아제핀 고리로부터 선택된 포화 4-7각 헤테로사이클릭 고리를 나타내는(이들 헤테로사이클릭 고리는 질소 원자상이 알킬 라디칼에 의해 치환될 수 있다)상기 1)에서와 같이 정의된 일반식(V)의 생성물은 하기 일반식 (X)의 생성물을 하기 일반식(XI의 생성물 상에 적용시켜 제조할 수 있다.
R6-CO-Q.....................................................(X)
상기식들에서
R6는 수소원자 또는 알킬 라디칼을 나타내며 Q는 할로겐 원자 또는 알킬카보닐옥시 라디칼을 나타내며 Y는 상기 정의한 바와 같으며 R3'는 상기 정의한 R3의 정의에 상응하는 정의를 갖는다.
반응은 트리에틸아민 같은 유기 염기나 중탄산나트륨 같은 알칼리금속탄산염 또는 중탄산염 같은 무기염기 같은 산수용체 존재하에 염화용매(염화메틸렌)나 에테르(테트라하이드로푸란)중이나 피리딘 같은 유기용매 중에서 수행되며 조작 온도는 0-80℃ 범위이다.
R3'가 2급 아민기를 함유하는 라디칼을 나타내는 경우 상기 기는 일반식(X)의 생성물을 일반식(XI)의 생성물과 반응시키기에 앞서 보호해야 한다. 보호는 일반식(II)인 생성물 제조시 앞서 언급했던 조건하에서 수행된다.
일반식(VIII)에서 R2및 /또는 R3가 2급 아민기를 함유하는 라디칼을 나타내는 경우 후자는 일반식(VIII)의 생성물을 보호해주어야 한다. 보호 및 탈보호를 상기 언급했던 대로 수행된다.
Y가 앞서 정의한 바와 같으며 다른 부호들이 상기 2)a)에서 정의된 바와같은 상기 2)에서와 같이 정의된 일반식(V)의 생성물은 하기 일반식(VII)의 생성물을 하기 일반식(VIII)상에 작용시켜 제조할 수 있다.
R4'-H........................................................................(XII)
조작은 메탄올 같은 알콜, 클로로포름 같은 염화용매, 또는 이들 용매의 혼합물 같은 유기 용매중에서 0℃-반응혼합물의 환류온도, 바람직하게는 20℃온도에서 수행된다.
일반식(XIII)의 생성물은 나트륨 시아노붕수소화물과 같은 알칼리금속 붕수소화물을 하기 일반식(XIV)의 생성물상에 작용시켜 제조할 수 있다.
상기식에서 Y는 상기 정의한 바와같다.
조작은 테트라하이드로푸란 같은 에테르나 예컨대 이소프로판올과 같은 알콜과 같은 유기용매 중에서 트리플루오로 초산 같은 산 존재하에 0℃-반응 혼합물의 환류 온도, 바람직하게는 20℃ 온도에서 일반적으로 수행된다.
일반식(XIV)의 생성물은 일반식(XV)의 생성물을 일반식(IX)의 생성물상에 작용시켜 얻을 수 있다.
상기식에서 X1은 알킬옥시라디칼을 나타내고, X2는 알킬옥시 또는 디메틸아미노라디칼을 나타내거나 또는 X1과 X2는 함께 디메틸아미노라디칼을 나타낸다.
실지로, t-부톡시비스(디메틸아미노)메틴을 일반식(IX)의 생성물과 반응시키는 것이 유리하며 공정은 1,2-디클로로에탄 같은 염화용매나 또는 아미드(예컨대 디메틸포름아미드)같은 유기용매중에서 0-80℃ 바람직하게는 20℃ 온도에서 수행된다.
일반식(XV)의 생성물은 문헌에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다(H.Bredereck et al., Chem.Ber., 101, 41 and 3058(1698) and Chem. Ber., 106, 3725(1973)).
Y가 상기 정의한 바와 같으며 다른 부호들이 R4가 2)b)에 정의된 바와 같이 임의로 치환된 3-피롤리디닐옥시, 3- 또는 4-피페리딜옥시 또는 알킬옥시라디칼을 나타내는 것을 제외하곤 상기 2)b)에서 정의된 바와 같은 일반식(V)의 생성물은 하기 일반식(XVI)의 생성물을 일반식(XIV)의 생성물상에 작용시켜 제조할 수 있다.
R4''-H (XVI)
상기식에서 R4''는 상기 R4에서와 같은 정의를 가지며 Y는 상기 정의한 바와 같다.
반응은 용매 존재 또는 부재하에 산(예컨대 초산 또는 초산과 촉매량의 트리플루오로초산과의 혼합물) 존재하에 0-50℃ 바람직하게는 20℃에서 유기매체중에서 수행된다.
적용가능한 경우 용매는 에테르(테트라하이드로푸란), 알콜(에탄올) 및 염화용매(염화메틸렌 또는 클로로포름) 같은 유기용매로부터 선택될 수 있다.
Y가 상기 정의한 바와 같으며 다른 부호들이 상기 2)b)에서 정의한 바와 같은 일반식(V)의 생성물은 하기 일반식(XVII)의 생성물을 하기 일반식(XVIII)인 생성물상에 작용시켜 제조할 수 있다.
R4'''-H (XVII)
상기식에서 R4'''는 2)b)의 R4와 같이 정의되며, Y는 상기 정의한 바와 같으며, Z1은 그 알킬성분이 직쇄 또는 분지쇄로서 1-4개 탄소원자를 함유하는 디알킬옥시 포스포릴옥시, 트리메틸실릴옥시, 아세틸옥시 또는 토실옥시를 나타내거나 또는 Z1은 염소원자를 나타낸다.
조작은 테트라하이드로푸란 같은 에테르, 에탄올 같은 알콜, 또는 염화용매(염화메틸렌이나 클로로포름같은 것)같은 유기용매중에서 20℃ 온도에서 보통 수행된다. 반응은 염기성 매체중에서 예컨대 나트륨 에톡사이드나 칼륨 t-부톡사이드 같은 알칼리금속 알콜레이트 또는 알칼리금속수소화물 존재하에 수행된다.
R4'''가 치환알킬옥시 또는 (헤테로사이클릭고리라디칼)옥시 라디칼과 상이한 경우 상기 언급했던 용매중 하나중에서 0-50℃ 온도에서 중성매체중에서, 또는 일반식(XIV)의 생성물상에 일반식(XVI)의 생성물을 작용시킬때 앞서 언급했던 것과 동일한 조건하에서 초산매체중에서 조작하는 것도 가능하다.
일반식(XVIII)의 생성물은 일반식(XIV)의 생성물을 산가수분해시켜 하기 일반식(XIX)의 생성물을 얻은후 α)일반식(XX)의 생성물을 작용시키거나 또는 β) 일반식(XXI)의 생성물을 작용시켜 Z1이 염소원자를 나타내는 일반식(XVIII)의 생성물을 얻음으로써 제조할 수 있다.
Z'-X (XX)
(C6H5)3PCl2(XXI)
상기식들에서 X는 할로겐원자를 나타내며, Z1'은 염소원자를 나타내는 것을 제외하곤 앞서 Z1에서 정의했던것과 동일한 정의를 가진다.
일반식(XIV)의 생성물은 일반식(XVIII)의 생성물로 가수분해시키는 것은 0.1N 염산수용액 같은 무기산 수용액을 사용하여 20℃에서 수행된다.
일반식 (XX)의 생성물과 일반식(XIX)의 생성물간의 반응은 일반적으로 트리에틸아민 같은 유기염기나 예컨대 중탄산나트륨이나 칼륨같은 알카릴금속탄산염 또는 중탄산염 같은 무기염기와 같은 산 수용체 존재하에 염화메틸렌 같은 유기용매중에서 수행된다. 조작은 일반식으로 -20+20℃ 온도에서 수행된다.
일반식(XXI)의 생성물과 일반식(XIX)의 생성물의 반응은 일반적으로 -20-+20℃에서 염화메틸렌 같은 염화용매중에서 일반적으로 수행된다.
일반식(III),(VIII)(XII),(XVI) 및 (XVII)의 생성물은 하기에서 언급된 방법이나 그와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다.
-G.G Urquart et al., Org.Synth., 21, 36(1941)
-A.I.Vogel, J.Chem.Soc, 1822(1948)
-J.H.Chapman and L.N.Owen, J.Chem.Soc., 579(1950)
-H.R.Snyder et al., J.Am.Chem.Soc., 69, 2672(1947)
-D.D.Reynolds et al., J.Org.Chem., 26,5125(1961)
-J.W.Haeffele et al., Proc.Sci.Toilet Goods Assoc., 32, 52(1959)
-H.Barrer et al., J.Org.Chem., 27, 641(1962)
-J.H.Biel et al., J.Amer.Chem.Soc., 77, 2250(1955);
R,R4',R4''또는 R4'''가 치환된 알킬티오 또는 (헤테로사이클릭 고리 라디칼)을 나타내는 일반식(III),(XII),(XVI)또는 (XVII)의 생성물을 처리할 경우;
-A.J.W.Headlee et al., J.Amer.Chem.Soc., 55, 1066(1933)
B.K.Campbell and K.N.Campbell, J.Amer.Chem.Soc., 60, 1372(1938)
-R.C.Elderfield et al., J.Amer.Chem.Soc., 68, 1579(1946);
R4'' 또는 R4'''가 치환알킬옥시 또는 (헤테로사이클릭고리 라디칼)옥시 라디칼을 나타내는 일반식(XVI) 또는 (XVII)의 생성물을 처리할 경우
-J.Amer.Chem.Soc., 54, 1499(1932) 및
-J.Amer.Chem.Soc., 54, 3441(1932)
R,R4'' 또는 R4'''가 치환알킬아미노라디칼인 일반식(III) 또는 (XVI) 또는(XVII) 또는 일반식(VIII)의 생성물을 처리할 경우
E.F.Elslager et al., J.Med.Chem., 17, 99(1974)
L.M.Werbel et al., J.Het.Chem., 10, 363(1973)
R,R4'' 또는 R4'''가 (헤테로사이클릭 고리 라디칼)아미노 라디칼인 일반식(III),(XVI) 또는 (XVII)의 생성물을 처리할 경우, 상기한 방법들에서 R,R2,R3,R4'',R4''또는 R'4''가 반응을 간섭할 수 있는 2급 아민을 함유하는 경우 이것은 나머지 분자에 영향을 미치지 않는 어떤 공지된 방법에 의해 우선 보호되어야 한다. 보호라디칼은 상기한 조건하에서 반응 후 제거된다.
적용가능한 경우 일반식(I)의 생성물 및/또는 일반식(V)의 생성물의 이성체들은 크로마토그라피나 고성능액체크로마토그라피에 의해 분리될 수 있다.
일반식(V)의 생성물은 앞서 일반식(I)의 생성물에서 언급했던 것과 같이 정제될 수 있다.
일반식(I)의 프리스티나마이신 IIB의 유도체 및 그들의 제약상 허용되는 염은 시험관내 및 생체내에서 특히 유리한 항균활성을 나타낸다.
시험관내에서, 일반식(I)의 생성물은 그들 스스로 4-100㎍/㎤의 농도에서 황색 포도상구균(Staphylococcus arueus Smith)에 대해 활성을 나타낸다. 또한 그들은 0.1-10㎍/㎤ 이상의 농도에서 프리스티나마이신 IA의 항균 활성에 대해 상승효과를 갖는다.
생체내에서, 일반식(I)의 생성물은 피하투여시 40mg/kg-300mg/kg 이상의 투여량에서 생쥐의 황색포도상구균(Smith)에 의한 실험적 감염에서 그들 스스로 활성을 나타낸다. 이들은 10-90%-90-10% 범위의 비율로 프리스티나마이신 IA와 혼합했을때 피하경로에서 8-200mg/체중 kg 투여량에서 항균 작용에 대해 상승효과를 갖는다.
LD50치로 표시되는 일반식(I)의 생성물의 급성독성은 보통 생쥐에서 피하경로의 경우 300mg/kg-1g/kg 이상의 범위이다.
특별히 관심을 끄는 생성물은 부호 R이 -알킬 라디칼에 의해 치환되었거나 비치환된 질소함유 5 또는 6각 헤테로사이클릭고리 라디칼을 나타내거나, 또는 -페닐, 고리원자가 3-6개인 사이클로알킬아미노 또는 N-알킬-N-사이클로 알킬아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 디알킬카바모일옥시(이들 후자 2개의 라디칼에서 알킬성분은 그들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 결합되지 않거나 또는 결합되어 질소, 산소 또는 설폭사이드나 설폰형태의 유황으로부터 선택된 또 다른 헤테로 원자를 함유할 수 있으며 알킬라디칼에 의해 치환되거나 비치환된 포화 또는 불포화 5 또는 6-각 헤테로사이클릭고리를 형성할 수 있다)로부터 선택된 1-2개 라디칼에 의해 치환되었거나, 또는 질소, 산소 또는 설폭사이드나 설폰형태의 유황으로부터 선택된 또 다른 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있으며 알킬에 의해 치환되거나 비치환된 질소함유 5 또는 6-각 헤테로사이클릭 고리에 의해 치환된 (이때, 헤테로사이클릭 고리는 고리의 탄소원자에 의하여 알킬에 연결됨), 2-4개의 탄소원자를 함유하는 알킬라디칼을 나타내며, 이때 상기한 알킬쇄에 의해 운반된 치환분 중 적어도 하나는 염을 형성할 수 있는 질소함유 치환분이며, n이 1또는 2인 일반식(I)의 생성물이며 ; 이들 생성물중 특히 활성인 것은 R이 페닐, 고리원자가 5 또는 6개인 사이클로알킬아미노 또는 N-알킬-N-사이클로알킬아미노, 1-4개의 탄소원자를 함유하는 알킬아미노 또는 디알킬아미노(여기서 알킬성분은 각기 1-3개의 탄소원자를 함유하며 그들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 포화 5 또는 6각 헤테로사이클릭고리를 형성한다)로부터 선택된 1-2개의 라디칼에 의해 치환된 2-4개의 탄소원자를 함유하는 알킬쇄를 나타내거나, 또는 R은 탄소수가 1-4인 알킬에 의해 치환되거나 비치환된 질소함유 5 또는 6각 헤테로사이클릭고리를 나타내며, 상기 알키쇄에 의해 운반된 적어도 하나의 치환분은 염을 형성할 수 있는 질소함유치환분이며 이 쇄에 의해 운반된 적어도 하나의 라디칼은 1-위치나 2-위치에 있게 되며 부호 n이 1 또는 2를 나타내는 일반식(I)의 생성물이다.
관심이 가장 집중되는 것은 하기 열거된 일반식(I)의 프리스티나마이신 IIB유도체이다.
-26-(2-디에틸아미노-1-메틸에틸)설피닐프리스티나마이신 IIB
-26-[(2R)2-디메틸아미노부틸]설피닐프리스티나마이신 IIB
-26-(2-디에틸아미노프로필)설피닐프리스티나마이신 IIB
-26-(2-디이소프로필아미노에틸)설포닐프리스티나마이신 IIB
치료용으로 사용되는 경우, 일반식(I)의 화합물들은 일찌기 공지되었던 시네르지스틴과 함께 염기 형태로 사용될 수 있거나, 본 발명에 따른 생성물의 주된 이점이 그들이 물에 용해될 수 있다는데 있기 때문에, 제약상 허용되는 염 형태나, 또는 용해도가, 생성된 용액이 적어도 치료활성 용량에 상응하는 양의 생성물을 함유(단일 용량에 적합한 부피로)하기에 충분한 경우 염기형태로 용해되는 일반식(V)의 시네르지스틴이나 공지된 시네르지스틴과 함께 제약상 허용되는 염형태로 사용하는 것이 특히 유리하다.
일반식(I)의 생성물 및 일반식(V)의 생성물 모두에서 언급될 수 있는 제약상 허용되는 염은 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 질산염, 인산염, 같은 무기산과의 부가염이나 아세테이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 말레이트, 후말레이트, 메탄설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 이세티오네이트 같은 유기산과의 부가염이나 또는 이들 화합물들의 치환유도체들이다. 제약상 허용되는 염으로서 알칼리금속(예 : 나트륨 및 칼륨염)과의 염, 알칼리토금속(예 : 마그네슘염)과의 염, 암모늄염 및 질소함유 유기염기(에탄올아민, 디에탄올아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 메틸아민, 프로필아민, 디이소프로필아민, N, N-디메틸에탄올아민, 벤질아민, 디벤질아민, 디사이클로헥실벤질아민, N-벤질-β-펜에틸아민, N, N'-디벤질에틸렌디아민, 벤즈히드릴아민, 알기닌, 로이신, 리신 또는 N-메틸글루카민)와의 부가염들도 들 수 있다.
Z이 일반식(VII)의 라디칼(R4가 트리알킬암모니오 라디칼)을 나타내는 일반식(V)의 생성물의 제약상 허용되는 염으로서 상기 기재된 음이온에 상응하는 4급 암모늄을 들 수 있다.
하기 실시예는 본 발명이 어떻게 실시되나를 보여준 것으로 어떤 제한을 내포하는 것은 아니다. 하기 실시예 및 참조실시예에서 나타난 생성물의 NMR 스펙트럼은 일반식(I)또는 일반식(V)의 생성물 모두에 공통된 일반적 특성 및 치환기에 따라 생성물 각각에 특수하게 나타난 개별적 특성을 나타낸 것이다. 변경 가능한 라디칼로 인해 나타난 개별적 특성만을 하기 실시예 및 참조실시예에 나타냈다.
일반식(I)의 생성물에서 모든 양성자는 하기 구조식(XXII)에 표시된 번호순서에 따라 표시했다.
일반식(V)의 시네르지스틴에서 모든 양성자들은 일반식(XXIII)에 표시된 번호순서에 따라 표시했다 ; 이 번호매김은 안테우니스등에 의해 추천된 것이다(by J.O.Anteunis et al., [Eur.J.Bio-chem., 58, 259(1975)].
별도로 언급이 없는한 모든 스펙트럼은 중수소클로로포름중에서 250MHz에서 기록했으며 화학적 이동은 테트라메틸실란 시그날에 대한 ppm으로 나타냈다. 사용된 약자는 하기와 같다.
s =단일선
d =이중선
t =삼중선
mt =다중선
m =미분할밴드
dd =이중선의 이중선
dt =삼중선의 이중선
ddd =이중선의 이중선의 이중선
dddd =이중선의 이중선의 이중선의 이중선
각종 이성체들은 NMR에서 관찰된 화학적 이동에 따라 임의로 분류했다.
n=1인 일반식(I)의 생성물에서 하기 특성을 가진 이성체들을 이성체 A1및 이성체 A2라 명명한다 : 약 1.7(s,33에서 -CH3) ; 약 3.8(s,17에서
) ; 〈5(d,-H27) 이성체 A2또는 〉5(d,-H27)이성체 A1; 약 5.50(광폭의 d,-H13) ; 약 6.20(d,-H11) ; 약 6.6(8에서
)
n=1인 일반식(I)의 생성물에서 하기 특성을 가진 이성체들을 이성체 B1및 이성체 B2라 명명한다. : 약 1.5(s,33에서 -CH3) ; 약 3.7 및 3.9(2d,17에서
); 약 4.8(mt, -H13) ;〈5(d,-H17)이성체 B2또는 〉5(d,-H17)이성체 B1; 약 5.70(AB 경계,-H11및 -H10) ; 약 7.7(8에서
) ; 약 7.8(s,-H20).
일반식(II)의 생성물에서 이성체 A는 NMR 특성이 일반식(I)의 생성물의 이성체 A1과 A2에 언급된 것과 동일한 NMR 특성을 가진 이성체를 일컫는 것으로, 27에 있는 H는 4.7(d,J
1Hz)로 특성지워진다.
일반식(II)의 생성물에서 이성체 B는 NMR 특성이 일반식 (I)의 생성물의 이성체 B1및 B2에 언급된 것과 동일한 NMR 특성을 가진 이성체를 일컫는 것으로, 27에 있는 H는 4.6(d,J
2.5Hz)으로 특성지워진다.
하기 실시예들에서, "플래시"크로마토그라피한 문헌에 기재된 방법에 따라 짧은 크로마토그라피컬럼이 사용되며 입자크기 범위 40-53㎛인 실리카를 사용하여 중간압(50kPa)하에서 조작되는 정제법을 의미한다[W.C.Still, M.Kahn and A.Mitra (J . O rh.Chem, 43, 2923(1978)].
하기 실시예들에서 따로 언급이 없는한 모든 생성물은 염산염형태로 적어도 2% 강도에서 용해될 수 있다.
[실시예 1]
트리플루오로초산(0.4cc)와 이어 85% 메타클로로벤조산(1.06g)을 온도를 0℃로 유지시키면서 질소분위기하 0℃에서 디클로로메탄(40cc)중에 용해된 26-(2-디이소프로필아미노에틸)티오프리스티나마이신 IIB(이성체 A)(3.59g)에 첨가했다. 25℃에서 20시간 교반한후 반응혼합물을 중탄산나트륨 포화수용액에 첨가했다. 유기상을 분리하고 이어 수상을 염화메틸렌(3×100cc)로 세척했다. 유기상을 합하여 황산마그네슘상에서 건조하고 여과하고 이어 30℃ 감압하에(2.7kPa) 농축건조시켜 황색고체(4.2g)을 얻고 이를 "플래시(flash)"크로마토그라피[(용출제 ; 클로로포름-메탄올(90-10용량비)]로 정제하여 20-cc 분획물을 수거했다. 분획물 22-28을 합하여 30℃ 감압하에 농축건조시켜 담황색고체를 얻고 이를 에틸에테르(10cc)중에서 교반했다. 얻어진 고체를 여과로 분리하여 155℃에서 용융하는 황색분말형태의 26-(2-디이소프로필아미노에틸)설피닐프리스티나마이신 IIB(이성체 A2)(0.62g)을 얻었다.
NMR 스펙트럼 : 0.90-1.15L mt, 32,31,30에서 -CH3,
], 1.76(s,33에서 -CH3), 2.75-3.15(mt,15에서
및
), 3.81(s,17에서
), 4.76(d,-H27), 5.51(d,-H13), 6.20(d,-H11), 6.48(m,8에서
), 8.13(s,-H20)
분획물 35-45를 합해 30℃ 감압하(2.7kPa)에 농축 건조시켜 담황색고체를 얻은후 에틸에테르(15cc)중에서 교반했다. 얻어진 고체를 여과로 분리하여 약 145℃에서 용융하는 담황색분말형태의 26-(2-디이소프로필아미노에틸)설피닐프리스티나마이신 IIB(80% 이성체 A1,20% 이성체 A2)(1.07g)을 얻었다.
NMR 스펙트럼(이성체 A1) : 1.72(s,33에서 -CH3), 2.70-3.15(mt,15에서
), 3.81(s,17에서 CH2), 5.26(d,-H27), 5.46(d,-H13), 6.15(d,-H11), 8.11(s,-H20) 26-(2-디이소프로필아미노에틸)티오프리스티나마이신 IIB는 하기와 같이 제조될 수 있다 ;
디클로로메탄(30cc)중에 용해된 2-디이소프로필아미노에탄디올(16g)을 질소분위기하에 -30℃에서 디클로로메탄(260cc)과 메탄올(520cc)의 혼합물중에 용해된 프리스티나마이신 IIA(52g)중에 적가했다. 용액을 -20℃에서 20시간 교반한후 30℃에서 감압하에(2.7kPa) 농축시켰다. 얻어진 고체를 초산에틸(2×1000cc)와 함께 교반한후 여과로 분리하고 이어 아세토니트릴(100cc)로부터 결정화시켰다. 결정을 여과로 분리하고 40℃에서 감압(90Pa)하에 건조시켰다. 이런 식으로 26-(2-디이소프로필아미노에틸)티오프리스티나마이신 IIB(이성체 A)(33.6g)을 약 122℃에서 용융하는 백색결정형태로 얻었다.
NMR 스펙트럼 : 1-1.15(mt,이소프로필 -CH3), 1.72(s,33에서 -CH3), 1.80-2.20(mt,-H25,-H25), 2.50-3(mt,
), 3.40(광폭의 d,-H26), 4.74(광폭의 s,-H27), 6.32(m,-NH8), 8.15(s,-H20)
2-디이소프로필아미노에탄디올은 문헌에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다[D.D.Reynolds, D.L.Fields and D.L.Johnson, J.Org.Chem , 26, 5125(1961)].
[실시예 2]
중탄산나트륨(1.22g)을 클로로포름(300cc)중에 용해된 26-(2-디이소프로필아미노에틸)티오프리스티나마이신 IIB(이성체 A)(10g)에 첨가했다. 혼합물을 -50℃로 냉각하고 클로로포름(100cc)중에 용해된 98%메타-클로로벤조산(2.98g)을 적가했다. 혼합물을 -50℃에서 2시간 15분 교반하고 포화중탄산나트륨 수용액을 거기 첨가했다. 25℃에서 15분간 교반한 후, 혼합물을 분리하고 이어 수상을 디클로로메탄(3×200cc)으로 세척했다. 유기상을 합하여, 황산마그네슘상에서 건조하고 여과하고 감압(2.7kPa)하에 30℃에서 농축건조시켜 백색다공성고체(10.62g)을 얻었다. 후자를 초산에틸(400cc)중에 용해시킨후 0.1N 염산수용액(140cc)으로 처리했다. 이어 pH 4.2 완충액(400cc)를 첨가하여 수상의 pH를 4.2로 조정했다.
수상을 여과하고 유기상을 pH 4.2완충액(400cc)으로 세척했다. 수상을 합하여 초산에틸(2×150cc)로 세척했다. 분리후 수상에 중탄산나트륨을 첨가하여 pH를 7-8로 조정하고 디클로로메탄(3×300cc)으로 세척했다. 유기상을 합하여 pH 7.5완충액(2×200cc)로 세척했다. 수상을 디클로로메탄(50cc)으로 세척하고 유기상을 합하고 황산마그네슘상에서 건조하고 여과하고 감압(2.7kPa) 하에 30℃에서 농축건조시켜 담황색고체(8.04g)을 얻고 에틸에테르(100cc)중에서 교반하고 여과하여 분리하고 40℃에서 감압(90Pa)하에 건조했다. 이 방법으로 26-(2-디이소프로필아미노에틸) 설피닐프리스티마이신 IIB(이성체 A2)(7.5g)을 약 158℃에서 용융하는 황색분말형태로 얻었으며 그 NMR 특성은 실시예 1의 것과 동일했다.
[실시예 3]
26-(2-디에틸아미노에틸) 티오프리스티나마이신 IIB(53.2g), 트리플루오르초산(6.25cc) 및 메타클로로벤조산(16.4g)을 출발물질로 사용하는 것을 제외하곤 실시예 1에 기재된 방법을 사용했다. 하기 도식에 따라 "플래쉬"크로마토그라피로 3회 연속 정제하여 분획물을 40cc 씩수거 했다. [용출제 : 클로로포름-메탄올(90-10용량비)]
정제도식
모든 경우에는, 회수된 분획물들은 30℃에서 감압(2.7kPa)하에 농축 건조시켰다.
뱃치 D를 에틸에테르(60cc)중에서 교반했다. 얻어진 고체를 여과하여 분리했다.
26-(2-디에틸아미노에틸) 설피닐프리스티나마이신 IIB(이성체 A2)(5g)을 약 172℃에서 용융하는 황색 분말형태로 얻었다.
NMR 스펙트럼 : 1.00-1.14(mt,32에서 -CH3+쇄 CH3), 1.75(s,33에서 -CH3), 2.55-3.20(mt,15에서
, 3.82(S,17에서
), 4.81(d,-H27), 5.51(d,-H13), 6.19(d,-H11), 6.46(dd,8에서
), 8.13(s,-H20)
뱃치 E를 에틸에테르(10cc)중에서 교반했다. 얻어진 고체를 여과하여 분리했다. 26-(2-디에틸아미노에틸) 설피닐프리스티나마이신 IIB(60% 이성체 A2), 15% 이성체A1, 12%이성체 B1, 13% 이성체 B2)(10.9g)을 얻었다.
NMR 스펙트럼 : 1.00-1.14(mt,A1및 A2의 32에서 -CH3및 -N(CH2CH3)2, 1.54(s,B1및 B2의 33에서 -CH3), 1.68(s,A1의 33에서 -CH3), 1.75(s,A2의 33에서 -CH3), 2.65-2.95(mt,A1의
및 H4), 2.55-3.20(mt, 15에서
,A2의 -H4및
), 3.77(AB 경계, A1의 17에서
), 3.82(s,A2의 17에서
), 4.81(d,A2의 -H17), 5.24 및 5.25(2d,A1및 B1의 -H27), 5.41(d,A1의 -H13), 5.51(d,A2의 -H13), 5.99 및 6(2d,B1의 -H6및 B2의 -H6), 6.11(d,A1의 -H11), 6.19(d,A2의 -H11), 6.46(dd,A2의 87에서
), 6.79(dd,A1의 8에서
), 7.82(s,B1및 B2의 -H20), 8.12(s,A1의 -H20), 8.13(s,A2와 -H2O).
26-(2-디에틸아미노에틸)티오프리스티나마이신 IIIB은 하기와 같이 제조할 수 있다.
디에틸아미노에탄티올(3.7g)의 염화메틸렌(15cc)중 용액을 프리스티나마이신 IIA(13.1g)의 메탄올 (150cc)중 현탁액에 첨가했다. 얻어진 용액을 약 20℃에서 18시간 교반하고 증류수(1500cc)에 부은후 ; 얻어진 혼합물을 염화메틸렌으로 3회(총 1000cc) 추출했다.
유기상을 합하여 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 이어 30℃감압(2.7kPa)하에서 농축건조시켰다. 얻어진 잔사를 "플래쉬"크로마토그라피 [용출제 : 클로로포름-메탄올(90-10용량비)로 정제하고 분획물 5-23을 30℃ 감압(2.7kPa)하에 농축건조시켜 26-(2-디에틸아미노에틸) 티오프리스티나마이신 IIB(12.4g)을 약 105℃에서 용융하는 황색분말형태로 얻었다.
NMR 스펙트럼 : 1.05(m,-N(CH2CH3)2+-H32), 1.05(S,-H33), 1.85-2.15(m,-H25,-H29), 2.60(q,-N(CH2CH3)2), 2.75(s,-S-CH2CH2-), 2.9(dd,ABX 시스템, -H15), 3.10(dd,ABX 시스템, -H15), 3.40(ddd,-H26), 3.80(s,-H17), 4.75(d,-H27), 5.5(d,H13), 6.15(d,-H11), 6.60(광폭의 s,8에서
), 8.10(s,-H20).
[실시예 4]
26-(2-디메틸아미노에틸) 티오프리스티나마이신 IIB
(5.5g), 트리플루오로초산(0.67cc), 메타-클로로퍼벤조산(1.8g)을 출발물질로 사용하고 플래시 크로마토그라피 [용출제 : 클로로포름-메탄올(90-10용량비)]로 정제한 후 분획물을 30cc씩 수거하고 분획물 23-40을 30℃ 감압(2.7kPa)하에 농축건조시키는 것을 제외하곤 실시예 ↓에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 26-(2-디메틸아미노에틸) 설피닐프리스티나마이신 IIA(70% 이성체 A2, 15% 이성체 A1, 7% 이성체 B1, 8% 이성체 B2)(0.4g)를 약 150℃에서 용융하는 황색분말형태로 얻었다.
NMR 스펙트럼(이성체 A2) : 1.77(s,33에서 -CH3), 2.41(s,-N(CH3)2), 2.70 내지 3.20(mt,
. 15에서
및 -H4), 3.82(s,17에서
), 4.84(mt,-H3및 -H27), 5.52(d,-H13), 6.19(d,-H1), 6.42(m,8에서
), 8.14(s,-H20).
26-(2-디메틸아미노에틸) 티오프리스티나마이신 IIIB은 하기와 같이 제조할 수 있다 :
프리스티나마이신 IIA(2.7g) 및 2-디메틸아미노 에탄디올(0.58g)을 출발물질로 사용하고 "플래시" 크로마토그라피 [(용출제 : 클로로포름-메탄올(90-10용량비)]로 정제한 후 분획물 11-17을 30℃(감압(2.7kPa)하에 농축건조시키는 것을 제외하곤 실시예 3에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 26-(2-디메틸아미노에틸) 티오프리스티나마이신 IIB(1.1g)을 약 100℃에서 용융하는 황색분말형태로 얻었다.
NMR 스펙트럼 : 2.35(s,6H : -N(CH3)2), 2.80(M,4H :
), 3.40(ddd,1H : -H26), 4.75(d,1H : -H27), 8.10(s,1H : -H20).
[실시예 5]
26(2-N-메틸-N-에틸아미노에틸)티오프리스티나마이신 IIA(90% 이성체체 A, 10% 이성체 B)(4.7g), 중탄산나트륨(1.22g) 및 98% 메타-클로로퍼벤조산(1.41g)을 출발물질로 사용하고 "플래시"크로마토그라피[용출제 : 디클로로메탄-메탄올(90-10용량비)]로 정제한 후 분획물을 20cc씩 수거하고 분획물 44-52를 30℃에서 감압(2.7kPa) 하에 농축건조시키는 것을 제외하곤 실시예 2에 기재된 것과 동일한 방법을 사용하여 황색고체(2.47g)을 얻은 후 이를 에틸에테르(50cc)중에서 교반하고, 여과로 분리하고 40℃에서 감압(90kPa)하에 건조시켰다. 이 방법으로 2-(N-메틸-N-에틸-2-아미노에틸)설퍼닐프리스티나마이신 IIB(이성체 A2)(2.3g)을 약 145℃에서 용융하는 황색분말 형태로 얻는다.
NMR 스펙트럼 : 1.09(t,
), 1.76(s,33에서 -CH3), 2.31(s,
), 2.54(mt,
), 2.80(mt, -H4), 2.70-3.10(mt,
), 2.92-3.12(2dd,15에서
), 3.24(mt,- H26), 3.82(s,17에서
), 4.82(s,-H27), 5.51(d,-H13), 6.40(dd,8에서
), 8.13(s,-H20).
26-(N-메틸-N-에틸-2-아미노에틸) 티오프리스티나마이신 IIB(90% 이성체 A, 10% 이성체 B)는 프리스티나마이신 IIA(14.11g)과 N-메틸-N-에틸-2-아미노에탄티올(3.2g)을 출발물질로 사용하는 것을 제외하곤 실시예 1에 기재된 것과 동일한 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
-20℃에서 4일간 교반하고 "플래시"크로마토그라피 [용출제 : 클로로포름-메탄올 (90-10용량비)]로 정제하여 분획물을 80cc씩 모은 후 분획물 25-48을 30℃에서 감압하에서 농축건조시켜 황색고체(4.75g)을 얻고 이를 40℃에서 감압(90kPa)하에 건조시켰다. 이런 방법으로 26-(N-메틸-N-에틸-2-아미노에틸) 티오프리스티나마이신 IIB(90% 이성체 A, 10% 이성체 B)(4.7g)을 약 140℃에서 용융하는 황색분말형태로 얻었다.
NMR스펙트럼 : 1.1(mt,CH2CH3), 1.73(s,33에서 CH3), 2.30(s,
), 2.45-2.6(mt,
), 2.68-2.78(2mt,
), 2.78(mt,-H4), 2.90 및 3.12(2dd,15에서 -CH2-), 3.40(d,-H26), 3.83(s,17에서 -CH2-), 4.76(s,-H27), 5.48(d,-H13), 6.14(d,-H11), 6.34(mf,8에서
), 8.11(s,-H20).
N-메틸-N-에틸-2-아미노에탄티올은 N-메틸-N-에틸아민(25g)과 에틸렌티오카보네이트(43.7g)로부터 문헌에 기재된 것과 유사한 방법으로 얻을 수 있다. [D.D.Reynolds et al., J.Org.Chem, 26, 5125(1961)] 증류 후 N-메틸-N-에틸-2-아미노에탄티올(1.3g)을 무색액체형태로 얻었다.
[B.p.(6.7kPa)=52℃]
[실시예 6]
26-(3-디메틸아미노프로필) 티오프리스티나마이신 IIB(50 : 50 A/B이성체)(9.8g), 트리플루오로초산(1.18cc) 및 메타-클로로퍼벤조산(3.1g)을 출발물질로 사용하고 "플래시" 크로마토그라피[용출제 : 클로로포름-메탄올(80 : -20용량비)]로 정제한 후, 15cc씩 분획물을 수거하고 분획물 53-75를 30℃에서 감압(2.7kPa)하에 농축건조시키는 것을 제외하곤 실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 26-(3-디메틸아미노프로필) 설피닐프리스티나마이신 IIB(혼합이성체)(1.6g)을 약 165℃에서 용융하는 황색분말형태로 얻었다.
NMR스펙트럼 : (A2 
)45%, B2 
35% 및 B1 
15% 이성체의 혼합물), 1.53(s,B2및 B1의 33에서 -CH3), 1.75(s,A2의 33에서 CH3), 2.26 ; 2.28 및 2.32(3s,3이성체들의
), 3.82(s,A2의 17에서 CH2), 3.70 및 3.88(2d,B1의 17에서
), 3.69 및 3.91(2d,B2의 17에서
), 4.76(d,B2의 -H27), 5.25(d,B1의 -H27), 5.50(d,A2의 -H13), 7.63(mt,B2의 8에서
), 7.74(mt,B1의 8에서
), 7.82(s,B2및 B1의 -H20), 8.14(s,A2의 -H10).
26-(3-디메틸아미노프로필)티오프리스 티나마이신 IIB는 하기와 같이 얻을 수 있다. 프리스티나마이신 IIA(5.25g) 및 3-디메틸아미노프로판티올(1.3g)을 출발물질로 사용하고, "플래시" 크로마토그라피 [용출제 : 클로로포름-메탄올(90-10용량비)]로 정제한 후 분획물 6-29를 30℃에서 감압(2.7kPa)하에 농축건조시키는 것을 제외하곤 실시예 3에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 26-(3-디메틸아미노프로필)티오프리스티나마이신 IIB(3.3g)을 약 100℃에서 용융하는 황색분말형태로 얻었다.
NMR 스펙트럼 : 1.50(s,3H×0.5 : -H33제 1이성체), 1.70(s,3H×0.5 : -H33제 2이성체), 1.80(m,2H :
), 2.20(s,6H×0.5 : -N(CH3)2) 제1이성체), 2.25(s,6H×0.5 : -N(CH3)2제2이성체), 2.40(m,2H :
), 2.70(m,2H :
), 3.35,3.45(2m,1H : 각 이성체의 -H26), 4.60, 4.70(2d,1H : 각 이성체의 -H27), 7.80,8.10(2s,1H : 각 이성체의 -H20).
[실시예 7]
26-(2-디에틸아미노프로필)-티오프리스티나마이신 IIB(6.3g), 트리플루오로초산(0.72cc) 및 메타-클로로퍼벤조산(1.91g)을 출발물질로 사용하고, "플래시" 크로마토그라피 [용출제 : 클로로포름-메탄올(90-10용량비)]로 정제한 후 60-cc씩 분획물을 수거하고 분획물 7-9를 30℃에서 감압(2.7kPa)하에 농축건조시키는 것을 제외하곤 실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 26-(2-디에틸아미노프로필)설피닐프리스티나마이신 IIB(이성체 A)(0.99g)을 약 150℃에서 용융하는 황색분말 형태로 얻었다.
NMR스펙트럼 : 1.03-1.20(mt,32에서 -CH2-CH(CH3)N(CH2CH3)2및 CH3), 1.76(s,33에서 -CH3), 3.82(a,17에서 CH2), 4.79(m, -H27), 5.53(d,-H13), 6.20(d,-H11), 6.42(m,8에서 NH), 8.13(s,-H20).
분획물 23-35를 30℃에서 감압(2.7kPa)하에 농축건조한 후 26-(2-디에틸아미노프로필) 설피닐프리스티나마이신 IIB(이성체 A1)(0.64g)을 약 160-170℃에서 용융하는 베이지-황색 분말형태로 얻었다.
NMR스펙트럼 : 1.14(mt-N(CH2CH3)2), 1.24(광폭의 d,CH3-CH-N), 1.73(s,33에서 -CH3), 3.81(AB경계, 17에서 CH2), 5.28(d, -H27), 5.43(d, -H13), 6.15(d, -H11), 6.88(m,8에서 NH), 8.10(s, -H20).
26-(2-디에틸아미노프로필) 티오프리스티나마이신 IIB는 하기와 같이 제조할 수 있다.
프리스티나마이신 IIA(3.15g) 및 2-디에틸아미노 프로판티올(1.8g)을 출발물질로 사용하고 "플래시" 크로마토그라피[용출제 : 염화메틸렌-메탄올, (90-10용량비)]로 정제한 후 20-cc씩 분획물을 수거하고 분획물 3-5를 30℃에서 감압(2.7kPa)하에 농축건조시켜 26-(2-디에틸아미노프로필) 티오프리스티나마이신 IIB(1.4g)을 약 160℃에서 용융하는 황색 분말형태로 얻었다.
NMR 스펙트럼 : 1(m,9H : -H32+-N(CH2CH3)2, 2.50(m,6H : -S-CH2-CH-N(CH2CH3)2), 3.30(m,1H : -H26), 4.70(d,1H : -H27), 8.12(s,1H : -H20).
2-(디에틸아미노프로판티올)은 하기와 같이 제조할 수 있다 ; 10N 수산화나트륨수용액(25cc)을 3-S-이소티오우레이도-2-디에틸아미노프로판 이염산염(29.5g)의 증류수(150cc)중 용액에 첨가했다. 혼합물을 1시간동안 100℃로 가열하고 20℃로 냉각하고, 12N 염산수용액(8cc)를 첨가하여 pH 9로 조정하고 에틸에테르(3×100cc)로 추출했다. 에테르상을 모아 탄산칼륨상에서 건조하고 여과하고 이어 30℃에서 감압(2.7kPa)하에 농축건조시켰다. 혼합물을 증류로 정제했다. 2-디에틸아미노-1-프로판티올(5.8g)을 무색 액체 형태로 얻었다.[비점(2.7kPa)=78℃]
1-S-이소티오우레이도-2-디에틸아미노프로판, 2염산염은 하기와 같이 제조할 수 있다 :
티오우레아(16.7g)을 1-클로로-2-디에틸아미노프로판. 염산염(41g)의 디메틸포름아미드(200cc)중 용액에 첨가했다. 혼합물을 100℃로 30분간 가열하고 이어 20℃로 냉각시켰다. 형성된 백색침전을 여과로 수거하고 디메틸포름아미드(3×200cc)로 세척하고 이어 에틸에테르(3×20cc)로 세척했다. 1-S-이소티오우레이도-2-디에틸아미노프로판, 2염산염(29.6g)을 247-249℃에서 용융하는 백색 결정형태로 얻었다.
1-클로로-2-디에틸아미노프로판, 염산염은 하기와 같이 얻을 수 있다. 2-디에틸아미노프로판올 염산염(45.2g)을 15분에 걸쳐 염화티오닐(100cc)에 첨가하고 혼합물을 80℃로 가열했다. 2시간 교반후 후과량의 염화티오닐을 증류제거하고 잔사를 에틸에테르(200cc)에 용해시켰다. 1-클로로-2-디에틸아미노프로판염산염이 결정으로 석출되었다. 여과후 112℃에서 용융하는 백색결정(48.2g)을 얻었다.
2-디에틸아미노프로판올 염산염은 하기와 같이 얻을 수 있다 ; 에틸2-디에틸아미노프로피오네이트(66g)의 에틸에테르(330cc)중 용액을 20℃에서 질소하에 유지시킨 에틸에티르(1l)중 수소화리튬알루미늄(10.6g)의 현탁액에 서서히 첨가했다. 반응을 35℃온도에서 5시간 유지시킨 후 이어 온도를 0℃로 낮추었다. 물(12.4cc), 5N 수산화나트륨수용액(9.1cc) 및 이어 물(41.3cc)를 0℃에서 적가한 후 혼합물을 30분간 교반하고 소걸유리를 통해 여과하고 에틸에테르로 세척했다. 에테르상을 탄산칼륨상에서 건조하고 여과하고 이어 30℃ 감압(2.7kPa) 하에 농축 건조시켰다.
황색 액체(43.8g)을 얻은 후 아세톤(200cc)에 용해하고 여기에 염화수소기체의 에틸에테르중 4.5N 용액(78cc)를 첨가했다.
2-디에틸아미노프로판올 염산염 결정이 석출되었다. 여과후 97-100℃에서 용융하는 백색 결정(45.2g)을 얻었다.
에틸 2-디에틸아미노프로피오네이트는 문헌에 기재된 방법에 따라 얻을수 있다. [Braun et al., Beilstein, 61, 1425(1928).]
[실시예 8]
사용된 방법은 26-(2-디에틸아미노프로필)-티오프리스티나마이신 IIB(이성체 A)(4g), 98% 메타클로로퍼벤조산(1.16g)과 고체중탄산나트륨(1g)을 출발물질로 사용하는 것을 제외하곤 실시예 2에 기재된 것과 유사하다.
"플래쉬"크로마토그라피 [용출제 : 클로로포름-메탄올(93-7 용량비)]로 정제하고, 분획물 21-48을 30℃에서 감압(2.7kPa)하에 농축건조하고 분획물을 25cc씩 수거한 후 26-(2-디에틸아미노프로필)설피닐프리스티나마이신 IIB(이성체A2)(2.69g)을 실시예 7에서 얻어진 생성물과 동일한 특성을 가진 황색 분말 형태로 얻었다.
26-(2-디에틸아미노프로필)티오프리스티나마이신 IIB(이성체 A)는 프리스티나마이신 IIA(15g)과 2-디에틸아미노프로판티올(4.62g)을 출발물질로 사용하는 것을 제외하곤 실시에 1에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 얻을 수 있다.
"플래쉬"크로마토그라피 [용출제 : 클로로포름-메탄올(90-10용량비)]로 정제하고 분획물 27-52를 30℃에서 감압(2.7kPa)하에 농축건조시키고 분획물을 40cc씩 수거하고 황색고체(12g)을 얻은 후 에틸에테르(60cc)중에서 교반하고, 여과하고 건조했다. 26-(2-디에틸아미노프로필)티오프리스티나마이신 IIB(이성체 A)(8.2g)은 약 122℃에서 용융하는 담황색 분말형태로 얻었다.
NMR 스펙트럼 : 1-1.15(mt,
), 1.70(s,33에서 -CH3), 2.35-2.60(mt,-N(CH2CH3)2), 2.50-3.10(mt,
), 2.75(mt,-H4), 2.89 및 3.05,2.92 및 3.08(2dd,15에서
), 3.30, 3.37(mt,-H26), 3.80(s,17에서
), 4.69, 4.71(d,-H27), 5.45(d,-H13), 6.13,6.14(d,-H11), 6.4-6.60(mt,8에서
), 6.51,6.53(dd,-H5), 8.09(s,-H20)
2-디에틸아미노프로판티올은 앞서 실시예 7에 기재되었던 것과 같이 얻을 수 있다.
[실시예 9]
사용된 방법은 26-(1-디에틸아미노-2-프로필)-티오프리스티나마이신 IIB(이성체 A)(4.589), 98%메타클로로퍼벤조산(1.29g) 및 고체 중탄산나트륨(1.14g)을 출발물질로 사용하는 것을 제외하곤 실시예 2에 기재된 것과 유사하다.
"플래쉬"크로마토그라피 [용출제 : 클로로포름-메탄올(97-3 용량비)]로 정제하고 20cc씩 분획물들을 수거한 후 분획물 59-77과 분획물 79-97을 각기 30℃에서 감압(2.7kPa)하에 농축시켜 분획물 79-97로부터 약 132℃에서 용융하는 담황색 고체 형태의 26-(1-디에틸아미노-2-프로필)-설피닐프리스티나마이신 IIB(제1이성체)(1.47g)을 얻고 ;
NMR 스펙트럼 : 1.02(t,에틸 -CH3), 1.34(d,
), 1.72(s,33에서 -CH3), 2.5-2.7(mt,
, 2.77(mt,-H4), 2.87 및 3.09(2dd,15에서
), 2.97(mt,
), 3.72(mt,-H26), 3.80(s,17에서
), 4.92(mt,-H27), 5.43(d,-H13), 6.15(d,-H11), 6.72(dd,8에서
), 8.06(s,-H20)
분획물 59-77로부터 약 128℃에서 용융하는 담황색 고체형태의 26-(1-디에틸아미노-2-프로필)-설피닐프리스티나마이신 IIB(제2 이성체)(1.07g)을 얻었다.
NMR 스펙트럼 : 1.72(S,33에서 CH3), 3.4(mt,-H26), 3.79(s,17에서 CH2), 4.74(mt,-H27), 5.48(d,-H13), 6.18(d,-H11), 6,80(mf,8에서
), 8.09(s,-H20)
26-(1-디에틸아미노-2-프로필)티오프리스티나마이신 IIB(이성체 A)는 프리스티나마이신 IIA(13g) 및 1-디에틸아미노-2-프로핀티올(4g)을 출발물질로 사용하는 것을 제외하곤 실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 얻을 수 있다.
"플래쉬"크로마토그라피 [용출제 : 클로로포름-메탄올(90-10용량비)]로 정제하고 분획물 46-55를 30℃, 감압(2.7kPa)하에 농축건조시키고 50cc씩 분획물을 수거한 후 담황색 고체(8g)을 얻고 아세토니트릴(30cc)로부터 재결정했다.
여과하고 건조한 후 26-(2-디에틸아미노-2-프로필)티오프리스티나마이신IIB(이성체 A)(5.91g)을 136℃에서 용융하는 백색결정 형태로 얻었다.
NMR 스펙트럼 : 0.9-1.10(mt,-N(CH2CH3)2), 1.33-1.37(2d,
), 1.7(s,33에서 -CH3), 2.4-2.65(mt,
), 2.76(mt,-H4), 3(mt,
), 2.9 및 3.1(2dd,15에서
), 3.52(mt,-H26), 3.81(s,17에서
), 4.78(mt,-H27), 5.46(d,-H13), 6.14(d,-H11), 6.40(mt,8에서
), 8.09 및 8.10(2s,-H20)
1-디에틸아미노-2-프로판티올은 문헌에 기재된 방법에 따라 얻을 수 있다(R.T.Wragg, J.Chem,Soc.(C), 2087(1969)).
[실시예 10]
26-[(2R)-2-디에틸아미노부틸]티오프리스티나마이신 IIB(이성체A)(1.7g), 중탄산나트륨(0.50g) 및 98% 메티클로로포벤조산(0.45g)을 출발물질로 사용하는 것을 제외하곤 실시예 2에 기재된 것과 유사한 방법을 사용했다.
"플래쉬"크로마토그라피[용출제 : 초산에틸-메탄올(85-15용량비)]로 정제하고 분획물 35-58을 감압(2.7kPa)하에 30℃에서 농축건조하여 백색고체(1.1g)을 얻은 후 이들 에틸에테르(30cc)중에서 교반했다. 여과하고 건조한 후 26-[(2R)-2-디메틸아미노부틸]설피닐프리스티나마이신 IIB(이성체 A2)(0.95g)을 약 126℃에서 용융하는 백색고체 형태로 얻었다.
NMR 스펙트럼 : 1(mt,
), 1.45-1.75(mt,
), 1.78(s,33에서 -CH3), 2.50-3.05(mt,
및 -H4), 2.93 및 3.14(2dd,15에서
), 3.31(mt,-H26), 3.84(s,17에서
), 4.84(d,-H27), 5.51(d,-H13), 6.19(d,-H11), 6.30(dd,8에서
), 8.15(s,-H20)
26[(2R)-2-디메틸아미노부틸]티오프리스티나마이신 IIB(이성체 A)는 프리스티나마이신 IIA(8g) 및 (2R)-2-디메틸아미노부탄티올 출발물질로 하여 실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 얻을 수 있다. "플래쉬"크로마토그라피[용출제 : 디클로로메탄-메탄올(90-10용량비)]로 정제하고 분획물 36-55를 감압 (2.7kPa)하에 30℃에서 농축건조하여, 26-[(2R)-2-디메틸아미노부틸]-티오프리스티나마이신 IIB(이성체 A)(3g)을 약 120℃에서 용융하는 담황색고체 형태로 얻었다.
이 생성물(0.9g)을 아세토니트릴(5cc)로부터 결정화한 후 여과로 분리하여 26-[(2R)-2-디메틸아미노부틸]티오프리스티나마이신 IIB(이성체 A)(0.2g)을 122℃에서 용융하는 백색결정 형태로 얻었다.
NMR 스펙트럼 : 1(mt, N-CH-CH2CH3), 1.4-1.7(mt, N-CH-CH2-CH3), 1.72(s, 33에서 -CH3), 2.30(s, -N(CH3)2), 2.5-2.85(mt, -S-CH2-CH 및 -H4), 2.93 및 3.10(2dd, 15에서 CH3), 3.34(광폭의 d,-H26), 3.83(s,17에서 CH2), 4.76(광폭의 s,-H27), 5.48(d,-H13), 6.14(d,-H11), 6.26(dd,8에서 NH), 8.13(s,-H20)
(R)-2-디메틸아미노부탄티올은 트리페닐포스핀(52.4g)디이소프로필 아조디카복실레이트(40cc), (R)-2-디메틸아미노부탄올(12g) 및 티올아세트산(15.2cc)를 출발물질로 사용하여 하기 실시예 11에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 얻을 수 있다(이 경우 중간체 티오에스테르는 실리카겔 상에서 크로마토그라피하는 도중 직접 가수분해된다)
"플래시"크로마토그라피[용출제 : 디클로로메탄 : 1000cc, 이어 디클로로메탄-메탄올(85-15용량비) : 2000cc, 이어 디클로로메탄-메탄올(80-20용량비) : 4000cc]로 정제하고 100cc씩 분획물을 수거하고 분획물 42-60을 감압하에 농축건조시켜 황색오일(14g)을 얻고 이들 증류에 의해 정제했다. 이런 방법으로 (R)-2-디메틸아미노부탄티올(2.4g)을 무색액체 형태로 얻었다[비점(4kPa)=70-75℃]
(R)-2-디메틸아미노-1-부탄올은 문헌에 기재된 방법으로 얻을 수 있다[M.Wenghoefer et al., J.Heterocycl.Chem., I(6), 1407(1790).].
[실시예 11]
26[(2s)-2-디메틸아미노-3-페닐프로필]티오프리스티나마이신 IIB(이성체 A)(2.67g), 중탄산나트륨(0.7g) 및 98% 메타-클로로퍼벤조산(0.7g)을 출발물질로 하고 "플래시"크로마토그라피[용출제 : 클로로포름-메탄올(90-10용량비)]로 정제한 후 20-cc씩 분획물을 수거하고 분획물 19-23을 감압(2.7kPa)하에 30℃에서 농축건조하여 담황색 고체(1.3g)을 얻고 이를 에틸에테르(50cc)중에서 교반하고, 여과로 분리하여 약 150℃에서 용융하는 담황색 고체 형태로 26-[(2S)-2-디메틸아미노-3-페닐프로필]설피닐프리스티나마이신 IIB(이성체 A2)(1.18g)을 얻었다.
NMR 스펙트럼(400MHz,CDCl3) : 1.73(s,33에서 -CH3), 2.4-2.6,2.8-3.15(mt,
, 2.44(s, -N(CH3)2), 2.77(mt,-H4), 2.89 및 3.1(2dd,15에서
), 3.18(mt, -H26), 3.82(S,17에서
), 4.68(d, -H27), 5.51(d, -H13), 6.19(d, -H11), 6.50(dd,8에서
), 7.18(d,페닐오르토-H), 7.23(t, 페닐파라-H), 7.31(t, 페닐메타-H), 8.13(s, -H20)
1%의 26-[(2S)-2-디메틸아미노-3-페닐프로필]설피닐프리스티나마이신 IIB(이성체 A2)를 함유하는 수용액을 하기로부터 얻었다 :
26-[(2S)-2-디메틸아미노-3-페닐프로필]티오프리스티나마이신 IIB(이성체 A)는 프리스티나마이신 IIA(7.13g), (S)-2-디메틸아미노-3-페닐프로판티올(2.65g)을 출발물질로 사용하고 "플래시"크로마토그라피[용출제 : 초산에틸-메탄올(80-20)용량비]로 정제한 후 60cc씩 분획물을 수거하고 분획물 33-43을 30℃에서 감압(2.7kPa)하에 농축건조시키는 것을 제외하곤 출발물질 제조시 실시예 1에 언급되었던 것과 유사한 방법을 사용하여 제조할 수 있으며, 얻어진 담황색 고체(4.6g)을 에틸에테르(50cc)중에서 교반하고, 여과하고 이어 45℃에서 감압(90Pa)하에 건조시켰다. 이런 방법으로 26-[(2S)-2-디메틸아미노-3-페닐프로판]티오프리스티나마이신 IIB(이성체 A)(3.6g)을 약 110℃에서 용융하는 담황색 분말 형태로 얻었다.
NMR 스펙트럼 : 1.69(s, 33에서 -CH3), 2.38(s, -N(CH3)2), 2.35-3.05(mt
), 2.73(mt, -H4), 2.89 및 3.10(2dd,15에서 CH2), 3.26(광폭의 d, -H26), 3.81(s,17에서 CH2), 4.68(광폭의 s, -H27), 5.47(d, -H13), 6.12(d, -H11), 6.27(mf,8에서 NH), 7.18(d, 페닐오르토-H), 7.21(t, 페닐파라-H), 7.30(t, 페닐메타-H), 8.11(s, -H20)
(S)-2-디메틸아미노-3-페닐프로판티올은 하기와 같이 제조할 수 있다.
나트륨 메톡사이드(0.2g)을 질소분위기하에서 메탄올(50cc)중에 용해된 (S)-2-디메틸아미노-3-페닐프로판티올 아세테이트(20g : 조제품)에 첨가한 후 혼합물을 환류하에 2시간동안 가열했다. 이어 혼합물을 30℃에서 감압(2.7kPa)하에 농축 건조하여 액체를 얻고 이를 증류에 의해 정제했다. (S)-2-디메틸아미노-3-페닐프로판티올(2.4g)은 무색액체(비점(14Pa)=95℃) 형태로 얻어지며 이런 것은 하기 반응에서 사용했다.
(S)-2-디메틸아미노-3-페닐프로판티올아세테이트는 하기와 같이 제조될 수 있다.
트리페닐포스핀(41.97g)과 테트라하이드로푸란(310cc)를 0℃에서 질소분위기하에 첨가하고 이어 디이소프로필 아조디카복실레이트(31.5cc)를 적가하고 혼합물을 0℃에서 30분간 교반했다. 테트라하이드로푸란(160cc)에 용해된 (S)-2-디메틸아미노-3-페닐프로판올(15g)과 티올아세트산(11.44cc)의 혼합물을 얻어진 백색 현탁액에 적가했다. 0℃에서 1시간 그리고 25℃에서 1시간 30분 교반한 후 혼합물을 30℃에서 감압(2.7kPa)하에 농축건조시켰다.메탄올(190cc)를 얻어진 오일에 첨가하고, 침전된 백색 고체를 여과로 제거하고 여액을 30℃에서 감압(2.7kPa)하에 농축건조시켰다. 이어 잔사를 이소프로필에테르(200cc)와 함께 교반하고 침전된 백색고체를 여과로 다시 제거하고 여액을 농축시켜 황색 오일(45g)을 얻은 후 이를 "플래시"크로마토그라피[용출제 : 디클로로메탄-메탄올(90-10용량비)]로 정제하고 100cc씩 분획물을 수거했다. 분획물 37-55를 30℃에서 감압(2.7kPa)하에 농축건조하여 (S)-2-디메틸아미노-3-페닐프로판티올 아세테이트(10.4g)을 오렌지-황색 오일 형태로 얻었다(트리페닐포스핀 옥사이드 함유).
(S)-2-디메틸아미노-3-페닐프로판올은 문헌에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조할 수 있다[T.Hayashi et al., J.Org.Chem., 48, 2195(1983).].
[실시예 12]
26-[2-(1-피롤리디닐)에틸]-티오프리스티나마이신 IIB(90% 이성체 A), 트리플루오로아세트산(1.47cc) 및 메타클로로퍼벤조산(3.86g)을 출발물질로 사용하고, "플래시"크로마토그라피[용출제 : 클로로포름-메탄올(85-15용량비)]로 정제한 후 30cc씩 분획물을 수거하고 분획물 18-25를 30℃에서 감압(2.7kPa)하에 농축건조시키는 것을 제외하곤 실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 26-[2-(1-피롤리디닐)에틸]설피닐프리스티나마이신 IIB(이성질체 : 60% A1, 25% A2, 15% B1)(3.9g)을 약 175℃에서 용융하는 황색 분말 형태로 얻었다.
NMR 스펙트럼(이성체 A1) : 1.74(s, 33에서 -CH3), 2.62(mt,
, 2.70-3.20(mt, 15에서 CH2,
,-H4), 3.81(s,17에서
), 5.28(광폭의 s,-H27), 5.45(d, -H13), 6.14(d, -H11), 6.58(mt, 8에서
), 8.12(s, -H20)
분획물 26-43을 30℃에서 감압(2.7kPa)하에 농축건조한 후 26-[2-(1-피롤리디닐)에틸]설피닐프리스티나마이신 IIB(75% 이성체 A2,5% 이성체 A1, 10% 이성체 B1, 10% 이성체 B2)(4.36g)을 약 145℃에서 용융하는 황색분말 형태로 얻었다.
NMR 스펙트럼(이성체 A2) : 1.76(s, 33에서 -CH3), 1.82(m. 피롤리디닐의 3- 및 4-에서
), 2.63(mt,
), 2.85-3.20(mt,15에서
및
), 3.82(s,17에서
), 4.84(dd, -H3+d, -H27), 5.51(d, H13), 6.18(d, -H11), 6.47(mt, 8에서 MH), 8.13(s, -H20)
26-[2-(1-피롤리디닐)에틸]티오프리스티나마이신 IIB는 하기와 같이 제조할 수 있다 :
프리스티나마이신 IIA(5.25g) 및 2-(1-피롤리디닐)에탄티올(1.7g)을 출발물질로 사용하는 것을 제외하곤 실시예 3에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하고 2-(1-피롤리디닐)에탄티올을 "플래시"크로마토그라피 [용출제 : 클로로포름-메탄올(95-5용량비)]로 정제한 후 분획물 19-60을 30℃에서 감압(2.7kPa)하에 농축건조하여, 26-[2-(1-피롤리디닐)에틸]티오프리스티나마이신 IIB(3.9g)을 약 115℃에서 용융하는 분말 형태로 얻었다.
2-(1-피롤리디닐)에탄티올은 문헌에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다[J.W.Haeffele and R.W.Broge, Proc. Sci. Toilet Goodds Assoc. 32, 52(1959)[Chem. Abstr. 54, 17234e(1960)].
[실시예 13]
26-(2-피페리디노에틸)티오프리스티나마이신 IIB(이성체 A)(6g), 트리플루오로아세트산(0.69cc) 및 85% 메타-클로로퍼벤조산(1.82g)을 출발물질로 사용하고, "플래시"크로마토그라피[용출제 : 클로로포름-메탄올(85-15용량비)]로 정제하고 분획물을 20cc씩 수거하고 분획물 52-105를 30℃에서 감압(2.7kPa)하에 농축건조하여 황색 고체(4.7g)를 얻고 이를 다시 플래시 크로마토그라피[용출제-클로로포름-메탄올(85-15용량비)]로 정제하여 분획물을 5cc씩 수거했다. 분획물 92-99를 30℃에서 감압(2.7kPa)하에 농축하여 황색 고체(1.83g)을 얻은 후 이를 에틸 에테르(20cc)중에서 교반하고, 여과로 분리하고 다시 30℃에서 감압(90Pa)하에 건조했다. 이런 방법으로 26-(2-피페리디노에틸)-티오프리스티나마이신 IIB(이성체 : 90% A2, 10% A1)(1.51g)을 약 162℃에서 용융하는 황색 분말 형태로 얻었다.
분획물 100-140을 30℃에서 감압(2.7kPa)하에 농축건조하여 황색 고체(2.11g)을 얻은 후 이를 에틸에테르(20cc)중에서 교반하고 여과로 분리하고 이어 30℃에서 감압(90Pa)하에 건조했다. 26-(2-피페리디노에틸)-티오프리스티나마이신 IIB(이성체 : 50% A1, 50% A2)(1.75g)을 약 152℃에서 용융하는 황색분말 형태로 얻는다.
NMR 스펙트럼(400MHz,CDCl) : 1.74(s, 이성체 A1의 33에서 -CH3), 1.78(s, 이성체 A2의 33에서 -CH3), 3.20(mt, -H26이성체 A1), 3.82(AB 경계, 이성체 A1의 17에서
), 3.83(s, 이성체 A2의 17에서
), 4.90(d, -H27, 이성체 A2), 5.30(s, -H27, 이성체 A1), 5.52(d,-H13,이성체 A1), 5.54(d, -H13, 이성체 A2), 6.60(dd, -H5, 이성체 A2), 6.70(dd, -H5, 이성체 A1), 8.14(s, -H20, 이성체 A2및 A1)
26-(2-피페리디노에틸)티오프리스티나마이신 IIB(이성체 A)는 하기와 같이 얻을 수 있다 ;
프리스티나마이신 IIA(11.8g) 및 2-피페리디노에탄티올(3.58g)을 출발물질로 사용하고 "플래시"크로마토그라피[용출제 ; 클로로포름-메탄올(85-15용량비)]로 정제한 후 분획물 60cc씩 수거하고 분획물 24-31을 감압(2.7kPa)하에 30℃에서 농축건조하는 것을 제외하곤 실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 26-(2-피페리디노에틸)티오프리스티나마이신 IIB(이성체 A)(8.3g)을 약 120℃에서 용융하는 담황색 분말 형태로 얻었다 :
2-피페리디노에탄티올은 문헌[D.D. Reynolds, D.L. Fields and D.J. Johnson, J. Org. Chem, 26, 5125) (1961)]에 기재된 것과 동일한 방법에 의해 얻을 수 있다.
[실시예 14]
26-[2-(1-이미다졸릴)에틸]-티오프리스티나마이신 IIB(이성체 : 85% A, 15% B)(3.2g), 중탄산나트륨(1g) 및 98% 메타-클로로퍼벤조산(0.93kg)을 출발물질로 사용하고 "플래시"크로마토그라피[용출제 : 클로로포름-메탄올(90-10 용량비)]로 정제한 후 분획물을 25cc씩 수거하고 분획물 29-49를 30℃에서 감압(2.7kPa)하에 농축건조시키는 것을 제외하곤 실시예 2에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 황색 고체(1.4g)을 얻었다. 얻어진 고체를 "플래시"크로마토그라피[용출제 : 클로로포름-메탄올(90-10 용량비)]로 다시 정재하여 분획물 10cc씩 수거했다. 분획물 47-55를 30℃에서 감압(2.7kPa)하에 농축 건조하여 담황색고체(0.62g)을 얻은 후 이를 에틸에테르(20cc)중에서 교반하고 여과로 분리하고 40℃에서 감압(90pa)하에 건조했다. 이런 방법으로 26-[2-(1-이미다졸릴)에틸]설피닐프리스티나마이신 IIB(이성체 A2)(0.6g)을 약 170℃에서 용융하는 황색 고체 형태로 얻었다.
NMR 스펙트럼(400MHa, CDCl3) : 1.80(s, 33에서 -CH3), 2.72(mt, -H4), 2.97-3.09(2dd, 15에서 〉CH2), 3.0(mt, -H26및
의 하나의 H), 3.48(mt,
의 다른 H), 3.82(AB 경계, 17에서 〉CH2), 4.53(dd,〉N-CH2-), 4.77(d,-H27), 5.52(d, -H13), 6.16(d,-H11), 6.46(dd,8에서〉NH), 7.12(s,
), 7.69(s,〉N-CH=N-), 8.16(s,-H20)
26-[2-(1-이미다졸릴)에틸]티오프리스티나마이신 IIB는 프리스티나마이신 IIA(14.35g) 및 2-(1-이미다졸릴)에탄디올(3.5g)을 출발물질로 사용하는 것을 제외하곤 실시예 3에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조할 수 있으며, 20℃에서 18시간 교반한 후 "플래시"크로마토그라피[용출제 : 초산에틸-메탄올(80-20 용량비)]로 정제하고 분획물 34-59를 30℃에서 감압(2.7kPa)하에 농축건조시켜 황색고체를 얻은후, 이를 에틸에테르(60cc)중에서 교반하고 여과로 분리하여 약 160℃에서 용융하는 황색고체 형태로 26-[2-(1-이미다졸릴)에틸]티오프리스티나마이시 IIB(이성체 : 85%A,15%B)(10.9g)을 얻었다.
NMR 스펙트럼 : 1.53(s, B의 33에서 -CH3), 1.73(s, A의 33에서 -CH3), 2.74(mt, A의 -H4), 2.86 및 3.14(2dd, A의 15에서 〉CH2), 2.85-3.05(mt, -SCH2-), 3.11(mt, A의 -H26), 3.32(mt, B의 -H26), 3.82(AB 경계, A의 17에서 〉CH2), 4.15-4.30(mt, -CH2N〈), 4.58(d,B의 -H27), 4.68(가느다란 d, A의 -H27), 5.44(d, A의 -H13), 6.16(d, A의 -H11), 6.83(dd, A의 8에서 〉NH), 6.97 및 7.08(2s,B의 〉N-CH=CHN〈), 7.01 및 7.10(2s, A의 〉N-CH=CH=CHN〈), 7.54(s,B의 〉N-CH=N-), 7.61(s,A의 〉N-CH=N-), 7.64(mt, B의 8에서 〉NH), 7.82(s,B의 -H20), 8.09(s, A의 -H20)
2-(1-이미다졸릴)에탄티올은 2-(1-이미다졸릴)에 탄티올 아세테이트(21g) 및 나트륨 메톡사이드(0.5g)을 출발물질로 사용하는 것을 제외하곤 출발물질 제조시 실시예 11에서 언급했던 것과 유사한 방법으로 제조할 수 있다. 증류에 의해 정제한 후 2-(1-이미다졸릴)에탄티올(2.3g)을 오일 형태로 얻었다[비점(20Pa)=99.5℃].
2-(1-이미다졸릴)에탄티올아세테이트는 2-(1-이미다졸릴)에탄올(15g), 트리페닐포스핀(70.2g), 디이소프로필 아조디카복실레이트(55.8cc) 및 티올아세트산(21cc)를 출발물질로 사용하는 것을 제외하곤 실시예 11에서 출발물질 제조시 언급했던 것과 유사한 방법으로 제조할 수 있다. "플래시"크로마토그라피[용출제 : 염화메틸렌(1500cc), 이에 초산에틸-메탄올(80-20용량비)]로 정제한 후 10cc씩 분획물을 수거하고 분획물 21-35를 30℃에서 감압(2.7kPa)하에 농축건조시켜 2-(1-이미다졸릴)에탄티올아세테이트(21.14g)을 오렌지-황색 오일형태로 얻고 이를 더 정제하지 않고 사용했다.
2-(1-이미다졸릴)에탄올은 문헌[J. Geibel et al., J.Am.Chem.Soc., 100 3575 (1978)]에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
[실시예 15]
26-(2-모르폴리노에틸)티오프리스티나마이신 IIB(이성체 A)(5.5g), 중탄산나트륨 (1.3g) 및 98% 메타-클로로피벤조산(1.4g)을 출발물질로 사용하는 것을 제외하곤 실시예 2에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하고 반응 혼합물을 추출한 후 황산 마그네슘상에서 유기상을 전조하고 여과하고 30℃에서 감압하에(2.7kPa)농축시켜 담황색 고체를 얻은 후 이를 이소프로필에테르(100cc)중에서 교반하고 여과로 분리하고, 35℃에서 감압(90Pa)하에 건조했다. 이런 방법으로 26-(2-모르폴리노에틸)설피닐프리스티나마이신 IIB(이상체 A2)(4.8g)을 약 126℃에서 용융하는 담황색 고체 형태로 얻었다.
NMR 스펙트럼 : 1.77(s, 33에서 -CH3), 2.6-3.1(mt,
및 -H4), 2.95 및 3.13(2dd,15에서 〉CH2), 3.20(mt, -H26), 3.78(mt, -CH2-O-CH2-), 3.81(s,17에서 〉CH2), 4.85(mt,-H27), 5.53(d,-H13), 6.20(d,-H11), 6.53(mf, 8에서〉NH), 8.14(s,-H20)
26-(2-모르폴리노에틸)티오프리스티나마이신 IIB(이성체 A)는 프리스티나마이신 IIA(15g)과 2-모르폴리노에탄티올(6.3g)을 출발물질로 사용하는 것을 제외하곤 실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법으로 얻을 수 있다. "플래쉬"크로마토그라피[용출제 : 초산에틸-메탄올(75-25용량비)]로 정제한 후 30cc 씩 분획물을 수거하고 분획물 35-49를 30℃에서 감압(2.7kPa)하에 농축건조시키고, 에세토니트릴(120cc)로부터 결정화하여 베이지색 고체(11g)을 얻었다. 이런 방법으로, 26-(2-모르폴리노에틸)-티오프리스티나마이신 IIB(이성체 A)(5.7g)을 132℃에서 용융하고 백색 결정 형태로 얻었다.
NMR 스펙트럼 : 1.73(s, 33에서 -CH3), 2.50(mf,
), 2.6-2.9(mt, -H4), 2.64(mt,〉N-CH2-), 2.79(mt, -SCH2-), 2.91 및 3.11(2dd,15에서 〉CH2), 3.37(광폭의 d,-H26), 3.74(mf,
), 3.83(s,17에서 〉CH2), 4.74(광폭의 s,-H27), 5.45(d,-H13), 6.13(d,-H11), 6.28(mf,8에서〉NH), 8.13(s,-H20)
2-모르폴리노에탄티올은 문헌[D.D. Reynolds et al., J. Org, Chem., 26 5125(1961)]에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
[실시예 16]
26-(2-부틸아미노에틸)티오프리스티나마이신 IIB(80%이성체 A, 20%이성체 B)(5.8g), 트리플루오로아세트산(0.68cc) 및 메타 -클로로퍼벤조산(1.8g)을 출발물질로 사용하고 "플래시"크로마토그라피[용출제 : 클로로포름-메탄올(90-10용량비)末로 정제한 후 , 15cc 씩 분획물을 수거하고 분획물 9-15를 30℃에서 감압(2.7kPa)하에 농축건조시키는 것을 제외하곤 실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 26-(2-부틸아미노에틸)설피닐프리스티나마이신 IIB(70% 이성체 A2, 15%이성체 B1,15%이성체 B2)(1.7g)을 약 140℃에서 용융하는 백색 분말형태로 얻었다.
NMR 스펙트럼(이성체 A2) : 0.85-1.00(mt,30 및 31에서 -CH3+쇄 -CH3), 1.34(mt, -CH2CH3), 1.48(mt, -CH2CH2CH2CH3), 1.75(s, 33에서 -CH3), 2.50-3.30(mt, -H26, 2에서 〉CH2, -S-CH2-CH2-N-CH2〈, -H4), 3.80(s,17에서 〉CH2), 4.80(d,-H27), 5.50(d,-H13), 6.17(d,-H11), 6.40(dd, 8에서 〉NH), 8.12(s,-H20)
분획물 18-24를 30℃에서 감압(2.7kPa)하에 농축시킨 후 26-(2-부틸아미노에틸)설피닐프리스티나AK이신 IIB(85% 이성체 A1, 15% 이성체 B1)(0.5g)을 약 170℃에서 용DBD하는 황색 분말형태로 얻었다.
NMR 스펙트럼(이성체 A1) : 0.85-1.00(mt,31,30에서 -CH3및 쇄 -CH3), 1.33(mt, -CH2CH3), 1.47(mt, -CH2CH2CH2CH3), 1.71(s,33에서 -CH3), 2.50-3.25(mt,
및 -H4), 3.79(AB 경계, 17에서 〉CH2), 5.26(d,-H27), 5.44(d,-H13), 6.13(d,-H11), 6.62(mt,8에서 〉NH), 8.10(s,-H20)
26-(2-부틸아미노에틸)티오프 리스티나마이신 IIB(80% 이성체 A, 20% 이성체 B)는 실시예 17에서 기재된 바와같이 제조될 수 있다.
[실시예 17]
26-(2-부틸아미노에틸)티오프리스티나마이신 IIB(이성체 B)(3.15g), 트리플루오로아세트산(0.37cc) 및 메타-클로로퍼벤조산(0.97g)을 출발물질로 사용하고 "플래시"크로마토그라피[용출제 : 클로로포름-메탄올(90-10용량비)]로 정제하고, 분획물을 15cc 씩 수거하고 분획물 18-35를 30℃에서 감압(2.7kPa)하에 농축건조하는 것을 제외하곤 실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 26-(2-부틸아미노에틸)설피닐프리스티나마이신 IIB(65% 이성체 B1, 35% 이성체 B2)(1.18g)를 약 140℃에서 용융하는 황색분말 형태로 얻었다.
NMR 스펙트럼 : 0.90-1.05(mt,30 및 31에서 -CH3및 B1및 B2의 쇄 -CH3), 1.40(mt,B1및 B2의 -CH2CH3), 1.50(mt,B1및 B2의 -CH2CH2CH2CH3), 1.57(s, B1및 B2의 33에서 -CH3), 2.63(t, B1및 B2의＞NCH2CH2CH2CH3), 2.65-3.30(mt,
,15에서＞CH2, B1및 B2의 -H4), 3.74 및 3.92(2d, B1의 17에서＞CH2), 3.73 및 3.94(2d, B2의 17에서＞CH2), 4.78(d,B2의 -H27), 4.75-4.90(mt, B1및 B2의 -H13및 H14), 5.27(d, B1의 -H27), 5.70(2d, B1및 B2의 -H11), 7.69(dd,B2의 8에서＞NH),7.79(dd, B1의 8에서＞NH), 7.84(s,B2의 -H20), 7.85(s,B1의 -H20)
프리스티나마이신 IIA(25g)과 2-부틸아미노에탄티올(6.34g)을 출발물질로 사용하고, "플래시"크로마토그라피[용출제 : 클로로포름-메탄올(90-10 용량비)]로 정제한 후 분획물을 60cc 씩 수거하고 분획물 12-15를 30℃에서 감압(2.7kPa)하에 농축건조시키는 것을 제외하곤 실시예 3에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 26-(2-부틸아미노에틸)티오프리스티나마이신 IIB(이성체 B)(3.15g)을 약 110℃에서 용융하는 황색 분말형태로 얻었다. 분획물 15-25를 30℃에서 감압(2.7kPa)하에 농축건조한 후 26-(2-부틸아미노에틸)티오프리스티나마이신 IIB(80%이성체 A, 20% 이성체 B)(5.89%)을 얻었다.
[실시예 18]
26-(2-데실아미노에틸)티오프리스티나마이신 IIB(8.6g) 트리플루오로아세트산(0.9cc) 및 메타-클로로퍼벤조산(2.35g)을 출발물질로 사용하고 "플래시"크로마토그라피로 정제한 후[용출제 : 클로로포름-메탄올(90-10용량비)]로, 분획물을 40cc 씩 수거하고 분획물 12-15를 30℃에서 감압(2.7kPa)하에 농축건조하는 것을 제외하곤 실시예 1에 기재된 것과 사한 방법을 사용하여, 26-(2-데실아미노에틸)설피닐프리스티나마이신 IIB(80% 이성체 A2)(1.5g)을 약 128℃에서 용융하는 황색분말 형태로 얻었다.
NMR 스펙트럼 : 0.88(t,-(CH2)9-CH3), 1.30(m, (
)8), 1.50(m,(
)8), 1.77(s,33에서 -CH3), 4.81(d,-H27), 5.51(d,-H13), 6.19(d,-H11), 6.53(mt,8에서
), 8.13(s,-H20)
분획물 15-19를 30℃에서 감압(2.7kPa)하에 농축건조시킨 후, 26-(2-데실아미노에틸)설피닐프리스티나마이신 IIB(이성체들의 혼합물)(2.51g)을 약 124℃에서 용융하는 황색분말 형태로 얻었다.
NMR 스펙트럼(이성체의 혼합물 : A2형태 50%, A115%, B120%, B215%)
1.54(s,B1및 B2의 33에서 -CH3), 3.72 및 3.88(2d,B1의 17에서
), 3.70 및 3.92(2d,B2의 17에서
), 4.75(d,B2의 -H27), 5.25(d,B1의 -H27), 7.67(dd, B2의 8에서
), 7.77(dd,B1의 8에서 NH), 7.81(s,B1및 B2의 -H20)
(이성체 A2와 A1의 특정피크는 각 상기 및 하기에 언급된 것들과 동일하다)
염산염 형태의 26-(2-데실아미노에틸)설피닐프리스티나마이신 IIB를 1% 함유하는 수용액을 하기로부터 얻었다. 26-(2-데실아미노 에틸)설피닐프리스티나마이신 IIB.......15mg
분획물 20-24를 30℃에서 감압(2.7kPa)하에 농축시킨 후 26-(2-데실아미노에틸)설피닐프리스티나마이신 IIB(이성체 : 60% A1, 20% A2,20% B1)(1.12g)을 약 136℃에서 용융하는 황색분말형태로 얻었다.
26-(2-데실아미노에틸)티오프리스티나마이신 IIB는 하기와 같이 제조할 수 있다 :
프리스티나마이신 IIA(5.25g) 및 2-데실아미노 에탄티올(3.26g)을 출발물질로 사용하고 "플래시" 크로마토그라피[용출제 : 염화메틸렌-메탄올(95-5 용량비)]로 정제한 후 분획물 20-43을 30℃에서 감압하에 농축시키는 것을 제외하곤 실시예 3에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 26-(2-데실아미노에틸)티오프리스티나마이신 IIB(1.12g)을 약 80℃에서 용융하는 황색분말 형태로 얻었다.
NMR 스펙트럼(A 및 B이성체의 70-30혼합물) : 0.88(t, -CH3), 1.30, 1.53(mt, -(CH2)8-), 1.54(s,B의 33에서 -CH3), 1.72(s,A의 33에서 -CH3), 2.6-3(mt, -SCH2-CH2-N-CH2), 3.38(광폭의 d, A의 -H26), 3.50(mt,B의 -H26), 4.64(d,J=3.5, B의 -H27), 4.72(광폭의 s, A의-H27), 7.80(s,B의 -H20),8.12(s,A의 -H20)
[실시예 19]
26-(2-사이클로헥실아미노에틸)설피닐프리스티나마이신 IIB(이성체 : 80% A, 20% B)(4.4g), 트리플루오로아세트산(0.5cc) 및 메타-클로로퍼벤조산(1.15g)을 출발물질로 사용하고 "플래시" 크로마토그라피[용출제 :클로로포름-메탄올(90-10용량비)]로 정제한 후 분획물을 40cc씩 수거하고 분획물 24-29를 30℃에서 감압(2.7kPa)하에 농축건조시키는 것을 제외하곤 실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여, 26-(2-사이클로헥실아미노에틸)설피닐프리스티나마이신 IIB(90% 이성체A2)(0.38g)을 약 166℃에서 용융하는 담황색 분말 형태로 얻었다 :
26-(2-사이클로헥실아미노에틸)티오프리스티나마이신 IIB는 하기와 같이 얻을 수 있다 :
프리스티나마이신 IIA(5.25g) 및 2-사이클로헥실아미노에탄티올(3.6g)을 출발물질로 사용하고, "플래시"크로마토그라피로 정제한 후 [용출제 : 클로로포름-메탄올(93-7용량비)]분획물 7-18을 30℃에서 감압(2.7kPa)하에 농축건조시키는 것을 제외하곤 실시예 3에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 26-(2-사이클로헥실아미노에틸)티오프리스티나마이신 IIB(1.7g)을 약 120℃에서 용융하는 베이지색 분말형태로 얻었다.
NMR 스펙트럼 : 1-1.4[mt, 사이클로헥실
(부분적으로)], 1.54(s, 이성체 B의 33에서 -CH3), 1.73(s,이성체 A의 33에서 -CH3), 1.6-2[mt, 사이클로헥실 CH2(부분적으로)], 2.80(mt,
, 2.93(t, -SCH2-), 3.36(광폭의 d -H26이성체 A), 3.50(mt,-H26이성체 B), 4.64(d,J=3,-H27이성체 B), 4.72(광폭의 s,-H27이성체 A), 6.50(mt,-NH8이성체 A), 7.75(mt,-NH8이성체 B), 7.80(s,-H20이성체 B), 8.12(s,-H20이성체 A)
2-사이클로헥실아미노에탄티올은 문헌[D.D.Reynolds, M.K.Massad, D.L. Fields and D.L.Johmson, J.Org.Chem., 26, 5109(1961)]에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.
[실시예 20]
26-(N-사이클로헥실-N-메틸-2-아미노에틸)티오프리스티나마이신 IIB(이성체 : 80% A, 20% B)(5g), 중탄산나트륨(1.17g) 및 98% 메타클로로퍼벤조산(1.2g)을 출발물질로 사용하고 "플래시"크로마토그라피[용출제 : 디클로로메탄-메탄올(80-20용량비)]로 정제한 후, 30cc씩 분획물을 수거하고 분획물 40-60을 30℃에서 감압하에(2.7kPa) 건조시키는 것을 제외하곤 실시예 2에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 황색고체(3.5g)을 얻고 이를 "플래시" 크로마토그래피로 다시 정제하여 [용출제 : 초산 에틸-메탄올(80-20용량비)] 분획물을 25cc씩 수거했다. 분획물 11-18을 30℃에서 감압(2.7kPa)하에 농축건조시킨 후 황색고체(1.2g)을 얻고 이를 에틸에테르(30cc)중에서 교반하고 여과하여 분리하고 이어 35℃에서 감압(90Pa)하에 건조시켰다. 이런 방법으로 26-(N-사이클로헥실-N-메틸-2-아미노에틸)-설피닐프리스티나마이신 IIB(이성체 A2)(1.1g)을 약 126℃에서 용융하는 황색 분말형태로 얻는다.
NMR 스펙트럼 : 1.10-2(mt, 사이클로헥실
), 1.76(s,33에서 -CH3), 2.34(s,
), 2.45(mt,
), 2.7-3.15(mt,
및 -H4), 2.93 및 3.14(2dd,15에서
), 3.25(ddd,-H26), 3.82(s,17에서
), 4.82(d,-H27), 5.52(d,-H13), 6.18(d,-H11), 6.43(dd,8에서
), 8.13(s,-H20)
26-(N-사이클로헥실-N-메틸-2-아미노에틸)티오프리스티나마이신 IIB(이성체들 : 80% A, 20% B)은 프리스티나마이신 IIA(10.5g)과 N-사이클로헥실-N-메틸-2-아미노에탄티올(4g)을 출발물질로 사용하는 것을 제외하곤 실시예 3에 기재된 것과 유사한 방법으로 얻을 수 있다.
"플래시"크로마토그라피[용출제 : 초산에틸-메탄올(80-20)]로 정제한 후 분획물을 30cc씩 수거하고 분획물 42-96을 30℃에서 감압(2.7kPa)하에 농축건조시켜 황색 고체를 얻고 이를 이소프로필에테르(80cc)중에서 교반하고 여과하여 분리한 후 35℃에서 감압(90Pa)하에 건조시켰다. 이러한 방법으로 26-(-N-사이클로헥실-N-메틸-2-아미노에틸)티오프리스티나마이신 IIB(이성체 : 80% A 및 20%B)(7.9g)을 약 116℃에서 용융하는 황색분말 형태로 얻었다.
N-사이클로헥실-N-메틸-2-아미노에탄디올은 하기와 같이 얻을 수 있다 :
6N 수산화나트륨 수용액(23cc)을 질소분위기하에 S-(N-사이클로헥실-N-메틸-2-아미노에틸)이소티오우로늄 2염산염(20g)에 첨가했다. 100℃에서 2시간 교반한 다음 혼합물을 25℃로 냉각하고 농염산용액을 여기 첨가하여 pH 9가 되게 했다. 용액을 디클로로메탄(3×50cc)로 세척하고, 유기상을 합한 다음 황산마그네슘상에 건조하고, 여과하고 이어 30℃에서 감압(2.7kPa)하에 농축건조시켜 오일을 얻고 이를 감압(130Pa)하에 증류로 정제했다. N-사이클로헥실-N-메틸-2-아미노에탄티올(4.3g)을 무색액체 형태로 얻었다[비점(130Pa)=68℃].
N-사이클로헥실-N-메틸-2-아미노에탄티오우로늄.
2염산염은 하기와 같이 얻을 수 있다 :
티오우레아(10.7g)을 에탄올(300cc)중 2-(N-사이클로헥실-N-메틸아미노)-1-클로로에탄·염산염(30g)에 첨가했다. 얻어진 용액을 78℃에서 18시간 가열했다. 냉각후 얻어진 백색고체를 여과하고 이어 에탄올로 세척했다. 이런 방법으로, N-사이클로헥실-N-메틸-2-아미노에탄티오우로늄·2염산염(21.5g)을 248℃에서 용융하는 백색 고체 형태로 얻었다.
2-(N-사이클로헥실-N-메틸아미노)-1-클로로에탄·염산염은 하기와 같이 얻을 수 있다 :
N-사이클로헥실-N-메틸-2-아미노에탄올(25g)을 염화티오닐(120cc)에 적가한 후 혼합물을 70℃에서 24시간 가열했다. 과량의 염화티오닐을 증류제거한 후 얻어진 오렌지색 오일을 에틸 에테르(200cc)중에서 교반하여 백색고체를 얻고 이를 여과로 분리한 후 에테르로 세척했다. 2-(N-사이클로헥실-N-메틸아미노)-1-클로로에탄(30g)을 154℃에서 용융하는 백색고체 형태로 얻었다.
[실시예 21]
26-[(4-메틸-1-피페라지닐)-2-카보닐옥시에틸]티오프리스티나마이신 IIB(이성체 A)(4.3g), 트리플루오로아세트산(0.45cc) 및 메타-클로로퍼벤조산(1.2g)을 출발물질로 사용하는 것을 제외하곤 실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하고, "플래시"크로마토그라피[용출제 : 클로로포름-메탄올(90-10용량비)]로 정제한 후 30cc씩 분획물을 수거하고 분획물 42-56을 30℃감압(2.7kPa)하에 농축건조시켜, 26-[(4-메틸-1-피페라지닐)-2-카보닐옥시에틸]설피닐프리스티나마이신 IIB(이성체 A2)(1.2g)을 약 135℃에서 용융하는 담황색 분말형태로 얻었다.
분획물 65-95를 30℃에서 감압(2.7kPa)하에 농축건조시킨 후 26-[(4-메틸-1-피페라지닐)-2-카보닐옥시메틸]설피닐프리스티나마이신 IIB(이성체A1)(0.65g)을 약 140℃에서 용융하는 담황색 분말형태로 얻었다.
26-[(4-메틸-1-피페라지닐)-2-카보닐옥시에틸]티오프리스티나마이신 IIB는 하기와 같이 제조할 수 있다 :
프리스티나마이신 IIA(5.25g) (4-메틸-1-피페라지닐)-2-카보닐옥시에탄티올(3.76g)을 출발물질로 사용하여 실시예 3에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하고 "플래시"크로마토그라피[용출제 : 클로로포름-메탄올(90-10용량비)]로 정제한 후 분획물 10-18을 30℃에서 감압하에 농축건조시켜, 26-[(4-메틸-1-피페라지닐)-2-카보닐옥시에틸]티오프리스티나마이신 IIB을 약 100℃에서 용융하는 베이지색 분말을 얻었다.
(4-메틸-1-피페라지닐)-2-카보닐옥시에탄티올은 문헌[D.D.Reynolds,D.L. Fields and d.L.Johnson, J.Org., Chem, 26, 511(1961)]에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.
[실시예 22]
26-[(S)-1-메틸-2-피롤리디닐]메틸티오프리스티나마이신 IIB(이성체 A)(7.8g), 트리플루오로아세트산(0.91cc)및 메타-클로로퍼벤조산(2.4g)을 출발 물질로 사용하는 것을 제외하곤 실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하고, "플래시"크로마토그라피[용출제 : 클로로포름-메탄올(90-10용량비)]로 정제한후 분획물을 60cc씩 수거하고 분획물 26-36을 감압(2.7kPa)하에 30℃에서 농축건조시켜, 26-[(S)-1-메틸-2-피롤리디닐]메틸설피닐프리스티나마이신 IIB(이성체A2)(2.3g)을 약 140℃에서 용융하는 담황색 분말형태로 얻었다.
분획물 46-59를 30℃에서 감압(2.7kPa)하에 농축건조시킨 후, 26-[(S)-1-메틸-2-피롤리디닐]메틸설포닐프리스티나마이신 IIB(이성체 A1)(1.1g)을 약 148℃에서 용융하는 담황색 분말형태로 얻었다.
26-(1-메틸-2-피롤리디닐)메틸티오프리스티나마이신 IIB는 하기와 같이 제조할 수 있다 :
프리스티나마이신 IIA(10.5g) 및 [(S)-1-메틸-2-피롤리디닐]메탄티올(3.14g)을 출발물질로 사용하는 것을 제외하곤 실시예 3에 기재된 것과 유사한 방법을 사용한후 "플래시"크로마토그라피[용출제 : 클로로포름-메탄올(90-10용량비)]로 정제하고 분획물 20-35를 30℃에서 감압(2.7kPa)하에 농축 건조시켜, A이성체(7.8g)을 약 120℃에서 용융하는 황색분말 형태로 얻었다.
4N 수산화나트륨(100cc) 수용액을 증류수(100cc)에 용해된 조제의 S-[(S)-1-메틸-2-피롤리디닐메틸]-이소티오우로늄 2염산염(25g)에 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 질소분위기하에 2시간 교반했다. 반응혼합물을 0℃로 냉각하고 여기서 12N 염산 수용액(25cc)을 첨가하고 이어 이것을 염화메틸렌(2×200cc)으로 추출했다. 유기상을 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하고 이어 30℃에서 감압(2.7kPa)하에 농축건조시켰다. 이런 방법으로 [(S)-1-메틸-2-피롤리디닐]메탄티올(5.9g)을 담황색 오일 형태로 얻은 후 이를 더 정제하지 않고 다음 반응에 사용했다.
Rf=0.15 : 실리카겔 크로마토그라피박판:
용출제 : 클로로포름-메탄올(90-10 용량비).
[(S)-1-메틸-2-피롤리디닐]클로로메탄 염산염은 문헌[T.Hayashi et al., J.Org.Chem., 48, 2195(1983)]에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.
[실시예 23]
26-(1-메틸-4-피페리디닐)-티오프리스티나마이신 IIA(2.6g), 트리플루오로아세트산(0.3cc)와 메타-클로로퍼벤조산(0.8g)을 출발물질로 사용하는 것을 제외하곤 실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하고, "플래시" 크로마토그라피[용출제 : 클로로포름-메탄올(90-10용량비)]로 정제한 후, 40cc씩 분획물을 수거하고 분획물 20-35를 30℃에서 감압(2.7kPa)하에 농축건조시켜, 26-(1-메틸-4-피페리디닐)설피닐프리스티나마이신 IIB(이성체 A2)(0.33g)를 약 170℃에서 용융하는 황색분말 형태로 얻었다.
NMR 스펙트럼 : 1.76(s, 33에서 -CH3), 2.2-3.00(mt,
), 2.32(s,
), 3.82(s, 17에서
), 4.85(d,H27), 5.50(d,-H13), 6.19(d,-H11), 6.37(dd,8에서
), 8.15(s,-H20)
26-(1-메틸-4-피페리디닐)티오프리스티나마이신 IIB는 하기와 같이 얻을 수 있다 :
프리스티나마이신 IIA(3.15g)과 2-메틸-4-피페리딘티올(1.6g)을 출발물질로 사용하는 것 및 트리에틸아민(0.6g)을 반응혼합물에 첨가하는 것을 제외하곤 실시예 3에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하고 "플래시"크로마토그라피[용출제 : 염화메틸렌-메탄올(92-8 용량비)]로 정제한 후 분획물 4-20을 30℃에서 감압(2.7kPa)하에 농축건조시켜, 26-(1-메틸-4-피페리디닐)티오프리스티나마이신 IIB(0.9g)을 약 180℃에서 용융하는 황색분말 형태로 얻었다.
2-메틸-4-피페리딘티올은 문헌[H.Barrer and R.E.Lyle, J, Org. Chem., 27, 641(1962)]에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.
[실시예 24]
트리플루오로아세트산(0.92cc)를 질소분위기하 0℃에서 메탄올(60cc)중에 용해된 26-(2-디에틸아미노에틸)티오 프리스티나마이신 IIB(7.8g)에 첨가했다. 0℃에서 15분 둔후 온도를 15℃로 올리고 이산화셀렌(1.37g)을 첨가했다. 이산화셀렌이 모두 용해되었을 때 30% 강도의 과산화수소 수용액(7cc)를 서서히 25℃이하의 온도에서 첨가했다. 25℃에서 1시간 교반한 후 반응혼합물을 10℃로 냉각하고, 포화 중탄산나트륨 수용액(50cc)에 첨가하고 이것을 염화메틸렌(4×50cc)으로 추출했다. 유기상을 합하여 황산마그네슘상에서 건조하고, 여과하고 이어 30℃에서 감압(2.7kPa)하에 농축건조했다. 얻어진 황색고체를 "플래시"크로마토그라피로 정제하고 [용출제 : 클로로포름-메탄올(90-10용량비)], 40cc씩 분획물을 수거했다.
분획물 31-38을 30℃에서 감압(2.7kPa)하에 농축건조한 후 황색고체를 얻고 이를 "플래시"크로마토그라피[용출제 : 초산에틸-메탄올(80-20 용량비)]로 정제하고 분획물을 40cc씩 수거했다. 분획물 27-33을 감압하에 농축건조한 후 백색고체를 얻고 이를 에틸에테르(50cc)중에서 교반하고 여과로 분리하고 30℃에서 감압(90Pa)하에 건조했다. 이런 방법으로 26-(2-디에틸아미노에틸)설포닐프리스티나마이신 IIB(이성체 A)(0.5g)을 약 150℃에서 용융하는 백색 고체형태로 얻었다.
[실시예 25]
26-(2-디이소프로필 아미노에틸)티오프리스티나마이신 IIB(이성체A)(6.86g), 트리플루오로초산(0.77cc), 이산화셀렌(1.15g) 및 30% 강도 과산화수소 수용액 (6.33cc)를 출발물질로 사용하는 것을 제외하곤 실시예 24에 기재된 것과 유사한 방법을 사용했다. "플래시"크로마토그라피[용출제 : 초산에틸-메탄올(80-20 용량비)]로 정제한 후 분획물을 40cc씩 수거하고 분획물 28-31을 30℃에서 감압(2.7kPa)하에 농축건조시켜 황색고체(0.7g)을 얻고 이를 "플래시" 크로마토그라피[용출제 : 초산에틸-메탄올(85-15 용량비)]로 다시 정제하고 분획물을 30cc씩 수거했다. 분획물 26-33을 감압하에 농축시킨 후 황색고체를 얻고 이를 에틸에테르(30cc)중에서 교반하고 여과로 분리하고 이어 30℃에서 감압하에 (90Pa) 건조시켰다. 26-(2-디이소프로필아미노에틸)설포닐프리스티나마이신 IIB(이성체 A)(0.6g)을 약 140℃에서 용융하는 담황색 고체형태로 얻었다.
[실시예 26]
-30℃에서 26-(2-시클로펜틸아미노에틸)티오프리스티나마이신 IIB(이성체 A), 중탄산나트륨(0.72g) 및 98% 메타-클로로퍼벤조산(0.75g)으로 출발하는 것외에는 실시예 2에 기재된 것과 유사한 방법을 사용한다.
"플래시"크로마토그라피[용출제 : 염화메틸렌-메탄올(90-10용량비)]로 정제한 후 분획물을 30cc씩 수거하고 분획물 25-31을 30℃에서 감압(2.7kPa)하에 농축건조시켜 황색 고체(0.7g)을 얻은 후 이것을 다시 "플래시" 크로마토그라피[용출제 : 염화메틸렌-메탄올(95-5용량비)]로 정제하여 분획물 20cc씩을 수거한다. 분획물 78-95를 30℃에서 감압(2.7kPa)하에 농축건조시켜, 26-(2-시클로펜틸아미노에틸)설피닐 프리스티나마이신 IIB(이성체 A2)(0.4g)을 융점이 약 114℃인 밝은 황색 고체 형태로 얻는다.
프리스티나마이신 IIB(15g)와 2-시클로펜틸아미노-에탄티올(4.3g)로 출발한 것외에는, 출발물질을 제조하기 위한 실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 반응을 진행시킴으로써 26-(2-시클로펜틸아미노에틸)티오프리스티나마이신 IIB(이성체 A)를 수득할 수 있다. "플래시"크로마토그라피[용출제 : 염화메틸렌-메탄올(90-10 용량비)]로 정제하고 분획물 30cc씩을 수거하고 30℃, 감압(2.7kPa)하에 분획물 69-92를 농축건조시킨 다음 -20℃에서 3일이 지난후에, 황색 고체(5.2g)가 수득되는데 이를 아세톤(45cc)과 디에틸에테르(90cc)의 혼합물에 용해시킨다. 수득된 침전물을 여과로 분리해내고 35℃, 감압(90Pa)하에 건조시킴으로써, 26-(2-시클로펜틸아미노에틸)티오프리스티나마이신 IIB(이성체 A)을 융점 약 144℃인 밝은 황색 고체 형태로 얻는다.
2-시클로펜틸아미노-에탄티올은 D.D.Reynolds 일행의 문헌[J.Org.Chem., 26, 5109(1961)]에 기재된 방법과 유사하게 제조될 수 있다.
[참조실시예 1]
프리스니타마이신 IA(0.5g)과 나트륨 시아노 붕소수화물(20mg)을 55℃로 유지시킨 2N 메탄올성 염화수소 기체 용액(2.44cc)을 함유하는 메탄올(15cc)중 3-디메틸 아미프로필아민(0.41cc) 용액에 첨가했다. 이어 얻어진 용액을 약 2시간에 걸쳐 약 20℃ 온도로 다시 올라오게둔 후 30℃에서 감압(2.7kPa)하에 농축건조시켰다. 얻어진 잔사를 염화메틸렌(50cc)와 포화중탄산나트륨수용액(50cc)의 혼합물로 연화시킨 후 : 유기상을 분리제거하고 수상을 염화메틸렌으로 2회(총 20cc) 추출했다. 유기상을 합하여 황산마그네슘상에서 건조하고, 여과하고, 이어 30℃에서 감압(2.7kPa)하에 농축건조시켰다. 얻어진 잔사를 "플래시" 크로마토그라피[용출제 : 클로로포름-메탄올(80-20 용량비)]로 정제했다. 분획물 15-30을 합하여 30℃에서 감압(2.7kPa)하에 농축건조하고 ; 얻어진 잔사를 에틸에테르(5cc)로 연화하고, 여과하고 감압(0.02kPa)하에 20℃에서 건조했다. 이런 방법으로 5γ-데옥시-(3-디메틸아미노프로필)-5γ-아미노프리스티나마이신 IA(60mg)을 약 160℃에서 용융하는 분말형태로 얻었다.
완전한 NMR스펙트럼은 하기 특성들을 보여준다.
염산염 형태의 5γ-데옥시-(3-디메틸아미노프로필)-5γ-아미노-프리스티나마이신 IA(생성물 A)를 10% 농도로 함유하는 수용액을 하기로부터 얻었다 :
참조실시에 1에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 본 발명에 따른 생성물과 혼합할 수 있는 하기 일반식(V)의 시네르지스틴을 제조했다.
[부호
, Z 및 R1은 일반식(V), 1)에서와 같은 정의를 갖는다].
[참조실시예 8]
프리스티나마이신 IA(2g)의 메탄올(25cc)중 용액에 5N 디메틸아민의 에탄올성용액(2.8cc)를 첨가하고 이어 5N 염화수소기체의 메탄올성용액(2cc)를 첨가했다. 이렇게 얻어진 용액에 나트륨시아노붕수소화물(76mg)을 첨가하고 혼합물을 약 20℃에서 48시간 교반했다. 이어 반응혼합물을 30℃에서 감압(2.7kPa)하에 농축건조 했다. 잔사를 염화메틸렌(25cc)과 포화중탄산나트륨 수용액(25cc)의 혼합물로 연화하고 ; 유기상을 분리하고, 수상을 염화메틸렌으로 2회 (총 50cc) 추출했다. 유기상을 합하여 황산마그네슘상에서 건조하고 여과하고 이어 30℃에서 감압(2.7kPa)하에 농축 건조했다. 잔사를 "플래시" 크로마토그라피[용출제 : 클로로포름-메탄올(92-8용량비)]로 정제했다. 분획물 5-12를 합하여 30℃에서 감압(2.7kPa)하에 농축건조했다. 이런 방법으로 5γ-데옥시-5γ-디메틸아미노프리스티나마이신 IA(0.7g)을 약 170℃에서 용융하는 베이지색 분말 형태로 얻었다 :
NMR 스펙트럼 : 0.70(dt,1H : 5β2), 2.10-2.60(m, 4H : 5δ1+5δ2+5β1+5γ), 2.15(s, 3H×0.8 : -N(CH3)2제 1이성체), 2.20(s, 3H×0.2 : -N(CH3)2제 2이성체)
염산염 형태의 5γ-데옥시-5γ-디메틸아미노프리스티나마이신 IA(생성물 B)를 2% 농도로 함유하는 수용액을 하기로부터 제조했다.
생성물 B......................................................0.05g
0.1N 염산....................................................0.56cc
증류수 충분량...............................................2.5cc
[참조실시예 9]
참조실시예 8에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 5γ-데옥시-5γ-메틸아미노프리스티나마이신 IA(0.35g)을 약 185℃에서 용융하는 황색 분말 형태로 얻었다.
염산염 형태의 5γ-데옥시-5γ-메틸아미노프리스티나마이신 IA를 1% 농도로 함유하는 수용액을 얻었다.
[참조실시예 10]
참조실시예 8에 언급된 것과 유사한 방법을 사용하여 5γ-데옥시-5γ-[N-(2-디메틸아미노에틸)-N-메틸아미노]프리스티아마이신 IA를 약 120℃에서 용융하는 백색 분말 형태로 얻었다.
염산염 형태의 5γ-데옥시-5γ-[N-(2-디메틸아미노에틸)-N-메틸아미노]프리스티나마이신 IA(생성물 D)를 10% 농도로 함유하는 수용액을 얻었다.
[참조실시예 11]
3Å 분자사(5g)을 프리스티나마이신 IA(3g), 4-디에틸아미노-2-메틸부틸아민(3.3g), 나트륨 시아노붕소화물(0.11g) 및 5N 메탄올성 염화수소기체(9cc)의 메탄올(75cc)중 용액에 첨가했다. 얻어진 현탁액을 약 20℃ 온도에서 4일간 교반한 후 여과하고 여액을 30℃에서 감압(2.7kPa)하에 농축건조했다. 잔사를 염화메틸렌(50cc)과 중탄산나트륨포화수용액(50cc)의 혼합물로 연화했다. 유기상을 분리하고 수상을 염화메틸렌 2회 추출했다(총 50cc). 유기상을 합하여 황산마그네슘상에서 건조하고, 여과하고, 30℃에서 감압(2.7kPa)하에 농축건조했다. 잔사를 "플래시" 크로마토그라피[용출제 : 클로로포름-메탄올(90-10 용량비)]로 정제했다. 이런 방법으로, 5γ-데옥시-5γ-(4-디에틸아미노-2-메틸부틸)아미노프리스티나마이신 IA(0.7g)을 약 160℃에서 용융하는 베이지색 분말 형태로 얻었다.
NMR 스펙트럼 : 1.10(mt, 9H : -N(CH2CH3)2+-C1H-CH3), 약 1.7(m, 4H : -CH2-CH2-CH2-N(C2H5)2), 2.90(m, 6H : -CH2N(CH2CH3)2, 7.70(mt, 1H×0.45 : 1'H6제1이성체), 7.77(mt, 1H×0.55 : 1'H6제2이성체)
염산염 형태의 5γ-데옥시-5γ-(4-디에틸아미노-2-메틸 부틸)아미노프리스티나마이신 IA(생성물 F)를 10% 농도로 함유하는 수용액을 하기로부터 얻었다.
[참조실시예 12]
나트륨 시아노붕수소화물(0.7g)을, 염화수소기체의 2N 메탄올성 용액(10cc)을 함유하는 메탄올(300cc)중 5γ-데옥시-5γ-하이드록시 이미노프리스티나마이신 IA(12.5g)용액에 첨가했다. 얻어진 용액을 약 20℃에서 2일 동안 교반한 후 30℃에서 감압(2.7kPa)하에 농축건조시켰다. 잔사를 염화메틸렌(200cc)과 포화중탄산 나트륨 수용액(100cc)의 혼합물중에 배산시키고 ; 유기상을 분리하고 수상을 염화메틸렌(100cc)으로 추출했다. 유기상을 합하여 황산마그네슘상에 건조시키고 여과하고 30℃에서 감압(2.7kPa)하에 농축건조시켰다. "플래시"크로마토그라피[용출제 : 클로로포름-메탄올(95-5 용량비)]로 정제한 후 5γ-데옥시-5γ-하이드록시아미노프리스티나마이신 IA(6.8g)을 약 170℃에서 용융하는 백색 분말 형태로 얻었다.
NMR 스펙트럼 : 0.4(m, 1H : 5β2), 2.45(d,1H : 5β1), 3.1(d : 5γ 복합 미분할밴드), 7.80(mt, 1H×0.75 : 1'H6제1이성체), 7.95(mt, 1H×0.25 : 1'H6제2이성체)
5γ-데옥시-5γ-히드록시이미노프리스티나마이신 IA는 2N 메탄올성 염화수소기체용액(8cc)을 함유하는 메탄올(150cc)중에 용해된 하이드록실아민 염산염(7.5g)과 프리스티나마이신 IA(15g)을 약 20℃에서 5시간 교반해줌으로써 얻을 수 있다. 반응 혼합물을 30℃에서 감압(2.7kPa)하에 농축건조시켰다. 잔사를 클로로포름(100cc)과 포화중탄산나트륨 수용액(100cc)의 혼합물로 연화시킨 다음 ; 유기상을 분리하고 수상을 클로로포름(총 200cc)으로 2회 추출했다 : 유기상을 합하여 30℃에서 감압(2.7kPa)하에 농축건조시켰다.
이런 방식으로 5γ-데옥시-5γ-하이드록시이미노프리스티나마이신 IA(14g)을 210℃에서 용융하는 베이지색 분말 형태로 얻었다.
NMR 스펙트럼 : 0.35(dd, 1H : 5β2), 3.25(m, 2H : 4ε+5β1), 5.05(d, 1H : 5α), 5.5(m,5ε1포함한 2H), 7.80(dd,1H×0.40 : 1'H6제1이성체), 7.90(dd,1H×0.60 : 1'H6제2이성체)
[참조실시예 13]
참조실시예 11에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 5γ-[N-(카복시메틸)메틸아미노]-5γ-데옥시프리스티나마이신 IA(0.8g)을 약 140℃에서 용융하는 크림색 분말 형태로 얻었다.
5γ-[N-(카복시메틸)메틸아미노)-5γ-데옥시프리스티나마이신 IA(생성물 K)를 2% 농도로 함유하는 수용액을 하기로부터 얻었다.
[참조실시예 14]
아세틸 클로라이드(0.3cc)를, 트리에틸아민(0.6cc)를 함유하는 클로로포름(50cc)중 5γ-데옥시-5γ-(2-디메틸아미노에틸)아미노프리스티나마이신 IA(3.2g) 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 약 20℃에서 30분간 교반한 후 30℃에서 감압(2.7kPa)하에 농축건조시켰다. 잔사를 "플래시"크로마토그라피[용출제 : 클로로포름-메탄올(90-10용량비)]로 정제하고 분획물 10-21을 30℃에서 감압(2.7kPa)하에 농축건조시켜, 5γ-데옥시-5γ-[N-(2-디메틸아미노에틸)-아세트아미도]프리스티나마이신 IA(1.8g )을 약 170℃에서 용융하는 백색 분말 형태로 얻었다.
NMR 스펙트럼 : 0.9(m, 4H : 2γ+5β2), 2.05-2.15(m,3H : 5δ+5δ2+5γ), 2.15(s,3H : -COCH3), 2.45(s,6H : -N(CH3)2), 2.35-2.60(m, 5H : N-CH2-CH2-N +5β1), 7.8(mt,1H×0.75 :1'H6제1이성체), 8.25(mt,1H×0.25 : 1'H6제2이성체)
염산염 형태의 5γ-데옥시-5γ-[N-(2-디메틸아미노에틸)아세트아미도]프리스티나마이신 IA(생성물 L)을 10% 농도로 함유하는 수용액을 하기로 부터 얻었다 :
5γ-데옥시-5γ-(2-디메틸아미노에틸)아미노프리스티나마이신 IA는 참조실시예 2에 기재된 바와같이 제조될 수 있다.
[참조실시예 15]
참조실시예 14에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 5γ-데옥시-5γ-[N-(3-디메틸아미노프로필)아세트아미도]프리스티나마이신 IA(1.6g)을 210℃에서 용융하는 황갈색 분말 형태로 얻었다.
염산염 형태의 5γ-데옥시-5γ-[N-(3-디메틸아미노프로필)아세트아미도]프리스티나마이신 IA(생성물 M)을 10% 농도로 함유하는 수용액을 얻었다.
[참조실시예 16]
3-디메틸아미노프로판티올(1.95g)을 메탄올(25cc)과 클로로포름(5cc)의 혼합물중 5δ -메틸렌프리스티나마이신 IA(3.6g) 용액에 첨가하고, 얻어진 용액을 약 20℃에서 20시간 교반했다. 반응 혼합물을 증류수(250cc)에 부은 후 ; 얻어진 유탁액을 염화메틸렌으로 3회(총 250cc)추출했다. 유기상을 모아 황산마그네슘상에서 건조하고, 여과하고 30℃에서 감압(2.7kPa)하에 농축건조시켰다. 얻어진 잔사를 "플래시"크로마토그라피[용출제 : 클로로포름-메탄올(95-5용량비)]로 정제하고, 분획물10-38을 30℃에서 감압(2.7kPa)하에 농축건조했다. 얻어진 잔사를 에틸에테르(30cc)로 연화하고 얻어진 결정을 여과로 분리하고 이어 20℃에서 감압(27Pa)하에 건조시켰다. 이런 방법으로, 5δ-(3-디-메틸아미노프로필)티오메틸프리스티나마이신 IA를 234℃에서 용융하는 백색 결정 형태로 얻었다.
NRM 스펙트럼
5δ-(3-디메틸아미노프로필)티오메틸프리스티나마이신 IA(생성물 AA)를 10% 농도로 함유하는 수용액을 하기로 부터 얻었다.
생성물 AA..................................................30mg
5δ-메틸렌프리스티나마이신 IA는 하기와 같이 제조할 수 있다. 나트륨 시아노붕수소화물(0.43g)을 트리플루오로아세트산(1.2cc)를 함유하는 테트라하이드로푸란(230cc)중 5δ-디메틸아미노메틸렌프리스티나마이신 IA(12g) 용액에 첨가했다. 얻어진 용액을 약 20℃에서 4시간 교반한 후 30℃에서 감압(2.7kPa)하에 농축건조시켰다. 얻어진 잔사를 "플래시"크로마토그라피[용출제 : 클로로포름-메탄올(95-5용량비)]로 정제하고 분획물 4-15를 30℃에서 감압(2.7kPa)하에 농축건조시켰다. 이런 방법으로 5δ-메틸렌프리스티나마이신 IA(5.5g)을 245℃에서 용융하는 백색 결정 형태로 얻었다.
NMR 스펙트럼 : 0.55(d, 1H :5β2), 2.40(d,1H : 5β1), 3.55(dd,1H : 5ε2), 5.25(m,2H : 5α+5ε1), 5.30 및 6.10(2s,2H :
), 7.85(dd,1H :1'H6).
5δ-디메틸아미노메틸렌프리스티나마이신 IA는 하기와 같이 제조할 수 있다 : t-부톡시비스(디메틸아미노) 메탄(230cc)를 프리스티나마이신 IA(46g)의 1,2-디클로로에탄(460cc)중 용액에 첨가하고, 얻어진 용액을 약 20℃에서 18시간 교반했다. 반응 혼합물을 염화메틸렌(1ℓ)으로 희석하고 이어 0.4% 의 강도의 염화암모늄 수용액(총 3ℓ)로 3회 세척했다.
유기상을 황산마그네슘상에서 건조하고 여과하고 이어 30℃에서 감압하에 농축건조시켰다. 얻어진 잔사를 증류수(600cc)로 연화하고 혼합물을 여과하고, 고체 생성물을 20℃에서 감압(2.7kPa)하에 건조시켰다. 조제의 5δ-디메틸아미노메틸렌프리스티나마이신 IA(41g)을 베이지색 분말 형태로 얻었다. 이 생성물은 다음 단계에 사용되기에 충분한 품질을 갖고 있다. 그러나 이것은 하기와 같이 정제할 수 있다.
조제의 5δ-디메틸아미노메틸렌프리스티나마이신 IA(23.5g)을 "플래시" 크로마토그라피[용출제 : 클로로포름-메탄올(98-2용량비)]로 정제했다. 분획물 16-25를 합하여 30℃에서 감압(2.7kPa)하에 농축건조시켰다. 이런 방법으로 5δ-디메틸아미노메틸렌프리스티나마이신 IA(12g)을 약 195℃에서 용융하는 베이지색 분말 형태로 얻었다.
NMR 스펙트럼 : 0.9(t,3H : 2γ), 1.0(dd,1H : 5β2), 2.50(d,1H : 5β1), 3.10(s,6H : -N(CH3)2), 3.70(d,1H : 5ε2), 5.50(d,1H : 5ε1), 7.40(s,1H : =CHN(CH3)2), 7.75(dd,1H : 1'H6).
[참조실시예 17]
5δ-메틸렌버지니아마이신 s(0.9g)과 3-디메틸아미노프로판티올(0.52g)을 출발물질로 사용하는 것을 제외하곤 참조실시예 16에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하고 "플래시" 크로마토그라피(용출제 : 클로로포름-메탄올(90-10용량비)로 정제한 후 분획물 13-25를 30℃에서 감압(2.7kPa)하에 농축건조시켰다. 5δ-(3-디메틸아미노프로필)-티오메틸버지니아마이신 s(0.3g)을 약 142℃에서 용융하는 백색 분말 형태로 얻었다.
염산염 형태의 5δ-(3-디메틸아미노프로필)티오메틸버지니아마이신 s(생성물 AB)를 10% 농도로 함유하는 수용액을 하기로 부터 얻었다.
생성물 AB......................................................0.1g
5δ-메틸렌버지니아마이신 s는 5δ-디메틸아미노메틸렌버지니아마이신 s(2g) 및 나트륨 시아노붕수소화물(74mg)을 출발물질로 사용하는 것을 제외하곤 5δ-메틸렌프리스티나마이신 IA제조시 참조실시예 16에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조할 수 있다. "플래시" 크로마토그라피[용출제 : 클로로포름-메탄올(98-2용량비)]로 정제한 후 분획물 2-5를 30℃에서 감압(2.7kPa)하에 농축건조시켜 약 190℃에서 용융하는 베이지색 분말 형태로 5δ-메틸렌버지니아마이신 s(1g)을 얻었다.
NMR 스펙트럼 : 0.35(dd,1H : 5β2), 2.45(dd,1H : 5β1), 3.55(dd,1H : 5ε2), 5.25(dd,1H : 5ε1), 5.25(m,1H : 5α), 5.30 및 6.15(2s,2H :
), 7.75(dd,1H :1'H6).
5δ-디메틸아미노메틸렌버지니아마이신 s는 버지니아마이신 s(2g)과 비스(디메틸아미노) t-부톡시메탄(10cc)을 출발물질로 사용하는 것을 제외하곤 참조실시예 16에 기재된 5δ-디메틸아미노메틸렌프리스티나마이신 IA에서와 유사한 방법을 사용하여 얻을 수 "플래시" 크로마토그라피[용출제 : 클로로포름 메탄올 (98-2용량비)]로 정제한 후 분획물 9-12를 30℃에서 감압(2.7kPa)하에 농축건조하여 약 175℃에서 용융하는 황색 분말 형태의 5δ-디메틸아미노메틸렌프리스티나마이신 s(0.8g)을 얻었다.
NMR 스펙트럼 : 0.9(m,4H : 2γ+5β2), 3.05(s,6H : =CH-N(CH3)2), 3.65(d,1H : 5ε2), 4.85(d,1H : 5ε1), 5.15(dd,1H : 5α), 7.10-7.40(m : 방향족+=
), 7.70(dd,1H : 1'H6).
[참조실시예 18]
5δ-메틸렌프리스티나마이신 IA(6g)과 2-(4-메틸피페라지닐)에탄티올(4cc)을 출발물질로 사용하는 것을 제외하곤 참조실시예 16에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하고 "플래시"크로마토그라피로 정제한 후 [용출제 : 클로로포름-메탄올(97-3용량비)]분획물 8-20을 30℃에서 감압(2.7kPa)하에 농축건조하여, 5δ-[2-(4-메틸-피페라지닐)에틸]티오메틸프리스티나마이신 IA(2.6g)을 216℃에서 용융하는 백색 결정 형태로 얻었다.
염산염 형태의 5δ-[2-(4-메틸-1-피페라지닐)에틸]티오메틸프리스티나마이신 IA(생성물 AC)를 5%농도로 함유하는 수용액을 하기로 부터 얻었다.
생성물 AC.......................................................0.1g
0.1N염산.........................................................0.96cc
[참조실시예 19]
5δ-메틸렌프리스티나마이신 IA(2g)과 3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로판티올(3cc)를 출발물질로 사용하는 것을 제외하곤 참조실시예 16에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하고 "플래시" 크로마토그라피[용출제 : 클로로포름-메탄올(90-10용량비)]로 정제한후 분획물 10-25를 30℃에서 감압(2.7kPa)하에 농축건조하여 5δ-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로필]티오메틸프리스티나마이신 IA(1.9g)을 약 156℃에서 용융하는 백색 분말 형태로 얻었다.
염산염 형태의 5δ-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로필]티오메틸프리스티나마이신 ⅠA(생성물 AD)를 10% 농도로 함유하는 수용액을 하기로 부터 얻었다.
생성물 AD …………………… 0.1g
0.5N 염산 …………………… 0.38cc
[참조실시예 20]
5δ-메틸렌프리스티나마이신 ⅠA(4g) 및 1,3-비스디메틸아미노-2-프로판디올(4cc)를 출발물질로 사용하는 것을 제외하곤 참조실시예 16에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하고 "플래시" 크로마토그라피[용출제 : 클로로포름-메탄올(95-5용량비)]로 정제한 후 분획물 20-60을 30℃에서 감압(2.7kPa)하에 농축건조하여, 5δ-[1,3-비스(디메틸아미노)-2-프로필]티오메틸프리스티나마이신 ⅠA(0.59g)을 약 170℃에서 용융하는 백색 분말 형태로 얻었다.
염산염 형태의 5δ-[1,3-비스(디메틸아미노)-2-프로필]티오메틸프리스티나마이신 ⅠA(생성물 AE)를 7.5% 농도로 함유하는 수용액을 하기로 부터 얻었다 :
생성물 AE …………………… 0.03g
0.1N 염산 …………………… 0.3cc
[참조실시예 21]
5δ-메틸렌프리스티나마이신 ⅠA(3G)와 2-메틸-4-메르캅토피페리딘(0.97g)을 출발물질로 사용하는 것을 제외하곤 참조 실시예 16에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하고 "플래시" 크로마토그라피[용출제 : 클로로포름-메탄올(95-5용량비)]로 정제한후, 분획물 10-16을 30℃에서 감압(2.7kPa)하에 농축건조시켜, 5δ-(1-메틸-4-피페리딜)티오메틸프리스티나마이신 ⅠA(1.1g)을 260℃에서 용융하는 백색 분말 형태로 얻었다.
NMR 스펙트럼 : 0.6(dd,1H : 5β2), 2(m,4H :
), 2.20(s,3H :
), 2.35(m,1H : 5β1),
2.90(m,4H :
), 5.30(m,2 H : 5α+4α), 7.85(dd,1H : 1'H6)
염산염 형태의 5δ-(1-메틸-4-피페리딜)티오메틸프리스티나마이신 ⅠA(생성물 AF)를 5% 농도로 함유하는 수용액을 하기로 부터 얻었다 :
생성물 AF …………………… 0.03g
0.1N 염산 …………………… 0.3cc
[참조실시예 22]
5δ-메틸렌프리스티나마이신 ⅠA(2g)과 2-디에틸-아미노에탄티올(0.66g)을 출발물질로 사용하는 것을 제외하곤 참조실시예 16에 기재된 방법을 반복하고, "플래시" 크로마토그라피[용출제 : 클로로포름-메탄올(95-5용량비)]로 정제한후 분획물 9-18을 30℃에서 감압(2.7kPa)하에 농축건조시켜, 5δ-(2-디에틸아미노에틸)티오메틸프리스티나마이신 ⅠA(0.8g)을 230℃에서 용융하는 베이지색 분말 형태로 얻었다.
NMR 스펙트럼 : 0.65(dd,1H : 5β2), 2.38(d,1H : 5β1), 2.3-2.8(m,8H :
), 3.15(dd,1H : -CH2S-), 3.35(dd,1H : -CH2S-), 5.01(dd,1H : 5ε1), 7.81(dd,1H×0.9 : 1'H6제1이성체), 7.90(dd,1H×0.1 : 1'H6제2이성체).
염산염 형태의 5δ-(2-디에틸아미노에틸)티오메틸프리스티나마이신 ⅠA(생성물 AF1)을 5% 농도로 함유하는 수용액을 하기로 부터 얻었다.
생성물 AF1…………………… 30mg
0.1N 염산 …………………… 0.29cc
[참조실시예 23]
2-디메틸아미노에틸아민(5.3g)을 25℃를 초과하지 않도록 하기 위해 조금씩 초산(60cc)중 5δ-디메틸아미노메틸렌프리스티나마이신 ⅠA(5.5g) 용액에 적가했다. 얻어진 용액을 약 20℃에서 20시간 교반한 후 포화중탄산나트륨 수용액에 서서히 붓고 얻어진 혼합물을 염화메틸렌으로 2회(총 750cc) 추출했다. 유기상을 합하여 황산마그네슘상에서 건조하고 여과하고 30℃에서 감압(2.7kPa)하에 농축건조시켰다. 잔사를 "플래시" 크로마토그라피[용출제 : 클로로포름-메탄올(90-10용량비)]로 정제한 후 분획물 10-12를 30℃에서 감압(2.7kPa)하에 농축건조시켰다. 이런 방법으로 5δ-(2-디메틸아미노에틸)아미노메틸렌프리스티나마이신 ⅠA(3g)을 약 180℃에서 용융하는 베이지색 분말 형태로 얻었다.
5δ-(2-디메틸아미노에틸)아미노메틸렌프리스티나마이신 ⅠA(생성물 AG)를 1% 농도로 함유하는 수용액을 하기로 부터 얻었다.
생성물 AG …………………… 0.1g
[참조실시예 24]
5δ-디메틸아미노메틸렌프리스티나마이신 ⅠA(13.8g)과 4-아미노-2-메틸피페리딘(3.4g)을 출발물질로 사용하는 것을 제외하곤 참조실시예 23에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하고, "플래시" 크로마토그라피[용출제 : 클로로포름-메탄올(92.5-7.5용량비)]로 정제한 후 분획물 15-20을 30℃에서 감압(2.7kPa)하에 농축건조시켜, 208℃에서 용융하는 황색 분말 형태의 5δ-(1-메틸-4-피페리딜)아미노메틸렌프리스티나마이신 ⅠA(4.0g)을 얻었다.
염산염 형태의 5δ-(1-메틸-4-피페리딜)아미노메틸렌프리스티나마이신 ⅠA(생성물 AT)를 10% 농도로 함유하는 수용액을 하기로 부터 얻었다.
생성물 AT …………………… 0.03g
0.1N 염산 …………………… 0.3cc
4-아미노-2-메틸피페리딘은 문헌[E.F.Elslager, L.M.Werbel, A.Curry, N.Headen, J.Johnson, J.Med.Chem. 17, 99(1974)]에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
참조실시예 23의 방법을 사용하여 본 발명에 따른 생성물과 함께 사용할 수 있는 하기 일반식(Ⅴ)의 시네르지스틴을 제조했다. [부호
, X 및 Z은 일반식(Ⅴ)의 2b)에서 정의한 바와 같으며 따로 언급이 없는한 Y는 디메틸아미노라디칼을 나타낸다].
[참조실시예 40]
2-디메틸아미노에탄티올(2.1g)을 초산(40cc)중 5δ-디메틸아미노메틸렌프리스티나마이신 ⅠA(1.84g) 용액에 첨가했다. 얻어진 용액을 약 20℃에서 20시간 교반하고 포화중탄산나트륨 수용액에 서서히 부은후 얻어진 혼합물을 염화메틸렌으로 3회(총 400cc) 추출했다. 유기상을 합하여 30℃에서 감압(2.7kPa)하에 농축 건조했다. 얻어진 잔사를 "플래시" 크로마토그라피[용출제 : 클로로포름-메탄올(96-4용량비)]로 정제하고; 분획물 5 및 6을 합하여 30℃에서 감압(2.7kPa)하에 농축건조시켰다. 이런 방법으로 5δ-(2-디메틸아미노에틸)티오메틸렌프리스티나마이신 ⅠA(0.8g)을 약 150℃에서 용융하는 황색 분말 형태로 얻었다.
NMR 스펙트럼 : 0.68(dd,1H : 5β2), 2.32(s,6H×0.85 : -CH2N(CH3)2제1이성체), 2.35(s,6H×0.15 : -CH2N(CH3)2제2이성체), 2.45(d,1H : 5β1), 2.65(mt,2H : -SCH2-), 3.05(t,2H :
), 3.43(dd,1H : 5ε2), 5.15(미분할 밴드중 : 5ε1), 7.60(광폭의 s,1H : =CHS-), 7.83(mt,1H : 1'H62개 이성체).
염산염 형태의 5-(2-디메틸아미노에틸)티오메틸렌프리스티나마이신 ⅠA(생성물 AX)를 1% 농도로 함유하는 수용액을 하기로 부터 얻었다.
생성물 AX …………………… 0.1g
0.1N 염산 …………………… 1cc
참조실시예 40의 방법을 사용하여, 본 발명에 따른 생성물과 함께 사용할 수 있는 하기 일반식(Ⅴ)의 시네르지스틴을 제조했다. [부호
, X 및 Z은 일반식(Ⅴ)의 2b)에서와 같이 정의되며, 따로 언급이 없는한 Y는 디메틸아미노라디칼을 나타낸다].
[참조 실시예 56]
5δ-(4-메틸페닐)설포닐옥시메틸렌프리스티나마이신 ⅠA(5.2g)의 염화메틸렌(50cc)중 용액을 1-(2-메르캅토프로필)-4-메틸피페라진(0.87g)의 에탄올(50cc)중 용액에 첨가하고 여기에 나트륨에톡사이드(0.34g)을 첨가했다. 반응 혼합물을 약 20℃에서 16시간 교반하고 염화메틸렌(500cc) 및 증류수(100cc)로 희석했다. 교반후, 수상을 염화메틸렌으로 2회(총 50cc) 추출했다. 유기상을 합하여 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 이어 30℃에서 감압(2.7kPa)하에 농축 건조시켰다. 잔사를 "플래시" 크로마트그라피[용출제 : 클로로포름-메탄올(97.5-2.5용량비)]로 정제했다. 분획물 33-80을 합하여 30℃에서 감압(2.7kPa)하에 농축 건조했다. 이런 방법으로 5δ-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)-2-프로필]티오메틸렌프리스티나마이신 ⅠA(1.25g)을 약 195℃에서 용융하는 베이지색 분말 형태로 얻었다.
염산염 형태의 5δ-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-프로필]티오메틸렌프리스티나마이신 ⅠA(생성물 AAN)를 10% 정도로 함유하는 수용액을 하기로 부터 얻었다 :
생성물 AAN …………………… 0.03g
0.1N 염산 …………………… 0.3cc
1-(2-메르캅토프로필)-4-메틸피페라진은 프로필렌설파이드(19cc)와 N-메틸피페라진(29cc)의 혼합물을 100℃에서 16시간 가열하여 제조했다. 이런 방식으로 1.3kPa, 105℃에서 증류하는 무색 오일(32g)을 얻었다. 5δ-(4-메틸페닐)설포닐옥시메틸렌프리스티나마이신 ⅠA는 하기와 같이 얻을 수 있다 : 트리에틸아민(0.42cc)와 이어 p-톨루엔설포닐클로라이드(0.57g)을 약 -30℃ 온도에서 5δ-하이드록시메틸렌프리스티나마이신 ⅠA(2.7g)의 염화메틸렌(30cc)중 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 약 20℃에서 2시간 교반한 후, 30℃에서 감압(2.7kPa)하에 농축 건조하고 얻어진 잔사를 "플래시" 크로마토그라피[용출제 : 염화메틸렌-메탄올(96-4 용량비)]로 정제했다. 분획물 4-6을 30℃에서 감압(2.7kPa)하에 농축 건조시킨 후, 5δ-(4-메틸페닐)설포닐옥시메틸렌프리스티나마이신 ⅠA(2.2g)을 약 265℃에서 용융하는 백색분말 형태로 얻었다.
5δ-하이드록시메틸렌프리스티나마이신 ⅠA는 하기와 같이 제조할 수 있다 : 5δ-디메틸아미노메틸렌프리스티나마이신 ⅠA(0.6g)을 0.1N 염산 수용액(420cc)에 첨가했다. 이어 얻어진 용액을 약 20℃에서 3시간 교반했다. 중탄산나트륨의 포화 수용액(30cc)을 적가하여 pH가 약 4가 되게 했다. 침전된 생성물을 여과하여 분리하고 증류수로 3회(총 30cc) 세척했다. 약 20℃에서 감압(2.7kPa)하에 건조시킨 후, 5δ-하이드록시메틸렌프리스티나마이신 ⅠA(9.5g)을 베이지색 분말 형태로 얻었다. 이 생성물은 다음 단계에 그대로 사용되기에 충분한 물질을 갖고 있다. 그러나 이것은 하기와 같이 정제할 수 있다. 조제의 5δ-하이드록시메틸렌프리스티나마이신 ⅠA(9.5g)을 초산에틸(50cc)에 용해시킨후; 얻어진 용액을 직경 2.8cm 컬럼중에 함유된 실리카겔(100g)에 부었다. 초산에틸(400cc)을 초기 용출에 사용한 후 상응하는 용출액을 버리고 다시 초산에틸(1600cc)으로 연속해서 용출시키고 상응하는 용출액을 30℃에서 감압(2.7kPa)하에 농축건조시켰다. 이런 방법으로 5δ-하이드록시메틸렌프리스티나마이신 ⅠA(6.3g)을 220℃에서 응용하는 백색 결정 형태로 얻었다.
NMR 스펙트럼; 0.69(dd,1H : 5β2), 2.43(d,1H : 5β1), 3.40(d,1H : 5ε2), 4.0-4.2(m,3H : 4α+5ε1+5α), 8.15(s,1H : =CH-OH), 11.63(광폭의 s,1H : =CH-OH).
[참조 실시예 57]
참조 실시예 56에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 5δ-(3-디메틸아미노-2-프로필) 티오메틸렌프리스티나마이신 ⅠA(1g)을 172℃에서 용융하는 황색 분말 형태로 얻었다. 염산염 형태의 5δ-(3-디메틸아미노-2-프로필) 티오메틸렌프리스티나마이신 ⅠA를 5% 농도로 함유하는 수용액을 얻었다.
[참조 실시예 58]
참조 실시예 56에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 5δ-(5-디에틸아미노-2-펜틸) 티오메틸렌프리스티나마이신 ⅠA(1.32g)을 약 185℃에서 용융하는 베이지색 분말 형태로 얻었다. 염산염 형태의 5δ-(5-디에틸아미노-2-펜틸) 티오메틸렌프리스티나마이신 ⅠA를 10% 농도로 함유하는 수용액을 얻었다.
[참조 실시예 59]
5δ-[(4-메틸페닐) 설포닐옥시메틸렌] 프리스티나마이신 ⅠA(7.6g)의 테트라하이드로푸란(60cc)중 용액을 약 -10℃로 냉각했다. 이 온도로 유지시키면서 2-디메틸아미노에탄올(0.65g)의 테트라하이드로푸란(60cc)중 용액을 여기에 첨가하고 여기에 50% 강도의 수소화나트륨의 광물유중 분산액(0.35g)을 첨가했다. 첨가물 끝냈을때 온도가 서서히 약 20℃로 올라가게 두었다. 반응 혼합물을 이 온도에서 24시간 교반하고, 염화메틸렌(500cc)으로 희석하고 포화염화암모늄용액(2×50cc)으로 세척했다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조하고 여과하고 40℃에서 감압(2.7kPa)하에 농축건조시켰다. 얻어진 잔사를 "플래시" 크로마토그라피[용출제 : 클로로포름-메탄올(95-5 용량비)]로 정제했다. 분획물 12-17을 합해 25℃에서 감압(2.7kPa)하에 농축건조시켰다. 이런 방법으로 5δ-(2-디메틸아미노에톡시메틸렌) 프리스티나마이신 ⅠA(1.5g)을 약 160℃에서 용융하는 베이지색 분말 형태로 얻었다.
염산염 형태의 5δ-(2-디메틸아미노에톡시메틸렌) 프리스티나마이신 ⅠA(생성물 AAQ)를 1% 농도로 함유하는 수용액을 하기로 부터 얻었다.
본 발명은 유리형태 또는 제약상 허용되는 산과의 부가염 형태의 일반식(Ⅰ)의 생성물과 공지된 시네트지스틴 바람직하게는 일반식(Ⅴ)의 시네트지스틴으로 구성된 약제도 제공하며 이 혼합약제는 어떤 다른 제약상 허용되는 불활성 또는 생리적 활성을 가진 생성물을 더 함유할 수 있다.
본 발명에 따른 약제는 비경구, 경구, 직장 또는 국소경로를 투여될 수 있다. 비 경구 투여용 멸균 조성물은 수성 또는 비수성 용액, 현탁액 또는 유탁액인 것이 바람직하다. 물, 프로필렌글리콜, 폴리(에틸렌글리콜), 폴리(에틸렌글리콜) 식물유, 특히 올리브유, 주사용 유기 에스테르, 예컨대 에틸올레이트 또는 다른 적당한 유기용매를 용매 또는 부형제로 사용할 수 있다. 이들 조성물은 또한 보조제 특히 습윤제, 등장화제, 유화제, 분산제 및 안정화제도 함유할 수 있다. 멸균은 각종 방법 예컨대 멸균여과를 하거나 멸균화제를 조성물에 첨가하거나, 또는 조사 또는 가열에 의해 수행될 수 있다. 이들은 또한 사용 당시 주사용 멸균 매체중에 용해시킬 수 있는 멸균 고체 조성물 형태로 제조할 수도 있다. 정제, 환제, 산제 또는 과립제를 경구투여를 위한 고체 조성물로서 사용할 수 있다. 이런 조성물에서 본 발명에 따른 활성 생성물(임의로 다른 제약상 허용되는 생성물과 혼합된)은 서당, 유당 또는 전분 같은 하나 또는 그 이상의 불활성 희석제 또는 보조제와 혼합해 준다. 이들 조성물은 윤활제 예컨대 스테아린산 마그네슘 같은 희석제 이외의 다른 성분들도 함유할 수 있다. 물 또는 파라핀 오일 같은 불활성 희석제를 함유하는 제약상 허용되는 유탁제, 액제, 현탁제, 시럽제 및 엘릭제가 경구용 액체 조성물로서 사용될 수 있다. 이들 조성물들은 희석제 외의 성분들 예컨대 습윤제, 감미제 또는 향료와 같은 성분들도 함유할 수 있다. 직장용 조성물은 활성성분 외에 코코아 버터, 반합성글리세라이드 또는 폴리(에틸렌글리콜) 같은 부형제를 함유하는 좌제 또는 직작용 캅셀이다.
국소투여용 조성물은 예컨대 크림, 연고, 로숀, 안과용 로션, 구강세척제, 비정적제 또는 에오로솔일수 있다.
인간 치료에서 본 발명에 따른 생성물은 공지된 시네트지스틴 또는 바람직하게는 일반식(Ⅴ)의 시네트지스틴과 함께 미생물이 원인이 된 감염을 치료하는데 특히 유용하다. 용량은 바라는 효과 및 치료기간에 따라 달라지며, 어른의 경우 보통 비경구투여, 특히 서서히 관류시키는 것과 같이 정맥 경로로 투여시 500-2000mg/1일이며 일반식(Ⅴ)의 시네트지스틴 자체의 용량은 1일 500-2000mg이다.
일반적으로 의사들이 처리될 환자의 연령, 체중 및 기타 개개 특성에 따라 가장 적당하다고 생각되는 용량을 결정한다.
하기에는 본 발명에 따른 조성물을 예시한 것으로 이에 한정되는 것을 해석해선 안된다.
[실시예]
하기 조성물 갖는 활성 혼합물 1g/1을 함유하는 관류용 주사액을 제조했다 :
[시험관내 정균(靜菌) 활성]
알려진 부피(20cm3)의 적합한 배지(Muller-EEinton 한천)을 함유하는 일련의 플레이트이다. 시험중인 생성물의 일련의 등비 수열적인(비율=2) 희석액을 상기 부피의 1/10 만큼씩 첨가하였다. 37℃에서 18시간 동안 배양되고 동일한 배지로 1/100 희석된 트립신 대두 배양액내 미생물의 104군체 형성단위 한점을 운반하는 다점식 접종기로 이들 플레이트를 접종하였다. 접종후, 이들 플레이트를 37℃에서 24시간 동안 배양하였다. 최소 저해농도는 미생물의 발육이 저해되는 가장 낮은 농도이다.
[생쥐내에서의 복강내 감염에 대항하는 활성]
5% 돼지 점소로 적합하게 희석된 "뇌 심장 침출액"배지(Difoo)내 시험 미생물의 18시간된 적합한 진탕배양균 0.5cm3를 생쥐들에게 복강내 주사하였다. 24-28시간이 지나면 이 접종으로 말미암아 대조 동물들이 죽는다. 접종 한날에 5시간의 간격을 두고 시험화합물을 2회 피하 투여하였는데, 첫번째 투약량은 미생물 접종후 1시간만에 주어졌다. 50cm3/kg의 부피내에 함유된 단위 투약량이 사용되었다. 50%치료 투약량(C50)은, 각각의 투여로 말미암아 처리 동물의 반수가 시험기간(8일) 중에 생존하도록 하는 시험 화합물의 투약량이다.
Claims (5)
- 하기 일반식(Ⅱ)의 프리스티나마이신 ⅡB유도체 또는 그의 염이나 보호된 유도체를 산화시키거나, 또는 n=2일 경우에는 n=1인 하기 일반식(Ⅰ)의 프리스티나마이신 ⅡB를 산화시킨 다음, 얻어진 생성물을 적절한 경우 그의 이성체로 분리하고, 존재하는 어떠한 보호기라도 제거하고, 얻어진 생성물을 임의로 산부가염으로 전환시키는 것으로 구성되는, 이성체 형태 또는 그 이성체 형태들의 혼합물 및 그의 산부가염 형태의 하기 일반식(Ⅰ)의 프리스티나마이신 ⅡB유도체의 제조방법 :상기식들에서, R은 -질소, 산소 또는 설폭사이드나 설폰형태의 유황으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 다른 헤테로 원자를 함유할 수 있으며 알킬라디칼에 의하여 치환되었거나 비치환된 질소함유 4-7각 헤테로사이클릭 고리 라디칼을 나타내거나, 또는 -페닐, 고리원자가 3-6개인 사이클로알킬아미노 또는 N-알킬-N-사이클로알킬아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 디알킬카바모일옥시 라디칼(여기서 후자 2개 라디칼의 알킬 성분들은 그들이 붙어있는 질소 원자와 함께 결합하지 않거나 결합하여, 질소, 산소 또는 설폭사이드나 설폰형태의 유황으로부터 선택된 또다른 헤테로 원자를 함유할 수 있으며 알킬 라디칼에 의해 치환되거나 비치환된 포화 또는 불포화 4-7각 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있음)로부터 선택된 1 또는 2개의 라디칼에 의해 치환된 탄소수 2-4의 알킬, 또는 질소, 산소 및 설폭사이드나 설폰형태의 유황으로부터 선택된 1 또는 2개의 다른 헤테로 원자를 함유할 수 있으며 알킬에 의하여 치환되거나 비치환된 하나 또는 그 이상의 질소함유 4-7각 헤테로사이클릭 고리에 의해 치환된 탄소수 2-4의 알킬을 나타내며(헤테로사이클릭 고리는 고리의 탄소원자에 의하여 이 알킬에 연결됨) ; 이때 상기 알킬에 의해 운반된 치환분중 적어도 하나는 염을 형성할 수 있는 질소함유 치환분이거나 또는 ((S)-1-메틸-2-피롤리디닐)메틸라디칼이며 ; n은 1 또는 2이고 ; 다른 언급이 없는한, 상기 알킬라디칼들은 직쇄이거나 분지쇄로서 각기 탄소원자 1-10개를 함유하고 ; 상기 일반식(Ⅱ)에서 R이 유황함유 헤테로사이클릭 고리를 함유하는 경우에 그 유황원자는 설파이드, 설폭사이드 또는 설폰형태일 수 있다.
- 제1항에 있어서, 생성물내의 n이 1일 경우, 사용되는 산화제가 과카르복실산 또는 과설폰산 또는 무기과산인 방법.
- 제1항에 있어서, 생성물내의 n이 2일 경우, 사용되는 산화제가 과산 또는 과산화수소 존재하의 이산화셀렌인 방법.
- 제1항 내지 제3항중 어느 하나에 있어서, R이 알킬에 의해 치환되었거나 비치환된 질소함유 5 도는 6각 헤테로사이클릭 고리 라디칼을 나타내거나, 또는 ; 페닐, 고리원자가 3-6개인 사이클로알킬아미노, 고리원자가 3-6개인 N-알킬-N-사이클로알킬아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 디알킬카바모일옥시 라디칼(여기서 상기 디알킬아미노와 디알킬카바모일옥시 라디칼의 알킬성분들은 그들이 붙어 있는 질소원자와 함께 결합하지 않거나 결합하여, 질소, 산소 및 설폭사이드나 설폰형태의 유황으로부터 선택된 또다른 헤테로 원자를 함유할 수 있으며 알킬 라디칼에 의하여 치환되거나 비치환된 포화 또는 불포화 5 또는 6각 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있음)로부터 선택된 1 또는 2개의 라디칼에 의해 치환된 탄소수 2-4의 알킬, 또는 질소, 산소 및 설폭사이드나 설폰형태의 유황으로부터 선택된 또다른 헤테로 원자를 함유할 수 있으며 알킬에 의해 치환되거나 비치환된 질소함유 5 또는 6각 헤테로사이클릭 고리에 의해 치환된 탄소수 2-4의 알킬을 나타내며(헤테로사이클릭 고리는 고리의 탄소원자에 의하여 이 알킬에 연결됨) ; 이때 상기 알킬에 의해 운반된 치환분중 적어도 하나는 염을 형성할 수 있는 질소함유 치환분이고 ; n은 1 또는 2이며 ; 다른 언급이 없는한, 상기 알킬 라디칼들은 직쇄이거나 분지쇄로서 각기 탄소원자 1-10개를 함유하는 방법.
- 제4항에 있어서, R이 페닐, 고리원자가 5 또는 6개인 사이클로알킬아미노 또는 고리원자가 5 또는 6개인 N-알킬-N-사이클로알킬아미노, 탄소수 1-4인 알킬아미노 또는 각각의 알킬이 탄소원자 1-3개를 함유하거나, 또는 알킬들이, 그들이 붙어 있는 질소원자와 함께 결합하여, 포화된 5 또는 6각 헤테로사이클릭 고리를 형성하는 디알킬아미노로부터 선택된 1 또는 2개의 라디칼에 의해 치환된 탄소수 2-4인 알킬을 나타내거나, 또는 R이 탄소수 1-4인 알킬에 의해 치환되거나 비치환된 질소함유 5 또는 6각 헤테로사이클릭 고리를 나타내고, 이때 상기 알킬에 의해 운반된 치환분중 적어도 하나는 염을 형성할 수 있는 질소함유 치환분이며, 이 사슬에 의해 운반된 라디칼중 적어도 하나는 1- 또는 2-위치에 존재하는 방법.
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