CA1315474C - Derives de la pristinamycine ii b, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent - Google Patents

Derives de la pristinamycine ii b, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

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CA1315474C
CA1315474C CA000499367A CA499367A CA1315474C CA 1315474 C CA1315474 C CA 1315474C CA 000499367 A CA000499367 A CA 000499367A CA 499367 A CA499367 A CA 499367A CA 1315474 C CA1315474 C CA 1315474C
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CA
Canada
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ethyl
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alkyl
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pristinamycin
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CA000499367A
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Jean-Claude Barriere
Claude Cotrel
Jean-Marc Paris
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Rhone Poulenc Sante SA
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Rhone Poulenc Sante SA
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Abstract

Procédé pour la préparation de dérives de formule (I): <IMG> dans laquelle R représente soit un hétérocycle azoté à 4 à 7 chaînons éventuellement substitué par alcoyle; soit un radical alcoyle (2 à 4 C) substitué par 1 ou 2 phényle, cycloalcoylamino ou N-alcoyl N-cycloalcoyl-amino (3 à 6 chaînons), alcoylamino, dialcoylamino ou dialcoylcarbamoyloxy (les parties dialcoylamino de ces 2 derniers radicaux pouvant former un hétérocycle à 4 à 7 chaînons éventuellement substitué par alcoyle) ou substitué par 1 ou 2 hétérocycles azotés à 4 à 7 chaînons, éventuellement substitué par alcoyle, l'un au moins des substituants cidessus étant un substituant azote capable de former des sels soit un radical ¢méthyl-1 pyrrolidinyl-2(S)! méthyle, et n égal 1 ou 2, tous les alcoyles étant droits ou ramifiés et ayant (sauf mention spéciale) 1 à 10 atomes de carbone, leurs isomères, leurs sels et les dérivés ainsi préparés. Ces dérivés sont utiles comme antimicrobiens notamment lorsque éventuellement associés à des synergistines connues ou de formule (V): <IMG>

Description

1 31 547~

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la pristinamycine IIB de formule générale:

~ N~ ~ ~H
CH~. ~ O ~ C~x ~
C~ O~J

()n leurs sels,leur préparation et les compositions pharmaceuti-ques qui les contiennent.
Dans la formule générale (I), le symbole R repré-sente:
- soit un radical hétérocyclyle azoté de 4 à 7 chaînons, contenant éventuellement 1 ou plusieurs autres hétéroato-mes choisis parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre à l'état de sulfoxyde ou de sulfone, et éventuellement substitué
par un radical alcoyle, - soit une chaîne alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone substituée par 1 ou 2 radicaux choisis parmi phé-nyle, cycloalcoylamino ou N-alcoyl N-cycloalcoyl-amino contenant 3 à 6 chaînons, alcoylamino, dialcoylamino ou dialcoylcarbamoyloxy (les parties alcoyle de ces 2 der-niers radicaux pouvant éventuellement former avec l'atome d'azote auquel elles sont rattachées un hétérocycle saturé
ou insaturé de 4 à 7 chaînons contenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre à l'état de sulfoxyde ou de sulfone, et éventuelle-ment substitué par un radical alcoyle), ou substituée par un ou plusieurs hétérocycles azotés de 4 à 7 chainons contenant éventuellement 1 ou 2 autres hétéroatomes choisis -- la -parmi l.~azote, l'o~ygène ou le soufre à l'etat de sulfoxyde ou de sulfone, et éventuellement substitués par Ull radical alcoyle, lesdits hétérocycles étant rattachés à la chaîne qui les porte par l'intermédiaire d'un atome de carbone, étant entendu que l'un au moins des substituants portés par la chaine alcoyle ci-dessus est un substituant azoté capable de former des sels, - soit un radical rméthyl-l pyrrolidinyl-2(S)lméthyle, et le symbole n est égal à 1 ou 2.
Il est entendu que les radicaux et portions alcoyle cités ci-dessus sont droits ou ramifiés et contien-nent sauf mention spéciale 1 à 10 atomes de carbone.

1 31 5~7~

Il est egalement entendu que les prodults de formule generale (I) presentent des formes 160mères, et que les lso~ères et leurs ~elanges entrent dans le cadre de la pre6ente lnventlon.
Lorfique R represente un radical heterocyclyle, ce radical peut être choisi à titre d'exemple parmi : ~zétidinyle-3, pyrroli-dinyle-3, pip~rldyle-3 ou -4 ou azepinyle-3 ou -4.
Lorsque R represente un radical heterocyclylalcoyle, le radical heterocyclyle peut être choisi a titre d'exemple parmi les radicaux cites ci-dessus ou les radicaux azetidinyle-2, pyrrolidi-dinyle-2, piperidyle-2, azepinyle-2, pipérazinyle, alcoyl-4 piperazinyle, quinolyle, isoquinolyle ou imidazolyle.

Lorsque R contient un radlcal dialcoylamino ou dialcoyl-carbamoyloxy dont les pa~ties alcoyle forment avec l'atome d'azote auquel elles sont rattachees un heterocycle, ce dernier peut être choisi à titre d'exemple parmi : azetidinyle-l, pyrrolidinyle-1, piperidino, azepinyle-l, morpholino, thiomorpholino à l'etat de sulfoxyde ou de sulfone, piperazinyle-l, alcoyl-4 piperazinyle-I, ~-alcoyl homopiperazinyle-1, imidazolyle-l.
A tltre d'exemple on peut notamment citer ]es produits de formule génerale (I) suivants :
- (azetidinyl-3) sulfinyl-26 pristinamycine IIB
- (methyl-l azetidinyl-3) sulfinyl-26 prifitinamycine IIB
- (éthyl-l azétidinyl-3) sulfinyl-26 pristinamycine JIB
- (lsopropyl-l azétidinyl-3) sulfinyl-26 pristinamycine IIB
- (pyrrolidinyl-3) sulfinyl 26 prlstinamycine IIB
- (methyl-l pyrrolidinyl-3) sulfinyl-26 pristinamycine IIB
- (ethyl-l pyrrolidinyl-3) sulfinyl-26 priEtinamycine IIB
- (isopropyl-l pvrrolidinyl-3) sulfinyl-26 pristinamycine IIB
- (piperidyl-3) sulfinyl-.26 pristinamycine IIB
- (methyl-l piperidyl-3) sulfinyl-26 pristinamycine IIB
- (e~hyl-l piperidyl-3) 6ulfinyl-26 pristinamycine IIB
- ~piperidyl-4) sulfinyl-26 pristinamycine IIB
- (methyl-l piperidyl-4) sulfinyl-26 pristinamycine IIB
- (ethyl-l piperidyl-4) sulfiny1-26 pristinamycine IIB

1 31 5~7~

(azépinyl-3) sulfinyl~26 pristinamycine IIB
- (azépinyl-4) sulfinyl-26 pristinamycine IIB
- (cyclopropylamino-2 éthyl) sulfinyl-26 pristinamycine IIB
- ~cyclobutylamino-2 éthyl) sulfinyl-26 pristinamycine IIB
- (cyclopentylamino-2 éthyl) sulfinyl-26 pristinamycine IIB
- (cyclohexylamino-2 éthyl) sulfinyl-26 pristinamycine IIB
- (N-cyclohexyl N-méthyl-amino-2 éthyl) sulfinyl-26 pristinamycine IIB
- (méthylamino-2 éthyl) sulfinyl-26 pristinamvcine IIB
- (éthylamino-2 éthyl) sulfinyl-26 pristinamycine IIB
- (propylamino-2 éthyl) sulfinyl-26 pristinamycine IIB
- (isopropylamino-2 éthyl) sulfinyl-26 pristinamycine IIB
- (butylamino-2 éthyl) sulfinyl-26 pristinamycine IIB
- (isobutylamino-2 éthyl) sulfinyl-26 pristinamycine IIB
- (n.décylamino-2 éthyl) sulfinyl-26 pristinamycine IIB
- (diméthylamino-2 éthyl) sulfinyl-26 pristinamycine IIB
- (diethylamino-2 ethyl) sulfinyl-26 prifitinamycine IIB
- (dipropylamino-2 éthyl) sulfinyl-26 pristinamycine IIB
- (diisopropylamino-2 éthyl) sulfinyl-26 pristinamycine IIE
- (dibutylaF.ino-2 éthyl) sulfinyl-26 pristinamycine IIB
- (diisobutylamino-2 éthyl)sulfinyl-26 pristinamycine IIB
- (N-éthyl N-méthyl-amino-2 éthyl) sulfinyl-26 pristinamycine IIB
- [(azétidinyl-1)-2 éthyl] sulfinyl-26 pristinamycine IIB
- [(pyrrolidinyl-1)-2 ethyl] sulfinyl-26 pristinamycine IIB
- (pipéridino-2 ethyl) sulfinyl-26 pristinamycine IIB
- [(azépinyl-1)-2 ethyl] sulfinyl-26 pristinamycine IIB
- (morpholino-2 éthyl) sulfinyl-26 pristinamvcine IlB
- [(piperazinyl-1)-2 ethyl] sulfinyl-26 prlstinamycine IIB
- [(méthyl-4 pipérazinyl-1)-2 éthyl] sulfinyl-26 pristinamycine IIB
- [(méthyl-4 homopipérazinyl-1)-2 éthyl] sulfinyl-26 priEtinamycine IIB
- [(imidazolyl-1)-2 éthyl] sulfinyl-26 pristinamycine IIB
- (diméthylaminocarbamoyloxy-2 éthyl) sulfinyl-26 pristinamycine llE
- (diéthylaminocarbamoyloxy-2 éthyl) sulfinyl-26 pristinamycine IIB
- (diisopropylaminocarbamoyloxy-2 éthyl) sulfinyl-26 pristinamvcine IIB

4 1315117~

- [(méthyl-4 piperazinyl-l)carbamoyloxy-2 éthyl] sulfinyl-26 pristi-namycine IIB
~ r (azétidinyl-2)-2 éthyl] sulfinyl-26 pristinamycine IIB
- ~(azétidinyl-3)-2 éthyl] sulfinyl-26 pristinamycine IIB
- [(pyrrolidinyl-2)-2 éthyl] sulfinyl-26 pristinamycine IIB
- [(pyrrolidinyl 3)-2 éthyl] sulfinyl-26 pristinamycine IIB
- [(pipéridyl-2)-2 éthyl] sulfinyl-26 pristinamycine IIB
- [(pipéridyl-3)-2 éthyl] sulfinyl-26 pristinamycine IIB
- [(pipéridyl-4)-2 éthyl] sulfinyl-26 pristinamycine IIB
- [(azépinyl 2)-2 éthyl] sulfinyl-26 pristinamycine IIB
- [(azépinyl-3)-2 éthyl] sulfinyl-26 pristinamycine IIB
- [(azépinyl-4)-2 éthyl] sulfinyl-26 pristinamycine IIB
- [(quinolyl-3)-2 éthyl] sulfinyl-26 pristinamycine IIB
- [(quinolyl-4)-2 éthyl] sulfinyl-26 pristinamycine IIB
- [(tétrahydro-1,2,3,4 isoquinolyl-2)-2 éthyl] sulfinyl-26 pristinamycine IIB
- r (isoquinolyl-1)-2 éthyl] sulfinyl-26 pristinamycine IIB
- (imidazolyl-2 éthyl) sulfinyl-26 pristinamycine IIB
- (cyclopropylamino-2 méthyl-1 éthyl) sulfinyl-26 pristinamycine IIE
- (cyclobutylamino-2 méthyl-1 éth~l) sulfinyl-26 pristinamycine II~
- (cyclopentylamino-2 méthyl-1 éthyl) sulfinyl-26 pristinamycine IIB
- (cyclohexylamino-2 méthyl-1 éthyl) sulfinyl-26 pristinamycine IIB
- [(N-cyclohe~l N-méthyl-amino)-2 méthyl-l éthyl] sulfinyl-26 pristinamycine IIfi - (méthylamino-2 methyl-1 éthyl) sulfinyl-26 pristinamycine IIB
- (éthylamino-2 méthyl-1 éthyl) sulfinyl-26 pristinamycine IIB
- (méthyl-] propylamino-2 éthyl) sulfinyl-26 pristinamycine IIB
- (isopropylamino-2 méthyl-1 ethy1) sulfinyl-26 pristinamycine IIB
- (butylamino-2 méthyl-1 éthyl) sulfinyl-26 pristinamvcine IIB
- (i.butylamino-2 méthyl-1 éthyl) sulfinyl-26 pristinamycine IIB
- (méthyl-1 n.décylamino-2 éthyl) sulfinyl-26 pristinamycine IIB
- (diméthylamino-2 méthyl-1 éthyl) sulfinyl-26 pristinamycine IIB
- (diéthylamino-2 méthyl-1 éthyl) sulfinyl-26 pristinamyclne II~
- (dipropylamino-2 méthyl-1 éthyl) sulfinyl-26 pristinamycine IIB
- (diisopropylamino-2 méthyl-1 éthyl) sulfinyl-26 pristinamycine IIB

1 31 5~7'~

- (dibutylamino-2 méthyl 1 éthyl) sulfinyl-26 pristinamycine IIB
- (diisobutylamino-2 ~éthyl-l éthyl) sulfinyl-26 pristinamycine IIB
- [(N-éthyl N-méthyl-amino)-2 méthyl-l éthyl] sulfinyl-26 pristinamycine IIB
- [(azétidinyl-1)-2 méthyl-l éthyl] sulfinyl-26 pristinamycine IIB
- [méthyl-] (pyrrolidinyl~ 2 éthyl] sulfinyl-26 pristinamycine IIB
- (méthyl-l pipéridino-2 éthyl) sulfinyl-26 pristinamycine IIB
- [~azépinyl-1)-2 méthyl-l éthyl] sulfinyl-26 pristinamycine IIB
- (méthyl-l morpholino-2 éthyl) sulfinyl-26 pristinamycine IIB
- [méthyl-l (pipérazinyl-1)-2 ethyl] sulfinyl-26 pristinamycine IIB
- [(méthyl-4 pipérazinyl-1)-2 méthyl-l éthyl] sulfinyl-26 pristinamycine IIB
- [(méthyl-4 homopipérazinyl-1)-2 méthyl-l éthyl] sulfinyl-26 pristinamycine IIB
- [(imidazolyl-1)-2 méthyl-l éthyl] sulfinyl-26 pristinamycine IIB
- (diméthylaminocarbamoyloxy-2 méthyl-l éthyl) sulfinyl-26 pristinamycine IIB
- (diéthylaminocarbamoyloxy-2 méthyl-1 éthyl) sulfinyl-26 pristinamycine IIB
- (diisopropylaminocarbamoyloxy-2 méthyl-l éthyl) sulfinyl-26 pristinamycine IlB
- [(méthyl-4 pipérazinyl-l)carbamoyloxy-2 méthyl-l éthyl] sulfinyl-26 pristinamycine IIB
- [(azétidinyl-2)-2 méthyl-l éthyl] sulfinyl-26 pristinamycine IIB
- [(azétidinyl-3)-2 méthyl-l ethyl] sulfiny1-26 pristinamycine IIB
- [méthyl-1 (pyrrolidinyl-2)-2 éthyl] sulfinyl-2~ pristinamycine II~
- [méthyl-1 (pyrrolidinyl-3)-2 éthyl] sulfinyl-26 pristinamycine IlB
- [méthyl-l (pipéridyl-2)-2 éthyl] sulfinyl-26 pristinamycine IIB
- [méthyl-l (pipéridyl-3)-2 ethyl] sulfinyl-26 pristinamycine IIB
- rmethyl-l (pipéridyl-4)-2 ethyl] sulfinyl-26 pristinamycine II~
- [(azepinyl-2)-2 méthyl-l éthyl] sulfinyl-26 pristinamycine IIB
- [(azepinyl-3)-2 méthyl-l éthyl] sulfinyl-26 pristinamycine IIB
- [(azépinyl-4)-2 méthyl-l éthyl] sulfinyl-26 pristinamycine IIB
- rméthyl-l (quinolyl-3)-2 éthyl] sulfinyl-26 pristinamycine IIB
- [méthyl-l (quinolyl-4)-2 éthyl] sulfinyl-26 pristinamycine IIB

- [méthyl-l (tétrahydro-1,2,3,4 isoquinolyl-2)-2 éthyl] sulfinyl~26 pristinamycine IIB
- [(isoquinolyl-1)-2 méthyl-l éthyl] sulfinyl-26 prlstinamyclne IIB
- (imidazolyl-2 méthyl-l éthyl) sulfinyl-26 pristinamycine IIB
- (cyclopropylamino-2 méthyl-2 éthyl) sulfinyl-26 pristinamycine IIB
- (cyclobutylamino-2 méthyl-2 éthyl) sulfinyl-26 pristinamycine IIB
- (cyclopentylamino-2 méthyl-2 éthyl) sulfinyl-26 pristinamycine IIB
- (cyclohexylamino-2 methyl-2 éthyl) sulfinyl-26 pristinamycine IIB
- [(~-cyclohexyl N-méthyl-amino)-2 méthyl-2 ethyl] sulfinyl-26 pristinamycine IIB
- (methylamino-2 méthyl-2 éthyl) sulfinyl-26 pristinamyci.ne IIB
: - (ethylamino-2 méthyl-2 éthyl) sulfinyl-26 pristinamycine IIB
- (methyl-2 propylamino-2 ethyl) sulfinyl-26 pristinamycine IIB
- (isopropylamino-2 methy.l-2 ethyl) sulfinyl-26 pristinamycine IIB
- (butylamino-2 méthyl-2 éthyl) sulfinyl-26 pristinamycine IIB
- (isobutylamino-2 méthyl--2 éthyl) sulfinyl-26 pristinamycine IIB
- (methyl-2 n.décylamino-2 éthyl) sulfinyl-26 pristinamycine IIB
- (diméthylamino-2 methyl-2 éthyl) sulfinyl-26 pristinamycine IIB
; - (diethylamino-2 methyl-2 ethyl) sulfinyl-26 pristinamycine IIB
- (dipropvlamino-2 methyl-2 ethyl) sulfinyl-26 pristinamycine IIB
- (diisopropylamino-2 methyl-2 ethyl) sulfinyl-26 pristinamycine IIB
- (dibutylamino-2 methyl-2 ethyl) sulfinyl-26 pristinamycine IIB
- - (diisobutylamino-2 methyl-2 ethyl) sulfinyl-26 pristinamycine IIB
- [(~-ethyl ~-méthyl-amino)-2 methyl-2 ethyl] sulfinyl-26 pristinamycine IIB
- [(azetidinyl-1)-2 methyl-2 ethyl] sulflnyl-26 pristinamycine IIB
- [methyl-2 (pyrrolidiny~.-1)-2 ethyl]ssulfinyl-26 pristinamycine IIB
- (methyl-2 plpéridino-2 ethyl) sulfinyl-26 pristinamycine IIB
- [(azepinyl-1)-2 methyl-2 ethyl] sulfinyl-26 pristinamycine IIB
- (méthyl-2 morpholino-2 ethyl) sulfinyl-26 pristinamycine IIB
- [methyl-2 (piperazinyl-1)-2 ethyl] sulfinyl-26 pristinamyclne IIB
- ~(methyl-4 piperazinyl-1)-2 méthyl-2 éthyl] sulfinyl-26 pristinamycine IIB
- [(méthyl-4 homopipérazinyl-1)-2 méthyl-2 ethyl] sulflnyl-26 pristinamycine IIB

1 31 5~7~

- [(imidazolyl-1)-2 méthyl-2 ethyl] sulfinyl-26 pristinamycine IIB
- (diméthylaminocarbamoyloxy-2 méthyl 2 éthyl) sulfinyl-26 pristinamycine IIB
- (diéthylaminocarbamoylo~y-2 méthyl-2 éthyl) sulfinyl-26 pristinamycine IIB
- (diisopropylaminocarbamoyloxy-2 méthyl-2 éthyl) sulfinyl-26 pristinamycine IIB
- r (méthyl-4 pipérazinyl-1)carbamoyloxy-2 méthyl-2 éthyl] sulfinyl-26 pristinamycine IIB
- [(azétidinyl-2)-2 méthyl-2 éthyl] sulfinyl-26 pristinamycine IIB
- [(azétidinyl-3)-2 méthyl-2 éthyl] sulfinyl-26 pristinamycine IIB
- ~méthyl-2 (pyrrolidinyl-2)-2 éthyl] sulfinyl-26 pristinamycine IIB
- ~méthyl-2 (pyrrolidinyl-3)-2 éthyl] sulfinyl-26 pristinamycine IIB
- [méthyl-2 (pipéridyl-2)-2 éthyl] sulfinyl-26 pristinamycine IIB
- ~méthyl-2 (pipéridyl-3)-2 éthyl] sulfinyl-26 pristinamycine IIB
- [méthyl~2 (pipéridyl-4)-2 éthyl] sulfinyl-26 pristinamycine IIB
- [(azépinyl-2)-2 méthyl-2 éthyl] sulfinyl-26 pristinamycine IIB
- [tazépinyl-3)-2 méthyl-2 éthyl] sulfinyl-26 pristinamvcine IIB
- [(azépinyl-4~-2 méthyl-2 éthyl] sulfinyl-26 pristinamycine IIB
- [méthyl-2 tquinolyl-3)~2 éthyl] sulfinyl-26 pristinamycine IIB
- [methyl-2 (quinolyl-4)-2 ethyl] sulfinyl-26 pristinamycine IIB
- [méthyl-2 (tétrahydro-1 2 3 4 isoquinolyl-2)-2 ethyl] sulfinyl-26 pristinamycine IIB
- [(isoquinolyl-1)-2 méthyl-2 éthyl~ sulfinyl-26 pristinamycine IIr - (imidazolyl-2 methyl-2 éthyl) sulfinyl-26 pristinamycine IIB
- (diméthylamino-2 phenyl-3 propyl) sulfinyl-26 pristinamycine IIB
- (dimethylamino-2 butyl) sulfinyl-26 pristinamycine IIB
- (azetidinyl-3) sulfonyl-26 pristinamycine IIB
- (methyl-1 azétidinyl-3) sulfonyl-26 pristinamycine IIB
- (ethyl-l azetidinyl-3) sulfonyl-26 pristinamycine IIB
- (isopropyl-1 azetidinyl-3) sulfonyl-26 pristinamycine IIB
- (pyrrolidinyl-3) sulfonyl-26 pristinamycine IIB
- (nethyl-l pyrrolidinyl-3) sulfonyl-26 pristinamycine IIB
- (éthyl-1 pyrrolidinyl-3) sulfonyl-26 pristinamycine IIB
- (isopropyl-1 pyrrolidinyl-3) sulfonyl-26 pristinamycine IIB

1 31 5~7~1-- (piperidyl-3) sulfonyl-26 pristinamyci.ne IIB
- (methyl-l piperidy].-3) sulfonyl 26 prlstinamycine IIB
- (éthyl-l pipéridyl-3) sulfonyl-26 pristinamycine IIB
- (piperidyl-4) sulfonyl-26 pristinamycine IIB
- (methyl-l piperidyl-4) sulfonyl-26 pristinamycine IIB
- (ethyl-l piperid l-4) sulfonyl-26 pristinamycine IIB
- (azépinyl-3) sulfonyl-26 pristinamycine IIB
- (azépinyl-4) sulfonyl-26 pristinamycine IIB
- (cyclopropylamino-2 éthyl) sulfonyl-26 pristinamycine IIB
- (cyclobutylamino-2 ethyl) sulfonyl-26 pristinamycine IIB
- (cyclopentylamino-2 éthyl) sulfonyl-26 pristinamycine IIB
- (cyclohexylamino-2 ethyl) sulfonyl-26 pristinamycine IIB
- (N-cyclohexyl N-méthyl-amino-2 éthyl) sulfonyl-26 pristinamycine IIB
- (méthylamino-2 éthyl) sulfonyl-26 pristinamycine IIB
- (éthylamino-2 éthyl) sulfonyl-26 pristinamycine IIB
- (propylamino-2 éthyl) sulfonyl-26 pristinamycine IIB
- (isopropylamino-2 éthyl) sulfonyl-26 pristinamycine lIB
- (butylamino-2 éthyl) sulfonyl-26 pristinamycine IIB
- (isobutylamino-2 éthyl) sul.fonyl-26 pristinamycine IIB
: - (n.décylamino-2 ethyl) sulfonyl-26 pristinamycine IIB
- (dimethylamino-2 éthyl) sulfonyl-26 pristinamycine IIB
- (diéthylamino-2 éthyl) sulfonyl-26 pristinamycine IIB
- (dipropylamino-2 éthyl) sulfonyl-26 pristinamycine IIB
- (diisopropylamino-2 éthyl) sulfonyl-26 pristinamycine IIB
- (dibutylamino-2 éthyl) sulfonyl-26 pristinamvcine IIB
- (diisobutylamino-2 éthyl) sulfonyl-26 pristinamycine IIB
- ~N-éthyl N-méthyl-amino-2 éthyl) sulfonyl-26 pristinamycine IIB
- [(azétidinyl-1)-2 éthyl] sulfonyl-26 pristinamycine IIB
- ~(pyrrolidinyl-1)-2 éthyl] sulfonyl-26 pristinamycine IIB
- (pipéridino-2 éthyl) sulfonyl-26 pristinamycine IIB
- [(azépinyl-1)-2 éthyl] sulfonyl-26 pristinamycine IIB
- (morpholino-2 ethyl) sulfonyl-26 pristinamycine IIB
- [(pipérazinyl-1)-2 éthyl] sulfonyl-26 pristinamycine IIB
- ~(méthyl-4 piperazinyl-1)-2 ethyl] sulfonyl-26 pristinamycine IIB

- [(méthyl-4 homopipérazinyl-1)-2 éthyll sulfonyl-26 pristinamycine IIB
- [(imidazolyl-l) 2 éthyl~ sulfonyl-26 pristinamycine IIB
- (diméthylaminocarbamoyloxy-2 éthyl) sulfonyl-26 pristinamycine IIB
- (diéthylaminocarbamoyloxy-2 éthyl) sulfonyl-26 pristinamycine IIB
- (dlisopropylaminocarbamoyloxy-2 éthyl) sulfonyl-26 pristinamycine IIB
- ~(méthyl-4 pipérazinyl-l)carbamoyloxy-2 éthyl] sulfonyl-26 pristinamycine IIB
- [(azétidinyl-2)-2 éthyl] sulfonyl-26 pristinamycine IIB
- [(azétidinyl-3)-2 éthyl] sulfonyl-26 pristinamycine IIB
- [(pyrrolidinyl-2)-2 éthyl] sulfonyl-26 pristinamycine IIB
- [tpyrrolidinyl-3)-2 éthyl] sulfonyl-26 pristinamycine IIB
- [(pipéridyl-2)-2 éthyl] sulfonyl-26 pristinamycine IIB
- [(pipéridyl-3)-2 éthyl] sulfonyl-26 pristinamycine IIB
- [(pipéridyl-4)-2 éthyl] sulfonyl-26 pristinamycine IIB
- [(azépinyl-2)-2 éthyl] sulfonyl-26 pristinamycine IIB
- [(azépinyl-3)-2 éthyl] sulfonyl-26 pristinamycine IIB
- [(azépinyl-4)-2 éthyl] sulfonyl-26 pristinamycine IIB
- [(quinolyl-3)-2 éthyl] sulfonyl-26 pristinamycine IIB
- ~(quinolyl-4)-2 éthyl] sulfonyl-26 pristinamycine IIB
- [(tétrahydro-1,2,3,4 isoquinolyl-2)-2 éthyl] sulfonyl-26 pristinamycine IIB
- [(isoquinolyl-1)-2 éthyl] sulfonyl-26 pristinamycine IIB
- (imidazoly~-2 éthyl) sulfonyl-26 prlstinamycine IIB
- (cyclopropylamino-2 méthyl-l éthyl) sulfonyl-26 pr~stinamycine IIB
- (cyclobutylamino-2 méthyl-l éthyl) sulfonyl-26 pristinamycine IIB
- (cyclopentylamino-2 méthyl-l éthyl) sulfonyl-26 pristinamycine IIB
- (cyclohexylamino-2 méthyl-l éthyl) sulfonyl-26 pristinamycine II
- [(N-cyclohexyl N-méthyl-amino)-2 méthyl-l éthyl) sulfonyl-26 pristinamycine IIB
- (méthylamino-2 méthyl-l éthyl) sulfonyl-26 pristinamycine IIB
- (éthylamino-2 methyl-l éthyl) sulfonyl-26 pristinamycine IIB
- (méthyl-l propylamino-2 éthyl) sulfonyl-26 pristinamycine IIB
- (isopropyla~ino-2 méthyl-l éthyl) sulfonyl-26 pristinamycine IIB

1 31 5 ~ 7 llr - (butylamino-2 méthyl-1 ethyl) sulfonyl-26 priætinamycine IIB
- (isoButylamino-2 methyl-1 ethyl) sulfonyl-26 pristinamyclne IIB
- (méthyl-1 n.décylamino-2 éthyl) su]fonyl-26 pristinamyclne IIB
- (diméthylamino-2 méthyl-1 éthyl) su1fonyl-26 pristinamycine IIB
5 - (diéthvlamino~2 méthyl-1 éthyl) sulfonyl-26 pristinamycine IIB
- (dipropylamino-2 méthyl-1 ethyl) sulfonyl-26 pristinamycine IIB
~ (diisopropylamino-2 méthyl-l ethyl) sulfonyl-26 pristinamycine IIB
- (dibutylamino-2 méthyl-1 éthyl) sulfonyl-26 pristinamycine IIB
- (diisobutylamino-2 méthyl-l ethyl) sulfonyl-26 pristinamycine IIB
10 - [(N-ethyl N-méthyl-amino)-2 méthyl-1 ethyl] sulfonyl-26 pristinamycine IIB
- [(azétidinyl-1)-2 methyl-1 ethyl] sulfonyl-26 pristinamycine IIB
- [methyl-l (pyrrolidinyl-1)-2 éthyl] sulfonyl-26 pristinamycine IIB
- (méthyl-1 piperidino-2 ethyl) sulfonyl-26 pristinamycine IIB
15 - [(azepinyl-1)-2 methyl-l ethyl] sulfonyl-26 pristinamycine IIB
- (méthyl-l morpholino-2 éthyl) sulfonyl-26 pristinamycine IIB
- [méthyl-1 ~piperazinyl-1)-2 ethyl] sulfonyl-26 pristinamycine IIB
- [(methyl-4 pipéraziDy1-1)-2 méthyl-1 éthyl] sulfonyl-26 pristinamycine IIB
20 - [(méthyl-4 homopipérazinyl-1)-2 methyl-1 ethyl] sulfony1-26 pristinamycine IIB
- [(imidazolyl-1)-2 methyl-1 ethyl] sulfony~-26 pristina~ycine IIB
- (dimethylaminocarbamoyloxy-2 methyl-1 ethyl) sulfonyl-26 pristinamycine IIB
25 - (diethylaminocarbamoyloxy-2 méthyl-l ethyl) sulfonyl-26 pristinamycine IIB
- (diisopropylaminocarbamoyloxy-2 méthyl-1 éthyl) sulfonyl-26 pristinamycine IIB
- [(methyl-4 pipérazinyl-1)carbamoyloxy-2 méthyl-1 éthyl] sulfonyl-26 pristinamycine IIB
- [(azétidinyl-2)-2 methyl-1 ethyl] sulfonyl-26 pristinamycine IIB
- [(azetidinyl-3)-2 méthyl-1 ethyl] sulfonyl-26 pristinamycine IIB
- [méthyl-l (pyrrolidinyl-2)-2 ethyl] sulfonyl-26 pristinamycine IlB
- [methyl-l (pyrrolidinyl-3)-2 ethyl] sulfonyl-26 pristinamycine II~
- [methyl-l (piperidyl-2)-2 éthyl] sulfonyl-26 pristinamycine IIB

11 1315~l7~

- rméthyl-1 (pipéridyl-3)-2 éthyl] sulfonyl-26 pristinamycine IIB
- [méthyl-1 (pipéridyl-4)-2 éthyl] sulfonyl-26 pristinamycine IIB
- [(azépinyl-2)-2 méthyl-1 éthy1] fiulfonyl-26 pristinamycine IIB
- [(azépinyl-3)-2 méthyl-1 éthyl] sulfonyl-26 pristinamycine IIB
- ~(azepinyl-4)-2 méthyl-1 éthyl] sulfonyl-26 pristinamycine IIB
- [méthyl-1 (quinolyl-3)-2 éthyl] sulfonyl-26 pristinamycine IIB
- [méthyl-1 (quinolyl-4)-2 éthyl] sulfonyl-26 pristinamycine IIB
- [méthyl-1 (tetrahydro-1,2,3,4 isoquinolyl-2)-2 éthyl] sulfonyl-26 pristinamycine IIB
- [(isoquinolyl-1)-2 méthyl-1 éthyl] sulfonyl-26 pristinamycine IIB
- (imidazolyl-2 methvl-l éthyl) sulfonyl-26 pristinamycine IIB
- (cyclopropylamino-2 méthyl-2 éthyl) sulfonyl-26 pristinamycine IIB
- (cyclobutylamino-2 méthyl-2 éthyl) sulfonyl-26 pristinamycine IIB
- (cyclopentylamino-2 méthyl-2 éthyl) sulfonyl-26 pristinamycine IIB
- (cyclohexylamino-2 méthyl-2 éthyl) sulfonyl-26 pristinamycine IIB
- [(N-cyclohexyl N-méthyl-amino)-2 méthyl-2 éthyl] sulfonyl-26 pristinamycine IIB
- (méthylamino-2 méthyl-2 éthyl) sulfonyl-26 pristinamycine IIB
- (éthylamino-2 méthyl-2 éthyl) sulfonyl-26 pristinamycine IIB
- (méthyl-2 propvlamino-2 éthyl) sulfonyl-26 pristinamycine IIB
- (isopropylamino-2 méthyl-2 éthyl) sulfonyl-26 pristinamycine IIB
: - (butylamino-2 méthyl-2 éthyl) sulfonyl-26 pristinamycine IIB
- (isobutylamino-2 methyl-2 éthyl) sulfonyl-26 pristinamycine II~
- (méthyl-2 n.décylami.no-2 ethyl) sulfonyl-2fi pristinamycine IIB
- (diméthylamino-2 méthyl-2 éthyl) sulfonyl-26 pristinamycine IIB
- (diéthylamino-2 méthyl-2 ethyl) sulfonyl-26 pristinamycine IIB
- (dipropylamino-2 méthyl-2 cthyl) sulfonyl-26 pristinamycine IIB
- (diisopropylamino-2 méthyl-2 éthyl) sulfonyl-26 pristinamycine IIB
- (dibutylamino-2 méthyl-2 éthyl) sulfonyl-26 pristinamycine IIB
- (dilsobutylamino-2 méthy].-2 éthyl) sulfonyl-26 pristinamycine IIB
- [(N-éthyl N-méthyl-amino)-2 méthyl-2 éthyl] sulfonyl-26 pristinamycine IIB
- [(azétidinyl-1)-2 méthyl-2 ethyl] sulfonyl-26 pristinamycine IIB
- [methyl-2 (pyrrolidinyl-1)-2 éthyl] sulfonyl-26 pristinamycine IIB
- (méthyl-2 pipéridlno-2 éthyl) sulfonyl-26 pristinamycine IIB

1 3 1 5 4 7 ~lr - [(azépinyl-1)-2 methyl-2 éthyl] sulfonyl-26 pristinamycine IIB
- (methyl-2 morpholino-2 éthyl) sulfonyl-26 pristinamycine IIB
- [methyl-2 (pipérazinyl-1)-2 éthyl] sulfonyl-26 pristinamycine IIB
- [(methyl-4 piperazlny1-1)-2 methyl-2 éthyl] sulfonyl-26 pristinamycine llB
- [(méthyl-4 homopiperazlnyl-1)-2 méthyl-2 éthyl] sulfonyl-26 pristinamycine IIB
- ~imidazolyl~ 2 méthyl-2 éthyl] sulfonyl-26 pristinamycine II~
- ~diméehylaminocarbamoyloxy-2 méthyl-2 éthyl) sulfonyl-26 pristinamycine IIB
- (diéthylaminocarbamoyloxy-2 méthyl-2 éthyl) sulfonyl-26 pristinamycine IIB
- (diisopropylaminocarbamoyloxy-2 méthyl-2 éthyl) sulfonyl-26 pristinamycine IIB
- [(methyl-4 pipérazinyl-1)carbamoyloxy-2 methyl-2 éthyl] sulfonyl-26 pristinamycine IIB
- [(azetidinyl-2)-2 méthyl-2 éthyl] sulfonyl-26 pristinamycine II~
- [(azétidinyl-3)-2 methyl-2 ethyl] sulfonyl-26 pristinamycine IIB
- [méthyl-2 (pyrrolidinyl-2)-2 éthyl] sulfonyl-26 pristinamycine II~
- [méthyl-2 (pyrrolidinyl-3)-2 éthyl] sulfonyl-26 pristinamycine II~
- [méthyl-2 (pipéridyl-2)-2 éthyl] sulfonyl-26 pristinamycine IIB
- [méthyl-2 (piperidyl-3)-2 éthyl] sulfonyl-26 pristinamycine IIB
- [methyl-2 (piperidyl-4)-2 éthyl] sulfony1-26 pristinamycine IIB
- [(azépinyl-2)-2 methyl-2 éthyl] sulfonyl-26 pristinamycine IIB
- ~(azépinyl-3)-2 methyl-2 éthyl] sulfonyl-26 pristinamycine IIB
- [(azépinyl-4)-2 méthyl-2 éthyl] sulfonyl-26 pristinamycine IIB
- [methyl-2 (quinolyl-3)-2 ethyl] ~ulfonyl-26 pristinamycine IIB
- [méthyl-2 (quinolyl-4)-2 ethyl] sulfonyl-26 pristinamycine IIB
- [méthyl-2 (tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoly]-2)-2 éthyl] sulfonyl-26 pristinamycine IlB
- [(isoquinolyl-1)-2 méthyl-2 ethyl] sulfonyl-26 pristinamycine IIB
- (imidazolyl-2 méthyl-2 éthyl) sulfonyl-26 pristinamyclne IIB
- (diméthylamino-2 phényl-3 propyl) sulfonyl-26 pristinamycine IIB
- (diméthylamino-2 butyl) sulfonyl-26 pristinamycine IIB

13 1 31 5~7~

Selon l'invention, ]es produits de formule génerale (I) peuvent être préparés par oxydation d'un dérivt de pristinamycine lIB, de son sel ou d'un dérivé protégé, de fnrmule générale :

~ N~ ~ OH
C~ O O CH~ ~ (II) C~ R-S ~
dans laquelle R est défini comme précédemment, étant entendu que dans les cas où R contient un hétérocycle soufré, l'atome de soufre peut se trouver à l'état de sulfure, de sulfoxyde ou de sulfone.
La réaction s'effectue généralement au moyen d'un agent d'oxydation éventuellement preparé in situ, en milieu aqueux ou dans un solvant organique, de préférence un solvant chloré (chlorure de méthylène, dichloro-1,2 éthane, chlorofonne par e~emple) ou un alcool (methanol, t.butanol par exemple) ou un mtlange de ces solvants.
Eventuelle~ent on opère sous azote.
Parmi les agents d'oxydation convenables pour obtenir ur.
produit de formule générale (I) dans laquelle n = 1, peuvent être cités les peracides organiques : acides percarboxyliques ou persul-foniques (par exemple les acides peracétique, pertrifluoracétique, performique, perbenzoique, m.chloroperbenzolque, p.nitroperben-zo;que, permaléique, monoperphtalique, percamphorique ou p.tolu~ne-persulfonique) ou les peracides minéraux (par exemple acideperiodique ou persulfurique).
Lorsque l'on veut obtenir un produit de formu]e gcnérale (I) dans laquelle n = 2, on opère avantageusement en présence de dioxyde de sélénium et d'eau oxygénée sur le sel du produit de formule générale (II), ou en présence d'un peracide tel que ceux cités ci-dessus notamment l'acide pertrifluoracetique, ou l'acide m.chloroperbenzo;que.

1 31 5~7~

Lorsque l'on met en oeuvre le dérivé de pristinamycine ITB
de formule générale (II) 60US forme de sel, on utilise les sels formes avec les acides organiques ou ~.inéraux, de préference avec les acides trifluoracétique, tartrlque, acétique, benzo;que ou chlorhydrique.
Lorsque le produit de formule générale (II) est utilise sous forme de sel où de dérive protege, la reaction s'effectue avantageusement à une temperature comprise entre -40 et 50C.
Lorsque l'on veut obtenir ùn produit de for~.ule genérale (I) dans laquelle n = 1, il est egalement interessant d'operer à
partir du dérivé de pristinamycine IIB de formule génerale ~II) en présence d'un bicarbonate alcalin (bicarbonate de sodium par exemple) à une température comprise entre -60 et -40C.
Lorsque R contient un substituant alcoylamino ou cyclo-alcoylamino, il est egalement possible de mettre en oeuvre un dériveprotégé du produit de formule génerale (II), ce dernier peut être protégé par tout groupement protecteur d'amine dont la mise en place et l'élimination n'affectent pas le reste de la molécule ; on utilise avantageusement le groupement trifluoracétyle qui peut etre eliminé
après la réaction par traitement par un bicarbonate alcalin (bicar-bonate de sodium ou de potassium) en solution aqueuse.
Les produits de formule générale (II) peuvent être préparés par action d'un produit de formule générale :
R-H (III) dans laquelle R est defini comme precédemmerlt sur le produit de formule :
O
~1H ~OH
C~.~ o o CH~ ~

1 31 547~

c'est-à-dire la pristinamycine II~.
La réaction s'effectue généralement dans un solvant organique tel qu'un alcool comme le méthanol ou l'éthanol ou un solvant chloré comme le chlorure de méthylène, le dichloro-1,2 ethane ou le chloroforme, ou dans un mélange de ces solvants (par exemple chlorure de méthylène-méthanol) à une température comprise entre -30 et 50C.
Il peut être parfois avantageux d'opérer en présence d'une amine tertiaire, par exemple la triéthylamine, ou d'une éthanolamine (dimethyléehanolamine par exemple).
Il est entendu pour l'homme du métier que, lorsque R
représente un radical qui contient une fonction amine secondaire pouvant interférer avec la réaction, cette dernière fonction devra être préalablemen~ protégée avant de faire reagir le produit de formule générale (III) sur le produit de formule (IV). On peut utiliser à cet effet tout moyen habituel permettant de bloquer une fonction amine secondaire sous forme d'un radical labile. Il est particulièrement avantageux d'utiliser comme radical bloquant le radical trifluoracétyle qui peut être éliminé comme décrit préce-demment. Cependant, dans un tel cas il n'est pas absolument néces-salrc d'éliminer le radical protecteur, le dérivé protégé peut être directement mis en oeuvre dans la réaction d'oxydation.
Selon l'invention, les produits de formule genérale (I) dans laquelle n est égal à 2> peuvent également être préparés par oxydation d'un produit de formule générale (I) dans laquelle n est égal à 1.
La réaction s'effectue dans des conditions analogues aux conditions décrites précédemment pour obtenlr un produit de formu'e générale (I) dans laquel]e n = 2 à partir d'un dérive de pristina-mycine IIB de formule générale (II).
Les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent êtrepurifiés par les méthodes connues, par exemple par cristallisation, chromatographie ou extractions successives en milieu acide et basique. Pour l'homme du métier connaissant la sensibilité des synergistines en milieu alcalin, on entend par "milieu basi4ue" un milieu juste suffisamment alcalin pour libérer la substance-mère de son sel d'addition avec un acide, c'est-à-dire un milieu dont le pH
n'excède pas 8.
Il est bien connu que les synergistines obtenues par fermentation constituent des produits très recherchés par les médecins pour l.e traitement de beaucoup d'affections dues à des bactéries Gram-positives (du genre Staphylocoques, Streptocoques, pneumocoques, entérocoques) et Gram-négatives (du genre Haemophilus, gonocoques, meningocoques). Toutefois ces produits presentent l'inconvenient d'être insolubles en milieu aqueux et ne peuvent donc être administres que par voie orale, generalement sous forme de gellules, de dragees ou de comprimes. Compte tenu de cette insolu-bilité, il est impossible d'utiliser les synergistines connues jusqu'ici lorsque le malade n'est pas en l'état de déglutir ; c'est notamment le cas en pediatrie et en reanimation, alors que le spectre d'activite de ces produits en ferait une indication precieuse dans un ~rand nombre de circonstances, par exemple dans les cas de septi-cemies comateuses.
Les nouveaux produits selon l'invention presentent l'avantage considerable de pouvoir être solubilises dans l'eau, generalement à l'etat de sels, aux doses therapeutiques utilisables et d'exalter par un phenomène de synergie l'action antibacterienne de la pristinamycine IA, de la virginiamycine S ou de derives de syner-gistines solubles de formule générale :
~ CH3 o~N~ N~ y HN C H2CH3 0 o N~Z1 o~o~N~x (~) ~ H

1 31 547'~

dans laquelle Y represente un atome d'hydrogène ou un radical dimethylamir.o et 1) ou bien = represente une liaison simple, Z et Rl representent un atome d'hydrogène et X représente un radical de formule generale :

-N (Vl) dans laquelle :
- soit R2 represente un atome d'hydrogène et R3 represente un radical hydroxy ou alcoyle eventuellement substitué par un radical carboxy, alcoyloxycarbonyle, hydroxy, alcoylamino ou dialcoylamino dont les radicaux alcoyle peuvent former avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un héterocycle à 4 à 7 chaînons choisi parmi azetidinyle, pyrrolidinyle, pipérid$nyle, pipérazinyle, N-alcoylpipérazinyle ou azepinyle, ou bien R3 represente un radical cycloalcoyle contenant 3 à 7 atomes de carbone ou un hétérocycle sature à 4 à 7 cha~nons choisi parmi les cycles azetidine, pyrrolidine, piperidine et azepine, ces heterocycles pouvant être éventellement substitués sur l'atome d'azote par un radical alcoyle, - soit R2 représente un radical formyle ou alcoylcarbonyle et R3 represente un radical alcoyle substitué par un radical carboxy, alcoylamino ou dialcoylamino dont les radicaux alcoyle peuvent former avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hetérocvcle à 4 à 7 cha~nons choisi parmi azetidinyle, pyrrolidinyle, piperidinyle, pipérazinyle, N-alcoylpip~razinyle ou azépinyle, ou bien R3 repré-sente un heterocycle à 4 à 7 chaînons choisi parmi les cycles azetidine, pyrrolidine, piperidine et azepine, ces heterocycles pouvant être substitues sur l'atome d'azote par un radical alcoyle, - soit R2 et R3, identiques ou differents, représentent un radical alcoyle eventuellement substitué par un radical carboxy, alcoyloxy-carbonyle, hydroxy, alcoylamino ou dialcoylamino dont les radicaux alcoyle forment éventuellemcnt avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle à 4 à 7 chaînons choisi parmi azétidinyle, pyrrolidinyle, piperidinyle, piperazinyle, N-alcoylpiperazinyle ou azepinyle 1 31 547l1 - soit R2 et R3 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattaches un héterocycle à 4 à 7 chalnons choisl parmi les cycles azetldine, pyrrolidine, piperidine, ~orpholine et piperazine eventuellement substitue par un radical alcoyle,
2) ou bien ---- represente une double liaison, X représente un atome d'oxygène et Z représente un radical de formule générale :

CH / tVII) ~ R5 de~ini de la manière suivante :
a) soit R1 et R5 representent chacun un atome d'hydrogène et R4 represente un radical pyrrolidinyl-3 thio ou pipéridyl-3 ou 4 thio (ces radicaux etant éventuellement substitués par un radical alcoyle) ou bien R4 represente un radical alcoylthio substitue par un ou deux radicaux hydroxysulfonyle, alcoylamino, dialcoylamino (eventuellement substitué par un radical mercapto ou dialcoylamino) ou par un ou deux cycles choisis parmi pipérazino (eventuellement substitue par un : radical alcoyle ou mercaptoalcoyle), morpholino, thiomorpholino, pipéridino, pyrrolidinyle-l, piperidyle-2, 3 ou 4 et pyrrolidinyle-2 ou 3 (ces deux dernlers cycles etant éventuellement substitués sur l'atome d'azote par un radical alcoyle), b) soit R1 et ~S ~orment ensemble une liaison de valence et R4 represente un radical pyrrolidinyl-3 amino, piperidyl-3 ou 4 amino, pyrroli.dinyl-3 oxy, piperidyl-3 ou 4 oxy, pyrrolidin~l-3 thio, piperidyl-3 ou 4 thio (ces radicaux étant éventuellement substitués sur l'atome d'azote du cycle par un radical alcoyle), ou bien R4 représente un radical alcnylamino, alcoyloxy ou alcoylthio substitues par un ou deux radicaux hydroxysulfonyle, alcoylamino, dialcoylamino (eventuellement substitue par un radical dialcoylamino), trialcoyl-ammonio ou imidazolyle-4 ou 5 ou par un ou deux cycles choisis parmi piperazino (éventuellement substitue par un radical alcoyle ou mercaptoalcoyle), morpholino, thiomorpholino, pipéridino, pyrrolidi-nyle-1, piperidyle-2, 3 ou 4 et pyrrolidinyle-2 ou 3 (ces deux 1 31 5~7~

derniers cycles étant éventuellem0nt substi-tués sur l'a-tome d'azote par un radical alcoyle), étant entendu que les radicaux alcoyle et portions al.coyle se rapportant aux symboles de la formule générale (V) contiennent 1 à 5 atomes de carbone et sont en chaîne droite ou ramifiée.
Certains des dérivés de synergistines de formule générale (V) peuvent présenter des formes isomères. Il est entendu qu0 ces formes isomères aussi bien que leurs mélanges peuvent être avantageusement associés aux produits de formule générale (I).
Les produits de formule générale (V) définis comme précédemment en 1) à l'exception de ceux pour lesquels R2 représente un radical formyle ou alcoylcarbonyle, peuvent être préparés par action d'une amine de formule générale:
/ Rz HN \ (VIII) dans laquelle R2 et R3 sont définis comme ci-dessus, sur une synergistine de formule générale:

o~ ~ ~ N ~ ~ y o ~ ~"'" o' ~ ~ ~ 0 (IX) N~
Il 1 l 31 547-~

dans laquel].e Y représente un atome d'hydrogène (virgini-amycine S~ ou le radical diméthylamino (pristinamycine IA) en présence d"ln cyano~orohydrure alcalin.
On opère généralement avec un excès d'ami.ne de formule générale ~VIII~ en présence d'un cyanoborohydrure alcalin comme le cyanoborohydrure de sodium, dans un solvant organique tel qu'un alcool dans lequel on a dissous de l'acide chlorhydrique gazeux ~méthanol chlorhydrique ou éthanol chlorhydrique), à une température comprise entre oC
et la température de re~lux du mélange réactionnel, de préférence à une température voisine de 20C.
La réaction peut être avantageusement effectuée en présence d'un agent de dessication tel que des tamis moléculaires.
Les produits de formule générale (V) définis comme précédemment en 1) dans laquelle R2 représente un radical formyle ou alcoylcarbonyle et R3 représente un radical alcoyle substitué par un radical carboxy, alcoylamino ou dialcoylamino dont les radicaux alcoyles forment éventuel-lement avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, un hérérocycle à 4 à 7 chaînons choisis parmi azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle, alcoylpipéra-zinyle ou azépinyle, ou représente un hérérocyle saturé à 4 à 7 chaînons choisi parmi les cycles azétidine, pyrrolidine, pipéridine et azépine, ces hétérocycles pouvant être substi-tués sur l'atome d'azote par un radical alcoyle, et Y est défini comme précédemment, peuvent être préparés par action d'un produit de formule générale:
R6 ~ Co - Q (X) dans laquelle R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle et Q représente un atome d'halogène ou un 1 31 ~ 74 20a radical alcoylcarbonyloxy, sur un produit de formule g~n~rale:

~C ~ ~
55~ " " ~" 0 ~ N ~ N' H
~ O 3'3 (XI) 1 3 1 5 ~ 7 dans laquclle Y est défini comme précedemment et R'3 a ~.a definition de R3 correspondante donnee ci-dessus.
La réaction s'effectue généralement dans un solvant organique tel que la pyridine, dans un solvant chloré (chlorure de méthylène) ou un ether (tétrahydrofuranne) en presence d'un accepteur d'acide tel qu'une base organique comme la triethylamine ou une base minerale telle qu'un carbonate ou un bicarbonate alcalin comme le bicarbonate de sodium, en operant à une température comprise entre 0 et ~QC.
Il est entendu que, lorsqùe R'3 représente un radical contenant une fonction amine secondaire, ladite fonction doit être protégée avant de faire réa~ir le produit de formule générale (X) sur le produit de formule generale (XI). La protection s'effectue dans les conditions decrites précédemment pour la préparation du produit de forrnule générale (II).
Il est également entendu que, lorsque R2 et/ou R3, dans la formule genérale (VIII), representent un radical contenant une fonction amine secondaire, cette dernière doit être préalablement protégee avant de faire reagir le produit de formule ~énérale (VIII) sur le produit de formule générale (IX). Le blocage et le déblocage s'effectuent comme dccrit précedemment.
Les produits de formule génerale (V) definis comme precé-demment en 2), pour lesquels Y est defini comme précédemment et les aùtres s~boles sont definis comme précedemment en 2) a) peuvent être prepar~s par action d'un produit de formule générale :

R'4-H (XII) dans laquelle R'4 a la definition de R4 donnée précedemment en 2~ a) sur le produit de formule generale :

22~ 1 3~ 5~7~

~ ~ CH3 o ~ N ~ ~ ~ y HN CCHHZCH~ o N ~ CH~

~ ~ ~ (XIII) O ~ ~ O

dans laquelle Y est défini comme précédemment.
On opère gtnéralement dans un solvant organique tel qu'un alcool comme le meth2nol ou un solvant chloré comme le chloroforme ou un melange de ces solvants, à une temperature comprise entre ODC et la temperature de reflux du melange réactionnel, de preference à une temperature voisine de 20C.
Les produits de formule genérale (XIII) peuvent être prepares par action d'un borohydrure alcalin tel que le cyanoboro-hydrure de sodium sur un produit de formule generale :

O ~ ~ ~ N ~ y CHzcH3 O ~ N ~ CH3 ~ 3 ~H ~ ~ CH3 (XIV) O~ey,NH ~

dans laquelle Y est defini comme prccedemment.
On opère generalement dans un solvant organique tel qu'unéther co~me le tétrahydrofuranne ou un alcool par exemple l'isopro-panol en présence d'un acide tel que l'acide trifluoroacétique, à une température comprise entre 0C et la température de reflux du mélange 23, 131547~

reactionnel~ de préférence à une température voisine de 20CC.
Les produits de formule générale (XIV) peuvent être obtenus par action d'un produit de formule :

CH3~ ~ X1 / N - C ~ (XV) dans laquelle ou bien X1 représente un radical alcoyloxy et X2 représente un radical alcoyloxy ou diméthylamino, ou bien X1 et X2 représentent tous les deux un radical diméthylamino, sur un produit de formulè générale (IX).
Dans la pratique, il est a~antageux de faire réagir le tert-butoxy bis(diméthylamino) méthane sur le produit de formule générale (IX), en opérant dans un solvant organique tel qu'un solvant chloré comme le dichloro-1,2 éthane ou un a~ide (diméthvlformamide par exemple) à une température comprise entre 0 et 8CC, de préfé-rence à une température voisine de 20C.
Les produits de formule générale (XV) peuvent être préparés selon les méthodes décrites par H. BR~EREC~ et coll., Chem. Ber., 1 , 41 et 3058 (1968) et Chem. Ber., 106, 3725 (1973).
Les produits de formule générale (V) dans laquelle Y est défini comme précédemment et le~ autres symboles sont d~finis com~e précéde~ment en 2) b) à l'exceptinn pour R4 de représentcr un rfldical pyrrolidinyl-3 oxy, pipéridyl-3 ou 4 oxy ou alcoyloxy éventuellement substitués comme défini en 2) b), peu~ent être préparés par action d'un produit de formule générale :

R~4 - H (X~

dans laquelle R"4 a la définition de R4 donnée ci-dessus, sur un - produit de formule générale (XIV) dans laquelle Y est défini comme précédemment.

24 l 31 ~7~

La réaction s'effectue en milieu organique, en présence d'un acide (par exemple l'acide acétique ou un mélange d'acide acétique et de quantités catalytiques d'acide trifluoracétique), en présence ou non d'un solvant, à une température comprise entre 0 et 50C ; de préférence à une tempéra~ure voisine de 20C.
Le cas échéant, le solvant peut être choisi parmi les solvants organiques comme les éthers ~tétrahydrofuranne), les alcools (é~hanol) et les solvants chlorés (chlorure de méthylène ou chloroforme par exemple).
Les produits de formule générale (V) dans laquelle Y est défini comme précédemment et les autres symboles sont définis coLme précédemment en 2) b) peuvent être préparés par action d'un produit de formule générale :
R"' -H (XVII) dans laquelle R"'4 est défini comme R4 en 2) b), sur un produit de formule générale :
~ C~
o~ N ~ ~ ~v C '~ "`' " " ~ ~ (XVIII) C~,NH ~ O

N ~ ~

dans laquelle Y est défini comme précédemment et Zl représente un radical tosyloxy, acétyloxy, triméthylsilyloxy ou dialcoyloxyphos-phoryloxy dont les parties alcoyle contiennent l a 4 atomes decarbone en cha~ne droite ou ramifiée, ou bien Zl represente un atome de chlore.

1 31 547~

On opère géneralement dans un solvant organique tel qu'un ether comme le tetrahydrofuranne, un alcool comme l'ethanol ou un solvant chlore (chlorure de methylène ou chloroforme par exemple) une eemperature voisine de 20C. La réaction 6 'effectue en milieu basique, par exemple en présence d'un hydrure alcalin ou d'un alcoolate alcalin comme l'ethylate de sodium ou le tert-butylate de potassium.
Lorsque R"'4 est autre qu'alcoyloxy substitué ou hétero-cyclyloxy, il est egalement possible d'opérer soit en milieu neutre à
une température comprise entre O et 50C, dans l'un des solvants cités ci-dessus, solt en milieu acide dans les conditions identiques à celles décrites precédemment pour l'action d'un produit de formule génerale (XVI) sur un produit de formule générale (XIV).
Les produits de formule génerale (XVIII) peuvent être prépares par hydrolyse acide d'un produit de formule génerale (XIV~
pour obtenir un produit de formule générale :
~ C~
~r" N ~ N ~

~ C~ ~C c ~ ~ ~ OH (XIX) o 1~

suivie :
~) ou bien de l'action d'un produit de formule genérale :

Z'1-X (XX) dans laquelle X represente un atome d'halogène et Z'l a la definition donnee precedemment pour Z1 a l'exception de representer un atome de chlore Z6 1 31 5~7~

~) ou bien de l'action d'un produit de formule :

(C6Hs)3 P Cl2 (XXI) pour obtenir un produit de formule générale (XVIII) dans laquelle 2 représente un atome de chlore.
L'hydrolyse du produit de formule générale (XIV) en produit de formule génerale (XVIII~ s'effectue au moyen d'une solution aqueuse d'un acide minéral tel qu'une solution aqueuse O,1N d'acide chlorhydrique en opérant à une température voisine de 20C.
La réaction du produit de formule génerale (XX) sur le produit de formule generale (XIX) s'effectue generalement dans un sol~ant organique tel que le chlorure de methylène en presence d'un accepteur d'acide tel qu'une base organique comme la triethylamine ou une base minerale comme un carbonate ou un bicarbonate alcalin, par exemple le bicarbonate de sodium ou de potsssium. On opère genera-lement à une temperature comprise entre -20 et +20C.
La reaction du produit de formule generale (XXI) sur le produit de formule generale (XIX) s'effectue generalement dans un solvant chlore tel que le chlorure de methylène à une temperature comprise entre -20 et ~20~C.
Les produits de for~ules generales (III), (VIII), (XII), (XVI) et (XVII) peuvent être prepares selon ou par analogie avec les methodes decrites ci-après dans les exemples et notamment selon :
- G,G. Urquart et coll., Org. Synth., 21, 36 (1941) - A.I. Vogel 9 J. Chem, Soc., 1822 (1948) - J.H. Chapman et L.~. Owen, J. Chem. Soc., 579 (1950) - H.R. Snyder et coll., J. Am. Chem. Soc., 69, 2672 (1947) - D.D. Reynolds et coll., J. Org. Chem., 26, 5125 (1961) - J.W. Haeffele ec coll., Proc. Sci. Toilet Goods Assoc., 32, 52 (1959) - H. Barrer et coll., J. Org. Chem., 27, 641 (1962) - J.H. ~iel et coll., J. Amer. Chem. Soc., 77, 2250 (1955) lorsqu'il s'agit d'un produit de formule générale (III), (XII), (XVI) ou (XVII) pour lequel R, R'4, R"4 ou R"'4 représente un radical 1 31 5~7~

alcoylthio substitué ou hétérocyclylthio, ou selon :
- A.d.h'. Headlee et coll., J. Amer. Chem. Soc., 55, 1066 (1933) - B.K. Campbe]l et K.~. Campbell, J. Amer. Chem. Soc., 60, 1372 (1938) - R.C. Elderfield et coll., J. Amer, Chem. Soc., 68, 1579 (1946) lorsqu'il s'agit d'un produit de formule générale (XVI) ou (X~rII) pour lequel R"4 ou R"'4 represente un radical alcoyloxy substitue ou hétérocyclylo~y, ou selon :
- J. Amer. Chem. Soc., 54, 1499 (1932) et lD - J. A~er. Chem. Soc., 54, 3441 (1932), lorsqu'il s'agit d'un produit de formule génerale (VIII) ou de formule generale ~III), (XVI) ou (~II) pour lequel R, R"4 ou R"'6 sont des radicaux alcoylamino substituts, ou selon :
- E.F. Elslager et coll., J. Med. Chem., 17, 99 (1974) - L.M. Werbel et coll., J. Het. Chem., 10, 363 (1973), lorsqu'il s'agit d'un produit de formule genérale (III), (XVI) ou (~TII) pour lequel R, R"4 ou R"'4 sont des radicaux hétérocyclyl-amino.
Il est entendu que dans les méthodes ci-dessus, lorsque R, R2, R3, R'4, R"4 ou R"'4 contiennent une fonction amine seccndaire pouvant interférer avec la reaction, celle-ci doit être prealablement protégee par tOuee méthode connue qui n'altère pas le reste de la molecule. Le radical protecteur est éliminé après reaction dans les conditions decrites precédemment.
Le caP écheant, leP isomère~ des produits de formule génerale (I) et/ou des produits de formule generale (V) peuvent etre separés par chromatographie ou par chromatogrflphie liquide hautes performances.
Les produits de formule génerale (~) peuvent être purifiés comme mentionné précedemment pour les produits de formule générale (I).
Les nouveaux dérivés de la pristinamycine IIB selon l'invention et leurs sels pharmaceutiquement acceptables manifestent des proprietes antibacteriennes particulièrement intéressantes in vitro et ln vivo.

1 31 5~7~

ln vitro, les produits de formule générale tI) se sont montrés actifs sur Staphylococcus aureus Smith à
des doses comprises entre 4 et 100 ,ug/cm3 ; de plus, ils synergisent l'action antibactérienne de la pristinamycine IA ~ des doses comprises entre 0,1 et lO ,ug/cm3.
In vivo, les produits selon l'invention se sont montrés actifs sur les infections exp~rimentales de la souris à Staphylococcus auxeus Smith à des doses com-prises entre 40 mg/kg et des doses supérieures à 300 mg/kg par voie sous-cutanée. Ils synergisent l'action antimicro-bienne à des doses comprises entre 8 et 200 mg/kg par voie sous-cutanée lorsqu'ils sont associés à la pristinamycine IA dans des proportions variant entre 10-90% et 90-10%.
La toxicité aiguë des produits de formule géné-rale (I), exprimée par leur DL50, est généralement compriseentre 300 mg/kg par voie sous-cutanée chez la souris et des doses supérieures à 1 g/kg.
D'un intérêt particulier sont les produits de formule générale (I) dans laquelle le symbole R représente - soit un radical hétérocyclyle azoté à 5 ou 6 chaînons éventuellement substitué par un radical alcoyle, - soit une chaîne alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone substituée par 1 ou 2 radicaux choisis parmi phényle, cycloalcoyl-amino ou N-alcoyl N-cycloalcoyl-amino contenant 3 à 6 chainons, alcoylamino, dialcoylaminoou dialcoylcarbamoyloxy (les parties alcoyle de ces deux derniers radicaux pouvant éventuellement former avec l'atome d'azote auquel elles sont rattachées, un hété-rocycle saturé ou insaturé à 5 ou 6 chaînons contenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre à l'état de sulfoxyde ou de sulfone, et éventuellement substitué par un radical alcoyle), ou substituée par un hétérocycle azoté à 5 ou 6 chaînons con-tenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi - 28a -l'a~ote, l'oxygène ou le soufre ~ l'état de sulfoxyde ou de sulfone et eventuellement substitué par un radical alcoyle, ledit hétérocycle ~tant rattaché à la cha;ne alcoyle qui le porte par l'intermédiaire d'un atome de carbone, étant entendu que l'un au moins des substi-tuants portés par la cha;ne alcoyle ci-dessus est un substituant azoté capable de former des sels, et le symbole n est égal à 1 ou 2;

1 31 547l~

et parmi ces produits, plus particulièrement actifs sont les produits de formule génerale (I) dans laquelle le symbole R représente une cha~ne alcoyle contenant 2 a 4 atomes de carbone substituée par l ou 2 radicaux choisis parmi phényle, cycloalcoylamino ou N-alcoyl ~-cycloalcoyl-amino contenant 5 ou 6 cha~nons, alcoylamlno contenant l à 4 atomes de carbone, dialcoylamino (dont les parties alcoyle contiennent 1 a 3 atomes de carbone ou forment avec l'atome d'a~ote auquel elles sont rattachées un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons), ou représente un hétérocycle azoté à 5 ou 6 chalnons éventuellement substitué par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que l'un au moins des substituants portes par la chaîne alcoyle ci-dessus est un substituant azote capable de former des sels et que l'un au moins des radicaux portés par cette chalne est placé en position -1 ou èn position -2, et le symbole n est égal à 1 ou 2.
Les dérivés de pristinamycine IIB de formule générale (I) cités ci-après ont tout particulièrement retenu notre intérêt :
- la (diéthylamino-2 méthyl-l éthyl) sulfinyl-26 pristinamycine IIB
- la [diméthylamino-2 butyl(2R)] sulfinyl-26 pristinamycine IIB
- la (diéthylamino-2 propyl) sulfinyl-26 pristinamycine IIB
- la (diisopropylamino-2 éthyl) sulfonyl-26 pristinamycine IIB
Pour l'emploi thérapeutique, il peut être fait usage des nouveaux produits selon l'invention tels quels c'est-à-dire à l'état de base en association avec des synergistines déjà connues, mais comme le principal avantage des produits selon l'invention est 1eur solubilisation possible dans l'eau, il est particulièrement avantageux de lefi utilifier 60US forme de sels pharmaceutiquement acceptables, en association avec des synergistines connues ou les synergistines de for~ule générale (V) elles-mêmes soluhilisées soit à
l'état de sels pharmaceutiquement acceptables soit, le cas échéant, à
l'état de base lorsque la solubilité est suffisante pour que la solution obtenue contienne une quantité de produit au moins égale à
la dose thérapeutiquement active.

1 31 5~79 Comme sels pharmaceutiquement acceptables, aussi bien pour les produits de formule générale (I) que pour les prodults de formule générale (V), on peut citer les sels d'addltion avec les acides minéraux tels que chlorhydrates, bromhydrate6, sulfates, nitrates, phosphates, ou organiques tels que acétates, propionates, 6uccinates, maléates, fumarates, méthanesulfonates, p.toluènesulfonates, iséthio-nates ou des dérivés de substitution de ces composés. Comme sels pharmaceutiquement acceptables, on peut encore citer les sels avec les metaux alcalins (tels que les sels de sodium et de potassium), avec les métaux alcalino-terreux (tels que le sel de magnésium), le sel d'ammonium et les sels d'addltion avec les bases organiques a~otées (éthanolamine, diéthanolamine, triméthylamine, triéthylamine, méthylamine, propylamine, diisopropylamine, NN-diméthylethanolamine, benzylamine, dibenzylamine, dicyclohexylbenzylamine, N-benzyl-~-phénéthylamine, NN'-dibenzyléthylènediamine, ben~hydrylamine, arginine, leucine, lysine ou N-méthylglucamine).
Comme sels pharmaceutiquement acceptables pour les produits de formule générale (V) dans laquelle Z représente un radical de formule générale (VII) dans laquelle R4 représente un radical trialcoylammonio, on peut citer les sels d'ammonium quaternaire correspondant aux anions énumérés ci-dessus.
Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique. Les spectres de RMN des produits illustrés dans ces exemples et dans les exemplec de réference qui sont à la suite, présentent des caractéristiques générales qui sont communes à tous les produits de formule générale (I) ou de formule générale (V) et des caractéristiques particulières qui sont propres à chacun des produits en fonction des substituants.
Dans les exemples ou exemples de référence suivants ne sont mention-nées que les caractérlstiques particulière.s dues aux radicauxvariables. Pour les produits de formule générale (I) tous les protons sont désignés selon la numérotation indiquée dans la formule suivante :

1 3 1 S ~ 7 ~

6,~N H~

C~3~ o o ~16 C3~3~ ~Ns~q~J 17 3Ci~3 R~ 2~ 20 Pour les synergistines de formule générale (V) tous les protons sont désignés selon la numérotation indiquée dans la formule générale (XXIII) ; cette numérotation est celle recommandee par JØ
ANTEU~'IS et coll., [Eur J. Biochem., 58, 259 (1975)].
~,j ~B ~CHH3 L~ F

2NHHN I~N '~ Y
~0~6~H~X (XXIII) 0~1NH [~ O

1 ~5 Sauf mention spéciale, tous les spectres ont eté faits à
250 MHz dans le deutérochlorofo1~le ; les déplacements chimiques sont e~primés en ppm par rapport ;lU signal du tétraméthylsilane. Les abréviations utilisées dans la ~uite sont les suivantes :

1 31 5~7~

6 singulet d ~ doublet t = triplet ~t = multiplet m = massif dd = doublet de doublet dt = doublet de triplet ddd = doublet de doublet de doublet dddd = douBlet de doublet de doublet de doublet Il est entendu que les différents isomères ont eté classes arbitrairement selon les déplacements chimiques observés en RMN.
On appelle i~omère Al et isomère A2 des produits de formule générale (I) dans laquelle n = 1, les isomères qui présentent les caractéristiques :
environ 1,7 (s, -CH3 en 33) ; environ 3,8 (s,~ CH2 en 17) ; <5 (d, -H27) isomère A2 ou >5 (d, -H27) isomère A1 ; environ 5,50 (d large, -H13) ; environ 6,20 (d, -Hl1) ; environ 6,6 (~ NH en 8) ; ~8 (s, 20) On appelle iso~ère B1 et isomère B2 des produits de formule genérale (I) dans laquelle n = 1, les isomères qui présentent les caractéristiques :
environ 1,5 (s, -CH3 en 33) ; environ 3,7 et 3,9 (2d,~ CH2 en 17) ;
' 13) ; <5 (d, -H27) isomère B2 ou ~5 (d -H
isomère Bl ; environ 5,70 (AB limite, -Hll et -Hlo) ; environ 7"
( / NH en 8) ; environ 7,8 (s, -H20).
On appe]le isomère A du produit de formule générale (I~) l'isomère qui presente des caractéristiques ~ identiques à celleF
énoncées ci-dessus pour les isomères Al et A2 des produits de formule génerale (l), étant entendu que l'H en 27 est caractérisé par : 4,7 (d, J ~ l Hz).
On appelle isomère B du produit de formule générale (II) l'isomère qui présente des caractéristiques ~ identiques à celles énoncées ci-dessus pour les isomères Bl et B2 des produits de formule génerale (I), étant entendu que 1'H en 27 est caractérlsé par : 4,6 (d, J >, 2,5 Hz).

1 31 5~7il Vans les exemples qui suivent, on appelle chrom~tograyhie "flash" une technique de purlfication caractérisée en ce que l'on utilise une colonne de chromatographie courte et opère 60US une pression moyenne (50 kPa) en utilisant une silice de granulométrie 40-53 ~m, selon W.C. STILL, M. KAHN et A. MITRA [J. Org. Chem., 43, 2923 ~1978)].
Dans les exemples décrits ci-après, sauf mention spéciale, tous les produits peuvent être mis en solution à 2 ~ au moins, 2 l'état de chlorhydrate.

A 3,59 g de (diisopropylamino-2 éthyl) thio-26 pristina-mycine IIB (isomère A) en solution dans 40 cm3 de dichlorométhane, on ajoute à 0C sous atmosphère d'azote, 0,4 cm3 d'acide trifluor-acétique puis 1,06 g d ? acide métachloroperbenzo;que à 85 % en maintenant la température à 0C. Après 20 heures d'agitation à 25C, le mélange réactionnel est additionné à une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. La phase organique est décantée puis la phase aqueuse lavée avec 3 fois 100 cm3 de chlorure de méthylène. Les phases organiques sont reunies, séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) c 30C pour donner 4,2 g d'un solide jaune qui est purifié par chroma-tographie "flash" réluant : chloroforme-méthanol 90-10 en vo1umes)]
en recueillant des fractions de 20 cm3. Les fractions 22 à 28 sont reunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 30C
pour donner un solide jaune clair qui est agitt dans 10 cm3 d'éther éthylique. Le so]ide obtenu est séparé par filtration pour donner 0,62 g de (diisopropylamino-2 éthyl)sulfinyl-26 pristinamycine IIB
(isomère A2) sous forme d'une poudre jaune fondant vers 155C.
Spectre RMN : CH3 0,90 à 1,15 [mt, -CH3 en 32, 31, 30, ~N(CH ) ]

1 31 5~7'L

1,76 ~s, -CH3 en 33) /CH-2,75 à 3,15 (mt, ~ CH2 en lS, -H4 et -S-CH2-CH2N
O C~
3,81 (s, \ CH2 en 17)
4,76 (d, -H27)
5,51 (d, -H13)
6,20 (d, -Hll) 6,48 (m, '`NH en 8) 8,13 (8, -H20) Les fractions 35 à 45 sont réunies et concentrées à sec ln sous pression réduite (2,7 kPa) à 30C pour donner un solide jaune clair qui est agité dans 15 cm3 d'éther éthylique. Le solide obtenu est séparé par filtration pour donner 1,07 g de (diisopropylamino-2 éthyl)sulfinyl-26 pristinamycine IIB (isomè~e A1 80 %, isomère A2 20 %) sous forme d'une poudre jaune clair fondant vers 145C.
Spectre RMN (isomère Al) :
1,72 (s, -CH3 en 33) 2,70 à 3,15 (mt,~ CH2 en 15, -H4, -~-CH2-CH2-~-CH ~ ) O CH
3,81 (s,\ CH2 en 17) 5,26 (d, -H27) 5,46 (d, -H13) 6,15 (d, -Hll) 8,11 (s, -H20) La (diisopropylamino-2 éthyl) thio-26 pristinamycine IIB
peut etre préparee de la manière suivante :
25A 52 g de pristinamycine IIA en solution dans un mélange de 260 cm3 de dichlorométhane et 520 cm3 de méthanol on ajoute goutte à
goutte sous atmosphère d'azote à -30C, 16 g de diisopropylamino-2 éthanethiol en solution dans 30 cm3 de dichlorométhane. La solution est agitée pendant 20 heures à -20C puis concentrée sous pression 30réduite (2,7 kPa) à 30C. Le solide obtenu est agité avec 2 fois 1000 cm3 d'ether éthylique, séparé par filtration puis cristallisé
dans 100 cm3 d'acetonitrile. Les cristaux sont separes par filtration puis seches sous pression reduite (90 Pa) à 40C. On obtlent ainsi 1 31 5~7~

33,k g de (diisopropylamino-2 éthS~l) thio-26 pristinamycine IIB
(isomère A) 80US forme de cristaux blancs fondant vers 122C.
Spectre ~N :
1 à 1,15 (mt, -CH3 isopropyl) 1,72 (s, -CH3 en 33) 1,80 a 2 J 20 ~mt, -H25, -H29) ~ CH~
2,50 à 3 (mt, -SCH2CH2-N
3,40 (d large, -H26) 4,74 (s large, -H27) lD 6,32 (m, -~H8) 8,15 (s, -H20) Le diisopropylamino-2 éthanethlol peut être préparé selon la méthode décrite par D.D. REY~OLDS, D.L. FIELDS et D.L. JOHN~O~, J.
Org. Chem. 26, 5125 (1961).

A 10 g de (diisopropylamino-2 éthyl) thio-26 pristinamycine IIB (isomère A) en solution dans 300 cm3 de chloroforme on ajoute 1,22 g de bicarbonate de sodium. On refroidit à -50C et on ajoute goutte à goutte 2,98 g d'acide métachloroperbenzo;que à 98 ~ en solution dans 100 cm3 de chloroforme. Le mélange est agité 2 heures 15 minutes à -50C puis additionné d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. Après 15 minutes d'agitation à 25C, le mélange est décanté puis la phase aqueuse est lavée avec 3 fois 200 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, séchees sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 30C pour donner 10,62 g d'une meringue blanchatre. Celle-ci est dissoute dans 400 cm3 d'acétate d'éthyle puis traitée par 140 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 0,lN. Le pH de la solution aqueuse est alors ajusté à
4,2 par addit1On de 400 cm3 de tampon pH 4,2. La phase aqueuse est décantée puis la phase organique est lavée avec 400 cm3 de tampon pH 4,2. Les phases aqueuses sont rassemblées et lavées avec 2 fois 36 1315~7~

lSO cm3 d'acetate d'éthyle. Après decantatlon la phase Aqueuse est ajustée à pH 7-~ par addltion de blcarbonate de sodium puis lavée avec 3 fois ~00 cm3 de dichloromethane. Les phases organlques sont rassemblees puis lavees avec 2 fois 200 cm3 de tampon pH 7,5. La phase aqueuse est lavee avec 50 cm3 de dichlorométhane puis les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 30CC
pour donner 8,04 g d'un sollde jaune clair qui est agité dans 100 cm3 d'éther ethylique, sépare par filtration puis seche sous pression reduite (90 Pa) à 40C. On obtient ainsi 7,5 g de (diisopropylamino-2 ethyl) sulfinyl-26 pristinamycine IIB (isomere A2) sous forme d'une poudre jaune fondant vers 158~C, dont les caracteristiques RM~ sont identiques à celles de l'exemple 1.

On opere d'une manière analogue à celle decrite à
l'exemple ], mais à partir de 53,2 g de (diethylamino-2 ethyl) thio-26 pristinamycine IIB, de 6,25 cm3 d'acide trifluoroacetique, de 16,4 g d'acide metachloroperbenzolque. On effectue 3 purifications successives par chromatographie "flash" [éluant : chloroforme-methanol (90-10 en volumes)] en recueillant des fractions de 40 cm3, selon le schéma suivant :

1 31 547~

Schema de ~
LOT A (68 g) ¦CHROMATOGP~PHIE "FLAS}I"¦

LOT B 55 g (fractions 21 a 60) ¦CHRO~TOGRAPHIE "FLASH"

LOT Cl LOT C~
(fractions 25 à 35)(fractions 36 à 60) 10 g 18,8 g I
ICHRMATOGRAPHIE l'FLASH"¦ICHRO~TOGRAPHIE "FLASH"¦
J~ ~
LOT D LOT E
(5,58 g) (11,5 ~) (fractions 18 à 30)(fractions 18 à 45) Dans tous les cas, les fractions récuperees sont concen-trees à sec sous pression reduite (2,7 kPa) à 30C.
Le lot D est agite dans 60 cm3 d'ether ethylique. Le solide obtenu est separe par filtration. On obtient 5 g de (diéthylamino-2 ethyl) sulfin~l-26 pristinamycine IIB (isomère A2) sous forme d'une poudre ~aune fondant vers 172C.
Spectre RMN :
2D 1,00 a 1,14 (~t, -CH3 en 32 + CH3 dè la chaine) 1,7S (s, -CH3 en 33) / CH2-2,55 à 3,20 (mt,~ CH2 en 15, -H4, -~CH2CH2N
() CH2-3,82 (s,~ CH2 en 17) 4~81 (d, -H27) 5,51 (d, -H13) 6,19 (d, -Hl1) 6,46 (dd, ~ NH en 8) 8,13 (s, -H20) 1 31 5~7~

Le lot E est agité dans 10 cm3 d'éther éthylique. I,e solide obtenu est separé par filtration. On obtient 10,9 g de (diéthyl-amino-2 éthyl~ sulfinyl-26 pristinamycine IIB (isomère A2 60 ~, isomère Al 15 %, isomère Bl 12 %, isomère B2 13 %).
Spectre ~ :
1,O0 à 1,14 (mt, -CH3 en 32 et -N(CH2CH3)2 de Al et A2) 1,54 (s, -CH3 en 33 de Bl et B2) 1,6~ (s, -CH3 en 33 de Al) 1,75 (s, -CH3 en 33 de A2) 2,65 à 2,95 (mt, -S(O)CH2CH2N ~ et H4 de Al) 2,55 à 3,20 (mt, ~CH2 en 15, -H4 et -S(O)CH2CH2N~ de A2) 3,77 (AB limite, ~ CH2 en 17 de Al) 3,82 (s,~ CH2 en 17 de A2) 4,81 (d, -H27 de A2) 5,24 et 5,25 (2d, -H27 de Al et de Bl) 5,41 (d, -H13 de Al) 5,51 (d, -H13 de A2) 5,99 et 6 (2d, -H6 de Bl et -H6 de B2) 6,11 (d, -Hll de Al) 6,19 (d, -Hll de A2) 6,46 (dd,~ NH en 8 de A2) 6,79 (dd, ~NH en 8 de Al)
7,82 (s, -H20 de Bl et B2)
8,12 (s, -H20 de Al) 8,13 (s, -H20 de A2) La (diéthylamino-2 ethy]) thio-26 pristinamycine IIB peut etre preparée de la manière suivante :
A une suspension de 13,1 g de pristinamycine IIA dans 150 cm3 de métllanol, on ajoute une solution de 3,7 g de diethyl-amino éthanethiol dans 15 cm3 de chlorure de méthylène. La solutionobtenue est agitée pendant 18 heures à une temperature voisine de 20C, puis versée dans 1500 cm3 d'eau distillée ; le mélange obtenu est extrait 3 iois par 1000 cm3 au total de chlorure de méthylene.
Les phases organiques sont réunies, sechees sur du sulfate de 1 31 5~74 magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 30C. Le résidu obtenu est purifie par chromatographie "fl.ash" Léluant : chloroforme-méthanol (90-10 en volumes~] ; après concentration à sec des fractions 5 à 23 sous pression réduite ( ,7 kPa) à 30C, on obtient 12,4 g de (diéthylamino-2 éthyl) thio-26 pristinamycine IIB sous forme d'une poudre jaune fondant vers 105~C.

Spectre R~ :
1,05 (m, -~(CH2cH3)2 + H32) 1,70 (s, -H33) 1,85 à 2,15 (m, -H25> -H29) 2,60 (q, -N(CH~CH3)2) 2,75 (s, -S-CH2CH2-) 2,9 (dd, système ABX, -H15) 3,10 (dd, svstème ABX, -H15) 3,40 (ddd, -H26) 3,80 (s, -H17) 4,75 (d, -H27) 5,50 (d, -H13) 6,15 (d, -Hll) 6,60 (s large, ~ ~H en 8) 8,10 (s, -H20) E~BMPLE 4 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à
l'exe~ple 1, mais à partir de 5,5 g de (diméthylamino-2 éthyl) thio-26 pristinamycine llB, de 0,67 cm3 d'acide trifluoroacétigue, de 1,8 g d'acide métachloroperbenzolque et après purification par chromatographie "flash" [éluant : chloroforme-méthanol (90-10 en volumes)] en recueillant des fractions de 30 cm3 et concentration à
sec des fractionfi 23 à 40 sous pression réduite (2,7 kPa) à 30CC, on obtient 0,4 g de (diméthylamino-2 éthyl) sulfinyl-26 pristinamycine IIB (isomère A2 70 Z, isomère Al 15 Z, isomère Bl 7 Z, isomère B2 8 %) sous forme d'une poudre jaune fondant vers 150C.

1 3 1 5 4 7 ~1 Spectre RM~ (isomere A2) :
1,77 (s, -CH3 en 33) 2,41 (~, -N(CH3)2) 2,70 à 3,20 (mt, -SCH2CH2N ~ , ~ CH2 en 15 et -H4) 3,~2 (s, ~ CH2 en 17) 4,84 (mt, -X3 et -H27) 5,52 (d, -H13) 6,19 (d, -H11) 6,42 (m, ~ NH en 8) 8,14 (s, -H20) La (diméthylamino 2 éthyl) thio-26 pristinamycine IIB peut être préparée de la manière suivante :
En opérant d'une manière analogue à celle decrite à
l'exemple 3, mais à partir de 2,7 g de pristinamycine IIA et 0,58 g de diméthylamino-2 éthanethiol et après purification par chromato-graphie "flash" [éluant : chloroforme-méthanol (90-10 en volumes)] et concentration à sec des fractions 11 à 17 sous pression reduite (2,7 hPa) à 30~C, on obtient 1,1 g de (diméthylamino-2 éthyl) thio-26 pristinamycine II8 sous forme d'une poudre ~aune fondant vers 100C.
Spectre RMN :
2,35 (s, 6H : -N(CH3)2) 2,80 (m, 4H : -S-CH2CH2-N~ ) 3,40 (ddd, lH : -H26) 4,75 (d, lH : -H27) 8,1D (s, lH : -H20) En opérant d'une manière analogue à celle decrite à
l'exemple 2, mais à partir de 4,7 ~ de (N-méthyl ~-éthyl-amino-2 éthyl) thio-26 pristinamycine IIB (isomères A 90 Z, B 10 X), de 1,22 g de bicarbonate de sodium, de 1,41 g d'acide métachloroper-benzoIque à 98 X après puri~ication p~r chromatographie "flash"
[éluant : dichlorométhane-méthanol (90-10 en volumes)] en recueillant ` 131547ll1 des fractions de 20 cm3 et concentration à sec des fractions 44 à 52 sous pression rédulte ~2,7 kPa) à 30C, on obtient 2,47 g d'un solide jaune qui est agite dans SO cm3 d'éther éthylique, separé par filtration puis séché sous pression reduite (90 Pa) à 40C. On obtient ainsi 2,3 g de (N-méthyl N-ethyl amino-2 éthyl) sulfinyl-26 pristinamycine IIB (isomère A2) sous forme d'une poudre jPune fondant vers 145C.
Spectre 1,09 (t, r N-CH2-CH
1,76 (s, -CH3 en 33) 2,31 (s, \ N-CH3) 2,54 (mt, ~ N-CH2CH3) 2,80 (mt, -H4) 2,70 à 3,10 (mt, -~-CH2-CH2N\ ) o 2,92 à 3,12 (2dd, ~CH2 en 15) 3,24 (mt, -H26) 3,82 (s, ~ CH2 en 17) 4~82 (s, -H27) 5~51 (d~ -H13) 6,40 (dd, ~ NH en 8) 8,13 (s, -H20) La (N-méthyl N-éthv]-amino-2 éthyl) thio-26 pristinamycine IIB (isomères A 90 %, X 10 ~.) peut être préparee en opérant d'une manière analogue à cel].e dccrite à l'exemple 1, mais à partir de 14,11 g de pristinamycine IlA et 3,2 g de N-méthyl N-éthyl-amino-2 éthanethio].. Après 4 jours d'agitation à -20C et purificaticn par chromatographie "flash" [eluant : chlorofor~e-mcthanol (90-10 en volumes)] en recuei.llant des fractions de 80 cm3 puis concentratior: ~sec des fractions 25 à 48 sous pression réduite (2,7 kPa) à 30C, on obtient 4,75 g d'un solide jaune qui est séchée sous pression reduite (90 kPa) à 40C. On obtient ainsi 4,7 g de (N-méthyl N-éthyl-amiTIo-2 éthyl) thio-26 pristinamycine IIB (isomères A 90 ~, B 10 ~) sous forme d'une poudre jaune fondant vers 140C.

1 31 ~7~

Spectre RMN :
I, I (nlt, CH2CH3) 1,73 ts, CH3 en 33) 2,30 ~s, , ~-CH3) 2,45 à 2,6 (mt, ~ N-CH2CH3) 2,68 à 2,78 (2mt, -S-CH2-CH2~ ) 2,78 (me~ -H4) 2,90 et 3,12 (2dd, -CH2- en 15) 3,40 (d, -H26) 3,83 (s, -C~2- en 17) h,76 (s, -H27) 5,48 (d, -H13) 6,14 (d, -H11) 6,34 (mf, ~ ~H en 8) 8,11 (s, -H20) Le N-methyl ~-ethyl-amino-2 éthanethiol peut être obtenu par analogie avec la méthode décrite par D.D. REY~OLDS et coll., J. Org. Chem. 26, 5125 (1961), à partir de 25 g de N-méthyl N-ethyl-amine et de 43,7 g de thiocarbonate d'éthylène. Après distillation, 1,3 g de ~-méthyl ~-éthyl-amino-2 éthanethiol est obtenu sous forme d'un liquide incolore.
[Eb (6,7 kPa) = 52C].

En operant d'une manière analogue à cel]e d~crite à
l'exemple 1, mais à partir de 9,8 g de (diméthylamino-3 propyl~
thio-26 pristinamycine II~ (isomères A/B 50:50), de 1,18 cm3 d'acide trifluoroacetique, de 3,1 g d'acide metachloroperbenzoique et apr~e purification par chromatographie "flash" [eluant : chloroforme-methanol (80-20 en volumes)] en recueillant des fractions de 15 cm3 et concentration à sec des fractions 53 à 75 sous pression reduite (2,7 kPa) à 30DC, on obtient 1,6 g de (dimethylamino-3 propvl) sulfinyl-26 pristinamycine IIB (mélange d'isomcres) sous forme d'une poudre jaune fondant vers 165DC.

131~7~

Spettre RMN (mélsnge d'isomères de type A2 ~ 45 %~
B2 ~ 35 % et Bl ~ 15 Z) :
1,53 (s, -CH3 en 33 de B2 et Bl) 1,75 (s, -CH3 en 33 de A2) 2,26, 2,28 et 2,32 (3s,~NCH3 des 3 isomères) 3,82 (s,~ CH2 en 17 de A2) 3,70 et 3,88 (2d, ~ CH2 en 17 de Bl) 3,69 et 3,91 (2d, ~ CH2 en 17 de B2) 4,76 (d, -B27 de B2) 5,25 (d, -H27 de Bl) 5,50 (d, -H13 de A2) 7,63 (mt,`~H en 8 de B2) 7,74 (mt, ~NH en 8 de Bl) 7,82 (s, -H20 de B2 et Bl) 8,14 (s, -H20 de A2) La (diméthylamino-3 propyl) thio-26 pristinamycine IIB peut être obtenue de la manière suivante :
En operant d'une manière analogue à celle décrite à
l'exemple 3, mais à partir de 5,25 g de pristinamycine IIA et 1,3 g de diméthylamino-3 propanethiol et aprèfi purification par chromato-graphie "flash" [eluant : chloroforme-méthanol (90-10 en volumes)] et : concentration à sec des fractionfi 6 à 29 sous pression réduite (2,7 kPa) à 30C, on obtient 3,3 g de (diméthylamino-3 propvl) thio-26 pristinamycine IIB sous forme d'une poudre jaune fondant vers 100C.
Spectre RMN :
1,50 (s, 3H x 0,5 : -H33 ler isomère) 1,70 (s, 3H x 0,5 : -H33 2ème isomère) 1,80 (m, 2H : -SCH2-CH2-CH2N~ ) 2,20 (s, 6H x 0,5 : -N(CH3)2 ler isomère) 2,25 (s, 6H x 0,5 : -N(CH3)2 2ème isomère) 2,40 (m, 2H : -SCH2-CH2-CH2N ~) 2,70 (m, 2H : -SCH2-CH2-CH~N~ ) 131~47''1t 3~35 3 45} (2m, lH : -H26 de chaque isomere) 4,60 4 70} (2d, lH : -H27 de chaque isomère) ~,80 8 10} (2s, lH : -H20 de chaque isomère) EXE~IPLE 7 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à
l'exemple 1, mais à partir de 6,3 g de (diéthylamino-2 propyl) thio-26 pristinamycine IIB, de 0,72 cm3 d'acide trifluoroacetique, de 1,91 g d'scide metachloroperbenzo~que et après purification par chromatographie "flash" [eluant : chloroforme-methanol (90-10 en volumes)] en recueillant des fractions de 60 cm3 et concentration à
sec des fractions 7 à 9 sous pression reduite (2,7 kPa) à 30C, on obtlent 0,99 g de (diéthylamino-2 propyl) sulfin3~1-26 pristinamycine IIB (isomères A2) sous forme d'une poudre jaune fcndant vers 150C.
Spectre RMN :
1,03 à 1,20 ~mt, -CH2-CH(CH3)N(CH2CH3)2 et CH3 en 32) 1,76 (s, -CH3 en 33) 3,82 (5, ~CH2 en 17) 4,79 (m, -H27) 5,53 (d, -H13) 6,20 (d, -Hll) 6,42 (m,~ NH en 8) 8,13 (s, -H20) Après concentration à sec des fractions 23 à 35 sous pression reduite (2,7 kPa) à 30C, on obtient 0,64 g de (diéthyl-amino-2 propyl) sulfinyl-26 pristinamycine IIB (isomères Al) sous forme d'une poudre jaune beige fondant vers 160-170C.
Spectre RMN :
1,14 (mt, -N(CH2CH3)2) 1,24 (d large, CH3-CH-N~ ) ~.

45 ` 1 ~,1 5~7~

1,73 (s, -CH3 en 33) 3~81 (AB limitc,~ CH2 en 17) 5,28 (d, -H27) 5,43 (d, H13) 6,15 (d, -H11) 6,88 (m,~ NH en 8) 8,10 (s, -H20) La (diéthylamino-2 propyl) thio-26 pristinamycine IIB peut être préparée de la manière sulvante :
lD En operant d'une manière analogue à celle décrite à
l'exemple 3, mais a partir de 3,15 g de pristinamycine IIA et 1,8 g de diéthylamino-2 propan,ethiol et après purification par chromato-graphie "flash" [éluant : chlorure de méthylene-methanol (90-10 en volumes)] en recueillant des fractions de 20 cm3 et concentration a sec des fractions 3 a 5 sous pression réduite (2,7 kPa) à 30C, on obtient 1,4 g de (diéthylamino-2 propyl) thio-26 pristinamycine IIB
sous forme d'une poudre jaune fondant vers 160C.
Spectre RMN :
1 (m, 9H : -H 2 ~ -N(CH2CH )2) ,50 (m, H : S C_2 ICH (CH2CH3)2) 3,30 (m, lH : -H26) 4,70 (d, lH : -H27) 8,12 (s, lH : -H20) Le diéthylamino-2 prop~nethiol peut être preparé de la maniere suivante :
A une solution de 29,5 ~ de dichlorhydrate d'S-isothio-uréido-3 diéthylamino-2 propane dans 150 cm3 d'eau distillée, on ajoute 25 cm3 d'une solution aqueuse de soude 10N. Le mélange est porté à 100C pendant 1 heure, refroidi à 20DC, sjusté à pH 9 par addition de 8 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 12N, puis extrait par 3 fois 100 cm3 d'éther éthylique. Les phases étherees sont rassemblées, séchées sur carbonate de potassium, filtrees puis concentrées à sec 60US pression réduite (2,7 kPa) à
30C. Le mélange es~ purifié par distillation. On obtient 5,8 g de diéthylamino-2 propanethiol-l sous forme d'un liquide incolore.
[Eb (2,7 kPa) = 78C].

1 31 5~7'~

Le dichlorhydrate d'S-isothiouréido-l diéthylamino-2 propane peut être préparé de la manière suivante :
A une solutlon de 41 g de chlorhydrate de chloro-l diéthyl-amino-2 propane dans 200 cm3 de diméthylformamide, on ajoute 16,7 g de thiourée. Le mélange est porté à 100C pendant 30 minutes, puis refroidi a 20C. Le précipité blanc formé est recueilli par filtra-tion, lavé avec 3 fois 20 cm3 de diméthylformamide puis 3 fois 20 cm3 d'éther éthylique. On obtient 29,6 g de dichlorhydrate d'S-isothio-uréido-l diéthylamino-2 propane SOU5 forme de cristau~ blancs fondant à 247-249C.
Le chlorhydrate de chloro-l diéthylamino-2 propane peut être obtenu de la manière suivante :
A 100 cm3 de chlorure de thionyle on ajoute en 15 minutes 45,2 g de chlorhydrate de diéthylamino-2 propanol puis on chauffe à
80C. Après 2 heures d'agitation, le chlorure de thionyle en excès est distillé et le résidu repris par 200 cm3 d'éther éthylique. Le chlorhydrate de chloro-l diéthylamino-2 propane cristallise. On obtient après filtration 48,2 g de cristaux blancs fondant à 112C.
Le chlorhydrate de diéthylamino-2 propanol peut être obtenu de la manière suivante :
A une suspension maintenue sous azote de 10,6 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 1 litre d'éther éthylique on ajoute lentement à 20C une solution de 66 g de diéthylamino-2 propionate d'éthyle dans 330 cm3 d'éther éthylique. La réaction est mainter.ue à
une température de 35C pendant 5 heures, puis abaissce à 0C. On ajoute alors goutte à goutte à 0C, 12,4 cm3 d'eau, 9,1 cm3 d'une solution aqueuse de soude 5N puis 41,3 cm3 d'eau, on agite 30 minutes pUi5 le mélange est filtré sur verre fritté puis lavé à l'éther éthylique. La phase éthérée est séchée sur carhonate de potassium, filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 30C.
On obtient 43,8 g d'un liqulde jaune qui est dissous dans 200 cm3 d'acétone puis on ajoute 78 cm3 d'une solution 4,5N d'acide chlorhydrique gazeux dans l'éther éthylique. Le chlorhydrate de diéthylamino-2 propanol cristallise. On obtient après filtrat'on, 45,2 g de cristaux blancs fondant à 97-100C.

1 31 5~7~

Le diéthylamino-2 propionate d'ethyle peut être obtenu selon BRAUN et coll., Beilstein, 61, 1425 (1928).

On opère d'une manière analogue à celle décrite à
l'exemple 2 mais à partir de 4 g de (diéthylamino-2 propyl) thio-26 pristinamycine IIB (isomères A), de 1,16 g d'acide métachloroper-benzo;que à 98 % et de 1 g de bicarbonate de sodium solide. Après purification par chromatographie "flash" [éluant : chloroforme-méthanol (93-7) en volumes] et concentration à sec des fractions 21 à
48 60US pression réduite (2,7 kPa) à 30C, en recueillant des fractions de 25 cm3, on obtient 2,69 g de (diéthylamino-2 propyl) sulfinyl-26 pristinamycine IIB (isomères A2) sous forme d'une poudre jaune syant des caractéristiques identiques à celles du produit obtenu à l'exemple 7.
La (diéthylamino-2 propyl) thio-26 pristinamycine IIB
(isomère A) peut être obtenue en opérant d'une manière analogue cl celle decrite à l'exemple 1 mais à partir de 15 g de pristinamycine IIA et de 4,62 g de diéthylamino-2 propanethiol. Après purification par chromatographie "flash" [éluant : chloroforme-méthanol (90-10 en volumes)] et concentration à sec des fractions 27 à 52 sous pression reduite (2,7 kPa) à 30C, en recueillant des fractions de 40 cm3, on obtient 12 g d'un solide jaune qui est agit~ dans 60 cm3 d'éther ethylique, filtre puis seche. On obtient 8,2 g de (diethylamino-2 propyl) thio-26 pristinamycine IIB (isomère A) sous fnrme d'une poudre jaune clair fondant vers 122CC.
Spectre RMN :
- 1 à 1,15 (mt, -CH3 éthyl + CH3-CH-N(C2H5)2) 1,70 (s, -CH3 en 33) ~' CH2-CH3 2,35 à 2,60 (mt, -N

2,50 à 3,10 (mt, -SCH2CH-) 2,75 (mt, -H4) 48 ~ 3~ 5~7 r 2,89 et 3,05 (2dd 2,92 et 3,08 (2dd } , CH2 en 15) 3,30 (~t 3,37 (mt) 26) 3,80 (s, , CH2 en 17) 4,69 (d 4 71 (d } -H27) 5,45 (d, -H13) 6,13 (d 6 14 ~d } -H11) 6,4 à 6,60 (mt, ~ NH en 8) 6,51 (dd 6,53 (dd } -H5) 8,09 (s, -H20) Le diethylamino-2 propanethiol peut être obtenu comme décrit précédemment à l'exemple 7.

On opère d'une manière analogue à celle décrite à
l'exemple 2 mais à partir de 4,58 g de (diéthylamino-1 propyl-2) 25 thio-26 pristinamycine IIB (isomères A), de 1,29 g d'acide métachlo-roperbenzo;que à 98 ~ et de 1,14 g de bicarbonate de sodium solide.
Après purification par chromatographie "flash" [élu~nt : chloroforme-méthanol (97-3) en volumes] en recueillant des fractions de 20 cm3 et concentration à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 30C respecti-30 vement des fractions 59 à 77 et des fractions 79 à 97, on obtient : à
partir des fractions 79 à 97, 1,47 g de (diéthylamino-l propyl--2) sulfinyl-26 pristinamycine IIB (premier isomère) sous forme d'un solide jaune clair fondant vers 132C
Spectre RMN :
1,02 (t, -CH3 éthyl) 1,34 (d, CH3 C~H-CH2N(C2H5)2) 1,72 (s, -CH3 en 33) ' ~31S~7~A!

2,5 à 2,7 (mt, -CH2-~ '' 2 3 --` CH2-2,77 (mt, -H4) 2,87 et 3,09 (2dd, ~ CH2 en 15) 2,97 (mt, -S-CH~ ) 3,72 (mt, -H26) 3,80 (s, ~ CH en 17) 4,92 (mt, -H27) 5,43 (d, -H13) 6,15 (d, -Hll) 6,72 (dd, ~ ~H en 8) 8,06 (s, -H20).
et à partir des fractions 59 à 77, 1,07 g de (diéthylamino-1 propyl-2) sulfinyl-26 pristinamycine IIB (deuxième isomère) sous forme d'un solide jaune clair fondant vers 128C.
Spectre ~ :
1,72 (s, CH3 en 33) 3,4 (mt, -H26) 3,79 (s, CH2 en 17) 4,74 (mt, -H27) 5,48 (d, -H13) 6,18 (d, -Hl1) 6,80 (mt,~NH en 8) 8,09 (5~ 20) La (diéthylamino-1 propyl-2) thio-26 pristinamycine IIB
25 (isomères A) peut être obtenue en opérant d'une manière analogue à
celle decrite à l'exemple 1 mais à partir de 13 ~ de pristinamycine IIA et de 4 g de diéthylamino-l propane-2 thiol. Après purification par chromatographie "flash" [éluant : cllloroforme-méthanol (90-10 en volumes)] et concentration à sec des fractions 46 à 55 fiOUS pression 30 réduite (2,7 kPa) à 30C en recueillant des fractions de 50 cm3, on obtient 8 g d'un solide jaune pâle qui est cristallisé dans 30 CF.3 d'acétonitrile. Après filtration et séchage, on obtient 5,91 g de 1315~-7'1 (diéthylamino-l propyl-2) thio-26 pristinamycine IIB (isomères A) sous forme de cristaux blancs fondant à 136DC.
Spectre RMN :
0,9 à 1,10 (mt, -N(C~2CH3)2) 1,33 à 1,37 (2d, CH3-CH-CH2N~ ) 1,7 (s, -CH3 en 33) 2,4 à 2,65 (mt, -CH2N

2,76 (mt, -~4) 3 (mt, -S-CH ~ ) 2,9 et 3,1 (2dd, ~ CH2 en 15) 3,52 (mt, -H26) 3,81 (s, \ CH2 en 17) 4,78 (mt, -H27) 5,46 (d, -H13) 6,14 (d, -Hll) 6,40 (mf, ~ ~H en 8) 8,09 et 8,10 (2s, -H20) Le diéthylamino-l propane-2 thiol peut être obtenu suivant la methode decrite par R.T. WRAGG, J. Chem. Soc. (C), 2087 (1969~.

On opere d'une manière analogue à celle décrite l'exemple 2 mais z partir de 1,7 g de [dimethylamino-2 butyl 2(R)]
thio-26 pristinamycine IIB (isomère A), de 0,50 g de bicarbonate de sodium, de 0,45 g d'acide métachloroperbenzolque à 98 X. Après purific~tion par chromatographie "flash" [éluant : acétate d'ethyle-methanol (85-15 en volumes)] et concentration à sec des fractions 35 à 58 80US pression reduite (2,7 kPa) à 30DC, on obtient 1,1 g d'un solide blanc qui est agite dans 30 cm3 d'ether éthyllque. Après filtration et sechage, on obtient 0,95 g de [dimethylamino-2 butyl 2(R)] sulfinyl-26 pristinamycine IIB (isomère A2) 60US forme d'un solide blanc fondant vers 126C.

5 1 1 3 1 5 ~ 7 Spectre ~ :
1 (mt, ~ N-CH-CH2CH3) 1,45 à 1,75 (mt, ~ N-CH-CH2CH3) 1,78 (s, -CH3 en 33) 2,50 a 3,05 (mt, -S-CH2-CH~ et -H4) o 2,93 et 3,14 (2dd, ~ CH2 en 15) 3,31 (mt, -H26) 3,84 (s, ~ CH2 en 17) 4,84 (d, -H27) 5,51 (d, -H13) 6,19 (d, -Hll) 6,30 (dd, ~ NH en 8) 8,15 (8, -H20) La [dimethylamino-2 butyl 2(R)] thio-26 pristinamycine IIB (isomère A) peut être obtenue en opérant d'une manière analogue à
celle décrite à l'exemple I mais à partir de 8 g de pristinamycine IIA et 2,3 g de diméthylamino-2 butanethiol 2(R). Après purificatior par chromatographie "flash" [eluant : dichloromethane-methanol (90-10 en volumes)] et concentration à sec des fractions 36 à 55 so~s pression reduite (2,7 kPa) à 30C, on obtient 3 g de [dimethylamino-2 butyl 2(R)] thio-26 pristinamycine IIB (isomère A~ sous forme d'un solide jaune clair fondant vers 120C.
La crista]lisation de 0,9 g de ce produit dans 5 cm3 d'acetonitrile conduit après séparation par filtration à 0,2 g de [dimethylamino-2 butyl 2(R)] thio-26 pristinamycine IIB (isomère A) sous forme de cristaux blancs fondant à 122C.
Spectre ~ :
1 (mt, ~ N-C~H-CH2CH3) 1,4 à 1,7 (mt, ~ N-ICH-CH2C~3) 1,72 (s, -CH3 en 33) 2,30 (s, -N(CH3)2) 2,5 à 2,85 (mt, -S-CH2-CH~ et -H4) 2,93 et 3,10 (2dd, ~ CH2 en 15) 3,34 (d large, -H26) 1 ~1 5~7~

3,83 (s, ~ CH2 en 17) 4,76 (s large, -H27) 5,48 (d, -H13) 6,14 (d, -Hll) 6,26 (dd, ~ NH en 8) 8,13 (s, -H20) Le dimethylamino-2 butanethiol (R) peut être obtenu d'une maniere analogue à celle décrite ci-apres a l'exemple 11, a partir de 52,4 g de triphenylphosphine, de 40 cm3 de diisopropylazodicar-boxylate, de 12 g de diméthylamino-2 butanol (R) et de 15,2 cm3 d'acide thiolacétique (dans ce cas le thioester intermediaire est hydrolyse directement lors de la chromatographie sur gel de silice).
Apres purification par chromatographie "flash" [eluant dichloromethane : 1000 cm3, puis dichlorométhane-méthanol (85-15 en volumes) : 2000 cm3, puis dichlorométhane-méthanol (80-20 en volumes) : 4000 cm3] en recueillant des fractions de 100 cm3 et concentration a sec sous pression réduite des fractlons 42 a 60, on obtient 14 g d'une huile jaune qui est purifiée par distillation. On obtient ainsi 2,4 g de diméthylamino-2 butanethiol (R) sous forme d'un liquide incnlore. [Eb (4 kPa) = 70-75C].
Le diméthylamino-2 butanol-l (R) peut être obtenu d'une maniere identique a celle decrite par M. WE~GHOEFER et coll., J. Heterocycl. Chem., 7(6), 1407 (1970).

En operant d'une maniere analogue a celle décrite à
l'exemp]e 2 msis a partir de 2,67 g de [dimethylamino-2 ph~nyl-3 propyl (2S)] thio-26 pristinamycine IIB (isomere A), de 0,7 g de bicarbonate de sodium et de 0,7 g d'acide metach]oroperbenzolque 2 98 %, apres purification par chromatographie "flash" Leluant chloroforme-méthanol (90-10 en volumes)] en recueillant des fractions de 20 cm3 et concentration à fiec des fractions 19 à 23 sous pression réduite (2,7 kPa) a 30C, on obtient 1,3 g d'un solide ~aune clair qui est agité dans 50 cm3 d'éther ethylique, separé par filtration 1 31 547~

pour donner 1,18 g de ~dimethylamino-2 phényl-3 propyl (2S)]
sulfinyl-26 pri6tinamycine IIB (isomère A2) 60US forme d'un solide jaune clair fondant vers 150C.
Spectre R~ (400 MHz, CDC13) 1,73 (s, -CH3 en 33) 2,4 à 2,6 (mt, ~ H
} -S-CH2-C
2,8 à 3,15 (mt, ~ I ~ CH2-2,44 (s, -N(CH
2,77 (mt, -H4) 2,89 et 3,1 (2dd, ~ CH2 en 15) 3,18 (mt, -H26) 3,82 (s, ~ CH2 en 17) 4,68 (d, -H27) 5,51 ~d, -H13) 6,19 (d, -Hll) 6,5G (dd, ~ NH en 8) 7,18 (d, -H en ortho du phényle) 7,23 (t, -H en para du phényle) 7,31 (t, -H en méta du phenyle) 8,13 (s, -H20) On obtient une solution aqueuse à 1 % de [diméthylamino-2 phenyl-3 propyl(2S)] sulfinyl-26 pristinamycine IIB (isomère A2) avec :
- produit ....................... .....30 mg - acide chlorhydrique O,IN ...... .....0,45 cm3 - eau distillée ................. qsp 3 cm3 La ldiméthylamino-2 phényl-3 propyl (2S)] thio-26 pristina-mycine IIB (isomère A) peut être préparée en opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 pour la préparation de 1A
matiere de départ mais à partir de 7,13 g de pristinamycine IIA et 2,65 g de diméthylamino-2 phényl-3 propanethiol (S) et après purifi-cation par chromatographie "flash" [éluant : acetate d'éthyle-méthanol (80-20 en volumes)] en recueillant des fractions de 60 cm3 et concentration à sec des fractions 33 à 43 sous pression réduite 1 31 5 ~1 7 llr (2,~ kPa) à 30C, on obtient 4,6 g d'un solide ~aune clair qui est agité dans 50 cm3 d'éther ethyllque, filtre puis seche sous pression réduite (90 Pa) à 45C. On obtient ainsi 3,6 g de [dimethylamino-2 phenyl-3 propane (2S)] thio-26 pristinamycine IIB (isomère A) sous forme d'une poudre ~aune pâle fondant vers 110C.
Spectre RMN :
1,69 (s, -CH3 en 33) 2,38 (s, -N(CH3)2) ,, H
2,35 à 3,05 (mt, -SCH2-C
I ~ CH2-N
2,73 (mt, -H4) 2,89 et 3,10 (2dd, ~ CH2 en 15) 3,26 (d large, -H26) 3,81 (s, ~ CH2 en 17) 4,68 (s large, -H27) 5,47 (d, -H13) 6,12 (d, -Hll) 6,27 (mf, , NH en 8) 7,lB (d, -H en ortho du phényle) 7,21 (t, -H en para du phényle) 7,30 (t, -H en meta du phényle) 8,11 (s, -H20) Le diméthylamino-2 phenyl-3 propanethiol (S) peut être prepare de la manière suivante :
A 20 g de dimethylamino-2 phényl-3 propanethiolacetate (S) (brut) en solution dans 50 cm3 de méthanol on a~oute sous atmosphère d'azote, 0,2 g de méthylate de sodium et on chauffe à ref]ux pendant 2 heures. Le melange est ensuite concentre à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 30C pour donner un liquide qui est purifie par distillation. On obtient 2,4 g de dimethylamino-2 phenyl-3 propane-thiol (S) sous forme d'un liquide incolore [Eb (14 Pa) = 95C] qui est utilise tel quel dans la reaction suivante.
Le dimethylamino-2 phenyl-3 propanethiolaceta~e (S) peut être prépare de la manière suivante :

1 31 547 'l On ajoute à 0C, sous atmosph~re d'azote, 41,97 g de triphenylphosphine et 310 cm3 de tétrahydrofuranne puis on additionne goutte à goutte 31,5 cm3 de diisopropylazodicarboxylate et laisse agiter une demi heure à OC. A la su~pension blanche obtenue on ajoute goutte à goutte un mélange de 15 g de diméthylamino-2 phényl-3 propanol (S) et de 11,44 cm3 d'acide thiolacétique en solution dans 160 cm3 de tétrahydrofuranne. Après 1 heure d'agitation à 0C puis 1 heure 30 minutes à 25C, le mélange est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 30C. L'huile obtenue est additionnée de lD 190 cm3 de méthanol, le solide blanc qui précipite est éliminé par filtration et le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 30C. Le résidu est alors agité avec 200 cm3 d'oxyde d'isopropyle, le solide blanc précipité est à nouveau éliminé par filtration et le filtrat est concentré pour donner 45 g d'une huile jaune qui est purifiée par chromatographie "flash" [éluant dichlorométhane-méthanol (90-10 en volumes)] en recueillant des fractions de 100 cm3. Après concentration a sec des fractions 37 à 55 sous pression réduite (2,7 kPa) à 30C, on obtient 10,4 g de diméthylamino-2 phényl-3 propanethiolacétate (S) sous forme d'une huile jaune orangée (contenant de l'oxyde de triphénylphosphine~.
Le diméthylamino-2 phényl-3 propanol (S) peut être préparé
par ana1Ogie avec la méthode décrite par T. HAYASHI et coll., J. Org.
Chem., 48, 2195 (1983).

EXE~LE 12 En operant d'une manière analogue à cel]e decrite à
l'exemple 1, mais à partir de 12,5 g de [(p rrolidinyl-1)-2 éthy1]
thio-26 pristinarycine IIB (isomère A 90 %), de 1,47 cm3 d'acide trifluoroacetique, de 3,86 g d'acide métachloroperbenzoIque et apre~
purification par chromatographie "flash'r [éluant : chloroforme--méthanol (85-15 en volumes)] en recueillant des fractions de 30 cm3 et concentration à sec des fractions 18 à 25 sous pression réduite (2,7 kPa) à 3()DC, on obtient 3,9 g de [(pyrrolidinyl-1)-2 éthyl~
sulfinyl-26 pri6tinamycine IIB (isomcre~ A1 60 ~, A2 25 %, B1 15 %) so-us forme à'une poudre jaune fondant ver6 175DC.

1315~7~
5~

Spectre de RMN (isomère Al) :
1,74 (s~ -CH3 en 33) 2,62 (mt -N ~ 2 2,70 à 3,20 ~mt, ~CH2 en 15, -~-CH2CH2N~ , -H4) 3,81 (s,~CH2 en 17) 5,28 (s large, -H27) 5,45 (d, -H13) 6,14 (d, -Hll) 6,58 (mt,~ NH en 8) 8,12 (s, -H20) Après concentration à 6ec des fractions 26 à 43 sous pression reduite (2,7 kPa) à 30C, on obtient 4,36 g de [(pyrroli-dinyl-1)-2 éthyl] sulfinyl-26 pristinamycine IIB (isomère A2 75 %~
isomère Al 5 Y, isomère Bl 10 YO~ isomère B2 10 YO) sous forme d~une poudre ~aune fondant vers 145C.
Spectre ~ (isomère A2) :
1,76 (6, -CH3 en 33) 1,82 (m, ~ CH2 en -3 et -4 du pyrrolidinyle) 2,63 (mt, -1-CH2-) 2,85 à 3,20 (mt -S-CH2-CH2~ et ~ CH2 en 15) 3,82 (s,~ CH2 en 17) 4,84 (dd, -H3 + d, -H27) 5,51 (d, -H13) 6,18 (d, -Hll) 6,47 (mt,~ NH en 8) 8,13 (s, -H20) La [(pyrrolidinyl-1)-2 éthyl] thio-26 pri6tinamycine IIB
peut être préparée de la manière suivante :
En opérant d'une manière analogue à celle décrite à
l'e~emple 3, mais à partir de 5,25 g de pristinamycine IIA et 1,7 g de (pyrrolidinyl-1)-2 éehanethiol et après purification par chroma-tographie "flash" [éluant : chloroforme-methanol (95-5 en volumes)]

, ~
. ., ~

57 1 31 547~

de (pyrrolidinyl-])-2 éthanethiol et après purification par chroma-to~raphie "flash" [éluant : chloroforme-méthanol (95-5 en volumes)]
et concentration à sec des fractions 19 à 60 sous presslon réduite (2~7 kPa) à 30C, on obtient 3,9 g de [(pyrrolidinyl-1)-2 éthyl]
thio-26 pristinamycine IIB sous forme d'une poudre jaune fondant vers 115C.
Spectre RM~ :
I,so (mt, 4H : -N - l2 2,50 à 2,80 (m, 6H : -S-CH2CH2N ~ ) 3,40 (d, lH : -~26) 4,75 (d, lH : -H27) 8,10 (s, lH , -H20) Le (pyrrolidinyl-1)-2 éthanethiol peut être préparé selon la méthode décrite par J.W. HAEFFELE et R.~. BROGE, Proc. Sci. Toilet Goods Assoc. 32, 52 (1959) [Chem. Abstr. 54, 17234e (1960)].

En opérant d'une manière analogue à celle décrite à
l'exemple 1 mais à partir de 6 g de (pipéridino-2 éthyl) thio-26 pristinamycine IIB (isomère A), de 0,69 cm3 d'acide trifluoroacetique et de 1,82 g d'acide métachloroperbenzo;que à 85 ~0, après purifi-cation par chromatographie "flash" [éluant : chloroforme-methanol (85-15 en volumes)] en recueillant des fractions de 20 cm3 et concen-tration à sec des fractions 52 à 105 sous pression rédulte (2,7 kPa) à 30C, on obtient 4,7 g d'un solide jaune qui est à nouveau purifi~
par chromatographie "1ash" [éluant : chloroforme-méthanol (85-15 en volumes)] en recueillant des fractions de 5 cm3. Après concentration des fractions 92 à 99 sous pression réduite (2,7 kPa) a 30C, on obtient 1,83 g d'un solide jaune qui est agite dans 20 cm3 d'ether ethylique, separe par filtration puis seche sous pression reduite (90 Pa) à 30C. On obtient ainsi 1,51 g de (pipéridino-2 éthyl) thio-26 pristinamycine IIB (isomères A2 90 ~, Al 10 %) sous forme d'une poudre ~aune fondant vers 162DC.

58 1 315~7f~

Spectre RMN (400 ~z, CDC13) 1,52 (mf, -N ~H2 ) _CH2 1,70 (mf, -N ~ ) 1,78 (s, -CH3 en 33) 2,64 (mf, -N 2 CH
2,80 (mt, -H4) 2,85 à 3,25 (mt, -~-CH2-CH2-N~) o 2,94 et 3,15 (2~d, ~ CH2 en 15) 3,20 (mt, -H26) 3,83 (s, ~ CH2 en 17) 4,92 (d, -H27) 5,54 (d, -H13) 6,24 (d, -Hll) 6,70 (mf, ~ NH en 8) 8,14 (s, -H20) Après concentration à sec des fractions 100 à 140 sous pression réduite (2,7 kPa) à 30C, on obtient 2,11 g d'un solide jaune qui est agitL dans 20 cm3 d'éther éth~lique, séparé par filtration puis séc~é sous pression réduite (90 Pa) à 30C. On obtient 1,75 g de (pipéridino-2 éthyl) thio-26 pristinamycine IIB
(isomères Al 50 %, A2 50 ~) sous forme d'une poudre jaune fondant vers 15?C.
Spectre RMN (400 MHz, CDC13) 1,74 (s, -CH3 en 33 isomère Al) 1,78 (s, -CH3 en 33 isomere A2) 3,20 (mt, -H26 isomère A2) 3,46 (mt, -H26 isomère Al) 3,82 (AB limite, ~ CH2 en 17 isomère Al) 3,83 (s, ~ CH2 en 17 isomère A2) 59 1 31 5~7l~t 4,90 (d, -H27 isomère A2) 5,30 (s, -H27 isomère A1) 5,52 (d, -H13 isomère A1) 5,54 (d, -H13 isomère A2) - 5 6,60 (dd~ -H5 isomère A2) 6,70 (dd, -H5 isomère A1) 8,14 (s, -H20 des isomères A2 et A1) La (pipéridino-2 éthyl) thio-26 pristinamycine IIB
(isomère A) peut être obtenue de la manière suivante :
l0En opérant d'une manière analo~ue à celle décrite à
l'exemple 1 mais à partir de 11,8 g de pristinamycine IIA et 3,58 g de pipéridino-2 éthanethiol et après purification par chromatographie "flash" [éluant : chloroforme-méthanol (85-15 en volumes)] en recueillant des fractions de 60 cm3 et concentration à sec des 15fractions 24 à 31 sous pression reduite (2,7 kPa) à 30C, on obtient 8,3 g de (pipéridino-2 éthyl) thio-26 pristinamycine IIB (isomère A) sous forme d'une poudre jaune clair fondant vers 120~C.
Spectre RMN :
1,08 (d, -CH3 en 32) 1,40 à 1,60 (mt, -N CH2 ) 1,60 à 1,80 (mt, -N CH~2 1,73 (s, -CH3 en 33) ~CH2-2,4S à 2,90 (mt, -S-CH2-CH2-N
3,43 (mt, -H26) 3,82 (s, ~ CH2 en 17) 4,71 ~s large, -H27) 5,50 (d, -H13) 8,13 (s, -H20) Le piperidino-2 ethanethiol peut être obtenu d'une maniere identique à celle decrite par D.D. REYNOLDS, D.L. FIELDS et D.J. JOHNSON, J. Org. Chem., 26, 5125 (1961).

1 31 5~7~1, EXE~I.E 14 En opérant d'une manière analogue à celle decrite à
l'exemple 2 mais à partir de 3,2 g d'[(imidazolyl-1)-2 éthyl] thio-26 pristinamycine IIB (isomères A 85 %, B 15 %), de 1 g de bicarbonate de sodium et de 0,93 g d'acide métachloroperbenzolque à 98 ~, après purificatior. par chromatographie "flash" [éluant : chloroforme-~éthanol (90-10 en volumes3~ en recueillant des fractions de 25 cm3 et concentration à sec des fractions 29 à 49 sous pression réduite (2,7 kPa) à 30C, on obtient 1,4 g de solide jaune. Le solide obtenu est à nouveau purifié par chromatographie "flash" [éluant : chloro-forme-méthanol (90-10 en volumes)] en recueillant des fractions de 10 cm3. Après concentration à sec des fractions 47 à 55 sous pression réduite (2,7 kPa) à 30C, on obtient 0,62 g d'un solide jaur.e clair qui est agité dans 20 cm3 d'éther éthylique, séparé par filtration puis séché sous pression réduite (90 Pa) à 40C. On obtient ainsi 0,6 g d'[(imidazolyl-1)-2 éthyl] sulfinyl-26 pristinamycine IIB
(isomère A2) sous forme d'un solide jaune fondant vers 170C.
Spectre RMN (400 MHz, CDC13) 1,80 (s, -CH3 en 33) 2,72 (mt, -H4) 2,97 à 3,09 (2dd, ~ CH2 en 15) 3,0 (mt, -H26 et un H de -~-CH2-) O
3,48 (mt, l'autre H de -S-CH2-) O
3,82 (AB limite, ~ CH2 en 17) 4,53 (dd, ~ N-CH2-) 4,77 (d, -H27) 5,52 (d, -H13) 6,16 (d, -Hll) 6,46 (dd, ~ NH en 8) 7,12 (s, -N-CH=CH-N=) 7,69 (s, \ N-CH=N-) 8,16 (s, -H20) 1 3 1 5 4 7 r L'[(imidazolyl~ 2 éthyl] thio-26 prifitinamycine IIB peut être preparee en opérant d'une manière analogue à celle décrite à
l'exemple 3 mais à partir de 14,35 g de pristinamycine IIA et 3,5 g d'(i~idazolyl~ 2 ethanethiol, après 18 heures d'agitation à 20C
puis purification par chromatographie "flash" [éluant : acétate d'ethyle-méthanol (80-20 en volumes)] et concentration à sec des fractions 34 à 59 sous prefision réduite (2,7 kPa) à 30CC, on obtient un solide jaune, qui est agite dans 60 cm3 d'éther éthylique, puis séparé par filtration pour donner 10,9 g d'[(imidazolyl-1)-2 éthyl]
thio-26 pristinamycine IIB (isomère A 85 %, B 15 ~) sous forme d'un solide jaune fondant vers 160C.
Spectre ~' :
1,53 (s, -CH3 en 33 de B) 1,73 (s, -CH3 en 33 de A) 2,74 (mt, -H4 de A) 2,86 et 3,14 (2dd, ~ CH2 en 15 de A) 2,85 à 3,05 (mt, -SCH2-) 3,11 (mt, -H26 de A) 3,32 (mt, -H26 de B) 3,82 (AB limite, ~ CH2 en 17 de A) 4,15 à 4,30 (mt, -CH2N\ ) 4,58 (d, -H27 de ~) 4,68 (d fin, -H27 de A) 5,44 (d, -H13 de A) 6,]6 (d, -Hll de A) 6,83 (dd, \ NH en 8 de A) 6,97 et 7,08 (2s, ~ N-CH=CHN~ de B) 7,01 et 7,10 (2s, ~ N-CH=CHN\ de A) 7,54 (s, \ N-CH=N- de B) 7,61 (s, ~N-CH=N- de A) 7,64 (mt, ~NH en 8 de B) 7,82 (s, -H20 de B) 8~09 (s, -H20 de A) 62 13~5~7~

L'(imidazolyl-1)-2 éthanethiol peut être prepare d'une manière analogue à celle decrite à l'exemple 11 pour la preparation de la matière de depart mais à partir de 21 ~ d'(imidazolyl-1)-2 éthanetiolacétate et de 0,5 g de méthylate de sodium. Après purifi-cation par distillation on obtient 2,3 g d'(imidazolyl-1)-2 éthane-thiol sous forme d'une huile [Eb (20 Pa) = 99,5C].
L'(imidazolyl-1)-2 éthanethiolacetate peut etre prepare d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 11 pour la preparation de la matière première mais à partir de 15 g d'(imida-zolyl-1)-2 ethanol, de 70,2 g de triphenylphosphine, de 55,8 cm3 de diisopropylazodicarboxylate et de 21 cm3 d'acide thiolacetique. Après purification par chro~:atographie "flash" [eluant : chlorure de methylène 1500 cm3, puis acetate d'ethyle-méthanol (80-20 en volumes)] en recueillant des fractions de 100 cm3 et concentration à
sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 30C des fractions 21 à 35, on obtient 21,14 g d'(imidazolyl-1)-2 éthylthiolacétate sous forme d'une huile jaune orangée utilisée sans purification supplémentaire.
L'(imidazolyl-1)-2 éthanol peut être préparé d'une façon analogue à celle decrite par J. GEIBEL et coll., J. AF.. Chem. Soc., 100, 3575 (1978).

En operant d'une manière analogue à celle décrite l'exemple 2 mais à partir de 5,5 g de (morpholino-2 eth~71) thio-26 pristinamycine IIB (isomère A), de 1,3 g de bicarbonate de sodium, de 1,4 g d'acide metachloroperbenzoique à 98 %, on obtient après extraction du melange reactionnel, sechage de la phase organique sur sulfate de magnesium, filtration et concentration a sec sous pression reduite (2,7 kPa) à 30C, un solide jaune clair qui est agit~ dans 100 cm3 d'oxyde d'isopropyle, separe par filtration, puis seché sous pression reduite (90 Pa) à 35C. On obtient ainsi 4,8 g de (morpho-lino-2 ethyl) sulfinyl-26 pristinamycine lIB (isomère A2) sous forme d'un solide jaune clair fondant vers 126C.

63 ` 131~7~1 Spectre ~ :
1,77 (s, -CH3 en 33) 2,6 à 3,1 (mt, -SGH2-CH2N et -H

2,95 et 3,13 (2dd, ~ CH2 en 15) 3,20 (mt, -H26) 3,78 (mt, -CH2-0-CH2-) 3,81 (s, ~ CH2 en 17) 4,85 (mt, -H27) 5,53 (d, -H13) 6,20 (d, -Hll) 6,53 (mf, ~ NH en 8) 8,14 (s, -H20) La (morpholino-2 éthyl) thio-26 pristinamycine IIB
(isomère A) peut être obtenue d'une manière analogue à celle decrite à l'exemple 1 mais à partir de 15 g de pristinamycine IIA et de 6,3 g de morpholino-2 éthanethiol. Après purification par chromatographie "flash" [éluant : acétate d'éthyle-méthanol (75-25 en volumes)] en recueillant des fractions de 30 cm3 et concentration à sec des fractions 35 à 49 sous pression réduite (2,7 kPa) à 30C, on obtient 11 g d'un solide beige qui est cristallisé dans 120 cm3 d'acéto-nitrile. On obtienT ainsi 5,7 g de (morpholino-2 éthyle) thio-26 pristinamycine IIB (isomere A) sous forme de cristaux blancs fondant à 132C.
Spectre ~ :
1,73 (s, -CH3 en 33) 2,50 (mf -N ~ -2 ~ CH2-2,6 à 2,9 (mt, -H4) 2,64 (mt, ~ N-CH2-) 2,79 (mt, -SCH2-) 2,91 et 3,11 (2dd, \ CH2 en 15) 3,37 (d large, -H26) 64 131~7~1 3,74 (mf, O
--CH
3,83 (s, ~ CH2 en 17 4,74 (s large, -H27) 5,45 (d, -H13) 6,13 (d, -Hll) 6,28 (mf, ~ NH en B) 8,13 (s, -H20) Le morpholino-2 éthanethiol peut etre prepare d'une manlère analogue à celle décrite par D.D. REYNOLDS et coll., J. Org. Chem., 26, 5125 (1961).

En opérant d'une manière analogue à celle décrite à
l'exemple 1, mais à partir de 5,8 g de (butylamino-2 éthyl) thio-26 pristinamycine IIB (isomère A 80 %, isomère B 20 %), de 0,68 cm3 d'acide trifluoroacétique, de 1,8 g d'acide métachloroperbenzolque et après purification par chromatographie "flash" [éluant : chloroforme-methanol (90-10 en volumes)] en recueillant des fractions de 15 cm3 et concentration à sec des fractions 9 à 15 sous pression reduite (2,7 kPa) à 30C, on obtlent 1,7 g de (butylamino-2 étnyl) sulfinyl-26 pristinamycine IIB (isomère A2 70 %, isomère Bl 15 %, isomère B2 15 %) sous forme d'une poudre jaune fondant vers 140C.
Spectre ~ (isomère A2) :
0,85 à 1,00 tmt, -CH3 en 31 et 30 ~ -CH3 de la cha~ne) 1,34 (mt, -CH2CHj) 1,48 (mt~ -CH2cH2cH2c~3) 1,75 ts, -CH3 en 33) ,~CH2 en 2, -~-CH2-CH2-N-CH2- , -H ) () 3,80 (s,~ CH2 en 17) 4,80 (d, -H27) 5,50 (d, -H13) 65 1315~7~

6,17 (d, -H11) 6,40 (dd, ~ ~H en 8) 8,12 (s, -H20) Après concentration à sec des fractions 18 à 24 sous pression réduite (2,7 kPa) à 30C, on nbtient 0,5 g de (butylamlno-2 éthyl) sulfin~l-26 pristinamycine IIB (isomère A1 85 %, isomère B
15 %) sous forme d'une poudre jaune fondant vers 170DC.
Spectre RMN (isomère Al) :
0,85 à 1,00 (mt, -CH3 en 31, 30 et -CH3 de la chalne) 1,33 (mt, -C~12CH3) 1,47 (mt, -CH2CH2CH2CH3) 1,71 (s, -CH3 en 33~
2,50 à 3,25 (mt, -~-CH2CH2N~ et -H4) 3,79 (AB limite,~ CH2 en 17) 5,26 (d, -H27) 5,44 (d, -H13) 6,13 (d, -H11) 6,62 (mt, ~ ~H en 8) 8,10 (s, -H20) La (butylamino-2 éthyl) thio-26 pristinamycine II~
(isomère A 80 %, isomère B 20 %) peut etre préparée comme décrit ci-après a l'exemple 17.

En operant d'une manière analogue a celle décrite à
l'exemple 1, DaiS à partir de 3,15 g de (butylamino-2 éthyl) thio-26 pristinamycine IIB (isomère B), de 0,37 cm3 d'acide trifluoro-acétique, de 0,97 g d'acide métachloroperbenzo;que et après purifi-.ation par chromatographie "flash" [éluant : chloroforme-méthar.nl (90-10 en volumes)] en recueillant des fractions de 15 cm3 et concen-tration à sec des fractions 18 à 35 sous pression réduite (2,7 kPa) à
3CC, on obtient 1,18 g de (butylamino-2 éthyl) sulfinyl-26 pristinP-mycine IIB (isomère B1 65 %, isomere B2 35 ~) sous forme d'une poudre jaune fondant vers 140C.

1 31 547~

Spectre RM~ :
0,9~ à 1,05 (mt, -CH3 en 30 et 31 et -CH3 de la chalne de Bl et B2) 1,4 (mt~ -2 3 1 2~
1,50 (mt, -CH2C~2CH2CH3 de Bl et B2) 1,57 (s, -CH3 en 33 de Bl et B2) 2~63 (t~ ~ NCH2CH2CH2CH3 de Bl et B2) 2~65 à 3,30 (mt~ CH2CH2N~ ~ ~ CH2 en 15~ -H4 de Bl et O B2) 3,74 et 3,92 (2d, ~ CH2 en 17 de Bl) 3,73 et 3,94 (2d, ~ CH2 en 17 de B2) 4,78 (d, -H27 de B2) , ~ ( ' 13 14 1 2 S,27 (d, -H27 de Bl) 5,7 ( d~ 11 1 2) 7,69 (dd, ~ NH en 8 de B2) 7,79 (dds ~ ~H en 8 de Bl) 7,84 (s, -H20 de B2) 7,85 (s, -H20 de Bl) En operant d'une manière analogue à celle decrite à
l'exemple 3, mais à partir de 25 g de pristinamycine IIA et 6,34 g de butylamino-2 ethanethio] et après purification par chromatographie "flash" [eluant : chloroforme-méthanol (90-10 en volumes)] en : recueillant des fractions de 6n cm3 et concentration à sec des fractions 12 a 15 sous pression reduite (2,7 kPa) à 30C, on obtient 3,15 g de (butylamino-2 ethyl) thio-26 pristinamycine IIB (lsomère B) sous forme d'une poudre jaune fondant vers llOCC. Après concentration à sec des fractions 15 à 25 sous pression reduite (2,7 kPa) 2 30C, on obtient 5,89 g de (butylamino-2 ethyl) thio-26 pristinamycine IIB
(isomère A 80 %, isomère B 20 ~).

1 31 547~r ___ En operant d'une manière analogue à celle decrite a l'exemple 1, ~ais à partir de 8,6 g de (décylamlno-2 éthyl) thio-26 pristinamycine IIR, de 0,9 cm3 d'acide trifluoroacétique, de 2,35 g d'acide métachloroperbenzoIque et après purification par chromato-graphie "flash" Léluant : chloroforme-methanol (90-10 en volumes)] en recueillant des fractions de 40 cm3 et concentration à sec des fractions 12 à 15 sous pression réduite (2,7 kPa) à 30C, on obtient 1,5 g de (décylamino-2 ethyl) sulfin~l-26 pristinamycine IIB (isomère A2 80 %) sous for~e d'une poudre jaune fondant vers 128C.
Spectre RMN :
0,88 (t, -(CH2)9 - CH3) 1,30 [m, (~ CH2)8]
1,50 rm, (, CH2)8]
1,77 (s, --CH3 en 33) 4,81 (d, -H27) 5,51 (d, -H13) 6,19 (d, -Hl1) 6,53 (mt,~ NH en 8) 8,13 (s, -H20) Après concentration à sec des fractions 15 à 19 sous pression reduite (2,7 kPa) à 30C, on obtient 2,51 g de (decylamino-2 eth~l) sulfinyl-26 pristinamycine IIB (mélange d'isomères) sous forme d'une poudre jaune fondant vers 124C.
Spectre ~ (mélange d'isomerefi de type A2 50 %, A1 15 %, B1 20 % et B2 15 ~) 1,54 (s, -CH3 en 33 de B1 et B2) 3,72 et 3,88 (2d, \ CH2 en 17 de Bl) 3,70 et 3,92 (2d, \ CH2 en 17 de B2) 4,75 (d, -H27 de B2) 5,25 (d, -H27 de Bl) 7,67 (dd, ~ NH en 8 de B2) 7,77 (dd, ~ NH en 8 de B1) ' ( ~ 20 1 2) 1 31 5 ~ 7 lr (pics caractÉristiqt1es des isomères A2 et A1 identiques à ceux cités respectivement ci-avant et ci-après).
On obtient une solutlon aqueuse à 1 ~ de (décylamino-2 éthyl) sulfinyl-26 pristinamycis~e IIB à l'état de chlorhydrate avec :
5 (décylamino-2 éthyl) sulfinyl-26 pristinamycine IIB ........ .....15 mg acide chlorhydrique O,lN ................................. .....0,20 cm3 eau distillée ................. ~.............................. qsp 1,5 cm3 Après concentration à sec des fractions 20 à 24 80US
pression réduite (2,7 kPa) à 30C, on obtient 1,12 g de (décylamino-2 10 éthyl) sulfinyl-26 pristinamycine IIB (isomères A1 60 %, A2 20 %, B1 20 ~) sous forme de poudre jaune fondant vers 136C.
Spectre ~ (isomère A1) :
2 50 à 3 20 (mt, ~ CH en 15, -H4 et -S-CH2CH2-N-CH2-) 3,82 (AB limite, ~ CH2 en 17) 5,27 (d, -H27) 5,46 (d, -H13) 6,15 (d, -Hl1) 6,62 (mt,~ ~H en 8) 8,12 (s, -H20) La (décylamino-2 éthyl) thio-26 pristinamycine IIB peut être préparée de la manlcre suivante :
En opérant d'une manière analogue à celle décrite à
l'exemple 3, mais à partir de 5,25 g de pristinamycine IIA et de 3,26 g de decy~amino-2 éthanethiol et après purification par chromatographie "flash" [éluant : chlorure de méthylène-méthanol (95-5 en volumes)] et concentration à sec des fractions 20 à 43 sous pression réduite (2,7 kPa) à 30C, on obtient 1,2 g de (décylamino-2 éthyl) thio-26 pristinamycine IIB sous forme de poudre ~aune fondant vers 80C.
Speetre ~' (melange d'isomères 70-30 de A et B) :
0,88 (t, -C~13) 1,30 1,53 ~ (mt~ -(CH2)8_) 1,54 (s, -CH3 en 33 de ~) 1 ~

69 1 31 5~7~

1,72 (s, -CH3 en 33 de A) 2,6 à 3 (mt, -SCI~2 CH2-l-C~12-) 3,38 (d large, -H26 de A) 3,50 (mt, -H26 de B) 4,64 ~d, J ~ 3,5 , -H27 de B) 4,72 (s large, ~H27 de A) 7,80 (s, -H20 de B~
8,12 (s, -H20 de A~

En opérant d'une manière analogue a celle décrite à
l'exemple 1, mais à partir de 4,4 g de (cyclohexylamino-2 éthyl) sulflnyl-26 prlstinamycine IIB (isomères A 80 %, B 20 %), de 0,5 cm3 d'acide trifluoroacétique, de 1,15 g d'acide métachloroperbenzolque et après puriflcatlon par chromatographle "flash" [eluant : chloro-forme-méthanol (90-10 en volumes)] en recueillant des fractions de 40 cm3 et concentratlon à sec des fractlons 24 à 29 sous presslon réduite (2,7 hPa) à 30~C, on obtient 0,38 g de (cyclohexylamlno-2 éthyl) sulflnyl-26 prlstinamyclne IIB (lsomère A2 90 X) sous forme d'une poudre jaune clalr fondant vers 166C.
Z0 Spectre ~ :
1,05 à 1,35 rmt,~ CH2 du cyclohexyle (en partle)]
1,77 (s, -CH3 en 33) 1,55 à 2,25 [mt,\ CH2 en 25, -H29 et ,CH2 du cyclohexyle (en partle)]
26'~ CH2 en 15~ -H4 et -1-CH2CH2~_ 3,82 (s, ~ CH2 en 17) 4,82 (d, -H27) 5,52 (d, -H13) 6,19 (d, -Hll) 6,38 (dd, ~ NH en 8) 8t14 (s, -H20) , 1 3 1 5 ~ 7 -~

La (cyclohexylamino-2 ethyl) thio-26 pristinamycine IIB
peut être obtenue de la manière suivante :
En operant d'une manière analogue à celle decrite à
l'exemple 3, mais à partir de 5,25 g de pristinamycine IIA et de 3,6 g de cyclohe~:ylamino-2 ethanethiol et après purification par chromatographie "flash" [eluant : chloroforme-methanol (93-7 en volumes)] et concentration à sec des fractions 7 à 18 sous pression redulte (2,7 kPa) à 30C, on obtient 1,7 g de (cyclohexylamino-2 ethyl) thio-26 pristinamycine IIB sous forme d'une poudre beige 0 fondant vers 120C.
Spectre P~ :
1 a 1,4 [mt, ~CH2 du cyclohexyle (en partie)]
1,54 (s, -CH3 en 33 isomère B) 1 J 73 (s, -CH3 en 33 isomère A) 1,6 à 2 [mt, ~CH2 du cyclohexyle (en partie)]
2,80 (mt,~ NCH2-) 2,93 (t, -SC~2-) 3,36 (d large, -H26 isomère A) 3,50 (mt, -H26 isomère B) 4,64 (d, J = 3, -H27 isomère B) 4,72 (s large, -H27 isomère A) 6,50 (mt, -NH8 isomère A) 7,75 (mt, -NH8 isomère B) 7,80 (s, -H20 isomère B) 8,12 (s, -H20 isomère A) Le cyclohexylamino-2 ethanethiol peut être prepare selo-l la methode decrite par D.D. REYNOLDS, M.K. MASS~D, D.L. FIELDS et D.L.
JOHNSON, J. Org. Chem., 26, 5109 (1961).

En opérant d'une manière analogue à celle decrite 3 l'exemple 2 mais 3 partir de 5 g de (N-cyclohexyl N-méthyl-amino-2 éthyl) thio-26 pristinamycine IIB (isomeres A 80 %, B 20 ~), de 71 ~ 31 5ll7~

1,]7 ~ de bicarbonate de sodium, de 1,2 g d'acide métachloroper~
ben~oique à 98 % après purification par chromatographie "flash"
[éluant : dichlorométhane-methanol (80-20 en volumes)] en recueillant des fractions de 3n cm3 et concentration à sec des fractions 40 à 60 sous pression reduite (2,7 kPa) à 30C, on obtient 3,5 g d~un solide ~aune qui est a nouveau purifié par chromatographie "flash" [eluant :
acetate d'éthyle-méthanol (80-20 en volumes)] en recueillant des fractions de 25 c~3. Après concentration ~ sec des fractions 11 à 18 sous pression réduite (2,7 kPa) à 30C, on obtient 1,2 g d'un solide jaune qui est agité dans 30 cm3 d'éther éthylique, séparé par filtration puis séché sous pression réduite (90 Pa) à 35C. Or obtient ainsi 1,1 g de (N-cyclohexyl N-méthyl-amino-2 éthyl) sulfinyl-26 pristinamycine IIB (isomère A2) sous forme d'une poudre ~aune fondant vers 126C, Spectre RMN :
1,10 à 2 (mt, ~ CH2 du cyclohexyle) 1,76 ~s, -CH3 en 33) 2,34 (s, \ N-CH3) 2,45 (mt, ~N-CH ~ ) 2,7 à 3,15 (mt, -~-CH2-CH2N ~ et -H4) 2,93 et 3,14 (2dd, ~ CH2 en 15) 3,25 (ddd, -H26) 3,82 (s, \ CH2 en 17) 4,82 (d, -H27) 5,52 (d, -H13) 6~18 (d, -H11) 6,43 (dd, ~ NH en 8) 8,13 (s, -H20) La (N-cyclohexyl N-methyl-amino-2 éthyl) thio-26 pristina-mycine IIB (isomère A 80 %, B 20 %) peut être obtenue d'une manière analogue à ce]le decrite à l'exemple 3 pour la préparation de la matière première mais à partir de 10,5 g de pristinamycine II~ et de 4 g de N-cyclohexyl N-méthyl-amino-2 éthanethiol. Après purificatior par chromatographie "flash" [éluant : acétate d'éthyle-méthancl 1 3 1 5 ~

(80-20 en volumes)J en recueillant des fractions de 30 cm3 et concentration à sec des fractlons 42 à 96 S0115 pression réduite (2,7 kPa) à 30C, on obtient un solide jaune qui est agite dans 80 cm3 d'oxyde d'isopropyle, sépare par filtration puis seche sous pression réduite (90 Pa) à 35C. On o~tient alnsi 7,9 g de (N-cyclohexyl N-methyl-amino-2 éthyl) thio-26 pristinamycine IIB
(isomères A 80 % et B 20 %) sous forme d'une poudre jaune fondant vers 116C.
Spectre RMN (mélange 80/20 de deux isomères A et B) :
1,25 et 1,6 à 1,9 (mt, ~ CH2 du cyclohexyle pour A et B) 1,56 (s, -CH3 en 33 de B) 1,73 (s, -CH3 en 33 de A) 2,25 à 2,5 (mt, ~ CH- du cyclohexyle pour A et B) 2,32 (s, ~ N-CH3 de B) 2~35 (s, ~ N-CH3 de A) 2,6 à 2,8 (mt, -H4 de A et B) 2,78 (AB limite, -SCH2CH2N ~ de A et B) 2,9 et 3,14 (2dd, ~ CH2 en 15 de A) 3,41 (d large, -H26 de A) 3,73 et 3,91 (2d, ~ CH2 en 17 de B) 3,83 (s, ~ CH2 en 17 de A) 4,65 (d, -H27 de B) 4,76 (s large, -H27 de A) 5,49 (d, -H13 de A) 6,16 (d, -Hll de A) 6,36 (mf, ~ N}l en 8 de A) 7,73 (mf, ~ NH en 8 de B) 7,82 (s, -H20 de B) 8,13 (s, -H 0 de A) Le N-cyclohexyl N-methyl-amino-2 ethanethio] peut être obtenu de la manière suivante :
A 20 g de dichlorhydrate de S-(N-cyclohexyl N-méthyl-amino-2 éthyle) isothiouronium, on ajoute sous atmosphère d'azote, 23 cm3 d'une solution aqueuse de soude 6N. Après 2 heures d'agitatior.
à 100C, le mélange est refroidi à 25C puis additionné d'une 1 31 5~7'~

solution concentrée d'acide chlorhydrique jusqulà pH 9. La solution est lavee par 3 fois 50 cm3 de dichlorométhane puis les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrees puis concentrées à sec sous presqion réduite (2,7 kPa) à 30C pour donner une huile qui est purifiée par distillation sous pression réduite (130 Pa). On obtient 4,3 g de N-cyclohexyl N-méthyl-amino-2 ethanethiol sous forme d'un liquide incolore [Eb (130 Pa) = 68C~.
Le dichlorhydrate de N-cyclohexylN-methyl-amino 2 éthane thiouronium peut être obtenu de la manière suivant~ :
A 30 g de chlorhydrate de tN-cyclohexyl N-méthyl-amino)-2 chloro-l éthane dans 300 cm3 d'éthanol, on ajoute 10,7 g de thiourée.
La solution obtenue est chauffée à 78C pendant 18 heures. Après refroidissement, le solide blanc obtenu est filtré puis rincé à
l'éthanol. On obtient ainsi 21,5 g de dichlorhydrate de N-cyclohexyl N-méthyl-amino-2 éthane tiouronlum sous forme d'un solide blanc fondant à 248C.
Le chlorhydrate de (N-cyclohexyl N-méthyl-amino)-2 chloro-l éthane peut être obtenu de la manière suivante :
A 120 cm3 de chlorure de thionyle sont ajoutés goutte à
goutte 25 g de N-cyclohexyl N-methyl-amino-2 éthanol puis le mélange est chauffé à 70C pendant 24 heures. Après distillation du chlorure de thionyle en excès, l'huile orangée obtenue est agitée dans 200 cm3 d'éther ethylique pour donner un solide blanc qui est separe par filtration puls lave à l'ether. On obtient 30 g de chlorhydrate de (N-cyclohexyl N-méthyl-amino)-2 chloro-l ethane sous forme d'un solide blanc fondant à 154C.

En operant d'une maniere analogue à celle decrite a l'exemple 1, mais à partir de 4,3 g de ~(méthyl-4 piperazinyl-l) carbonyloxy-2 ethyl] thio-26 pristinamycine IIB (isomère A), de 0,45 cm3 d'acide trifluoroacétique, de 1,2 g d'acide metachloroper-benzolque et après purification par chromatographie "flash" [éluant :
chloroforme-methanol (~0-lO en volumes)] en recueillant des fractions 131547~

de 30 cm3 et concentration a sec des fractions 42 a 56 SOUfi pression rédulte (2,7 kPa) à 30CC, on obtient 1,2 g de [(méthyl-4 pipéra-zinyl-l) carbonyloxy-2 éthyl] sulfinyl-26 pristinamycine IIB (isomere A2) sous forme d'une poudre jaune clair fondant vers 135DC.
Spectre RMN :
1,78 (s, -CH3 en 33) 2,32 (s~\ N-CH3) 2,42 (m, -C0-N CH2 ~N
C_2~
2,95 a 3,28 (2mt, -~-CH2 ) o 3,54 (m, -C0-N h- ) 3,82 (6, ~CH2 en 17) 4,58 (mt -CH2-0-1CI-N~ ) 4,82 (d, -H27) 5,50 (d, -H13) 6,20 (d, -H11) 6,39 (dd,~ NH en 8) 8,14 (s, -H20) Après concentration à sec des fractions 65 a 95 SOUfi pression réduite (2,7 kPa) à 30C, on oltient 0,65 g de [(méthy~-4 pipérazinyl-1) carbonyloxy 2 éthyl] sulfinyl-26 pristinamycine II~

(isomère Al) fiOUS forme d'une poudre jaune clair fondant vers 140C.
Spectre ~ :
1,75 (s, -CH3 en 33) 2,34 (s,~N-CH3) 2,44 (m, -C0-N - 2~N- ) 2,90 à 3,15 (mt, -~-CH2-) o 1 31 547~

, CH2 3,55 (m, -CO-N N- ) CH2--' 3,83 (s,~CH2 en 17) 4,51 à 4,65 (2ddd, -CH2-O-ICl-N\ ) 5,28 (d, -H27) 6,19 (d, -H11) 6,55 (dd,~ NH en 8) 8,14 (s, -H20) La [(méthyl-4 piperazinyl-1) carbonyloxy-2 ethyl] thio-26 pristinamycine II~ peut être preparee de la maniere suivante :
~n operant d'une manière analogue à celle décrite a l'exemple 3, mais a partir de 5,25 g de pristinamycine IIA et de 3,76 g de (méthyl-4 pipérazinyl-1) carbonyloxy-2 ethanethiol et après purification par chromatographie "flash" [eluant : chloroforme-methanol (90-lQ en volumes)] et concentration à sec des fractions 10 à 18 sous pression réduite (2,7 kPa) à 30', on obtient 2,55 g de [(méthyl-4 pipérazinyl-1) carbonyloxy-2 éthyl] thio-26 pristinamycine IIB sous forme d'une poudre beige fondant ~ers 100C.
Spectre RMN :
1,54 (s, -CH3 en 33 de l'isomère B) 1,73 (s, -CH3 en 33 de l'isomère A) 2,3 (s,~ N-CH3) -CH2~
~ CH2-3,55 (m, -OOC-N
~ CH2-3,98 (mt, -CH2-OCO-) 4,59 (d, J = 4, -H27 de l'isomere B) 4,69 (s large, -H27 de l'isomère A) 7,05 (t,~ NH en 8 de l'isomere A) 7,7 (m,~ NH en 8 de l'isomère B) 7,80 (s, -H20 de l'isomère B) 8,10 (s, -H20 de l'isomère A) 76 1 3 1 5~7~

Ie (méthyl-4 pipérazinyl-l) carbonyloxy-2 ethanethiol peut être préparé selon la méthode décrite par D.D. REYNOLDS, D.L. FIEI.~S
et D.L. JOHNSON, J. Org. Chem. 26, 5111 (1961).

En operant d'une manière analogue à celle decrite à
l'exemple 1, mais à partir de 7,8 g de [methyl-1 pyrrolidinyl-2(S)]
methylthio-26 pristinamycine IIB (isomère A), de 0,91 cm3 d'acide trifluoroacetique, de 2,4 g d'acide métachloroperbenzo;que et apres purificztion par chromatographie "flash" [eluant : chloroforme-methanol (90-10 en volumes)] en recueillant des fractions de 60 cm3 et concentration à sec des fractions 26 à 36 sous pression réduite (2,7 kPa) à 30C, on obtient 2,3 g de ~methyl-l pyrrolidinyl-2(S)]
methylsulfinyl-26 pristinamycine IIB (isomère A2) sous forme d'une poudrP jaune clair fondant vers 140C.
Spectre RMN :
1,76 (s, -CH3 en 33) 2,48 (s,~ NCH3) 1,70 à 2,60 (mt, -H29 et \CH2 en 25 et ( N ~

, -2 -2 2,75 à 3,25 (mt -~-CH2-CH~ ) o - 20 3,82 (s,\ CH2 en 17) 4,81 (d, -H27) 5,52 (d, -H13) 6,20 (d, -H11) 6,42 (dd,\ NH en 8) 8,14 (s, -H20) Après concentration à sec des fractions 46 a 59 sous pression reduite (2,7 kPa) à 30C, on obtient 1,1 g de [methyl-1 pyrrolidinyl-2(S)] methylsulfinyl-26 pristinamycine IIB (isomère A1) sous forme d'une poudre jaune clair fondant vers 148C.

1 3 1 5~7~

Spectre ~N :
1,73 (s, -CH3 en 33)1 1,70 à 2,50 (mt, N ~ ~ -H29) C1~2 2,41 (s,~ N-CH3) -2 2,65 à 3,25 (mt,~ CH2 en 15, -H en 4, -S-CH2-CH~) 3,82 (AB limite,~ CH2 en 17) 5,45 (d, -H13) 6,17 (d, -H11) ~,11 (s, -~20) La (méthyl-1 pyrrolidinyl-2) méthylthio-26 pristinamycine IIB peut être préparée de la manière suivante :
En opérant d'une manière analogue à celle decrite à
l'e~emple 3, mais a partir de 10,5 g de pristinamycine IIA et 3,14 g de [méthyl-1 pyrrolidinyl-2(S)] méthanethiol et apres purification par chromatographie "flash" [éluant : chloroforme- methanol (90-10 en volumes)] et concentration a sec des fractions 20 a 35 sous pression reduite (2,7 kPa) a 30C, on obtient 7,8 g de l'isomère A sous forme d'une poudre jaune fondant a environ 120C.
Spectre ~ :
1,70 (s, -CH3 en 33) 2,38 (s,\ N-C~.3) 1,70 a 2,50 (mt, -H29,~CH2 en 25 et ~ N ~

2,6 a 3,20 (mt, -S-CH2-CH\ ) 3,82 (s,~ CH2 en 17) 4,73 (d, -H27) 5,45 (d, -H13) 6,15 (d, -H11) 6,41 (dd, \NH en 8) 8,11 (s, -H20) 78 1 31 547~

A 25 g de dichlorhydrate de S-rméthyl-l pyrrolidil~yl-2(S) méthyl] isothiouronium brut en solution dans lOO cm3 d'eau distillée, on ajoute lOO cm3 d'une solution aqueuse de soude 4N puis le mtlange est agité à 90C sous atmosphère d'azote pendant 2 heures. Le mélange reactionnel est refroidi à OC, additionné de 25 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 12N puis extrait avec 2 fois 200 cm3 de chlorure de méthylène. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis concentree à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 30C. On obtient ainsi 5,9 g de [méthyl-l pyrrolidinyl-2(5)~
mtthanethiol sous forme d'une huile jaune clair mise en oeuvre dans la suite de la réaction sans purification supplémentaire.
Rf - 0,15 chromatoplaque de gel de silice ; éluant chloroforme-méthanol (90-10 en volumes~.
A 11,9 g de chlorhydrate de [méthyl-l pyrrolidinyl-2(S)]
chlorométhane en solution dans 50 cm3 d'éthanol, on ajoute 10,7 g de thiourée puis on agite à reflux pendant 48 heures. Le mélange est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40~C. Le résidu est repris avec 100 cm3 d'éthanol chaud puis filtré sur charbon végetal activé. Après concentration à sec du filtrat sous pression réduite (2,7 kPa) à 40C, on obtient 25 g d'une huile jaune clair composée du dichlorhydrate de S-rméthyl-l pyrrolidinyl-2(S) méthyl] isothio-uronium et de l'excès de thiourée.
Rf = 0,1 ; chromatoplaque de gel de silice ; éluant :
chloroforme-méthanol (90-1~ en volumefi).
Le chlorhydrate de [méthyl-l pyrrolidiryl-2(S)] chloro-méthane peut être préparé selon la métht-de décrite par T. HAYASHI et coll., J. Org. Chem., 48, 2195 (1983), En opérant d'une manière analo~ue à cel]e dtcrite à
l'exemple 1, mais à partir de 2,6 g de (méthyl-l pipéridinyl-~) thio-26 pristinamycine IIB, de 0,3 cm3 d'acide trifluoroacétique, de 0,8 g d'acide métachloroperbenzoique et apres purificaeion par chromatographie "flash" [éluant : chloroiorme-méthanol (90-lO en 79 1 3 1 5~7~

volumes)] en recueillant des fractions de 40 cm3 et concentration à
sec des fractions 20 a 35 sous pression réduite (2,7 kPa) à 30C, or.
obtient 0,33 g de ~méthyl-l pipéridinyl-4) sulfinyl-26 pristinamycine IIB (isomère A2) sous forme d'une poudre jaune fondant vers 170C.
Spectre ~ :
1,76 (s, -CH3 en 33) 2,2 à 3,00 (mt, -CH ~- ) \ CH2-CH2/
2,32 (s,~ N-CH3) 3,82 (s, ~CH2 en 17) 4,85 (d, -H27) 5,50 (d, -H13) 6,19 (d, -Hll) 6,37 ~dd, f NH en 8) 8,15 (s, -H20) ~5 La (méthyl-l pipéridinyl-4) thio-26 pristinamycine IIB peut être obtenue de la manière suivante :
En opérant d'une manière analogue à celle décrite à
l'exemple 3, mais à partir de 3,15 g de pristinamycine IIA et 1,6 g de méthyl-2 pipéridinethiol-4 et addition de 0,6 g de triéthylamine au mélange réactionnel et après purification pàr chromatographie "flash" [éluant : chlorure de méthylène-méthanol (92-8 en volumes)]
et concentration à sec des fractionc 4 à 20 sous pression réduite (2,7 kPa) à 30C, on obtient 0,9 g de (méthyl-l pipéridinyl-4) thio-26 pristinamycine IIB sous forme d'une poudre jaur,e fondant vers 180C.
Spectre RM~' :
2,10 (m, 4H : -S ~ ~ - ) 2,25 (s, 3H : -S ~ N-CH3 ) 2,80 (m, 4H : -S ~ N-CH2~

1315ll7~

3,55 (m, lH : -H26) 4,62 (m, lH : -H27) 7,70 ~m, lH : -H8) 8,10 (s, lH : -H20) Le methyl-2 pipéridinethiol-4 peut être preparé par la méthode decrite par H. BARRER et R.E. L~LE, J. Org. Chem., 27, 641 (1962), A 7,8 g de (diethylamino-2 ethyl) thio~26 priætinamycine IIB en solution dans 60 cm3 de methanol, on ajoute à 0C sous atmosphère d'azote, 0,92 cm3 d'acide trifluoroacetique. Après 15 minutes à 0C, la temperature est elevee à 15C, puis 1,37 g de dioxyde de sélenium est ajouté. Lorsque tout le dioxyde de sélenium est dissous, on ajoute lentement a une température inférieure à 25C, 7 cm3 d'une solution aqueuse d'eau oxygénée a 30 %. Apres 1 heure d'agitation à 25C, le mélange réactionnel est refroidi à 10C, additionné de 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium puis extrait avec 4 fois 50 cm3 de chlorure de méthylene. Les phases organiques sont reunies, séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pressinn réduite (2,7 kPa) à
30C. Le solide ~aune obtenu est purifié par chromatographie "flash"
[éluant : chloroforme-méthanol (90-10 en volumes)l en recueillant des fractions de 40 cm3. Après concentration à sec sous pression reduite (2,7 kPa) à 30C des fractions 31 à 38, on obtient un solide jsune qui est purifie par chromatographie "flash" [eluant : acetate d'ethyle-méthanol (80-20 en volumes)] en recueillant des fractions de 40 cm3. Après concentration à sec sous pression réduite des fractinns 27 à 33, on obtient un solide blanc qui est agité dans 50 cm3 d'éther éthylique, sépare par filtration puis seche sous pression reduite (90 Pa) à 30C. On obtient ainsi 0,5 g de (diethylamino-2 ethyl) sulfonyl-26 pristinamycine IIB (isomere A) sous forme d'un solide blanc fondant vers 150C.

1 3 1 5 ~ 7 /r Spectre RMN :
0,97 (d, -CH3 en 30 et 31 et -CH3 de l'ethyle) I J 75 (s, -CH3 en 33) 2,62 (q, N 2 ~ CH2-3,00 à 3,40 (mt, -SO2CH2CH2N~) 3,82 ~s,~CH2 en 17) 5,34 ~d, -H13) 5,43 (d, -H13) 6,16 (d, -Hll) ln 6,54 (dd, ~H en 8) 8,10 (s, -H20) On opère d'une ~anière analogue à ce].le décrite à
l'exemple 24, mais à partir de 6,86 g de (diisopropylamino-2 éthyl) thio-26 pristinamycine IIB (isomère A), de 0,77 cm3 d'acide trifluo-roacétique, de 1,15 g de dioxyde de sélénium, de 6,33 cm3 d'une solution aqueuse d'eau oxygénée à 30 %. Après purification par chromatographie "flash" [éluant : acétate d'éthyle-methanol (80-20 en volumes)] en recueillant des fractions de 40 cm3 et concentration à
sec des frsctions 28 à 31 sous pression réduite (2,7 kPa) à 30C, on obtient 0,7 g d'un solide jaune qui est à nouveau purifié par chror.a-tographie "flash" [éluant : acétate d'éthyle-methanol (85-15 en volumes)] en recueillant des fractions de 30 cm3. Après concentraticn à sec sous pression reduite des fractions 26 a 33, on obtient un solide jaune qui est agite dans 30 cm3 d'éther ethylique, separe par filtration puis seche sous pression reduite (90 Pa) a 30C. ~n obtient 0,6 g de (diisopropylamino-2 ethyl) sulfonyl-26 pristina-mycine IIB (isomëre A) sous forr,e d'un solide jaune clair fondar.t vers 140C.

131547`'~

Spectre RMN :
1,06 (d, -CH3 isopropyle) 1,75 (s, ~CH3 en 33) 2,79 (mt, -H4) 2,92 et 3,10 (2dd, ~ CH2 en 15) 2,7 à 3,30 (mt, -S~CH2CH2N(C~ )2) O O
3,52 (d large, -H26) 3,82 (s, ~ CH2 en 17) 5,27 (d fin, -H27) 5,47 (d, -H13) 6,17 (d, -H11) 6,~2 (mt, ~ NH en 8) 8,12 (s, -H20) A une solution de 0,41 cm3 de dimethylamino-3 propylamine dans 15 cm3 de méthanol contenant 2,4 cm3 d'une solution méthanolique 2N d'acide chlorhydrique gazeux maintenue à 55C, on ajoute 0,5 g de pristinamycine IA et 20 mg de cyanoborohydrure de sodium. On laisse ensuite revenir la solution obtenue à une température voisine de 20C
pendant environ 2 heures, puis on la concentre à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 30C. Le résidu obtenu est triture avec un melange de 50 cm3 de chlorure de methylene et de 50 cm3 d'une solution aqueuse saturee de bic~rbonate de sodium ; la phase organiq~le est decant~e et la phase aqueuse est extraite 2 fois par 20 cm3 au total de chlorure de methylene. Les phases organiques sont réunies, sechees sur du sulfate de magnesium, filtrées puis concen-trées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 3noc. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie "flash" [éluant : chloroforme-méthanol (80-20 en volumes)]. Les fractior.s 15 à 30 sont réunies et concentrées à sec SOU9 pression réduite (~,7 kPa) à 30C ; le résiau obtenu est trituré avec 5 cm3 d'éther éthylique, filtré et séche sous pression réduite (0,027 kPa) à 20C. On obtient ainsi 6n mg de désoxy-5y (diméthylamino-3 propyl) amino-5y pristinamycine IA sous forme d'une poudre crème fondant vers 160C.

1 31 5~711r ~3 Le spectre de RM~ complet présente les caractéristiques suivantes :
. .
~ (pp~) Forme du signal Attribution _ , 8,40 d 6 ~H
8,25 d 1 ~H
7,55 dd l'H6 7,05 m 6y + 6~ + 6 E
7 dd 1'H4 6,90 ~ dd 1'H5 6 70 I d } 4~ ~ 4 6,50 d 2 NH
5,75 ddd 1 5,45 d 6 5,25 dd 4 s (large) 5~ 1 4,75 dd 1~ !
4,60 m 2~ ¦
4,45 (d (large) 5 4,40 dd 3 3,4 dd (large) 3~1 3,20 dd (large) 3 2 3 s 4 CH3 3 m 5Y + 4~1 et 2 2,80 s 4 N(CH3)2 2,65 t -NCH2- (chaine) 2,35 m 5 E2 + 5~ 1 2, 25 t -~CH2- (chalne) 2,20 s -N(CH3)2 (cha~ne) 1,60 m -CH2- (chalne) 2B + 3y 1 , 2 5 d ly 0,90 ~ 2y 0,50 dddd 5B2 84 1 31 5 ~ 7 r On obtient une solution aqueuse à 10 7' de désoxy-5y (diméthylamino-3 propyl) amino-5y pristinamycine IA (produit A), à
l'état de chlorhydrate, avec :
produit A ............... ,............. .....0,1 g acide chlorhydrique 2N ................ .....0,52 cm3 eau distillée ......................... qsp 1 cm3 En opérant de manière analogue à celle décrite à
l'exemple de référence 1, on prépare les synergistines de formule générale (V) suivantes qui peuvent être associ'e~ aux produits selon l~invention :
[Les symboles ----, Z et Rl sont définis comme en 1) pour la formule générale (V)].
Exemple de 1) Point de fusion référence 2) Solubilité
_ 1) Poudre jaune F env. 180DC
2 -N(CH3)2-NH(CH~)2~(CH3)2 2) Solution aqueuse à 10 7~
~à l'état de chlorhvdrate " ____~1) Poudre blanche - 20 -N N-CH3F env. 195C
3 -N(CH3)2 ~ ~ 2) Solution aqueuse à 10 %
à l'état de chlorhydrate 1) Poudre beige 4 -N(CH3)2 -NH- G N-CH32) Solution aqueuse à 3 7 7 à l'état de chlorhydrate 1) Poudre blanche F env. 170C
-N(CH~)2 -NHOH 2) Solution aqueuse à 10 7 J à l'état de chlorhydrate _ _ 1) Poudre crème F env. 160DC
6 -N(CH3)2 -NH(CH2)30H 2) Solution aqueuse à 7 %
a l'état de chlorhydrate 1) Poudre beige F env. 140C
7 -H-NH(CH2)3N(CH3)22) Solution aqueuse à 10 %
_à l'état de chlorhydrate _ 1 31 5~711, FXF~IPLE DE REFERENCE 8 A une solution de 2 g de pristinamycine IA dans 25 cm3 de methanol, on a~oute 2,8 cm3 d'une solution eehanolique 5~ de diméthylamine puis 2 cm3 d'une solution méthanolique 5N d'acide chlorhydrique gazeux. A la solution ainsi obtenue, on ajoute 76 mg de cyanoborohydrure de sodium puls on agite pendant 48 heure~ 2 une température voislne de 20C. Le mélange reactionnel est ensuite concentré à sec sous pression reduite (2,7 kPa) à 30C. Le résidu est triture avec un mélange de 25 cm3 de ch~orure de méthylène et 25 cm3 lD d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium , la phase organique est décantée et la phase aqueuse est extraite 2 fois par 50 cm3 au total de chlorure de méthylène. Les phases organiques sont réunies, séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 30C. Le résidu est purifié par chromatographie "flash" [éluant : chloroforme-methanol (92-8 en volumes)]. Les fractions 5 à 12 sont reunies et concentrees à sec sous pression reduite (2,7 kPa) à 30C. On obtient ainsi 0,7 g de desoxy-5y dimethylamino-5y pristinamycine IA sous forme d'une poudre beige fondant vers 170C.
Spectre RMN :
0,70 (dt, lK : 5~2) 2,10 à 2,60 (m, 4H : 5~1 + 5~2 + 5~1 + 5Y) 2,15 (s, 3H X 0,8 : -N(CH3)2 ler isomère) 2,20 (s, 3H X 0,2 : -N(CH3)2 2ème isomère) On obtient une solution aqueuse à 2 ~ de desoxy-5y diméthylamino-5y pristinamycine lA (produit B), à l'etat de chlorhydrate avec :
produit B .......................... .....0-05 8 acide chlorhydrique 0,1N ........... .....0,56 cm3 eau distillee .,.................... qcp 2,5 cm3 1 31 547~

~XE~IPLE DE RE~ERENCE 9 En opérant d'une maniere ~nalogue à celle décrite à
l'exemple de réference 8, on obtient 0,35 g de desoxy-5~ mtthy]-amino-5y pristinamycine IA sous forme de. poudre ~aune fondant vers 185~C.
On obtient une solution aqueuse à i ~ de desoxy-5y méthylamino-5y pristinamycine IA, à l'etat de chlorhydrate.

EXEMPLE D~ REFERE~CE 10 En opérant d'une manière analogue à celle decrite l'exemple de référence 8, on obtier.t ],2 g de desoxy-5y [~-(diméthyl-amino-2 ethyl) N-methylamino]-5y pristinamycine IA sous forme d'une poudre blanche fondant vers 120C.
On obtient une solution aqueuse à 10 % de désoxy-5y [~-(dimethylamino-2 ethyl) N-methylamino]-5y pristinamycine IA
(produit D), ~ l'etat de chlorhydrate.

EXEMPLE DE REFERE~lCE 11 On ajoute 5 g de tamis moléculaire 3 A à une solution de 3 g de pristinamycine IA, 3,3 ~ de diethylamino-4 méthyl-2 butyl-amine, 0,11 g de cyanoborohydrure de sodium et 9 cm3 d'une solution methanolique 5~ d'acide chlorhydrique gazeux dans 75 cm3 de méthanol.
La suspension obtenue est agitee pendant 4 jours à une temptrature voisine de 20~C, puis est filtrée ; le filtrat est concentre à scc sous pression reduite (2,7 kPa) à 30C. Le residu est trituré avec un melange de 50 cm3 de chlorure de methylène et de 50 cm3 d'ur.e solution aqueuse saturee de bicarbonate de sodium ; la phase organique est decantée et la phase aqueu~c est extraite 2 fois par 50 cm3 au total de chlorure de methylène. Les phases or&aniques sont reunies, séchées sur du sulfate de magnesium, filtrees pui~
concentrées à sec 60US pression reduite (2,7 kPa) à 30C. Le résidu 87 1 31 547~ ~

est purifié par chromatographie "flash" [éluant : chloroforme-méthanol (90-10 en volumes)]. On obtient ainsi 0,7 g de desoxy-5y (diéthylamino-4 méthyl-2 butyl) amino-5y pristinamycine IA sous forme d'une poudre belge fondant vers 160C.
Spectre RMN :
' ( ~ ( 2 -3)2 1 -3) vers 1,7 (m, 4H : -CH -CH -CH2-N(C2P.5)2) ~,90 (m, 6H : -CH2N(CH2CH3~2) 7,70 (mt, lH X 0,45 : 1'H, ler isomère) 7,77 (mt, lH X 0,55 : l'H6 2ème isomère) On obtient une solution aqueuse à 10 % de désoxy-5y (diéthylamino-4 méthyl-2 butyl) amino-5y pristinamycine IA
(produit F), à l'état de chlorhydrate, avec :
produit F .................................. 0,1 g acide chlorhydrique 0,lN ............... qsp 1 cm3 EXEMPLE DE REFERE~CE 12 A une solution de 12,5 g de désoxy-5y hydroxyimino-5y pristinamycine IA dans 300 cm3 de méthanol contenant 10 cm3 d'une solution methanolique 2N d'acide chlorhydrique gazeux, on ajoute 0,7 g de cyanoborohydrure de sodium. La solution obtenue est agitee 2 ~ours à une temperature voisine de 20C, puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 30C. Le résidu est trituré dans un mélange de 200 cm3 de chlorure de méthylène et de 100 cm3 d'une solution aqueuse saturee de bicarbonate de sodium ; la phase organique est decantee et la phase aqueuse est extraite par 100 cm3 de chlorure de méthylene. Les phases organiques sont réunies, séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées et concentrées a sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 30C. Cn cbtient après purification par chromatographie "flash" ~éluant : chloroforme-méthanol (95-5 en volumes)] 6,8 g de désoxy-5y hydroxyamino-5y pristinamycine IA sous forme d'une poudre blanche fondant vers 170C.

Spectre RMN :
0,4 (m, lH o 5~2) 2,45 (d, IH : 5~1) 3,I (d : 5y dans un massif complexe) 7,80 (mt, lH X 0,75 : I'H6 ler isom~re) 7,95 (mt, lH X 0,25 : l'H6 2ème isomère) La désoxy-5y hydroxyimino-5y pristinamycine IA peut être obtenue en agitant pendant 5 heures à une température ~oisine de 20~C, 15 g de pristinamycine IA et 7,5 g de chlorhydrate d'hydroxy-lamine en solution dans 150 cm3 de méthanol contenant 8 cm3 d'une solution méthanolique 2~ d'acide chlorhydrique gazeux. Le melange réactionnel est ensuite concentré à sec SOU5 presslon reduite (2,7 kPa) à 30C. Le résidu est trituré avec un melange de 100 cm3 de chloroforme et de I00 cm3 d'une solution aqueuse saturée de bicar-bonate de sodium ; la phase organique est décantée et la phase aqueuse est extraite 2 fois par 200 cm3 au total de chloroforme. Les phases organiques sont réunies, 6échées sur du sulfate de magnésium, filtrees et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 30CC.
On obtient ainsi 14 g de désoxy-5y hydroxyimino-5y pristinamycine IA sous forme d'une poudre beige fondant à 210C.
Spectre RMN :
0,35 (dd, lH : 5~2) 3,25 (m, 2H : 4E2 + 5~1) 5,05 (d, lH : 5~) 5,5 (m, 2H dont 5El) 7,80 (dd, IH X 0,40 : I'H6 ler isomère) 7,90 (dd, lH X 0,60 : I'H6 2ème isomère) EXEMPLE DE REFERE~CE I3 En opérant d'une manière analogue à celle décrite l'exemple de référence II, on obtient 0,8 g de [N-(carboxyméthyl) méthylamino]-5y désoxy-5y pristinamycine IA sous forme de poudre crème fondant vers I40C.

1 31 5~7f~

On obtient une solution aqueu~e à 2 % de [N-(carboxymethyl) méthylamino]-5y désoxy~5y pristinamycine lA (produit K) avec :
produit K ..................... ,..... ....0,2 g eau distillée ....................... qsp 10 cm3 EXEMPLE ~E ~EFERENCE 14 A une solution de 3,2 g de desoxy-5y (diméthylamino-2 éthyl) amino-5y pristinamycine IA dans 50 cm3 de chloroforme contenant 0,6 cm3 de triethylamine, on ajoute 0,3 cm3 de chlorure d'acétyle. Le mélange réactionnel est agité pendant 30 minutes à une temperature voislne de 20C, puis concentre à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 30C. Le residu est purifié par chromatographie "flash" [eluant : chloroforme-méthanol (90-10 en volumes)] ; par concentration à sec des fractions 10 à 21 sous pression réduite (2,7 kPa) à 30C, on obtient 1,8 g de désoxy-5y [N-(diméthylamino-2 éthyl) acétamido]-5y pristinamycine IA sous forme d'une poudre blanche fondant vers 170C.
Spectre RMN :
0,9 (m, 4H : 2y + 5~2) 2,05 a 2,15 (m, 3H : 5~1 + 5~2 + 5Y) 2,15 (s, 3H : -COCH3) 2,45 (s, 6H : -N(CH3)2) 2,35 a 2,60 (m, 5H :~N-CH2-CH2-N~ + 5~1) 7,3 (mt, lH X 0,75 : l'H6 ler isomere) 8,25 ~mt, lH X 0,25 : l'H6 2eme isomcre) On obtient une solution aqueuse à 10 ~ de désoxy-5y [N-(diméthylamino-2 éthyl) acétamido]-5y pristinamycine IA
(produit L), a 1'état de chlorhydrate, avec :
produit 1............................ .....0,1 ~
acide chlorhydrique C,2N ............ .....0,51 cm3 30 eau distillée ....................... .qsp 1 cm3 La désoxy-5y (diméthylamino-2 éthyl) amino-5y pristina-mycine IA peut être preparée comme décrit à l'exemple de référence 2.

go 1 31 5~7~

E~EMPLE DE REFERE~CE 15 -En opérant d'une manière analogue à celle décrlte à
l'exemple de référence 14, on obtient 1,6 g de désoxy-5y [N-(din,~-thylamino-3 propyl) acétamido]-5~ pristinamycine IA sous forme d'une poudre ocre fondant à 210C.
On obtient une solution aqueuse à 10 ~ de désoxy-Sy [~-(diméthylamino-3 propyl) acétamidol-5Y pristinamycine lA
(produit ~), à l'état de chlorhydrate.

10A une solution de 3,6 g de méthylène-5~ pristinamycine IA
dans un mélange de 25 cm3 de méthanol et de 5 cm3 de chloroforme, on ajoute i,95 g de diméthylamino-3 propanethiol, puis on agite la solution obtenue pendant 20 heures à une température voisine de 20C.
Le mélange réactionnel est ensuite versé dans 250 cm3 d'eau 15distillée ; l'emulsion obtenue est extraite 3 fois par 250 cm3 au total de chlorure de methylène. Les phases organiques sont reunies, séchées sur du sulfate de magnesium, filtrées puis concentrées à sec sous pression reduite (2,7 kPa) à 30C. Le residu obtenu est purifie par chromatographie "flash" [éluant : chloroforme-méthanol (95-5 en volumes)] ; les fractions 10 à 38 sont concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 30C. Le residu obtenu est trituré dans 30 cm3 d'éther éthylique ; les cristaux obtenus sont séparés par filtration, puis séchees sous pression reduite (27 Pa) à 20C. On obtient ainsi 2,4 g de (dimethylamino-3 propyl) thiométhyl-5~ pristi-namycine IA sous forme de cristaux blancs fondant à 234C.

1 31 5~7'~
9, 8pe~tre RMN :
__ (ppm) Forme Attribution 11,65 s (large) OH
8,70 d 6 NH
8,40 d 1 NH
7,80 dd 1'H6 7,45 m l'H4 + l'H5 7 27 m 1}6y + 6~ + 6 ¦7,05 d 16,60 d} système AB 4~ + 4 6,47 d 2 ~NH
5,87 ddd 1~
5,83 d 6Q
5,24 m 5Q + 4Q
5,03 ddd 5~1 4,85 dd 1Q
4,80 m 2Q
4,53 dd 3~
3,53 m 3~1 3 35 dd~ système AEX-CH2-S-SCH2-3,25 s 4 \~c~3 3,25 m 3~2 2,90 s 4 -N(CH3)2 2,90 m 4~
2,55 t -CH2~\ CH3 2,50 dd 5~2 2,40 t -CH2SCH2-2,40 à 2,20 m 5~ + 5~1 2,25 _ -CH2~(CH3)2 1 3 1 5 /1 7 r 9~

_ _ _ _ .
o (ppm) Forme Attribution .
2 m 3el 1,75 m -SCH2CH2CH2-1,8 à 1,4S m 2~1 ~ 2~2 ~ 3Y1 51,30 d ly 1,25 à 1,05 m 3Y2 t- 3~2 0,9 t 2y 0,50 dd 5~ l _ I

On obtient une solution aqueuse à 10 X de (diméthylamino-3 propyl) thiométhyl-50 pristinamycine IA (produit AA), avec :
produit AA ................................ ......30 mg acide chlorhydrique O,lN .................. qsp 0,3 cm3 La méthylene-5~ pristinamycine IA peut être préparée de la manière suivante :
A une solution de 12 g de diméth~laminométhylène-5~
pristinamycine IA dans 230 cm3 de tétrahydrofuranne contenant 1,2 cm3 d'acide trifluoroacétique, on ajoute 0,43 g de cyanoborohydrure de sodium. La solution obtenue est agitee pendant 4 heures à une tempe-rature voisine de 20C, puis est concentree à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 30~C. Le residu obtenu est purifie par chromato-graphie "flash" [éluant : chloroforme-methanol (95-5 en volumes)] ;
les fractions 4 à 15 sont concentrées à sec sous pression reduite (2,7 ~Pa) à 30C. On obtient ainsl 5,5 g de méthylène-50 pristina-mycine IA sous forme de cristaux blancs fondant à 245Co Spectre ~ :
0,55 (dd, lH : 5~2) 2,40 (d, 1~ : 5~1) 3,55 (dd, lH : 5e2) - 1 31 5~7~

5,25 (m, 2H : 5~ + 5~1) H
5,30 et 6,10 (2s, 2H : =C
7,85 (dd, lH : l'H6) \ H
La dimethylaminomethylène-5~ pristinamycine IA peut être preparée de la manière suivante :
A une solution de 46 g de pristinamycine IA dans 460 cm3 de dichloro-1,2 ethane, on ajoute 230 cm3 de tert-butoxy bis(dimethyl-amino) methane ; la solution obtenue est agitée pendznt 18 heures à
une temperature voisine de 20C. Le melange réactionnel est dilué par 1 litre de chlorure de méthylène puis lavé 3 fois par 3 litres au total d'une solution aqueuse à 0,4 ~ de chlorure d'ammonium. La phase organique est séchée sur du sulfate de magnesium, filtree puis concentree à sec sous pression reduite (2,7 kPa) à 30C. Le residu obtenu est trituré avec 600 cm3 d'eau distillee ; le mélange est filtré et le produit solide est séché sous pression réduite (2,7 kPa) à 20C. On obtient 41 g de diméthylaminométhylène-5~ pristinamycine IA brute sous forme d'une poudre beige. Ce produit est d'une qualit~
suffisante pour être utilise tel quel dans les phases ulterieures. Il peut toutefois être purifié de la manière suivsnte :
23,5 g de diméthylaminomethylène-5~ pristinamycine IA brute sont purifiés par chromatographie "flash" [éluant : chlorofor~e-méthanol (98-2 en volumes)l. Les fractions 16 à 25 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 30C. On obtient ainsi 12 g de diméthylaminomethylène-5~ pristinamycine IA sous forre - 25 d'une poudre beige fondant vers 195~C.
Spectre RMN :
0,9 (t, 3~ : 2y) 1,0 (dd, lH : 5~2) 2,50 (d, lH, 5~1) 3,10 (s, 6H : -N(CH3)2) 3,70 (d, lH : 5~2) 5.50 (d, lH : 5~1) 7,40 (s, lH : =CH~(CH3)2) 7,75 (dd, lH : l'H6) 94 1 3 1 5~7~

XEMPLE DE REFERE~'CE 17 En operant d'une manière analogue à celle décrite à
l'exemple de reference 16, mais à partir de 0,9 g de methylène-5 virginiamycine S et 0,52 g de dimethylamino-3 propanethiol et apres purification par chromatographie "flash" [eluant : chloroforme-methanol (90-10 en volumes)] et concentration à sec des fracticns 13 à 25 sous pression reduite (2,7 kPa) à 30C, on obtient 0,3 g de (dimethylamino-3 propyl) thiomethyl-5~ virginiamycine S sous forme d'une poudre blanche fondant vers 142C.
Spectre ~ :
0,45 (dd, lH : 5~) 1,90 (m, 2H : -SCH2CH2CH2N~ ) 2,40 (s, 6H : -CH2-N~

2,60 (m, 4H : -S-CH2-CH2-CH2-N\ ) 3,45 (d, lH : 5~2) 4,85 (m, 3H dont 5~1) 5,25 (dd, lH : 5~) 7,78 (dd, lH : l'H6) On obtient une solution aqueuse à 10 % de (dimethylaminc-3 propyl) thiomethyl-5~ virginiamycine S (produit AB), à l'état de chlorhydrate, avec :
produit AB ............................ 0,1 g acide chlorhydrique ............... qsp 1 cm3 La m~thylène-5~ virginiamycine S peut être prépar~.e o'une manière analo~ue à celle dccrite à l'exemple de réierence 16 pour la methylène-5O pristinamycine IA, mais à partir de 2 g de dimethvl-aminomethylène-5~ virginiamycine S et 74 mg de cyanoborohydrure de sodium. Après purification par chromatographie "flash" [éluant chloroforme-methanol (98-2 en volumes)] et concentration à sec des fractions 2 à 5 sous pression reduite (2,7 kPa) à 30C, on ohtient 1 g de méthylene-5~ virginiamycine S sous forme d'une poudre beige fondant vers 190C.

~ ~1 5~7'1i Spectre RMN :
0,35 (dd, 1H : 5~2) 2,45 (dd, lH : 5~1) 3,55 (dd, lH : 5E2) 5 5,25 (dd, lH : 5s1) 5,25 (m, lH : 5~) H
5,30 et 6,15 (2s, 2H : =C
7,75 (dd, 1 : 1'H6) H
La dimethylaminomethylène-5~ virginiamycine S peut etre obtenue en operant d'une manière analogue à celle decrite à l'exemple de reference 16 pour la dimethylaminomethylène-5~ pristinamycine IA, mais à partir de 2 8 de virginiamycine S et 10 cm3 de bis-dimethyl-amino tert-butoxymethane et après purification par chromatographie "flash" [eluant : chloroforme-méthanol (98-2 en volumes)] et concen-15 tration à sec des fractions 9 à 12 sous pression reduite (2,7 kPa) à
30~C, on obtient 0,8 g de diméthylaminométhylène-5~ virginiamycine S
sous forme d~une poudre jaune fondant vers 175CC.
Spectre RMN :
0,9 (m, 4H : 2y ~ 5~2) 3,05 (s, 6H : =CH-N(CH3)2) 3,65 (d, lH : 5~2) 4,85 (d, lH : 5~1) 5,15 (dd, lH : 5~) 7,10 à 7,40 (m : aromatiques ~ =CH-N~ ) 7,70 (dd, lH : 1'H6) EXEr~LE DE REFERENCE 18 En operant d'une manière analogue à celle dtcrite à
l'exemple de reference 16, mais à partir de 6 g de méthylène-5~
pristinamycine IA et 4 cm3 dc (méthyl-4 piperazinyl-1)-2 ethanethiol et après purification par chromatographie "flash" [eluant chloroforme-methanol (97-3 en volumes)] et concentration à sec des fractions 8 à 20 sous pression réduite (2,7 kPa) à 30C, on obtient 1 3 1 5~7 ~

2,6 g de [(méthyl-4 pipérazlnyl-1)-2 éthyl] thiométhyl-5~ pristina-mycine IA sous forme de cristaux blancs fondant à 216C.
Spectre R~ :
0,60 (dd, lH : 5~2) 2,27 (s, 3H :~N-CH3) /CH -CH2 2 40 à 2,80 (m, 11H : C_2 ~CH -CH
5905 (dd, lH : 5~1) 5,27 (m, 2H : 5~ + 4~) 7,85 (mt, lH X 0,8 : l'H6 ler isomère) 7,95 (mt, lH X 0,2 : 1'H6 2ème isomère) On obtient une solution aqueuse à 5 % de [(méthyl-4 pipérazinyl-1)-2 éthyl] thiométhyl-5~ pristinamycine IA (produit AC), à l'état de chlorhydrate, avec :
produit AC ......................... .....0,1 g acide chlorhydrique 0,lN .......... .....0,96 cm3 eau distillée ..................... qsp 2 cm3 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à
l'exemple de référence 16, mais à partir de 2 g de méthylène-5~
pristinamycine IA et 3 cm3 de (méthyl-4 pipérazinyl-1)-3 propanethiol et après purification par chromatographie "flash" [éluant chloroforme-méthanol (90-10 en volumes)] et concentration à sec des fractions 10 à 25 60us pression réduite (2,7 kPa) à 30C, on obtient 1,9 g de [(méthyl-4 pipérazinyl-1)-3 propyl] thiométhyl-5~ pristina-mycine IA sous forme d'une poudre blanche fondant vers 156C.
Spectre ~ :
0,65 (dd, lH : 5~2) 2,30 (s, 3H :\ N-CH3) 97 1 31 S~7~

5,27 (m, 2H : 5~ ~ 4~) 7,85 (dd, lH X 0,8 : 1'H6 ler isomère) 7,g5 (dd, lH X 0,2 : 1'~6 2ème isomère) On obtient une solution aqueuse à lO % de [(méth;1-4 piperazinyl-1)-3 propyl] thiométhyl-5~ pristinamycine IA (produit AD), à l'etat de chlorhydrate, avec :
produit A~ .......................... .....O,1 g acide chlorhydrique 0,5N ............ .....0,38 cm3 eau distillée ....................... qsp 1 cm3 En operant de manière analogue à celle decrite a l'exemple de réference 16, mais à partir de 4 g de methylène-S~ pristinamycine IA et 4 cm3 de bis-diméthylamino-1,3 propanethiol-2 et après purification par chromatographie "flash" [eluant : chloroforme-methanol (95-5 en volumes)] et concentration à sec des fractions 2C 2 60 80US pression réduite (2,7 kPa) à 30C, on obtient 0,59 g de [bis-(diméthylamino)-1,3 propyl-2] thiométhyl-5O pristinamycine IA sous forme d'une poudre blanche fondant vers 170C.
Spectre RMN :
0,63 (dd, lH : 5~2) 2,40 (s, 6H : -N(CH3)2) C~21' `
4,97 (s, lH : 5~1) 5,30 (m, 2H : 5~ + 4Q) 7,85 (mt, lH X 0,85 : 1'H6 ler isomère) 7,95 (mt, lH X 0,15 : 1'H6 2ème isomère) On obtient une solution aqueuse à 7,5 ~ de bis[(dimethyl-amino)-1,3 propyl-2] thiométhyl-5~ pristinamycine IA (produit AE), à
l'état de chlorhydrate, nvec :
produit AE .......................... ......0,~3 g acide chlorhydrique 0,lN ............ ......0,3 cm3 eau distillee ....................... .qsp 0,4 cm3 1 3 1 5 4 7 'lr EXE~LE DE REEER~NCE 21 ..

En opérant d'une manière analogue à celle décrite à
l'exemple de référence 16, mais à partir de 3 g de méthylè~e-5~
pristinamycine IA et 0,97 g de methyl-2 mercapto-4 pipéridine et après purification par chromatographie "flash" [éluant : chloro-forme-méthanol (95-5 en volumes)] et concentration à sec des fractions 10 à 16 sous pression reduite (2,7 kPa) à 30C, on obtient 1,1 g de (methyl-1 pipéridyl-4) thiomethyl-5~ pristinamycine IA sous forme d'une poudre blanche fondant à 260C.
Spectre R~ :
0,6 (dd, lH : 5B2) 2 (m, 4H : -S- < -2 - N- ) 2,20 (s, 3H : -S- ~ N-CH3 ) 2,35 (m, IH : 5~1) CH
2,90 (m, 4H : -S- ~ -2~N
5,30 (m, 2H, : 5~ + 4~) 7,85 (dd, lH : 1'H6) On obtient une solution aqueuse à 5 ~ de (methyl-1 pipéridyl-4) thiomethyl-5~ pristinamycine lA (produit AF), a l'état 20 de chlorhydrate, avec :
produit AF ........................ .....0,03 g acide chlorhydrique 0,1N .......... .....0,3 cm3 eau distillee ..................... qsp C,6 cm3 En opérant comme à l'exemple de référence 16 mais à partir de 2 g de méthylène-5~ pristinamycine IA et de 0,66 g de diethylamino-2 éthanethiol, on obtient après purification par chroma-tographie "flash" [eluant : chloroforme-methanol (95-5 en volumes)]

99 1 3 1 5 ~ 7 ~

et concentration à sec des fractions 9 à 18 sous pression réduite (2,7 kPa~ à 30'C, 0,8 g de (diéthylamino-2 éthyl) thiométhyl-5 pristinamycLne IA 80uS forme d'une poudre belge fondant à 230C.
Spectre RMN :
0,65 (dd, lH : 5B2) 2,3~ (d, 1H : 5~1) ~CH2-2,3 à 2,8 (m, 8H : -S CH2CH2 N
3,15 (dd, lH : -CH2S-) -2 3,35 (dd, lH : -CH2S-) 5,01 (dd, lH : 5~1) 7,81 (dd, lH X 0,9 : 1'H6 ler isomère) 7,90 (dd, lH X 0,1 : 1'H6 2ème isomere) On obtient une solution aqueuse à 5 % de (diéthylamino-2 éthyl) thiométhyl-5~ pristinamycine I~ (produit AF1), à l'état de 15 chlorhydrate, avec :
produit AF1 ............................. .....30 mg acide chlorhydrique 0,lN ................ .....0,29 cm3 eau distillée ........................... qsp 0,6 cm3 EXEMPLE DE REF~RENCE 23 A une solution de 5,5 g de dimethylaminométhylène-5~
pristinamycine IA dans 60 cm3 d'acide acétique on ajoute goutte à
goutte 5,3 g de diméthylamino-2 éthylamine de manière à ne pas dépasser 25C. La solution obtenue est a~itée pendant 20 heures G une température voisine de 20C, puis est versee lentement dans une solutior. aqueuse saturée de bicarbonate de sodium ; le mclange obtenu est extrait 2 fGis par 750 cm3 au total de chlorure de méthylène. Les phases organiques sont réunies, séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 30CC.
Le residu est purifié par chromatographie "flash" [éluant chloroforme-methanol (9O-10 en volumes)] ; les fractions 10 à 12 sont concentrees à sec 60US pression reduite (2,7 kPa) à 30C. On obtient loo 131547~

ainsi 3 g de (diméthylamino-2 éthyl) aminométhylène-5~ pristinamycine IA sous forme d'une poudre beige fondant vers 180C.
Spectre RMN :
0,90 (mt, 4H : 2y ~ 5~2~
2,25 (mt, ~H : -N(CH3)2) 2,50 (mt, 3H : -CH2N ~ ~ 5~1) 3,25 (mt, 2H :~ N-CH2-) 3,50 (mt, 2H : 5~2 -~ 3~1) 4J90 (mt, lH : 5~1) / NH-entre 7,15 et 7,4 (m, lH : =C
H
9,90 (mt, lH (échangeeb1e D~O) : -NH-) On obtient une solution aqueuse à 1 % de (diméthylamino-2 éthyl) aminométhylène-5~ pristinamycine IA (produit AG), avec :
produit AG ............................ .....0,1 g eau distillée ......................... qsp 10 cm3 EXEMPLE DE REFERE~CE 24 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à
l'exemple de référence 23, mais à partir de 13,8 g de diméthyl-aminométhylène-5~ pristinamycine IA et 3,4 g d'amino-4 méthyl-2 pipéridine et après purification par chromatographie "f].ash"
[eluant : chloroforme-méthanol (92,5-7,5 en volumes)] et concen-tration à sec des fractions 15 à 20 60US pression réduite (2,7 kPa) à
30C, on obtient 4,0 g de (méthyl-1 pipéridy1-4) aminométhylène-5 pristinamycine IA sous forme d'une poudre ~aune fondant à 208C.
Spectre ~ :
0,40 (m, 4H : 2y ~ 2~2) 2,0 (m, 4H : _ ~ -2~

2,35 (s, 3H : ~-CH3) 2?45 (d, lH : 5~1) 1 3 1 5~7 ~

2,90 ( - ~ ~H
CH~/
3,2n (sous un massif, lH : -C_ N- ) 3,50 (d, lH : 5~2) 4,85 (sous un massif, lH : SE1) 6,65 (d, IH : =CHNH-) 9,70 (dd, lH X 0,15 : =CH-NH- ler isomère)
10,03 (dd, lH X 0,85 : =CH-NH- 2ème isomère) On obtient une solution aqueuse à 10 % de (methyl-l piperidyl-4) aminomethylène-5~ pristinamycine IA (produit AT), à
10 l'etat de chlorhydrate, avec :
produit AT ................................. 0,03 g acide chlorhydrique O,lN .................. 0,3 cm3 eau distillee ......................... qsp 0,3 cm3 L'amino-4 methyl-2 piperidine peut être preparée par la methode décrite par E.F. ELSLAGER, L.M. WERBEL, A. CURRY, N. HEADEN, J. JOH~SON, J. Med. Chem. 17, 99 (1S74~.
En operant comme à l'e~:emple de reference 23, on prépare les synergistines de formule générale (V) suivantes, qui peuvent être associées aux produits selon l'invention.
[Les symboles ---, X et Z sont définis comme en 2b) pour la formule generale (V) et, sauf mention speciale, Y represente un radical diméthylaminnl.

. __ _ ~
Exemple de R4 1) Point de fusion réference 2) Solubilité
_ _ 1) Poudre ~aune F env. 150C
-NH~(CH2)2N(c2H5~2 2) Solution aqueuse à 5 %
à l'état de chlorhydrate 1) Poudre jaune F = 174C
26 ( 2)2 3 1 2) Solution aqueuse à 1 X
¦ à l'état de chlorhydrate 1) Poudre jaune F env. 155C
27 -NH(CH2)3N(C~3)2 2) Solution aqueuse à 6,6 %
¦ à l'etat de chlorhydrate 1) Poudre jaune F env. 160CC
28 -NH-CH-CH2N(CH3)2 l2) Solution aqueuse a 1 %
CH3a l'etat de chlorhydrate 1) Poudre oran~e 29 -NHCH2CH-N(CH3)2 P env. 175C
CH2) Solution aqueuse à 10 %
3à l'état de chlorhydrate 1) Poudre beige -NH-cH-(cH2)3N(c2H5)2 F env. 160C
CH2) Solution aqueuse à I %
3à l'état de chlorhvdrate _ 1) Poudre Jaune F = 183C
31 -NH-(CH2~2-N
2) Solution aqueuse à 1 %
à l'état de chlorhydrate 1) Poudre jaune "___1 F = 170C
32 -NH(CH~) -N
~ 3_ 2) Solution aqueuse à 1 %

1 31 547~i _ Exemple de R4 I) Point de fuslon réference 2) Solubilité
1) Poudre ~aune 5 33 -NH(CH2)2-N ~ F = 162C
2) Solution aqueuse à 1 %
à l'état de chlorhydrate ._ _.
1) Poudre beige 10 34 -NH(CH2)2-N F env. 172C
2) Solution aqueuse a 1 %
! a l'état de chlorhydrate CH CH ¦ 1) Poudre beige 1 2 3 F env. 160C

-NH-CH2- ~ ~ 2) Solution aqueuse à 1 %
~ a l'etat de chlorhydrate _ I
1 1) Poudre beige -NH- /~ F = 177C

2) Solution aqueuse a 1 %
N a l'etat de chlorhydrate Exe~.ple de _ 1) Point de fusion référence 4 2) Solubilite 1) Poudre beige 37 H -~H- ~ N-CH3 F env. 195C
/
2)Sclution aqueuse à 5 ~
à l'etat de chlorhydrate 1) Poudre ~aune 30 38 -~'(CH ) -NH(CH ) -N N-CH3 F = 150C
3 2 2 2 ~ 2)Solution aqueuse à ]
1~ l'état de chlorhydrate N ~1) Poudre ~aune 35 39 -N(CH3)2 -NH-~CH2)2- ~ ~ F = 138~C
NH 2)Solution aqueuse à 10 _ à l'etat de chlorhydrate 1 3 1 5 ~ 7 ~, -A une solution de 1,84 g de dimrthylaminométhylène-5~
pristinamycine IA dans 40 cm3 d'aclde acétique, on ajoute 2,1 g de diméthylamino-2 éthanethiol. La solution obtenue est agitee pendant heures a une température voisine de 20~C, puis est versee lentement dans une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium ; le mélange obtenu est extrait 3 ~ois par 400 cm3 au total ce chlorure de méthylene. Les phases organiques sont réur.ies, sechees sur du sulfate de magnesium, filtrees et concentrées a sec sous pression réduite (2,7 kPa) a 30C. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie "flash" [éluant : chloroforme-méthanol (96-4 en volumes)] ; les fractions 5 et 6 sont réunies et concentrées a sec sous pression réduite (2,7 kPa) a 30C. On obtient ainsi 0,8 g de (diméthylamino-2 éthyl) thiométhylene-5~ pristinamycine IA sous forme d'une poudre jaune fondant vers 150C.
Spectre ~MN :
0,68 (dd, lH : 5~2) 2,32 (s, 6H X 0,85 : -CH2N(CH3)2 1er isomere) 2,35 (s, 6H X 0,15 : -CH2N(CH3)2 2eme isomere) 2,45 (d, lH : 5~1) 2~65 (mt, 2H : -SCH2-) 3,05 (t, 2H : -CH2N~ ) 3,43 (dd, lH : 5~2) 5,15 (dans un massif : 51) 7,60 (s large, lH : =CHS-) 7,83 (mt, lH : 1'H~ deux isomère~s) On obtient une solution aqueuse a 1 ,~ de (diméthylamino-2 éthyl) thiométhylene-5~ pristinamycine IA (produit AX), à l'etat de chlorhydrate, avec :
produit AX ............................... .....O,l g acide chlorhydrique C,]N ................. .....1 cm3 eau distillée ............................ qsp 10 cm3 1 3 1 5 ar 7 ~r En opérant comnle à l'exemple de référence 40 on prépare les synergistines de formule generale (V) 6uivantes, qui peuvent être associées aux produits se~on l'invention.
[Les symboles = , X et Z sont définis comme en 2b) pour la formule generale (V) et, ~auf mention spéciale, Y represente un radical diméthyla~ino].

Exemple de 1) Point de fusion référence 42) Solubilité
.
1) Poudre beige F env. 192C
41 -N(CH3)2 -S-(CH2)2N(C2H$)2ll2) Solutior. aqueuse à 1 ~
à l'etat de chlorhvdrate Il) Poudre beige i F env. 170 C
42 -~(CH )2 -S-(CH2) N(CH3)22) Solution aqueuse à 1 ~
3 3à l'état de chlorhydrate 1) Poudre beige F env. 140CC
43 -H -S(CH2)3N(CH3)22) Solution aqueuse à lQ
à l'état de chlorhydrate 1) Poudre bcige i 44 -N(CH3)2 -S CH2-cH-cH2N(cH3)2 F = 234C
l2) Solution aqueuse à 10 %
i CH3à l'état de chlorhydrate _ , 1) Poudre beige -~(C~I ) -S-CH -C-N(CH )2F env. 200C
3 2 ~ \ 32) Solution aqueuse à 1 ~
CH3 CH3à l'etat de chlorhydrate _ 1) Poudre beige 46 -N(CH3)2 S( 2)2 ~2) ~olution aqueuse a 1 %
à l'état de chlorhydrate , Exemple de R 1) Point de fusion reférence 4 2) Solubilité
CH3 1) Poudre beige N F env. 215C
47 -S-(CH2)2- ~ ~2) Solution aqueuse à 0,6 ~à l'état de chlorhydrate _ 1) Poudre ~aune F env. 170C
48 -S- ~ N-CH32) Solution aqueuse à 1 ~
a l'état de chlorh,vdrate 1) Poudre beige -S- ~ F env. 175C
49 ~ ~2) Solution aqueuse à 1 %
Nà l'état de chlorhydrate -S-(CH2)2N-(CH2)2N(cH3)21) Poudre jaune F env. lS0C
CH32) Solution aqueuse à I
.
1) Poudre beige 51 -s-cH[cH2N(cH3)2]2 F env. 190C
2) Solution aqueuse à 1 ~O
à l'etat de chlorh~drate ~ 1) Poudre beige 52 S(CH2)2 N-CH3 F env. 170C
\~ 2) Solution aqueuse à 1 ~
à l'état de chlorhydrate ~ 1) Poudre beige 53 ( 2)3 N-CH3 F env. 190C
2) Solution aqueuse à 10 à l'état de chlorhydrate -s-cH2-cH-cH2-N(cH3)31) Poudre ocre 54 I ~F env. 150C
CH32) Solution aqueuse à 1 ~O
à l'état de chlorhydrate I) Poudre jaune -S(CH2)2SO3HF > 280C
2) Solution aqueuse à 5 1 31 5~ 71'lr EXEMPl E DE REFERE~CE 56 A une solution de 0,87 g de (mercapto-2 propyl)-1 méthyl-4 pipérazine dans 50 cm3 d'éthanol additionnée de 0,34 g d'éthylate de sodium, on ajoute une solu~ion de 5,2 g de (methyl-4 phényl) sulfonyloxyméthylène-S~ pristinamycine IA dsns 50 cm3 de chlorure de méthylène. Le mélange reactionnel est agité pendant 16 heures à une température voisine de 20C pu~s dilué avec 500 cm3 de chlorure de methylène et 100 cm3 d'eau distillee. Après agitation, la phase aqueuse est extraite 2 fois par 50 cm3 de chlorure de méthylène au total. Les phases organiques 60nt réunies, séchées sur du sulfate de magnésium, filtrees puis concentrées à sec sous pression reduite ~2,7 kPa) à 30C. Le résidu est purific par chromatographie "flash"
[éluant : chloroforme-méthanol (97,5-2,5 en volumes)]. Les fractions 33 à 80 sont réunies et concentrees à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 30C. On obtient ainsi 1,25 g de [(méthyl-4 pipéra-zinyl-1)-3 propyl-2] thiométhylène-5~ pristinamYcine IA sous forme d'une poudre beige fondant vers 195C.
Spectre ~' :
0,70 (dd, lH : 5~2) 1,25 (d, 3H : -CH-CH3) 2,30 (s, 3H : ~N-CH3) CH2CH2~
2,50 (m, 10H : -CH2-N / N-CH3 ) 3,40 (dd, lH : 5~2) 7,85 (dd large, lH : 1'H6) On obtient une solution aqueuse à 10 ~ de [(méthyl-4 pipérazinyl-1)-3 propyl-2] thiométhylène-5O pristinamyclne IA
(produit AAN) sous forme de chlorhydrate, avec :
produit AAN ............................... 0,03 g acide chlorhydrique O,IN .................. 0,3 cm3 La (mercapto-2 propyl)-1 méthyl-4 pipérazine est préparée en chauffant a 100C pendant 16 heures un melange de 19 cm3 de sulfure de propylène et de 29 cm3 de N-methylpiperazine. On obtient lo~ 1 31 547~

ainsi 32 g d'une huile incolore distillant a 105C sous 1,3 kPa.
La (methyl-4 phenyl) sulfonyloxymethylène-55 pristinamycine IA peut être obtenue de la maniere suivante :
A une solution de 2,7 g d'hydroxyméthylène-5~ pristina-mycine IA dans 30 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute à une~empérature voisine de -30C, 0~42 cm3 de triethylamine puis 0,5l 8 de chlorure de l'acide p-toluènesulfonique. Le melange réactionnel est agité ensuite pendant 2 heures à une température voisine de 20C, puis concentré à sec 80US pression reduite ~2,7 kPa) à 30C ; le résidu obtenu est purifié par chromatographie "flash" [éluant chlorure de méthylène-methanol (96-4 en volumes)]. Après concen-tration à sec des fractions 4 à 6 sous pression réduite (2,7 kPa) 8 30C, on obtient 2,2 g de (méthyl-4 phényl) sulfonyloxy~éthylène-S~
pristinamycine IA BOUS forme d'une poudre blanche fondant vers 265C.
Spectre RMN :
0,50 (dd, lH : 5~2) 2,35 (s, 3H : -SO2- ~ -CH3 ) 3,30 (dd, lH : ~ 2) 5,25 (d, lH : 5~) 5,30 (dd, lH : 5El) 7,35 à 7,90 (système AB + m, 8H : 4~ + 4~ +
H \ H
-SO2- ~ -CH3 ) 7,85 (dd, lH : 1'H6) H H
L'hydroxyméthylène-5~ pristinamycine IA peut être préparée de la manière suivante :
A 420 cm3 d'une solution aqueuse 0,1N d'acide chlorhy-drique, on ajoute sous agitation 10,6 g de dimethylaminométhvlène-5 pristinamycine IA. La solution obtenue est ensuite agitée pendant 3 heures à une température voisine de 20C. On ajoute alors goutte à
~0 goutte 30 cm3 d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium de manière à obtenir un pH voisin de 4. Le produit qui précipite est séparé par filtration puis lavé 3 fois par 30 cm3 au total d'eau 1 3 1 5~1 7 '1~

distillée. Après séchage sous pressiol~ réduite (2,7 kPa) a une température voisine de 20C, on obtient 9,5 g d'hydroxyméthylène-50 pristinamycine IA sous forme d'une poudre beige. Ce produit est d'une qualité suffisante pour être utilisé tel quel dans les phases uleérieures. Il peut toutefois être purifié de la manière suivante :
9,5 g d'hydroxymethylène-5~ pristinamycine IA brute sont dissous dans 50 cm3 d'acétate d'éthyle ; la solution obtenue est versée sur 100 g de gel de silice contenus dans une colonne de 2,8 cm de diamètre. On élue d'abord avec 400 cm3 d'acétate d'éehyle et élimine l'éluat correspondant ; on elue ensuite avec 1600 cm3 d'acétate d'éthyle e~ concentre l'éluat correspondant à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 30C. On obtient ainsi 6,3 g d'hydroxy-méthylène-50 pristinamycine IA sous forme de cristaux blancs fondant à 220C.
Spectre R~ :
0,69 (dd, lH : 5B2) 2,43 (d, 1H : 5Bl) 3,40 (d, lH : 5E2) 4,0 a 4,2 (m, 3H : 4~ + 5E1 + 5~) 8,15 (s, lH : ~CH-OH) ; 11,63 (s large, lH : =CH-OH) En opérant d'une maniere analogue a celle décrite à
l'exem~le de référence 56, on obtien~ 1 g de (diméthylamino-3 propyl-2) thiométhylène-5~ pristinam~cine IA sous forme d'une poudre jaune fondant à 172C.
On obtient une solution aqueuse à 5 % de (diméthylamino-3 propyl-2) thiométhylène-50 pristinamycine IA, à l'~tat de chlorhydrate.

~ 3 1 5~7~
~ 1 o l~:XE~PI I, DE REFE~ CE 5~

En opérant d'une manière analogue à celle decrite à
l'exemple de référence 56, on obtient 1,32 g de (diéthylamino~5 pentyl-2) thiométhylène-5~ pristinamycine IA sous for~e d'une poudre beige fondant vers 185C.
On obtient une solution aqueuse à 10 % de (diethylamino-5 pentyl-2) thiométhylène-S~ pristinamycine IA, sous forme de chlorhydrate.

EXE~PLE DE REFERENCE 59 Vne solution de 7,6 g de [~méthyl-4 phenyl) sulfonyloxy-méthylène]-5~ pristinamycine IA dans 60 cm3 de tétrahydrofuranne est refroidie à une température voisine de -10C. On y ajoute lentement en maintenant cette temperature une solution de 0,65 g de diméthyl-amino-2 éthanol dans 60 cm3 de tetrahydrofuranne additionnee de 0,35 g d'une disperslon à 50 % d'hydrure de sodium dans l'huile minerale. A la fin de l'addition on laisse remonter lentement la temperature au voisinage de 20C. Le mélange réactionnel est agité
pendant 24 heures à cette temperature puis dilué avec 500 cm3 de chlorure de methylène et lavé 2 fois avec 50 cm3 d'une solution saturée de chlorure d'ammonium. La phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée à sec sous pression reduite (2,7 kPa) à 40C. Le résidu obtenu est purifié par chromato-graphie "flash" [éluant : chloroforme-méthanol (95-5 en volumes)].
Les fractlons 12 à 17 sont réunies et concentrées à sec sous pressicn réduite (2,7 kPa) à 25C. On obtient ainsi 1,5 ~ de (diméthylamino-2 éthoxyméthylène)-5~ pristinamycine IA sous forme d'une poudre beige fondant vers 160C.
Spectre RMN :
0,65 (dd, lH : 5~2) 2,3 (s, 6H : -N(CH3)2) 2,65 (m, 2H : -CH2N~ ) 3,42 (dd, IH : 5~2) 1 31 5 ~17 r 4~15 (t, 2H : -OCH2-) 5,15 (d, lH : 5~1) 7,45 ~sous les aromatiques, lH : ~ C=CHO-) 7,~0 (dd, lH : 1'H6) On obtient une solution aqueuse à 1 % de (diméthylamino 2 éthoxyméthylene)-5~ pristinamycine IA (produit AAQ), sous forme de chlorhydrate, avec :
produit ~Q ............................ .....0,03 g acide chlorhydrique 0,lN ............... .....0,3 cm3 eau distillee .......................... qsp 3 cm3 La présente invention concerne également les médicaments constitués par un produit de formule générale (I), sous forme libre ou de préference sous forme de sel d'addition avec un acide pharma-ceutiquement acceptable sous forme d'une association avec des synergistines connues ou de preférence avec des synergistines de formule generale (V), l'association pouvant en outre contenir tout autre produit pharmaceutiquement compatible, inerte ou physiologi-quement actif. Les medicaments selon l'invention peuvent être utilises par voie parenterale, orale, rectale ou topique.
Les compositions steriles pour administration parenterale ; peuvent être de preference des solutions aqueuses ou non aqueuses,des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyethylèneglycol, des huiles vegetales, en particulier l'huile d'olive, des esters org2niques injectables, par exemple l'oleate d'éthyle ou autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent égalemcn contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, emulsifiants, dispersants et stabilisants. La sterilis2tion peut se faire de plusieurs fasons, par exemp1e par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents sterilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparees sous forme de compositions solides steriles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans un milieu sterile injectable.

1 31 ~7 ~

Com~e compositions solldes pour administration orale peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions, le produit actif selon l'invention ~éventuellement associé à un autre produit pharmaceutiquement compatible) est mélangé à un ou plusieurs diluants ou adjuvants inertes, tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium.
Commc compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des émulsior.s pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compo-sitions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants.
Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales, qui contiennent outre le principe actif des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthyleneglycols.
Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, pommades, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols.
En thérapeutlque humaine, les produits selon l'invention associés à des synergistines connues ou de préférence a des syner-gistines de formule générale (V), sont particulièrement utiles dans le traitement de6 infections d'origine microbienne. Les doses dépendent de l'effet recherché et de la duree du traitement ; pour un adulte, elles sont généralement comprises entre 500 et 2000 mg par jour par voie parentérale particulièrement par voie intra-veineuse en perfusion lente, la dose de synergistine de formule générale (V) étant elle-même comprise entre 500 et 2000 mg par jour.
D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction de l'age, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet a traiter.

1 3 1 5 ~

~'exemple suivant, donné à titre non limitatif, illustre des compositions selon l'invention.

EXEMPLE

On prepare une solution injectable pour perfusion contenant 1 ~/1 de melange actif ayant la composition suivante :
- (diethylamino-2 éthyl) sulfinyl-26 pristinamycine IIB ... ....0,6 - [(méthyl-4 pipera7inyl~ 2 ethyl] thiomethyl-50 pristinamycine lA ....................................... ....0,4 g - so.lution aqueuse d'acide chlorhydrique O,lN ............ ....12,7 cm3 - eau distillee ........................................... qsp 1000 cm3

Claims (14)

1. Procédé pour la préparation d'un dérivé de la pristinamycine IIB répondant à la formule générale (I):

(I) dans laquelle le symbole R représente:
- un radical hétérocyclyle azoté ayant de 4 à 7 chaînons non-substitué ou substitué par un radical alcoyle, ou un radi-cal hétérocyclyle azoté ayant de 4 à 7 chaînons et contenant un ou plusieurs autres hetéroatomes choisis dans le groupe cons-titué par l'azote, l'oxygène, le soufre à l'état de sulfoxyde et le soufre à l'état de sulfone, non-substitué ou substitué par un radical alcoyle, - une chaîne alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone et subs-tituée par 1 ou 2 radicaux choisis dans le groupe constitué
par les radicaux phényle, cycloalcoylamino, N-alcoyl N-cy-cloalcoyl-amino contenant 3 à 6 chaînons, alcoylamino, dial-coylamino et dialcoylcarbamoyloxy (les parties alcoyle de ces
2 derniers radicaux pouvant ou non former avec l'atome d'a-zote auquel elles sont rattachées,soit un hétérocycle saturé
ou insaturé ayant de 4 à 7 chaînons non-substitué ou substitué

par un radical alcoyle, soit un hétérocycle saturé ou insa-turé ayant de 4 à 7 chaînons et contenant un autre hétéro-atome choisi dans le groupe constitué par l'azote, l'oxygène, le soufre à l'état de sulfoxyde et le soufre à
l'état de sulfone, non-substitué ou substitué par un radical alcoyle); ou - une chaîne alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone et substituée par soit un ou plusieurs hétérocycles azotés ayant de 4 à 7 chaînons non-substitués ou substitués par un radical alcoyle, lesdits hétérocycles étant rattachés à la chaîne qui les porte par l'intermédiaire d'un atome de carbone, soit un ou plusieurs hétérocycles azotés ayant de 4 à 7 chaînons contenant 1 ou 2 autres hétéroatomes choisis dans le groupe constitué par l'azote, l'oxygène, le soufre à
l'état de sulfoxyde et le soufre à l'état de sulfone, non-substitués ou substitués par un radical alcoyle, lesdits hétérocycles étant rattachés à la chaîne qui les porte par l'intermédiaire d'un atome de carbone, étant entendu que l'un au moins des substituants portés par la chaîne alcoyle ci-dessus est un substituant azoté capable de former des sels;
- un radical [méthyl-1 pyrrolidinyl-2(S)] méthyle;
le symbole n est égal à 1 ou 2 et sauf mention spéciale, les radicaux alcoyle cités ci-dessus sont droits ou ramifiés et contiennent de 1 à 10 atomes de carbone, sous ses formes isomères ou leurs mélanges, ainsi que ses sels d'addition avec les acides; caractérisé en ce que:
- soit l'on oxyde un dérivé de pristinamycine IIB (son sel ou un dérivé protégé) de formule générale (II):

(II) dans laquelle R est défini comme précédemment, étant entendu que dans le cas où R contient un hétéxocycle soufré,l'atome de soufre peut se trouver à l'état de sulfure, de sulfoxyde ou de sulfone;
- soit pour obtenir un dérivé de la formule(I)dans laquelle R à la signification précédente et n = 2, l'on oxyde un déri-vé de formule (I) dans laquelle R à la signification précé-dente et n= 1;
puis sépare ou non, le cas échéant, le produit obtenu en ses isomères, élimine, le cas échéant le radical protecteur et transforme, si désiré, le produit obtenu en un sel d'addition avec un acide.

2. Procéde pour la préparation de la (diéthylami-no-2 méthyl-1 éthyl) sulfinyl-26 pristinamycine IIB sous ses formes isomères et leurs mélanges ainsi que ses sels d'addi-tion avec les acides, caractérisé en ce que l'on oxyde un dérivé de pristinamycine IIB (ou son sel) de formule générale (II) tel que défini dans la revendication 1, dans laquelle R
est un radical diéthylamino-2 méthyl-1 éthyle, puis sépare, si désiré, le produit obtenu en ses isomères et transforme, si désiré, le produit obtenu en un sel d'addition avec un acide.
3. Procédé pour la préparation de la [diméthyla-mino-2 butyl(2R)] sulfinyl-26 pristinamycine IIB, sous ses formes isomères et leurs mélanges, ainsi que ses sels d'ad-dition avec les acides, caractérisé en ce que l'on oxyde un derivé de pristinamycine IIB (ou son sel) de formule générale (II) tel que défini dans la revendication 1, dans laquelle R
est un radical diméthylamino-2 butyle(2R), puis sépare, si désiré, le produit obtenu en ses isomères et transforme, si désiré, le produit obtenu en un sel d'addition avec un acide.
4. Procédé pour la préparation de la (diéthylamino-2 propyl) sulfonyl-26 pristinamycine IIB, sous ses formes isomères et leurs mélanges, ainsi que ses sels d'addition avec les acides, caractérisé en ce que l'on oxyde un dérivé
de pristinamycine IIB (ou son sel) de formule générale (II), tel que défini dans la revendication 1, dans laquelle R est un radical diéthylamino-2 propyle, puis sépare, si désiré, le produit obtenu en ses isomères et transforme, si désiré, le produit obtenu en un sel d'addition avec un acide.
5. Procédé pour la préparation de la(diisopropy-lamino-2 éthyl) sulfonyl-26 pristinamycine IIB, sous ses formes isomères et leurs mélanges, ainsi que ses sels d'addition avec les acides, caractérisé en ce que l'on oxyde un dérivé
de pristinamycine IIB (ou son sel) de formule générale (II), tel que défini dans la revendication 1, dans laquelle R est un radical diisopropylamino-2 éthyle, puis sépare, si désiré, le produit obtenu en ses isomères et transforme, si désiré, le produit obtenu en un sel d'addition avec un acide.
6. Procédé pour la préparation de la (diisopropy-lamino-2 éthyl) sulfonyl-26 pristinamycine IIB, sous ses formes isomères et leurs mélanges,ainsi que ses sels d'addition avec les acides, caractérisé en ce que l'on oxyde un dérivé de la pristinamycine IIB (ou son sel)de formule générale (I), tel que défini dans la revendication 1, dans laquelle R est un ra-dical diisopropylamino-2 éthyle et n=1, puis sépare, si désiré, le produit obtenu en ses isomères et transforme, si désiré, le produit obtenu en un sel d'addition avec un acide.
7. Procédé pour la préparation d'un dérivé de la pristinamycine IIB répondant à la formule générale (I):

(I) dans laquelle le symbole R représente une chaîne alcoyle con-tenant 2 à 4 atomes de carbone substituée par 1 ou 2 radicaux choisis dans le groupe constitué par les radicaux phényle, cycloalcoylamino, N-alcoyl N-cycloalcoyl-amino contenant 5 ou 6 chaînons, alcoylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone et dialcoylamino (dont les parties alcoyle contiennent 1 à 3 atomes de carbone ou forment avec l'atome d'azote auquel elles sont rattachées un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons), ou représente un hétérocycle azoté à 5 ou 6 chaînons non-substi-tué ou substitué par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que l'un au moins des substituants portés par la chaînes alcoyle ci-dessus est un substituant azoté capable de former des sels et que l'un au moins des radicaux portés par cette chaîne est placé en position -1 ou en position -2, et le symbole n est égal à 1 ou 2, carac-térisé en ce que:
- soit l'on oxyde un dérivé de la pristinamycine IIB (son sel ou un dérivé protégé) de formule générale(II):

(II) dans laquelle R est défini comme précédemment;
- soit pour obtenir un dérivé de la formule (I) dans laquelle R à la signification précédente et n = 2, l'on oxyde un déri-vé de formule (I) dans laquelle R à la signification précé-dente et n= 1;
puis sépare ou non, le cas echéant, le produit obtenu en ses isomères, élimine, le cas échéant le radical protecteur et transforme, si désiré, le produit obtenu en un sel d'addition avec un acide.
8. Dérivé de la pristinamycine IIB de formule générale (I):

(I) dans laquelle le symbole R représente:
- un radical hétérocyclyle azoté ayant de 4 à 7 chaînons non-substitué ou substitué par un radical alcoyle, ou un radi-cal hétérocyclyle azoté ayant de 4 à 7 chaînons et contenant un ou plusieurs autres hétéroatomes choisis dans le groupe cons-titué par l'azote, l'oxygène, le soufre à l'état de sulfoxyde et le soufre à l'état de sulfone, non-substitué ou substitué
par un radical alcoyle, - une chaîne alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone et subs-tituée par 1 ou 2 radicaux choisis dans le groupe constitué
par les radicaux phényle, cycloalcoyl-amino N-alcoyl N-cy-cloalcoyl-amino contenant 3 à 6 chaînons, alcoylamino, dial-coylamino et dialcoylcarbamoyloxy (les parties alcoyle de ces 2 derniers radicaux pouvant ou non former avec l'atome d'a-zote auquel elles sont rattachées, soit un hétérocycle saturé
ou insaturé ayant de 4 à 7 chaînons non-substitué ou substitué
par un radical alcoyle, soit un hétérocycle saturé ou insa-turé ayant de 4 à 7 chaînons et contenant une autre hétéroatome choisi dans le groupe constitué par l'azote, l'oxygène, le soufre à l'état de sulfoxyde et le soufre à l'état de sulfone, non-substitué ou substitué par un radical alcoyle); ou - une chaîne alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone et subs-tituée par soit un ou plusieurs hétérocycles azotés ayant de 4 à 7 chaînons non-substitués ou substitués par un radical alcoyle, lesdits hétérocycles étant rattachés à la chaîne qui les porte par l'intermédiaire d'un atome de carbone, soit un ou plusieurs hétérocycles azotés ayant de 4 à 7 chaînons et contenant 1 ou 2 autres hétéroatomes choisis dans le groupe constitué par l'azote, l'oxygène, le soufre à l'état de sulfoxyde et le soufre à l'état de sulfone, non-substitués ou substitués par un radical alcoyle, lesdits hétérocycles étant rattachés à la chaîne qui les porte par l'intermédiaire d'un atome de carbone, étant entendu que l'un au moins des substituants portés par la chaîne alcoyle ci-dessus est un substituant azoté capable de former des sels, - un radical [méthyl-1 pyrrolidinyl-2 (S)] méthyle;
le symbole n est égal à 1 ou 2 et sauf mention spéciale, les radicaux alcoyle cités ci-dessus sont droits ou ramifiés et contiennent de 1 à 10 atomes de carbone, sous ses formes isomères ou leurs mélanges, ainsi que ses sels d'addition avec les acides chaque fois qu'il est obtenu par un procédé
selon la revendication 1 ou ses équivalents chimiques manifestes.
9. La (diéthylamino-2 méthyl-1 éthyl) sulfinyl-26 pristinamycine IIB, sous ses forme isomères et leurs mélanges ainsi que ses sels d'addition avec les acides, chaque fois qu'elle est obtenue par un procédé selon la revendication 2 ou ses équivalents chimiques manifestes.
10. La [diméthylamino-2 butyl(2R)] sulfinyl-26 pristinamycine IIB, sous ses formes isomères et leurs mélanges, ainsi que ses sels d'addition avec les acides, chaque fois qu'elle est obtenue par un procédé selon la revendication 3 ou ses équivalents chimiques manifestes.
11. La (diéthylamino-2 propyl) sulfonyl-26 pris-tinamycine IIB, sous ses formes isomères et leurs mélanges, ainsi que ses sels d'addition avec les acides, chaque fois qu'elle est obtenue par un procédé selon la revendication 4 ou ses équivalents chimiques manifestes.
12. La(diisopropylamino-2 éthyl) sulfonyl-26 pristinamycine IIB, sous ses formes isomères et leurs mélan-ges, ainsi que ses sels d'addition avec les acides, chaque fois qu'elle est obtenue par un procédé selon la revendication 5 ou 6 ou ses équivalents chimiques manifestes.
13. Dérivé de la pristinamycine IIB de formule générale (I):

(I) dans laquelle le symbole R représente un chaîne alcoyle con-tenant 2 à 4 atomes de carbone substituée par 1 ou 2 radicaux choisis dans le groupe constitué par les radicaux phényle, cycloalcoylamino, N-alcoyl N-cycloalcoyl-amino contenant 5 ou 6 chaînons, alcoylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone et dialcoylamino (dont les parties alcoyle contiennent 1 à 3 atomes de carbone ou forment avec l'atome d'azote auquel elles sont rattachées un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons), ou re-présente un hétérocycle azoté à 5 ou 6 chaînons non-substitué
ou substitué par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que l'un au moins des substituants portés par la chaîne alcoyle ci-dessus est un substituant azoté

capable de former des sels et que l'un au moins des radicaux portés par cette chaine est placé en position -1 ou en position -2, et le symbole n est égal à 1 ou 2; chaque fois qu'il est obtenu par un procéde selon la revendication 7 ou ses équiva-lents chimiques manifestes.
14. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient au moins un dérivé de formule générale (I):

(I) dans laquelle le symbole R représente:
- un radical héterocyclyle azoté ayant de 4 à 7 chaînons non-substitué ou substitué par un radical alcoyle, ou un radi-cal hétérocyclyle azoté ayant de 4 à 7 chaînons et contenant un ou plusieurs autres hétéroatomes choisis dans le groupe cons-titué par l'azote, l'oxygène, le soufre à l'état de sulfoxyde et le soufre à l'état de sulfone, non-substitué ou substitué
par un radical alcoyle, - une chaîne alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone et subs-tituée par 1 ou 2 radicaux choisis dans le groupe constitué
par les radicaux phényle, cycloalcoylamino, N-alcoyl N-cy-cloalcoyl-amino contenant 3 à 6 chaînons, alcoylamino, dial-coylamino et dialcoylcarbamoyloxy (les parties alcoyle de 2 derniers radicaux pouvant ou non former avec l'atome d'azote auquel elles sont rattachées, soit un hétérocycle saturé ou insaturé ayant de 4 à 7 chaînons non-substitué ou substitué par un radical alcoyle, soit un hétérocycle saturé
ou insaturé ayant de 4 à 7 chaînons et contenant un autre hétéroatome choisi dans le groupe constitué par l'azote, l'oxygène, le soufre à l'état de sulfoxyde et le soufre à
l'état de sulfone, non-substitué ou substitué par un radical alcoyle); ou - une chaîne alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone substitué par soit un ou plusieurs hétérocycles azotés ayant de 4 à 7 chaînons non-substitués ou substitués par un radical alcoyle, lesdits hétérocycles étant rattachés à la chaîne qui les porte par l'intermédiaire d'un atome de carbone, soit un ou plusieurs hétérocycles azotés ayant de 4 à 7 chaînons et contenant 1 ou 2 autres hétéroatomes choisis dans le groupe constitué par l'azote, l'oxygène, le soufre à
l'état de sulfoxyde et le soufre à l'état de sulfone, non-substitués ou substitués par un radical alcoyle, lesdits hétérocycles étant rattachés à la chaîne qui les porte par l'intermédiaire d'un atome de carbone, étant entendu que l'un au moins des substituants portés par la chaîne alcoyle ci-dessus est un substituant azoté capable de former des sels, - un radical [méthyl-1 pyrrolidinyl-2(S)] méthyle;
le symbole n est égal à 1 ou 2 sauf mention spéciale, les radicaux alcoyle cités ci-dessus sont droits ou ramifiés et contiennent de 1 à 10 atomes de carbone, sous ses formes isomères ou leurs mélanges, ainsi que ses sels d'addition avec les acides; associé à une synergistine connue ou une synergistine soluble de formule générale:

dans laquelle Y représente un atome d'hydrogène ou un radical diméthylamino et 1) ou bien ? représente une simple liaison, Z et R1 repré-sentent un atome d'hydrogène et X représente un radical de formule générale:

dans laquelle:
- soit R2 représente un atome d'hydrogène et R3 représente un radical hydroxy ou alcoyle non substitué ou substitué par un radical carboxy, alcoyloxycarbonyle, hydroxy, alcoylamino ou dialcoylamino dont les radicaux alcoyle peuvent former avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle à 4 à 7 chaînons choisi dans le groupe constitué par les radicaux azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle, N-alcoylpipérazinyle et azépinyle, ou bien R3 représente un ra-dical cycloalcoyle contenant 3 à 7 atomes de carbone ou un hétérocycle saturé à 4 à 7 chaînons choisi dans le groupe constitué par les cycles azétidine, pyrrolidine, pipéridine et azépine, ces hétérocycles pouvant ou non être substitués sur l'atome d'azote par un radical alcoyle, - soit R2 représente un radical formyle ou alcoylcarbonyle et R3 représente un radical alcoyle substitué par un radical carboxy, alcoylamino ou dialcoylamino dont les radicaux al-coyle peuvent former avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle à 4 à 7 chaînons choisi dans le groupe constitué par les radicaux azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle, N-alcoylpipérazinyle et azépi-nyle, ou bien R3 représente un hétérocycle à 4 à 7 chaînons choisi dans le groupe constitué par les cycles azétidine, pyrrolidine, pipéridine et azépine, ces hétérocycles pouvant ou non être substitués sur l'atome d'azote par un radical alcoyle, - soit R2 et R3, identiques ou différents, représentent un radical alcoyle non-substitué ou substitué par un radical carboxy, alcoyloxycarbonyle, hydroxy, alcoylamino ou dial-coylamino dont les radicaux alcoyle peuvent ou non former avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle à 4 à 7 chaînons choisi dans le groupe constitué par les ra-dicaux azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle, N-alcoylpipérazinyle et azépinyle, - soit R2 et R3 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle à 4 à 7 chaînons choisi dans le groupe constitué par les cycles azétidine, pyrroli-dine, pipéridine, morpholine et pipérazine, non-substitué ou substitué par un radical alcoyle, 2) ou bien ? représente une double liaison, X représente un atome d'oxygène et Z représente un radical de formule gé-nérale:
défini de la manière suivante:
a) soit R1 et R5 représentent chacun un atome d'hydrogène et R4 représente un radical pyrrolidinyl-3 thio ou pipéridyl-3 ou 4 thio (ces radicaux étant non-substitués ou substitués par un radical alcoyle) ou bien R4 représente un radical al-coylthio substitué par un ou deux radicaux hydroxysulfonyle, alcoylamino, dialcoylamino (non-substitué ou substitué par un radical mercapto ou dialcoylamino) ou par un ou deux cy-cles choisis dans le groupe constitué par les cycles pipéra-zino (non-substitué ou substitué par un radical alcoyle ou mercaptoalcoyle), morpholino, thiomorpholino, pipéridino, pyrrolidinyle-l, pipéridyle-2, 3 ou 4 et pyrrolidinyle-2 ou 3 (ces deux derniers cycles étant non-substitues ou substi-tués sur l'atome d'azote par un radical alcoyle), b) soit R1 et R5 forment ensemble une liaison de valence et R4 représente un radical pyrrolidinyl-3 amino, pipéridyl-3 ou 4 amino, pyrrolidinyl-3 oxy, pipéridyl-3 ou 4 oxy, pyrro-lidinyl-3 thio, pipéridyl-3 ou 4 thio (ces radicaux étant non-substitués ou substitués sur l'atome d'azote du cycle par un radical alcoyle), ou bien R4 représente un radical alcoylamino, alcoyloxy ou alcoylthio substitués par un ou deux radicaux hydroxysulfonyle, alcoylamino, dialcoylamino (non-substitué ou substitué par un radical dialcoylamino), trialcoylammonio ou imidazolyle-4 ou 5 ou par un ou deux cy-cles choisis dans le groupe constitué par les cycles pipéra-zino (non-substitué ou substitué par un radical alcoyle ou mercaptoalcoyle), morpholino, thiomorpholino, pipéridino, pyrrolidinyle-1, pipéridyle-2, 3 ou 4 et pyrrolidinyle-2 ou 3 (ces deux derniers cycles étant non-substitués ou substi-tués sur l'atome d'azote par un radical alcoyle), étant en-tendu que les radicaux alcoyle et portions alcoyle se rappor-tant aux symboles définis ci-dessus contiennent 1 à 5 atomes de carbone et sont en chaîne droite ou ramifiée, le cas éché-ant sous forme d'un de ses isomères ou de leurs mélanges, et si désiré sous forme de sel d'addition avec un acide, de sel métallique ou de sel d'addition avec une base organique azo-tée, ladite composition pouvant, le cas échéant, contenir d'autres adjuvants pharmaceutiquement acceptables.
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