JPH0662633B2 - プリスチナマイシン▲ii▼▲下b▼の誘導体、その製造法およびそれを含有する製薬学的組成物 - Google Patents
プリスチナマイシン▲ii▼▲下b▼の誘導体、その製造法およびそれを含有する製薬学的組成物Info
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- JPH0662633B2 JPH0662633B2 JP61002904A JP290486A JPH0662633B2 JP H0662633 B2 JPH0662633 B2 JP H0662633B2 JP 61002904 A JP61002904 A JP 61002904A JP 290486 A JP290486 A JP 290486A JP H0662633 B2 JPH0662633 B2 JP H0662633B2
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- C07K5/06182—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Pristinamycin II; Derivatives thereof
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- A61P31/04—Antibacterial agents
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Description
導体類、その塩類およびそれらを含有する製薬学的組成
物に関する。
し、前記複素環式環の基は窒素、酸素またはスルホキシ
ドもしくはスルホンの形態のイオウから選択される他の
異種原子の1または2個以上を含有していてもよくかつ
アルキル基で置換されていてもよく、あるいは −記号Rは炭素原子2〜4個のアルキルを表わし、前記
アルキルはフエニル、環原子3〜6個のシクロアルキル
アミノ、環原子3〜6個のN−アルキル−N−シクロア
ルキルアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまた
はジアルキルカルバモイルオキシ基(これらの2個の後
者の基のアルキル部分は、それらが結合する窒素原子と
一緒になつて、結合しもしくは結合せずに飽和もしくは
不飽和の4〜7員の複素環式環を形成することができ、
前記複素環式環は窒素、酸素またはスルホキシドもしく
はスルホンの形態のイオウから選択される他の異種原子
を含有していてもよくかつアルキル基で置換されていて
もよい)から選択される1または2個の基により置換さ
れているか、あるいは、炭素原子2〜4個のアルキルで
あつて前記アルキルは窒素を含む4〜7員の複素環式環
の1または2個以上により置換されており、前記複素環
式環は窒素、酸素またはスルホキシドもしくはスルホン
の形態のイオウから選択される他の異種原子の1または
2個を含有していてもよくかつアルキル基で置換されて
いてもよく、これらの複素環式環は環の炭素原子によっ
てアルキル基にリンク結合されており、ここで上のアル
キル鎖が有する置換基の少なくとも1個は塩を形成する
ことのできる窒素含有置換基であるか、あるいは
[(S)−1−メチル−2−ピロリジニル]メチル基で
あり、そして 記号nは1または2に等しい。
しくは分枝鎖状でありそして、特記しないかぎり、1〜
10個の炭素原子を含有する。
てそれらの異性体およびそれらの混合物は本発明の範囲
内に包含される。
アゼチジニル、3−ピロリジニル、3−ピペリジル、4
−ピペリジル、3−アゼピニルまたは4−アゼピニルか
ら選択することができる。
き、複素環式環の基は、例えば、上に列挙した基または
2−アゼチジニル、2−ピロリジニル、2−ピペリジ
ル、2−アゼピニル、ピペラジニル、4−アルキルピペ
ラジニル、キノリル、イソキノリルまたはイミダゾリル
基から選択することができる。
オキシ基を含有し、ここでアルキル部分が、それらが結
合する窒素原子と一緒になって、複素環式環を形成する
とき、この環は、例えば、1−アゼチジニル、1−ピロ
リジニル、ピペリジノ、1−アゼピニル、モルホリノ、
チオモルホリノ(スルホキシドまたはスルホンの形
態)、1−ピロリジニル、4−アルキル−1−ピペラジ
ニル、N−アルキル−ホモピペラジニルまたは1−イミ
ダゾリルから選択することができる。
ることができる: − 26−(3−アゼチジニル)スルフイニルプリスチ
ナマイシンIIB − 26−(1−メチル−3−アゼチジニル)スルフイ
ニルプリスチナマイシンIIB − 26−(1−エチル−3−アゼチジニル)スルフイ
ニルプリスチナマイシンIIB − 26−(1−イソプロピル−3−アゼチジニル)ス
ルフイニルプリスチナマイシンIIB − 26−(3−ピロリジル)スルフイニルプリスチナ
マイシンIIB − 26−(1−メチル−3−ピロリジニル)スルフイ
ニルプリスチナマイシンIIB − 26−(1−エチル−3−ピロリジニル)スルフイ
ニルプリスチナマイシンIIB − 26−(1−イソプロピル−3−ピロリジニル)ス
フイニルプリスチナマイシンIIB − 26−(3−ピペリジル)スルフイニルプリスチナ
マイシンIIB − 26−(1−メチル−3−ピペリジル)スルフイニ
ルプリスチナマイシンIIB − 26−(1−エチル−3−ピペリジル)スルフイニ
ルプリスチナマイシンIIB − 26−(4−ピペリジル)スルフイニルプリスチナ
マイシンIIB − 26−(1−メチル−4−ピペリジル)スルフイニ
ルプリスチナマイシンIIB − 26−(1−エチル−3−ピペリジル)スルフイニ
ルプリスチナマイシンIIB − 26−(3−アゼピニル)スルフイニルプリスチナ
マイシンIIB − 26−(4−アゼピニル)スルフイニルプリスチナ
マイシンIIB − 26−(2−シクロプロピルアミノエチル)スルフ
イニルプリスチナマイシンIIB − 26−(2−シクロブチルアミノエチル)スルフイ
ニルプリスチナマイシンIIB − 26−(2−シクロペンチルアミノエチル)スルフ
イニルプリスチナマイシンIIB − 26−(2−シクロヘキシルアミノエチル)スルフ
イニルプリスチナマイシンIIB − 26−(N−シクロヘキシル−N−メチル−2−ア
ミノエチル)スルフイニルプリスチナマイシンIIB − 26−(2−メチルアミノエチル)スルフイニルプ
リスチナマイシンIIB − 26−(2−エチルアミノエチル)スルフイニルプ
リスチナマイシンIIB − 26−(2−プロピルアミノエチル)スルフイニル
プリスチナマイシンIIB − 26−(2−イソプロピルアミノエチル)スルフイ
ニルプリスチナマイシンIIB − 26−(2−ブチルアミノエチル)スルフイニルプ
リスチナマイシンIIB − 26−(2−イソブチルアミノエチル)スルフイニ
ルプリスチナマイシンIIB − 26−(2−n−デシルアミノエチル)スルフイニ
ルプリスチナマイシンIIB − 26−(ジメチルアミノエチル)スルフイニルプリ
スチナマイシンIIB − 26−(2−ジエチルアミノエチル)スルフイニル
プリスチナマイシンIIB − 26−(2−ジプロピルアミノエチル)スルフイニ
ルプリスチナマイシンIIB − 26−(2−ジイソプロピルアミノエチル)スルフ
イニルプリスチナマイシンIIB − 26−(2−ジブチルアミノエチル)スルフイニル
プリスチナマイシンIIB − 26−(2−ジイソブチルアミノエチル)スルフイ
ニルプリスチナマイシンIIB − 26−(N−エチル−N−メチル−2−アミノエチ
ル)スルフイニルプリスチナマイシンIIB − 26−[2−(1−アゼチジニル)エチル)スルフ
イニルプリスチナマイシンIIB − 26−[2−(1−ピロリジニル)エチル]スルフ
イニルプリスチナマイシンIIB − 26−(2−ピペリジノエチル)スルフイニルプリ
スチナマイシンIIB − 26−[2−(1−アゼピニル)エチル]スルフイ
ニルプリスチナマイシンIIB − 26−(2−モルホリノエチル]スルフイニルプリ
スチナマイシンIIB − 26−[2−(1−ピペリジニル)エチル]スルフ
イニルプリスチナマイシンIIB − 26−[2−(4−メチル−1−ピペラジニル)エ
チル]スルフイニルプリスチナマイシンIIB − 26−[2−(4−メチル−1−ホモピペラジニ
ル)エチル]スルフイニルプリスチナマイシンIIB − 26−[2−(1−イミダゾリル)エチル]スルフ
イニルプリスチナマイシンIIB − 26−[2−ジメチルアミノカルバモイルオキシエ
チル]スルフイニルプリスチナマイシンIIB − 26−(2−ジエチルアミノカルバモイルオキシエ
チル)スルフイニルプリスチナマイシンIIB − 26−(2−ジイソプロピルアミノカルバモイルオ
キシエチル)スルフイニルプリスチナマイシンIIB − 26−[(4−メチル−1−ピペラジニル)カルバ
モイルキシエチル)スルフイニルプリスチナマイシンII
B − 26−[2−(2−アゼチニル)エチル]スルフイ
ニルプリスチナマイシンIIB − 26−[3−(3−アゼチニル)エチル]スルフイ
ニルプリスチナマイシンIIB − 26−[2−(2−ピロリジニル)エチル]スルフ
イニルプリスチナマイシンIIB − 26−[2−(3−ピロリジニル)エチル]スルフ
イニルプリスチナマイシンIIB − 26−[2−(2−ピペリジル)エチル]スルフイ
ニルプリスチナマイシンIIB − 26−[2−(3−ピペリジル)エチル]スルフイ
ニルプリスチナマイシンIIB − 26−[2−(4−ピペリジル)エチル]スルフイ
ニルプリスチナマイシンIIB − 26−[2−(2−アゼピニル)エチル]スルフイ
ニルプリスチナマイシンIIB − 26−[2−(3−アゼピニル)エチル]スルフイ
ニルプリスチナマイシンIIB − 26−[2−(4−アゼピニル)エチル]スルフイ
ニルプリスチナマイシンIIB − 26−[2−(3−キノリル)エチル]スルフイニ
ルプリスチナマイシンIIB − 26−[2−(4−キノリル)エチル]スルフイニ
ルプリスチナマイシンIIB − 26−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロ−2
−イソキノリル)エチル]スルフイニルプリスチナマイ
シンIIB − 26−[2−(1−イソキノリル)エチル]スルフ
イニルプリスチナマイシンIIB − 26−(2−イミダゾリルエチル)スルフイニルプ
リスチナマイシンIIB − 26−(2−シクロプロピルアミノ−1−メチルエ
チル]スルフイニルプリスチナマイシンIIB − 26−(2−シクロブチルアミノ−1−メチルエチ
ル)スルフイニルプリスチナマイシンIIB − 26−(2−シクロペンチルアミノ−1−メチルエ
チル]スルフイニルプリスチナマイシンIIB − 26−(2−シクロヘキシルアミノ−1−メチルエ
チル]スルフイニルプリスチナマイシンIIB − 26−[2−(N−シクロヘキシル−N−メチルア
ミノ)−1−メチルエチル]スルフイニルプリスチナマ
イシンIIB − 26−(2−メチルアミノ−1−メチルエチル)ス
ルフイニルプリスチナマイシンIIB − 26−(2−エチルアミノ−1−メチルエチル)ス
ルフイニルプリスチナマイシンIIB − 26−(1−メチル−2−プロピルアミノエチル)
スルフイニルプリスチナマイシンIIB − 26−(2−イソプロピルアミノ−1−メチルエチ
ル)スルフイニルプリスチナマイシンIIB − 26−(2−ブチルアミノ−1−メチルエチル)ス
ルフイニルプリスチナマイシンIIB − 26−(2−イソブチルアミノ−1−メチルエチ
ル)スルフイニルプリスチナマイシンIIB − 26−(1−メチル−2−n−デシルアミノエチ
ル)スルフイニルプリスチナマイシンIIB − 26−(2−ジメチルアミノ−1−メチルエチル)
スルフイニルプリスチナマイシンIIB − 26−(2−ジエチルアミノ−1−メチルエチル)
スルフイニルプリスチナマイシンIIB − 26−(2−ジプロピルアミノ−1−メチルエチ
ル)スルフイニルプリスチナマイシンIIB − 26−(2−ジイソプロピルアミノ−1−メチルエ
チル)スルフイニルプリスチナマイシンIIB − 26−(2−ジブチルアミノ−1−メチルエチル)
スルフイニルプリスチナマイシンIIB − 26−(2−ジイソブチルアミノ−1−メチルエチ
ル)スルフイニルプリスチナマイシンIIB − 26−[2−(N−エチル−N−メチルアミノ−1
−メチルエチル]スルフイニルプリスチナマイシンIIB − 26−[2−(1−アゼチジニル−1−メチルエチ
ル]スルフイニルプリスチナマイシンIIB − 26−[1−メチル−2−(1−ピロリジニル)エ
チル]スルフイニルプリスチナマイシンIIB − 26−(1−メチル−2−ピペリジノエチル)スル
フイニルプリスチナマイシンIIB − 26−[2−(1−アゼピニル)−1−メチルエチ
ル]スルフイニルプリスチナマイシンIIB − 26−(1−メチル−2−モルホリノエチル)スル
フイニルプリスチナマイシンIIB − 26−[1−メチル−2−(1−ピペラジニル)エ
チル]スルフイニルプリスチナマイシンIIB − 26−[2−(4−メチル−1−ピペラジニル)−
1−メチルエチル]スルフイニルプリスチナマイシンII
B − 26−[2−(4−メチル−1−ホモピペラジニ
ル)−1−メチルエチル]スルフイニルプリスチナマイ
シンIIB − 26−[2−(1−イミダゾリル)−1−メチルエ
チル]スルフイニルプリスチナマイシンIIB − 26−(2−ジメチルアミノカルバモイルオキシ−
1−メチルエチル]スルフイニルプリスチナマイシンII
B − 26−(2−ジエチルアミノカルバモイルオキシ−
1−メチルエチル]スルフイニルプリスチナマイシンII
B − 26−(2−ジイソプロピルアミノカルバモイルオ
キシ−1−メチルエチル]スルフイニルプリスチナマイ
シンIIB − 26−[2−(4−メチル−1−ピペラジニル)カ
ルバモイルオキシ−1−メチルエチル]スルイニルプリ
スチナマイシンIIB − 26−[2−(2−アゼチジニル)−1−メチルエ
チル]スルフイニルプリスチナマイシンIIB − 26−[2−(3−アゼチジニル)−1−メチルエ
チル]スルフイニルプリスチナマイシンIIB − 26−[1−メチル−2−(2−ピロリジニル)エ
チル]スルフイニルプリスチナマイシンIIB − 26−[1−メチル−2−(3−ピロリジニル)エ
チル]スルフイニルプリスチナマイシンIIB − 26−[1−メチル−2−(2−ピペリジル)エチ
ル]スルフイニルプリスチナマイシンIIB − 26−[1−メチル−2−(3−ピペリジル)エチ
ル]スルフイニルプリスチナマイシンIIB − 26−[1−メチル−2−(4−ピペリジル)エチ
ル]スルフイニルプリスチナマイシンIIB − 26−[2−(2−アゼピニル)−1−メチルエチ
ル]スルフイニルプリスチナマイシンIIB − 26−[2−(3−アゼピニル)−1−メチルエチ
ル]スルフイニルプリスチナマイシンIIB − 26−[2−(4−アゼピニル)−1−メチルエチ
ル]スルフイニルプリスチナマイシンIIB − 26−[1−メチル−2−(3−キノリル)エチ
ル]スルフイニルプリスチナマイシンIIB − 26−[1−メチル−2−(4−キノリル)エチ
ル]スルフイニルプリスチナマイシンIIB − 26−[1−メチル−2−(1,2,3,4−テト
ラヒドロ−2−イソキノリル)エチル]スルフイニルプ
リスチナマイシンIIB − 26−[2−(1−イソキノリル)−1−メチルエ
チル]スルフイニルプリスチナマイシンIIB − 26−(2−イミダゾリル−1−メチルエチル)ス
ルフイニルプリスチナマイシンIIB − 26−(2−シクロプロピルアミノ−2−メチルエ
チル)スルフイニルプリスチナマイシンIIB − 26−(2−シクロブチルアミノ−2−メチルエチ
ル)スルフイニルプリスチナマイシンIIB − 26−(2−シクロペンチルアミノ−2−メチルエ
チル)スルフイニルプリスチナマイシンIIB − 26−(2−シクロヘキシルアミノ−2−メチルエ
チル)スルフイニルプリスチナマイシンIIB − 26−[2−(N−シクロヘキシル−N−メチルエ
チル)スルフイニルプリスチナマイシンIIB − 26−(2−メチルアミノ−2−メチルエチル)ス
ルフイニルプリスチナマイシンIIB − 26−(2−エチルアミノ−2−メチルエチル)ス
ルフイニルプリスチナマイシンIIB − 26−(2−メチル−2−プロピルアミノエチル)
スルフイニルプリスチナマイシンIIB − 26−(2−イソプロピルアミノ−2−メチルエチ
ル)スルフイニルプリスチナマイシンIIB − 26−(2−ブチルアミノ−2−メチルエチル)ス
ルフイニルプリスチナマイシンIIB − 26−(2−イソブチルアミノ−2−メチルエチ
ル)スルフイニルプリスチナマイシンIIB − 26−(2−メチル−2−n−デシルアミノエチ
ル)スルフイニルプリスチナマイシンIIB − 26−(2−ジメチルアミノ−2−メチルエチル)
スルフイニルプリスチナマイシンIIB − 26−(2−ジエチルアミノ−2−メチルエチル)
スルフイニルプリスチナマイシンIIB − 26−(2−ジプロピルアミノ−2−メチルエチ
ル)スルフイニルプリスチナマイシンIIB − 26−(2−ジイソプロピルアミノ−2−メチルエ
チル)スルフイニルプリスチナマイシンIIB − 26−(2−ジブチルアミノ−2−メチルエチル)
スルフイニルプリスチナマイシンIIB − 26−(2−ジイソブチルアミノ−2−メチルエチ
ル)スルフイニルプリスチナマイシンIIB − 26−[2−N−エチル−N−メチルアミノ)−2
−メチルエチル]スルフイニルプリスチナマイシンIIB − 26−[2−(1−アゼチジニル)−2−メチルエ
チル]スルフイニルプリスチナマイシンIIB − 26−[2−メチル−2−(1−ピロリジニル)エ
チル)スルフイニルプリスチナマイシンIIB − 26−(2−メチル−2−ピペリジノエチル)スル
フイニルプリスチナマイシンIIB − 26−[2−(1−アゼピニル)−2−メチルエチ
ル]スルフイニルプリスチナマイシンIIB − 26−(2−メチル−2−モルホリノエチル)スル
フイニルプリスチナマイシンIIB − 26−[2−メチル−2−(1−ピペラジニル)エ
チル]スルフイニルプリスチナマイシンIIB − 26−[2−(4−メチル)−1−ピペラジニル)
−2−メチルエチル]スルフイニルプリスチナマイシン
IIB − 26−[2−(4−メチル)−1−ホモピペラジニ
ル)−2−メチルエチル]スルフイニルプリスチナマイ
シンIIB − 26−[2−(1−イミダゾリル)−2−メチルエ
チル]スルフイニルプリスチナマイシンIIB − 26−(2−ジメチルアミノカルバモイルオキシ−
2−メチルエチル]スルフイニルプリスチナマイシンII
B − 26−(2−ジエチルアミノカルバモイルオキシ−
2−メチルエチル]スルフイニルプリスチナマイシンII
B − 26−(2−ジイソプロピルアミノカルバモイルオ
キシ−2−メチルエチル]スルフイニルプリスチナマイ
シンIIB − 26−[2−(4−メチル−1−ピペラジニル)カ
ルバモイルオキシ−2−メチルエチル]スルフプリスチ
ナマイシンIIB − 26−[2−(2−アゼチジニル)−2−メチルエ
チル]スルフイニルプリスチナマイシンIIB − 26−[2−(3−アゼチジニル))−2−メチル
エチル]スルフイニルプリスチナマイシンIIB − 26−[2−メチル−2−(2−ピロリジニル)エ
チル]スルフイニルプリスチナマイシンIIB − 26−[2−メチル−2−(3−ピロリジニル)エ
チル]スルフイニルプリスチナマイシンIIB − 26−[2−メチル−2−(2−ピロリジル)エチ
ル]スルフイニルプリスチナマイシンIIB − 26−[2−メチル−2−(3−ピロリジル)エチ
ル]スルフイニルプリスチナマイシンIIB − 26−[2−メチル−2−(4−ピロリジル)エチ
ル]スルフイニルプリスチナマイシンIIB − 26−[2−(2−アゼピニル)−2−メチルエチ
ル]スルフイニルプリスチナマイシンIIB − 26−[2−(3−アゼピニル)−2−メチルエチ
ル]スルフイニルプリスチナマイシンIIB − 26−[2−(4−アゼピニル)−2−メチルエチ
ル]スルフイニルプリスチナマイシンIIB − 26−[2−メチル−2−(3−キノリル)エチ
ル]スルフイニルプリスチナマイシンIIB − 26−[2−メチル−2−(4−キノリル)エチ
ル]スルフイニルプリスチナマイシンIIB − 26−[2−メチル−2−(1,2,3,4−テト
ラヒドロ−2−イソキノリル)エチル]スルフイニルプ
リスチナマイシンIIB − 26−[2−(1−イソキノリル)−2−メチルエ
チル]スルフイニルプリスチナマイシンIIB − 26−(イミダゾリル−2−メチルエチル)スルフ
イニルプリスチナマイシンIIB − 26−(2−ジメチルアミノ−3−フエニルプロピ
ル)スルフイニルプリスチナマイシンIIB − 26−(2−ジメチルアミノブチル)スルフイニル
プリスチナマイシンIIB − 26−(3−アゼチジニル)スルホニルプリスチナ
マイシンIIB − 26−(1−メチル−3−アゼチジニル)スルホニ
ルプリスチナマイシンIIB − 26−(1−エチル−3−アゼチジニル)スルホニ
ルプリスチナマイシンIIB − 26−(1−イソプロピル−3−アゼチジニル)ス
ルホニルプリスチナマイシンIIB − 26−(3−ピロリジル)スルホニルプリスチナマ
イシンIIB − 26−(1−メチル−3−ピロリジニル)スルホニ
ルプリスチナマイシンIIB − 26−(1−エチル−3−ピロリジニル)スルホニ
ルプリスチナマイシンIIB − 26−(1−イソプロピル−3−ピロリジニル)ス
ルホニルプリスチナマイシンIIB − 26−(3−ピペリジル)スルホニルプリスチナマ
イシンIIB − 26−(1−メチル−3−ピペリジル)スルホニル
プリスチナマイシンIIB − 26−(1−エチル−3−ピペリジル)スルホニル
プリスチナマイシンIIB − 26−(4−ピペリジル)スルホニルプリスチナマ
イシンIIB − 26−(1−メチル−4−ピペリジル)スルホニル
プリスチナマイシンIIB − 26−(1−エチル−4−ピペリジル)スルホニル
プリスチナマイシンIIB − 26−(3−アゼピニル)スルホニルプリスチナマ
イシンIIB − 26−(4−アゼピニル)スルホニルプリスチナマ
イシンIIB − 26−(2−シクロプロピルアミノエチル)スルホ
ニルプリスチナマイシンIIB − 26−(2−シクロブチルアミノエチル)スルホニ
ルプリスチナマイシンIIB − 26−(2−シクロペンチルアミノエチル)スルホ
ニルプリスチナマイシンIIB − 26−(2−シクロヘキシルアミノエチル)スルホ
ニルプリスチナマイシンIIB − 26−(N−シクロヘキシル−N−メチル−2−ア
ミノエチル)スルホニルプリスチナマイシンIIB − 26−(2−メチルアミノエチル)スルホニルプリ
スチナマイシンIIB − 26−(2−エチルアミノエチル)スルホニルプリ
スチナマイシンIIB − 26−(2−プロピルアミノエチル)スルホニルプ
リスチナマイシンIIB − 26−(2−イソプロピルアミノエチル)スルホニ
ルプリスチナマイシンIIB − 26−(2−ブチルアミノエチル)スルホニルプリ
スチナマイシンIIB − 26−(2−イソブチルアミノエチル)スルホニル
プリスチナマイシンIIB − 26−(2−n−デシルアミノエチル)スルホニル
プリスチナマイシンIIB − 26−(ジメチルアミノエチル)スルホニルプリス
チナマイシンIIB − 26−(2−ジエチルアミノエチル)スルホニルプ
リスチナマイシンIIB − 26−(2−ジプロピルアミノエチル)スルホニル
プリスチナマイシンIIB − 26−(2−ジイソプロピルアミノエチル)スルホ
ニルプリスチナマイシンIIB − 26−(2−ジブチルアミノエチル)スルホニルプ
リスチナマイシンIIB − 26−(2−ジイソブチルアミノエチル)スルホニ
ルプリスチナマイシンIIB − 26−(N−エチル−N−メチル−2−アミノエチ
ル)スルホニルプリスチナマイシンIIB − 26−[2−(1−アゼチジニル)エチル]スルホ
ニルプリスチナマイシンIIB − 26−[2−(1−ピロリジニル)エチル]スルホ
ニルプリスチナマイシンIIB − 26−(2−ピペリジノエチル)スルホニルプリス
チナマイシンIIB − 26−[2−(1−アゼピニル)エチル]スルホニ
ルプリスチナマイシンIIB − 26−(2−モルホリノエチル)スルホニルプリス
チナマイシンIIB − 26−[2−(1−ピペラジニル)エチル]スルホ
ニルプリスチナマイシンIIB − 26−[2−(4−メチル−1−ピペラジニル)エ
チル]スルホニルプリスチナマイシンIIB − 26−[2−(4−メチル−1−ホモピペラジニ
ル)エチル]スルホニルプリスチナマイシンIIB − 26−[2−(1−イミダゾリル)エチル]スルホ
ニルプリスチナマイシンIIB − 26−(2−ジメチルアミノカルバモイルオキシエ
チル)スルホニルプリスチナマイシンIIB − 26−(2−ジエチルアミノカルバモイルオキシエ
チル)スルホニルプリスチナマイシンIIB − 26−(2−ジイソプロピルアミノカルバモイルオ
キシエチル)スルホニルプリスチナマイシンIIB − 26−[(4−メチル−1−ピペラジニル)カルバ
モイルオキシエチル]スルホニルプリスチナマイシンII
B − 26−[2−(2−アゼチジニル)エチル]スルホ
ニルプリスチナマイシンIIB − 26−[3−(3−アゼチジニル)エチル]スルホ
ニルプリスチナマイシンIIB − 26−[2−(2−ピロリジニル)エチル]スルホ
ニルプリスチナマイシンIIB − 26−[2−(3−ピロリジニル)エチル]スルホ
ニルプリスチナマイシンIIB − 26−[2−(2−ピペリジル)エチル]スルホニ
ルプリスチナマイシンIIB − 26−[2−(3−ピペリジル)エチル]スルホニ
ルプリスチナマイシンIIB − 26−[2−(4−ピペリジル)エチル]スルホニ
ルプリスチナマイシンIIB − 26−[2−(2−アゼピニル)エチル]スルホニ
ルプリスチナマイシンIIB − 26−[2−(3−アゼピニル)エチル]スルホニ
ルプリスチナマイシンIIB − 26−[2−(4−アゼピニル)エチル]スルホニ
ルプリスチナマイシンIIB − 26−[2−(3−キノリル)エチル]スルホニル
プリスチナマイシンIIB − 26−[2−(4−キノリル)エチル]スルホニル
プリスチナマイシンIIB − 26−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロ−2
−イソキノリル)エチル]スルホニルプリスチナマイシ
ンIIB − 26−[2−(1−イソキノリル)エチル]スルホ
ニルプリスチナマイシンIIB − 26−(2−イミダゾリルエチル]スルホニルホニ
ルプリスチナマイシンIIB − 26−(2−シクロプロピルアミノ−1−メチルエ
チル)スルホニルプリスチナマイシンIIB − 26−(2−シクロブチルアミノ−1−メチルエチ
ル)スルホニルプリスチナマイシンIIB − 26−(2−シクロペンチルアミノ−1−メチルエ
チル)スルホニルプリスチナマイシンIIB − 26−(2−シクロヘキシルアミノ−1−メチルエ
チル)スルホニルプリスチナマイシンIIB − 26−[2−(N−シクロヘキシル−N−メチルエ
チル)]スルホニルプリスチナマイシンIIB − 26−(2−メチルアミノ−1−メチルエチルエチ
ル)スルホニルプリスチナマイシンIIB − 26−(2−エチルアミノ−1−メチルエチル)ス
ルホニルプリスチナマイシンIIB − 26−(1−メチル−2−プロピルアミノエチル)
スルホニルプリスチナマイシンIIB − 26−(2−イソプロピルアミノ−1−メチルエチ
ル)スルホニルプリスチナマイシンIIB − 26−(2−ブチルアミノ−1−メチルエチル)ス
ルホニルプリスチナマイシンIIB − 26−(2−イソブチルアミノ−1−メチルエチ
ル)スルホニルプリスチナマイシンIIB − 26−(1−メチル−2−n−デシルアミノエチ
ル)スルホニルプリスチナマイシンIIB − 26−(2−ジメチルアミノ−1−メチルエチル)
スルホニルプリスチナマイシンIIB − 26−(2−ジエチルアミノ−1−メチルエチル)
スルホニルプリスチナマイシンIIB − 26−(2−ジプロピルアミノ−1−メチルエチ
ル)スルホニルプリスチナマイシンIIB − 26−(2−ジイソプロピルアミノ−1−メチネエ
チル)スルホニルプリスチナマイシンIIB − 26−(2−ジブチルアミノ−1−メチルエチル)
スルホニルプリスチナマイシンIIB − 26−(2−ジイソブチルアミノ−1−メチルエチ
ル)スルホニルプリスチナマイシンIIB − 26−[2−(N−エチル−N−メチルアミノ)−
1−メチルエチル]スルホニルプリスチナマイシンIIB − 26−[2−(1−アゼチジニル−1−メチルエチ
ル)スルホニルプリスチナマイシンIIB − 26−[1−メチル−2−(1−ピロリジニル)エ
チル]−1−メチルエチル]スルホニルプリスチナマイ
シンIIB − 26−(1−メチル−2−ピペリジノエチル)スル
ホニルプリスチナマイシンIIB − 26−[2−(1−アゼピニル)−1−メチルエチ
ル)スルホニルプリスチナマイシンIIB − 26−(1−メチル−2−モルホリノエチル)スル
ホニルプリスチナマイシンIIB − 26−(1−メチル−2−(1−ピペラジニル)エ
チル)スルホニルプリスチナマイシンIIB − 26−[2−(4−メチル−1−ピペラジニル)−
1−メチルエチル]スルホニルプリスチナマイシンIIB − 26−[2−(4−メチル−1−ホモピペラジニ
ル)−1−メチルエチル)スルホニルプリスチナマイシ
ンIIB − 26−[2−(1−イミダゾリル)−1−メチルエ
チル)スルホニルプリスチナマイシンIIB − 26−(2−ジメチルアミノカルバモイルオキシ−
1−メチルエチル)スルホニルプリスチナマイシンIIB − 26−(2−ジエチルアミノカルバモイルオキシ−
1−メチルエチル)スルホニルプリスチナマイシンIIB − 26−(2−ジイソプロピルアミノカルバモイルオ
キシ−1−メチルエチル)スルホニルプリスチナマイシ
ンIIB − 26−[2−(4−メチル−1−ピペラジニル)カ
ルバモイルオキシ−1−メチルエチル]スルホニルプリ
スチナマイシンIIB − 26−[2−(2−アゼチジニル)−1−メチルエ
チル]スルホニルプリスチナマイシンIIB − 26−[2−(3−アゼチジニル)−1−メチルエ
チル]スルホニルプリスチナマイシンIIB − 26−[1−メチル−2−(2−ピロリジニル)エ
チル]スルホニルプリスチナマイシンIIB − 26−[1−メチル−2−(3−ピロリジニル)エ
チル]スルホニルプリスチナマイシンIIB − 26−[1−メチル−2−(2−ピペリジル)エチ
ル]スルホニルプリスチナマイシンIIB − 26−[1−メチル−2−(3−ピペリジル)エチ
ル]スルホニルプリスチナマイシンIIB − 26−[1−メチル−2−(4−ピペリジル)エチ
ル]スルホニルプリスチナマイシンIIB − 26−[2−(2−アゼピニル)−1−メチルエチ
ル]スルホニルプリスチナマイシンIIB − 26−[2−(3−アゼピニル)−1−メチルエチ
ル]スルホニルプリスチナマイシンIIB − 26−[2−(4−アゼピニル)−1−メチルエチ
ル]スルホニルプリスチナマイシンIIB − 26−[1−メチル−2−(3−キノリル)エチ
ル]スルホニルプリスチナマイシンIIB − 26−[1−メチル−2−(4−キノリル)エチ
ル]スルホニルプリスチナマイシンIIB − 26−[1−メチル−2−(1,2.3,4−テト
ラヒドロ−2−イソキノリル)エチル]スルホニルプリ
スチナマイシンIIB − 26−[2−(1−イソキノリル)−1−メチルエ
チル]スルホニルプリスチナマイシンIIB − 26−(2−イミダゾリル−1−メチルエチル)ス
ルホニルプリスチナマイシンIIB − 26−(2−シクロプロピルアミノ−2−メチルエ
チル)スルホニルプリスチナマイシンIIB − 26−(2−シクロブチルアミノ−2−メチルエチ
ル)スルホニルプリスチナマイシンIIB − 26−(2−シクロペンチルアミノ−2−メチルエ
チル)スルホニルプリスチナマイシンIIB − 26−(2−シクロヘキシルアミノ−2−メチルエ
チル)スルホニルプリスチナマイシンIIB − 26−[2−(N−シクロヘキシル−N−メチルア
ミノ)−2−メチルエチル]スルホニルプリスチナマイ
シンIIB − 26−(2−メチルアミノ−2−メチルエチル)ス
ルホニルプリスチナマイシンIIB − 26−(2−エチルアミノ−2−メチルエチル)ス
ルホニルプリスチナマイシンIIB − 26−(2−メチル−2−プロピルアミノエチル)
スルホニルプリスチナマイシンIIB − 26−(2−イソプロピルアミノ−2−メチルエチ
ル)スルホニルプリスチナマイシンIIB − 26−(2−ブチルアミノ−2−メチルエチル)ス
ルホニルプリスチナマイシンIIB − 26−(2−イソブチルアミノ−2−メチルエチ
ル)スルホニルプリスチナマイシンIIB − 26−(2−メチル−2−n−デシルアミノエチ
ル)スルホニルプリスチナマイシンIIB − 26−(2−ジメチルアミノ−2−メチルエチル)
スルホニルプリスチナマイシンIIB − 26−(2−ジプロピルアミノ−2−メチルエチ
ル)スルホニルプリスチナマイシンIIB − 26−(2−ジイソプロピルアミノ−2−メチルエ
チル)スルホニルプリスチナマイシンIIB − 26−(2−ジブチルアミノ−2−メチルエチル)
スルホニルプリスチナマイシンIIB − 26−(2−ジイソブチルアミノ−2−メチルエチ
ル)スルホニルプリスチナマイシンIIB − 26−[2−N−エチル−N−メチルアミノ)2−
メチルエチル)スルホニルプリスチナマイシンIIB − 26−[2−(1−アゼチジニル)−2−メチルエ
チル]スルホニルプリスチナマイシンIIB − 26−[2−メチル−2−(1−ピロリジニル)エ
チル]スルホニルプリスチナマイシンIIB − 26−(2−メチル−2−ピペリジノエチル)スル
ホニルプリスチナマイシンIIB − 26−[2−(1−アゼピニル)−2−メチルエチ
ル)スルホニルプリスチナマイシンIIB − 26−(2−メチル−2−モルホリノエチル)スル
ホニルプリスチナマイシンIIB − 26−[2−メチル−2−(1−ピペラジニル)エ
チル]スルホニルプリスチナマイシンIIB − 26−[2−(4−メチル)−1−ピペラジニル)
−2−メチルエチル]スルホニルプリスチナマイシンII
B − 26−[2−(4−メチル)−1−ホモピペラジニ
ル)−2−メチルエチル]スルホニルプリスチナマイシ
ンIIB − 26−[2−(1−イミダゾリル)−2−メチルエ
チル]スルホニルプリスチナマイシンIIB − 26−(2−ジメチルアミノカルバモイルオキシ−
2−メチルエチル)スルホニルプリスチナマイシンIIB − 26−(2−ジエチルアミノカルバモイルオキシ−
2−メチルエチル)スルホニルプリスチナマイシンIIB − 26−(2−ジイソプロピルアミノカルバモイルオ
キシ−2−メチルエチル)スルホニルプリスチナマイシ
ンIIB − 26−[2−(4−メチル−1−ピペラジニル)カ
ルバモイルオキシ−2−メチルエチル]スルホイルプリ
スチナマイシンIIB − 26−[2−(2−アゼチジニル)−2−メチルエ
チル]スルホニルプリスチナマイシンIIB − 26−[2−(3−アゼチジニル)−2−メチルエ
チル]スルホニルプリスチナマイシンIIB − 26−[2−メチル−2−(2−ピロリジニル)エ
チル]スルホニルプリスチナマイシンIIB − 26−[2−メチル−2−(3−ピロリジニル)エ
チル]スルホニルプリスチナマイシンIIB − 26−[2−メチル−2−(2−ピペリジル)エチ
ル]スルホニルプリスチナマイシンIIB − 26−[2−メチル−2−(3−ピペリジル)エチ
ル]スルホニルプリスチナマイシンIIB − 26−[2−メチル−2−(4−ピペリジル)エチ
ル]スルホニルプリスチナマイシンIIB − 26−[2−(2−アゼピニル)−2−メチルエチ
ル]スルホニルプリスチナマイシンIIB − 26−[2−(3−アゼピニル)−2−メチルエチ
ル]スルホニルプリスチナマイシンIIB − 26−[2−(4−アゼピニル)−2−メチルエチ
ル]スルホニルプリスチナマイシンIIB − 26−[2−メチル−2−(3−キノリル)エチ
ル]スルホニルプリスチナマイシンIIB − 26−[2−メチル−2−(4−キノリル)エチ
ル]スルホニルプリスチナマイシンIIB − 26−[2−メチル−2−(1,2,3,4−テト
ラヒドロ−2−イソキノリル)エチル]スルホニルプリ
スチナマイシンIIB − 26−[2−(1−イソキノリル)−2−メチルエ
チル]スルホニルプリスチナマイシンIIB − 26−(2−イミダゾリル−2−メチルエチル]ス
ルホニルプリスチナマイシンIIB − 26−(2−ジメチルアミノ−3−フエニルプロピ
ル)スルホニルプリスチナマイシンIIB − 26−(2−ジメチルアミノブチル)スルホニルプ
リスチナマイシンIIB 本発明によれば、一般式(I)の生成物は、一般式 式中、Rは上に定義した通りであり、Rがイオウ含有複
素環式環を含有するとき、イオウはサルフアイド、スル
ホキシドまたはスルホンの形態であることができる、 のプリスチナマイシンIIBの誘導体、その塩または保護
された誘導体を酸化することにより製造することができ
る。
媒、好ましくは塩素化炭化水素(例えば、塩化メチル、
1,2−ジクロロエタンまたはクロロホルム)またはア
ルコール(例えば、メタノルまたはtert−ブタノール)
またはこれらの溶媒の混合物中で、必要に応じてその場
で調製した、酸化剤により実施される。必要に応じて、
この操作は窒素下に実施することができる。
剤のうちで、次の過酸を述べることができる:有機過
酸、例えば、過カルボン酸または過硫酸(例えば、過酢
酸、過トリフルオロフルオロ酢酸、過ギ酸、過安息香
酸、m−クロロ過安息香酸、p−ニトロ過安息香酸、過
マレイン酸、モノ過フタル酸、または無機過酸(例え
ば、過ヨウ素酸または過硫酸)。
の製造法は有利には二酸化セレンおよび過酸化水素の存
在下に、一般式(II)の生成物の塩を使用して、あるい
は過酸、例えば、前述のもの、ことに過フルオロ酢酸ま
たはm−クロロ過安息香酸の存在下に実施する。
形態で使用するとき、有機酸または無機酸、好ましくは
トリフル酢酸、酒石酸、酢酸、安息香酸または塩酸とで
形成された塩を使用する。
態で使用するとき、この反応は有利には−40℃〜50
℃の温度において実施する。
とき、また、一般式(II)のプリスチナマイシンIIBの
誘導体から出発し、アルカリ金属重炭酸塩(例えば、重
炭酸ナトリウム)の存在下に−60℃〜−40℃の温度
において実施することは有利である。
置換基を含有するとき、一般式(II)の生成物の保護さ
れた誘導体を使用することも可能である。一般式(II)
の生成物はアミン保護基により保護することができ、前
記保護基の導入および除去は分子の残部に影響を及ぼさ
ない。反応後にアルカリ金属重炭酸塩(重炭酸ナトリウ
ムまたは重炭酸カリウム)で水溶液中において処理する
ことにより除去することができるトリフルオロアセチル
基を使用することが有利である。
せることによつて調製することができる。
ば、メタノールまたはエタノール、あるいは塩素化溶
媒、例えば、塩化メチレン、1,2−ジクロロエタンま
たはクロロホルム、あるいはこれらの溶媒の混合物(例
えば、塩化メチレン/メタノール)の中で−30℃〜5
0℃の温度において実施する。
ン、またはエタノールアミン(例えば、ジメチルエタノ
ールアミン)の存在下に実施することが有利であること
がある。
ミン基を表わすとき、一般式(III)の生成物を一般式(I
V)の生成物と反応させる前に、この基を保護することが
必要であろう。第二アミン官能を不安定な基の形で遮断
することができる任意の通常の手段をこの目的に使用す
ることができる。前述の除去可能な遮断基としてトリフ
ルオロアセチル基を使用することは殊に有利である。し
かしながら、このような場合において、保護基を除去す
ることが絶対に必要であるというわけではなく、保護さ
れた誘導体は酸化反応に直接使用することができる。
が1に等しい一般式(I)の生成物の酸化により製造する
こともできる。
体から出発するn=2である一般式(I)の生成物の製造
について前述した条件に類似する条件下に実施する。
ば、結晶化、クロマトグラフイーまたは酸性もしくは塩
基性の媒質中の連続的抽出により精製することができ
る。アルカリ性媒質中のシナージスチン(synergisti
n)類の感受性について認識する当業者は理解するよう
に、「塩基性媒質」とは親物質をその酸付加塩から遊離
するためにちようど十分であるアルカリ性媒質、すなわ
ち、pHが8を越えない媒質を意味する。
クテリア〔スタフイロコツキ(Staphylococci)、スト
レプトコツキ(Streptococci)、ニユーモコツキ(pneu
mococci)またはエンテロコツキ(enterococci)型〕お
よびグラム陰性バクテリア〔ヘモフイルス(Haemophilu
s)、ゴノコツキ(gonococci)、メニンゴコツキ(meni
ngococci)型〕による多くの病訴の処置の医学的実施に
より大きく要求されていることはよく知られている。し
かしながら、これらの生成物は水性媒質中に不溶性であ
るという欠点を有し、結局経口的道筋により、一般ゼラ
チンカプセル剤、被覆ピルまたは錠剤の形態でのみ投与
可能である。この不溶性にかんがみて、従来、患者が呑
込むことができないとき、既知のシナージスチン類を使
用することは不可能であつた。この場合は、とくに小児
科および蘇性において、当てはるが、これらの生成物の
活性スペクトルはシナージスチン類を多くの環境、とく
に昏睡性敗血症において有効とするであろう。
有用な治療的投与量において、水中に可溶性であり、そ
して、層状的現象を介して、プリスチナマイシンIA、
ビルギニアマイシン(virginiamycin)Sまたは一般式 式中、 Yは水素原子またはジメチルアミン基を表わし、 そして 1) は単結合を表わし、ZおよびR1は水素原子を表わし、
そしてXは一般式 の基を表わし、式中、 −R2は水素原子を表わし、そしてR3はヒドロキシま
たはアルキル基を表わし、前記アルキル基はカルボキ
シ、アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシ、アルキル
アミノまたはジアルキルアミノ基により置換されていて
もよく、前記ジアルキルアミノ基のアルキル基は、それ
らが結合する窒素原子と一緒になつて、アゼチジニル、
ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、N−アル
キルピペラジニルもしくはアゼピニルから選択される4
〜7員の複素環式環を形成することができ、あるいはR
3は3〜7個の炭素原子を含有するシクロアルキルまた
はアゼチジン、ピロリジン、ピペリジンおよびアゼピン
の環から選択される飽和4〜7員の複素環式環を表わ
し、これらの複素環式環は窒素原子上においてアルキル
基により置換されることができ、あるいは −R2はホルミルまたはアルキルカルボニル基を表わ
し、そしてR3はアルキル基を表わし、前記アルキル基
はカルボキシ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ
基により置換されていてもよく、前記ジアルキルアミノ
基のアルキル基は、それらが結合する窒素原子と一緒に
なつて、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、
ピペラジニル、N−アルキルピペラジニルもしくはアゼ
ピニルの環から選択される4〜7員の複素環式環を形成
することができ、あるいはR3はアゼチジン、ピロリジ
ン、ピペリジンおよびアゼピンの環から選択される飽和
4〜7員の複素環式環を表わし、これらの複素環式環は
窒素原子上においてアルキル基により置換されることが
でき、あるいは −R2およびR3は、同一もしくは相異り、アルキル基
を表わし、前記アルキル基はカルボキシ、アルキルオキ
シカルボニル、ヒドロキシ、アルキルアミノまたはジア
ルキルアミノ基により置換されていてもよく、前記ジア
ルキルアミノ基のアルキル基は、それらが結合する窒素
原子と一緒になつて、アゼチジニル、ピロリジニル、ピ
ペリジニル、ピペラジニル、N−アルキルピペラジニル
もしくはアゼピニルの環から選択される4〜7員の複素
環式環を形成してもよく、あるいは −R2およびR3は、それらが結合する窒素原子と一緒
になつて、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モル
ホリンおよびピペラジンから選択される4〜7員の複素
環式環を形成し、これらの複素環式環はアルキル基によ
り置換されていてもよく、あるいは 2) は二重結合を表わし、Xは酸素原子を表わし、Zは一般
式 の基を表わし、式中、 a)R1およびR5は、各々、水素原子を表わし、そし
てR4は3−ピロリジニルチオ、3−ピペリジルチオま
たは4−ピペリジルチオ(これらの基はアルキル基によ
り置換されていてもよい)を表わし、あるいはR4はア
ルキルチオ基を表わし、前記アルキルチオ基は1または
2個のヒドロキシスルホニル、アルキルアミノまたはジ
アルキルアミノ(メルカプトまたはジアルキルアミノ基
により置換されていてもよい)基により置換されている
か、あるいはピペラジノ(アルキルまたはメルカプトア
ルキル基により置換されていてもよい)、モルホリノ、
チオモルホリノ、ピペリジノ、1−ピロリジニル、2−
ピペリジル、3−ピペリジル、4−ピペリジル、2−ピ
ロリジルおよび3−ピロリジル(これらの最後の2つの
環は窒素原子上においてアルキル基により置換されてい
てもよい)から選択される1または2個の環により置換
されていてもよく、あるいは b)R1およびR5は一緒になつて原子価結合を形成
し、そしてR4は3−ピロリジニルアミノ、3−ピペリ
ジニルアミノ、4−ピペリジニルアミノ、3−ピロリジ
ニルオキシ、3−ピペリジニルオキシ、4−ピペリジニ
ルオキシ、3−ピペリジニルチオまたは4−ピペリジニ
ルチオ基(これらの基は窒素原子上においてアルキル基
により置換されていてもよい)を表わし、あるいはR4
はアルキルアミノ、アルキルオキシまたはアルキルチオ
基を表わし、前記基は1または2個のヒドロキシスルホ
ニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ(ジアルキル
アミノ基により置換されていてもよい)、トリアルキル
アミノ、4−イミダゾリル基または5−イミダゾリル基
により置換されているか、あるいはピペラジノ(アルキ
ルまたはメルカプトアルキル基により置換されていても
よい)、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、1
−ピロリジニル、2−ピペリジル、3−ピペリジル、4
−ピペリジル、2−ピロリジルまたは3−ピロリジル
(これらの2個の後者の環は窒素原子上においてアルキ
ル基により置換されていてもよい)から選択される1ま
たは2個の環により置換されており、ここで上に定義し
た記号において言及したアルキル基およびアルキル部分
は1〜5個の炭素原子を含有しかつ直鎖もしくは分枝鎖
を形成する、 の可溶性シナージスチン類の誘導体類の殺バクテリア作
用を増強するという注目すべき利点を有する。
性体の型を有することができる。これらの異性体の型な
らびにそれらの混合物は一般式(I)の生成物と有利に関
連されうることを理解すべきである。
ボニル基を表わすものを除外した一般式(V)の生成物
は、一般式 式中、R2およびR3は上に定義した通りである、 のアミンを、一般式 式中、Yは水素原子を(ビルギニアマイシンS)または
ジメチルアミノ基(シナージスチンI)を表わし、 のシナージスチンに、アルカリ金属シアノホウ水素化物
を存在下に作用させることによつて製造することができ
る。
アルカリ金属シアノホウ水素化物、例えば、シアノホウ
水素ナトリウムの存在下に、有機溶媒、例えば、溶解し
た塩化水素を含有するアルコール(メタノール性塩化水
素またはエタノール性塩化水素)中で0℃ないし混合物
の還流温度、好ましくは20℃付近の温度において実施
する。
ブの存在下に実施する。
そしてR3がアルキル基を表わし、前記アルキル基がカ
ルボキシ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ基で
置換されており、前記ジアルキルアミノ基のアルキル基
が、それらが結合する窒素原子と一緒になつて、4〜7
員の複素環式環を形成してもよく、前記複素環がアゼチ
ジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、
アルキルピペラジニルまたはアゼピニルの環から選択さ
れるか、あるいはR3が飽和4〜7員の複素環式環を表
わし、前記複素環式環がアゼチジン、ピロリジン、ピペ
リジンおよびアゼピンの環から選択され、これらの環が
窒素原子上においてアルキル基で置換されることがで
き、そしてYが上に定義した通りである上の1)におい
て定義した一般式(V)の生成物は、一般式 R6−CO−Q (X) 式中、R6は水素原子またはアルキル基を表わし、そし
てQはハロゲン原子またはアルキルカルボニルオキシ基
を表わす、 の生成物を、一般式 式中、Yは上に定義した通りであり、そしてR′3は上
に与えたR3の対応する定義を有する、 の生成物に作用させることによつて製造できる。
化溶媒(塩化メチレン)またはエーテル(テトラヒドロ
フラン)中で酸結合剤、例えば、有機塩基、例えば、ト
リエチルアミンまたは無機塩基、例えば、アルカリ金属
の炭酸塩または重炭酸塩、例えば、重炭酸ナトリウムの
存在下に実施する。この反応は0℃〜80℃の温度にお
いて実施する。
基は一般式(X)の生成物と一般式(XI)との反応前に保護
しなければならないことを理解すべきである。この保護
は一般式(II)の生成物の製造について前述した条件下に
実施する。
アミノ基を含有する基を表わすとき、このアミノ基は一
般式(VIII)の生成物と一般式(IX)との反応前に前もつて
保護しなければならないことを理解すべきである。ブロ
ツキング(blockig)および脱ブロツキングは前述のよう
に実施する。
において前に定義した通りである上の2)において定義
した一般式(V)の生成物は、一般式 R′4−H (XII) 式中、R′4は2)a)において前に定義したR4の定義
を有する、 の生成物を、一般式 式中、Yは前に定義した通りである、 の生成物を作用することにより製造できる。
ば、メタノール、または塩素化溶媒、例えば、クロロホ
ルム、またはこれらの溶媒の混合物中で0℃ないし反応
混合物の還流温度、好ましくは20℃付近の温度におい
て実施する。
例えば、シアノホウ水素化ナトリウムを、一般式 式中、Yは上に定義した通りである、 の生成物に作用させることによつて製造できる。
テトラヒドロフラン、またはアルコール、イソプロパノ
ール中で酸、例えば、トリフルオロ酢酸の存在下に、0
℃ないし反応混合物の還流温度、好ましくは20℃付近
において実施する。
オキシまたはジメチルアミノ基を表わすか、あるいはX1
およびX2の両者はジメチルアミノ基を表わす、 の生成物を一般式(IX)の生成物に作用させることによつ
て得ることができる。
般式(IX)の生成物と反応させることが有利であり、この
反応は有機溶媒、例えば、塩素化溶媒、例えば、1,2
−ジクロロエタン、またはアミド(例えばジメチルホル
ムアミド)中で0〜80℃、好ましくは20℃付近の温
度において実施する。
k);Chem.Ber.,101、41および3058(1968)
およびChem.Ber.,106、3725(1973)に記載さ
れている方法に従つて製造できる。
b)において定義した通りであるが、R4が2)b)にお
いて定義したように置換されていてもよい3−ピロリジ
ニルオキシ、3−もしくは4−ピペリジルオキシまたは
アルキルオキシ基を表わす場合を除外する一般式(V)の
生成物は、一般式 R″4−H (XVI) 式中、R″4は上に与えたR4の定義を有する、 の生成物を、Yが前に定義した通りである一般式(XIV)
の生成物に作用することによつて製造できる。
媒量のトリフルオロ酢酸との混合物)の存在下に、溶媒
の存在または不存在下に、0〜50℃、好ましくは20
℃付近の温度において実施する。
ル(テトラヒドロフラン)、アルコール、(エタノー
ル)および塩素化溶媒(例えば、塩化メチレンまたはク
ロロホルム)から選択することができる。
b)に定義した通りである一般式(V)の生成物は、一般
式 R4−H (XVII) 式中、R4は上の2)b)においてR4について定義し
た通りである、 の生成物を、一般式 式中、Yは前に定義した通りであり、そしてZ1はトシル
オキシ、アセチルオキシ、トリメチルシリルオキシまた
はジアルキルオキシホスホリルオキシ基(アルキル部分
は1〜4個の部分を含有しかつ直鎖または分枝鎖を形成
する)を表わすか、あるいはZ1は塩素原子を表わす、 の生成物に作用することによつて製造できる。
ラヒドロフラン、アルコール例えばエタノール、または
塩素化炭化水素(例えば、塩化メチレンまたはクロロホ
ルム)中で20℃付近において実施する。この反応は塩
基性媒質中で、例えばアルカリ金属水素化物またはアル
カリ金属アルコラート例えばナトリウムエトキシドまた
はカリウムtert-ブトキシドの存在下に実施する。
キシ基と異るとき、また、中性媒質中で0〜50℃の温
度において前述の溶媒の1種中で、あるいは酢酸媒質中
で一般式(XVI)の生成物と一般式(XIV)の生成物との作用
について前述した条件に類似する条件下で反応を実施す
ることができる。
る:一般式(XIV)の生成物を加水分解して、一般式 の生成物を生成し、次いで α)一般式 Z′1−X (XX) 式中、Xはハロゲン原子を表わし、そして Z′1は塩素原子を除外したZ1について前に与えた定義
を有する、 の生成物を作用させるか、あるいは β)一般式 (C6H5)3PCl2 (XXI) の生成物を作用させて、Z1が塩素原子を表わす一般式(X
VIII)の生成物を得る。
分解は、無機酸の水溶液、例えば、塩酸の0.1水溶液に
より実施し、この反応は20℃付近において実施する。
は、一般に、有機溶媒例えば塩化メチレン中において酸
結合剤例えば有機塩基例えばトリエチルアミン、または
無機塩基例えばアルカリ金属の炭酸塩または重炭酸塩、
例えば重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウムの存在下
に実施する。この反応は一般に−20℃〜+20℃の温
度において実施する。
は、通常、塩素化溶媒例えば塩化メチレン中で−20℃
〜+20℃の温度において実施する。
成物は、下の実施例に記載する方法に従い、あるいはそ
れに類似する方法に従い、ことに次の方法に従い製造で
きる: −G.G.ウルクアート(Urquart)ら、Org.Synth.、2
1、36(1941) −A.I.ボーゲル(Vogel)、ジヤーナル・オブ・ケミ
カル・ソサイアテイー(J.Chem.Soc.)、1822(19
48) −J.H.チヤプマン(Chapman)およびL.N.オウエ
ン(Owen)、ジヤーナル・オブ・ケミカル・ソサイアテイ
ー(J.Chem.Soc.)、579(1950) −H.R.シナイダー(Snyder)ら、ジヤーナル・オブ・
アメリカン・ケミカル・ソサイアテイー(J.Am.Chem.So
c.)、69、2672(1947) −D.D.レイノルズ(Reynolds)ら、ジヤーナル・オブ
・オーガニツク・ケミストリー(J.Org.Chem.)、26、
5152(1961) −J.W.ヘフエレ(Haeffele)ら、プロシーデイングス
・オブ・ソサイアテイー・フオー・トイレツト・グツズ
・アソシエーシヨン(Proc.Sci.Toilet Goods Assoc.)、
32、52(1959) −H.バレル(Barrer)ら、ジヤーナル・オブ・オーガニ
ツク・ケミストリー(J.Org.Chem.)、27、641(1
962) −J.H.ビール(Biel)ら、ジヤーナル・オブ・アメリ
カン・ケミカル・ソサイアテイー(J.Amer.Chem.Soc.)、
77、2250(1955) R、R′4、R″4またはR4が置換アルキルチオま
たは(複素環式環基)チオ基を表わす一般式(III)、(XI
I)、(XVI)または(XVII)の生成物を取扱うとき、あるい
は次に従い: −A.J.W.ヘツドリー(Headlee)ら、ジヤーナル・
オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイアテイー(J.Amer.
Chem.Soc.)、55、1066(1933) B.K.キヤンプベル(Campbell)およびK.N.キヤン
プベル(Campbell)、ジヤーナル・オブ・アメリカン・ケ
ミカル・ソサイアテイー(J.Amer.Chem.Soc.)、60、1
372(1938) −R.C.エルダーフイールド(Elderfield)ら、ジヤー
ナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイアテイー
(J.Amer.Chem.Soc.)、68、1579(1946) R″4またはR4が置換アルキルオキシまたは(複素
環式環基)オキシ基を表わす一般式(XVI)または(XVII)
の生成物を取扱うとき、あるいは次に従い: −ジヤーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイア
テイー(J.Amer.Chem.Soc.)、54、1499(193
2)および −ジヤーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイア
テイー(J.Amer.Chem.Soc.)、54、3441(193
2)、 R、R″4またはR4が置換アルキルアミノ基を表わ
す一般式(VIII)または一般式(III)、(XVI)、(XVI)また
は(XVII)の生成物を取扱うとき、あるいは次に従い: E.F.エルスラージヤー(Elslager)ら、ジヤーナル・
オブ・メデイカル・ケミストリー(J.Med.Chem.)、1
7、99(1974) L.M.ウエーベル(Werbel)ら、ジヤーナル・オブ・ヘ
テロサイクリツク・ケミストリー(J.Het.Chem.)、1
0、363(1973) R、R″4またはR4が(複素環式環基)アミノ基で
ある一般式(III)、(XVI)または(XVII)の生成物を取扱う
とき。
R4が反応を妨害しうる第二アミン基を含有すると
き、これを分子の残部に影響を及ぼさない既知の方法に
よりまず保護しなくてはならない。保護基は反応後前述
の条件下で除去する。
は一般式(V)の生成物の異性体はクロマトグラフイーま
たは高性能液体クロマトグラフイーにより分割できる。
したように精製できる。
製薬学的に許容されうる塩は、生体外および生体内でと
くに有利な抗バクテリア性質を示す。
カス・アウレウス・スミス(Staphylococcus aureus Sm
ith)に対して4〜100μg/cm3の投与量において活性
であることが示された。さらに、それらはプリスチナマ
イシンIAの抗バクテリア作用に0.1〜10μg/cm3以上
の投与量において相剰作用を有する。
イロコツカス・アウレウス・スミス(Staphylococcus au
reus Smith)で実験的に感染させたマウスにおいて40m
g/kgないし300mg/kgより多い投与量において皮下的
投与で活性であることが示された。それらは、プリスチ
ナマイシンIAと10〜90%および90〜10%の範囲
の比率で組み合わせたとき、8〜200mg/kgの投与量
で皮下的投与で抗微生物作用に相剰作用を有する。
き、マウスにおける皮下的投与による300mg/kgない
し1g/kgより大きい投与量である。
を表わし、前記複素環式環の基はアルキル基で置換され
ていてもよく、あるいは −記号Rがアルキルを表わし、前記アルキルは2〜4個
の炭素原子を含有しかつフエニル、シクロアルキルアミ
ノ、N−アルキル−N−シクロアルキルアミノ(この後
者の2つの基は3〜6個の鎖構成員を含有する)、アル
キルアミノ、ジアルキルアミノまたはジアルキルカルバ
モイルオキシ基(これらの2個の後者の基のアルキル部
分は、それらが結合する窒素原子と一緒になつて、結合
しもしくは結合せず、飽和もしくは不飽和の5員または
6員の複素環式環を形成することができ、前記複素環式
環は窒素、酸素またはスルホキシドもしくはスルホンの
形態のイオウから選択される他の異種原子を含有してい
てもよくかつアルキル基で置換されていてもよい)から
選択される1または2個の基により置換されているか、
あるいは窒素を含む5員または6員の複素環式環により
置換されており、前記複素環式環が窒素、酸素またはス
ルホキシドもしくはスルホンの形態のイオウから選択さ
れる他の異種原子を含有していてもよくかつアルキル基
で置換されていてもよく、この複素環式環は環の炭素原
子によりアルキル基へリンク結合されてそり、ここで上
のアルキル鎖が有する置換基の少なくとも1個が塩を形
成することのできる窒素含有置換基であり、記号nが1
または2に等しいもの;および、これらの生成物のうち
で、記号Rがアルキル鎖を表わし、前記アルキル鎖が2
〜4個の炭素原子を含有しかつフエニル、シクロアルキ
ルアミノ、N−アルキル−N−シクロアルキルアミノ
(この後者の2つの基は5または6個の鎖構成員を含有
する)、アルキルアミノ(この基は1〜4個の炭素原子
を含有する)またはジアルキルアミノ(この基のアルキ
ル部分は1〜3個の炭素原子を含有するか、あるいはそ
れらが結合する窒素原子と一緒になつて、飽和の5員ま
たは6員の複素環式環を形成する)から選択される1ま
たは2個の置換基で置換されているか、あるいは記号R
は窒素を含む5員または6員の複素環式環を表わし、前
記複素環式環が1〜4個の炭素原子を含有するアルキル
基で置換されていてもよく、ここで上のアルキル鎖が有
する置換基の少なくとも1個は塩を形成することのでき
る窒素含有置換基であり、そしてこのアルキル鎖が有す
る置換基の少なくとも1個が1−位置または2−位置に
存在し、そして記号nが1または2に等しい一般式Iの
化合物はことに活性である。
体は、次の通りである: 26−(2−ジエチルアミノ−1−メチルエチル)スル
フイニルプリスチナマイシンIIB、 26−〔(2R)2−ジメチルアミノブチル〕スルフイ
ニルプリスチナマイシンIIB、 26−(2−ジエチルアミノプロピル)スルホニルプリ
スチナマイシンIIB、および 26−(2−ジイソプロピルアミノエチル)スルホニル
プリスチナマイシンIIB。
は、単独でまたは既知のシナーズスチン類と組み合わせ
てそのままで、すなわち、塩基の形態で使用できるが、
本発明による生成物の主な利点は水中に溶解できること
にあるので、既知のシナージスチンまたは一般式(V)の
シナージスチン(製薬学的に許容されうる塩の形態、あ
るいは、溶解度が治療学的に活性な投与量に少なくとも
等しい量の生成物を生成した溶液が含有するために十分
であるとき、塩の形態)と組み合わせて、本発明による
生成物を製薬学的に許容されうる塩の形態で使用するこ
とはことに有利である。
いて、述べることができる製薬学的に許容されうる塩
は、次の通りである:無機酸との付加塩、例えば、塩酸
塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、または
有機酸との付加塩、例えば、酢酸塩、プロピオン酸塩、
コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホ
ン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、
またはこれらの化合物の置換誘導体。また、製薬学的に
許容されうる塩として次のものを述べることができる:
アルカリ金属との塩(例えば、ナトリウム塩およびカリ
ウム塩)、アルカリ土類金属との塩(例えば、マグネシ
ウム塩)、アンモニウム塩および窒素含有有機塩基(エ
タノールアミン、ジエタノールアミン、トリメチルアミ
ン、トリエチルアミン、メチルアミン、プロピルアミ
ン、ジイソプロピルアミン、N,N−ジメチルエタノー
ルアミン、ベンジルアミン、ジベンジルアミン、ジシク
ロヘキシルベンジルアミン、N−ベンジル−β−フエネ
チルアミン、N,N′−ジベンジルエチレンジアミン、
ベンズヒドリルアミン、アルギニン、ロイシン、リシン
またはN−メチルグルカミン)との付加塩。
を、Zが一般式(VII)の基(R4はトリアルキルアンモニ
オ基を表わす)を表わす一般式(V)の生成物の製薬学的
に許容されうる塩として述べることができる。
明を限定するものではない。これらの実施例および引き
続く参考例において例示する生成物のNMRスペクトル
は、一般式(I)または一般式(V)の生成物のすべてに対し
て共通の一般的特性、および生成物の各々に対して特異
的であり、置換基に依存する個々の特性を示す。交換可
能な基による個々の特性のみが、以下の実施例または参
考例において述べられている。一般式(I)の生成物につ
いて、すべてのプロトンは次式中に示す番号に従つて表
示されている: 一般式(V)のシナージスチンについて、すべてのプロト
ンは一般式(XXIII)中に示す番号に従つて表示される;
この番号はJ.O.アンテウニスス(Anteunis)ら〔ヨー
ロピアン・ジヤーナル・オフ・バイオケミストリー(Eu
r.J.Biochem.)58、259(1975)〕が推奨する
ものである。
おいてジユウテロクロロホルム中で記録した;化学シフ
トはテトラメチルシラン信号に関してppmで表わす。次
の記載において使用した略号は次の通りである。
従つて任意に分類する。
異性体A2は、次の特性をもつ異性体に与えられる: ほぼ1.7(s、-CH3、33);ほぼ3.8(s、CH2、1
7);<5(d、-H27)異性体A2または>5(d、-
H27)異性体A1;ほぼ5.50(広いd、-H13);ほぼ6.20
(d、-H11);ほぼ6.6(NH、8); n=1である一般式(I)の生成物の名称異性体B1および
異性体B2は、次の特性をもつ異性体に与えられる: ほぼ1.5(s、-CH3、33);ほぼ3.7および3.9(2
d、CH2、17);ほぼ4.8(mt、-H13);<5
(d、-H27)異性体B2または>5(d、-H27)異性体
B1;ほぼ5.70(幅広い線AB、-H11および-H10);7.7
(NH、8);ほぼ7.8(s、-H20)。
成物の異性体A1およびA2について上に列挙したものに同
一のNMR特性を有する異性体に与えられ、ここで27
におけるH(H、27)は により特徴づけられる。
成物の異性体B1およびB2について上に列挙したものに同
一のNMR特性を有する異性体に与えられ、ここで27
におけるH(H、27)は により特徴づけられる。
ラフイーは、W.C.スチル(Still)、M.カーン(Kah
n)およびA.ミトラ(Mitra)ジヤーナル・オブ・オーガ
ニツク・ケミストリー(J.Org.Chem.)43、2923(1978)
に従い、短いクロマトグラフイーのカラムを使用しかつ
中圧(50kPa)で粒度分布40〜53μmのシリカを
使用して操作する精製技術に与えられる。
生成物を少なくとも2%の強度で塩酸塩の形態で溶解す
ることができる。
(2−ジイソプロピルアミノエチル)チオプリスチナマ
イシンIIB(異性体A)(3.59g)に、窒素雰囲気
中で温度を0℃に維持しながら、トリフルオロ酢酸(0.
4cc)、次いで85%のメタクロロ安息香酸(1.06g)
を加える。25℃で20時間かきまぜた後、反応混合物
を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液に加える。有機相を分
離し、次いで水相を塩化メチレン(3×100cc)で洗
浄する。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、
過し、次いで30℃で減圧(2.7kPa)濃縮乾固する
と、黄色固体(4.2g)が得られ、これを「フラツシ
ユ」クロマトグラフイー〔(溶離液:クロロホルム−メ
タノール(90−10容量)〕により精製し、20ccの
分画を集める。分画22〜28を合わせ、30℃で減圧
(2.7kPa)濃縮乾固すると、淡黄色固体が得られ、これ
を酢酸エチル(10cc)中でかきまぜる。得られる固体
を過により分離すると、26−(2−ジイソプロピル
アミノエチル)スルフイニルプリスチナマイシンII
B(異性体A2)(0.62g)が淡黄色粉末の形で得られ
る。融点約155℃。
縮乾固すると、淡黄色固体が得られ、これを酢酸エチル
(15cc)中でかきまぜる。得られる固体を過により
分離すると、26−(2−ジイソプロピルアミノエチ
ル)スルフイニルプリスチナマイシンIIB(80%異性
体A1、20%異性体A2)(1.07g)が淡黄色粉末の形態
で得られる。融点約145℃。
チナマイシンIIBは次のようにして製造できる: ジクロロメタン(30cc)中に溶けた2−ジイソプロピ
ルアミノエタンチオール(16g)を、ジクロロメタン
(260cc)とメタノール(520cc)との混合物中に
溶けたプリスチナマイシンIIA(52g)に、−30℃
において窒素雰囲気のもとに滴々加える。この溶液を−
20℃で20時間かきまぜ、次いで30℃で減圧(2.7
kPa)濃縮する。得られる固体を酢酸エチル(2×10
00cc)とともにかきまぜ、過により分離し、次いで
アセトニトリル(100cc)から結晶化する。結晶を
過により分離し、次いで40℃で減圧(90Pa)乾燥す
る。この方法で、26−(2−ジイソプロピルアミノエ
チル)チオプリスチナマイシンIIB(異性体A)(33.6
g)が白色結晶の形態で得られる。融点約122℃。
レイノルズ(Reynolds)、D.L.フイールズ(Field
s)およびD.L.ジヨンソン(Johnson)、ジヤーナル
・オブ・オーガニツク・ケミストリー(J.Org.Chem.)
26、5125(1961)に記載される方法に従い製
造できる。
イソプロピルアミノエチル)チオプリスチナマイシンII
B(異性体A)(10g)に、重炭酸ナトリウム(1.22
g)を加える。この混合物を−50℃に冷却し、そして
クロロホルム(100cc)中に溶けた98%のメタ−ク
ロロ過安息香酸(2.98g)を滴々加える。この混合物を
−50℃で2時間15分間かきまぜ、次いで重炭酸ナト
リウムの飽和水溶液をそれに加える。25℃における1
5分のかきまぜ後、この混合物を分離し、次いで水相を
ジクロロメタン(3×200cc)で洗浄する。有機相を
合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、過し、次いで3
0℃で減圧(2.7kPa)乾燥すると、白味がかつた多孔
質固体(10.62g)が得られる。この固体を酢酸エチル
(400cc)中に溶かし、次いで塩酸の0.1N水溶液
(140cc)で処理する。次いで、水溶液のpHをp4.2緩
衝液(400cc)の添加により4.2に調節する。水相を
分離し、次いで有機相をpH4.2の緩衝液(400cc)で
洗浄し、次いで有機相をpH4.2の緩衝液(400cc)で
洗浄する。水相を合わせ、酢酸エチル(2×150cc)
で洗浄する。分離後、水相を重炭酸ナトリウムの添加に
よりpH7〜8に調節し、次いでジクロロメタン(3×3
00cc)で洗浄する。有機相を合わせ、次いでpH7.5緩
衝液(2×200cc)で洗浄する。水相をジクロロメタ
ン(50cc)で洗浄し、次いで有機相を合わせ、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、過し、30℃で減圧(2.7kP
a)濃縮乾固すると、淡黄色固体(8.04g)が得られ、
エチルエーテル(100cc)中でかきまぜ、過し、次
いで40℃で減圧(90Pa)乾燥する。このようにし
て、26−(2−ジイソプロピルアミノエチル)スルフ
イニルプリスチナマイシンIIB(異性体A2)(7.5g)が
融点約158℃の形態で得られ、そのNMR特性は実施
例1に記載するものと同一である。
(2−ジエチルアミノエチル)チオプリスチナマイシン
IIB(53.2g)、トリフルオロ酢酸(6.25cc)およびメ
タ−クロロ過酢酸(16.4g)を用いて出発する。次の順
序に従い、「フラツシユ」クロマトグラフイーによる3
回の連続的精製を実施し〔溶離液:クロロホルム−メタ
ノール(90−10容量)〕、40ccの分画を集める。
減圧(2.7kPa)濃縮乾固する。
た固体を過により分離する。26−(2−ジエチルア
ミノエチル)スルフイニルプリスチナマイシンIIB(異
性体A2)(5g)が黄色粉末の形態で得られる。融点約
172℃。
られた固体を過により分離する。26−(2−ジエチ
ルアミノエチル)スルフイニルプリスチナマイシンIIB
(60%の異性体A2、15%の異性体A1、12%の異性
体B1、13%の異性体B2)(10.9g)が得られる。
H3)2、A1およびA2) 1.54(s,−CH3,33,B1およびB2) 1.68(s,−CH3,33,A1) 1.75(s,−CH3,33,A2) 2.65〜2.95(mt,−S(O)CH2CH2NおよびH4,A
1) 2.55〜3.20(mt,CH2,15,−H4および−S
(O)CH 2CH 2N,A2) 3.77(広い線AB,CH2,17,A1) 3.82(s,CH2,17,A2) 4.81(d,−H27,A2) 5.24および5.25(2d,−H27,A1およびB1) 5.41(d,−H13,A1) 5.51(d,−H13,A2) 5.99および6(2d,−H6,B1および−H6,B2) 6.11(d,−H11,A1) 6.19(d,−H11,A2) 6.46(dd,NH,8,A2) 6.79(dd,NH,8,A1) 7.82(s,−H20,B1およびB2) 8.12(s,−H20,A1) 8.13(s,−H20,A2) 26−(2−ジエチルアミノエチル)チオプリスチナマ
イシンIIBは、次のようにして得られる: 塩化メチレン(15cc)中のジエチルアミノエタンチオ
ール(3.7g)を、メタノール(150cc)中のプリス
チナマイシンIIAの懸濁液に添加する。得られる溶液を
約20℃の温度において18時間攪拌し、次いで蒸留水
(1500cc)中に添加する;この混合物を塩化メチレ
ン(合計1000cc)で3回抽出する。有機相を合わ
せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、過し、次いで30℃
において減圧(2.7kPa)濃縮乾固する。得られた残留
物を「フラツシユ」クロマトグラフイー〔溶離液:クロ
ロホルム−メタノール(90−10容量)〕により精製
する;分画5〜23を30℃において減圧(2.7kPa)
濃縮乾固し、26−(2−ジエチルアミノエチル)チオ
プリスチナマイシンIIB(12.4g)が黄色粉末の形態で
得られる。融点約105℃。
26−(2−ジメチルアミノエチル)チオプリスチナマ
イシンIIB(5.5g)、トリフルオロ酢酸(0.67cc)およ
びメタ−クロロ過安息香酸(1.8g)から出発し、そし
て「フラツシユ」クロマトグラフイー〔溶離液:クロロ
ホルム−メタノール(90−10容量)〕により精製
後、30ccの分画を集め、そして分画23〜40を30
℃において減圧(2.7kPa)濃縮乾固した後、26−
(2−ジメチルアミノエチル)スルフイニルプリスチナ
マイシンIIB(70%の異性体A2、15%の異性体A1、
7%の異性体B1、8%の異性体B2)(0.4g)が黄色粉
末の形態で得られる。融点約150℃。
イシンIIBは、次のようにして得られる。
プリスチナマイシンIIB(2.7g)および2−ジメチルア
ミノエタンエタノール(0.58g)から出発し、「フラツ
シユ」クロマトグラフイー〔溶離液:クロロホルム−メ
タノール(90−10容量)〕により精製し、そして分
画11〜17を30℃において減圧(2.7kPa)濃縮乾
固した後、26−(2−ジメチルアミノエチル)チオプ
リスチナマイシンIIB(1.1g)が黄色粉末の形態で得ら
れる。融点約100℃。
26−(2−N−メチル−N−エチルアミノエチル)チ
オプリスチナマイシンIIB(90%の異性体A、10%
の異性体B)(4.7g)、重炭酸ナトリウム(1.22g)
および98%メタ−クロロ過安息香酸(1.41g)から出
発し、そして「フラツシユ」クロマトグラフイー〔溶離
液:クロロホルム−メタノール(90−10容量)〕に
より精製後、20ccの分画を集め、そして分画44〜5
2を30℃において減圧(2.7kPa)濃縮乾固した後、
黄色固体(2.47g)が得られ、これをエチルエーテル
(50cc)中で攪拌し、過により分離し、次いで40
℃で減圧乾燥する。このようにして、26−(2−N−
メチル−N−アミノエチル)スルフイニルプリスチナマ
イシンIIB(異性体A2)(2.3g)が黄色粉末の形態で得
られる。融点約145℃。
ル)チオプリスチナマイシンIIB(90%の異性体A、
10%の異性体B)は、実施例1に記載する方法と同一
の方法を使用するが、プリスチナマイシンIIA(14.11
g)およびN−メチル−N−エチル−2−アミノエタノ
ール(3.2g)から出発することにより製造することが
できる。−20℃において4日間攪拌しかつ「フラツシ
ユ」クロマトグラフイー〔溶離液:クロロホルム−メタ
ノール(90−10容量)〕により精製し、80ccの分
画を集め、次いで分画25〜48を30℃において減圧
(2.7kPa)濃縮乾固した後、黄色固体(4.75g)が得
られ、これを40℃で減圧乾燥する。このようにして、
26−(2−N−メチル−N−エチル−2−アミノエチ
ル)チオプリスチナマイシンIIB(90%の異性体A、
10%の異性体B)(4.7g)が黄色粉末の形態で得ら
れる。融点約140℃。
は、D.D.レイノルズ(Reynolds)ら、ジヤーナル・
オブ・オーガニツク・ケミストリー(J.Org.Chem)2
6,5125(1961)に記載される方法に類似する
方法により、N−メチル−N−エチルアミン(25g)
およびエチレンチオカルバメート(43.7g)から得られ
る。蒸留後、N−メチル−N−エチル−2−アミノエタ
ンチオール(1.3g)は無色の液体の形態で得られる。
26−(3−ジメチルアミノプロピル)チオプリスチナ
マイシンIIB(50:50A/B異性体)(9.8g)、ト
リフルオロ酢酸(1.18cc)およびメタ−クロロ過安息香
酸(3.1g)から出発し、そして「フラツシユ」クロマ
トグラフイー〔溶離液:クロロホルム−メタノール(8
0−20容量)〕による精製後、15ccの分画を集め、
そして分画53〜75を30℃で減圧(2.7kPa)濃縮
乾固すると、26−(3−ジメチルアミノプロピル)ス
ルフイニルプリスチナマイシンIIB(混合異性体)(1.6
g)が黄色粉末の形態で得られる。融点約165℃。
35%およびB1約15%): 1.53(s,−CH3,33,B2およびB1) 1.75(s,−CH3,33,A2) 2.26,2.28および2.32(3s,NCH3,3異性体) 3.82(s,CH2,17,A2) 3.70および3.88(2d,CH2,17,B1) 3.69および3.91(2d,CH2,17,B2) 4.76(d,−H27,B2) 5.25(d,−H27,B1) 5.50(d,−H13,A2) 7.63(mt,NH,8,B2) 7.74(mt,NH,8,B1) 7.82(s,−H20,B2およびB1) 8.14(s,−H20,A2) 26−(3−ジメチルアミノプロピル)チオプリスチナ
マイシンIIBは、次のようにして得ることができる。
リスチナマイシンIIA(5.25g)および3−ジメチル−
アミノプロパンチオール(1.3g)から出発し、「フラ
ツシユ」クロマトグラフイー〔溶離液:クロロホルム−
メタノール(90−10容量)〕により精製し、そして
分画6〜29を30℃で減圧濃縮乾固すると、26−
(3−ジメチルアミノプロピル)チオプリスチナマイシ
ンIIB(3.3g)が黄色粉末の形態で得られる。
6−(2−ジエチルアミノプロピル)チオプリスチナマ
イシンIIB(6.3g)、トリフルオロ酢酸(0.72cc)およ
びメタ−クロロ過安息香酸(1.91g)から出発し、「フ
ラツシユ」クロマトグラフイー〔溶離液:クロロホルム
−メタノール(90−10容量)〕により精製後、60
ccの分画を集め、そして分画7〜9を30℃で減圧(2.
7kPa)濃縮乾固すると、26−(2−ジエチルアミノ
プロピル)スルフイニルプリスチナマイシンIIB(異性
体A2)(0.99g)が黄色粉末の形態で得られる。融点1
50℃。
H 3)2およびCH3,32) 1.76(s,−CH3,33) 3.82(s,CH2,17) 4.79(m,−H27) 5.53(d,−H13) 6.20(d,−H11) 6.42(m,NH,8) 8.13(s,−H20) 分画23〜35を30℃で減圧(2.7kPa)濃縮乾固し
た後、26−(2−ジエチルアミノプロピル)スルフイ
ニルプリスチナマイシンIIB(異性体A1)(0.64g)が
ベージユ黄色粉末が得られる。融点160−170℃。
マイシンIIBは、次のようにして製造できる。
リスチナマイシンIIA(3.15g)および2−ジエチルア
ミノプロパンチオール(1.8g)から出発し、「フラツ
シユ」クロマトグラフイー〔溶離液:塩化メチレン−メ
タノール(90−10容量)〕により精製し、20ccの
分画を集め、そして分画3〜5を30℃で減圧(2.7kP
a)濃縮乾固すると、26−(2−ジエチルアミノプロ
ピル)チオプリスチナマイシンIIB(1.4g)が黄色粉末
の形態で得られる。融点160℃。
にして製造できる: 蒸留水(150cc)中の3−S−イソチオウレイド−2
−ジエチルアミノプロパン二塩酸塩(29.5g)の溶液
に、水酸化ナトリウムの10N水溶液(25cc)を加え
る。この混合物を100℃に1時間加熱し、20℃に冷
却し、塩酸の12N水溶液(8cc)の添加によりpH9に
調節し、次いでエチルエーテル(3×100cc)で抽出
する。エーテル相を合わせ、炭酸カリウムで乾燥し、
過し、次いで30℃で減圧(2.7kPa)濃縮乾固する。
この混合物を蒸留により精製する。2−ジエチルアミノ
−1−プロパノール(5.8g)が、無色液体の形態で得
られる。〔沸点(2.7kPa)=78℃〕。
ル二塩酸塩は、次のようにして製造できる: ジメチルホルムアミド(200cc)中の1−クロロ−2
−ジエチルアミノプロパン塩酸塩(41g)の溶液にチ
オ尿素(16.7g)を加える。この混合物を100℃に3
0分間加熱し、次いで、20℃に冷却する。形成する白
色沈殿を過により集め、ジメチルホルムアミド(3×
20cc)で洗浄し、次いでエチルエーテル(3×20c
c)で洗浄する。1−S−イソチオウレイド−2−ジエ
チルアミノプロパル二塩酸塩(29.6g)は、白色粉末の
形態で得られる。融点247〜249℃。
のようにして得ることができる: 2−ジエチルアミノプロパノール塩酸塩(45.2g)は1
5分間にわたり塩化チオニル(100cc)に加え、そし
てこの混合物を80℃に加熱する。2時間かきまぜた
後、過剰の塩化チオニルを留去し、そして残留物をエチ
ルエーテル(200cc)で取る。1−クロロ−2−ジエ
チルアミノプロパン塩酸塩が晶出する。過後、白色結
晶(48.2g)が得られる。融点112℃。
して得ることができる。
ミノプロピオネート(66g)の溶液を、エチルエーテ
ル(1)中の水素化リチウムアルミニウム(10.6g)
の懸濁液に窒素のもとに20℃でゆつくり加える。反応
を35℃の温度で5時間維持し、次いで温度を0℃に低
下する。次いで水(12.4cc)、水酸化ナトリウムの5N
水溶液(9.1cc)、次いで水(41.3cc)を0℃で滴々加
え、この混合物を30分間かきまぜ、次いで焼結ガラス
を通して過し、次いでエチルエーテルで洗浄する。エ
ーテル相を炭酸カリウムで乾燥し、過し、次いで30
℃で減圧(2.7kPa)濃縮乾固する。黄色液体(43.8
g)が得られ、アセトン(200cc)中に溶かし、次い
でエチルエーテル中の塩化水素ガスの4.5N溶液(78c
c)を加える。2−ジエチルアミノプロパノール塩酸塩
が晶出する。過し、結晶(45.2g)が得られる。融点
97〜100℃。
(Braun)ら、バイルステイン(Beilstein),61,1
425(1928)に従い得ることができる。
(2−ジエチルアミノプロピル)チオプリスチナマイシ
ンIIB(異性体A)(4g)、98%のメタ−クロロ過
安息香酸(1.16g)および固体の重炭酸ナトリウム(1
g)から出発する。「フラツシユ」クロマトグラフイー
〔溶離液:クロロホルム−メタノール(93−7容
量)〕により精製し、25ccの分画を集め、分画21〜
48を減圧(2.7kPa)濃縮乾固すると、26−(2−
ジエチルアミノプロピル)スルフイニルプリスチナマイ
シンIIB(異性体A2)(2.69g)が黄色粉末の形態で得
られ、これは実施例7において得られた生成物の特性と
同一の特性を有する。
マイシンIIB(異性体)は、実施例1に記載する方法に
類似する方法を用いるが、プリスチナマイシンIIA(1
5g)および2−ジエチルアミノプロパンチオール(4.
62g)から出発することにより得ることができる。「フ
ラツシユ」クロマトグラフイー〔溶離液:クロロホルム
−メタノール(90−10容量)〕により精製し、40
ccの分画を集め、分画27〜52を30℃で減圧(2.7
kPa)濃縮乾固すると黄色固体(12g)が得られ、こ
れをエチルエーテル(60cc中でかきまぜ、過し、次
いで乾燥する。26−(2−ジエチルアミノプロピル)
チオプリスチナマイシンIIB(異性体A)(8.2g)は、
淡黄色粉末の形態で得られる。融点約122℃。
に記載するようにして得ることができる。
(1−ジエチルアミノ−2−プロピル)チオプリスチナ
マイシンIIB(異性体A)(4.58g)、98%のメタ−
クロロ過安息香酸(1.29g)および固体の重炭酸ナトリ
ウム(1.14g)から出発する。「フラツシユ」クロマト
グラフイー〔溶離液:クロロホルム−メタノール(97
−3容量)〕により精製し、20ccの分画を集め、そし
てそれぞれ分画59〜77および分画79〜97を30
℃で減圧(2.7kPa)濃縮乾固すると、分画79〜97
から、26−(1−ジエチルアミノ−2−プロピル)ス
ルフイニルプリスチナマイシンIIB(第1異性体)(1.4
7g)が淡黄色固体の形態で得られる。融点132℃。
ミノ−2−プロピル)スルフイニルプリスチナマイシン
IIB(第2異性体)(1.07g)が淡黄色固体の形態で得
られる。融点128℃。
スチナマイシンIIB(異性体A)は、実施例1に記載す
る方法に類似する方法を用いるが、プリスチナマイシン
IIA(13g)および1−ジエチルアミノ−2−プロパ
ンジオール(4g)から出発することにより得ることが
できる。「フラツシユ」クロマトグラフイー〔溶離液:
クロロホルム−メタノール(90−10容量)〕に精製
し、50ccの分画を集め、そして分画46〜55を30
℃で減圧(2.7kPa)濃縮乾固し、淡黄色固体(8g)
が得られ、そしてアセトニトリル(30cc)から再結晶
化する。過および乾燥後、26−(2−ジエチルアミ
ノ−2−プロピル)チオプリスチナマイシンIIB(異性
体A)(5.91g)が白色結晶の形態で得られる。融点1
36℃。
T.ラツグ(Wragg)、ジヤーナル・オブ・ケミカル・
ソサイアテイー(J.Chem.Soc.) (C),2087(1969)に従い得ることができ
る。
6−〔(2R)−2−ジメチルアミノブチル〕チオプリ
スチナマイシンIIB(異性体A)(1.7g)、重炭酸ナト
リウム(0.50g)および98%のメタ−クロロ過安息香
酸(0.45g)を使用する。「フラツシユ」クロマトグラ
フイー〔溶離液:酢酸エチル−メタノール(85−15
容量)〕により精製し、そして分画35〜58を30℃
で減圧(2.7kPa)濃縮乾固すると、白色固体(1.1g)
が得られ、これをエチルエーテル(30cc)中でかきま
ぜる。過および乾燥後、26−〔(2R)−2−ジメ
チルアミノブチル〕スルフイニルプリスチナマイシンII
B(異性体A2)(0.95g)が白色固体の形態で得られ
る。融点約126℃。
リスチナマイシンIIB(異性体A)は、実施例1に記載
する方法に類似する方法を用いるが、プリスチナマイシ
ンIIA(8g)および(2R)−2−ジメチルアミノブ
タンチオールから出発することにより得ることができ
る。「フラツシユ」クロマトグラフイー〔溶離液:ジク
ロロメタン−メタノール)90−10容量)〕による精
製し、そして分画36−55を30℃で減圧(2.7kP
a)濃縮乾固した後、26−〔2(R)−2−ジメチル
アミノブチル〕チオプリスチナマイシンIIB(異性体
A)(3g)が淡黄色固体の形態で得られる。融点約1
20℃。
晶化すると、過による分離後、26−〔(2R)−2
−ジメチルアミノブチル〕チオプリスチナマイシンIIB
(異性体A)(0.2g)が白色結晶の形態で得られる。
融点122℃。
施例11に記載する方法に、類似する方法を用い、トリ
フエニルホスフイン(52.4g)、ジイソプロピルアゾジ
カルボキシレート(40cc)、(R)−2−ジメチルア
ミノブタノール(12g)およびチオール酢酸(15.2c
c)から出発することにより得ることができる(この場
合において、中間体のチオエステルをシリカゲルのクロ
マトグラフイーの間に直接加水分解させる)。
メタン:1000cc、次いでジクロロメタン−メタノー
ル(85−15容量):2000cc、次いでジクロロメ
タン−メタノール(80−20容量):4000cc〕に
より精製し、100ccの分画を集め、そして分画42〜
60を減圧濃縮乾固すると、黄色油(14g)が得ら
れ、これを蒸留により精製する。このようにして、
(R)−2−ジメチルアミノブタンチオール(2.4g)
は無色油の形態で得られる。〔沸点(4kPa)=70〜
75℃〕。
ウエグヘアー(Wenghoefer)ら、ジヤーナル・オブ・ヘ
テロサイクリツク・ケミストリー(J.Heterocycl.Che
m.),7(6),1407(1970)に記載する方法
と同一の方法により得ることができる。
プロピル〕チオプリスチナマイシンIIB(異性体A)
(2.67g)、重炭酸ナトリウム(0.7g)および98%
のメタ−クロロ過安息香酸(0.7g)から出発し、「フ
ラツシユ」クロマトグラフイー〔溶離液:クロロホルム
−メタノール(90−10容量)〕により精製し、20
ccの分画を集め、そして分画19〜23を30℃で減圧
(2.7kPa)濃縮乾固すると、淡黄色固体(1.3g)が得
られ、これをエチルエーテル(1.3g)中でかきまぜ、
そして過により分離すると、26−〔(2S)−2−
ジメチルアミノ−3−フエニルプロピル〕スルフイニル
プリスチナマイシンIIB(異性体A2)(1.18g)が淡黄
色固体の形態で得られる。融点約150℃。
エニルプロピル〕スルフイニルプリスチナマイシンIIB
(異性体A2)を含有する水溶液を、次の成分を用いて得
る: 生成物・・・・・・・・・・・・・・・・30mg 0.1N塩酸・・・・・・・・・・・0.45cc 蒸留水 十分量・・・・・・・・・・・・3cc 26−〔(2S)−2−ジメチルアミノ−3−フエニル
プロピル〕チオプリスチナマイシンIIB(異性体A)
は、出発物質について実施例1に記載する方法に類似す
る方法を用いるが、プリスチナマイシンIIA(7.13g)
および(S)−2−ジメチルアミノ−3−フエニルプロ
パンチオール(2.65g)から出発し、「フラツシユ」ク
ロマトグラフイー〔溶離液:酢酸エチル−メタノール
(80−20容量〕により精製し、60ccの分画を集
め、そして分画33〜43を30℃で減圧(2.7kPa)
濃縮乾固すると、淡黄色固体(4.6g)が得られ、これ
をエチルエーテル(50cc)中でかきまぜ、過し、次
いで45℃で減圧(90Pa)乾燥する。このようにし
て、26−〔(2S)−2−ジメチルアミノ−3−フエ
ニルプロパン〕チオプリスチナマイシンIIB(異性体
A)(3.6g)が淡黄色粉末の形態で得られる。融点約
110℃。
オールは、次のようにして製造できる: ナトリウムメトキシド(0.2g)をメタノール(50c
c)中に溶かし(S)−2−ジメチルアミノ−3−フエ
ニルプロパンチオールアセテート(20g:粗製)に窒
素雰囲気のもとに加え、そしてこの混合物を2時間還流
加熱する。次いでこの混合物を30℃で減圧(2.7kP
a)濃縮乾固すると、液体が得られ、これを蒸留により
精製する。(S)−2−ジメチルアミノ−3−フエニル
プロパンチオール(2.4g)が無色液体〔沸点(14P
a)=95℃〕の形態で得られ、これを以下の反応にお
いてそのまま使用する。
オールアセテートは、次のようにして製造できる: トリフエニルホスフイン(41.97g)およびテトラヒド
ロフラン(310cc)を0℃で窒素雰囲気のもとに加
え、次いでジイソプロピルアゾジカルボキシレート(3
1.5cc)を滴々加え、そしてこの混合物を30分間0℃
でかきまぜる。テトラヒドロフラン(160cc)中に溶
かした(S)−2−ジメチルアミノ−3−フエニルプロ
パノール(15g)およびチオール酢酸(11.44cc)の
混合物を、得られる白色懸濁液に滴々加える。0℃で1
時間、次いで25℃で1時間30分間かきまぜた後、こ
の混合物を30℃で減圧(2.7kPa)濃縮乾固する。メ
タノール(190cc)を得られた油に加え、沈殿する白
色固体を過により除去し、そして液を30℃で減圧
(2.7kPa)濃縮乾固する。次いで残留物をイソプロピ
ルエーテル(200cc)とともにかきまぜ、沈殿した白
色固体を過により再び除去し、そして液を「フラツ
シユ」クロマトグラフイー〔溶離液:ジクロロメタン−
メタノール(90−10容量)〕により精製し、100
ccの分画を集める。分画37〜55を30℃で減圧(2.
7kPa)濃縮乾固すると、(S)−2−ジメチルアミノ
−3−フエニルプロパンチオールアセテート(1.04g)
がオレンジ黄色の油(トリフエニルホスフインオキサイ
ドを含有する)の形態で得られる。
ルは、T.ハヤシ(Hayashi)、ジヤーナル・オブ・オ
ーガニツク・ケミストリー(J.Org.Chem.),48,
2195(1983)に記載されている方法に類似する
方法に従い製造できる。
6−〔2−(ピロリジニル)エチル〕チオプリスチナマ
イシンIIB(90%の異性体A)、トリフルオロ酢酸
(1.47cc)およびメタ−クロロ過安息香酸(3.86g)か
ら出発すると、「フラツシユ」クロマトグラフイー〔溶
離液:クロロホルム−メタノール(85−15容量)〕
により精製し、30ccの分画を集め、そして分画18〜
25を30℃で減圧(2.7kPa)濃縮乾固すると、26
−〔2−(1−ピロリジニル)エチル〕スルフイニルプ
リスチナマイシンIIB(異性体:60%のA1、25%のA
2、15%のB1)(3.9g)が黄色粉末の形態で得られ
る。融点約175℃。
ると、26−〔2−(1−ピロリジニル)エチル〕スル
フイニルプリスチナマイシンIIB(75%の異性体A2、
5%の異性体B1、10%の異性体B2)(4.36g)が黄色
粉末の形態で得られる。融点約145℃。
15) 3.82(s,CH2,17) 4.84(dd,−H3+d,−H27) 5.51(d,−H13) 6.18(d,−H11) 6.47(mt,NH,8) 8.13(s,−H20) 26−〔2−(1−ピロリジニル)エチル〕チオプリス
チナマイシンIIBは、次のようにして製造できる: 実施例3に記載する方法に類似する方法を用いるが、プ
リスチナマイシンIIA(5.25g)および2−(1−ピロ
リジニル)エタンチオール(1.7g)から出発し、2−
(1−ピロリジニル)エタンチオールを「フラツシユ」
クロマトグラフイー〔溶離液:クロロホルム−メタノー
ル(95−5容量)〕により精製し、そして分画19〜
60を30℃で減圧(2.7kPa)濃縮乾固すると、26
−〔2−(1−ピロリジニル)エチル〕チオプリスチナ
マイシンIIB(3.9g)が黄色粉末の形態で得られる。融
点約115℃。
エレ(Haeffele)およびR.W.プロウジ(Proge)、プロ
シーデイングス・オブ・ソサイアテイー・フオー・トイ
レツト・グツズ・アソシエーシヨン(Proc.Sci.Toilet
Goods Assoc.)32,52(1959)〔Chem.Abstr.5
4,17234e(1960)〕に記載される方法に従
い製造できる。
6−(2−ピペリジノエチル)チオプリスチアマイシン
IIB(異性体A)(6g)、トリフルオロ酢酸(0.69c
c)および85%のメタ−クロロ過安息香酸(1.82g)
から出発し、「フラツシユ」クロマトグラフイー〔溶離
液:クロロホルム−メタノール(85−15容量)〕に
より精製し、20ccの分画を集め、そして30℃で減圧
(2.7kPa)濃縮乾固すると、黄色固体(4.7g)が得ら
れ、これを再び「フラツシユ」クロマトグラフイー〔溶
離液:クロロホルム−メタノール(85−15容量)〕
により精製し、5ccの分画を集める。分画92〜99を
30℃で減圧(2.7kPa)濃縮乾固すると、黄色固体
(1.83g)が得られ、これをエチルエーテル(20cc)
中でかきまぜ、過により分離し、次いで30℃で減圧
(90Pa)乾燥する。この方法で、26−(2−ピペリ
ジノエチル)チオプリスチナマイシンIIB(異性体:9
0%のA2、10%のA1)(1.51g)が黄色粉末の形態で
得られる。融点約162℃。
固すると、黄色固体(2.11g)が得られ、これをエチル
エーテル(20cc)中でかきまぜ、過により分離し、
次いで30℃で減圧(90Pa)乾燥する。26−(2−
ピペリジノエチル)チオプリスチナマイシンIIB(異性
体:50%のA1、50%のA2)(1.75g)が黄色粉末の
形態で得られる。融点約152℃。
ンIIA(異性体A)は、次のようにして得ることができ
る: 実施例1に記載する方法に類似する方法を用いるが、プ
リスチナマイシンIIA(11.8g)および2−ピペリジノ
エタンチオール(3.58g)から出発し、「フラツシユ」
クロマトグラフイー〔溶離液:クロロホルム−メタノー
ル(85−15容量)〕により精製し、60ccの分画を
集め、そして分画24〜31を30℃で減圧(2.7kP
a)濃縮乾固すると、26−(2−ピペリジノエチル)
チオプリスチナマイシンIIB(異性体A)(8.3g)が淡
黄色粉末の形態で得られる。融点約120℃。
(Reynolds)、D.L.フイ−ルズ(Fields)および
D.J.ジヨンソン(Johnson)、ジヤーナル・オブ・
オーガニツク・ケミストリー(J.Org.Chem.),26,
5125(1961)に記載される方法と同一の方法に
より得ることができる。
6−〔2−(1−イミダゾリル)エチル〕チオプリスチ
ナマイシンIIB(異性体:85%のA、15%B)(3.2
g)、重炭酸ナトリウム(1g)および98%のメタ−
クロロ過安息香酸(0.93g)から出発し、「フラツシ
ユ」クロマトグラフイー〔溶液:クロロホルム−メタノ
ール(90−10容量)〕により精製し、25ccの分画
を集め、そして30℃で減圧(2.7kPa)濃縮乾固する
と、黄色固体(1.4g)が得られる。得られる固体を再
び「フラツシユ」クロマトグラフイー〔溶離溶:クロロ
ホルム−メタノール(90−10容量)〕により精製
し、10ccの分画を集める。30℃で分画47〜55を
減圧(2.7kPa)濃縮乾固すると、淡黄色固体(0.62
g)が得られ、これをエチルエーテル(20cc)中でか
きまぜ、過により分離し、次いで40℃で減圧(90
Pa)乾燥する。このようにして、26−〔2−(1−イ
ミダゾリル)エチル〕スルフイニルプリスチナマイシン
IIB(異性体A2)(0.6 g)が黄色固体の形態で得られ
る。融点約170℃。
チナマイシンIIBは、実施例3に記載する方法に類似す
る方法を用いるが、プリスチナマイシンIIA(14.35g)
および2−(1−イミダゾリル)エタンチオール(3.5
g)から出発し、20℃で18時間かきまぜ、次いで
「フラツシユ」クロマトグラフイー〔溶離液:酢酸エチ
ル−メタノール(80−20容量)〕により精製し、そ
して30℃で減圧(2.7kPa)濃縮乾固することにより
製造できる;黄色固体が得られ、これをエチルエーテル
(60cc)中でかきまぜ、次いで過により分離する
と、26−〔2−(1−イミダゾリル)エチル〕チオプ
リスチナマイシンIIB(異性体:85%のA、15%の
B)(10.9g)が黄色固体の形態で得られる。融点約1
60℃。
の製造について実施例11に記載する方法に類似する方
法に従うが、2−(1−イミダゾリル)エタンチオール
アセテート(21g)およびナトリウムメトキシド(0.
5g)から出発することにより製造できる。蒸留により
精製すると、2−(1−イミダゾリル)エタンチオール
(2.3g)が油の形態で得られる。〔沸点(20Pa)=9
9.5℃〕。
は、出発物質の製造について実施例11に記載する方法
に類似する方法に従うが、2−(1−イミダゾリル)エ
タノール(15g)、トリフエニルホスフイン(70.2
g)、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(55.8c
c)およびチオール酢酸(21cc)から出発することに
より製造できる。「フラツシユ」クロマトグラフイー
〔溶離液:塩化メチレン(1500cc)、次いで酢酸エ
チル−メタノール(80−20容量)〕により精製し、
100ccの分画を集め、そして30℃で減圧(2.7kP
a)濃縮乾固すると、2−(1−イミダゾリル)エタン
チオールアセテート(21.14g)がオレンジ黄色油の形
で得られ、これはそれ以上精製しないで使用する。
(Geibel)ら、ジヤーナル・オブ・アメリカン・ケミカ
ル・ソサイアテイー(J.Am.Chem.Soc.),100,3
575(1978)に記載される方法により製造でき
る。
6−(2−モルホリノエチル)チオプリスチナマイシン
IIB(異性体A)(5.5g)、重炭酸ナトリウム(1.3
g)および98%のメタ−クロロ過安息香酸(1.4g)
から出発し、反応混合物を抽出し、有機相を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、過し、そして30℃で減圧(2.7kP
a)濃縮乾固すると、淡黄色固体から得られ、これをイ
ソプロピルエーテル(100cc)中でかきまぜ、過
し、次いで35℃で減圧(90Pa)乾燥する。このよう
にして、26−(2−モルホリノエチル)スルフイニル
プリスチナマイシンIIB(異性体A2)(4.8g)が淡黄色
固体の形態で得られる。融点約126℃。
ンIIB(異性体A)は、実施例1に記載する方法に類似
する方法に従うが、プリスチナマイシンII(15g)お
よび2−モルホリノエタンチオール(6.3g)から出発
することにより得ることができる。「フラツシユ」クロ
マトグラフイー〔溶離液:酢酸エチル−メタノール(7
5−25容量)〕により精製し、30ccの分画を集め、
そして分画35〜49を30℃で減圧(2.7kPa)濃縮
乾固すると、ベージユ色固体(11g)が得られ。これ
はアセトニトリル(120cc)から結晶化する。このよ
うにして、26−(2−モルホリノエチル)チオプリス
チナマイシンIIB(異性体A)(5.7g)が白色結晶の形
態で得られる。融点132℃。
(Reynolds)ら、ジヤーナル・オブ・オーガニツク・ケ
ミストリー(J.Org.Chem.),26,5125(19
61)に記載する方法に類似する方法により製造でき
る。
6−(2−ブチルアミノエチル)チオプリスチナマイシ
ンIIB(80%の異性体A、20%の異性体B)(5.8
g)、トリフルオロ酢酸(0.68cc)およびメタ−クロロ
過安息香酸(1.8g)から出発し、「フラツシユ」クロ
マトグラフイー〔溶離液:クロロホルム−メタノール
(90−10容量)〕により精製し、15ccの分画を集
め、そして30℃で減圧(2.7kPa)濃縮乾固すると、
26−(2−ブチルアミノエチル)スルフイニルプリス
チナマイシンIIB(70%の異性体A2、15%の異性体B
1、15%の異性体B2)(1.7g)が黄色粉末の形態で得
られる。融点約140℃。
H3) 1.34(mt,−CH 2CH3) 1.48mt,−CH2CH 2CH2CH3) 1.75(s,−CH3,33) 2.50〜3.30(mt,−H26,CH2,2, −H4) 3.80(s,CH2,17) 4.80(d,−H27) 5.50(d,−H13) 6.17(d,−H11) 6.40(dd,NH,8) 8.12(s,−H20) 分画18〜24を30℃で減圧(2.7kPa)濃縮乾固す
ると、26−(2−ブチルアミノエチル)スルフイニル
プリスチナマイシンIIB(85%の異性体A1、15%の
異性体B1)(0.5g)が黄色粉末の形態で得られる。融
点約170℃。
H3) 1.33(mt,−CH 2CH3) 1.47(mt,−CH2CH 2CH2CH3) 1.71(s,−CH3,33) 2.50〜3.25(mt, および−H4) 3.79(幅広い線AB,CH2,17) 5.26(d,−H27) 5.44(d,−H13) 6.13(d,−H11) 6.62(mt,NH,8) 8.10(s,−H20) 26−(2−ブチルアミノエチル)チオプリスチナマイ
シンIIB(80%の異性体A、20%の異性体B)は、
下の実施例17に記載するように製造できる。
6−(2−ブチルアミノエチル)チオプリスチナマイシ
ンIIB(異性体B)(3.15g)、トリフルオロ酢酸(0.3
7cc)およびメタ−クロロ過安息香酸(0.97g)から出
発し、「フラツシユ」クロマトグラフイー〔溶離液:ク
ロロホルム−メタノール(90−10容量)〕により精
製し、15ccの分画を集め、そして分画18〜35を3
0℃で減圧(2.7kPa)濃縮乾固すると、26−(2−
ブチルアミノエチル)スルフイニルプリスチナマイシン
IIB(65%の異性体B1、35%の異性体B2)(1.18
g)が黄色粉末の形態で得られる。融点140℃。
CH3,B1およびB2) 1.40(mt,−CH 2CH3,B1およびB2) 1.50(mt,−CH2CH 2CH2CH3,B1およびB2) 1.57(s,−CH3.33,B1およびB2) 2.63(t,NCH 2CH2CH2CH3,B1およびB2) 2.65〜3.30(mt, CH2,15,−H4,B1およびB2) 3.74および3.92(2d,CH2,17,B1) 3.73および3.94(2d,CH2,17,B2) 4.78(d,−H27,B2) 4.75〜4.90(mt,−H13および−H14,B1およびB2) 5.27(d,−H27,B1) 5.70(2d,−H11,B1およびB2) 7.69(dd,NH,8,B2) 7.79(dd,NH,8,B1) 7.84(s,−H20,B2) 7.85(s,−H20,B1) 実施例3に記載する方法に類似する方法を用いるが、プ
リスチナマイシンIIA(25g)および2−ブチルアミ
ノエタンチオール(6.34g)から出発し、「フラツシ
ユ」クロマトグラフイー〔溶離液:クロロホルム−メタ
ノール(90−20容量)により精製し、60ccの分画
を集め、そして30℃で減圧(2.7kPa)濃縮乾固し、
26−(2−ブチルアミノエチル)チオプリスチナマイ
シンIIB(異性体B)(3.15g)は黄色粉末の形態で得
られる。融点110℃。分画15〜25を30℃で減圧
(2.7kPa)濃縮乾固すると、26−(2−ブチルアミ
ノエチル)チオプリスチナマイシンIIB(80%の異性
体A、20%の異性体B)(5.89g)が得られる。
6−(2−デシルアミノエチル)チオプリスチナマイシ
ンIIB(8.6g)、トリフルオロ酢酸(0.9cc)およびメ
タ−クロロ過安息香酸(2.35g)から出発し、「フラツ
シユ」クロマトグラフイー〔溶離液:クロロホルム−メ
タノール(90−10容量)〕により精製し、40ccの
分画を集め、そして分画12〜15を30℃で減圧(2.
7kPa)濃縮乾固すると、26−(2−デシルアミノエ
チル)スルフイニルプリスチナマイシンIIB(80%の
異性体A2)(1.5g)が黄色粉末の形態で得られる。融
点約128℃。
ると、26−(2−デシルアミノエチル)スルフイニル
プリスチナマイシンIIB(異性体の混合物)(2.51g)
黄色粉末の形態で得られる。融点約124℃。
%A1型、20%B1型および15%B2型) 1.54(s,−CH3、33、B1およびB2) 3.72および3.88(2d、CH2、17、B1) 3.70および3.92(2d、CH2、17、B2) 4.75(d、−H27、B2) 5.25(d、−H27、B1) 7.67(dd、NH、8、B2) 7.77(dd、NH、8、B1) 7.81(s、−H20、B1およびB2) (異性体A2およびA1の特性ピークは、それぞれ上および
下に記載するものと同一である)。
ル)スルフイニルプリスチナマイシンIIBを含有する水
溶液を、次の成分を使用して使用する: 0.1Nの塩酸…………0.2cc 蒸留水 十分量………………1.5cc 分画20〜24を30℃で減圧(2.7kPa)濃縮乾固す
ると、26−(2−デシルアミノエチル)スルフイニル
プリスチナマイシンIIB(異性体:60%のA1、20%
のA2、20%のB1)(1.12g)が黄色粉末の形態で得ら
れる。融点約136℃。
シンIIBは、次のようにして製造できる。
プリスチナマイシンIIB(5.25g)および2−デシルアミ
ノエタンチオール(2.26g)から出発し、「フラツシ
ユ」クロマトグラフイー〔溶離液:塩化メチレン−メタ
ノール(95−5容量)〕により精製し、そして分画2
0〜43を30℃で減圧(2.7kPa)濃縮乾固し、26
−(2−デシルアミノエチル)チオプリスチナマイシン
IIBが黄色粉末の形態で得られる。融点約80℃。
物): 0.88(t、−CH3) 1.54(s、−CH3、33、B) 1.72(s、−CH3、33、A) 2.6〜3(mt、−SCH2−CH2−N−CH2−) 3.38(幅広いd、−H26、A) 3.50(mt、−H26、B) 4.64(d、J=3.5、−H27、B) 4.72(幅広いs、−H27、A) 7.80(s、−H20、B) 8.12(s、−H20、A) 実施例19 実施例1に記載する方法に類似する方法を使用するが、
26−(2−シクロヘキシルアミノエチル)スルフイニ
ルプリスチナマイシンIIB(異性体:80%のA、20
%のB)(4.4g)、トリフルオロ酢酸(0.5cc)およ
びメタ−クロロ過安息香酸(1.5g)から出発し、「フ
ラツシユ」クロマトグラフイー〔溶離液:クロロホルム
−メタノール(90−10容量)〕により精製し、40
ccの分画を集め、そして分画24〜29を30℃で減圧
(2.7kpa)濃縮乾固すると、26−(2−シクロヘ
キシルアミノエチル)スルフイニルプリスチナマイシン
IIBが淡黄色粉末の形態で得られる。融点約166℃。
的)〕 1.77(s、−CH3、33) 1.55〜2.25〔mt、CH2、25、−H29およ
びシクロヘキシル CH2(部分的)〕 2.45〜3.35(mt、−H26、CH2、15、−
H4および 3.82(s、CH2、17) 4.82(d、−H27) 5.52(d、−H13) 6.19(d、−H11) 6.38(dd、NH、8) 8.14(s、−H20) 26−(2−シクロヘキシルアミノエチル)チオプリス
チナマイシンIIBは、次のようにして製造できる: 実施例3に記載する方法に類似する方法を使用するが、
プリスチナマイシンIIB(5.25g)および2−シクロ
ヘキシクアミノエタンチオール(3.6g)から出発し、
「フラツシユ」クロマトグラフイー〔溶離液:クロロホ
ルム−メタノール(93−7容量)〕により精製し、そ
して分画7〜18を30℃で減圧(2.7kPa)濃縮乾
固すると、26−(2−シクロヘキシルアミノエチル)
チオプリスチナマイシンIIBがベージュ色粉末の形態で
得られる。融点約120℃。
レイノルズ(Reynolds),N.K.マツサド
(Massad),D.L.フイールズ(Field
s)およびD.L.ジヨンソン、ジヤーナル・オブ・オ
ーガニツク・ケミストリー(J.Org・Che
m.)、26、5109(1961)に記載される方法
に従い製造できる。
26−(N−シクロヘキシル−N−メチル−2−アミノ
エチル)チオプリスチナマイシンIIB(異性体:80%
のA、20%のB)(5g)、重炭酸ナトリウム(1.1
7cc)および98%のメタ−クロロ過安息香酸(1.2
g)から出発し、「フラツシユ」クロマトグラフイ−
〔溶離液:ジクロロメタン−メタノール(80−20容
量)〕により精製し、30ccの分画を集め、そして分画
40〜60を30℃で減圧(2.7kPa)濃縮乾固する
と、黄色固体が得られ、これを再び「フラツシユ」クロ
マトグラフイー〔溶離液:酢酸エチル−メタノール(8
0−20容量)〕により精製し、25ccの分画を集め
る。分画11〜18を30℃で減圧(2.7kPa)濃縮
乾固すると、黄色固体(1.2g)が得られ、これをエチ
ルエーテル(30cc)中で撹拌し、過により分離し、
次いで35℃で減圧(90Pa)乾燥する。このように
して、26−(N−シクロヘキシル−N−メチル−2−
アミノエチル)スルフイニルプリスチナマイシンIIBが
淡黄色粉末の形態で得られる。融点約126℃。
エチル)チオプリスチナマイシンIIB(異性体:80%
のA、20%のB)は、出発物質について実施例3に記
載する方法に類似する方法に従うが、プリスチナマイシ
ンII(10.5g)およびN−シクロヘキシル−N−メチ
ル−2−アミノエタンチオール(4g)から出発するこ
とにより製造できる。「フラツシユ」クロマトグラフイ
ー〔溶離液:酢酸エチル−メタノール(80−20容
量)〕により精製し、30ccの分画を集め、そして42
−96の分画を30℃で減圧(2.7kPa)濃縮乾固す
ると、黄色固体が得られ、これをイソプロピルエーテル
(80cc)中で撹拌し、過により分離し、次いで35
℃で減圧(90Pa)乾燥する。このようにして、26
−(N−シクロヘキシル−N−メチル−2−アミノエチ
ル)チオプリスチナマイシンIIB(異性体:80%の
A、20%のB)(7.9g)が、黄色粉末の形態で得ら
れる。融点約116℃。
0混合物): 1.25および1.6〜1.9(mt、シクロヘキシルCH
2、AおよびB) 1.56(s、−CH3、33、B) 1.73(s、−CH3、33、A) 2.25〜2.5(mt、シクロヘキシルCH−、Aおよ
びB) 2.32(s、N−CH3、B) 2.35(s、N−CH3、A) 2.6〜2.8(mt、−H4、AおよびB) 2.78(幅広い線AB、−SCH2CH2N、Aおよ
びB) 2.9および3.14(2dd、CH2、15、A) 3.41(幅広いd、−H26、A) 3.73および3.91(2d、CH2、17、B) 3.83(s、CH217、A) 4.64(d、−H27、B) 4.76(幅広いs、−H27、A) 5.49(d、−H13、A) 6.16(d、−H11、A) 6.36(mf、NH、8、A) 7.73(mf、NH、8、B) 7.82(s、−H20、B) 8.13(s、−H20、A) N−シクロヘキシク−N−メチル−2−アミノエタンチ
オールは、次のようにして製造できる: 水酸化ナトリウム(23cc)の6N水溶液を、S−(N
−シクロヘキシル−N−メチル−2−アミノエチル)イ
ソチオウロニウム二塩酸塩(20g)に窒素雰囲気のも
とに添加する。100℃で2時間撹拌した後、この混合
物を25℃に冷却し、次いで塩酸の濃溶液を添加してpH
9にする。この溶液をジクロロメタン(3×50cc)で
洗浄し、次いで有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾
燥し、過し、次いで30℃において減圧(2.7kP
a)乾固すると、油が得られ、これを減圧(130P
a)蒸留により精製する。N−シクロヘキシル−N−メ
チル−2−アミノエタンチオールが無色液体の形態で得
られる〔沸点(130Pa)=68℃〕。
ソチオウロニウム二塩酸塩は、次のようにして製造でき
る: チオ尿素(10.7g)をエタノール(300cc)中の2
−(N−シクロヘキシル−N−メチルアミノ)−1−シ
クロエタン塩酸塩(30g)に添加する。得られる溶液
を18時間78℃に加熱する。冷却後、得られを白色固
体を過し、次いでエタノールで洗浄する。このように
して、N−シクロヘキシル−N−メチル−2−アミノエ
タンイソチオニウム二塩酸塩(21.5g)が白色固体の
形態で得られる。融点約248℃。
シクロエタン塩酸塩は、次のようにして製造できる: N−シクロヘキシル−N−メチル−2−アミノエタノー
ル(25g)を塩化チオニル(120cc)に滴々添加
し、次いでこの混合物を24時間70℃に加熱する。過
剰の塩化チオニルを留去し、得られるオレンジ色油を攪
拌しながらエチルエーテル(200cc)中に入れると、
白色固体が得られ、これを過により分離し、次いでエ
ーテルで洗浄する。2−(N−シクロヘキシル−N−メ
チルアミノ)−1−シクロエタン塩酸塩が、白色固体の
形態で得られる。融点約154℃。
26−〔(4−メチル−1−ピペラジニル)−2−カル
ボニルオキシエチル〕チオプリスチナマイシンIIB(異
性体A)(4.3g)、トリフルオロ酢酸(0.45cc)お
よびメタ−クロロ過安息香酸(1.2g)から出発し、
「フラツシユ」クロマトグラフイー〔溶離液:クロロホ
ルム−メタノール(90−10容量)〕により精製し、
30ccの分画を集め、そして分画42〜56を30℃で
減圧(2.7kPa)濃縮乾固すると、26−〔(4−メ
チル−1−ピペラジニル)−2−カルボニルオキシエチ
ル〕スルフイニルプリスチナマイシンIIBが淡黄色粉末
の形態で得られる。
すると、26−〔(4−メチル−1−ピペラジニル)−
2−カルボニルオキシエチル〕スルフイニルプリスチナ
マイシンIIB(異性体A1)(0.65g)は、淡黄色粉
末の形態で得られる。
ボニルオキシエチル〕チオプリスチナマイシンIIBは、
次のようにして製造できる: 実施例3に記載する方法に類似する方法を使用するが、
プリスチナマイシンIIB(5.25g)および(4−メチ
ル−1−ピペラジニル)−2−カルボニルオキシエタン
チオール(3.76g)から出発し、「フラツシユ」クロ
マトグラフイー〔溶離液:クロロホルム−メタノール
(90−10容量)〕により精製し、そして分画10〜
18を30℃で減圧(2.7kPa)濃縮乾固すると、2
6−〔(14−メチル−1−ピペラジニル)−2−カル
ボニルオキシエチル〕チオプリスチナマイシンIIBがベ
ージュ色粉末の形態で得られる。融点約100℃。
キシエタンチオールは、D.D.レイノルズ(Reyn
olds)、D.L.フイールズ(Fields)およ
びD.L.ジヨンソン、ジヤーナル・オブ・オーガニツ
ク・ケミストリー(J.Org.Chem.)、26、
5111(1961)に記載される方法に従い製造でき
る。
26−〔(S)−1−メチル−2−ピロリジニル〕メチ
ルチオプリスチナマイシンII(異性体A)(7.8g)、
トリフルオロ酢酸(0.91cc)およびメタ−クロロ過安
息香酸(2.4g)から出発し、「フラツシユ」クロマト
グラフイー〔溶離液:クロロホルム−メタノール(90
−10容量)〕により精製し、60ccの分画を集め、そ
して分画26〜36を30℃で減圧(2.7kPa)濃縮
乾固すると、26−〔(S)−1−メチル−2−ピロリ
ジニル〕メチルスルフイニルプリスチナマイシンII
B(異性体A2)(2.3g)が淡黄色粉末の形態で得ら
れる。融点約140℃。
および 2.75〜3.25(mt、 3.82(s、CH2、17) 4.81(d、−H27) 5.52(d、−H13) 6.20(d、−H11) 6.42(dd、NH、8) 8.14(s、−H20) 分画46〜59を30℃で減圧(2.7kPa)濃縮乾固
すると、26−〔(S)−1−メチル−2−ピロリジニ
ル〕メチルスルフイニルプリスチナマイシンIIB(異性
体A1)(1.1g)が淡黄色粉末の形態で得られる。融
点約148℃。
リスチナマイシンIIBは、次のようにして製造できる: 実施例3に記載する方法に類似する方法を使用するが、
プリスチナマイシンIIB(10.5g)および〔(S)−
1−メチル−2−ピロリジニル〕メタンチオール(3.1
4g)から出発し、「フラツシユ」クロマトグラフイー
〔溶離液:クロロホルム−メタノール(90−10容
量)〕により精製し、そして分画20〜35を30℃で
減圧(2.7kPa)濃縮乾固すると、A異性体(7.8
g)が黄色粉末の形態で得られる。融点ほぼ120℃。
び 2.6〜3.20(mt、−S−CH2−CH) 3.82(s、CH2、17) 4.73(d、−H27) 5.45(d、−H13) 6.15(d、−H11) 6.41(dd、NH、8) 8.11(s−H20) 水酸化ナトリウムの4N水溶液(100c)を蒸留水
(100c)中に溶けた粗製S−〔(S)−1−メチル
−2−ピロリジニルメチル〕イソチオウロニウム二塩酸
塩(25g)に添加し、次いでこの混合物を窒素雰囲気
中で90℃で2時間攪拌する。この反応混合物を0℃に
冷却し、塩酸の12N水溶液(25cc)をそれに添加
し、次いでそれを塩化メチレン(2×200cc)で抽出
する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、過し、次い
で30℃で減圧(2.7kPa)濃縮乾固する。このよう
にして、〔(S)−1−メチル−2−ピロリジニル〕メ
タンチオール(5.9g)が淡黄色油の形態で得られ、
これを引続いてさらに精製しないで使用する。
液:クロロホルム−メタノール(90−10容量)。
た〔(S)−1−メチル−2−ピロリジニル〕クロロメ
タン塩酸塩(25cc)に添加し、次いでこの混合物を4
8時間還流下に攪拌する。この混合物を40ccで減圧
(2.7kPa)濃縮乾固する。残留物WP再び熱メタノ
ール(100cc)で取り、次いで活性化プラント木炭で
過する。液を40℃で減圧(2.7kPa)濃縮乾固
すると、S−〔(S)−1−メチル−2−ピロリジニル
メチル〕イソチオウロニウム二塩酸塩および過剰のチオ
尿素から成る淡黄色油(25g)が得られる。
液;クロロホルム−メタノール(90−10容量)。
ン塩酸塩は、T.ハヤシ(Hayashi)、ジヤーナ
ル・オブ・オーガニツク・ケミストリー(J.Org.
Chem.)、48、2159(1983)に記載され
る方法に従い製造できる。
26−(1−メチル−4−ピペリジニル)チオプリスチ
ナマイシンIIB(2.6g)、トリフルオロ酢酸(0.3c.
c.)およびメタ−クロロ過安息香酸(0.8g)から出発
し、「フラツシユ」クロマトグラフイ−〔溶離液:クロ
ロホルム−メタノール(90−10容量)〕により精製
し、40c.c.の分画を集め、そして分画25〜35を3
0℃で減圧(2.7kPa)濃縮乾固すると、26−(1
−メチル−4−ピペリジニル)スルフイニルプリスチナ
マイシンIIB(異性体A2)(0.33g)が淡黄色粉末
の形態で得られる。融点約170℃。
ナマイシンIIBは、次のようにして製造できる: 実施例3に記載する方法に類似する方法を使用するが、
プリスチナマイシンIIB(3.15g)および2−メチル
−4−ピペリジンチオール(1.6g)から出発し、トリ
エチルアミン(0.6g)をこの反応混合物に添加し、
「フラツシユ」クロマトグラフイー〔溶離液:塩化メチ
レン−メタノール(92−8容量)〕により精製し、そ
して30℃で減圧(2.7kPa)濃縮乾固すると、26
−(1−メチル−4−ピペリジニル)チオプリスチナマ
イシンIIB(0.9g)が黄色粉末の形態で得られる。融
点約180℃。
(Barrer)およびR.R.ライル(Lyle)、ジヤ
ーナル・オブ・オーガニツク・ケミストリー(J.Or
g.Chem.)、27、641(1962)に記載さ
れる方法に従い製造できる。
ルアミノエチル)チオプリスチナマイシンIIB(7.8
g)に、トリフルオロ酢酸(0.92c.c.)を窒素の雰囲
気中で0℃において添加する。0℃において15分後、
温度を15℃に上昇し、次いで二酸化セレン(1.37
g)を添加する。すべての二酸化セレンが溶解したと
き、過酸化水素(7c.c.)の30%強度の水溶液を25
℃以下においてゆつくり添加する。25℃で1時間攪拌
した後、反応混合物を10℃に冷却し、重炭酸ナトリウ
ム(50c.c.)の飽和水溶液を添加し、次いで塩化メチ
レン(4×50c.c.)で抽出する。有機相を合わせ、硫
酸マグネシウムで乾燥し、過し、次いで30℃におい
て減圧(2.7kPa)乾固する。得られる黄色固体を
「フラツシユ」クロマトグラフイー〔溶離液:クロロホ
ルム−メタノール(90−10容量)〕により精製し、
40c.c.の分画を集める。分画31〜38を30℃で減
圧(2.7kPa)濃縮乾固すると、黄色固体が得られ、
これを「フラツシユ」クロマトグラフイー「溶離液:酢
酸エチル−メタノール(80−20容量)〕により精製
し、40c.c.の分画を集める。分画27〜33を減圧濃
縮乾固すると、白色固体が得られ、これをエチルエーテ
ル(50c.c.中で攪拌し、過により分離し、次いで3
0℃で減圧(90Pa)乾燥する。このようにして、2
6−(2−ジエチルアミノエチル)スルホニルプリスチ
ナマイシンIIB(異性体A)(0.5g)が白色固体の形
態で得られる。融点約150℃。
CH3) 1.75(s、−CH3、33) 2.62(q、 3.00〜3.40(mt、−SO2CH2CH2N) 3.82(s、CH2、17) 5.34(d、−H13) 5.43(d、−H13) 6.16(d、−H11) 6.54(dd、NH、8) 8.10(s、−H20) 実施例25 実施例24に記載する方法に類似する方法を使用する
が、26−(2−ジイソプロプルアミノエチル)チオプ
リスチナマイシンIIB(異性体A)(6.86g)、トリ
フルオロ酢酸(0.77c.c.)、二酸化セレン(1.15
g)および過酸化水素の30%強度の水溶液(6.33c.
c.)から出発する。「フラツシユ」クロマトグラフイー
〔溶離液:酢酸エチル−メタノール(80−20容
量)〕により精製し、40c.c.の分画を集め、そして3
0℃で減圧(2.7kPa)濃縮乾固すると、黄色固体
(0.7g)が得られ、これを再び「フラツシユ」クロマ
トグラフイー〔溶離液:酢酸エチル−メタノール(85
−15容量)〕により精製し、30c.c.の分画を集め
る。分画26〜33を減圧濃縮乾固すると、黄色固体が
得られ、これをエチルエーテル(30c.c.)中で攪拌
し、過により分離し、次いで30℃で減圧(90P
a)乾燥する。26−(2−ジイソプロピルアミンエチ
ル)スルホニルプリスチナマイシンIIB(異性体A)
(0.6g)が黄色固体の形態で得られる。融点約140
℃。
26−(2−シクロペンチルアミノーエチル)−チオプ
リスチナマイシンIIB(異性体A)(2.9g)、重炭酸
ナトリウム(0.72g)、及び98%のメタ−クロロ過
安息香酸(0.75g)から−30℃で出発する。「フラ
ッシュ」クロマトグラフイー〔溶離液:メチレンクロラ
イド−メタノール(90−10容量)〕により精製した
後、30ccの分画を集め、分画25−31を30℃で減
圧(2.7kPa)濃縮乾燥すると、黄色固体(0.7g)
が得られ、それを再び「フラッシュ」クロマトグラフイ
ー〔溶離液:メチレンクロライド−メタノール(95−
5容量)〕で精製し、20cc分画を集める。分画78−
95を30℃で減圧(2.7kPa)濃縮乾燥後26−
(2−シクロペンチルアミノ−エチル)−スルフィニル
プリスチナマイシンIIB(異性体A2)(0.4g)が
明黄色固体で得られる。融点約114℃。
プリスチナマイシンIIB(異性体A)は、出発物質の調
製のために実施例1に記載された方法に類似する方法で
得られるが、プリスチナマイシンIIB(15g)及び2
−シクロペンチルアミノ−エタンチオール(4.3g)
から出発する。−20℃で3日後、「フラッシュ」クロ
マトグラフィー〔溶離液メチレンクロライド−メタノー
ル(90−10容量)〕により精製し、分画30ccを集
め、分画69−92を30℃で減圧(2.7kPa)濃
縮乾燥して黄色固体(5.2g)を得、それをアセトン
(45cc)及びジエチルエーテル(90cc)混合液に溶
解する。得られた沈澱物をろ過分解し35℃で減圧(9
0kPa)乾燥し、明黄色固体の形態で26−(2−シ
クロペンチルアミノ エチル)−チオ プリスチナマイ
シンIIB(異性体A)(2.9g)を得た。融点約14
4℃。
) 3.26(mt、N−CH) 3.42(mt、−H26) 3.82(s、CH2、17) 4.70(d、−H27) 5.48(d、−H13) 6.18(d、−H11) 6.82(mt、NH、8) 8.15(s、−H20) 2−シクロペンチルアミノ エチル−エタンチオールは
D.D.レイノルズらのジャーナル オブ ガーガニッ
ク ケミストリイ(J.Org. Chem.26、5109、1
961)に記載された方法と類似する方法によって製造
できる。
(2.4c.c.)を含有するメタノール(15c.c.)中の3
−ジメチルアミノプロピルアミン(0.41c.c.)の溶液
に、プリスチナマイシンIA(0.5g)およびシアノホ
ウ水素化ナトリウム(20mg)を添加する。次いで得ら
れた溶液をほぼ2時間かけて約20℃の温度に再びし、
次いでそれを30℃で減圧(2.7kPa)濃縮乾固す
る。得られた残留物を塩化メチレン(50c.c.)と重炭
酸ナトリウムの飽和水溶液(50c.c.)との混合物とと
もに粉砕する;有機相を分離し、そして水相を塩化メチ
レン(合計20c.c.)で2回抽出する。有機相を合わ
せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、過し、次いで30℃
において減圧(2.7kPa)濃縮乾固する。得られた残
留物を「フラツシユ」クロマトグラフイー〔溶離液:ク
ロロホルム−メタノール(90−10容量)〕により精
製する。分画15〜30を合わせ、そして30℃で減圧
(2.7kPa)濃縮乾固する;得られた残留物をエチル
エーテル(5c.c.)とともに粉砕し、過し、20℃で
減圧(0.027kPa)乾燥する。このようにして、5
δ−デオキシ−(3−ジメチルアミノプロピル)−5γ
−アミノプリスチナマイシンIA(60mg)がクリーム
色粉末の形態で得られる。融点約160℃。
プロピル)−5γ−アミノプリスチナマイシンIA(生
成物A)を塩酸塩の形態で含有する水溶液を、次の成分
を使用して得られる: 生成物A・・・・・・・・・・0.1g 2N塩酸・・・・・・・・・・0.52c.c. 蒸留水・・・十分量・・・・・1c.c. 参考例1に記載する方法に類似する方法に従い、本発明
による生成物と組合わせることができる一般式(V)の次
のシナージスチンを製造する: 〔記号 ZおよびR1は一般式(V)について1)におけるように
定義した通りである〕。
A(2g)の溶液へ、ジメチルアミンの5Nエタノール
溶液(2.8c.c.)を添加し、次いで塩化水素の5Nメタ
ノール溶液(2c.c.)を添加する。このようにして得ら
れた溶液にシアノホウ水素化ナトリウム(76mg)を添
加し、次いでこの混合物を約20℃の温度において48
時間攪拌する。次いで、この反応混合物を30℃で減圧
(2.7kPa)濃縮乾固する。残留物を塩化メチレン
(2.5c.c.)と重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(25c.
c.)との混合物とともに粉砕する;有機相を分離し、そ
して水相を塩化メチレン(合計50c.c.)で二回抽出す
る。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、過
し、次いで30℃において減圧(2.7kPa)濃縮乾固
する。残留物を「フラツシユ」クロマトグラフイー〔溶
離液:クロロホルム−メタノール(92−8容量)〕に
より精製する。分画5〜12を合わせ、30℃で減圧
(2.7kPa)濃縮乾固する。このようにして、5γ−
デオキシ−5γ−ジメチルアミノプリスチナマイシンI
A(0.7g)がベージユ色粉末の形態で得られる。融点
約170℃。
5β2) 2.15(s、3H×0.8:−N(CH3)2第1異性
体) 2.20(s、3H×0.2:−N(CH3)2第2異性
体) 2%の濃度の5γ−デオキシ−5γ−ジメチルアミノプ
リスチナマイシンIA(生成物B)を塩酸塩の形態で含
有する水溶液を、次の成分を使用して得られる: 生成物B・・・・・・・・・・・・・・・・0.05g 0.5N塩酸・・・・・・・・・・・・0.56c.c. 蒸留水・・・十分量・・・・・・・・・・・2.5c.c. 参考例9 参考例8に記載する方法に類似する方法に従い、5γ−
デオキシ−5γ−メチルアミノプリスチナマイシンIA
(0.7g)が黄色粉末の形態で得られる。融点約185
℃。
スチナマイシンIAが塩酸塩の形態で得られる。
デオキシ−5γ−〔N−(2−ジメチルアミノエチル)
−N−メチルアミノ〕プリスチナマイシンIA(0.7
g)が白色粉末の形態で得られる。融点約120℃。
メチルアミノエチル)−N−メチルアミノ〕プリスチナ
マイシンIB(生成物D)が塩酸塩の形態で得られる。
A(3g)、4−ジエチルアミノ−2−メチルブチルア
ミン(3.3g)、シアノホウ水素化ナトリウム(0.11
g)および塩化水素ガスの5N水溶液(9c.c.)の溶液
に、3−Åモレキユラーシーブ(5g)を添加する。得
られる懸濁液を約20℃の温度において4日間攪拌し、
次いで過する;液を30℃で減圧(2.7kPa)濃
縮乾固する。残留物を塩化メチレン(50c.c.)と重炭
酸ナトリウムの飽和水溶液(50c.c.)との混合物とと
もに粉砕する;有機相を分離し、そして水相を塩化メチ
レン(合計50c.c.)で二回抽出する。有機相を合わ
せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、過し、次いで30℃
において減圧(2.7kPa)濃縮乾固する。残留物を
「フラツシユ」クロマトグラフイー〔溶離液:クロロホ
ルム−メタノール(90−10容量)〕により精製す
る。このようにして、5γ−デオキシ−5γ−(4−ジ
エチルアミノ−2−メチルブチル)アミノプリスチナマ
イシンIA(0.7g)がベージユ色粉末の形態で得られ
る。融点約160℃。
(C2H5)2) 2.90(m、6H:−CH 2N(CH 2CH3)2) 7.70(mt、1H×0.45:1′H6第1異性体) 7.77(mt、1H×0.55:1′H6第2異性体) 10%の濃度の5γ−デオキシ−5γ−(4−ジエチル
アミノ−2−メチルブチル)アミノプリスチナマイシン
IA(生成物F)を塩酸塩の形態で含有する水溶液を、
次の成分を使用して得られる: 生成物F・・・・・・・・・・・・0.1g 0.1N塩酸・・・十分量・・・・・1c.c. 参考例12 塩素ガスの2Nメタノール溶液(10c.c.)を含有する
メタノール(300c.c.)中の5γ−デオキシ−5γ−
ヒドロキシイミノプリスチナマイシンIA(12.5g)
に、シアノホウ水素化ナトリウム(0.7g)を添加す
る。得られる溶液を約20℃の温度において2日間攪拌
し、次いで30℃で減圧(2.7kPa)濃縮乾固する。
残留物を塩化メチレン(200c.c.)と重炭酸ナトリウ
ムの飽和水溶液(200c.c.)との混合物とともに粉砕
する; 有機相を分離し、そして水相を塩化メチレン(合計10
0c.c.)で二回抽出する。有機相を合わせ、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、過し、次いで30℃において減圧
(2.7kPa)濃縮乾固する。「フラツシユ」クロマト
グラフイー〔溶離液:クロロホルム−メタノール(90
−10容量)〕により精製すると、5γ−デオキシ−5
γ−ヒドロキシイミノプリスチナマイシンIA(6.8
g)が白色粉末の形態で得られる。融点約170℃。
イシンIAは、塩化水素ガスの2Nメタノール溶液を含
有するメタノール(150c.c.)中に溶けたプリスチナ
マイシンIA(15g)およびヒドロキシルアミン塩酸
塩(7.5g)を約20℃の温度において5時間攪拌する
ことによつて得ることができる。次いで、反応混合物を
30℃で減圧(2.7kPa)濃縮乾固する。残留物を塩
化メチレン(100c.c.)と重炭酸ナトリウムの飽和水
溶液(100c.c.)との混合物とともに粉砕する; 有機相を分離し、そして水相を塩化メチレン(合計20
0c.c.)で二回抽出する。有機相を合わせ、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、過し、次いで30℃において減圧
(2.7kPa)濃縮乾固する。このようにして、5γ−
デオキシ−5γ−ヒドロキシイミノプリスチナマイシン
IAがベージユ色粉末の形態で得られる。融点約210
℃。
−〔N−(カルボキシメチル)メチルアミノ〕−5γ−
デオキシプリスチナマイシンIA(0.8g)がクリーム
色粉末の形態で得られる。
アミノ〕−5γ−デオキシプリスチナマイシンIA(生
成物K)を塩酸塩の形態で含有する水溶液を、次の成分
を使用して得られる: 生成物K・・・・・・・・・・・・0.2g 蒸留水・・・十分量・・・・・10c.c. 参考例14 トリエチルアミン(0.6c.c.)を含有するクロロホルム
(50c.c.)中の5γ−デオキシ−5γ−(2−ジメチ
ルアミノエチル)アミノプリスチナマイシンIAの溶液
に、塩化アセチル(0.3c.c.)を添加する。この反応混
合物を約20℃において30分間攪拌し、次いで30℃
で減圧(2.7kPa)濃縮乾固する。残留物を「フラツ
シユ」クロマトグラフイ−〔溶離液:クロロホルム−メ
タノール(90−10容量)〕により精製する;分画1
0〜21を30℃で減圧(2.7kPa)濃縮乾固する
と、5γ−デオキシ−5γ−〔N−(2−ジメチルアミ
ノエチル)アセタミド〕プリスチナマイシンIA(1.8
g)が白色粉末の形態で得られる。
+5β1) 7.8(mt、1H×0.75:1′H6第1異性体) 8.25(mt、1H×0.25:1′H6第2異性体) 10%の濃度の5γ−デオキシ−5γ−〔N−(2−ジ
メチルアミノエチル)アセタミド〕プリスチナマイシン
IA(生成物L)を塩酸塩の形態で含有する水溶液を、
次の成分を使用して得られる: 生成物L・・・・・・・・・・・・・0.1g 蒸留水・・・十分量・・・・・1c.c. 5γ−デオキシ−5γ−(2−ジメチルアミノエチル)
アミノプリスチナマイシンIAは、参考例2に記載する
ようにして製造できる。
−デオキシ−5γ−〔N−(3−ジメチルアミノプロピ
ル)アセタミド〕プリスチナマイシンIA(1.6g)が
オークル色粉末の形態で得られる。融点約210℃。
メチルアミノプロピル)アセタミド〕プリスチナマイシ
ンIA(生成物M)は塩酸塩の形態で得られる。
タノール(25c.c.)とクロロホルム(5c.c.)との混
合物中の5δ−メチレンプリスチナマイシンIA(3.6
g)の溶液に添加し、次いで得られる溶液を約20℃の
温度において20時間攪拌する。次いで、この混合物を
蒸留水(250c.c.)中に注ぐ;得られる乳濁液を塩化
メチレン(合計250c.c.)で3回抽出する。有機相を
合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、過し、次いで3
0℃において減圧(2.7kPa)乾固する。得られる残
留物を「フラツシユ」クロマトグラフイー〔溶離液:ク
ロロホルム−メタノール(95−5容量)〕により精製
する;分画10〜38を30℃で減圧(2.7kPa)濃
縮乾固する。得られる残留物をエチルエーテル(30c.
c.)中で粉砕する;得られる結晶を過により分離し、
次いで20℃で減圧(27Pa)乾燥する。このように
して、5δ−(3−ジメチルアミノプロピル)チオプリ
スチナマイシンIAが白色結晶の形態で得られる。融点
約234℃。
チオプリスチナマイシンIA(生成物AA)を含有する
水溶液を、次の成分を使用して得られる: 生成物AA ……… 30mmg 0.1N塩酸 …… 1.3cc 5δ−メチレンプリスチナマイシンIAは、次のように
して製造できる: トリフルオロ酢酸(1.2cc)を含有するテトラヒドロフ
ラン(230cc)中の5δ−ジメチルアミノメチレンプ
リスチナマイシンIAの溶液に、シアノホウ水素化ナト
リウム(0.43g)を添加する。得られる溶液を約20
℃において4時間攪拌し、次いで30℃で減圧(2.7k
Pa)濃縮乾固する。得られる残留物を「フラツシユ」
クロマトグラフイー〔溶離液:クロロホルム−メタノー
ル(95−5容量)〕により精製する;分画4〜15を
30℃で減圧(2.7kPa)濃縮乾固する。このように
して、5δ−メチレンプリスチナマイシンIA(5.5
g)が白色結晶の形態で得られる。
は、次のようにして製造できる: tert−ブトキシビス(ジメチルアミノ)メタン(230
cc)を1,2−ジクロロエタン(460cc)中のプリス
チナマイシンIA(46g)の溶液に添加する;得られ
る溶液を約20℃の温度において18時間攪拌する。反
応混合物を塩化メチレン(1リツトル)で希釈し、次い
で塩化アンモニウムの0.4%強度の水溶液(合計3リツ
トル)で3回抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾
燥し、濾過し、次いで30℃で減圧(2.7kPa)濃縮
乾固する。得られる残留物を蒸留水(600cc)で粉砕
する;この混合物を濾過し、そして固体生成物を20℃
で減圧(2.7kPa)乾燥する。粗製5δ−ジメチルア
ミノメチレンプリスチナマイシンIA(41g)がベー
ジュ色粉末の形態で得られる。この生成物は引続く工程
においてそのまま使用するために適切な品質をもつ。し
かしながら、それは次のようにして精製することができ
る: 粗製5δ−ジメチルアミノメチレンプリスチナマイシン
IA(23.5g)を、「フラツシユ」クロマトグラフイ
ー〔溶離液:クロロホルム−メタノール(98−2容
量)〕により精製する。分画16〜25を合わせ、そし
て30℃で減圧(2.7kPa)濃縮乾固する。このよう
にして、5δ−ジメチルアミノメチレンプリスチナマイ
シンIA(12g)がベージュ色粉末の形態で得られ
る。融点約195℃。
δ−メチレンビルギナマイシンS(0.9g)および3−
ジメチルアミノプロパンチオール(0.52g)から出発
し、「フラツシユ」クロマトグラフイー〔溶離液:クロ
ロホルム−メタノール(90−10容量)〕により精製
し、そして分画13〜25を30℃で減圧(2.7kP
a)濃縮乾固すると、5δ−(3−ジメチルアミノプロ
ピル)チオメチルビルギナマイシンS(0.3g)が白色
粉末の形態で得られる。融点約142℃。
) 3.45(d,1H:5ε2) 4.85(m,3H:5ε1を含む) 5.25(dd,1H:5α) 7.78(dd,1H:1′H6) 10%の濃度の塩酸塩の形態の5δ−(3−ジメチルア
ミノプロピル)チオメチルビルギナマイシンS(生成物
AB)の水溶液は、次の成分を使用して得られる: 生成物AB ……… 0.1g 0.1N塩酸 ……… 1cc 5δ−メチレンビルギナマイシンSは、5δ−メチレン
プリスチナマイシンIAについて参考例16に記載され
ている方法に類似する方法に従うが、ビルギナマイシン
S(2g)およびシアノホウ水素化ナトリウム(74m
g)から出発することにより製造することができる。
「フラツシユ」クロマトグラフイー〔溶離液:クロロホ
ルム−メタノール(98−2容量)〕により精製し、そ
して分画2〜5を30℃で減圧(2.7kPa)濃縮乾固
すると、5δ−メチレンビルギナマイシンS(1g)が
ベージュ色粉末の形態で得られる。融点約190℃。
5δ−ジメチルアミノメチレンプリスチナマイシンIA
について参考例16に記載されている方法に類似する方
法に従うが、5δ−ジメチルアミノメチレンビルギナマ
イシンS(2g)およびビス(ジメチルアミノ)tert−
ブトキシメタン(10cc)から出発し、「フラツシユ」
クロマトグラフイー〔溶離液:クロロホルム−メタノー
ル(98−2容量)〕により精製すると、5δ−ジメチ
ルアミノメチレンビルギナマイシンS(0.8g)がベー
ジュ色粉末の形態で得られる。融点約175℃。
δ−メチレンプリスチナマイシンIA(6g)および2
−(4−メチルピペラジニル)エタンチオール(4cc)
から出発し、「フラツシユ」クロマトグラフイー〔溶離
液:クロロホルム−メタノール(97−3容量)〕によ
り精製し、そして分画8〜20を30℃で減圧(2.7k
Pa)濃縮乾固すると、5δ−〔2−(4−メチルピペ
ラジニル)エチル〕チオメチルプリスチナマイシンIA
(2.6g)が白色結晶の形態で得られる。融点約216
℃。
−1−ピペラジニル)エチル〕チオメチルプリスチナマ
イシンIA(生成物AC)の水溶液は、次の成分を使用
して得られる: 生成物AC ……… 0.1g 0.1N塩酸 ……… 0.96cc 蒸留水…十分量 ……… 2 cc 参考例19 参考例16に記載する方法に類似する方法に従うが、5
δ−メチレンプリスチナマイシンIA(2g)および3
−(4−メチル−1−ピペラジニル)プロパンチオール
(3cc)から出発し、「フラツシユ」クロマトグラフイ
ー〔溶離液:クロロホルム−メタノール(90−10容
量)〕により精製し、そして分画10〜25を30℃で
減圧(2.7kPa)濃縮乾固すると、5δ−〔3−(4
−メチル−1−ピペラジニル)プロピル〕チオメチルプ
リスチナマイシンIA(1.9g)が白色結晶の形態で得
られる。融点約156℃。
ル−1−ピペラジニル)プロピル〕チオメチルプリスチ
ナマイシンIA(生成物AD)の水溶液は、次の成分を
使用して得られる: 生成物AD ……… 0.1g 0.5N塩酸 ……… 0.38cc 蒸留水…十分量 ……… 1 cc 参考例20 参考例16に記載する方法に類似する方法に従うが、5
δ−メチレンプリスチナマイシンIA(4g)および
1,3−ビスジメチルアミノ−2−プロパンチオール
(4cc)から出発し、「フラツシユ」クロマトグラフイ
ー〔溶離液:クロロホルム−メタノール(95−5容
量)〕により精製し、そして分画20〜60を30℃で
減圧(2.7kPa)濃縮乾固すると、5δ−〔1,3−
ビス(ジメチルアミノ)−2−プロピル〕チオメチルプ
リスチナマイシンIA(0.59g)が白色粉末の形態で
得られる。融点約170℃。
(ジメチルアミノ)−2−プロプル〕チオメチルプリス
チナマイシンIA(生成物AE)の水溶液は、次の成分
を使用して得られる: 生成物AE ……… 0.03g 0.1N塩酸 ……… 0.3cc 蒸留水…十分量 … 0.4cc 参考例21 参考例16に記載する方法に類似する方法に従うが、5
δ−メチレンプリスチナマイシンIA(3G)および2
−メチル−4−メルカプトピペリジン(0.97cc)から
出発し、「フラツシユ」クロマトグラフイー〔溶離液:
クロロホルム−メタノール(95−5容量)〕により精
製し、そして分画10〜16を30℃で減圧(2.7kP
a)濃縮乾固すると、5δ−(1−メチル−4−ピペリ
ジル)チオメチルプリスチナマイシンIA(1.1g)が
白色粉末の形態で得られる。融点約260℃。
ピペリジル)チオメチルプリスチナマイシンIA(生成
物AF)の水溶液は、次の成分を使用して得られる: 生成物AF ……… 0.03g 0.1N塩酸 ……… 0.3cc 蒸留水…十分量 … 0.6cc 参考例22 参考例16に記載する方法に類似する方法に従うが、5
δ−メチレンプリスチナマイシンIA(2g)および2
−ジエチルアミノエタンチオール(0.66cc)から出発
し、「フラツシユ」クロマトグラフイー〔溶離液:クロ
ロホルム−メタノール(95−5容量)〕により精製
し、そして分画9〜18を30℃で減圧(2.7kPa)
濃縮乾固すると、5δ−(2−ジエチルアミノエチル)
チオメチルプリスチナマイシンIA(0.8g)が白色粉
末の形態で得られる。融点約230℃。
ノエチル)チオメチルプリスチナマイシンIA(生成物
AF1)の水溶液は、次の成分を使用して得られる: 生成物AF1 ……… 30mmg 0.1N塩酸 ……… 0.29cc 蒸留水…十分量 ……… 0.6cc 参考例23 2−ジメチルアミノエチルアミン(5.3g)を、酢酸
(60cc)中の5δ−ジメチルアミノエチレンプリスチ
ナマイシンIA(5.5g)の溶液へ、25℃を越えない
ように滴々添加する。得られる溶液を約20℃において
20時間攪拌し、次いで重炭酸ナトリウムの飽和水溶液
中にゆつくり注ぐ;得られる混合物を塩化メチレン(合
計75cc)で2回抽出する。有機相を合わせ、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濾過し、次いで30℃において減圧
(2.7kPa)乾固する。残留物を「フラツシユ」クロ
マトグラフイー〔溶離液:クロロホルム−メタノール
(90−10容量)〕により精製する; 分画10〜12を30℃で減圧(2.7kPa)濃縮乾固
する。このようにして、5δ−(2−ジメチルアミノエ
チル)アミノメチレンプリスチナマイシンIA(3g)
がベージュ色粉末の形態で得られる。融点約180℃。
レンプリスチナマイシンIA(生成物AG)の水溶液
は、次の成分を使用して得られる: 生成物AG ……… 0.1g 蒸留水…十分量 ………10cc 参考例24 参考例23に記載する方法に類似する方法に従うが、5
δ−メチレンプリスチナマイシンIA(13.8g)およ
び4−アミノ−2−メチルピペリジン(3.4cc)から出
発し、「フラツシユ」クロマトグラフイー〔溶離液:ク
ロロホルム−メタノール(92.5−7.5容量)〕により
精製し、そして分画15〜20を30℃で減圧(2.7k
Pa)濃縮乾固すると、5δ−(1−メチル−4−ピペ
リジル)アミノメチレンプリスチナマイシンIA(4.0
g)が白色粉末の形態で得られる。融点約208℃。
−ピペリジル)アミノメチレンプリスチナマイシンIA
(生成物AT)の水溶液は、次の成分を使用して得られ
る: 生成物AT ……… 0.03g 0.1N塩酸 ……… 0.3cc 蒸留水…十分量 ……… 0.3cc 4−アミノ−2−メチルピペリジンは、E.F.エルス
エイジヤー(Elslager)、L.M.ウエーベル
(Werbel),A.カリー(Curry),N。ヘ
デン(Headen)、J.ジヨンソン(Johons
on)、ジヤーナル・オブ・メデイカル・ケミストリー
(J.Med.Chem.)、17、99(1974)
に記載されている方法により製造できる。
せることのできる、一般式(V)の次のシナージスチンを
製造する。
通りであり、そして、特記しないかぎり、Yはジメチル
アミノ基を表わす〕。
(1.84g)中の5δ−ジメチルアミノメチレンプリス
チナマイシンIA(1.84g)の溶液へ添加する。得ら
れる溶液を約20℃の温度で20時間攪拌し、次いで重
炭酸ナトリウムの飽和水溶液中にゆつくり注入する;得
られる混合物を塩化メチレン(合計400cc)で3回抽
出する。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過し、次いで30℃において減圧(2.7kPa)乾固
する。得られる残留物を「フラツシユ」クロマトグラフ
イー〔溶離液:クロロホルム−メタノール(96−4容
量)〕により精製する;分画5および6を合わせ、そし
て30℃で減圧(2.7kPa)濃縮乾固する。このよう
にして、5δ−(2−ジメチルアミノエチル)チオメチ
レンプリスチナマイシンIA(0.8g)が黄色粉末の形
態で得られる。融点約150℃。
ンプリスチナマイシンIA(生成物AX)の塩酸塩の形
態の水溶液は、次の成分を使用して得られる: 生成物AX ……… 0.1g 0.1Nの塩酸 ……… 1cc 蒸留水…十分量 ……… 10cc 参考例40に記載する方法に類似する方法に従い、本発
明による生成物と組合わせることができる一般式(V)の
次のシナージスチンを製造する。
た通りでありそして、特記しないかぎり、Yはジメチル
アミノ基を表わす〕。
ル(50cc)中の1−(2−メルカプトプロピル)−4
−メチルピペラジン(0.87g)の溶液に、塩化メチレ
ン(50cc)中の5δ−(4−メチルフエニル)スルホ
ニルオキシメチレンプリスチナマイシンIA(5.2g)
の溶液を添加する。この反応混合物を約20℃の温度に
おいて16時間攪拌し、次いで塩化メチレン(500c
c)および蒸留水(100cc)で希釈する。攪拌した
後、水相を塩化メチレン(合計50cc)で2回抽出す
る。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
し、次いで30℃において減圧(2.7kPa)乾固す
る。残留物を「フラツシユ」クロマトグラフイー〔溶離
液:クロロホルム−メタノール(97.5−2.5容量)〕
により精製する。分画35〜80を30℃で減圧(2.7
kPa)濃縮乾固する。このようにして、5δ−〔3−
(4−メチル−1−ピペリジニル)−2−プロピル〕チ
オメチレンプリスチナマイシンIA(1.25g)がベー
ジュ色粉末の形態で得られる。融点約195℃。
ル−1−ピペリジニル)−2−プロピル〕チオメチレン
プリスチナマイシンIA(生成物AAN)の水溶液が、
次の成分を使用して得られる: 成物AAN ……… 0.03g 0.1Nの塩酸 ……… 0.3cc プロピレンサルフアイド(19cc)とN−メチルピペラ
ジン(29cc)との混合物を100℃で16時間加熱す
ることにより、1−(2−メルカプトプロピル)−4−
メチルピペラジンを調製する。このようにして、105
℃/1.3kPaにおいて蒸留される無色油(32g)が
得られる。
ンプリスチナマイシンIAは、次のようにして製造でき
る: 塩化メチレン(30cc)中の5δ−ヒドロキシメチレン
プリスチナマイシンIA(2.7g)の溶液に、約−30
℃においてトリエチルアミン(0.42cc)を添加し、次
いでp−トルエンスルホニルクロライド(0.57g)を
添加する。次いで、この反応混合物を約20℃において
2時間攪拌し、次いで30℃で減圧(2.7kPa)濃縮
乾固する;得られる残留物を「フラツシユ」クロマトグ
ラフイー〔溶離液:塩化メチレン−メタノール(96−
4容量)〕により精製する。分画4〜6を30℃で減圧
(2.7kPa)濃縮乾固すると、5δ−(4−メチルフ
エニル)スルホニルオキシメチレンプリスチナマイシン
IA(2.2g)が白色粉末の形態で得られる。融点約2
65℃。
次のようにして製造できる: 5δ−ジメチルアミノメチレンプリスチナマイシンIA
(10.6g)を、塩酸の0.1N水溶液(420cc)に添
加する。次いで、得られる溶液を約20℃の温度で3時
間攪拌する。次いで、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液
(30cc)を約4のpHを生成するように滴々添加する。
沈殿する生成物を濾過により分離し、次いで蒸留水(合
計30cc)で3回洗浄する。20℃の温度で減圧(2.7
kPa)乾燥すると、5δ−ヒドロキシメチレンプリス
チナマイシンIA(5.9g)がベージュ色粉末の形態で
得られる。この生成物は引続く工程においてそのまま使
用するために適する品質を有する。しかしながら、それ
は次のように精製することができる: 粗製5δ−ヒドロキシメチレンプリスチナマイシンIA
(9.5g)を酢酸エチル(50cc)中に溶解する;得ら
れる溶液を直径2.8mmのカラム中に含有されるシリカゲ
ル(100g)上に注ぐ。酢酸エチル(400cc)を初
期の溶離に使用し、そして対応する溶出液を廃棄する;
次いで溶離を酢酸エチル(1600cc)で連続し、そし
て対応する溶出液を30℃で減圧(2.7kPa)濃縮乾
固する。このようにして、5δ−ヒドロキシメチレンプ
リスチナマイシンIA(6.3g)が白色結晶の形態で得
られる。融点約220℃。
−(3−ジメチルアミノ−2−プロピル)チオメチレン
プリスチナマイシンIA(1g)が黄色粉末の形態で得
られる。融点約172℃。
−プロピル)チオメチレンプリスチナマイシンIAが得
られる。
−(5−ジエチルアミノ−2−ペンチル)チオメチレン
プリスチナマイシンIA(1g)が黄色粉末の形態で得
られる。融点約172℃。
−ペンチル)チオメチレンプリスチナマイシンIAが得
られる。
ルフエニル)スルホニルオキシメチレン〕プリスチナマ
イシンIAの溶液を約−10℃に冷却する。この温度を
維持しながら、鉱油中の水素化ナトリウムの50%強度
の分散液(0.35g)を添加したテトラヒドロフラン
(60cc)中の2−ジメチルアミノエタノール(0.65
g)から成る溶液をそれに添加する。添加が完了したと
き、温度をゆつくり約20℃に上昇させる。この反応混
合物をこの温度において24時間攪拌し、次いで塩化メ
チレン(500cc)で希釈し、そして塩化アンモニウム
の飽和水溶液(2×50cc)で洗浄する。有機相を硫酸
マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで40℃で減圧
(2.7kPa)濃縮乾固する。得られる残留物を「フラ
ツシユ」クロマトグラフイー〔溶離液:クロロホルム−
メタノール(95−5容量)〕により精製する。分画1
2〜17を合わせ、そして25℃で減圧(2.7kPa)
濃縮乾固する。このようにして、5δ−(2−ジメチル
カミノエトキシメチレン)プリスチナマイシンIA(1.
5g)がベージュ色粉末の形態で得られる。融点約16
0℃。
プリスチナマイシンIA(生成物AAQ)の塩酸塩の形
態の水溶液は、次の成分を使用して得られる: 生成物AAQ ………… 0.03g 0.1Nの塩酸 ………… 0.3cc 蒸留水…十分量 ………… 3cc 本発明は、遊離の形態あるいは好ましくは製薬学的に許
容されうる酸との付加塩との形態で、既知のシナージス
チン類または好ましくは一般式(V)のシナージスチン類
と組み合わせてなる薬物に関し、前記組み合わせは他の
製薬学的に適合性の、不活性または薬理学的に活性な生
成物を含有することができる。本発明による薬物は、非
経口的に、経口的に、経直腸的に、あるいは局所的に投
与することができる。
もしくは非水性の溶液、懸濁液または乳濁液であること
ができる。水、プロピレングリコール、ポリ(エチレン
グリコール)、植物油、とくにオリーブ油、注射可能な
エステル、例えば、オレイン酸エチル、または他の適当
な有機溶媒を溶媒または賦形薬として使用することがで
きる。これらの組成物は、また、補助薬、とくに湿潤
剤、等張付与剤、乳化剤、分散剤および安定剤を含有す
ることができる。滅菌は種々の方法で、例えば、無菌条
件下の濾過、滅菌剤の組成物への混入、照射または加熱
により実施することができる。組成物は、また、使用時
に注射可能な滅菌媒質中に溶解することができる無菌の
固体組成物の形態で調製することができる。
組成物として使用することができる。これらの組成物に
おいて、本発明による活性生成物(適当ならば、他の製
薬学的に適合性の生成物と一緒に)を1種または2種以
上の不活性希釈剤または補助薬、例えば、スクロース、
ラクトースまたはでんぷんと混合する。これらの組成物
は、希釈剤以外の物質、例えば、ステアリン酸マグネシ
ウムのような潤滑剤を含むことができる。
る溶液、懸濁液、シロツプ剤およびエリキシルおよび製
薬学的に許容されうる乳濁液を、経口的投与のための液
状組成物として使用することができる。これらの組成物
は、また、希釈剤以外の物質、例えば、湿潤剤、甘味剤
または香味生成物を含むことができる。
的カプセル剤であり、これらは、活性物質に加えて、賦
形薬、例えば、カカオバター、半合成グリセリドまたは
ポリ(エチレングルコール)を含有する。
膏、トーシヨン、眼のローシヨン、うがい薬、点鼻薬ま
たはエアゾル剤であることができる。
ジスチン類または好ましくは一般式(V)のシナージスチ
ン類と組み合わせて、微生物起源の感染の処置において
とく有用である。用いる投与量は、所望の効果および処
置の期間に依存する。大人について、投与量は一般に5
00〜2000mg/日であり、非経口的に、とくに遅い
注入により静脈内に投与され、一般式(V)のシナージス
チン自体の投与量は500〜2000mg/日である。
前記患者に特有のすべての他の因子の関数として、医師
により決定されるであろう。
入のための注射可能な溶液を調製する: −26−(2−ジエチルアミノ エチル)スルフイニルプリスチナ ナマイシンIIB ………………… 0.6g −5δ−〔2−(4−メチル− 1−ピペラジニル)エチル〕チ オメチルプリスチナマイシン IA ……………………………………… 0.4g 塩酸の0.1N水溶液 ……… 12.7cc 蒸留水 十分量 ………………………… 1000cc
Claims (13)
- 【請求項1】一般式 式中、 −記号Rは窒素を含む4〜7員の複素環式環の基を表わ
し、前記複素環式環の基は窒素、酸素またはスルホキシ
ドもしくはスルホンの形態のイオウから選択される他の
異種原子の1または2個以上を含有していてもよくかつ
アルキル基で置換されていてもよく、あるいは −記号Rは炭素原子2〜4個を有するアルキルを表わ
し、前記アルキルはフエニル、環原子が3〜6個のシク
ロアルキルアミノ、環原子が3〜6個のN−アルキル−
N−シクロアルキルアミノ、アルキルアミノ、ジアルキ
ルアミノおよびジアルキルカルバモイルオキシ基(ジア
ルキルアミノまたはジアルキルカルバモイルオキシ基の
アルキル部分は、それらが結合する窒素原子と一緒にな
つて、結合しもしくは結合せずに飽和もしくは不飽和の
4〜7員の複素環式環を形成することができ、前記複素
環式環は窒素、酸素またはスルホキシドもしくはスルホ
ンの形態のイオウから選択される他の異種原子を含有し
ていてもよくかつアルキル基で置換されていてもよい)
から選択される1または2個の基により置換されている
か、あるいは、炭素原子2〜4個を有するアルキルであ
つて前記アルキルは窒素を含む4〜7員の複素環式環の
1または2個以上により置換されており、前記複素環式
環は窒素、酸素またはスルホキシドもしくはスルホンの
形態のイオウから選択される他の異種原子の1または2
個を含有していてもよくかつアルキル基で置換されてい
てもよく、これらの複素環式環は環の炭素原子によりア
ルキル基にリンク結合されており、ここで上のアルキル
が有する置換基の少なくとも1個は塩を形成することの
できる窒素含有置換基であるか、あるいは[(S)−1
−メチル−2−ピロリジニル]メチル基であり、記号n
は1または2に等しくそして、特記しないかぎり、前述
のアルキル基は直鎖状もしくは分枝鎖状でありかつ1〜
10個の炭素原子を含有する、 に相当するプリスチナマイシンIIBの誘導体、その異性
体またはそれらの混合物、ならびにその酸付加塩。 - 【請求項2】式中、 −記号Rは窒素を含む5員または6員の複素環式環の基
を表わし、前記複素環式環の基はアルキルで置換されて
いてもよく、あるいは −記号Rは炭素原子2〜4個を有するアルキルを表わ
し、前記アルキルはフエニル、環原子3〜6個のシクロ
アルキルアミノ、環原子3〜6個のN−アルキル−N−
シクロアルキルアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルア
ミノおよびジアルキルカルバモイルオキシ基(ジアルキ
ルアミノおよびジアルキルカルバモイルオキシ基のアル
キル部分は、それらが結合する窒素原子と一緒になっ
て、結合しもしくは結合せずに飽和もしくは不飽和の5
員または6員の複素環式環を形成することができ、前記
複素環式環は窒素、酸素またはスルホキシドもしくはス
ルホンの形態のイオウから選択される他の異種原子を含
有していてもよくかつアルキル基で置換されていてもよ
い)から選択される1または2個の基により置換されて
いるか、あるいは炭素原子2〜4個のアルキルであつ
て、前記アルキルは窒素を含む5員または6員の複素環
式環により置換されており、前記複素環式環は窒素、酸
素またはスルホキシドもしくはスルホンの形態のイオウ
から選択される他の異種原子を含有していてもよくかつ
アルキル基で置換されていてもよく、この複素環式環は
環の炭素原子によりアルキル基へリンク結合されてお
り、ここで上のアルキルが有する置換基の少なくとも1
個は塩を形成することのできる窒素含有置換基であり、
記号nは1または2に等しくそして、特記しないかぎ
り、前述のアルキル基は直鎖状もしくは分枝鎖状であり
かつ1〜10個の炭素原子を含有する、特許請求の範囲
第1項記載のプリスチナマイシンIIBの誘導体、その異
性体またはそれらの混合物、ならびにその酸付加塩。 - 【請求項3】式中、記号Rは炭素原子2〜4個のアルキ
ルを表わし、前記アルキルはフエニル、環原子5〜6個
のシクロアルキルアミノ、環原子5〜6個のN−アルキ
ル−N−シクロアルキルアミノ、炭素原子1〜4個のア
ルキルアミノまたはジアルキルアミノ(この基のアルキ
ル部分は1〜3個の炭素原子を含有するか、あるいはそ
れらが結合する窒素原子と一緒になって、飽和の5員ま
たは6員の複素環式環を形成する)から選択される1ま
たは2個の置換基で置換されているか、あるいは記号R
は窒素を含む5員または6員の複素環式環により置換さ
れており、前記複素環式環は炭素原子1〜4個のアルキ
ル基で置換されていてもよく、ここで上のアルキル鎖が
有する置換基の少なくとも1個は塩を形成することがで
きる窒素含有置換基であり、そしてこのアルキル鎖が有
する置換基の少なくとも1個は1−位置または2−位置
に存在する、特許請求の範囲第1項記載のプリスチナマ
イシンIIBの誘導体、その異性体またはそれらの混合
物、ならびにその酸付加塩。 - 【請求項4】26−(2−ジエチルアミノ−1−メチル
エチル)スルフイニルプリスチナマイシンIIB、である
特許請求の範囲第1項記載のプリスチナマイシンIIBの
誘導体、その異性体またはそれらの混合物、ならびにそ
の酸付加塩。 - 【請求項5】26−[(2R)2−ジメチルアミノブチ
ル]スルフイニルプリスチナマイシンIIB、である特許
請求の範囲第1項記載のプリスチナマイシンIIBの誘導
体、その異性体またはそれらの混合物、ならびにその酸
付加塩。 - 【請求項6】26−(2−ジエチルアミノプロピル)ス
ルフイニルプリスチナマイシンIIB、である特許請求の
範囲第1項記載のプリスチナマイシンIIBの誘導体、そ
の異性体またはそれらの混合物、ならびにその酸付加
塩。 - 【請求項7】26−(2−ジイソプロピルアミノエチ
ル)スルホニルプリスチナマイシンIIB、である特許請
求の範囲第1項記載のプリスチナマイシンIIBの誘導
体、その異性体またはそれらの混合物、ならびにその酸
付加塩。 - 【請求項8】一般式 式中、 −記号Rは窒素を含む4〜7員の複素環式環の基を表わ
し、前記複素環式環の基は窒素、酸素またはスルホキシ
ドもしくはスルホンの形態のイオウから選択される他の
異種原子の1または2個以上を含有していてもよくかつ
アルキル基で置換されていてもよく、あるいは −記号Rは炭素原子2〜4個を有するアルキルを表わ
し、前記アルキルはフエニル、環原子が3〜6個のシク
ロアルキルアミノ、環原子が3〜6個のN−アルキル−
N−シクロアルキルアミノ、アルキルアミノ、ジアルキ
ルアミノおよびジアルキルカルバモイルオキシ基(ジア
ルキルアミノまたはジアルキルカルバモイルオキシ基の
アルキル部分は、それらが結合する窒素原子と一緒にな
つて、結合しもしくは結合せずに飽和もしくは不飽和の
4〜7員の複素環式環を形成することができ、前記複素
環式環は窒素、酸素またはスルホキシドもしくはスルホ
ンの形態のイオウから選択される他の異種原子を含有し
ていてもよくかつアルキル基で置換されていてもよい)
から選択される1または2個の基により置換されている
か、あるいは、炭素原子2〜4個を有するアルキルであ
つて前記アルキルは窒素を含む4〜7員の複素環式環の
1または2個以上により置換されており、前記複素環式
環は窒素、酸素またはスルホキシドもしくはスルホンの
形態のイオウから選択される他の異種原子の1または2
個を含有していてもよくかつアルキル基で置換されてい
てもよく、これらの複素環式環は環の炭素原子によりア
ルキル基にリンク結合されており、ここで上のアルキル
が有する置換基の少なくとも1個は塩を形成することの
できる窒素含有置換基であるか、あるいは[(S)−1
−メチル−2−ピロリジニル]メチル基であり、記号n
は1または2に等しくそして、特記しないかぎり、前述
のアルキル基は直鎖状もしくは分枝鎖状でありかつ1〜
10個の炭素原子を含有する、 に相当するプリスチナマイシンIIBの誘導体、その異性
体またはそれらの混合物、ならびにその酸付加塩の製造
法であって、 一般式 式中、Rは式(I)で定義した通りであり、ここでRが
イオウ含有複素環式環を含有するとき、イオウ原子はサ
ルフアイド、スルホキシドまたはスルホンの形態である
ことができる、 のプリスチナマイシンIIBの誘導体、その塩または保護
された誘導体を酸化し、次いで得られた生成物を、必要
に応じて、その異性体に分割し、適当ならば、保護基を
除去し、そして得られた生成物を、必要に応じて、酸付
加塩に転化することを特徴とする製造法。 - 【請求項9】nが1に等しい式(I)で示される生成物
を得るとき、過カルボン酸または過スルホン酸または無
機過酸から選択される酸化剤を使用する特許請求の範囲
第8項記載の方法。 - 【請求項10】nが2に等しい式(I)で示される生成
物を得るとき、過酸化水素または過酸の存在下の二酸化
セレンを酸化剤として使用する特許請求の範囲第8項記
載の方法。 - 【請求項11】一般式 式中、 −記号Rは窒素を含む4〜7員の複素環式環の基を表わ
し、前記複素環式環の基は窒素、酸素またはスルホキシ
ドもしくはスルホンの形態のイオウから選択される他の
異種原子の1または2個以上を含有していてもよくかつ
アルキル基で置換されていてもよく、あるいは −記号Rは炭素原子2〜4個を有するアルキルを表わ
し、前記アルキルはフエニル、環原子が3〜6個のシク
ロアルキルアミノ、環原子が3〜6個のN−アルキル−
N−シクロアルキルアミノ、アルキルアミノ、ジアルキ
ルアミノおよびジアルキルカルバモイルオキシ基(ジア
ルキルアミノまたはジアルキルカルバモイルオキシ基の
アルキル部分は、それらが結合する窒素原子と一緒にな
つて、結合しもしくは結合せずに飽和もしくは不飽和の
4〜7員の複素環式環を形成することができ、前記複素
環式環は窒素、酸素またはスルホキシドもしくはスルホ
ンの形態のイオウから選択される他の異種原子を含有し
ていてもよくかつアルキル基で置換されていてもよい)
から選択される1または2個の基により置換されている
か、あるいは、炭素原子2〜4個を有するアルキルであ
つて前記アルキルは窒素を含む4〜7員の複素環式環の
1または2個以上により置換されており、前記複素環式
環は窒素、酸素またはスルホキシドもしくはスルホンの
形態のイオウから選択される他の異種原子の1または2
個を含有していてもよくかつアルキル基で置換されてい
てもよく、これらの複素環式環は環の炭素原子によりア
ルキル基にリンク結合されており、ここで上のアルキル
が有する置換基の少なくとも1個は塩を形成することの
できる窒素含有置換基であるか、あるいは[(S)−1
−メチル−2−ピロリジニル]メチル基であり、記号n
は2に等しくそして、特記しないかぎり、前述のアルキ
ル基は直鎖状もしくは分枝鎖状でありかつ1〜10個の
炭素原子を含有する、 に相当するプリスチナマイシンIIBの誘導体、その異性
体またはそれらの混合物、ならびにその酸付加塩の製造
法であって、 上記式のnが1に等しい対応するプリスチナマイシンII
Bの誘導体を酸化し、次いで得られた生成物を、必要に
応じて、その異性体に分割し、そして得られた生成物
を、必要に応じて、酸付加塩に転化することを特徴とす
る製造法。 - 【請求項12】一般式 式中、 −記号Rは窒素を含む4〜7員の複素環式環の基を表わ
し、前記複素環式環の基は窒素、酸素またはスルホキシ
ドもしくはスルホンの形態のイオウから選択される他の
異種原子の1または2個以上を含有していてもよくかつ
アルキル基で置換されていてもよく、あるいは −記号Rは炭素原子2〜4個を有するアルキルを表わ
し、前記アルキルはフエニル、環原子が3〜6個のシク
ロアルキルアミノ、環原子が3〜6個のN−アルキル−
N−シクロアルキルアミノ、アルキルアミノ、ジアルキ
ルアミノおよびジアルキルカルバモイルオキシ基(ジア
ルキルアミノまたはジアルキルカルバモイルオキシ基の
アルキル部分は、それらが結合する窒素原子と一緒にな
つて、結合しもしくは結合せずに飽和もしくは不飽和の
4〜7員の複素環式環を形成することができ、前記複素
環式環は窒素、酸素またはスルホキシドもしくはスルホ
ンの形態のイオウから選択される他の異種原子を含有し
ていてもよくかつアルキル基で置換されていてもよい)
から選択される1または2個の基により置換されている
か、あるいは、炭素原子2〜4個を有するアルキルであ
つて前記アルキルは窒素を含む4〜7員の複素環式環の
1または2個以上により置換されており、前記複素環式
環は窒素、酸素またはスルホキシドもしくはスルホンの
形態のイオウから選択される他の異種原子の1または2
個を含有していてもよくかつアルキル基で置換されてい
てもよく、これらの複素環式環は環の炭素原子によりア
ルキル基にリンク結合されており、ここで上のアルキル
が有する置換基の少なくとも1個は塩を形成することの
できる窒素含有置換基であるか、あるいは[(S)−1
−メチル−2−ピロリジニル]メチル基であり、記号n
は1または2に等しくそして、特記しないかぎり、前述
のアルキル基は直鎖状もしくは分枝鎖状でありかつ1〜
10個の炭素原子を含有する、 のプリスチナマイシンIIBの誘導体、その異性体または
それらの混合物、あるいはその酸付加塩を有効成分とし
て含むバクテリア感染症の処置用製薬学的組成物。 - 【請求項13】適合しうる、製薬学的に許容しうる担体
および/または補助薬をも含有する特許請求の範囲第1
2項記載の製薬学的組成物。
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