SU1540655A3

SU1540655A3 - Способ получени производных пристинамицина П @ в форме изомеров или их смесей, или аддитивных солей с кислотами

Info

Publication number: SU1540655A3
Application number: SU864010148A
Authority: SU
Inventors: Баррьер Жан-Клод; Котрель Клод; Пари Жан-Марк
Original assignee: Рон-Пуленк Санте (Фирма)
Priority date: 1985-01-11
Filing date: 1986-01-10
Publication date: 1990-01-30
Also published as: DK166151C; FR2576022A1; EP0191662B1; KR930003494B1; DK11286D0; FR2576022B1; JPS61165389A; IE58618B1; US4668669A; DE3660258D1; DK11286A; MX9203597A; PT81794B; LV5269A3; FI860117A; ES557521A0; PT81794A; AU5214286A; FI83326B; CA1315474C

Abstract

Изобретение относитс к гетероциклическим соединени м, в частности к получению замещенных в положении 26 группой SR пристинамицина П_в, где R - метилпиперидинил, /1-метил-2-пирролидинил/метил, 2-пиперидиноэтил, /4-метил-1-пиперазинил/ карбонилоксиэтил или группа C₂-C₄-алкил-NR₂R₃ (она может быть замещена метилом, этилом или бензилом)

R₂ и R₃ - (одинаковые или разные) H, C₁-C₁₀-алкил, циклопентил, циклогексил или NR₂R₃-пирролидиновое, имидазольное или морфолиновое кольцо, N=1 или 2, в виде изомеров, или их смесей, или аддитивных солей с кислотами, которые могут найти применение в медицине. Цель - создание новых активных соединение указанного класса. Синтез ведут окислением сульфидпроизводных пристинамицина П_в м-хлорбензойной кислотой или диоксидом селена с последующим выделением целевого продукта в свободном виде, в случае необходимости разделением на изомеры или выделением в виде кислотно-аддитивных солей. 1 табл.

Description

досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30°С, получают твердое вещество светло-желтого цвета, которое перемеиивапт в 10 см3 этилового эфира. Полученное твердое

том сушат при пониженном давлении (90 Па) и температуре 40°С. Получают таким образом 33,6 г 26-(2-диизопро- пиламиноэтил)тиопристинамицина Пь

(изомер А) в виде белых кристаллов с

вещество отдел ют фильтрованием и по- 15 Т.пл. около 122°С.

лучают 0,62 г 26-(2-диизопропиламино- ЯМР-спектр: 1-1,15 (rat, -СН-ь изоэтил )сульфинилпристинамицина Пд (изомер А) в виде желтого порошка с Т.пл. около 155ЧС.

Спектр ЯМР: 0,90-1,15 (mt, -CH5

/СН5 в 32, 31, 30 N - (СНС, ) 1,76

(s, -СНо, в 33); 2,75-3,15 (mt, 7СН2в

сн- 15, -Н4 и -S-CHz-CHj 5 3,81

сп-

8

(з,СН2в 17); 4,76 (d, 5,51 (d, -H0); 6,20 (d, -Н„); 6,48 (m, NH в 8); 8,13 (s, -H 40).

Фракции 35-45 объедин ют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30°С и получают твердое вещество светло- желтого цвета, которое перемешивают в 15 см этилового эфира. Полученное твердое вещество отдел ют фильтрованием и получают 1,07 г 26-(2-диизо- пропиламиноэтил)сульфинилпристинамипропил ); 1,72 (s, -CH3 в 33); 1,80- , 2,20 (mt, -Has, -H«g); 2,50-3 (mt,

СН x -SCHUCH4- NCcfl J (d широкий,

-Наь); 4,74 (s широкий, -H 57); 6,32 (m, -№j); 8,15 (s, -HQO).

2-Диизопропиламиноэтанолтиол может быть получен по известному методу.

25 Пример 2. К раствору 10 г 26-(2-диизопропиламиноэтил)тиопри- стинамицина П & (изомер А) в 300 см- хлороформа добавл ют 1,22 г бикарбоната натри . Охлаждают до -50°С и до30 бавл пт по капл м раствор 2,98 г 98%- нон м-хлорпербензойной кислоты в 100 смэ хлороформа. Смесь перемеиива- ют в течение 2 ч 15 мин при -50 °С, потом добавл ют к ней насыщенный водный раствор бикарбоната натри . После перемешивани в течение 15 мин при 25 С смесь декантируют, затем водную фазу промывают трижды по 200 см3 ди- хлорметана. Органические фазы соеди35

цин П& (изомер Ах 80%, изомер А2.20%)дд н ют, сушат над сульфатом магни , в виде порошка светло-желтого цветафильтруют, потом концентрируют досус Т.пл. около 145°С. ха при пониженном давлении (2,7 кПа)

ЯМР-спектр (изомер ): 1,72 (s,,и температуре 30°С и получают 10,62 г

-СН3 в 33); 2,70-3,15 (mt, CH2 в 15, -Н4, -S-CH -N-CP); 3,81 (s, iCH 5в

itI

ОСН

17); 5,26 (d, -Нв7); 6,46 (d, ); 6,15 (d, -нм ); 8,11 (s, -Heo).

26-(2-Диизопропиламиноэтил)тио пристинамицин Пв может быть получен следующим образом.

К раствору 52 г пристинамицина Пд в смеси 260 см дихлорметана и 520 CNT

метанола добавл ют по капл м в атмо- ,-, После декантации рП водной фазы допо

сфере азота при температуре -30°С 16 г 2-диизопропиламиноэтантиола, растворенного в 30 смэ дихлорметана. Раствор перемешивают в течение 20 ч

д т до 7-8 путем добавлени бикарбоната натри , потом промывают 300 см дихлорметана. Органические фазы соедин ют, промывают дважды

пропил); 1,72 (s, -CH3 в 33); 1,80- 2,20 (mt, -Has, -H«g); 2,50-3 (mt,

СН -SCHUCH4- NCcfl J (d широкий,

-Наь); 4,74 (s широкий, -H 57); 6,32 (m, -№j); 8,15 (s, -HQO).

Пример 2. К раствору 10 г 26-(2-диизопропиламиноэтил)тиопри- стинамицина П & (изомер А) в 300 см- хлороформа добавл ют 1,22 г бикарбоната натри . Охлаждают до -50°С и добавл пт по капл м раствор 2,98 г 98%- нон м-хлорпербензойной кислоты в 100 смэ хлороформа. Смесь перемеиива- ют в течение 2 ч 15 мин при -50 °С, потом добавл ют к ней насыщенный водный раствор бикарбоната натри . После перемешивани в течение 15 мин при 25 С смесь декантируют, затем водную фазу промывают трижды по 200 см3 ди- хлорметана. Органические фазы соеди

продукта в виде беловатого безе. Его раствор ют в 400 см этилацетата,

потом обрабатывают 140 см1 0,1 н.водного раствора сол ной кислоты. После этого рН водного раствора довод т до 4,2 путем добавлени 400 буферно- го раствора с рН 4,2. Водную фазу декантируют , органическую фазу промывают 400 смь буферного раствора с рН 4,2. Водные фазы соедин ют и промывают дважды 150 см1 этилацетлта.

200 см буферного раствора с рН 7,5. Водную фазу промывают 50 см дихлор- метана, потом органические фазы соедин ют , сушат над сульфатом магни , фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30°С, получают 8,04 г светло-желтого твердого вещества, которое перемешивают в 100 смг этилового эфи- ра, отдел ют фильтрованием, потом сушат при пониженном давлении (90 Па) и температуре 40 с. Получают таким образом 7,5 г 2б-(2-диизопропиламино- этил)сульфинилпристинамицина ПЕ (изо- мер А) в виде желтого порошка с Т.пл. около ЯМР характеристики идентичны характеристикам, приведенным в примере 1.

Пример 3. Реакцию провод т по методике, описанной в примере , но исход из 53,2 г 26-(2 диэтилами- ноэтил)тиопристинамицина Пв, 6,25 см трифторуксусной кислоты, 16,4 г /ч- хлорбензойной кислоты. Выполн ют три последовательные очистки методом импульсной хроматографии (элюент : хлороформ-метанол , 90-10 по объему) и ,отбирают фракции 40 см по следующей схеме.

Схема очистки

Часть А (68 г)

Импульсна хроматографи 35 часть В 55 г (фракции 21-60) импульсна хроматографи , часть С часть С&

(фракции 25-35) (фракции 36-60)

10 г18,8 г 40

импулъна Ьхромато- импульсна ,хромаграфи тографи

часть Dчасть Е

(5,58 г)(11,5 г)

амицин Пе может быть получен следу- юцим образом.

К суспензли 13,1 г пристчнамицина Пд в 150 см метанола добавл ют раствор 3,7 г диэтиламиноэтантиол в 15 см метиленхлорида. Полученный раствор перемешивают в течение 18 ч при температуре около 20 С, затем выливают в 1500 см дистиллированной воды; полученную смесь экстрагируют трижды 1000 см3 (общее количество) метиленхлорида. Органические фазы со (фракции 18-30)

(фракции 18-45)45 един ют, сушат над сульфатом магни ,

фильтруют, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С. Полученный остаток считают методом импульсной хроматографии (элюентгхпороформ-метанол, 90-10 по объему); фракции 5-23 концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С и получают 12,4 г 26-(2-диэтиламино- этил)тиопристинамицина П& в виде желтого порошка с Т.пл. около 105°С.

Во всех случа х полученные фракции концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30°С. Часть D перемешивают в 60 смэ этилового эфира.sПолученное твердое щество отдел ют фильтрованием. Получают 5 г 2.6-(2-диэтиламиноэтил)суль- финилпристинамицина Пь (изомер AQ) в виде желтого порошка с Т.пл. около .55

Спектр ЯМР: 1,00-1,14 (mt, -CH3 в 32 + СНЭ цепи); 1,75 (s, -СНъеЗЗ); 2,55-3,20 (пЈ,СНг в 15, -К4,

ю 15

0655

-СН0 О

); 3,82 ( 17);

СН.2

0

4,81 (d, -Н,7); 5,51 (d, -Н,ъ); 6,19 (d, -Н4); 6,46 (dd, iNH в 8); 8,13 (s, -H.

Часть Е перемешивают в 10 см5 этилового эфира. Полученное твердое вещество отдел ют фильтрованием. Получают 10,9 г 26-(2-диэтиламиноэтил) сульфинилпристинамицина Па (изомер А2 60%, изомер AI 15%, изомер В„ 12%, изомер В 13%).

Спектр ЯМР: 1,00-1,14 (mt, -CF ъ в

32и .гСИзЭА,, и Ае); 1,54 (s, -СН«, в 33 В, и В-г); 1 ,68 (s, -СН 3 в

33А4); 1,75 (s, -СН3 в 33 Аа); 2,65- 2,95 (rat, -5(0) СП2СНеКС и НЧА«); 2,55-3,20 (mtjT-CH B 15, -Н, и

-8(0)СНеСНгК А«); 3,77 (АВ предел, СпЧв 17 АО; 3,82 (s, в 17 Аа) ; 4,81 (d, -H/i7 A%); 5,24 и 5,25 (2d,

5 -Н27 А и В,); 5,41 (d И,3 А,); 5,51 (d, -Hrt А2); 5,99 и 6 (2d, -H6 В, и Hfe Eg); 6,11 (d, -Н„ А,); 6,19 (d, Нн А); 6,46 (dd, NH в 8 А2); 6,79 (dd,NH в 8 А,); 7,82 (s, -H2Q

0 В, и Вг)5 8,12 (s, -Hjp A,); 8,13 (s, -%o Аг).

26-(2-Диэтиламиноэтил)тиопристинамицин Пе может быть получен следу- юцим образом.

К суспензли 13,1 г пристчнамицина Пд в 150 см метанола добавл ют раствор 3,7 г диэтиламиноэтантиол в 15 см метиленхлорида. Полученный раствор перемешивают в течение 18 ч при температуре около 20 С, затем выливают в 1500 см дистиллированной воды; полученную смесь экстрагируют трижды 1000 см3 (общее количество) метиленхлорида. Органические фазы соедин ют , сушат над сульфатом магни ,

Спектр ЯМР: 1,05 О, -N(CHЈH3)Z + +-H#); 1,70 (с; -НН)5 1,85-2,15 (ш,

-Н25, -Р2); 2,60 (q, -N(CH2CH$)2);

2,75 (s, -S-CH2CH2-); 2,9 (dd, система ЛВХ, -H,5 ); 3,10 (dd, система АВХ, -Hi5 ); 3,40 (ddd, -Hae); 3,80 (s, -H,7); 4,75 (d, -H21); 5,50(d, -Нй); 6,15 (d, -Ни ); 6,60 (s широкий, /NH в 8); 8,10 (s, -H4C).

Пример 4. По методике, аналогичной методике, описанной в примере 1, но исход из 5,5 г 26-(2- -диметиламиноэтил)тиопристинамицина Пв, 0,67 см3 трифторуксусной кислоты, 1,8 г (U-хлорпербензойной кислоты, по- {сле очистки методом импульсной хрома- ,тографии (элюент:хлороформ-метанол, 90-10 по объему), отбора фракций 30 см и концентрировани досуха фракций 23-40 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30°С получают 0,4 г 26-(2-метиламиноэтил)сульфи- нилпристинамицина П (изомер А2 70%, изомер Л( 15%, изомер В, 77,, изомер В 8%) в виде желтого порошка с т.пл. около 150°С.

Спектр ЯНР (изомер А2): 1,77 (s, -СН3 в 33); 2,41 (s, -М(СН,)г); 2,703 ,20 (mf, -SCH2CH2N , СН2 в 15 и О

); 3,82 (s, ;снг в 17); 4,84 (mt, -Н, и -Нг7); 5,52 (d, -Н ,% ); 6,19 (d, -Н„ ); 6,42 (m, Ш в 8); 8,14 (s, Н20).

26-(2-Длметиламиноэтил)тиопристин- амицин П« может быть получен следующим образом.

По методике, аналогичной методике, описанной в примере 3, по исход из 2,7 г пристинамицина Пд и 0,58 г 2-диметиламиноэтанолтиола после очистки методом импульсной хроматографии (элюент:хлороформ-метанол, 90-10 по объему) и концентрации досуха фракций 11-17 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С получают 1,1 г 26-(2-диметиламииоэтил)тио- пристинамицина П в виде желтого порошка с Т.пл. около 100°С.

Спектр ЯМР: 2,35 (s, 6Н: -N(CH,)g) 2,80 (и, 4И: -S-CH CIl -N); 3,40 (ddd, 1Н: -HЈfc); 4,75 (d, 1Н: -Н ); 8,10 (s, in: -HM).

Пример 5 По методике, аналогичной методике, описанной в примере 2, но исход из 4,7 г 26-( тил-Г1-этил-2-аминоэтил)тиопристина- мицина nfr (изомеры Л 90%, В 10%), 1,22 г бикарбоната натри , 1,41 г М-хлорпербенэойной кислоты (98%),

5 0

5

0

5

после очистки методом импульсной хроматографии (элюент:дихлорметан-мета- нол, 90-10 по объему), отбора фракций 20 см и концентрации досуха фракций 44-52 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30° С получают 2,47 г твердого вещества желтого цвета, которое перемешивают в 50 см3 этилового эфира, отдел ют фильтрованием, сушат при пониженном давлении (90 Па) и температуре 40 С. Таким образом, получают 2,3 г 26-(N- -метил-К-этил-2-аминоэтил)сульфинил- пристинамицина П$ ( изомер А) в виде желтого порошка с Т.пл. около 145°С.

Спектр ЯМР: 1,09 (t, N-CH2 CH,); 1,76 (s, -СИ, в 33); 2,31 (s, 2,54 (mf, ,); 2,80 (mf, - -H4); 2,70-3,10 (mf, -S-CH2-CH2NQ;

0

2,92-3,12 (2dd, CF2 в 15); 3,24 (mf, -H26); 3,82 (s, -C% в 17); 4,82 (s, -P2r); 5,51 (d, -H,, ); 6,40 (dd, -NH в 8); 8,13 (s, -Fao).

26-(N-Meтил-N-этил-2-aминoэтил) тиопристинамицин П (изомеры А 90%, В 10%) может быть получен по методи- ке, аналогичной методике, описанной в примере 1, но исход из Д,11 г пристинамицина ПА н 3,2 г Н-метил-П- -этил-2-аминоэтантиола. После перемешивани в течение 4 сут при -20 С и очистки методом импульсной хроматографии (элюент:хлороформ-метанол,90-1 О по объему),отбора фракций 80 см и концентрации досуха фракций 25-48 при пониженном давлении(2,7 кП) и температуре 30 С получают 4,75 г твердого вещества елтого цвета, которое сушат при пониженном давлении (90 кПа) и температуре 40аС. аот таким образом 4,7 г 26-(К-метил-Г1- -этил-2-аминоэтил)тнопристинамицчна П& (изомеры А 90%, В 10%) в виде желтого порошка с Т.пл. около 140°С.

Спектр ЯМР: 1,1 (mf, ,); 1,73 (s, CH в 33); 2,30 (s,N-CH,); 2,45- 2,6 (mf, N-CH2CHj); 2,68-2,78 (2mf, -S-CH2CH2NC); 2,78 (mf, -H+); 2,90 n 3,12 (2dd, -CH4- в 15); 3,40 (d, -Hzj 3,83 (s, -CH2- в 17); 4,76 (s, -ц2,); 5,48 (d, -Fn); 6,14 (d, -Hu ); b,V (mf, NH в 8); 8,11 (s, -H20).

Н-Метил-К-этил-2-аминоэтлнтнол может быть получен по известному мегоду , исход из 25 г М-метпл-Ц-этилл-ч-;- на и 43,7 г этилеНтиокарбонпта. Посчо

111540655

дистилл ции получают 1,3 г N-метил-

12

дистилл ции получают 1,J г N-метил- 7 801

-№-этил-2-аминоэтантиола в виде бес- нгт каждого изомера); Q JQJ (2 s,

цветной жидкости, т.кип, (6,7 кПа),н. . каждого ИЗОмеРа).

52°С.

С

Пример 6. По методике, анаПример 7. По методике, аналогичной методике, описанной в при- логичной методике, описанной в при- мере , по исход из р (26-2-ди- мере 1, но исход из 9,8 г 26-(3-диэтиламинопропил )тиопристинамицина П„, 0,72 см трифторуксусной кислоты и

этиламинопропил)тиопристинамицина П„, 0,72 см трифторуксусной кислоты и

метиламинопропил)тиопристинамицина Пд

(изомеры А/В 50:50), 1,18 см3 три- ,0 ,9 г щ-хпорпербензойной кислоты пофторуксусной кислоты, 3,1 г гы-хлорпербензойной кислоты, после очистки

методом импульсной хроматографии

(элюент:хлороформ-метанол, 80-20 по

2

еле очистки методом импульсной хроматографии (элюент:хлороформ-метанол, 90-10 по объему), отбора фракций

. „ „ 260 см и концентрации досуха фракций

объему), отбора фракции 15 см и кон-15 д при пониженном давлении (2,7 кПа)

центрации досуха фракции 53-75 прии температуре получают 0,99 г

пониженном давлении (2,7 кПа) и тем-26-(2-диэтиламинопропил)сульфинилприпературе 30 С получают 1,6 г 26-(3-стинамицина Пй (изомер Аа) в виде -диметиламинопропил)сульфшшлпристина- желтого порошка с Т.пл. около 150QC.

мицина Ilg ( смесь изомеров) в виде жел-20 i

того порошка с Т.пл. около 165°С.Спектр ЯМР: 1,03-1,20 (mf,

Спектр ЯМР (смесь изомеров типа СН2-СН(СН)N(CH2CH3) и СН3 в 32);

, В2 35% и В а 1,53 (а, -СН3 в 33 В4 и В,); 1,75 (s, -CP в 33 Ае)| 2,26, 2,28 и 2,32 (3 s, NCH3 3 изомеров); 3,82 (s, CF2 в 17 Аг); 3,70 и 3,88 (2d, CH2 в 17 В,); 3,69 и 3,91 (2 d, CH4 в 17 В2); 4,76 (d, ,); 5,25 (dy -H27 В,);

1,76 (s, -CF в 33); 3,82 (s,

;сн„

в 17); 4,79 (m -H27 ); 5,53 (d, -H4-); 25 6,20 (d, -Н„); 6,42 (m,NH в 8); 8,13 (s, ).

После концентрации досуха фракций 23-25 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30°С получа5 ,50 (d, -Н, Аг); 7,63 (mf, NH в 30 ют 0,64 г 26-(2-диэтиламинопропил) 8 В ); 7,74 (mf, Ш В 8 В ); 7,82сульфинилпристинамицина Н8 (изомер

(з, -Нго Вг и В,); 8,14 (s, -Нго А4). 26-(3-Диметиламинопропил)тиоприА ) в виде желтого порошка с Т.пл. около 160-170°С.

Спектр ЯМР: 1,14 (mf , -N(CH4CF) ; дующим образом.1,24 (d широкий, CH -CH-tO; 1,73

По методике, аналогичной методике, i(s, -CF5 в 33); 3,81 (АИ предел, описанной в примере 3, но исход изРСН в 17); 5,28 (d, 5,43

5,25 г пристинамицина Пд и 1,3 r (d, -Н ); 6,15 (d, -Н„ ); 6,88 (т,

3-диметиламинопропантиола, после очи- щ в о); 8,10 (и, Н-0). стки методом импульсной хроматографии 4Q26-(2-Диэтиламинопротш)тиопри (элюент:хлороформ-метанол,90-10 по . стинамицин П0 мокет быть получен сле- объему) и концентрации досуха фракций дующим образом, 6-29 при пониженном давлении (2,7 кПа)По методике, аналогичной методике,

стинамицин Пр может быть получен слеи температуре 30 С получают 3,3 г

приведенной в примере 3, но исход

2б-(3-диметиламинопропил)тиопристина- 4j из 3,15 г пристинамицина П. и 1,8 г мицина П в виде желтого порошка с2-диэтиламинопропантиола, после очиТ .пл. около 100 С,стки импульсной хроматографией (элюСпектр ЯМР: 1,50 (s, ЗЦхО,5: -Н ент:метиленхлорид-метакол, 90-10 по

1-й изомер); 1,70 (s, 3HxO,5: -Н объему), отбора фракций 20 см и кон2-й изомер) 1,80 (m, 2H: -5CHfCH2- 50 центрации досуха фракций 3-5 при по- : 2,20 (s, 6HxO,5:ндасенном давлении (2,7 кПа) и темпе-N (CH) 1-й изомер); 2,25 (s, 6HxO,5: ратуре 30°С получают 1,4 г 26-(2-ди- -N(CH) 2-й изомер); 2,40 (m, 2H:этиламинопропил)тиопристинлмицина П

в виде желтого порошка с Т.пл. около

-СНЈ-СН2-СН.Ю ; 2,70 (m, 2H:в

. п г-155

3 35 -СНг-СН -СНгКО; 3 45J 2 т Hs И

казт дого изомера); /, 7ПГ (2 d, 1H:

26

9Н; -Н„Спектр ЯМР: 1 (п, -N(CF2CHj)2 ); 2,50 (m, 6F: -S-CЈ1.-CH-N(Q42CH)i); 3,30 (m, IH:

12

Пример 7. По методике, аналогичной методике, описанной в при- мере , по исход из р (26-2-ди-

,9 г щ-хпорпербензойной кислоты по СН2-СН (СН)N(CH2CH3) и СН3 в 32);

1,76 (s, -CF в 33); 3,82 (s,

;сн„

в 17); 4,79 (m -H27 ); 5,53 (d, -H4-); 6,20 (d, -Н„); 6,42 (m,NH в 8); 8,13 (s, ).

После концентрации досуха фракций 23-25 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30°С получают 0,64 г 26-(2-диэтиламинопропил) сульфинилпристинамицина Н8 (изомер

приведенной в примере 3, но исход

-Н24); 4,70 (d, 1H: -И27); 8,12 (s, 1И: -Hto.

2-Диэтиламинопропантиол может быть получен следующим образом.с

К раствору 29,5 г дйхлоргидрата в-З-изотиоуреидо-2-диэтиламинопропа- на в 150 см дистиллированной воды добавл ют 25 см 10 н ..водного раствора едкого натра. Смесь нагревают при ю 100 С в течение 1 ч, охлаждают до 20 С, довод т рН до 9 путем добавлени 8 см 12 н.водного раствора сол ной кислоты, затем экстрагируют

гот при 200°С раствор 66 г этил-2-ди этиламинопропионата в 330 см этило вого эфира. Реакцию поддерживают пр 35°С в течение 5 ч, затем температу ру понижают до О С. После этого добавл ют по капл м при ОС 12,4 см воды, перемешивают в течение 30 ми затем смесь фильтруют через пористо стекло и промывают этиловым эфиром Эфирную фазу сушат над карбонатом кали , фильтруют, потом концентриру досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С. Полу

трижды 100 смэ этилового эфира. Эфир (5 ют 43,8 г желтой жидкости, которую

ные фазы соедин ют, сушат над карбонатом кали , фильтруют, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30°С. Смесь очищают дистилл цией. Получают 5,8 г 2-диэтиламино-1-пропантиола в виде бесцветной жидкости. Т.кип. (2,7 кПа) 78°С.

Дихлоргидрат s-1-изотиуреидо-2-ди- этиламинопропана может быть получен следующим образом.

К раствору 41 г хлоргидрата 1- -хлор-2-диэтиламинопропана в 200 см диметилформамида прибавл ют 16,7 г тиомочевины. Смесь нагревают при 100 С в течение 30 мин, затем охлаждают до 20°С. Образовавшийс белый осадок отдел ют фильтрованием, промывают трижд ы 20 см диметилформамида, потом трижды 20 CMJ этилового эфира. Получают 29,6 г дихлоргидрата а-1- -изотиоуреидо-2-диэтиламинопропана в виде белых кристаллов с Т.пл. 247 - 249° С.

20

25

30

35

раствор ют в 200 смэ ацетона, пото добавл ют 78 см 4,5 н.раствора га образного хлористого водорода в эт ловом эфире. Кристаллизуетс хлорг рат 2-диэтиламинопропанола. После фильтровани получают 45,2 г белых кристаллов с Т.пл. 97-100 С.

Пример 8. По методике, а логичной методике, описанной в при ре 2, но исход из 4 г 26-(2-диэти аминопропил)тиопристинамицина П„(и мер А , 1,16 г 98%-ной Ш-хлорпербе зойной кислоты и 1 г твердого бика боната натри , после очистки метод импульсной хроматографии (элюентгх роформ-метанол 93-7 по объему), ко центрации досуха фракции 21-48 при пониженном давленги (2,7 кПа) и те пературе и отбора фракций 25 получают 2,69 г 26-(2-диэтиламиноп пил)сульфинилпристинамицина П (из меры Лг) в виде желтого порошка с рактеристиками, идентичными характ ристикам продукта, полученного в п мере 7.

Хлоргидрат 1-хлор-2-диэтиламино- пропана может быть получен следующим образом.

К 100 см тионилхлорида добавл ют в течение 15 мин 45,2 г хлоргидрата 2-диэтиламипопропанола, затем нагревают до 80 С. После перемешивани в течение 2 ч избыток тионилхлорида отгон ют и остаток раствор ют в 200 см этилового эфира. Кристаллизуетс хлоргидрат 1-хлор-2-диэтиламино- пропана. После фильтровани получают 48,2 г белых кристаллов с Т.пл. П2°С.

Хлоргидрат 2-диэтиламинопропанола- может быть получен следующим образом .

В атмосфере азота к суспензии 10,6 г литийалюминиевого гидрата в 1 л этилового эфира медленно добавл

гот при 200°С раствор 66 г этил-2-ди- этиламинопропионата в 330 см этилового эфира. Реакцию поддерживают при 35°С в течение 5 ч, затем температуру понижают до О С. После этого добавл ют по капл м при ОС 12,4 см воды, перемешивают в течение 30 мин, затем смесь фильтруют через пористое стекло и промывают этиловым эфиром. Эфирную фазу сушат над карбонатом кали , фильтруют, потом концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С. Получают 43,8 г желтой жидкости, которую

5 ют 43,8 г желтой жидкости, которую

0

5

0

5

0

д

5

раствор ют в 200 смэ ацетона, потом добавл ют 78 см 4,5 н.раствора газообразного хлористого водорода в этиловом эфире. Кристаллизуетс хлоргидрат 2-диэтиламинопропанола. После фильтровани получают 45,2 г белых кристаллов с Т.пл. 97-100 С.

Пример 8. По методике, аналогичной методике, описанной в примере 2, но исход из 4 г 26-(2-диэтил- аминопропил)тиопристинамицина П„(изомер А , 1,16 г 98%-ной Ш-хлорпербен- зойной кислоты и 1 г твердого бикарбоната натри , после очистки методом импульсной хроматографии (элюентгхло- роформ-метанол 93-7 по объему), концентрации досуха фракции 21-48 при пониженном давленги (2,7 кПа) и температуре и отбора фракций 25 см получают 2,69 г 26-(2-диэтиламинопро- пил)сульфинилпристинамицина П (изомеры Лг) в виде желтого порошка с характеристиками , идентичными характеристикам продукта, полученного в примере 7.

26-(2-Диэтиламинопропил)тиопристи- намицин П (изомер А) может быть получен по методике, аналогичной мето- - дике, описанной в примере 1, чо исхо- 5 д из 15 г пристинамицина Нд и 4,62 г 2-диэтиламинопропантиола. После очистки методом импульсной хроматографии (элюент:хлороформ-метанол, 90-10 по объему), концентрации досуха фракций 27-52 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С и отбора

фракций 40 см3 получают 60 см этилового эфира, фильтруют, затем сушат Получают 8,2 г 26-(2-диэтиламинопро- пил)тиопристинамицина П& (изомер А) в виде светло-желтого порошка с Т.пл. около 122°С,

Спектр ЯМР:.1-1,15 (mf, -СН3 этил + + CHS- pK-N(CftHe)i); 5,70 (s, -СИ, в

-СН&-СНе 33); 2,35-2,60 (mf, - N

2,50-3,10 (mf, -SCR4CH-); 2,75 (mf, -H4); 2,89 и 3,05 (2 dd1

2,92 и 3,08 (2 ddj :СНг в 15) 3,30 (mf

3,37 (mf

4,69

4,71

6,13

6J4

t ji

t .

d d)H

(dj

H,.); 3,80 (s, -CH2 в 17

гч); 5,45 (d, -H,$ ); 6,4-6,0 (mf, NH

(dd| -V (S

}

2-Диэтиламинопропантиол может быть получен по способу, описанному в примере 7.

Пример 9. По методике, ана20 торое кристаллизуют из 30 см ацетонитрила . После фильтровани и сушки получают 5,91 г 26-(I-диэтиламино-2- -пропил)тиопристинамицина П. (изоме-ры А) в виде белых кристаллов с Т.пл.

логичной методике, описанной в приме- j$ 1Чб°г

ре 2, исход из 4,58 г 26-(1-диэтил- амино-2-пропил)тиопристинамицина П (изомеры А), 1,29 г ft-хлорпербензой- ной кислоты (98%-най) и 1,14 г твердого бикарбоната натри после очистки

Спектр ЯМР: -К(СНгСН,)г);

сн3-сн-сн21гО;

0,9-1,10 (mf, 1,33-1,37 (2 d,

методом импульсной хроматографии (элюент:хлороформ-метанол, 97-3 по объему), отбора фракций 20 см8 и концентрации досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С соответственно фракций 59-77 и 79-97 получают из фракций 79-97 1,47 г 26- -(1-диэтиламино-2-пропил)сульфш1ил- пристинамицин П первый изомер) в виде твердого вещества светло-желтого цвета с Т.пл. около 132°С.

Спектр ЯМР: 1,02 (t, -ОТз этил); 1,34 (d, CH3-CH-CH2N(C2HS)4); 1,72 (в, -CHS в 33); 2,5-2,7 (mf,

СН4- -CHa-N ); 2,77 (mf, -H4);

30

2,4-2,65 (mf,

1,7 (s, -CH в 33);

)J 2,76

-CHt-снг40

ш2 ,97

2,87 и 3,09 (2 dd,CH2 в 15); (mf, -S-СНО; 3,72 (mf, -Hw)j

О

3,80 (s,CH2 в 17); 4,92 (mf, ); 5,43 (d, -Н„); 6,15 (d, -Н„ ); 6,72 (dd,NH в 8); 8,06 (s, -Нго).

Из фракций 59-77 получают 1,07 г 26-(1-диэтиламино-2-пропил)сульфинил- пристинамицин П (второй изомер) в виде светло-желтого твердого вещества с Т.пл. 128°С.

(mf, -1Ц); 3 (mf, -S-CHi); 2,9 и 3,1

(2 dd, tsCHj, в 15); 3,52 (mf, -HM);

3,81 (s. 17); 4,78 (d, -Ht7);

35 5,46 (d, -H2,); 6,14 (d, -HH); 6,40

(mf, NH в 8); 8,09 и 8,10 (2 s, -H-J . I

1-Диэтиламино-2-пропантиол может быть получен по известной методике.

Пример iO. По методике, аналогичной методике, описанной в примере 2, но исход из 1,7 г -диметиламинобутил-2 (R)J тиопристи- нимицина Па (изомер А), 0,50 г би- .г карбоната натри и 0,45 г 98%-ной (ll-хлорпербензойной кислоты, после очистки методом импульсной хроматографии (элюент:этилацетат-метанол} 85-15 по объему) и концентрации до- го суха фракций 35-58 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С получают i,1 г твердого вещества белого цвета,которое перемешивают в 30 смэ этилового эфира. После фильтровани и сушки получают 0,95 г 26- - 2-диметиламинобутил-2(Е) сульфинил- пристинамицина П. (изомер А2) в виде твердого вещества бепого цвета с Т.пл. около 126 С.

:

Спектр ЯМР: 1,72 (s, СИ, в 33); 3,4 (mf, -Н); 3,79 (s.CH в 17); 4,74 (mf, -H21); 5,48 (d, -H«); 6,18,

5 (d, -Ни ); 6,80 (mf, в 8); 8,09 (s, -HM).

26-(1-Диэтиламино-2-пропил)тиопри- стинамицин П (изомеры А) может быть получен по методике, аналогичной мето Ю Дике, приведенной в примере 1, но исход из 13 г пристинамицина П. и 4 г 1-диэтиламино-2-пропантиола. После очистки методом импульсной хроматографии (элюент:хлороформ-метанол,

15 90-10 по объему) и концентрации досуха фракций 46-55 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30еС с отбором фракций 50 см получают 8 г бледно-желтого твердого вещества, ко20 торое кристаллизуют из 30 см ацетоСпектр ЯМР: -К(СНгСН,)г);

сн3-сн-сн21гО;

0,9-1,10 (mf, 1,33-1,37 (2 d,

2,4-2,65 (mf,

1,7 (s, -CH в 33);

)J 2,76

-CHt-снг0

(mf, -1Ц); 3 (mf, -S-CHi); 2,9 и 3,1

(2 dd, tsCHj, в 15); 3,52 (mf, -HM);

3,81 (s. 17); 4,78 (d, -Ht7);

5 5,46 (d, -H2,); 6,14 (d, -HH); 6,40

(mf, NH в 8); 8,09 и 8,10 (2 s, -H-J . I

Пример iO. По методике, аналогичной методике, описанной в примере 2, но исход из 1,7 г -диметиламинобутил-2 (R)J тиопристи- нимицина Па (изомер А), 0,50 г би- г карбоната натри и 0,45 г 98%-ной (ll-хлорпербензойной кислоты, после очистки методом импульсной хроматографии (элюент:этилацетат-метанол} 85-15 по объему) и концентрации до- о суха фракций 35-58 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С получают i,1 г твердого вещества белого цвета,которое перемешивают в 30 смэ этилового эфира. После фильтровани и сушки получают 0,95 г 26- - 2-диметиламинобутил-2(Е) сульфинил- пристинамицина П. (изомер А2) в виде твердого вещества бепого цвета с Т.пл. около 126 С.

Спектр ЯМР: 1 (mf, N-pH-CH2-CH,)5 1,45-1,75 (mf, N-CH-CHjiCH, ); 1,78 (s, -CH, в 33); 2,50-3,05 (mf, -S-CP2-CHC и -Н4); 2,93 и 3,14

О

(2 dd,CH2 в 15); 3,31 (mf, -Htt); 3,84 (s,CH2 в 17); 4,84 (d, -H2, ); 5,51 (d, -Н„); 6,19 (d, -н„ ); 6,30 (dd,NH в 8); 8,15 (s, -И).

26- 2-Диметиламинобутил-2-(К)1 тио- пристинамицин П(, (изомер А) может быть получен по методике, аналогичной методике, описанной в примере 1, но исход из 8 г пристинамицина Пд и 2,3 г 2-диметиламинобутантиола-2(R). После очистки методом импульсной хроматографии (элюент:дихлорметан-мета- нол, 90-10 по объему) и концентрации досуха фракций 36-55 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30еС получают 3 г 26-Ј2-диметиламинобутил- -2(К)}тиопристинамицина П (изомер А) в виде светло-желтого вещества с Т.пл около .

После кристаллизации 0,9 г этого продукта из 5 см ацетонитрила получают , после отделени Фильтрованием, 0,2 г 26- 2-диметиламинобутил-2 (Р) тиопристипамицина Пв (изомер А) в ви де белых кристаллов с Т.пл. 122°С.

Спектр ЯМР: 1 (nf, N-CH-CHj-CF,); 1,4-1,7 (mf, N-CH-CFgCITj); 1,72 (s, -CH3 в 33); 3,20 (s, -N(CH,)t); 2,5-2,85 (mf, -5-СН2-СНП и H4); 2,93 и 3,10 (2 dd, CF2 в 15); 3,34 (d широкий, -Нгб); 3,83 (s,CP2 в 17); 4,76 (s пирокий, -Нгт); 5,48 (d, -И„); 6,14 (d, -н„ ); 6,26 (dd, NH в 3); 8,13 (s, -Нм).

2-Диметиламинобутандиол-(К) может быть получен по методике, аналогичной методике, описанной ниже в примере 11 исход из 52,4 г трифенилфосфина, 40 см диизопропилзодикарбоксилата, 12 г 2-диметиламинобутанола (R) и 15,2 см тиолуксусной кислоты (в этом случае промежуточный триэфир гидроли- зуетс непосредственно во врем хроматографии на силикагеле).

После очистки методом импульсной хроматографии (элюент:дихлорметан - 1000 см , затем дихлорметан-метанол, 85-15 по объему , - 2000 см, потом дихлорметан-метанол, 80-20 по объему- 4000 смэ), отбора фракций 100 см и концентрации досуха при пониженном давлении фракций 42-60 получают 14 г

,10

15

20

5

- й - ) .25

;

1,

30

35

40

45

50

55

лселтого масла, которое очицают дистилл цией . Получают таким образом 2,4 г 2-диметиламинобутандиола (R) в виде бесцветной жидкости. Т.кип. (4 кПа) 70-75°С.

Пример 11. По методике, аналогичной методике, описанной в примере 2, но с применением 2,67 г -диметиламино-3 фенилпропил-2-(зУ тио- пристинамицина Пр (изомер А), 0,7 г бикарбоната натри и 0,7 г 98%-ной М-хлорпербензойной кислоты, после очистки методом импульсной хроматографии (элюент:хлороформ-метанол, 90-10 по объему), отбора фракций 20 см и концентрации досуха фракций 19-23 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30°С получают 1,3 г светло- желтого твердого вещества, которое перемешивают в 50 см этилового эфира , отдел ют фильтрованием и получают 1,18 г 26- 2-диметиламино-З-фенилпро- пил-2(з) сульфинилпристинамицина П (изомер А.,) в виде светло-желтого

О

твердого вещества с Т.пл. около 150 С. Спектр ЯМР (400 МГц, CDC1,): 1,73

(s, -СИ, в 33); 2,4-2,6 (mfl 2,8-3,15 (mfj

- S - CRjC ); 2,44 (s, -N(CH,)

О Нг

2,77 (mf, -H4); 2,89 и 3,1 (2 dd, CH2 в 15); 3,18 (mf, -H2S); 3,82

(s,CHaB 17); 4,68 (d, -H2t); 5,51

(d, -Ho); 6,19 (d, -HM); 6,50 (dd, NH в 8); 7,18 (d, -H в 0-фенила); 7,23 (t, -H в Л-фенила); 7,3 (t, -H

в |Vi-фенила); 8,13 (s, -Нт.0 ).

Получают 1%-ный водный раствор 26- 2-диметиламино-3-фенилпропил-2(8) сульфинилпристннамицина П {изомер А) из следующих ингредиентов: продукт 30 мг; 0,1 н.сол на кислота 0,45 см, дистиллированна вода до 3 см .

26- 2-Диметиламино-3-6енилпропил -2(s)J тиопристинамицин П& (изомер А) может быть получен по методике, аналогичной методике, описанной в примере 1 дл получени исходного веиества но из 7,13 г пристинамицина Пд и ,2,65 г 2-диметиламино-З-фенилпропан- тиола (s), и после очистки методом .импульсной хроматографии (элюент:этил- ,ацетат-метанол, 80-20 по объему), отбора фракций 60 см и концентрации досуха фракций 33-43 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С

получают 4,6 г светло-желтого твердого вещества, которое перемешивают в 50 см этилового эфира, фильтруют, потом сушат при пониженном давлении (90 Па) и температуре 45 С. Получают таким образом 3,6 г 26-|,2-диметил- амино-3-фенилпропан 2(8)}тиопристина- мицина П в (изомер А) в виде бледно- желтого порошка с Т.пл. около IЮ°С. Спектр ЯМР: 1,69 (s, -CH, в 33); 2,38 (з, -МСН,); 2,35-3,05 (mf,

Н -8СНг-С-С%); 2,73 (mt, -H4); 2,89

Я

и 3,10 (2 dd, в 15); 3,26 (о широкий, -Н); 3,81 (д,СНг в 17); 4,68 (s широкий, -Нэт); 5,47 (d, -Нв); 6,12 (d, -H4, ); 6,27 (mf,NH в 8); 7,18 (d, -Н в 0-фенила); 7,21 (t, -H в п-фенила); 7,30 (t, -H в М-фенила); 8,11 (s, -Hto)

2-Диметиламино-2-фенилпропантиол (s) может быть получен следующим образом .

К раствору 20 г 2-диметиламино-3- -фенилпропантиолацетата (s) (неочи- щенного) в 50 см метанола добавл ют в атмосфере азота 0,2 г метилата натри и нагревают с рефлюкеом в течение 2 ч. Затем смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30° С и получают жидкость, которую очищают дистилл цией . Получают 2,4 г 2-диметилами- но-3-фенилпропантиола (s) в виде бесцветной жидкости, т.кип. (14 Па) 95 C которую используют как таковую дл следующей реакции.

2-Диметиламино-З-фенилпропантиол- ацетат (s) может быть получен следующим образом.

В атмосфере азота при О С добавл ют 41,97 г трифенилфосфина к 310 см тетрагидрофурана, затем добавл ют по капл м 31,5 см диизопропилаэодикар- боксилата и перемешивают в течение 30 мин при 0°С. К полученной белой суспензии добавл ют по капл м смесь 15 г 2-диметиламино-З-фенилпропанола (з) и 11,44 см тиолуксусной кислоту, растворенной в 160 см тетрагидрофурана . После перемешивани в течение ,1 ч при 0°С и в течение 1 ч 30 мин при 25еС смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и

0

5

о 5

0 Q

5

температуре . К полученному маслу добавл ют 190 см метанола, выпадающее в осадок твердое вещество белого цвета отдел ют фильтрованием и фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С. Затем остаток перемешивают с 200 см изопропидококсида, выпадающее в осадок твердое вещество белого цвета снова отдел ют фильтрованием и фильтрат концентрируют, получают 45 г желтого масла, которое очищают методом импульсной хроматографии (элюентгдихлорметан-метанол, 90-10 по объему), и собирают фракции 100 см . После концентрации досуха фракций 37-55 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30еС получают 10,4 г 2-диметиламино-З-фенилпро- пантиолацетата (s) в виде масла желто-оранжевого цвета (содержащего три- фенилфосфиноксид).

Пример 12. Примен методику , аналогичную методике, описанной в примере 1, но исход из 12,5 г 26- (1-пирролидинил)этил тиопристина- мицина Пй (изомер А 90%), 1,47 см трифторуксусиой кислоты, 3,86 гы- хлорпербензонной кислоты, после очистки методом импульсной хроматографии (элюент:хлороформ-метанол, 85-15 по объему), отбора фракций 30 см и концентрации досуха фракций 18-25 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30°С получают 3,9 г -(1-пирролидинилэтил сульфинилпристи - намицина П&(изомеры А 60%, Аг 25%, В 15%) в виде желтого порошка с Т.пл. около 175ЙС.Спектр ЯМР (изомер А ) : 1,74 (s,

СН20

5

-СН,в 33); 2,62 (mf, -N

);

-сн42 ,70-3,20 (mf,:sCHa в 15, -S-CHaCHtN:T, -H4); 3,81 (8 СНав17);

О

5,28 (s широкий, -Н27); 5,45 (d, - -Н ); 6,14 (d, -H(, ); 6,58 (mf.NH в 8); 8,12 (s, -Htt).

После концентрации досуха фракций 26-43 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30°С получают 4,36 г (1-пирролидинил)этил сульфинилпристинамицина П6 (изомер А4

75%, изомер А, 5%, изомер В, изомер Вг 10%) с Т.пл. около

в

виде желтого 45°С.

10%, порошка

Спектр ЯМР (изомер Лг): 1,76 (s, -СН, в 33); 1,82 (m,CH2 в -3 и -4 пирролйдинила); 3,63 (mf -N-CH2-)

СН2-

2,85-3,20 (mt, -S-CU -CH и СНг в 15); 3,82 (s, в 17); 4,84 (dd, -Н3 + d, -H27); 5,51 (d, -H13); 6,18 (d, -Н„ ); 6,47 (nf.HH в 8); 8,13 О, -Нм).

(1-Пирролидинил)этил тиопри- стииамицин Пв может быть получен следующим образом.

Примен методику, аналогичную ме- тодике, описанной в примере 3, но исход из 5,25 г пристинамицина Пд и 1,7 г 2-(1-пирролидинилэтантиола), после очистки методом импульсной хроматографии (элюент:хлороформ-метанол, 95-5 по объему) и концентрации досуха фракций 19-60 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С получают 3,9 г 26- 2-(1-пирролиди- iнил)этил тиопристинамицина П. в виде желтого порошка с Т.пл. около .

Спектр ЯМР: 1,90 (mf, 4Н:

-tf

снг

СН,

2,50-2,80 (п, 611:

н,с

-s-cH2cH2n jг );

3,40 (d, 1H: -Н); 4,75 (d, 1H: -Нгт); 8,10 (s, 1H: H2o).

Пример 13. Примен методику , аналогичную методике, описанной в примере 1, но исход из 6 г 26-(2- -пиперидиноэтил)тиогфистинамицина П (изомер Л), 0,69 см трис торуксусной кислоты и 1,82 г 85%-ной Ц| -хлорпер- бензойной кислоты, после очистки методом импульсной хроматографии (элю- еит:хлороформ-метанол, 85-15 по объему ), отбора фракций 20 см и концентрации досуха фракций 52-105 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С получают 4,7 г твердого вещества желтого цвета, которое снова очищают методом импульсной хроматографии (элюент:хлороформмета ол, 85-15 по объему) и отбирают фракции

5 см . После концентрации фракций 9299 при пониженном давлении(2,7 кПа и температуре 30 С получают 1,83 г твердого вещества желтого цвета, которое перемещают в 20 см3 этилового

22

эфира, отдел ют фильтрованием, затем сушат при пониженном давлении (90 Па) и температуре 30 С. Получают таким образом 1,51 г 26-(2-пиперидиноэтил) тиопристннамицина П. (изомеры А4 90%, А 10%) в виде желтого порошка с Т.пл. около 162°С.

Спектр ЯМР (400 МГц, CDC1,): 1,52

(tnf.);

/-СН2 v -V )

ч-ш, /

СН2 ч 1,78

сн.

2,64 (mf, -N

; 2,80 (mf,

СН

20 25

30

35

40

4j

50

55

-Н4); 2,85-3,25 (mf: -S-CI -CH -N - );

О

2, и 3,15 (2 dd,CH2 в 15); 3,20 (mf, -Нг6); 3,83 (в,СНг в 17); 4,92 (d, -Н„); 5,54 (d, -Hn ); 6,24 (d, -Н„); 6,70 (mf.NH в 8); 8, 14 (s, -H2(j)«

После концентрации досуха Лракций 100-140 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 309С получают 2,11 г твердого вещества желтого цвета , которое перемешивают в 20 см этилового эфира, отдел ют фильтрованием , затем сушат при пониженном давлении (90 Па) и температуре 30 С. Получают 1,75 г 26-(2-пнперидиноэтил) иопристинамииина П (изомеры А 50%, А 50%) в виде желтого порошка с Т.пл. около 152е С.

Спектр ЯМР: 1,74 (s, -CH в 33 изомер А,,); 1,78 (s, -С1Ц в 33 изомер А); 3,20 (mf, Н24 изомер А); 3,46- (mf, HjЈ изомер А.); 3,82 (АВ предел, :СНг в 17 изомер А,); 3,83 (з,СЕг в 17 изомер А4); 4,90 (d, -H изомер Аг); 5,30 (s, -Н47 изомер А,); 5,52 (d, -Н,} изомер А«); 5,54 (d, -Hw изомер А); 6,60 (dd, -H5 изомер А4); 6,70 (dd, -Es изомер А(); 8,14 (s, -Hjo изомеров Ag и А. ).

26-(2-Пиперидиноэткл)тиопристннами- цин П (изомер А) может быть получен следующим образом.

fleficTBvn по методике, аналогичной методике, описанной в примере 1, но исход из 11,8 г пристинамицина П и 3,58 г 2-пиперндиноэтантиола, после очистки методом импульсной хромп23154065524

тографии (элюент:хлороформ-метанол, 2СНг в 17); 4,53 (dd, - CF4);

,4,77 (d, -Н„); 5,52 (d, -H,3)5 6,16

(d, -H,( ); 6,46 (dd.SKH в 8); 7,12 5 (s, -y - - N ); 7,69 (s, - CH N-); 8,16 (s, -H,).

85-15 по объему), отбора фракций 60 см и концентрации досуха фракций 24-31 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30еС получают 8,3 г 26-(2-пиперидиноэтил)тиопристи- намицина Ilg ( изомер А) в виде светло- желтого порошка с Т.ПГЕ, около 120°С. k Спектр ЯМР: 1,08 (d, -C1I., в 32);

1,40-1,60 (mf, 1,60ftfO i

26-12-(1-Имидазолил)этил тиопри- стинамицин Пц может быть получен спо собом, аналогичным способу, описанно- Ю му в примере 3, но исход из 14,35 г пристинамицина Пд и 3,5 г 2-(I-имида золил )этантиола. После перемешивани в течение 18 ч при 20 С, очистки методом импульсной хроматографии (элю- $ 15 ент:этилацетат-метанол, 80-20 по объему ) и концентрации досуха фракций 34-59 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30°С получают твердое вещество желтого цвета, кото (mf, N

Cll

у ); 1,73 (s, -CH

Clb

в 33); 2,45-2,90 (mf, -8-СНг-СН, снг- N , ); 3,43 (mf, -Н26)5

си,

г

26-12-(1-Имидазолил)этил тиопри- стинамицин Пц может быть получен способом , аналогичным способу, описанно- Ю му в примере 3, но исход из 14,35 г пристинамицина Пд и 3,5 г 2-(I-имидазолил )этантиола. После перемешивани в течение 18 ч при 20 С, очистки методом импульсной хроматографии (элю- $ 15 ент:этилацетат-метанол, 80-20 по объему ) и концентрации досуха фракций 34-59 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30°С получают твердое вещество желтого цвета, кото3 ,82 (s, .СН в 17)5 4,71 (s широкий, 20 рое перемешивают в 60 см3 этилового Hi ) t 5,50 (d, -Hij) (d, ). эфира, затем отдел ют Аильтрованием

Пример 14. Действу по методике , аналогичной методике, описанной в примере 2, но исход из 3,2 г

и получают 10,9 г 26- 2-(1-имидазолил ) этил тиопристинамицина П (изомер ... , , - А 85%, В 15%) в виде твердого вещее т26- 2- (1-имидазолил)этил тиопристина- 25 ва желтого цвета с Т.пл. около 160°С.

мицина П (изомеры А 85%, В 15%), 1 г Спектр ЯМР: 1,53 (s, -СНг в 33 В);

бикарбоната натри и 0,93 г Щ-хлорпер- 1,73 (s, -CH, в 33 А); 2,74 (mf,

бензойной кислоты (98%-ной),. после -Н4 А); 2 ,86 и 3, 14 (2 dd-CH4 в 15 А);

очистки методом импульсной хроматогра-

2,85-3,05 (mf, -CH,-);

лг 3,11

(mf,

фии { элюент:хлороформ-метанол, 90-10 30 -Н4 А); 3 S32 (mf, -Н46 В) ; 3,82 (предел

АВ, СН2 в 17 А); 4,15 - 4,30 (mf, -CiyiO; 4,58 (d, -Н„ В); 4,68 (d обуженный, -Н47 А); 5,44 (d, -H А); 6,16 (d, -HH А); 6,83 (dd, в 8 А); 6,97 и 7,08 (2 s, В); 7,01 и 7,10 (2 s,N-CH CNHCA); 7,54 (s, ); 7,61 (s,); 7,64 (mf, в 8 7,82 (s, -Нго В); 8,09 (s, -H2o Л).

2-(1-Имидазолил)этантиол может быть получен способом, аналогичным способу, описанному в примере 11 дл получени исходного вещества, но исход из 21 г 2-(1-имидазолил)этан- д5 диолацетата и 0,5 г метилата натри . После очистки дистилл ций получают 2,3 г 2-(1-имидазолил)этантиола в виде масла (т.кип. (20 Па) 99,).

по объему), отбора фракций 25 см и концентрации досуха фракций 29-49 при пониженном давлении (2,7 кПа) и , температуре 30е С получают 1,4 г желтого твердого вещества. Полученное твердое вещество снова очищают методом импульсной хроматографии (элюент :хлороформ-метанол, 90-10 по объему ) , отбира фракции по 10 см . После концентрации досуха фракций 47-55 При пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30°С получают 0,62 г светло-желтого твердого вещества, которое перемешивают в 20 см этилового эфира, отдел ют фильтрованием, затем сушат при пониженном давлении (90 Па) и температуре . Получают таким образом 0,6 г (1-имидазолил )этил сульфинилпристинамицина П. (изомер А«) в виде твердого вещества желтого цвета с Т.пл. около 170 С.

Спектр ЯМР (400 МГц, CDC1)s 1,80 (s, -СИ3 в 33); 2,72 (mf, H4); 2,97- 3,09 (2 dd,CH4 в 15); 3,0 (mf, -H2& и один Н -S- СНг-); 3,48 (mf,

О другой Н -S- СНг-); 3,82 (предел АВ,

О

35

40

50

55

2-(1-Нмидазолил)этантиолацетат может быть получен по способу, аналогичному способу, описанному в примере 11 дл получени полупродукта, но исход из 15 г 2-(1-имида олил) этанола, 70,2 г трифенилфосфина, 55,8 см диизопропилазодикарбоксила- та и 21 см тиолуксусной кислоты. После очистки методом импульсной хроматографии (элюент:метиленхлорид

ftfO i

26-12-(1-Имидазолил)этил тиопри- стинамицин Пц может быть получен способом , аналогичным способу, описанно- Ю му в примере 3, но исход из 14,35 г пристинамицина Пд и 3,5 г 2-(I-имидазолил )этантиола. После перемешивани в течение 18 ч при 20 С, очистки методом импульсной хроматографии (элю- 15 ент:этилацетат-метанол, 80-20 по объему ) и концентрации досуха фракций 34-59 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30°С получают твердое вещество желтого цвета, кото20 рое перемешивают в 60 см3 этилового эфира, затем отдел ют Аильтрованием

-Н4 А); 2 ,86 и 3, 14 (2 dd-CH4 в 15 А);

2,85-3,05 (mf, -CH,-);

лг 3,11

(mf,

-Н4 А); 3 S32 (mf, -Н46 В) ; 3,82 (преде

25

1500 см , затем этилацетат-метанол, 80-20 по объему), отбора фракций 100 см и концентрации досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30° С фракций 21-35 получают 21,14 г 2-(1-имидазолил)этилтиоаце- тата в виде желто-оранжевого масла, которое примен ют далее без дополнительной очистки.

Пример 15. Действу по методике , аналогичной методике, описанной в примере 2, но исход из 5,5 г 26-(2-морфолиноэтил)тиопристинамици- на Пц (изомер Л), 1,3 г бикарбоната натри , 1,4 г fM-хлорпербензойной кислоты (98%-ной) получают после экстракции реакционной смеси, сугаки органической фазы над сульфатом магни , фильтровани и концентрации досуха при пониженном давлении (2,7кПа) и температуре 30 С твердое вещество светло-желтого цвета, которое переме

цвета,

шивают в 100 см нзопронилоксида, отдел ют фильтрованием, затем сушат при пониженном давлении ( 00 Па) и температуре 35 С. Получают таким образом 4,8 г 26-(2-мор6о шноэтил)суль- финилпристинамицина П (изомер А) в виде твердого вещества свет ю-желто- го цвета с Т.пл. около .

Спектр ЯМР: 1,77 (s, -Cll в 33);

cnt

2,6-3,1 (mf, -S-CH,-CH,N

-И); 2,85 и 3,13 (2 в 15); 3,20 (mf, -Hw); 3,78 (mf, -CP O-CHf

3,81 (s, ;гСНг в 17); 4,85 (mf, -Н„); 5,53 (d, -Н„ ); 6,20 (d, -Н„ ); 6,53 (mf, NH в 8); 8,14 (s, -HM ).

26-(2-Морфолиноэтил)тиопристинами- цин П§ (изомер А) может быть получен способом, аналогичным способу, описанному в примере 1, но исход из 15 г пристинамицина IIд и 6,3 г 2-морфоли- (ноэтантиола. После очистки методом импульсной хроматограйии (элюент:этил75-25 по объему) с

ацетат-метанол,

отбором фракций 30 см и концентрации досуха фракций 35-49 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С получают 11 г твердого вешества бежевого цвета, которое кристаллизуют из 120 см ацетонитрила. Получают

СН,

17); 5,26 (d, -H,7); 5,44

- - -

таким образом 5,7 г 26-(2-морйолино-„ : „ Я,Д , Г

этил)тиопристинамицина Hi (изомер b u td ) ° 0/ ипг

в виде белых кристаллов с Т.пл. 132 С. ,в 8); 8,10 (s, -Нго).

Спектр ЯМР: 2,50 (mf, -N

26

1,73 (s, -СИ, в 33); -CҐt ); 2,6-2,9 (mf,

снг-Н4 ); 2,64 (mf, N-CH4-); 2,79 (mf, -SCfy-); 2,91 и 3,11 (2 dd,CH2B 15); 3,37 (d широкий, HU); 3,74

-снг CR ); 3,83 (s,CHft в

10 (mf, 0

17); 4,74 (s широкий, ); 5,45 (d -Н„); 6,13 (d, -H,4); 6,28 (mf, NH в 8); 8,13 (s, -Hw).

Пример 16, Действу по методике , аналогичной методике, описанной в примере 1, но исход из 5,8 г 26-(2-бутиламиноэтил)тиоприетинами- цина П (изомер А 80%, изомер В 20%), 0,68 см трнфторуксусной кислоты, 1,8 г/U-хлорпербензойной кислоты, после очистки методом импульсной хроматографии (элюент:хлороформ-метанол, 90-10 по объему), отбора фракций 5 15 см и концентрации досуха фракций 9-15 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С получают 1,7 г 26-(2-бутиламиноэтил)сульфинилпристи- намицина Hg (изомер А$ 70%, изомер В

5

0

15%, изомер В 15%) в виде желтого порошка с Т.пл. около 140е С.

Спектр ЯМР (изомер А): 0,85-1,00 (mf, -СИ, в 31 и 30 + -CHj цепи); 1,34 (mf, -CHjCT,); 1,48 (mf, -CHjCHjCHjC); 1,75 (s, -CH, в 33); 5 2,50-3,30 (mf, -H16 , в 2, -S-CH4-CH2- -CH -H4); 3,80 (s,

0 -СИ/

„ 17); 4,80 (d, -H., ); 5,50 о (d, -Н„ ); 6,17 (d, -Н„); 6,40 (dd, NH в Г); 8,12 (s, -HM).

После конце)1трации досуха фракций 18-2А при пониженном даваении (2,7 кПа) и температуре получают 5 0,5 г 26-(2-бутиламиноэтил)сульфинил- пристннамицина Пв (изомер А 85%, изо

виде желтого 1704.

порошка

0

Спектр ЯМР (mf, -CHj в 3

(изомер А ,): 0,85-,00 30 и -СН, цепи); 1,33

(mf, -CH2CH3); 1,47 (mt, -СНгСРаСН2СН) 1,71 (s7 -СН, в 33); 2,50-3,25 (mf, -S-CHtCHjN-i. и -Н4), 3,79 (АВ предел,

5

О

СН,

17); 5,26 (d, -H,7); 5,44 (d,

- - - ;МН

„ : „ Я,Д , Г

b u td ) ° 0/ ипг

2,35 г (к -хлорпербенэойной кислоты, после очистки методом импульсной хроматографии (элюент:хлороформ-метанол, 90-10 по объему); отбора фракций 40 см и концентрации досуха фракций 12-15 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30°С получают 1,5 г 26-(2-дециламиноэтил)суль26- (2-Бутиламиноэтил)тиопристина- мицин П (изомер А 80%, изомер В 20% может быть получен так, как описано ниже в примере 17.

Пример 17. Действу по ме- лп -- тодике, аналогичной методике, описанной в примере 1, но исход из 3,15 г 26-(2-бутиламиноэтил)тиопристинамицина Пв (изомер В), 0,37 см трифторук- ю финилпристинамицина П8 (изомер )/ сусной кислоты, после очистки методом импульсной хроматографии ( элюент: хло- роформ-метанол, 90-10 по объему), отбора фракций 15 см и концентрации досуха фракций 18-35 при пониженном 15 давлении (2,7 кПа) и температуре 30°С получают 1,18 г 26-(2-бутилами- ноэтил)сульфинилпристинамицина П (изомер В 65%, изомер В4 35%) в виде желтого порошка с Т.пл. около 140°С. 20

Спектр ЯМР: .0,90-1,05 (inf, -CHj в 30 и 31 и -СН, цепи В, и Вг); 1,40 (mf, -CHZCH В, и В2); 1,50 (mf, -СНаСНг.СНгСНэ В, и Ве); 1,57 (s, -С1Ц в 33 В, и Вг); 2,63 (t,: 25 В1 и Вг); 2,65-3,30 (mf, -S-CHjjCHjN

О ум в- 15, -Н4 В и В4); 3,74 и 3,92

(2 d,-CH4 в 17 В,); 3,73 и 3,94 (2 d,:CH2 в 17 В); 4,78 (d, -Н4ТН2); 4,75-4,90 (mf, -Н j, и -11 В, и Вг); 5,27 (mf, -Нг1 В,); 5,70 (2 d, -Н,4 В, и Ве) ; 7,69 (dd , Ш в 8 Б z) ; 7,69 (dd,NH в 8 В,); 7,84 (s, - -Нго Вг); 6,85 (s, -Нг„ В4).

Действу по методике s аналогичной методике, описанной в примере 3, но исход из 25 г пристинамицина Пд и 6,34 г 2-бутиламиноэтантиола, после очистки методом импульсной хроматографии (элюент:хлороформ-метанол 90-Ю по объему), отбора фракций 60 см и концентрации досуха фракций 12-15 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С получают 3,15 г 26-(2-бутиламиноэтил)тио- пристинамицина Л в виде желтого порошка с Т.пл. около ПО С. После концентрации досуха фракций 15-25 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С получают 5,89 г 26-(2- -бутиламиноэтил)тиопристинамицина П (изомер А 80%, изомер В 20%).

Пример 18. Действу по ме- -тодике, мере

30

35

40

45

50

аналогичной описанной в при- 1, но исход из 8,6 г 26-(2-де55

в виде желтого порошка с Т.пл. около 128°С.

Спектр ЯМР: 0,88 (с, -(СН4), - СН) ; 1,30 (т, (СН4)Э); 1,50 (т, ). ); 1,77 (d, -СР, в 33); 4,81 d, -И„ ); 5,51 (d, -Hf ); 6,19 (d, -H(, ); 6,53 (mf,NH в 8); 8,13 (s, -H40).

После концентрации досуха фракций 15 - 19 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С получают 2,51 г 26-(2-дециламиноэтил)сульфи- ннлпристинамицина Па ( изомеров) в виде желтого поропка с Т.пл. около 124° С.

Спектр ЯМР (смесь изомеров типа At 50%, А, 15%, В, 20% и Вг 15%); 1,54 (s, -CHj в 33 В и Вг); 3,72 и 3,88 (2 d.CH в 17 В,); 3,70 и 3,92 (2 d, в 17 Вг); 4,75 (о, -Н Вг); 5,25 (о, -Нг7 В,); 7,67 (dd, в 8 вг); 7,77 (dd,NH в 8 В); 7,81 (s, -Нго В и В) (характеристические пики изомеров А4 и А идентичны пикам, упом нутым выше и ниже).

Получают 1%-ный водный раствор 26- (2-дециламиноэтил)сульфинилпристина- мицина П« в виде хлоргидрата из следующих ингредиентов: 26-(-децилами- нозтил)сульфинилпристинамицин DJ 15 мг 0,1 н.сол на кислота 0,20 дистиллированна вода до 1,5 см .

После концентрации досуха фракций 20 - 24 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре получают 1,12 г 26-(2-дециламиноэтил)сульФи- нилпристинамицина П (изомеры А 60%, А 20%, В 20%) в виде желтого порошка с Т.пл. около 136еС.

Спектр ЯМР (изомер А) : 2,50-3,20 ( в 15, -Н4 и8-С}12СНг-К-СН4-);

Г)

3,82 (предел АВ, СН. в 17); 5,27 (d, -Ht7); 5,46 (d, ); 6,15 (ds -H,, ); 6,62 (mf, zm в 8); 8,12 (a, -Hja).

26-(2-Дециламиноэтил)тиопристинами- цин П$ может быть получен следующим образом.

,циламиноэтил)тиопристинамицина П, 0,9 смг трифторуксусной кислоты,

2,35 г (к -хлорпербенэойной кислоты, после очистки методом импульсной хроматографии (элюент:хлороформ-метанол, 90-10 по объему); отбора фракций 40 см и концентрации досуха фракций 12-15 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30°С получают 1,5 г 26-(2-дециламиноэтил)сульлп --

финилпристинамицина П8 (изомер )/

финилпристинамицина П8 (изомер )/ 5 0

5

0

5

0

5

0

5

в виде желтого порошка с Т.пл. около 128°С.

После концентрации досуха фракций 20 - 24 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре получают 1,12 г 26-(2-дециламиноэтил)сульФи- 1 нилпристинамицина П (изомеры А 60%, А 20%, В 20%) в виде желтого порошка с Т.пл. около 136еС.

Г)

Действу по методике, аналогичной методике, описанной в примере 3, но исход из 5,25 г пристинамицина П и 3,26 г 2-дециламиноэтантиола после с очистки методом импульсной хроматографии (элюент:метиленхлорид-метанол, 95-5 по объему) и концентрации досуха фракций 20-43 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30°С 10 получают 1,2 г 26-(2-дециламиноэтил) тиопристинамицина Л в виде желтого порошка с Т.пл. около .

Спектр ЯМР (смесь изомеров 70-30 А

93-7 по объему) и концентрации досуха фракций 7-18 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С получают 1,7 г 26-(2-циклогексиламиноэтил)тиопристинамицина П в виде порошка бежевого цвета с Т.пл. около 120 С.

Спектр ЯМР: 1-1,4 (mf, цик- логексила (частично)); 1,54 (s, -С1Ц в 33 изомера В); 1,73 (s, -СН в 33 изомера А); 1,6-2 (тЈ,СН4 циклогек;КСН .-);

сила (частично)); 2,80 (mf, 2,93 (t, -SCHZ-); 3,36 (d, -H йзоме- Npa В); 4,64 (d, J 3 Гц, -H27 изомеи B):0,88(t, -СНО;1 30 -ГСН -1 -15 ра В) J 472 (s Н2Т изоме- vc, btij;,53jimt, (СН2)8), ра А); 6,50 (mf, -NH изомера Л);

1,54 (s, -СИ, в 33 В); 1,72 (s, -CH, /,-,.,,- ,. „ч . , „ , в 33 А); 2,6-3 (mf , -CH2CH2-N-CH4-); 3,38 (d широкий, -Наь Л); 3,50 (mf, -Н20 В); 4,64 (d, J - 3,5 Гц,-н,., В); 20 4,72 (s широкий, -Нгт А); 7,80

(mf, -NHe изомера В); 7,80 (s,

-НгР изомера В); 8,12 (s, из°иё ра А).

(s, -Нго В); 8,12 (s, -Hfto A).

Пример 19. Действу по метоПример 20. Действу по методике , аналогичной методике, описанной в примере 2, но исход из 5 г 26-(Ы-циклогексил-Л-метил-2-аминодике , аналогичной методике, описанной этил)тиопристинамицина Пв (изомеры А

30

в примере 1, но исход из 4,4 г 26-(2- -циклогексиламиноэтил)сульфинилпри- стиламипина П. ( изомеры А 80%, В 20 0,5 см трифторуксусной кислоты, 1,15 г (U -пербензойной кислоты после очистки методом импульсной хроматографии (элпент:хлороформ-метанол, 90-10 по объему) и отбора Аракций 40 см и концентрации досуха Аракций 24 - 29 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С получают 35 0,39 г 26-(2-циклогекснламиноэтил) сульфинилпристинамицина П(изомер Аг 902) в виде светло-,.елтого порошка с Т.пл. около 166 С.

Спектр ЯМР: 1,05-1,35 (mf, СНг циклогексила (частично)); 1,77 (s, -СН,

33); 1,55-2,25 (mf ,СН4 к

25, Нг, и :СН2 циклогексилл (частично )); 2,45-J,35 (mf, llu , CH2 в 15,

:СН„

-Н4 и -S-CH CI- N-CH); 3,32 (s,

О

в 17); 4,82 (d, -Нм); 5,52 (d, -Н „); b,19 (d, -Н„ ); b,38 (dd,OT в 8); 8,14 (s, -HЈD),50

26-(2-Циклогексиламиноэтил)тиопри- стинамшши П& мо-кет быть получен следующим образом.

Действу по методике, аналогичной методике, описанной в примере 3, но исход из 5,25 г пристинамицина П и 3,6 г 2-циклогексиламиноэтантиола после очистки методом импульсной хроматографии (элюент:хлороформ-метанол,

80%, В 20%), 1,17 г бикарбоната натри , 1,2 г (и -хлорпербензойной кислоты (98%-ной) после очистки методом импульсной хроматографии (элюент:ди- хлорметан-метанол, 80-20 по объему) и отбора фракций 30 см и концентрации досуха фракций 40-60 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30°С получают 3,5 г твердого вещества 7-селтого цвети, которое снова очищают методом импульсной хроматографии (элюент:этилацетат-метанол, 80-20 по объема) и отбирают фракции 25 см , После концентрации досуха Фракций 11 18 при пониженном давлении(2,7 кПа 40 и температуре получают 1,2 г твердого вещества желтого цвета, которое перемешивают в 30 см этиловог эЛира, отдел ют Фильтрованием, затем сушат при пониженном давлении (90 Па и температуре 35 С. Получают таким образом 1,1 г 26-(Н-цнклогексил-Н-ме тил-2-ачиноэтил)сульфинилпристинамицина Пд (изомер А) в виде РЛТОГО по рошка с Т.пл. около 126 С.

Спектр 1,10-2 (nf.CH циклогексила ); 1,76 (s, -CH в 33); 2,34 (s, - СН,); 2,45 (mf, 2,7-3,15 (mf, - S - C%-CHaN -H4);

О

2,93 и 3,14 (2 dd.Clij, в 15); 3,25 (ddd,CH2 в 17); 4,82 (d, -Ha7 5,52 (d, -К,-); 6,18 (d, -H,4); 6,43 ( в 8); 8,13 (s, ).

45

сила (частично)); 2,80 (mf, 2,93 (t, -SCHZ-); 3,36 (d, -H йзоме- pa В); 4,64 (d, J 3 Гц, -H27 изомера В) J 472 (s Н2Т изоме- ра А); 6,50 (mf, -NH изомера Л);

,-,.,,- ,. „ч . , „ ,

(mf, -NHe изомера В); 7,80 (s,

-НгР изомера В); 8,12 (s, из°иё ра А).

,-,.,,- ,. „ч . , „ ,

Пример 20. Действу по методике , аналогичной методике, описанной в примере 2, но исход из 5 г 26-(Ы-циклогексил-Л-метил-2-аминоэтил )тиопристинамицина Пв (изомеры А

0

5

0

80%, В 20%), 1,17 г бикарбоната натри , 1,2 г (и -хлорпербензойной кислоты (98%-ной) после очистки методом импульсной хроматографии (элюент:ди- хлорметан-метанол, 80-20 по объему) и отбора фракций 30 см и концентрации досуха фракций 40-60 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30°С получают 3,5 г твердого вещества 7-селтого цвети, которое снова очищают методом импульсной хроматографии (элюент:этилацетат-метанол, 80-20 по объема) и отбирают фракции 25 см , После концентрации досуха Фракций 11 - 18 при пониженном давлении(2,7 кПа 0 и температуре получают 1,2 г твердого вещества желтого цвета, которое перемешивают в 30 см этилового эЛира, отдел ют Фильтрованием, затем сушат при пониженном давлении (90 Па) и температуре 35 С. Получают таким образом 1,1 г 26-(Н-цнклогексил-Н-ме- тил-2-ачиноэтил)сульфинилпристинамицина Пд (изомер А) в виде РЛТОГО порошка с Т.пл. около 126 С.

О

2,93 и 3,14 (2 dd.Clij, в 15); , 3,25 (ddd,CH2 в 17); 4,82 (d, -Ha7); 5,52 (d, -К,-); 6,18 (d, -H,4); 6,43 ( в 8); 8,13 (s, ).

5

26-(Н-Циклогексил-М-метил-2-амино- этил)тиопристинамицин Ilg (изомер А 80%, В 20%) может быть получен способом , аналогичным способу, описанному в примере 3 дл получени полупродукта , но исход из 10,5 г пристинамици- на Пд и 4 г циклогексил-К-метил-2- -аминоэтантиола. После очистки методом импульсной хроматографии (элюент: этилацетат-метанол, 80-20 по объему), отбора фракций 30 см3 и концентрации досуха фракций 42-96 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30°С получают твердое вещество желтого цвета, которое перемешивают в 80 см изопропилоксида, отдел ют Фильтрованием , затем сушат при пониженном давлении (90 Па) и температуре 35°С. Получают таким образом 7,9 г 26-(N- -циклогексил-1Т-метил-2-аминоэтил)тио- пристинамицина Hg (изомеры Л 80% и В 20%) в виде желтого порошка с Т.пл. около 1 I 6° С.

Спектр ЯМР (смесь 80/20 двух изо- меров А и В); 1,25 и 1,6-1,9 (mf, 11ГСНг циклогексила дл А и В); 1,56 (s, -СН в 33 В); 1,73 (s, -СН3 в 33 А); 2,25-2,5 (mf, CH- циклогексила дл А и В); 2,32 (в, №-СН, В); 2,35 (з, N-CH, А); 2,6-2,8 (mf, -Н4 А и В); 2,78 (предел ЛВ, А и В); 2,9 и.3,14 (2 dd,CH2 в 15 А); 3,41 (d широкий, -Нг6 А); 3,73 и 3,91 (2 d,:CH2 в 15 А); 3,83 (s, CH2 в 17 А); 4,65 (d, -II„ В); 4,76 (s широкий , А); 5,49 (d, -Hf} A); 6,16 (d, -Н„ A); 6,3b (mf,p:NH в 8 А); 7,73 (mf. в 8 В); 7,82 (s, -Нм В); 8,13 (s, -H20 А).

Ы-Циклогексшг №-метил-2-аминоэтан- тиол может быть получен следующим образом.

К 20 г дихлоргидрата з-(№-цикло- гексил-К-метил-2-аминоэтил) изотиоуро- ни добавл ют в атмосфере азота 23 см 6 н.водного раствора едкого натра. После перемешивани в течение 2 ч при 100й С смесь охлаждают до , затем к ней добавл ют концентрирован- ньй раствор сол ной кислоты до рН 9. Раствор промывают трижды 50 см ди- хлорметана, затем органические фазы соедин ют, сушат над сульфатом магни , фильтруют, потом концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре ЗОвС и получают масло, которое очишают дистилл цией при пониженном давлении (130 Па).

Получают 4,3 г М-циклогексил-Ы-метил- -2-аминоэтантиола в виде бесцветной жидкости, Т.кип. (130 Па) 68°С.

Дихлоргидрат Н-циклогексил-К-ме- тил-2-аминоэтантиоурони может быть получен следующим образом.

К 30 г хлоргидрата N-циклогекеил- 1 -метил-2-амино- -хлорэтана в 300 см этанола добавл ют 10,7 г тиомочевины. Полученный раствор нагревают при 78°С в течение 18 ч. После охлаждени фильтруют полученное белое вещество, затем промывают его этанолом. Получают таким образом 21,5 г дихлоргидрата К-циклогексил-№-метил-2-аминоэтан- тиоурони в виде белого твердого вещества с Т. пл. 24 С.

Хлоргидрат 2-(К-циклогексил-М-ме- тиламино)- -хлорэтана может быть получен следующим образом.

К I20 г тионилхлорида добавл ют по капл м 25 г 1 -циклогексил-М-метил-2- -аминоэтанола, затем смесь нагревают при 70 С в течение 24 ч. После дистилл ции избытка тионилхлорида полученное оранжевое масло перемешивают в 200 см этилового эфира и получают твердое вещество белого цвета, которое отдел ют фильтрованием, затем промывают эфиром. Получают 30 г хлоргидрата 2- (11-циклогексил-Н-метиламино- -1-хлорэтана) в виде твердого вещества белого цвета с Т.пл. .

Пример 21. Действу по методике , аналогичной методике, приведенной в примере 1, но исход из 4,3 г 26- (4-метил-1-пиперазинил)-2-карбо- нилоксиэтил тиопристинамицина П (изомер А), 0,45 см трисЪторуксусной кислоты, 1,2 г м-хлорпербензойной кислоты после очистки методом импульсной хроматографии (элюент:хлороформ- -метанол, 90-10 по объему), отбора фракций 30 см и концентрации досуха фракций 42-56 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С получают 1,2 г 26-Г(4-метил-1-пипераэинил)-2- -карбонилоксиэтил сульфинилпристина- |мицина Пд (изомер АЈ) в виде светло- желтого порошка с Т.пл. около 135 С.

Спектр ЯМР: 1,78 (s, -СН в 33); 2,32 (s, 7:М-С1Ц); 2,42 (т,

/СН ч

; ,8 (2mf, снг

im,

-$-CH2-) ; 3,54 (r

0

ХСНгЛ -CO-N.

ICH- /

3,82 (s,CH4 в 17); 4,58 (mf, -CHt-0-C-Ni); 4,82 (d, -H ); 5,50

.0

(d, -H41); 6,20 (d, -HI( ); 6,39 (dd,

NH в 8); 8,14 (s, -H) .

После концентрации досуха фракций 65-95 при пониженном давлении

15 стки методом импульсной хроматографии (элюент:хлороформ-метанол, 90-1 по объему), отбора Фракций 60 см и концентрации досуха фракций 26-36 при пониженном давлении (2,7 кПа) и

(2,7 кПа) и температуре 30°С получают 0,65 г (4-метил-1-пиперазинил )каРбонилоксиэтил сульФинилпристи- 2() температуре получают 2,3 г намицина Пв (изомер А,) в виде светло- 26- 1-метил-2(5)пиРРолидинил метил- желтого порошка с Т.пл. около 140 С. LJ

сульфинилпристинамицина П« (изомер А в виде светло-желтого порошка с Т.пл около 140°С.

Спектр ЯМР: 1,75 (s, -CH, в 33); 2,34 (s,; N-CW}); 2,44 (гп,

СН2

-CO-N N-); 2,90-3,15 (mf. -Ъ.Г

-СН

-S-CH -); 3,55 (m, -CO-N

N-);

Ч ;

3,83 (,B 17); 4,51-4,65 (2 ddd, -CH -O-C-N); 5,28 (d, -H2); 6,19 (d,

К О

-Н.,); b,55 (dd.NH в 8); 8,14 (s, (s, СНд. в 17); 4,81 (d, -11t7);

-Н„).5,52 (d, -н„); 6,20 (d, -н„ );

(4-Метил-1-пипераэинил)кар-6,42 (dd.NH в 8); 8,14 (s, -H20). бонилоксиэтилТтиопристинамицин П, мо- После концентрации досуха фракций

жет быть получен следующим образом.46 - 59 при

пониженном давлении Действу способом, аналогичным спо-40 (2,7 кПа) и температуре 30 С получают 1,1 г 26- -метил-2(5)пмрропидиншГ метилсульфинилпристинамицина П ( изомер АЛ в виде светло- елтого порошка с Т.пл. около 1489С.

Спектр ЯМР: 1,73 (s, -CH, в 33);

собу, описанному в примере 3, но исход из 5,25 г пристинамицина Пд и из 3,76 г 2-(4-метил-1-пиперазинил) карбонилоксиэтантиола, после очистки методом импульсной хроматографии (элюент:хлоросЬорм-метанол, 90-10 по объему) и концентрации досуха фракций 10-18 при пониженном давлении (2,7 кПа; и температуре 30°С получают 2,55 г (4-метил-1-пиперази- нил)карбонилокси тиопристинамицина П. в виде порошка бежевого цвета с Т.пл. около .

Спектр ЯМР: 1,54 (s, -СН, в 33 изомера В); 1,73 (s, -CHj в 33 изомера А); 2,3 (s.N-CHj); 2,4 (m,

(m -™C-N C -);

-cjii- снг- ;

45

N

1,70-2,50 (mf,

CH

Г,Шг -HZ,):

сн2-сн2

50

2,41 (s.N-CHj); 2,65-3,25 (mf, CH, в 15, -H в 4, - S -СНг-СНС);

0

3,82 (предел АВ, CHZ в 17); 5,45 (d. )5); 6,17 (d, -H,,); 8,11 (s,-HM).

26-(1-Метил-2-пирролидинил)MPT и п- тиопристинамицин П может быть norn- чен следующим образом.

3,98 (mf, -СНг-ОСО-); 4,59 (d, J 4 Гц, Нг7 изомера В); 4,69 (s широкий , -Нг изомера А); 7,05 (t.NH

в 8 изомера А); 7,7 (m,NH в 8 изомера В); 7,80 (s, -Нго изомера В); 8,10 (s, -Hj.0 изомера А).

Пример 22. По методике, аналогичной методике, описанной в

O примере 1, но исход из 7,8 г 26-JJ- -метил-2(8)пирролидинил метилтиопри- стинамицина П (изомер А), 0,91 см трифторуксусной кислоты и 2,4 г /Ц - хлорпербензошюй кислоты, после очи5 стки методом импульсной хроматографии (элюент:хлороформ-метанол, 90-10 по объему), отбора Фракций 60 см и концентрации досуха фракций 26-36 при пониженном давлении (2,7 кПа) и

() температуре получают 2,3 г 26- 1-метил-2(5)пиРРолидинил метил- LJ

температуре получают 2,3 г 26- 1-метил-2(5)пиРРолидинил метил- LJ

сульфинилпристинамицина П« (изомер А) в виде светло-желтого порошка с Т.пл. около 140°С.

Спектр ЯМР: 1,76 (s, -CH3 в 33); 2,48 (s,NCH); 1,70-2,60 (mf, -Нм

в 25 и

30

СНГСН2

2,75-3,25 (mf, ,

S-CH2-CH);

о

N

(mf,

CH

Г,Шг -HZ,):

сн2-сн2

50

2,41 (s.N-CHj); 2,65-3,25 (mf, CH, в 15, -H в 4, - S -СНг-СНС);

0

35

Действу по методике, аналогичной методике, описанной в примере 3, но исход из 10,5 г пристинамицина ПА и 3,14 г 1-метил-2-(8)пирролидинил ме- тантиола после очистки методом импульсной хроматографии (элюент:хлороформ-метанол , 90-10 по объему) и концентрации досуха фракций 20-35 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30°С получают 7,8 г изомера Л в виде желтого порошка с Т.пл. приблизительно 20°С.

Спектр ЯМР: 1,70 (s, -СН, в 33); 2,38 (s,N-CH,); 1,70-2,50 (mf, -Н4Ч, - °с -Ц

СН2

:HfCH2 )J

Л в 25 и

/и

2,6-3,20 mf, - S-СИл-СНО 5 3,82 (s, CRj в 17); 4,73 (d, -Нг1); 5,45 (d, -Н1}); 6,15 (d, -Ни ); 6,41 (dd, 5NH в 8); 8,11 (s, -Ни ).

К 25 г неочищенного дихлоргидрата s- |1-метил-2(8)пирролидинилметилЗизо- тиоуронй , растворенного в 100 см дистиллированной воды, добавл ют 100 см 4 н.водного раствора едкого натра, затем смесь перемешивают при и атмосфере азота в течение 2 ч. Реакционную смесь-охлаждают до О С, добавл ют к ней 25 см 12 н.водного раствора сол ной кислоты, затем экстрагируют дважды 200 см метиленхлори- да. Органическую фазу сушат над сульфатом натри , фильтруют, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С. Получают таким образом 5,9 г П-метил-2(5) пирролидинщЛметантиола в виде светло-желтого масла, которое примен ют дл следующей реакции без дополнительной очистки.

Rf 0,15, хроматограЛическа пластинка с силикагелем jэлюент:хлороформ-метанол , 90-10 по объему,.

К 11,9 г хлоргидрата 1-метил-2(8) пирролидинил хлорметанаj растворенного в 50 см этанола, добавл ют 10,7 г тиомочевины, затем перемешивают с рефлюксом в течение 48 ч. Смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) .и температуре 40 С. Остаток раствор ют в 100 см гор чего этанола, затем фильтруют через активированный древесный уголь. После концентрации фильтрата досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и темпе 1540655

36

ратуре получают 25 г светло-желтого масла, состо щего из дихлоргидрата s- Јl -метил- 2(8) пирро лидинилметил} изотиоурони и избытка мочевины.

Rf 0,1; хроматографическа пластинка с силикагелем; элюент:хлороформ-метанол , 90-10 по объему.

Пример 23. Действу по методике , аналогичной методике, описанной в примере 1, но исход из 2,6 г 26-(1 метил 4-пиперидин)тиопристина- мицина II, 0,3 см трифторуксусной кислоты и 0,8 г (U-хлорпербензойной

кислоты, после очистки методом импульсной хроматографии (элюент:хлоро - форм-метанол, 90-10 по объему), отбора фракций 40 см и концентрации досуха фракции 20-35 при пониженном

давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С получают 0,33 г 26-(1-метил-4- -пиперидинил)сульфинилпристинамицина П (изомер AJ) в виде желтого порошка с Т.пл. около 170 С.

, Спектр ЯМР: 1,76 (s, -Cllj. в 33);

(mf,-CH

,сн2-сн2х

СИ 2 СИ 2

-)

2,32 (s,:N-CH); 3,82 (s,CH2 в 17); 4,85 (d, -Н„); 5,50 (d, -Н «); 6,19 (d, -Н„); 6,37 (dd.NH в 8); 8,15 (s, -H-jjj).

26-(1-Метил-4-пиперидинил)тиопристинамицин П может быть получен следующим образом.

Действу по методике, аналогичной методике, описанной в примере 3, но исход из 3,15 г пристинамицина П и

1,6 г 2-метил-4-пиперидинтиола, после добавлени к реакционной смеси 0,6 г триэтиламина, очистки методом импульсной хроматографии (элюент:мети- ленхлорид-метанол, 92-8 по объему) и

концентрации досуха фракций 4-20 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30йС получают 0,9 г 26-(1- -метил-4-пиперидинил)тиопристинамицч- на П в виде желтого порошка с Т.пл.

около .

Спектр ЯМР: 2,10 (m, 4H:

сн

2Л

-$-( N-) ; 2,25 (в, ЗН: Г

-З Н-СНз) ; 2,80 (т, 4н:

СН

И,

;N-); 3,55 (га, Ш: -Н);

,4,62 (т, 1Н: -Н); 7,70 (т, 1Н: -Н 8,10 (s, IH: -И).

Пример 24. К 7,8 г 26-(2- -диэтиламиноэтил)тиопристинамицина П растворенного в 60 см3 метанола, добавл ют при О С в атмосфере азота. 0,92 см трифторуксусной кислоты. Псле выдержки при 0°С в течение 15 ми температуру повышают до , затем добавл ют 1,7 г диоксида селена. По окончании растворени всего диоксида селена медленно добавл ют при температуре ниже 25° с 7 см 30%-ного водного раствора перекиси водорода. После перемешивани в течение 1 ч при 25 С реакционную смесь охлаждают до 10 С, добавл ют 50 см насыщенного водного раствора бикарбоната натри , затем экстрагируют четыре раза 50 см метиленхлорида. Органические фазы соедин ют, сушат над сульфатом магни , фильтруют, потом концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 к11а) и температуре 30°С. Полученное твердое вещество желтого цвета очищают методом импульсной хрома- тограбии (элюент:хлороформ-метанол, 90-10 по объему) с отбором фракций 40 см . После концентрации досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30°С фракций 31-38 получают келтое твердое вещество, которое очищают методом импульсной хроматографии (элюент:этилацетат-мета- нол, 80-20 по объему) с отбором фракций 40 см . После концентрации досуха при пониженном давлении фракций 27-33 получают твердое вещество белого цвета, которое перемешивают в 50 см этилового эфира, отдел ют Лилътрованием, затем сушат при пониженном давлении (90 Па) и температур 30°С. Получают таким образом 0,5 г 26-(2-диэтиламиноэтил)сульфинилпри- стинамицина П- (изомер А) в виде твердого вещества белого цвета с Т.пл. около 150°С.

Спектр ЯМР: 0,97 (d, -СЩ в 30 и 31 и -СН этила); 1,75 (s, )

2,62 (d, ); 3,00 - 3,40

СНг (mt, -S02CH2CH2NO; 3,82 (s, СНг в 17); 5,34 (d, -H«); 5,43 (d, -H

5

0

5

0

5

0

5

0

6,16 (d5 -HH); 6,54 (dd,NH в 8); 8,10 (s, -Нм).

Поступа таким же образом, как в примере 24, получают следующие соединени :

26-(2-Диметиламиноэтил)сульфинил- пристинамицин П, Т.пл. 120-122 С.

Спектр ЯМР: 2,7 - 3,4 (mt -Hff и -S02CF4СР N3 ; 5,40 (d, -Н„);

5.46(d, -н„ ); 6,15 (d, -н„ );

6,45 (dd широкий, -He); 8,12 (s,-H20). 26-(2-Дипропиламнноэтил)сульфинил- пристинамицин Пв, Т.пл. 129-131вС.

Спектр ЯМР: 1,50 (секстет, NCHtCH4CHj); 1,75 (s, -СИ, в позиции ЗЗУ; 2,46 (tj NCRjCPjCH,); 3,07 (mt, -SOaCH4CHzNЈ); 3,27 (t, -SOaGF2CH,NO; 3,57 (mt, -H,); 5,31 (d, -Hr); 5,47 (d, -H,); 6,16 (d, , -H()); fe,47 (t, сшрокий, -Нв); 8,12

(s, -Ню).

26-(2-Дибутиламиноэтил) сульфинил- пристинамицин П, Т.пл. около 90°С.

Спектр ЛОТ: 0,96 (t, -N (); 1,2 - 1,6 (mt, -NlCH CF CH СИ,) ) 1,76 (s, -CH-j в положении 33); 2,48 (t, (CH1)rCH, 3,08 (nt, -SOgCI CH NO; 3,14 (mt, -saCtLCHjNC) 5,31 (d, -Ht7); 6,16 (d, -H0 );

6.47(dd широкий, -He); 8, Ю (s , -Hzo). 26-р-(Н-Метил-Ц-бутиламино) этил

сульфинилпристинамицин П., Т.пл. около 11 8° С.

Спектр ЯМР: 0,98 (t, (CH2) CHj) ; 1,35 (rat, N(CF4)2 СНгСН); 1,47 (mt, .jCHj); 1,78 (s, -CH, в положении 33); 2,31 (s,rNCH3); 2,44 (t,NCHa()CHJ); 2,98 (t, -SOfeCH2CHzN-); 3,31 (t, -SOfcCF CHjNC); 5,37 (d, -H27); 5,45 (d, ); 6,17 (d, -HH); 6,62 (t, широкий, -Нг); 8,10 (s, -H40).

(К-Эгил-и-изопропичамино) этил сульфинилпристинамицин П, Т.пп. 108-110°C.

Спектр ЯМР: 0,9 - 1,1 (d, t, -CFj в положении 30, СТЦ в положении 31, N(CH4)2- NCH2CHj); 1,73 (s, CF в положении 33); 2,54 (q,NCFzCF,); 2,98 (t, -SOaCHaCHzN); 3,23 (t, -SOjCHjCFjNi); 5,32 (d, H2-); 5,44

(d, -н„); 6,16 (d, -н„ ); 6,58 (t,

широкий, -H8); 8,08 (s, -Hift).

26-(2-Морфолиноэтил)сульфинилпристинамицин Hg, Т.пл. около 108 Г.

ЯМР: 1,77 (s, -C% в поло .2

/

5

сн--7

2,57 (m,-N

:о)

2,97 (t, ); 3,37 Tt,

-OB.

-SO,CHtCHtNO; 3,74 (т, -flf

-ОБ

5,38 (d, -H4r)5 5,43 (d, -H,});

6,16 (d, -H,,); 6,60 (t, широкий, -lig)

8,11 (s, -HZC)..

26-(2-Пиперидинилэтил)сульфинил- пристинамицин П|, Т.пл. 125-127 С.

Спектр ЯМР: 1,48 и 1,61 (mt,

.Шг-ч ч

-н2сС ;и-);1 75 s -CHSB 2

uh

положении 33); 2,48 (mt,

СНг-. .

));2,94 (t,

CH2

3,34 (t,-soa ,н); 5,36 (а,-нг7); 5,44 (d, -н„ ); 6,17 (d, -ни);

6,60 (t, широкий, -Ht); 8,10 (s, -Нга). з

(1 - Пир рол идшшл) этил суль- финилпристинамицин П, Т.пл. 117°С.

Спектр ЯМР: 1,73 (s, -С1Ц в положении 33); 1,82 (rat широкий,

-1C

2,60 (mt широкий,

v ; 3,06 (t, h

-SOfcCHfcCHaNO; 3,33 (t, -S02CJaCH2NC); 5,38 (d,-Hl7); 5,45 (d, -H4f);45

6,16 (d, -HH ); 6,58 (t, широкий, -Не)

6,08 (s, -Hto).

26-(2-Диэтиламинозтил) сульфинил- пристинамицин П (изомер В), Т.пл. около 98°С.50

Спектр ЯМР: 1,07 (t, -И(СН«СН-)4); 1,56 (s, -CH3 в положении 33); 2,4 - 2,8 (mt, -S02CHzCHaN(CF4CH)z); 3,14 (tnt, -502СНг-); 4,07 (mt, -H); 4,87 (d, -Hi6); 4,87 (d, -И, )5 55

5,28 (dj -н„);; 5,68 (d, -H(f );

7,71 (t, широкий, -He); 7,89 (s, -H2ff). Пример 25. Действуют по методике , аналогичной методике, описанло 5

)

о);

.10

-lig)

.

-

B 20

25

нг7);

га). зо

- .

о ,

35

40

C); 45

-Не)

л- . 50

4); ,4 - ); 55

H2ff). меанfной в примере 24, но исход из 6,86 г 26-(2-дииэопропиламиноэтил) тиопристинамицина Пр (изомер А), 0,77 см трифторуксусной кислоты, 1,15 г диоксида селена и 6,33 см3 30%-ного водного раствора перекиси водорода. После очистки методом импульсной хроматографии (элюент:этил- ацетат-метанол, 85-15 по объему) с отбором фракций 30 см , концентрации досуха при пониженном давлении фракций 26-33 получают твердое вешество желтоватого цвета, которое перемешивают в 30 см этилового эфира, отдел ют фильтрованием, затем сушат при пониженном давлении (90 Па) и температуре 30°С. Получают 0,7 г 26-(2-ди- изопропиламиноэтил)сульфинилпристина- мицина Пд (изомер А) в виде твердого вещества желтого цвета с Т.пл. около 140°С.

Спектр ЯМР: 1,06 (d, -CHj изопро- пил); 1,75 (s, -СН3 в 33); 2,79 (mf, -H4); 2,92 и 3,1 U (2 dd,CH2 в 15); 2,7-3,30 (mf, -S-CH-CH N(CH)J;

А

о о

3,52 (d широкий, -Нй); 3,82 (s,CHt в 17); 5,27 (d обух енный, -Н2Т); 5,47 (d, -н« ); 6,17 (d, -Н„ ); 6,42 (mf.Nll в 8); 8,12 (s, -Нг„).

Пример 26. Осуществл ют по способу, описанному в примере 2, но исход из 2,9 г (2-циклопентиламино- этил)-26-тиопристинамицина П (изомер А), 0,72 г бикарбоната натри и 0,75 г 98%-ной fW-хпорнадбензонной кислоты, при -30 С. После очистки с помошью импульсной хроматографии (элюируюшее средство: метиленхлорид- метанол, 90:10 по объему) собирают фракции по 30 см и концентрируют досуха фракции 25-31 при пониженном давлении (2,7 кПа) при 30°С, получают 0,7 г твердого вешества желтого цвета , которое снова очищают с помошью импульсной хроматографии (элюируюшее средство: метиленхлорид-метанол в со- соотношении 95:5 по объему), собира фракции по 20 см. После концентрировани досуха Фракции 78-95 при по- , ниженном давлении (2,7 кПа) при 30 С получают 0,4 г (2-циклопентиламино- этил)-26-сульфииилпристинамицина П (изомер А2) в виде твердого вешества светло-желтого цвета, плав щегос при .

41

ЯМР-спектр; $ 1,76 (s, CH. в .положении 33); 1,30-2,25 (rat, рСН2 циклопентила); 2,80 (mt, -Нф); 2,85- 3,25 (mt, -80-СН4СНг-Н-СНС; СН4 в положении 15; -Н); 3,82 (s, CHj. в положении 17); А,81 (d, -Hj7); 5,53 (d, -Н„ ); 6,19 (d, -H( ); 6,30 (mt,NH в положении 8); 8,15 (s, -Heo).

(2-Циклопентиламиноэтил)-26-тио- пристинамицин П (изомер А) может быть получен способом, аналогичным описанному в примере 1 дл получени исходного продукта, но исход из 15 г пристинамицина IIg и 4,3 г 2-циклопен тиламиноэтантиола. После выдержки в течение 3 дней при -20е С, очистки с помощью импульсной хроматографии (элюирующее средство:, метиленхлорид- метанол в соотношении 90:10 по объему ) , собира фракции по 30 см, а также после концентрировани досуха фракций 69-91 при пониженном давлении (2,7 кПа) при 30°С, получают 5,2 г твердого вещества желтого цвета , которое раствор ют в смеси 45 см ацетона и 30 см диэтилового эфира. Полученный осадок отдел ют путем фильтрации, затем высушивают при пониженном давлении (90 Па) при 35 С с получением 2,9 г (2-циклопентиламино- этил)-26-тиопристинамицина П (изомер А) в виде твердого вещества светло-желтого цвета, плав щегос при 144 С.

ЯМР-спектр: 5 1,73 (s, -CHj в положении 33); 1,50-2 (тс,СНг циклопентила ); 2,78 (мулътиплет, -ЬЦ) 2,88 и 3,18 (2 d,CH- в положении 15

2,85-3,85 (mt, -S-CH2-CH2-Nc); 3,26 (mt,N-CHO; 3,42 (T,u, Hzg ); 3,82 ( в положении 17); 4,70 (d, -Н„); 5,48 (d, -н„ ); 6,18 (d, -Н,(); 6,82 (mt,NH в положении 8); 8,15 (s, -Hto).

Если примен ют производное пристинамицина Пп обшей формулы (II) в виде соли, примен ют соли, образованные органическими или минеральными кислотами, предпочтительно кислотами трифторуксусной, винной, уксусной, бензойной или сол ной.

Если продукт обшей сЬормулы (II) примен ют в виде соли или защищенного производного, реакцию целесообразно осуыествлпть при температуре от -40 до 50е С.

Если хот т получить продукт обшей формулы (I), в которой п 1, то не1

- );

54065542

обходимо проводить реакцию исход из производного пристинамицина П общей формулы (II) в присутствии бикарбона , та щелочного металла (например, бикарбоната натри ) при температуре от -60 до .

Если R содержит заместитель алкил- амино- или циклоалкиламино-, можно

Ю также примен ть запиленное производное продукта обшей формулы (II), причем последнее может быть защищено любой защищающей амин группой, применение и удаление которой не оказывает

15 действи на остальную часть молекулы; целесообразно примен ть группу три- фторацетил, котора после проведени реакции может быть удалена путем обработки бикарбонатом щелочного метал20 ла (бикарбонатом натри или кали ) в водном растворе.

В качестве фармацевтичеси приемлемых солей дл продуктов обшей формулы (I) можно привести кислотно-адди25 тивные соли, полученные с минеральными кислотами, например хлоргидраты, бромгидраты, сульфаты, нитраты, фосфаты , или с органическими кислотами, например ацетаты, пропионаты, сукци30 наты, малеаты, фумараты, метансульфо- наты,л -толуолсульфонаты, изотионаты или замещенные производные этих соединений . В качестве фармацевтически приемлемых солей можно указать также

ic соли с щелочными металлами (например, натриевые и калиевые), с щелочноземельными металлами (например, соли магни ), соль аммони и аддитивные соли с азотированными органическими

ДО основани ми (этаноламин, дмэтанол- амин, трнэтаноламин, триэтнламин, метиламин , пропиламин, диичопропиламин, NN-диметилэтаноламин, бенчипамин, ди- бенчиламин, дициклогекеилбенчиламин,

45 К-бензил-|3-&енетиламин, NN-цибензип- этилендиапин, бенчгидриламин, аргинин , лейиин, лизин или N-метилглюкл- мин ) .

Предлагаемые производные пристира- мицин IK п их фармацевтически приемлемые соли про вл ет противомнкробные свойства, представт юнше особый интерес in vitro и in vivo.

In vitro продукты обшей форматы (I) про вили активность по отношению к Staphylococcus aureus Smith в дочлх 4 - 100 мкг/см}, кроме того, гни оказывают снкергическое деист ие на притивомикробное действие пристинамицин 1д в дозах 0,1-10 мкг/см3.

In vivo предлагаемые продукты про вили активность по отношению к экспериментальным инфекци м у мышей, вызванным Staphylococcus aureus Smith в дозах от 40 мг/кг до доз выше 3000 мг/кг при подкожном введении В дозах 8 - 200 мг/кг при подкожном введении они синергизируют противо- микробное действие при сочетании с пристинамицином 1д в интервале соотношений (10-90) - (90-Ю).

Остра токсичность продуктов общей формулы (I), выраженна в DLff0 , находитс обычно в интервале от 300 мг/кг до доз более $ г/кг при подкожном введении мышам.

Бактериостатическа активность.

В серию плоских емкостей с объемом 20 см , содержащих соответствующую культуральную среду (агар Муллера- Хинтона), ввод т порции объемом 1/10

этого объема методом нескольких раз-25 группы II. Кроме того, вследствие избавлений в геометрической прогрессии вестного синергизма действи дл (каждый раз в 2 раза) испытываемого продуктов этого типа все производные вещества. Емкости инокулируют во мно- пристинамицина испытывали отдельно и жественном инокул торе, где образует- в соединении (60/40 мае.) с пристннас п тно 10 единиц микроорганизмов,30 мицином I., вл ющимс преобладающим

образуппшх колонию, трипсиновом сое- вом бульоне, инкубируемых в течение 18 ч при 37°С и разбавл емых в отношении 1/100 той же средой.

продуктом группы I.

Из этих испытаний следует, что предлагаемые продукты вз тые отдельно или в соединении с пристинамицином

После инокул ции пластины инкубируют в течение 24 ч при 37 С.

Минимальна ингибиторна концентраци (МИК) была самой низкой концентрацией , при которой ингибировалось развитие микроорганизмов.

Активность против внутрибрюшинных инфекций у мышей.

Мышам вводили внутрибрюшинно 0,5 см соответствующей культуры в возрасте 18 ч испытываемого микроорганизма в среде экстракта мозга и сердца (Дифко), соответственно разбавленной 5%-ным муцином борова. Испытываемое вещество вводили подкожно дважды с интервалом 5 ч в день инокул ции , при этом первую дозу вводили 1 ч спуст после инокул ции микроорганизма . Использовали единичные дозы, содержащиес в объеме 50 см/кг

50%-ной лечебной дозой (CDJO ) была доза испытываемого вещества, котора при каждом вводе внутрь животного помогла половине подопытных жи

вотных выжить в течение испытательного периода (8 дней).

Результаты изложены в таблице.

Природный пристинамицин состоит из 5 компонентов, принадлежащих к двум разным группам. Группа I: при- стинамицнны 1Д,1 , 1С и группа II; пристинамицшш Пд и П&. Среди этих

п ти компонентов два вл ютс преобладающими - пристинамицин 1д (15- 22%) и пристинамицин Пд (45-60%), пропорции других компонентов составл ют менее 10%. Особенностью этого

класса продуктов вл етс синергизм действи двух групп компонентов.

Предлагаемые продукты, которые вл ютс производными пристинамицина П, принадлежат к группе II, вследствие этого продукт дл сравнени должен об зательно выбиратьс из группы II, поэтому продукты сравнивали с пристинамицином Пд, который вл етс преобладающим продуктом

продуктом группы I.

I , имеют уровень активности, равный уровню активности пристинамицина Пд или уровню активности его соединени с пристинамипином Т д. Кроме того, значительным преимуществом предлагаемых продуктов вл етс их растворимость и возможность введени человеку парентеральным путем, что не вл етс свойственным дл пристинамицина П, ни дл его соединени с пристинамицином I, которые вл ютс нерастворимыми . В лабораторных испытани х

Claims

эти продукты вводили мышам в виде суспензии, но это ни в коем случае не может относитьс к человеку. Формула изобретени Способ получени производных пристинамицина П6 общей йормулы

сн3

, J.

Го™

в

ОН

„ онЛ.

т о Г Ч

СНз с J

li N

де

- метилпиперидинил, (I-метил-. -2-пирролидинил)метил, 2-пиперидиноэтил, (4-ме- тил-1-пипераэинил)карбонил-ке оксиэтил или группа ,R,

alk - N

/лг

XR,

alk - Сг-С4 алкил, незаме- jg шенный или замешенный метилом , этилом или бензилом, Ra и PJ - одинаковые или разные и означают водород, С -С алкил , циклопентил, цикло- $ гексил или R2 и R3 вместе с соседним атомом азота образуют пирролидиновое, имидазолыюе или морфоли- новое кольцо; п 1 или 2,

Лорме изомеров или их смесей, или ддитивных солей с кислотами, о т 20

4 6 4 4 4 4 4 15 4 8 4 4 4 8 4 4 4 2

60 15 4 4 8 8 8 8

0,25

0,5

0,25

0,5

0,25

0,25

0,12

1

0,25

0,5

0,25

0,12

0,12

0,5

0,25

0,12

0,12

0,12

2

0,5

0,25

0,12

0,5

0,25

0,5

0,5

личающийс тем, что соединение общей формулы ,

где R имеет указанные значени , окисл ют fa -хлорбензойнон кислотой или диоксидом селена с последующим выделением целевого продукта в свободном виде, в случае необходимости разделением на изомеры или выделением в виде кислотно - аддитивных солей. I

65 80 65 60 70 90 22

140 44 90 44

130 65

170 65 85 70 70

120

200 40

120

150

300

300

95

8 10

8

10 12 15

6 30

9 10

9 12 10 26

6,5 20 18 18 22 65

8

20 44 80 28 16

47

4

30

60

4

4

30 8 8 4

0,25 1

4

0,06

0,12

1

0,5 0,25 0,12

154065548

, Продолжение таблицы

12

60

24 8,5 6,5

15 8,5

1 1

10