DE3012140A1 - Mercaptoacylpeptide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als ace-inhibitoren und bei der behandlung von hochdruck - Google Patents
Mercaptoacylpeptide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als ace-inhibitoren und bei der behandlung von hochdruckInfo
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Description
Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten
Gegenstand.
Der Ausdruck Alkylrest bedeutet Reste mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen.
Der Ausdruck Alkanoylrest bedeutet Reste mit 2 bis Kohlenstoffatomen. Die Acetylgruppe ist bevorzugt.
Die CX-Amino säure- und (X-Imino saureres te A. und A2 können
entweder natürliche Säuren oder synthetische Säuren sein. Diese Resta können/Beispielsweise ableiten von Prolin, 4-Hydroxyprolin,
4,4-Äthylendioxyprolin, 4-Methoxyprolin, 4-Thiazolidincarbonsäure,
Tryptophan, Glycin, Alanin, Leucin, Isoleucin und Valin. Die Reste A. und Ap sind durch eine
Peptidbindung -C-M- zwischen der Oc-Carboxylgruppe des Rett
stes A., und Q der cX-Amino- oder ex -Iminogruppe des
Restes Ap verbunden.
Die Mercaptoacyldipeptide der allgemeinen Formel I, in der R1 einen Alkanoylrest oder eine Benzoylgruppe bedeutet, können
durch Acylierung eines Dipeptids der allgemeinen Formel J1
A.4 ' Ap V J-J- /
oder dessen Alkylester mit einer Thiosäure der allgemeinen Formel III
R2
hergestellt werden. Der Rest R' bedeutet einen Alkanoylrest oder eine Benzoylgrappe. Die Acylierung wird nach an sich
bekannten Methoden durchgeführt, beispielsweise in Gegenwart eines Kupplungsmittels, wie einem Carbodiimide Dicyclohexyl-
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carbodilmid wird am meisten verwendet. Alternativ kann die
Thiosäure der. allgemeinen Formel III auch durch Bildung des gemischten Anhydrids, eines symmetrischen Anhydrids, eines
Säurechlorids oder eines aktiven Esters oder durch Verwendung von Woodward Reagens K oder N-Äthoxycarbonyl-2-äthoxy-1,2-dihydrochinolin
aktiviert werden. Eine eingehende Diskussion der verschiedenen Acyliarungsmethoden Ist z. B. in
Methoden der organischen Chemie (Houben-Weyl), Bd. XV, Teil II
(1971O, S. 1 ff beschrieben.
10
10
Eine Alternativsynthese zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, In der R1 einen Alkanoylrest oder eine
Benzoylgruppe bedeutet, besteht in der aufeinander folgenden Acylierung, d. h. in der Acylierung der Aminosäure A1 mit
einer Mercaptoalkanoylsäure der allgemeinen Formel III nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren unter Bildung einer
Mercaptoalkanoylazslnosäure der allgemeinen Formel iv
I2
R- S (CH ) CH C A (XV)
f £+ XX Il J-
und die anschließende Acylierung der Aminosäure A2 oder Ihres
Alkylesters mit der Mercaptoalkanoylaminosäure der allgemeinen
Formel IV. Die Acylierung kann nach üblichen Methoden zur Kupplung von Aminosäuren durchgeführt werden; vgl. Bodanszky
und Ondetti, Peptide Synthesis, Intersciene Publishers (1966).
Verbindungen der- allgemeinen Formel I, In der R^ ein Wasserstoff
atom ist, können durch Ammonolyse oder alkalische Hydrolyse der entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel
I hergestellt werden, in der R. einen Alkanoylrest oder
eine Benzoylgruppe darstellt. Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R. eine Gruppe der allgemeinen Formel
darstellt, &30043/0707
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können durch Oxidation der entsprechenden freien Mercaptane der
allgemeinen Formel I mit Jod hergestellt werden.
Es stehen noch Alternativ-Verfahren zur Herstellung der vorstehend
aufgeführten Verbindungen zur Verfügung. Beispielsweise kann bei Verwendung eines Esters des Dipeptids der allgemeinen
Formel II
oder einer Aminosäure Ap die entsprechende freie Säure aus
dem Ester durch saure oder alkalische Hydrolyse erhalten werden.
Mercaptoalkanoylsäuren der allgemeinen Formel III und Mercaptoalkanoylaminosäuren
der allgemeinen Formel IV sowie Verfahren zu ihrer Herstellung sind beispielsweise in den üS-PSen
k 046 889, 4 105 776 und 4 053 65I beschrieben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I
bilden Salze mit verschiedenen anorganischen und organischen Basen. Beispiele für diese Salze sind Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze,
wie Natrium- und Kaliumsalze, die bevorzugt sind, Erdalkalimetallsalze, wie Calcium- und Magnesiumsalze, Salze
mit organischen Basen, wie Dicyclohexylamln, Benzathin, N-Methyl-D-glucamin
und Hydrabamin, sowie Salze mit Aminosäuren,
Arginin und Lysin. Bevorzugt sind ungiftige, physiologisch verträgliche Salze, doch sind auch andere Salze brauchbar,
beispielsweise zur Isolierung oder Reinigung der Produkte.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I,
ihre Alkylester und Salze hemmen die Umwandlung des Angiotensin-Converting-Enzyms
(ACE) und damit die Umwandlung des Decapeptids Angiotensin I in Angiotensin II. Sie können daher
bei der Behandlung von Hochdruck eingesetzt werden.
L 030043/0707 _,
Eines der blutdruckregelnden (blutdrucksteigernden) Systeme im menschlichen Organismus ist das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System.
Das Enzym Renin wird in den myoepithelialen Zellen des juxtaglomerulären Apparates der Niere produziert und von dort
freigesetzt. Der Mechanismus, der die Sekretion von Renin reguliert, scheint primär vom Salz- und Wassergehalt des Blutes und
vom Druck, mit dem Blut durch die Niere gepumpt wird, kontrol- . liert zu werden. Vermindern sich diese Parameter, so wird Renin
direkt in das Blut abgegeben. Dort trifft es auf das dL.2~Globulin
Angiotensinogen - einen inaktiven Eiweißkörper - als sein Substrat. Das Renin spaltet Angiotensinogen in zwei ebenfalls
inaktive Bestandteile, ein Tetrapeptid und das Decapeptid Angiotensin I (AI). Beim Zirkulieren durch die Kapillaren
(vor allem der Lunge) trifft A I das Angiotensin Converting Enzym (ACE), das in den Endothelzellen der Kapillaren lokalisiert
ist. ACE spaltet das A I in ein Dipeptid und das Octapeptid Angiotensin II (A II), die stärkste bekannte blutdruckerhöhende
Substanz im menschlichen Organismus. Die blutdrucksteigernde
Wirkung von A II erfolgt sowohl lokal in der
ι Gefäßmuskulatur als auch zentral, indem die area postrema im
Gehirn nach Stimulierung durch A II blutdrucksteigernde Impulse an den Organismus weiterleitet. A II hat darüberhinaus noch
eine zweite Wirkung. Es ist der physiologische Stimulus für die Sekretion des Mineralkortikoids Aldosteron aus der Neben-
Inierenrinde. Aldosteron steigert die Rückresorption von
Natriumionen aus den Nierentubuli, wodurch das effektive Blutvolumen
erhöht und damit der Blutdruck über einen zweiten Mechanismus gesteigert wird.
Neben der Umwandlung von A I in A II hat das ACE noch eine weitere Wirkung. Ss spaltet das im Blut vorhandene vasodilatierend
wirkende Octapeptid Bradykinin in inaktive Bestandteile. In dieser Funktion wird ACE auch als Kininase II bezeichnet.
Beim Hypertoniker ist das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System
gestört und trägt entscheidend zum Hochdruck des Kranken bei. Es gab bisher keinen Arzneistoff, der am ACE angreift, um damit
folgende Wirkungen zu erzielen, nämlich
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- 10 - ■ 3012Η0
1. Hemmung der Bildung von A II und dadurch
a) direkte Hemmung der Vasokonstriktion und
b) Hemmung der Ausschüttung von Aldosteron aus der Nebennierenrinde
(Hemmung der übermäßigen Wasser- und Salzresorption) sowie
2. durch Hemmung des ACE eine Hemmung der Spaltung von Bradykinin,
wodurch dessen gefäßerweiternder (blutdrucksenkender) Effekt erhalten bleibt.
Die Verbindungen der allgemeinen Fomel I sind starke Inhibitoren
des ACE. Sie hemmen die Umwandlung des Decapepfcids Angiotensin I
in Angiotensin II und vermindern oder beseitigen deshalb die durch Angiotensin II verursachte Hypertonie. Die erfindungsgemäßen
Verbindungen greifen in die Umsetzungsfolge Angiotensinögen (Renin)—>
Angiotensin I—> Angiotensin II ein, indem sie das ACE blockieren und dadurch die Entstehung der blutdruckerhöhenden
Verbindung Angiotensin II vermindern oder ausschalten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden vorzugsweise
oral gegeben, doch können sie auch parenteral, z, B, subcutan, intramuskulär, intravenös oder intraperitoneal in Form üblicher
Arzneipräparate verabfolgt werden.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
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_i
- " " 3012U0
· Beispiel 1
l-ZJMAcetylthioaeetyD-glycyU-L-prolin
1,72 g Glycyl-L-prolin werden unter Rühren in einem Eisbad in
10 ml IN Natronlauge gelöst. Diese Lösung wird mit 5 ml 2N
Natronlauge und sodann mit 1,13 g Chloracetylchlorid versetzt. Hierauf wird das Eisbad entfernt. Nach 3stündigem Stehen bei
Raumtemperatur werden 836 mg Mercaptoessigsäure sowie 96Ο mg
Kaliumcarbonat in 10 ml Wasser zugegeben, und das Gemisch wird etwa l6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird
das Reaktionsgemisch mit einem sulfonierten Polystyrol-Kationenaustauscherharz angesäuert, mit Wasser eluiert und das
Eluat unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Essigsäure aufgenommen, und unlösliche
Stoffe (F. oberhalb 32O0C) werden abfiltriert. Das Piltrat
wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand wird 2i^ einem 7 '· 3 Gemisch aus Chloroform und
Essigsäure versetzt. Das Gemisch wird zentrifugiert und der überstand auf eine mit 60 g Kieselgel gefüllte Säule gegeben
und mit einen 7 : 3 Gemisch aus Chloroform und Essigsäure
eluiert. Das Eluat wird eingedampft. Es werden 1,0 g der Titelverbindung erhalten.
Beispiel 2 l-ZN-(Mercaptoacetyl)-glycyl7-L-prolin
1,0 g l-ZN-(Acetylthioacetyl)-glycy2j~L-prolin wird 30 Minuten
unter Argon mit einer Lösung von 6 ml Wasser und 6 ml konzentrierter Natronlauge behandelt. Danach wird die erhaltene Lösung
unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand mit einem sulfonierten Polystyrol-Kationenaustauscherharz angesäuert,
auf eine mit dem gleichen Kationenaustauscherharz gefüllte Säule gegeben und mit Wasser eluiert. Das Eluat wird
eingedampft. Es werden 800 mg Substanz erhalten. 8OO mg sowie 200 mg aus einem vorherigen Ansatz werden an einer mit 30 g
Kieselgel gefüllten Säule mit einem 7 : 3 Gemisch aus Chloro-
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r . -ι
! form und Essigsäure chromatographiert. 740 mg des dabei erhaltenen
Produkts werden auf eine mit 85 ml eines Diäthylaminoäthyldextran-Anionenaustauseherharz
gefüllte Säule gegeben und mit einem linearen Gradienten von 0,005 bis 0,5M Ammoniumbicarbonatlösung
(jeweils 750 ml) eluiert. Das Produkt im Eluat wird mit einem sulfonierten Polystyrol-Kationenaustauscherharz
in die freie Säure überführt und hierauf unter Argon als Schutzgas mit 7 ml Essigsäure und 350 mg Zinkstaub
6 Stunden gerührt. Danach wird die; Suspension zentrifugiert
und der überstand unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft.
Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und gefriergetrocknet. Das erhaltene Produkt wird mit einem sulfonierten
Polystyrol-Kationenaustauseherharz angesäuert, auf eine mit dem gleichen Kationenaustauscherharz gefüllte Säule
gegeben und mit Wasser eluiert. Das Eluat xtfird eingedampft.
Es werden 365 ing der Titel verbindung erhalten.
CHNS
C9H14N2O4S(O^)H2Os ber.: 42,95 5,68 11,13 12,72
gef.: 42,92 5,78 10,94 12,68
Sh ber.: -1,00; gef.: -0,98
Beispiel 3
(S)-1-^5-(Acetylthio)-2-niethyl-l-oxopropylJ-L-prolyl-L-prolin-tert.-butylester
Eine Lösung von 7,8 g l-ZS-3-(Acetylthio)-2-methyl-l-oxopropyl7-L-prolin
in 75 ml Dichlormethan wird mit 5»13 g des
tert.-Butylesters von L-Prolin versetzt. Die erhaltene Lösung
wird auf 50C abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung
von Dicyclohexylcarbodiimid in 50 ml Dichlormethan versetzt. Die Umsetzung wird etwa 16 Stunden bei Raumtemperatur
durchgeführt. Danach wird die entstandene Fällung abfiltriert und das Filtrat nacheinander mit Wasser, 5prozentiger
Natriumbicarbonatlösung, Wasser, lOprozentiger Kaliumbisulfatlösung
und Wasser gewaschen» Hierauf wird die Lösung über Natriumsulfat getrocknet. Danach wird das Lö-
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sungsmittel abdestilliert» Es werden 12 g Rohprodukt erhalten»
Nach ümkristallisation aus einem Gemisch von Äthylacetat
und Pentan wird die Titelverbindung vom P» 104 bis
1O6°C erhalten.
5
5
Beispiel 4 l-(S-3-Mercapto-2-methyl-l-oxopropyl)-L-prolyl-L-prolin
12 g des tert.-Butylesters von l-£S-3-(Acetylthio)-2-methyl-l-oxopropy3j-L-prolin
werden in 60 ml destillierter Trifluoressigsäure gelöst. Die Lösung wird 1 Stunde
bei Rauntemperatur stehengelassen» Sodann wird die Trifluoressigsäure
unter "vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand 24 Stunden im Hochvakuum getrocknet» Danach wird
das erhaltene öl in 30 ml Methanol gelöst und mit 20 ml konzentrierter wäßriger Ammoniaklösung versetzt» Das Gemisch
wird 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird
das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der ölige Rückstand getrocknet und mit 6 ml Dicyclo-
hexylamin versetzt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit Diäthylather versetzt. Es scheidet sich ein öl aus, das in
Äthylacetat aufgenommen wird. Die Äthylacetatlösung wird mit lOprozentiger wäßriger Kaliumbisulfatlösung gewaschen
und danach über Natriumsulfat getrocknet. Hierauf wird das
Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand in Methanol aufgenommen
und die Lösung an Kieselgel adsorbiert. Das Lösungsmittel wird abdestxlliert und das an Kieselgel adsorbierte
Produkt auf eine Säule gegeben, in die Xieselgel mit Chloroform eingeschlämmt worden ist. Die Säule wird mit
Chloroform eluiert, und die produkthaltigen Fraktionen werden
vereint. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand aus Wasser gefriergetrocknet. Es werden 1,05 g
der Titelverbindung als hygroskopischer Peststoff erhalten.
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Γ
" 14 " 3012U0
CHNS C14H22N2O4S.1/2H2O; ber.: 51,99 7,17 8,66 9,92
gef.: 52,12 7,44 8,18 9,37
Neutralisationsäquivalent ber.: 323; gef.: 34l
Beispiel 5 N-CAcetylthioacetyD-L-valyl-L-prolin
Eine Lösung von 3,1 g tert.-Butyloxyearbonyl-L-valyl-L-prolin
in 20 ml Trifluoressigsäure wird 15 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird das Lösungsmittel unter
vermindertem Druck abdestilliert und der ölige Rückstand mehrere Stunden unter vermindertem Druck getrocknet. Hierauf
wird das öl in 25 ml Dimethylformamid gelöst. Die erhaltene
Lösung wird mit 2,2 g des N-Hydroxysuceinimidesters der Acetylmercaptoessigsäure
versetzt. Die Umsetzung wird 17 Stunden bei einem pH-Wert von 7,5 (eingestellt mit Triäthylamin)
bei Raumtemperatur durchgeführt. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand in Äthylacetat aufgenommen
und die erhaltene Lösung nacheinander mit Wasser, lOprozentiger wäßriger Kaliumb!sulfatlösung, Wasser, gesättigter
wäßriger Natriirabicarbonatlösung und Wasser gewaschen und
schließlich über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen
werden 4,3 g der Tite!verbindung als öl erhalten.
Beispiel 6 N-CMercaptoacctyD-L-valyl-L-prolin
Eine Lösung von 4,8 g N-(Acetylthioacetyi)-L-valyl-L-prolin
in 12 ml Methanol und 7,5 ml konzentrierter wäßriger Ammoniaklösung wird 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen. Sodann
wird der pH-Wert auf 7 eingestellt und das Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Die zurückbleibende
wäßrige Phase wird mit 2N Salzsäure auf einen pH-Wert von 2
angesäuert und die Lösung mit Natriumchlorid gesättigt. L 030043/0707 _j
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Hierauf wird das Produkt mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und
das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Es werden 2 g Rohprodukt vom P. 158 bis l62°C erhalten.
Nach nochmaliger Umkristallisation aus Äthylacetat unter Zusatz einer geringen Menge Methanol wird die Titelverbindung
vom P. 162 bis 165°C erhalten. Nach 2stündigem Trocknen bei 55°C schmilzt eine Probe bei 190 bis 192°C.
l-/S-3-(Acetylthio)-2-methyl-l-oxopropyl7-L-prolylglycinäthylester
Beispiel 3 wird wiederholt, jedoch werden 10,4 g l-ZS-3-(Acetylthio)-2-methyl-l-oxopropyl7-L-prolin,
100 ml Dichlormethan, 535 g Glycinäthylester (hergestellt aus 5,58 g
Glycinäthylestsr-.-:ydrochlorid und 5,6 ml Triäthylamin in
50 ml Dichlornietxian) sowie 8,24 g Dicyclohexylcarbodiimid
verwendet. Es werden 11,2 g der Titelverbindung als vis-20
koses öl erhalten.
Beispiel 8 (S)-I-(3-Marcapto-2-methyl-1-oxopropyl)-L-prolylglycin-Li-
thiumsalz
25
25
Eine Lösung von 11,2 g l-Z3-3~(Acetylthio)-2-methyl-l-oxopropyU-L-prolylglycin-äthylester
in 200 ml Methanol wird mit einer Lösung von 9 g Kaliumhydroxid in 40 ml Wasser versetzt.
Die Hydrolyse wird 2 Stunden bei Raumtemperatur 30
durchgeführt. Danach wird das organische Lösungsmittel
unter vermindertem Druck abdestilliert und der wäßrige Rückstand auf einen pH-Wert von 7,0 eingestellt. Das Produkt
wird mit Xthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem
Druck eingedampft. Der Rückstand (3,5 g) wird in Wasser aufgenommen und der pH-Wert auf 2,0 eingestellt.
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" 16 " 3012Η0 Nach Zusatz von Natriumchlorid wird die freie Säure mit
Äthylacetat ausgeschüttelt. Der Äthylacetatextrakt wird eingedampft und aus Wasser gefriergetrocknet. Es werden
2,16 g der freien Base der Titelverbindung erhalten. Das gesamte Produkt wird in Wasser aufgenommen und die Lösung
wird mit 0,05N Lithiumhydrox.ldlö sung auf 7,0 eingestellt.
Danach wird die Lösung gefriergetrocknet» Es werden 1050 mg der Titelverbindung als hygroskopischer Feststoff erhalten.
C H S Li C11H17N2°4S-Li/ ber': ^7'14 6»12 1^44 2»48
gef.: 46,56 6,42 11,37 2,43
Beispiel 9 (S)-l-(3-Msreapto-2-methyl-l-oxopropyl)~2-L-prolyl-L-alanin
Die Beispiele 3 und 4 werden wiederholt, jedoch werden 7,8g
l-£3-3-(Acetylthio)^-methyl-l-oxopropyU-L-prolin, 75 ml
Dimethylformamid, 6,2 g Dicyclohexylcarbodiimid, 4,2 g L-Alanin-methylester-hydrochlorid
und 4,2 ml Triäthylamin (pH-Wert 7,5 bis 8,0) verwendet. Es werden 8 g Produkt erhalten.
Dieses Produkt wird auf eine mit Kieselgel gefüllte Säule gegeben, die mit äthylacetat eluiert wird. Es werden zwei
Fraktionen erhalten mit einem Rf-Wert von 0,76 und 0,4. 2 g
der weniger mobilen Fraktion vom R~-Wert 0,4 werden in einer Lösung von 1,5 g Kaliumhydroxid in 7 ml Wasser und 35 ml
Methanol gelöst. Die erhaltene Lösung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird das organische
Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der wäßrige Rückstand auf einen pH-Wert von 2,0 angesäuert.
Nach Zusatz von Natriumchlorid wird die Lösung 5mal mit
Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird getrock-• net und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert.
Der erhaltene feste Rückstand wird aus heißem
Äthylacetat umkristallisiert. Es werden 1 g der Titelverbindung
vom F. 128 bis 130°C erhalten.
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Γ
Beispie 110 Acetylthioacetyl-valyl-tryptophan-methylester
Eine Lösung von 15 g Methylester von tert.-Butyloxycarbonylvalyl-tryptophan
in 150 ml Trifluoressigsäure und 15 ml Anisol
wird 1 Stunde unter Stickstoff als Schutzgas gerührt. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert.
Es hinterbleibt ein öliger Rückstand.
Eine Lösung von 4,83 g Acetylthioessigsäure und 6,18 g Hydroxy
benzo triazol-monohydrat in 120 ml Tetrahydrofuran wird
auf O0C abgekühlt und mit einer Lösung von 8,16 g Dicyclohexylcarbodiimid
in 60 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das•Gemisch wird 30 Minuten bei O0C und eine weitere Stunde bei
Raumtemperatür gerührt. Danach wird die ausgefällte Harnst
off verbindung abfiltriert und das Piltrat unter vermindertem
Druck eingedampft. Es hinterbleibt ein weißer Peststoff.
Der erhaltene aktive Ester wird in 90 ml Dimethylformamid gelöst und mit einer Lösung des vorstehend erhaltenen Dipeptidmethylestar-trifluoracetats
in 60 ml Dimethylformamid sowie mit einer ausreichenden Menge N-Methylmorpholin versetzt,
um den pH-Wert auf 7,5 einzustellen. Das erhaltene
Gemisch wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach
wird das Reakticnsgemisch unter vermindertem Druck einge-
dampft. Der ölige Rückstand wird zwischen Äthylacetat und Wasser ausgeschüttelt. Die Äthylacetatphase wird mit 2N Citronensäure,
Wasser, gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Danach wird die Lösung eingedampft. Der erhaltene feste
Rückstand wird aus einem Gemisch von Äthylacetat und Pentan umkristallisiert. Es werden 10 g der Titelverbindung vom P.
110 bis 112°C erhalten.
Beispiel 11 3ö .
N-CMercaptoacetyD-L-valyl-L-tryptophan-Lithiumsalz
BAD
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030043/0707
Γ Π
Eine Lösung von 5,0 g Acetylthioacetyl-valyl-tryptophanmethylester
in 52 ml Methanol wird mit einer Lösung von 2,1 g Kaliumhydroxid in 10,5 ml Wasser versetzt» Das Gemisch
wird 90 Minuten unter Stickstoff als Schutzgas bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Methanol unter vermindertem
Druck abdestilliert. Der wäßrige Rückstand wird mit Wasser verdünnt, mit Äthylacetat extrahiert und mit 6N Salzsäure
auf einen pH-Wert von 2,0 angesäuert. Der erhaltene Peststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Es werden 3,4 g Produkt erhalten, Dieses Produkt wird an einer mit Sephadex LH-20 gefüllten Säule und mit einem 7 :
Gemisch aus Methanol und Wasser chromatographiert. Es werden
1,5 g eines Öls erhalten. Das öl wird in einem 1 : 1 Gemisch
aus Äthanol und Wasser gelöst und mit O,1N Lithiumhydroxidlösung auf einen pH-Wert von 7»0 eingestellt. Eine geringe
Menge unlöslicher Substanzen wird abfiltriert. Das Piltrat
wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird in Wasser gelöst und gefriergetrocknet. Es werden
1.5 κ eines hygroskopischen Feststoffes erhalten, 20
C H S Li
C18H22N3O^Li; ber.: 51,54 6,25 7,65 1,65-
gef.i 51,94 6,03 7,28 1,62
Neutralisationsäquivalent ber.: 419; gef.: 413
Beispiel 12 (S)-l-Z3-(Acetylthio)-2-methyl-l-oxopropyl7-L-prolyl-D-
alanin-methy!ester
30
30
Eine Lösung von 7,8 g l-ZS-3-(Acetylthio)-2-methyl-l-oxopropyl7-L-prolin
in 150 ml Acetonitril wird bei O0C mit 4,9 g Carbonyldiimidazol versetzt; Hierauf wird das Gemisch
bei dieser Temperatur 1 Stunde gerührt. Danach wird die nahezu klare Lösung mit 4,2 g D-Alanin-methylester-hydrochlorid
versetzt. Der pH-Wert wird mit 4,2 ml Triäthylamin
L 030043/0707 _j
auf 7,5 bis 8,0 eingestellt und das Gemisch 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach werden die entstandene Fällung
und das Lösungsmittel abgetrennt, und der erhaltene ölige Rückstand .wird iii Äthylacet'at aufgenommen. Die Lösung wird
nacheinander mit Wasser, O,IN Salzsäure, Wasser, gesättigter
wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen
und getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert. Der ölige Rückstand zeigt auf dem Dünnschichtchromatogramm
an Kieselgel mit einem 9 : 1 Gemisch aus Äthylacetat und Chloroform als Laufmittel einen Fleck bei einem Rf-Wert von
0,5 sowie die Spur eines Fleckes bei einem R^-Wert von 0,75 (in Äthylacetat). Die Ausbeute an der Titelverbindung beträgt
4 g.
· Beispiel 1.3
(S)-l-(3~Merca?t;o-2-niethyl-l-oxopropyl)-L-prolyl-D~alanin
Eine Lösung vcn 4 g (S)-£3-(Acetylthio)-2-methyl-l~oxopropyl7-L-prolyl-D-alanin~methylester
in einer Lösung von 3 g Kaliumhydroxid in 14 ml Wasser und 70 ml Methanol wird 2 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird das
Produkt gemäß Beispiel 9 isoliert. Ausbeute 2,1 g der Titelverbindung vom F. 152 bis 155°C.
C12H20N2O11S; ber.:
gef.:
Neutralisationsäquivalent ber.: 288; gef.: 284
Beispiel 14
l-^N-CMercaptoacetyD-L-alanylZ-L-prolin
Eine Lösung von 1,3 g Acetylthioessigsäure und 1,44 g Hy-
droxybenzotriazol in 39 ml Tetrahydrofuran wird mit 2 g Di-35
cyclohexylcarbodiimid versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei 00C sowie eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt,
C | 6 | H | S | |
49 | ,98 | 7 | ,99 | 11,12 |
50 | ,02 | ,24 | 10,90 | |
030043/0707
- 20 - 3012^40
Danach wird die entstandene Fällung ab filtriert und das FiI-trat
mit L-Alanyl-L-prolin-trifluoracetat (hergestellt aus
2,8 g tert.-Butyloxycarbonyl-L-alanyl-L-prolin und Trifluoressigsäure)
versetzt« Der pH-Wert wird mit N-Methylmorpholin
auf 7,5 bis 8,0 eingestellt und die Umsetzung 16 Stunden bei Raumtemperatur durchgeführt. Danach werden die Lösungsmittel
unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wird in einem Gemisch aus 18 ml Methanol und 18 ml konzentrierter
wäßriger Ammoniaklösung gelöst. Nach 30 Minuten wird das Gemisch
unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und auf eine mit einem sulfonierten
Polystyrol-Kationenaustauscherharz gefüllte Säule gegeben und mit Wasser eluiert. Das Eluat wird eingedampft. Sodann
wird das Produkt durch Chromatographie an Kieselgel mit einem 7 : 3 Gemisch aus Essigsäure und Chloroform als Laufmittel weiter gereinigt. Das Eluat wird ebenfalls eingedampft
und der Rückstand aus Äthylacetat umkristallisiert. Es werden
850 mg der Titel verbindung vom F. 152 bis 155°C erhalten.
/Ö<7D = -128° (C=I95; 50 #iges wäßriges Methanol)*
20
Beispiel 15 l-ZN-(Mercaptoacetyl)-L-alanyl7-L-thiazolidin-4-carbonsäure
Beispiel 14 wird wiederholt, jedoch wird das L-Alanyl-L-thiazolidin-iJ-carbonsäure-trifluoracetat
verwendet. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 16 l-Z3J-(Merca?toacetyl) -L-alanyl^-^-methoxy-L-prolin
Beispiel 14 wird wiederholt, jedoch wird das L-Alanyl-4-methoxy-L-prolin-trifluoracetat
verwendet. Es wird die Titel verbindung erhalten.
030043/0707
Beispiel 17 l-Zft-CMercaptoacetyl-L-alanyU-^-hydroxy-L-prolin
Beispiel l4 wird wiederholt, jedoch wird das L-Alanyl-4-hydroxy-L-prolin-trifluoracetat
verwendet. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 18
l-ZN-CMercaptoacetyD-L-alanyXZ-^j^-äthylendioxy-L-prolin
10
Beispiel 14 wird wiederholt, jedoch wird L-Al any 1-4,4 *-äthylendioxy-L-prolin
verwendet. Es wird die Titelverbindung erhalten. "
... .
"Beispiel 19
l-£N-(2-Mercaptopropanoyl)-L-alanyl7-L-prolin
Beispiel 14 wird wiederholt, jedoch wird 2-Acetylthiopropionsäure
verwendet. Es wird die Titelverbindung als wachsartiger
Feststoff vom P. (47°C) 54 bis 650C (Zers J erhalten.
CHS
C11H18N2O4S4l/2H20; ber.: 46,63 6,76 9,89
gef.: 46,50 6,58 9,78
Sh-Titration: 100 %
Beispiel 20 !-£?!-( 3-Mercapto-l-oxopropyl-L-alany 17-L-prolin
Beispiel l4. wird wiederholt, jedoch wird 3-Acetylthiopropionsäure
verwendet. Es wird die Titelverbindung als hygroskopischer Peststoff vom P. (6l°C) 75 bis 840C erhalten.
35
030043/0707
-22- c H3012sH0
CllHl8N2OVO'75H2Oi
gef.: 45,75 6,62 10,98
Sh-Titration: 99,6 %
5
5
l-ZJi-C2-Mercaptopi>opanoyl)-L-alanyl7-il-hydroxy-L-prolin
Beispiel 14 wird wiederholt, jedoch werden 2-Aeetylthiopropionsäure
und L-Alanyl-4-hydroxy-L-prolin-trifluoracei
verwendet. Es wird die Titelverbindung erhalten.
B e i s p.i el 2 2 l-/JI-(2-Mercaptopropanoyl)-L-alanyl7-L-thiazolidin-4-c-arb
ons äure
Beispiel 14 wird wiederholt, jedoch werden 2-Acetylthiopropionsäure
und L~Alanyl-L-thiazoli(üii~4-carbonsäure-trifluoracetat
ver\i endet. Es wird die Ti te !verbindung erhal-
ten.
Beispiel 23 1 -ZN- (2-Mer capt opr opanoyl) -L-alany]J-4 -rmethoxy-L-prolin
Beispiel 14 wird wiederholt, jedoch werden 2-Acetylthiopropionsäure
und L-Alanyl-4-methoxy-L-prolin-trifluoracetat
verwendet. Bs wird die Titelverbindung erhalten.
3eispiel 24 30
!-/^-(P-Mereaptopropanoy^-L-alanylJ-^^-athylendioxy-L-prolin
Beispiel 14 wird wiederholt, jedoch werden 2-Acetylthiopropionsäure
und L-Alanyl-4,4-äthylendioxy-L-prolin verwendet.
Es wird die Titelverbindung erhalten.
030043/0707
Belspiel25 l-Zft-C 2-Mercapto-3-phenylpropanoyl) -L-alanyl7-4 -hydro xy-L~
prolin
Beispiel 14 wird wiederholt, jedoch werden 2-Acetylthio-3-pheny!propionsäure
und L-Alanyl-4-hydroxy-L-prolin~trifluoracetat verwendet. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 2 β l-ZH-(2-Mercapto-3-phenylpropanoyl)-L-alanylJ-L-thiazolidin-4-carbonsäure
Beispiel 14 wird wiederholt, jedoch werden 2-Acetylthio-3~
phenylpropionsäure und L-Alanyl-L-thiazolidin-4-carbonsäuretrifluoracetat
verwendet. Es wird die Tite!verbindung erhalten.
Beispiel 27
1 -ZiJ-C 2-Mercapto-3-phenylpropanoyl)~L-alanyl7-i'-niethoxy-L-prolin
Beispiel 14 wird wiederholt, jedoch werden 2-Acetylthio-3-phenylpropionsäure
und L-Alanyl-4-methoxy-L-prolin-tri-
fluoracetat verwendet. Es wird die Tite!verbindung erhalten.
25
Beispiel 28 !-$!-( 2-Mer capto-3-propanoyl)-L-alany:iJ-4,4-ä thy lendioxy-L-prolin
Beispiel 14 wird wiederholt, jedoch werden 2-Acetylthio-3-pheny!propionsäure
und L-Alanyl-4,4-äthylendioxy-L-prolin
verwendet. Es wird die Tltelverbindung erhalten.
Beispiel 29 l-ZN-(Mercaptoacetyl)-L-prolin7-L-prolin
0300A3/0707 j
Γ
- 22i - 3012U0
Methode A:
3 g Benzyloxycarbonyl-L-prolyl-L-prolin werden In einem Gemisch
aus 50 ml wasserfreiem Äthanol und 7,5 ml IN Salzsäure
In Gegenwart eines lOprozentigen Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysators
hydriert. Nach 5 Stunden wird der Katalysator ab filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck
abdestilliert. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus 15 ml Dimethylformamid und 1,05 ml Triäthylamln gelöst. Die Lösung
wird mit 1,7 g des Acetylthioessigsäureesters von N-Hydroxysuccinimid versetzt. Nach etwa löstündigem Stehen bei
Raumtemperatur werden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule
mit einem 7 : 1 Gemisch aus Benzol und Hexan chromatographiert. Das Eluat wird eingedampft. Der Rückstand
wird in 5 ml Trifluoressigsäure sowie 2 ml Anisol gelöst
und 1 Stunde'bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft und der Rückstand
in 7,7 ml IN Natronlauge unter Argon als Schutzgas
und unter Rühren gelöst. Nach 15 Minuten wird das Gemisch mit einem sulfonierten Polystyrol-Kationenaustauscherharz
neutralisiert, auf eine Säule des gleichen Kationenaustauscherharzes
gegeben und mit Wasser eluiert. Das Eluat wird eingedampft und der Rückstand aus Äthylacetat umkristallisiert.
Es wird dia Titelverbindung vom P. 182 bis l83°C erhalten.
Methode B:
Eine in einem Eisbad abgekühlte Lösung von 1,7 g L-Prolintert.-butylester
und 1,5 g Hydroxybenzotriazol in 15 ml Di-
chlormethan wird mit 2,06 g Dicyclohexylcarbodlimid sowie
2,3 g l-(AcetylthIoacetyl)-L-prolin versetzt. Nach etwa l6stündigem Rühren bei 5°C wird die entstandene Fällung abfiltriert
und das Filtrat neutral gewaschen. Die organische Lösung wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand an
Kieselgel chromatographiert. Das Eluat wird eingedampft und
der Rückstand aus einem Gemisch von Diäthyläther und Hexan
L 030043/0707 _j
-25- 3012HQ
umkristallisiert. Es wird ein Produkt mit einem P, von 95 bis 98°C erhalten. Dieses Material wird durch aufeinanderfolgende
Behandlung mit Trifluorassigsäure und Natronlauge gemäß Methode A von der Schutzgruppe befreit.
Beispiel 3 0 Acetylthioacetyl-L-alanyl-L-tryptophan-methylester
Eine Lösung von 2,5 g L-Alanyl-L-tryptophan-methylesteracetat
in 20 ml Dimethylformamid wird mit 2,0 g Acetylthioessigsäureester
von N-Hydroxysuccinimid versetzt. Der pH-Wert
der Lösung wird mit N-Methylmorpholin auf 7,5 eingestellt,
und das Gemisch wird etwa 16 Stt.iden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem
Druck abdestiliiert und der ölige Rückstand in Äthylacetat aufgenonnen, mit V/asser gewaschen, getrocknet und unter
verminderte-: Druck eingedampft. Es hinterbleiben 3 g eines schaumigen Rückstandes. Dieser Rückstand wird in Äthylacetat
aufgenommen und auf eine mit 60 g basischem Aluminiumoxid
(Aktivität I; Woelm) gefüllte Säule mit den Abmessungen
1,5 x ^5 cm gegeben. Es wird mit Äthylacetat eluiert. Das
Eluat wird eingedampft. Es werden 1,6 g eines schaumigen Peststoffes erhalten, der bei der Dünnschichtchromatographie
an Kieselgel mit einem 3 : 1 Gemisch aus Chloroform und Methanol einen einzigen Fleck bei einem Rf-Wert von 0,69 ergibt.
Beispiel 31
N-ZN-CMercaptoacetyD-L-alanynJ-L-tryptophan-Lithiumsalz
30
Eine Lösung von 1,2 g der in Beispiel 30 erhaltenen Verbindung
in 36 ml Methanol wird unter Stickstoff als Schutzgas 30 Minuten bei Raumtemperatur mit 6 ml IN Natronlauge gerührt.
Hierauf/das Reaktionsgemisch auf einen pH-Wert von
eingestellt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird zwischen einem 1 : 1 Gemisch
L 030043/070? _
3012U0
aus Äthylacetat und gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung
ausgeschüttelt. Die wäßrige Phase wird mit Äthylacetat gewaschen, mit Kochsalzlösung gesättigt, auf einen
pH-Wert von 2,0 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet
und unter vermindertem Druck eingedampft. Es wird ein schaumiger Rückstand erhalten» Dieser Rückstand wird in
einer 50prozentigen wäßrigen Äthanollösung gelöst,und die Lösung wird mit IN Lithiumhydroxidlösung auf einen pH-Wert
von 7 eingestellt. Danach wird die Lösung zur Trockene eingedampft und der erhaltene Rückstand in Wasser aufgenommen
und gefriergetrocknet. Es werden 390 mg eines weißlichen Peststoffes erhalten.
.Li.2H2O;
49 | C | 5 | H | .10 | N | 8 | S | |
ber.: | 98 | ,11 | 5 | ,67 | 10 | ,73 | 7 | ,18 |
gef.: | ,78 | ,07 | ,41· | ,85 | ||||
Beispiel 32
(S)-l-(3-Mercapto-2-methyl-l-oxopropyl)-L-prolyl-B-alanin
20
A) Eine Lösung von 5,2 g l-ZS-3-(Acetylthio)-2-methyl-loxopropyl_7-L-prolin
und 3,24 g Carbonyldiimidazol wird bei 0°C mit 3,06 g 3-Alanin-äthylester-hydrochlorid und 2,82 ml
Triäthylamin versetzt» Das erhaltene Gemisch wird etwa 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch
eingedampft und der Rückstand mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird nacheinander mit
Wasser, IN Salzsäure, Wasser, gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlosung
und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Danach wird die Lösung eingedampft. Es
hinterbleiben 3,4 g (S)-i-(3-Acetylthio-2-methyl-l-oxopropyl)-L-prolyl-B-alanin
als klares öl. Diese Verbindung wird in dsr nächsten Stufe eingesetzt.
B) 3,4 g des Produkts aus Stufe A) werden in einer. Lösung von 43 ml Methanol und 1,7 g Kaliumhydroxid in 8,6 ml
L 030043/0707.
49 | C | 6, | H | 9 | N | |
ber,: | 49 | ,99 | 7, | 99 | 8 | .71 |
gef.: | ,81 | 29 | .67 | |||
- 27 - 3012U0
Wasser gelöst. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, sodann mit 50 ml Wasser versetzt und das Methanol
abdestilliert. Der wäßrige Rückstand wird mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,0 eingestellt. Danach wird das
Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Methanol extrahiert. Nach dem Trocknen wird
das Methanol abdestilliert. Es hinterbleiben 3,2 g eines Öls, das an einer mit Sephadex LH-20 gefüllten Säule und mit einem
1 : 9 Gemisch aus Methanol und Wasser chromatographiert wird.
.1,1 g der
Es. werden / Titelverbindung als klares öl erhalten. Im Dünnschichtchromatogramm an Kieselgel und mit Methanol als Laufmittel zeigt sich ein Fleck bei einem R~-Wert von 0,65.
Es. werden / Titelverbindung als klares öl erhalten. Im Dünnschichtchromatogramm an Kieselgel und mit Methanol als Laufmittel zeigt sich ein Fleck bei einem R~-Wert von 0,65.
Beispiel 3 3
(R)-l-/U-(2-Mercapto-l-oxo-3-phenylpropyl)-L-alanyl7-L-prolin
A) (R) ^-Acetylthio^-phenyl-prop ionsäure
Eine auf O0C abgekühlte Lösung von 51 g L-Phenylalanin und
125 g Kaliumbromid in 620 ml 25N Schwefelsäure wird innerhalb 1 Stunde unter Rühren mit 32,75 g Natriumnitrit versetzt.
Das Gemisch wird hierauf eine weitere Stunde bei 00C
und sodann 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird
das Reaktionsgemisch mit Diäthylather extrahiert. Der Äther extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Es hinterbleiben 44,9 g ölige (S)-2-Brom -3-phenylpropionsäure,
die bei 142 bis l44°C/O,25 Torr destillieren.
Ein Gemisch von 8,7 ml Thioessigsäure und 6,8 g Kaliumhydroxid
in 225 ml Acetonitril wird 1 Stunde und 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Gemisch in
einem Eisbad gekühlt und innerhalb 10 Minuten mit einer
Ö30Ö43/Q707
BAD
-28- 3012U0
Lösung von 25,3 g (S)-2-Brom-3-pheny!propionsäure in 25 ml
Acetonitril versetzt. Danach wird das Gemisch 5 Stunden gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch abfiltriert und
das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, Der ölige Rückstand wird in Äthylacetat aufgenommen und getrocknet.
Das Lösungsmittel wird abdestilliert. Es werden 24 g rohG (R)-2-Acetylthio-3-phenylpropionsäure erhalten.
Das Rohprodukt wird über das Dicyclohexylaminsalz gereinigt, Diäthylather wird zur Umkristallisation verwendet, Die freie
Säure wird aus dem Salz mit Salzsäure regeneriert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird eingedampft
%* ' ' " ■ ■ *·' - ■"■-"·.··
Z&7D 25= +62° (c= 2,8; Chloroform).
B) R-(2~Acetylthio-3-phenyl)-propionyl-L-alanyl-L-prolin
Die Titelverbindung wird aus der in Stufe (A) erhaltenen
Verbindung durch Umsetzen mit L-Alanyl-L-prolin gemäß Beispiel
14 hergestellt. F. (1240C) 135 bis 138°C;
•£x/25 = _23° (c= 1$iii Chloroform).
20
35
C) R-l-/Ti-( S-Kerc
prolin
Das in Stufe (3) erhaltene Produkt wird gemäß Beispiel 14 weiter umgesetzt. Anstelle von wäßriger Ammoniaklösung wird
Das in Stufe (3) erhaltene Produkt wird gemäß Beispiel 14 weiter umgesetzt. Anstelle von wäßriger Ammoniaklösung wird
25
Natronlauge verwendet. Es wird die Titelverbindung als schaumiger Feststoff erhalten;
^5 = -78.4° (c= 1,1; Chloroform).
30
52 | C | 6 | H | 7 | N | 8 | S | |
ber.: | 52 | .83 | 6 | .78 | 7 | .25 | 8 | ,30 |
gef.: | .54 | ,26 | ,01 | ,16 | ||||
L 030043/0707
Γ "1
- 29 - 3Q12UQ
Beispiel 3 4 (S)-l-/N-(2-Mercapto-l-oxo-3~phenylpropylj^~L-alanyl-L-prolin
A)- (S)-2-Acetylthio-3-pheny!propionsäure
Beispiel 33 (A) wird wiederholt, jedoch wird D-Phenylalanin,
F. 146 bis 1470Cj aus Äthylacetat als Dicyclohexylaminsalz,
verwendet. Die freie Säure wird mit Salzsäure regeneriert und mit Äthylacetat extrahiert.
ZÖi7p5 = -70,1° (c= 1,91; Chloroform) 10
ZÖi7p5 = -70,1° (c= 1,91; Chloroform) 10
B) (S)-(2-Acetylthio-3-phenyl)-propionyl-L-alanyl-L-
prolin - - ·
Das Produkt aus Stufe (A) wird gemäß Beispiel 33 (B) mit L-Alanyl-L-prolin umgesetzt. Es wird die Titelverbindung
als öliger Rückstand erhalten, die sich beim Digerieren mit
Diäthylather und flexan verfestigt. F. l6l bis l63°Cji
ψ - -109,6° (c= 1,5; Chloroform).
C) (S)-l-/N-(2-Kercapto-l-oxo-3-phenylpropyl_^-L-alanyl-L-prolin
Die Titelverbindung wird durch Umsetzung des in Stufe (B)
erhaltenen Produkts gemäß Beispiel 33 (C) als schaumiger Feststoff erhalten;
/«7p5 = -82,7° ic= 1,5; Chloroform).
25
CHNS
C17H22N2°4SaH2O; ber': 55,42 6,56 7,60 8,70
gef.: 55,25 6,18 7,36 8,43
Sh-Titration: 99,1 %
Beispiel 35 N-£Ni-Z"2-(Mercaptoinethyl)-l-oxo-3-phenylpropyl7-glycyl7-L-arginin
030043/0707 · -J
BAD ORIGINAL
Γ ~Ί
- 30 - 3012Η0
A) N-^5-ZA-cetylthio)-mathylJ-l-oxo~2-phenylpropy]J-glycin
13 g (0,067 Mol) Benzy!malonsäure werden mit 7,6 g (0,068
Mol) 40prozentigem. wäßrigem Dime thy lamin und 5,4 g (0,068
Mol) 37prozentiger wäßriger Pormaldehydlösung in 150 ml Wasser versetzt. Innerhalb 15 Minuten bildet sich ein voluminöser
Feststoff. Dieser Feststoff wird nach 2 Stunden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft teilweise
getrocknet. Es werden 20,8 g eines Produkts erhalten; theoretisch sind 16,8 g zu erwarten. Der Feststoff wird in
einem auf 17O0C erhitzten ölbad geschmolzen und 10 Minuten
erhitzt, bis die Aininentwicklung und die Blasenbildung aufhören.
Danach wird das. Produkt abgekühlt. Die erhaltene bewegliche Flüssigkeit wird mit lOprozentiger wäßriger Kaliumbisulfatlösung
angesäuert und mit Hexan extrahiert. Der Hexanextrakt Tfird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Es w-rder. 6,3 g eines Feststoffs erhalten. Die wäßrigen
Filtrate der Mannich-Reaktion werden etwa l6 Stunden
stehengelassen und sodann auf einem Dampfbad auf 1000C so
lange erhitzt, bis die Blasenbildung aufhört. Dies erfordert etwa 2 Stur.äen. Nach dem Abkühlen, Ansäuern und Extrahieren
werden weitere 1,2 g Feststoff, also insgesamt 7,5g (75 % d, Th,) Benzylacrylsäure erhalten.
6,2 g (0,04 Mol) Bensylacrylsäure in 350 ml Dichlormethan
werden mit 5,4 g (0,04 Mol) Glycinäthylester-hydrochlorid. und 3,9 g (0,04 Mol) Triäthylamin versetzt. Das Gemisch
wird in Eis abgekühlt und mit 7,9 g (0,04 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid
versetzt. Das erhaltene Gemisch wird etwa 16 Stunden bei 250C gerührt und danach filtriert. Das
Filtrat wird mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung, lOprozentiger
wäßriger Saliumbisulfatlösung und Wasser ausgeschüttelt
und sodann über Natriumsulfat getrocknet. Hierauf wird die Lösung eingedampft. Der erhaltene ölige Rückstand wird
in 200 ml Methanol aufgenommen und mit überschüssiger lOprozentiger
Natronlauge versetzt. Das Gemisch wird 15 Minuten
L D30043/0707 j
Γ Π
- 31 - 3 01 21 Λ O
auf einem Dampfbad erhitzt und sodann zu einer wäßrigen Aufschlämmung
eingedampft. Diese Aufschlämmung wird abfiltriert und das PiItrat mit Diäthylather extrahiert» Die wäßrige
Phase wird mit lOprozenti-ger Salzsäure angesäuert und mit
Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft» Es werden 7,3 g
(80% d. 1Di.) eines Öls erhalten.
3,2 g (0,014 Mol) des Glycinderivats werden mit 10 ml Thiolessigsäure
versetzt, und die erhaltene Lösung wird nach etwa 18 bis 20 Stunden unter vermindertem Druck eingedampft. Der
Rückstand wird mit Diisopropyläther digeriert. Es werden nahezu weiße Kristalle in einer Ausbeute von 2,9 g erhalten.
Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Äthylacetat und
Hexan werden 2,5 g (60 % d. Th.) der Titelverbindung vom P.
97 bis 1010C erhalten.
CHNS
C14H17NO^Sj ber.: 56,93 5,80 4,71I 10,85
gef.: 56,68 5,87 4S77 10,81
B) N-ZN-Z2- -(Acetylthib)-methyl?-1-oxo-3-phenylpropy3J-glycyl-L-arginin-
0,3 g (1 mMol) des Produkts von Stufe (A) werden in 25 ml
wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst, mit 0,11 g (1,1 mMol) Triäthylamin versetzt und auf 00C abgekühlt. Sodann werden
0,11 g (1 iaMoi) Chlorameisensäureäthylester zugegeben, das Gemisch wird ^o Minuten bei 00C gerührt und sodann in eine
Lösung von 0,17 g (1 mMol) Arginin in 10 ml Wasser filtriert. Nach etwa lostündigem Rühren bei 250C wird das Gemisch eingedampft.
Der erhaltene wäßrige Rückstand wird mit Wasser auf 30 ml verdünnt und mit Äthylacetat vorsichtig extrahiert,
um eine Eniulsionsbildung zu vermeiden. Sodann wird
die wäßrige Phase an 50 g Avicel in Wasser chromatographiert. Es werden Fraktionen von /""aufgefangen. Die zwei Sakaguchi-
Nucleoporepositiven Fraktionen werden vereinigt, durch ein/Polycarbo-
030043/0707 BAD ORIGINAL
Γ "1
- 32 - 3012U0
natfliter filtriert und gefriergetrocknet. Es werden 0,3 g
(63% d.Th. ) eines weißen Pulvers vom P. 105 bis 1200C erhalten.
Nach 6stündigem Trocknen unter vermindertem Druck bei 95 bis 1000C paßt die Analyse auf die Gegenwart von 1,5 Mol
Wasser.
CHNS
C20H29N5O5S.1,5H2O; ber.: 50,19 6,74 11,63 6,70
gef.: 50,38 6,56 14,95 6,50
C) . N-ZK-Z2-(Mercaptomethyl)-l-oxo-3-phenylpropyl7-glycyl7-L-arginin
°»5 g (1,1 π£ίο1) der in Stufe (B) erhaltenen Verbindung werden
in Eis abgekühlt und unter Argon als Schutzgas mit 4 ml konzentrierter wäßriger Ammoniaklösung versetzt. Nach Istundigem
Rühren wird die Probe unter vermindertem Druck eingedampft. Der glasartige Rückstand wird 2 Stunden mit 25 ml
Acetonitril dizsrier^. Danach wird das Lösungsmittel dekantiert,
durch friscnss Lösungsmittel ersetzt und weitere 2 1/2
Tage unter Argon als Schutzgas gerührt. Der erhaltene weiße Peststoff wird ab filtriert und mit Acetonitril und Diäthyläther
gewaschen. Schließlich wird das Produkt bei 45°C über Kaliumhydroxid, Phosphorpentoxid und Paraffin bei einem Druck
von 0,01 Torr etwa l6 Stunden getrocknet.. Es werden 0,25 g
(55 % d. Th.) der Titelverbindung vom P. 120 bis 137°C erhalten.
CHNS
Cl8H27N5O4S*1>75H?Oi beis: ^9'02 6f97 15>88 T'27
gef.: 48,89 6,67 16,17 7,28 30
G300A3/0707
BAD
Claims (1)
- u.Z.: P 576 (Vo/ko)
Case: M-257O1-SE.R. SQUIBB & SONS, INC.
Princeton, N.J., V.St.A.
10" Mercaptoacylpeptide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als ACE-Inhibitoren und bei der Behandlung von Hochdruck nPriorität: 2.4.1979, V.St.A., Nr. 25 701Patentansprüche1. ) Mercaptoacylpeptide der allgemeinen Formel IR1-S-(CH2)n—CH—C—A1-A2,in der R. ein Wasserstoffatom, einen Alkanoylrest, eine Benzoylgruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel-S- (CH2) ^CH-C-A1-A2darstellt, R2 ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Phenylalkylrest bedeutet, η den Wert O oder 1 hat und A. und Apjeweils einen (X-Aminosäure- oder of-Iminosäurerest darstel-35len, die durch eine Peptidbindung miteinander verbunden sind, **und ihre Alkylester und Salze. fL 030043/0707 _,f~ -ι2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom darstellt.3» Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R^ einen Alkanoylrest darstellt.ht Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R1 eine Gruppe der allgemeinen Formel10 ?2-S-(CH2) ^CH-Cdarstellt.5. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R2 ein ftasserstoffatom darstellt.6. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R2 einen Alkylrast darstellt.7. Verbindunger, nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R2 einen .Thenylalkylrest darstellt.8, Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der η den Wert 0 hat»9, Verbindunger, nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der η den Wert 1 hat.10. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der A1 einen CV-Aminosaurerest und A2 einen & -Iminosäurerest darstellt.11. Verbindungen nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß A2 den Rest des L^Prolins bedeutet.L 030043/0707_i-3- 3Q12HQ12. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der A. und A2, die gleich oder verschieden sind, den Prolin-, ^-Hydroxyprolin-, 4,4-Äthylendioxyprolin-, 4-Methoxyprolin-, Jj-Thiazolidincarbonsäure-, Tryptophan-, Glycin-, Alanin-, Leucin-, Isoleucin- oder Valinrest bedeuten.13» l-£N-(Acetylthioacetyl)-glycyl7-L-prolin.14. l-ZN-CMercaptoacetylJ-glycyDj-L-prolin. 1015» (S)-l-^3-(Acetylthio)-2-methyl-l-oxopropy3j-L-propyl-L-prolin-tert.-butylester.16, l-(S-3-Mercapto-2-methyl-l-oxopropyl)-L-prolyl-L-prolin.17» N-(Acetylthioacetyl)-L-valyl-L-prolin.18, N-(Mercaptoacetyl)-L-valyl-L-prolin. 2019» l-/S-3-(AcetyIthio)-2-methyl-l-oxopropyl7-L-prolylglycin-äthylestar.20. l-(S-3-Marcapto-2-methyl-l-oxopropyl)-L-prolylglycin-Lithiumsalz.21. (S)-l-(3-Mercapto-2-methyl-l-oxopropyl)-L-pi-olyl-L-alanin·22. Acetylthioacetyl-valyl-tryptophan-methylester.23. N-CMercaptoacetylJ-L-valyl-L-tryptophan-Lithiumsalz.24» (S)-Z3-(Acetylthio)-2-methyl-l-oxopropyl7-L-prolyl-D-alanin-methylester.030043/0707Γ -125. (S)-(3-Mercapto-2-methyl-l-oxopropyl)-L-propyl-D-alanin.26» l-Zfo-CMercaptoacetylJ-L-alanylV-L-prolin.27. l-ZN-O-Mercapto-l-oxopropy^-L-alanylJ-L-prolin.28. Acetylthioacetyl-L-älanyl-L-tryptophan.29. N-/N-(MercaptoacetylJf-L-alanyl-L-tryptophan. 1030. (S)-l-(3-Acetylthio-2-methyl-l-oxo-propyl)-L-prolyl-B-alanin.31. (S)-i-(3-Mercapto-2~m9thyl-l-oxopropyl)-L-prolyl-B-alanin»32» R-(2-Acetylthio-3-phenyl)-propionyl-L-alanyl-L-prolin.33. R-l-£k-(2-I-fercapto-l-oxo-2-phenyl-propylV-L.-alanyl-L-prolin.31I. (S)-(2-Acetylthio-3-phenyl)-propionyl-L-alanyl-L-prolin.35. (S)-l-/N-(2-Mercapto-l-oxo-3-phenyl-i3ropylJ^-L-alanyl-L-prolin»36. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch1, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder unmittelbar odernacheinander ein Dipeptid der allgemeinen Formel. A1-A3(II) oderdessen Alkylester mit einer Thiocarbonsäure der allgemeinen Formel IIIR2R._s_ (CH2) n—CH-COOH (m)030043/0707in der R^ einen Alkanoylrest oder eine Benzoylgruppe darstellt, zu Verbindungen der allgemeinen Formel I umsetzt, in der R1 einenAlkanoylrest oder eine Benzoylgruppe bedeutet und zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Wasserstoffatom darstellt, diese Verbindungen hydrolysiert und zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 eine Gruppe der allgemeinen FormelIlS (CH„) CH C A1 A0zn ι. δist, die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Wasserstoffatom darstellt, oxidiert.37. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 35 als ACE-Inhibitoren und bei der Behandlung von Hochdruck.030043/0707
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