CA1231307A - Compositions pharmaceutiques constituees par des derives de pristinamycine ii .sub.b en association avec des synergistines - Google Patents

Abstract

L'invention concerne des compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent à titre de principe actif au moins l'un des composés de formule générale (I): (I) <IMG> dans laquelle R = un radical alcoylthio substitué, un radical de formule générale: Het -S où Het = pyrrolidinyle-3, pipéridyle-3 ou 4, azétidinyle-3 ou azépinyle-3 ou 4 (non substitués ou substitués) ou un radical dialcoylamino, pyrrolidinyle-1, pipéridino, azétidinyle-1, azépinyle-1, morpholino, thiomorpholino ou pipérazinyle-1 (non-substitué ou substitué), en association avec de la pristinamycine IA, de la virginiamycine S et/ou au moins un des dérivés de synergistines solubles de formule générale (V):

Description

~.Z 3 ~ t~

Ceci est une clivlslon cle la demande de brevet canadlen no ~58.720 du 12 julllet L9~4.
La presente inventlon concerne des cornposltlons pharmaceutlques contenant à titre de principe actif au moins un dérivé de la prlstinamycine IIB,objet de la demande prln-clpale ou ses sels d'addltion pharmaceutiquement acceptables, en association avec de la pristinamycine IA, de la virglnl-amyclne S ou des dérivés de synerglstlnes solubles.
Il est blen connu que les synergistines obtenues par fermenta-tion constituent des produits très recherchés par les medecins pour le traitement de beaucoup d'affections dues à des bactérles Gram-positives (du genre Staphylocoques, Streptocoques, pneumocoques, entérocoques) et Gram-négatives (du genre Haemophilus, gonocoques, méningocoques). Toutefois ces produits présentent l'inconvénient d'etre insolubles en milieu aqueux et ne peuvent donc etre administrés yue par voie orale, généralement sous forme de gellules, de dragées ou de comprimés. Compte tenu de cette insolubilité, il est impossible diutiliser les synergistines connues jusqu'ici lorsque le malade n'est pas en l'état de déglutir; c'est notamment le cas en pediatrie et en réanimation, alors que le spectre d'activité de ces produits en ferait une indica-tion précieuse dans un grand nombre de circonstances, par exemple dans les cas de septicémies comateuses.
L'invention concerne donc des compositions phar-maceutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent à
titre de principe actif, au moins l'un des composés de for-mule générale (I):

'`~

- 2 ~ ~ ~ O (I) dans laquelle ~ représente:
- soit un radical alcoylth.io substitué:
-i) par un ou deux radicaux alcoylamino ou dial-coylamino dont les parties alcoyle peuvent former ensemble avec l'atome d'azote auquel elles sont liées un hétérocycle saturé choisi dans le groupe constitué par les radicaux pyrrolidinyle-l, pipéridino, azétidinyle-1, azépinyle-1, morpholino, thiomorpholino et pipérazinyle-1 (non substitué
ou substitué par un radical alcoyle), ou bien -ii) par un radical pyrrolidinyle-2 ou 3, pipéri-dyle-2, 3 ou 4, azétidinyle-2 ou 3 ou azépinyle-2, 3 ou 4, - soit un radical de formule générale:

Het - S -dans laquelle Het représente un radical pyrrolidinyle-3, piperidyle-3 ou ~, azétidinyle-3 ou azépinyle-3 ou 4 (non substitués ou substitués sur l'atome d'azote par un radical alcoyle), soit un radical dialcoylamino dont les parties alcoyle peuvent former ensemble avec l'atome d'azote auquel elles sont liées un hétérocycle saturé choisi dans le groupe consti-tué par les radicaux pyrrolidinyle-l, piperidino, azétidinyle-1, azepinyle-l, morpholino, thiomorpholino et pipérazinyle-l 1 '~.3:~3~?~

(non-substitué ou suhstitué par un radical alcoyle), étant entendu que les rad:Lcaux et portions alcoyle cites ci-dessus con-tiennent 1 à 5 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, le cas échéant sous leurs formes isomères et leurs mélanges, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables; en association avec de ].a pristinamycine IA, de la virginiamycine S et/ou au rnoins un des dérivés de synergistines solubles de formule génerale (V):

~CI~y H2CH3 O ~ ~
H~ ~H3 RI ~ Rl (v --`x ~ H
~

dans laquelle Y représente un atome d'hydrogène ou un radical diméthylamino et 1) ou bien - représente une liaison simple, Z et R1 représentent un atome d'hydrogène et X représente un radical de formule générale:

-N ~VI) \ R3 . ,~ ...

o-l.~ r.-~r.)r~ sl3~ (3 l.ln ~ rl-3 ~I ' tl~ldr~ f'~,r~ r~3 r(3r,Jr(':~.;cn~:c3 url ra(l:kfll hydr~xy ou alcoyle non sllbstit-l~ ou suh3t:itu~ par url radical carboxy, a:Lc:oyloxycarbolly:Le, hydroxy, alcoylarlli.no r) ou di~lcoyl.am:Jno dont Les radi.caux alcoyle peuvent forrner av~-3c :I'atolne d'aY,ote auquel i.ls sont rattachés url h~térocycle à 7 chainons choisi dans le groupe const:i.tué par les grc)uE)elnellts az~l::idirlyJe, pyrrol.i.d:illyle, pipéridiny1.e, pip~r:a-xinylt~, N-~llcoylp1p6raæirlyle et azéplnyle, ou bien R3 repré-sent:e un radicaL cycloalcoyle contenant 3 a 7 atornes decarbone ou un h~t~rocycle saturé à 4 à 7 chalnons choi.$i dans le groupe consti.tu~ par les cycles az~tidine, pyrroli-d:ine, pipéridine ct azépine, ces hét~rocycles pouvant être subst:i.~u~s Sllt- :L'atome d'azote par un radical alcoyle, - soit R2 représente un radical formyle ou alcoylcarbonyle et ~3 repr~sente un radical alcoyle substitué par un radical carboxy, a:l.coylami.no ou dialcoylamino dont les radicaux a:Lcoyle peuvent former avec l'atome d'azote auquel ils sont rattach~s un h~térocycle à 4 à 7 chalnons choisi dans le groupe constitué par les groupements azétidinyle, pyrrolidi-nyle, pip~ridinyle, pipérazinyle, N--alcoylpipéraæinyle et azép.inyle, ou bien R3 represente un hét~rocycle à 4 à 7 chainons choisi dans le groupe constitué par les cycles azétidine, pyrro:Lidine, pipéridine et azépine, ces hétéro-cycles pouvant être substitués sur l'atome d'azote par un radi.cal al.coyle, - soit R2 et R3, i.denti.que$ ou differents, représentent un radical a:Lcoyle non suhstitué ou substitué par un radical carboxy, alcoyloxycarbonyle, hydroxy, alcoylamino ou dial-coylamino dont les radicaux alcoyle peuvent former avec l'atome d'azote auquel ils sont rattach~s un hétérocycle à
4 à 7 chalnons choisidans le groupe constitue par les groupe-merlts azetidinyle, pyrrolidinyle, pipér.idinyle, plp~razinyle, N-al.coylpip~raxinyle et aæépinyle, ~,~,53',~ 3~

- soit R2 et R3 formen-t ensemble avec l'atome d'azote auquel lls sont rat-tachés un hétérocycle à 4 a 7 chaînons choisidans le groupe cons-titué par les cycles aæétidine, pyrrolidine, pipéridine, morpholine et pipérazine non-substitué ou substi-tué par un radical alcoyle, 2) ou bien --- représente une double liaison, X
représente un atome d'oxygène et Z représente un radical de Eormule ~énerale:

-CH (VII) . R5 défini de la manière suivante:
a) soit Rl et R5 représentent chacun un atome d'hydrogène et R4 représente un radical pyrrolidinyl-3 thio ou pipéridyl-3 ou 4 thio (ces radicaux étant non substitués ou substitués par un radical. alcoyle) ou bien R4 représente un radical alcoylthio substitué par un ou deux radicaux hydroxysulfonyle, alcoylamino, dialcoylamino (non substitué ou substitué par un radical mercapto ou dialcoylamino) ou par un ou deux cycles cholsis dans le groupe constitué par les groupements pipérazino (non substitue ou substitué par un radical alcoyle ou mercapto-alcoyle), morpholino, thiomorpholino, pipéridino, pyrrolidi-nyle-l, pipéridyle-2, 3 et 4 et pyrrolidinyle-2 et 3 (ces deux derniers cycles étant non substitués ou substitués sur l'atome d'azote par un radical alcoyle), b) soit Rl et R5 forment ensemble une liaison de valence et R4 représente un radical pyrrolidinyl-3 amino, pipéridyl-3 ou 4 amino, pyrrolidinyl-3 oxy, pipéridyl-3 ou 4 oxy, pyrrolidinyl-3 thio, pipéridyl-3 ou 4 thio (ces radicaux étant non substitués ou substitués sur l'atome d`azote du cycle par un radical alcoyl.e), ou bien R4 représente un radical alcoylamino, alcoyloxy ou alcoylthio substitués par un ou deux radicaux hydroxysulfonyle, alcoylamino, dialcoylamino (non substitué ou substitué par un radical dialcoylamino), trial.coylammonio ou imidazolyle-4 ou 5 ou par un ou deux cycles choisis dans le groupe constitué par les groupements pipérazino (non substitué ou subs-titué par un radical alcoyle ou mercaptoalcoyle), morpholino, thiomor-pholino, pipéridino, pyrrolidinyle-1, pipéridyle-2, 3 et 4 et pyrrolidinyle-2 et 3 (ces deux derniers cycles étant non substitués ou substitués sur l'atome d'azote par un radical alcoyle), étant entendu que les radicaux alcoyle et portions alcoyle se rapportant aux symboles de la formule générale (V) contiennent 1 à 5 atomes de carbone et sont en chaîne droite ou ramifiée; dans un excipient non-toxique pharmaceutiquement acceptable.
Tout particulièrement, l.'invention concerne des compositions pharmaceutiques,caractérisées en ce qu'elles contiennent à titre de principe actif, de la pristinamycine IA en association avec les produits de formule générale (I) dans laquelle R représente un radical alcoylthio substitué par un ou deux radicaux dialcoylamino dont les parties alcoyle peuvent éventuellement former avec l'atome d'azote auquel elles sont rattachées, un hétérocycle saturé choisi parmi pyrroli-dinyle-1 et pipérazinyle-1 éventuellement substitué par un radical alcoyle, ou bien R représente soit un radical de formule générale (II) dans laquell.e Het représente un radical pipéridyle-4 éventuelle-ment substitué sur l'atome d'azote par un radical alcoyle, soit un radical dialcoylamino dont les parties alcoyle peuvent former avec l'atome d'azote auquel. elles sont liées, un cycle pipérazinyle-1 éventuellement substitué par un radical alcoyle, étant entendu que les radicaux et portions alcoyles cités ci-'3.~31~- 7 dessus sont droits ou rami:E:i.és et contiennent :1 ~ 3 ~Itornes de carbone.
De préference, parml ces produits de Eormule (I) sont intéressants les produits de Eormule générale (I) dans laquelle R est un radical alcoylthio ramifié con-tenant 1 à

3 atomes de carbone subs-titué par un radical dialcoylamino ou représente un cycle alcoyl-4 pipérazinyle-l, étant entendu que sauE mention spéciale les radi.c~ux alcoyle contiennen-t 1 ou 2 atomes de carbone;
et notamment les produits suivants:
- (diéthylamino-1 propyl-2) thio-26 pristinamycine IIB
- (méthyl-4 pipérazinyl-1)-26 pristinamycine IIB.
Pour llemploi thérapeutique, il peut être fait usage de compositionscontenant des nouveaux produits de formule(I~objet de l'invention de la demande principale tels quels,c'est-à-dire à l'état de base,en association avec des synergistines déjà connues. Toutefois, comme le princi-pal avantage des produits faisant l'objet de l'invention de la demande principale est leur solubilisation possible dans l'eau, il est particulièrement avantageux de les utiliser sous forme de sels pharmaceutiquement acceptables, en associa-ti.on avec des synergistines connues ou les synergistines de formule générale (V) elles-mêmes solubilisées soit à l'état de sels pharmaceuti~uement acceptables soit, le cas échéant, à l'état de base,lorsque la solubilité est suffisante pour 2~ ~ue la solution obtenue contienne une ~uantité de produit au moins égale à la dose thérapeutiquemen-t active.
Les produits de formule générale (I) peuven-t notamment etre prépares selon le procédé de la demande principale, par action d'un produit de formule générale:
R-H (III) dans laquelle R est défini comme précédemment sur le produit de formule:

,!'j ` , `
. ~f ` ,' $, ,,~ N H ~ ~OH
CH,~ ~¦ O ( 1\1 ) c c'est-à-dire la pristinamycine IIA.
La réaction s'effectue généralement sans solvant ou dans un solvant organique tel qu'un alcool comme le métha-~ nol ou l'éthanol ou un solvant chloré comme le chlorure deméthylène, le dichloro-1,2 éthane ou le chloroforme, ou dans un melange de ces solvants (par exemple chlorure de méthylène-méthanol) à une température comprise entre 0 et 50C.
Il peut être parfois avantageux d'opérer en prasence d'une amine tertiaire, par exemple la triéthylamine, ou d'une éthanolamine (diméthyléthanolamine par exemple)~
Il est entendu pour l'homme du métier que, lorsque R représente un radical qui contient une fonction amine secon-daire pouvant interférer avec la réaction, cet-te dernière fonction devra être préalablement protégée avant de ~aire réagir le produit de formule genérale (III) sur le produit de formule (IV). On peut utiliser à cet effet tout moyen habituel permettant de bloquer une fonction amine secondaire sous forme d'un radical labile qui pourra être éliminé apres réac-tion du produit de formule générale (III) sur le produit de formule (I~). Il est particulièrement avantageux d'utili-ser comme radical bloquant le radical trifluoracétyle. Celui-ci pourra ensuite être éliminé à l'aide d'une solution aqueuse de bicarbonate alcalin tel que le bicarbonate de sodium ou de potassium.
Les nouveaux produits de formule généxale (I) peuvent être purifiés par les méthodes connues habituelles, par exemple cristallisation, chromatographie ou extractions successives en milieu acide et basique. Pour l'homme du métier connaissant la se,nsibilité des synergistines en milieu alcalin, on entend par "milieu basique" un milieu juste suffi-samment alcalin pour libérer la substance-mère de son sel d'addition avec un acide, c'est-à-dire un milieu dont le pH
n'excède pas 7,5 à 8.
Certains des dérivés de synergis-tines de formule générale (V) peuvent présenter des formes isomères. Il est entendu que ces formes isomères aussi bien que leurs mélanges peuvent etre avantageusement associés aux produits de formule générale (I).
Les produits de formule générale (V) définis comme précédemment en 1) à l'exception de ceux pour lesquels R2 représente un radical formyle ou alcoylcarbonyle, peuvent être préparés par action d'une amine de formule générale:

(VIII) ~5 dans laquelle R2 et R3 sont définis comme ci-dessus, sur une synergistine de formule générale:

3,~ 3,t~
~ 10 -~Q~ ~ Y ( IX) ~ C ~CH3 G N

G ~ ¢~ O

~,~

dans laquelle Y représente un atom0 d'hydrogène (virginiamy-cine S) ou le radical diméthylamino (pristinamycine IA), en présence d'un cyanoborohydrure alcalin.
On opère généralernent avec un excès d'amine de Eormule ~énérale (VIII) en présence d'un cyanoborohydrure alcalin comme le cyanoborohydrure de sodium, dans un solvant organique tel qu'un alcool dans lequel on a dissouS de l'acide chlorhydrique gazeu~ (méthanol chlorhydrique ou éthanol chlorhydrique), à une température comprise entre 0C et la temperature de reflux du mélange réactionnel, de préférence à une température voisine de 20C.
La réaction peut être avantageusemen-t effectuée en présence d'un agent de dessication tel que des tamis molécu-laires.
2S Les produits de formule générale (V) définis comme précédemment en 1) dans laquelle R2 représente un radical formyle ou alcoylcarbonyle et R3 représente un radical alcoyle substitué par un radical carboxy, alcoylamino ou dialcoylamino dont les radicaux alcoyle forment éventuellement avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, un hétérocycle à 4 à 7 cha;nons choisis parmi azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridi-nyle, pipérazinyle, alcoylpipérazinyle ou azépinyle, ou représente un hétérocycle saturé à 4 à 7 chaînons choisi parmi les cycles a~étidine, pyrrolidine, pipéridine et aær7pine, ces héterocycles pouvant etre substitués sur l'atome d'azote par un radical alcoyle, et Y est défini comme précédemment, peuvent etre préparés par action d'un produit de formule générale:

R6 ~ CO - Q (X) dans laquelle R~ représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle et Q représente un atome d'halogène ou un radical alcoylcarbonyloxy, sur un produit de formule géné-rale:

~ CH3 o~q/ N--n~ N ~ Y
~ ~2C H 3 0~ N ~ H ,3 ( X I ) 0~ NH ~ O

2 0 N ~

dans laquelle Y est déflni comme precédemment et R3 a la définition de R3 correspondante donnée ci-dessus.
La réaction s'effectue généralement dans un sol-vant organique tel que la pyridine, dans un solvant chloré
(chlorure de méthylène) ou un ether (tétrahydrofuranne) en présence d'un accepteur d'acide tel qu'une base organique comme la triethylamine ou une base minérale telle qu'un carbonate ou un bicarbonate alcalin comme le bicarbonate de sodium, en opérant à une température comprise entre 0C
et 80C.

3~

Il est entendu pour l'homme du métler que~, lorsque R'3 représente un radical contenant une fonction amine secon-daire, ladite fonction doi-t être protégée avant de fai.re réagir le produit de Eormule générale (X) sur le produit de Eormule générale (XI). On utilise à cet effet tout moyen de bl.ocage habituel employe pour proteger une fonction amine et pouvan-t être éliminé par la suite, sans toucher au reste de la molécule. Il est particulièrement avantageux d'utiliser comme radical bloquant le radical trifluoracétyle; celui-ci peut ensuite être éliminé à l'aide d'une solution aqueuse de bicarbonate alcalin tel que le bicarbonate de sodium ou de potassium.
Il est également entendu pour l'homme du métier que, lorsque dans la formule générale (VIII) R2 et/ou R3 représentent un radical contenant une fonction amine secon-daire, cette dernière doit être préalablement protégée avant de faire réagir le produit de formule générale (VIII) sur le produit de formule générale (IX). Le blocage et le déblocage s'effectuent comme décrit précédemment.
Les produits de formule générale (V) définis comme précedemment en 2) dans laquelle Y est défini comme précé-demment et les autres symboles dont définis comme précédem-ment en 2) a) peuvent etre préparés par action d'un produit de formule générale:

R 4 (XII) dans laquelle R'4 a la définition de R4 donnée précédemment en ~) a) sur un produit de formule générale:

o ~,CI~\y ~IN~CcHl~C 3 N--~c~2 (XIII) O~~o~ ~
~H ¢~

dans laquelle Y est défini comme précédemment.
On opère généralement dans un solvant organique tel qu'un alcool comme le méthanol ou un solvant chloré comme le chloroforme ou un mélange de ces solvants, à une tempéra-ture comprise entre 0C et la température de reflux du mélangeréactionnel, de préférence à une température voisine de 20C.
Les produits de formule générale (XIII) peuvent être préparés par action d'un borohydrure alcalin tel que le cyanoborohydrure de sodium sur un p:roduit de formule générale:

~ C H3 f = =-~
oq~NJ~¦~N ~. .~Y
,~ C ~ H3 o~N ~N ~ CH33 ( XI~' ) o ~--~ o~
25 0 ;~ N tl ,~ O
N~ O J

dans laquelle Y est défini comme précédemment.
On opère généralement dans un solvant organique tel qu'un éther comme le tétrahydrofuranne ou un alcool par 3 ~Q :~Jt~, 1 ~ -exemple l'lsopropanol en présence d'un acide tel ~ue l'acide tr:ifluoroacetique, à une température comprise entre 0C et la -température de reflux du mélange réactionnel, de préfé-rence à une température voisine de 20C.
Les produits de formule généra]e (XIV) peuvent être obtenus par action d'un produ.it de formule:

N - CH (XV) dans laquelle ou bien X1 représente un radical alcoyloxy et X2 représente un radical alcoyloxy ou diméthylamino, ou bien X1 et X2 représentent tous les deux un radical diméthylamino, sur un produit de formule générale (IX).
Dans la pratique, il est avantageux de faire réagir le tert-butoxy bis(diméthylamino) méthane sur le produit de formule générale (IX), en opérant dans un solvant organique tel qu'un solvant chloré comme le dichloro-1,2 ethane ou un amide (diméthylformamide par exemple) a une température com-prise entre 0C et 80C, de préférence à une température voisine de 20C.
Les produits de formule générale (XV) peuvent être préparés selon les méthodes décrites par H. BREDERECK et coll., 25 Chem. Ber., 101, ~1 et 3058 (1968) et Chem. Ber., 106, 3725 (1973)-Les produits de formule générale (V) dans laquelle Y est défini comme précédemment et les autres symboles sont définis comme précédemment en 2) b) à l'exception pour R4 de représenter un radical pyrroli.dinyl-3 oxy, pipéridyl-3 ou

4 oxy ou alcoyloxy éventuellement substitués comme défini en 2) b), peuvent être préparés par action d'un produit de for-mule générale:

- l5 -R 4 (XV:t) dans laquelle R"4 a la définition de R~ donnée ci-dessus, sur un produit de formule générale (XIV) dans laquelle Y
est défini comme précédemment.
La réaction s'effectue en milieu organique, en présence d'un acide (par exempl.e l'acide acétique ou un mélange d'acide acétique et de quantités catalytiques d'acide trifluor-acétique), en présence ou non d'un solvant, à une température comprise entre 0 et 50C; de préférence à une température voisine de 20C.
Le cas échéant, le solvant peut etre choisi parmi les solvants organiques comme les éthers (tétrahydrofuranne), les alcools (éthanol) et les solvants chlorés (chlorure de méthylène ou chloroforme par exemple).
Les produits de formule générale (V) dans laquelle Y est défini comme précédemment et les autres symboles sont définis comme précédemment en 2) b) peuvent être préparés par action d'un prodult de formule générale:

R~4 - H (XVII) dans laquelle R"'4 est défini comme R4 en 2) b), sur un produit de formule générale:

~ C~3 O~" N' ~ N ~ y (~III) II.N--C i :.5C H~, N
0~0 C~,NH ~ O
3 0 N /~

dans laquelle Y est deEini comme précédemment et Zl repré-sente un radical tosyloxy, acétyloxy, triméthylsi.lyloxy ou dialcoyloxyphosphoryloxy dont les parties alcoyle contiennent 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifi.ée, ou bien Zl représente un atome de chlore.
On opère généralement dans un solvant organique tel qu'un éther comme le tétrahydrofuranne, un alcool comme l'éthanol ou un solvan-t chlore (chlorure de méthylène ou chloroEorme par exemple) à une température voisine de 20C.
La réaction s'effectue en milieu basique, par exemple en présence d'un hydrure alcalin ou d'un alcoolate alcalin comme l'éthylate de sodium ou le tert-butylate de potassium.
Lorsque R"'4 est autre qu'alcoyloxy substitué ou hétérocyclyloxy, il est également possible d'opérer soit en milieu neutre à une température comprise entre 0 et 50C, dans l'un des solvants cités ci-dessus, soit en milieu acide dans des conditions identiques à celles décrites précédemment pour l'action d'un produit de formule générale (XVI) sur un produit de formule générale (XIV), Les produits de formule générale (XVIII) peuvent etre préparés par hydrolyse acide d'un produit de formule générale (XIV) pour obtenir un produit de formule générale:

O ~ J ~XIX) C ff2CH3 o N~OH
3 H ~

~ 0 su:ivie:
~) ou bien de l'action d'un produ.it de formule générale:

Z 1 (XX) dans laquelle X représente un atome d'halogène et Z'l a la définition donnée précédemment pour Zl à l'exception de re-présenter un atome de chlore ~) ou bien de l'action d'un produit de formule:

(C6Hs)3P-cl2 (XXI) pour obtenir un produit de formule générale (XVIII) dans laquelle Zl représente un atome de chlore.
L'hydrolyse du produit de formule générale (XIV) en prodult de formule générale (XVIII) s'effectue au moyen d'une solution aqueuse d'un acide minéral tel qu'une solution aqueuse 0,1N d'acide chlorhydrique en opérant à une tempéra-ture voisine de 20C.
La réaction du produit de form~le générale (XX) sur le pro-duit de formule genérale (XIX) s'effectue généralement dans un solvant organique tel que le chlorure de methylène en présence d'un accepte d'acide tel qu'une base organique com~e la triéthylamine ou une base minérale comme un carbonate ou un bicarbonate alcalin, par exemple le bicarbonate de sodium ou de potassium. On opère généralement à une température comprise entre -20 et +20 C.
La reaction du produit de formule générale (XXI) sur le produit de formule générale (XIX) s'effectue généra-lement dans un solvant chloré tel que le chlorure de méthylèneà une température comprise entre -20 et +20C.
Les produits de formules générales (III), (VIII), (XII), (XVI) et (XVII) peuvent etre prépares selon ou par analogie avec les méthodes decrites ci-après dans les exemples~
et notamment selon:

- G.G. Urquart et coll., Org. Synth., 21, 36 (19~1) - A.I. Vogel, J. Chem. Soc., 1822 (1948) - J.H. Chapman et L.N. Owen, J. Chem. Soc., 57g (1950) - H.R. Snyder et coll., J. Am. Chem. Soc., 69, 2672 (1947) - D.D. Reynolds et coll., J. Org. Chem., 26, 5125 (1961) - J.W. Haeffele et coll., Proc. Sci. Toilet Goods Assoc., 32, 52 (1959) - H. Barrer et coll., J. Org. Chem., 27, 641 (1962) - J.H. Biel et coll., J. Amer. Chem. Soc., 77, 2250 (1955) lorsqu'il s'agit d'un produit de formule générale (III), (XII), (XVI) ou (XVII) pour lequel R, R'4, R"4 ou R"'4 représente un radical alcoylthio substitué ou hétérocyclylthio, ou selon:
A.J.W. Headlee et coll., J. Amer. Chem. Soc., 55, 1066 (1933) - B.K. Campbell et K.N. Campbell, J. Amer. Chem. Soc., 60, 1372 (1938) - R.C. Elderfield et coll., J. Amer. Chem. Soc., 68, 1579 15 (1946) lorsqu'il s'agit d'un produit de formule générale (XVI) ou (XVII) pour lequel R'`4 ou R"'4 représente un radical alcoyloxy substitué ou hétérocyclyloxy, ou selon:
- J. Amer. Chem. Soc., 54, 1499 (1932) et 20 - J. ~mer. Chem. Soc., 54, 3441 (1932), lorsqu'il s'agit d'un produit de formule générale (VIII) ou de formule générale (III), (XVI) ou (XVII) pour lequel R, R"4 ou R"'4 sont des radicaux alcoylamino substitués, ou selon:
- E.F. Elslager et coll., J. Med. Chem., I7, 99 (1974) 25 - L.M. Werbel et coll., J. Het. Chem., 10, 363 (1973), lorsqu'il slagit d'un produit de formule générale (III), (XVI) ou (XVII) pour lequel R, R"4 ou R"'4 sont des radicaux hétéro-cyclylamino.
Il est entendu que dans les méthodes ci-dessus, lorsque R2, R3, R'4, R"4 ou R"'4 contiennent un radical alcoyl-amlno pouvant interférer avec la réaction, ce dernier est préalablement protégé par toute méthode connue qui n'altère t~
,9 pas le reste de la molécule.
De même :Lorsque les radicaux R'~, R"~ et R"'~ dans les produi-ts de forrnules générales (XII), (XVI) et (XVII) contiennent une Eonction amine secondaire pouvant interEérer avec la réaction, celle-ci doit être protégée avant de faire réagir les produits correspondants respectivement avec les produits de formules générales (XIII), ~XIV) et (XVIII). Le radical protecteur est éliminé après réaction. On opère à
cet eEfet dans les conditions décrites précédemment pour le radical R du réactif de formule générale (III).
Le cas échéant, les isomères des produits de formule générale (I) et/ou des produits de formule générale (V) peu-vent ê-tre séparés par chromatog~aphie ou par chromatographie liquide hautes performances.
Les produits de formule générale (V) peuvent être purifiés comme mentionné précédemment pour les produits de formule générale (I).
Au laboratoire, les produits de formule générale (I) synergisent l'action anti-microbienne des produits de formule génerale (V) à des doses comprises entre 5 et 200mg/kg chez la souris par voie sous-cutanée, notamment dans la septi-cémie provoquée par Staphylococcus aureus Smith lorsqu'ils sont mélangés aux produitsde formule générale (V) dans des proportions variant entre lO-90~ et 90-10~.
La toxicité aiguë des produits de formule générale (I), exprimée par la DL50, est généralement comprise entre 300 et 900 mg/kg par voie sous-cutanée chez la souris.
Comme sels pharmaceutiquement acceptables, aussi bien pour les produits de formule générale (I) que pour les produits de formule générale (V), on peut citer les sels d'addition avec les acides minéraux tels que chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, nitrates, phosphates, ou organiques tels que acétates, propionates, succinates, maléates, fuma-rates, méthanesulfonates, p.toluènesulfonates, is~thionates ~ ~ 3~ t~

ou cles dérives de subs-t.itut:lon de ces composés. Com~e se:Ls pharmaceutlquement acceptabl.es, on peut encore citer les sels avec les métaux alcalins tels que les sels de sodium, de potas-sium, de lithium, avec les metaux alcalino-terreux tels que le sel de magnésium, le sel d'ammonium et les sels d'addition avec les bases organiques azotées: éthanolamine, diéthanol-amine, triméthylamine, triéthylamine, méthylamine, propylamine, diisopropylamine, NN-dimé-thyléthanolamine, benzylamine, dibenzylamine, dicyclohexylbenz.ylamine, N-benzyl-~-phénéthyl-amine, NN'-dibenzyléthylènediamine, benzhydrylamine, arginine, leucine, lysine ou N-méthylglucamine.
Comme sels pharmaceutiquement acceptables pour les produits de formule générale (V) dans laquelle Z représente un radical de formule générale (VII) dans laquelle R~ repré-sente un radical trialcoylammonio, on peut citer les selsd'ammonium quaternaire correspondant aux anions énumérés ci-dessus.
Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique. Les spectres de RMN des produits illustrés dans ces exemples et dans 1.es exemples de référence qui sont à la suite, présen-tent des caractéristiques générales qui sont communes à tous les produits de formule générale(I) ou de formule générale (V) et des caractéristiques particulières qui sont propres à
chacun des produits en fonction des substituants. Dans ~5 l'exemple 1, ainsi que dans l.es exemples de référence 1 et 16, il est donné l'attribution de tous les protons de la molé-cule; dans les exemples ou exemples de référence suivants ne sont mentionnées que les caractéristiques particulières dues aux radicaux variables. Pour les produits de formule géné-rale (I) tous les protons sont désignés selon la numérotationindiquée dans la formule suivante:

- 2l -o 6,~7~ N H ~1 CH3 JI5 o Io CH33 l~o CH3 ,- ~ o~N~N8~ 17 30 ~r 29 2 1 \ l 126 \ 2~ L_ 0 19 .
3ClH~ ~ o Pour les synergistines de formule générale (~) tous les protons sont désignés selon la numérotation indiquée dans la formule générale (XXIII) ; cette numérotation est celle recommandée par J.O. ANTEUNIS et coll., [Eur. J. Biochem., 58, 259 (1975)].
~ 4CH
3~ CHI ~
o,~N~N~ y 2NHHN l~cCHH2CHo o N ~< (XXIII) O~ )J~NH~X
O~NH lNH

N~
1 ' H 6 ~ 1 ~ H4 1 l H5 Tous les spectres ont été faits à 250 MHz dans le deutéro-chlorofor~e ; les déplacements chimiques sont exprimés en ppm par rapport au signal du tétraméthylsilane. Les abréviations utilisées dans la suite sont les suivantes :

L r~
-- 2~ ~

s = sin~ulet d ~ doublet t = triplet mt = multiplet m ~ mas6if dd = doublet de doublet dt r doublet de triplet ddd = doublet de doublet de doublet dddd = doublet de doublet de doublet de doublet Dans les exemples qui suivent, on appelle chromatographie "flash" une technique de purification caractérisée en ce qu'on utilise une colonne de chromatographie courte et qu'on opère sous une pression moyenne (50 kPa) en utilisant une silice de ~ranulo-m-trie 40-53 um, selon W.C. STILL, M. KAH~l et A.MITR~.
15 ~J Org. Chem., 43, 2923 (1978)~.
EXEM~LE 1 A une suspension de 13,1 g de pristinamycine IIA dans 150 cm3 de méthanol, on ajoute une solution de 3,7 g de diéthyl-arino éthanethiol dans 15 cm3 de chlorure de méthylène. La solution obtenue est agitée pendant 18 heures à une te~pérature voisine de 20C, puis versée dans 1500 cm3 d'eau distillée ; le mélange obtenu est e~trait 3 fois par 1000 cm3 au total de chlorure de méthylène.
Les phases organiques sont réunies, séchées sur du sulfate de m~gnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (.,7 kPa) à 30C. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie "flash" réluant : chloroforme-méthanol (90-10 en volumes V ; apr~s concentration à sec des fractions 5 à 23 sous pression r~duite (2,7 kPa) à 30C, on obtient 12,4 g de (diéthylamino-2 éthyl) thio-26 pristinamycine IIB sous for~e d'une poudre jaune fondant vers 105C.

~, ~3.~
~ 23 -_ _ __ _ _ ~ (ppm) For~e Attribution ~ _ _ __ ~
8,10 s H 20 6,60 s large N'H 8 6,55 dd H 5 6,15 d H 11

5,80 dd H 6 5,65 ddd H 10 5,50 d H 13 4,95 ddd H 14 4,77 dd H 3 4,75 d H 27 ~,27ddd H 24 4,05ddd H 9 3,87ddd H 9 3,~0 s ~ 17 3,55 ddd H 24 3,40 ddd H 26 3,10 dd) système H 15 2,9 dd3 H 15 20 2,75 s -2 -2 2,74 m H 4 2,60 S -N-(CH2CH3)2 2,15 à 1,85 m H 25, H 29 1,70 s H 33 25 1,05 m -~(CH2CH3)2+ H 3 0,95 dd H 30+ H 31 On obtient une solution aqueuse 3 2 ~ de ~diéth~larinc-2 éthyl) thio-26 pristinamycine IIB (produit B.~.),à l'état de chlorhydrate, avec :
produitBA ..................... 0,1 g acide chlorhydrique 0,05~ ..... 3 c~3 eau distillée ................. qsp 5 cm3 ~.~';3~

- 2~ -~XEMPI,E 2 En opérant d'une ~nière analogue ~ celle décrite a l'~xemplc l, mais à partir de 2,7 g de pristinamycine IIA et 0,58 g de diméthylamino-2 éthanethiol e-t après purification par chromatographie "flash" [éluant: chloroforme-méthanol (90-en volumes)] et concentra-tion à sec des fractions ll à 17 50US pression rédui-te (2,7 kPa) à 30 C, on obtient 1,1 g de (dimé-thylamino-2 éthyl) -thio-26 pristinamycine IIB sous forme d'une poudre jaune fondant vers 100C.
Spectre RMN:
2,35 (s, 6H: -N(CH3)2) 2,80 (m, 4H: -S-CH2CH2-N <) 3,40 (ddd, lH: H 26) 4,75 (d, lH: H 27) 8,10 (s, lH: H 20) On obtient une solution aqueuse à 2% de (dimethy-lamino 2 éthyl) thio-26 pristinamycine IIB (produit BB), à l'etat de chlorhydrate, avec:
produit BB ......... ~..................... ....0,1 g acide chlorhydrique 0,1N ........... ....1,6 cm3 eau distillee ...................... qsp 5 cm3 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, mais à partir de 5,25 g de pristinamycine IIA et 1,3 g de diméthylamino-3 propanethiol et après purifi-cation par chromatographie "Elash" [éluant: chloroEorme-méthanol (90-10 en volumes)~ et concentration à sec des fractions 6 à 29 sous pression réduite (2,7 kPa) à 30 C, on obtient 3,3 g de (diméthylamino-3 propyl) thio-26 pristina-mycine IIB sous forme d'une poudre jaune fondant vers 100C.
Spectre RMN:
I,50 (s, 3H x 0,5: H 33 ler isomère) 1,70 (s, 3H x 0,5: H 33 2 ème lsomère) . .

' t ^`

1,80 (rn, 2~1 -SCI-12-C~12~Cll2N ~ ) 2,20 (s, 611 x (),5: -N(C113)2 lel. isorllèr~) 2,25 (9, 61-1 x 0,5: --N(C113)2 2ème :isom~re) 2,'10 (m, 21-1: -SCH2-C112-C112N ~ ) 2,70 (m, 2H: -SCH2-CH2-CH2N ~ ) 3,35 3,'15 (2m, lH: H 26 de chaque iomère) 4,60~
3 ( 2d, lH: H 27 de chaque lsomère) 7 80`~
8 1 J (2s, lH: H 20 de chaque isomère) On obtient une solution aqueuse à 3,3% de (diméthy-lamino-3 propyl) thio-26 pristinamycine IIB (produit BC), avec:
produit BC ........................ ...0,1 g acide chlorhydrique 0,lN .......... ...1,55 cm3 eau distillée ...... ~................... qsp 3 cm3 -En opérant d'une manière -analogue à celle décrite à l'exemple 1, mais à partir de 5,25 g de pristinamycine IIA et 1,7 g de (pyrrolidinyl-1)-2 éthanethiol et après purification par chromatographie "flash" [éluant: chloroform~-méthanol (95-5 en volumes)] et concentration à sec des frac-tions 19 à 60 sous pression réduite (2,7 kPa) à 30 C, on obtient 3,9 g de [(pyrrolidinyl-1)-2 éthyl] thio-26 pristina-mycine IIB sous forme d'une poudre iaune Eondant vers 115C.
Spectre RMN:
CH
1,90 (mt, 4H: -N~ 1--2 ~_ CH2 H~,C
2,50 à 2,80 (m, 6H: -SCH2CH2N~

3,4i~ (d, lH: H 26) 4,75 (d, lH: H 27) 8,10 (s, lH: H 20) On obtlent urle solution aqueuse à 5% de [(pyrroJi-dinyl-l)-2 éthyl] thlo-26 prlstlnarnycine [l (produltBD), à l'etat de chlorhydrate, avec:
produit BD ......................... .~. 0,1 g acide chlorhydrique 0,lN ........... ....1,5 cm3 eau distillee ...................... qsp 2 cm3 Le (pyrrolidinyl-1)-2 éthane-thiol peut 8tre pré-paré selon la méthode décri-te par J.W. HAEFFELE e-t R.W. BROGE, Proc. Sci. Toilet Goods Assoc. 32 52 (1959) ¦Chem. Abstr. 54 17234e (1960)¦.

En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, mais à partir de 3,15 g de pristinamycine IIA et 1,1 g de (mercapto--2 éthyl)-1 méthyl-4 pipérazine et après puriEication par chromatographie "flash" ~éluant:
chloroforme-méthanol (95-5 en volumes)~ et concentration à sec des fractions 14 à 20 sous pression réduite (2,7 kPa) à 30 C, on obtient 1,4 g de ~méthyl-4 pipérazinyl-l)-2 20 éthyl~ thio-26 pristinamycine IIB sous forme d'une poudre jaune fondant vers 115C.
Spectre RMN:
2,30 (s, 3H: ~ N-CH3) 2,40 à 2,80 (m, 12H -S-CH2-CH2N ~ -2 -2 \ C 2-CH2 3,35 (d, lH: H 26) 4,75 (d, lH: H 27) 8,10 (s, lH: H 20) On obtient une solution aqueuse à 2% de [(méthyl-4 pipérazinyl-l)-2 éthyl] thio-26 pristinamycine IIB (produit BE), à l'état de chlorhydrate, avec:
produit BE ....... ...... ..... ........ 0,1 g acide chlorhydrique 0,lN ........... ....1,46 cm3 eau distillée ...................... qsp 5 cm3 La (mercapto-2 éthyl)-l méthyl-4 pipérazine peut 3.~3~ J~i~

~tre préparée se:Lon lcl méthode décri.te par D.D. REYNOL.DS
et coll~, J. Org. Chem., 26, 5125 (1961).
_XEMPLE 6 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, mais à par-tir de 3,15 g de pristinamycine IIA et 1,8 g de diéthylamino-l propanethiol-2 et après purifi-cation par chromatographie "flash" [éluant: chlorure de méthylène-méthanol (90--10 en volumes)] e-t concentration à sec des fractions 3 à 5 sous pression réduite (2.7 kPa) à 30C, on obtient 1,4 g de (diéthylamino-1 propyl-2) thio-26 pristinamycine IIB sous forme d'une poudre jaune fondant vers 160C.
Spectre RMN:
1 (m, 9H H 32 ~ -N(CH2CH3)2) 2,50 (m, 6H: -CH2N(CH2CH3)2) 3,30 (m, lH: H 26) 4,70 (d, lH: H 27~
8,12 (s, lH: H 20) On obtient une solution aqueuse à 5% de (diéthyla-mino-1 propyl-2) thio-26 pristinamycine IIB (produit BF), à l'état de chlorhydrate, avec:
produit BF ......................... ....20 mg acide chlorhydrique 0,lN ........... ....0,3 cm3 eau distillée ...................... qsp 0,4 cm3 Le diéthylamino-l propanethiol-2 peut ~tre préparé
par la méthode décrlte par R.T. WRAGG, J. Chem. Soc. (C), 16, 2087 (1969).

En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, mais à partir de 3,15 g de pristinamycine II et l,6 g de méthyl-l pipéridinethiol-4 et addition de 0,6g de triéthylamine au melange réactionnel et après purifi-cation par chromatographie "flash" [éluant: chlore de méthy-2/cl -lène-methano:l.(92-8 en volumes)] et concentrat:i.on à sec des fractions ~ à 20 sous presslon rédu:i.te (2,7 ]c~a) à 30 C, on obt.ient 0,9 g de (rné-thyl-l pipéridinyl-~ thio-26 pristina-mycine IIB sous forme d'une poudre jaune fondant vers 1~0C.
Spectre RMN: CH
2,10 (m, 4H: -S ~ 2 N- ) ~., - 2~ ~

2,25 (s, 3H : -S ~ N-CH3) rCH2~
2,80 (m~ 4H : -S ~ N~- ) C~2 3,55 (m, lH : H 26) 4,62 (m, lH : H 27) 7,70 (m, lH : H 8) 8,10 (s, lH : H 20~
On obtient une solution aqueuse a 5 % de méthyl-l pipé-ridinyl-4) thio-26 pristinamycine IIB(produitBG), 3 l'état de chlorhydrate, avec :
produit BG ........................ .....10 mg acide chlorhydrique ............... .....0,14 cm3 eau distillée ..................... qsp 2 cm3 Le méthyl-l pipéridinethiol-4 peut être préparé par la méthode décrite par H. BARRER et R.E. ~YLE, J. Org. Chem., 27, 641 (1962).
EXE~LE 8 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à
l'exe~ple 1, mais à partir de 5,25 g de pristinamycine IIA et 10 cm3 d'une solution éthanolique 5~ de dimethylamine gazeuse et après purification par chromatographie "flash" [éluant :
chlorofor~e-méthanol (90-10 en volumes)7 et conceneration à sec des fractions 14 à 24 sous pression récluite (2,7 kPa) ~ 30C, on obtient 0,8 g de diméthylamino-26 pristinamycine IIB sous for~e d'une poudre jaune fondant vers 230C.
Spectre R~1 (CDC13 + 10 ~ CD~D) 2,35 (s, 6H : -~1(CH3)2) 3,25 (d, lH : H 2f6) 5,05 (d, lH : H 27) 8,20 (s, lH : H 20) On obtient une sclution aqueuse à 2 X de diméthylamino-26 pristinamycine IIB (produit ~),à l'état de chlorhydrate, avec :

X~J~7 proclui.t Bll ..................... ....(),L y acide chlorhydr:ique 0,1N .......... ....:l.,75 cm3 eau distillée ..................... qsp 5 cm3 En opéran-t d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, mais à partir de 5,25 g de pristinamycine IlA et 5 g de méthyl-4 piperazine et après purification par chromatographie "flash" [éluant: chloroforme-méthanol (90-10 en volumes)~ et concentration à sec des f.ractions 20 à 44 sous pression réduite (2,7 kPa) à 30C, on obtient 0,7 g de (méthyl-4 pipérazinyl-1)-26 pristinamycine IIB
sous forme d'une poudre jaune fondant vers 140C.
Spectre RMN:
2,30 (s, 3H: ~ N-CH3) 2,40 à 2,65 (m 3H: N~ CH2~CH2~
CH -CH
3,40 à 3,70 (m, contenant H 26) 5,75 (d, lH: H 27) 8,10 (s, lH- H 20) On obtient une solution aqueuse à 3,3% de (mé-thyl-4 pipérazinyl-1)-26 pristinamycine IIB (produit BI), à l'éta-t de chlorhydrate, avec:
produi-t BI ....................... ....0,1 g acide chlorhydrique 0,lN .......... ....1,6 cm3 eau distillée ................ ~.... qsp 3 cm3 Une solution de 5,2 g de pristinamycine IIA dans 20 cm3 de méthyl-1 pipérazine est agitée 1 heure 30 minutes à une température voisine de 20 C, puis est versée dans 600 cm3 d'eau distillée. L'émulsion obtenue est extraite 3 fois par 600 cm3 au total de chlorure de méthylène; les phases organiques sont reunies, séchées sur du sulfate de magnésium, :E~ rees pUi5 concentrées à sec SOlIS press:i.on rédulte (2,7 kPa) a 30 C. I.e residu obtenll est pur:LEié
par chromatographie "fl.ash" [éluant: chloroforme-méthano:L
(90-10 en volumes)]; après concentration à sec des fractions 13 à 30 sous pression rédui-te (2,7 kPa) à 30C, on obtient 2,6 g de (méthyl-4 pipérazinyl-1)-26 pristinamycine IIB
sous forme d'une poudre beige fondant vers 140C.
Le spectre de RMN de ce produit es-t identique à celui du produit décrit à l'exemple 9.
EXEMP~E ll -En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, mais à partir de 12,6 g de pristinamycine IIA et de 5,2 g de bis-diméthylamino-2,3 propanethiol et après purification par chromatographie "flash" ~éluant:
chlorure de méthylène-méthanol (90-10 en volumes)] et concen-tration à sec des fractions 29 à 42 sous pression réduite ~2,7 kPa) à 30C, on obtient 0,3 g de (bis diméthylamino-2,3 propyl) thio-26 pristinamycine IIB sous forme d'une poudre jaune fondant vers 110C.
Spectre RMN:
~CH
2,30 (m, 12H: -N 3 ) 2,50 (m, 2H: -CH2-N ~) 2,90 (m, lH: -CH-N ~) 3,56 (m, lH: H 26) 4,64 (d, 1l-l: H 27) 4,66 (d, lH: H 27) 7,81 (s, lH: H 20) On obtient une solution a~ueuse à 2% de (bis dimé-thylamino-2,3 propyl) thio-26 pristinamycine IIB (produit BJ), à l'etat de chlorhydrate, avec:
produi-t BJ ....................... ....10 mg acide chlorhydrique 0,lN .......... ....0,14 cm3 eau distillée .................. ~.. qsp 0,5 cm3 Le bis diméthylamino-2,3 propanethiol peut être préparé selon la méthode décrite par H. NISHIMURA et H.
TAKAMATSU, Yakugaku Zasshi, 84, 944 (1964) (Chem. Abstr.
62, 2750 b (1965)).

EXEMPLE DE RÉFÉRENCE 1 A une solution de 0,41 cm3 de diméthylamino-3 propylamine dans 15 cm3 de méthanol contenant 2,4 cm3 d'une solution méthanolique 2N d'acide chlorhydrique gazeux maintenue à S5 C, on ajoute 0,5 g de pristinamycine IA et 20 mg de cyanoborohydrure de sodium. On laisse ensuite revenir la solution obtenue à une température voisine de 20C pendant environ 2 heures, puis on la concentre à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 30~-C. Le résidu obtenu est trituré
avec un mélange de 50 cm3 de chlorure de méthylène et de cm3 d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium; la phase organique est décantée et la phase aqueuse est extraite 2 fois par 20 cm3 au total de chlorure de mé-thylène. Les phases organiques sont réunies, séchées sur20 du sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 30C. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie "flash" [éluant chloroforme-méthanol (80-20 en volumes)]. Les fractions 15 à 30 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 30C; le résidu obtenu est trituré avec 5 cm3 d'ether éthylique, filtré et séché sous pression réduite (0,027 kPa) a 20C. On obtient ainsi 60 mg de désoxy-5y (diméthyla-mino-3 propyl) amino-5~ pristinamycine IA sous forme d'une poudre crème fondant vers 160C.
Le spectre de RMN complet présente les caractéris-tiques suivantes:

~ 3 ____ __ _ _ _ ~_ ___ _ _ ~
~ (ppm) Forme du signa:l Att:r:ibution __ __ _~___ __ __ .___ 8,40 d 6 NH
8,25 d 1 NH
7,55 dd llll6 7,05 m 6Y ~ 6~ -~ 6 7 dd 1'H4

6,90 dd 1~15 6 70 d } 4~ + 4~
6,50 d 2 NH
5,75 ddd 1~
5,45 d 6a 55,25 s (large) 5 a 4,75 dd la 4,60 m 2a 4,45 d (large) 5~1 4,40dd .3a 3,4dd (large) 3~1 3,20dd (large) 3~2 3 s 4 CH3 3 m 5Y + 4~1 e~ 2 2,80 s 4 N(C~13)2 2,65 t -NCH2-(chalne) 2,35 m 5~2 + 5~1 2,25 t -NCH2-(chaîne) 2,20 s -N(C113)2 (chaîne) 1,60 m -CH2-(chalne) 23 + 3y 1,25 d ly 0,90 t 2y 0,50 dddd 5~2 ,~t ~ , ....

On obtient une so:l.ut:Lorl aqueuse à lO'.,- de desoxy-5 (diméthylamino-3 propyl) amino-5~ pristinamyci.ne :[ (produ:it A), à l'état de chlorhydrate, avec:
produit A ......................... ....O,l g acide chlorhydrique 2N ............ ....0,52 cm3 eau distillée ..................... qsp 1 cm3 En opérant de manière analogue à celle décrite à l'exemple de référence 1, on prépare les synergistines de formule géné-rale (V) suivantes qui peuvent être associées selon l'invention aux produits de formule (I):
[Les symboles ----, Z et R1 sont définis comme en 1) pour la formule générale (V)].

-_~___ - 33a --__. __ __ __ ____ _ _.__ __I ~
Exemp:Le de l) Point de fusion réEérence Y X 2) Solubilité
____ ____ __ __ ___ 2 -N(CH ) -NH(CH ) N(CH )2 1) Poudre jaune 3 2 2 2 3 F. env. 180C
2) Solution aqueuse à 10% à l'état de chlorhydrate 3 -N(CH3)2 ~ 1) Poudre blanche -N N-CH3 F. env. 195C
2) Solution aqueuse à 10~ à l'état de chlorhydrate _ -I
4 -N(CH ) ~ 1) Poudre beige 3 2 ~ ~ 3 F. env. 195C
2) Solution aqueuse à 3,7% à l'état de chlorhydrate -N(CH3)2-NHOH F. env. 170C

2) Solution aqueuse à 10~ à l'état de chlorhydrate 6 -N(CH3)2-NH(CH2)30H 1) Poudre 160C

2) Solution aqueuse à 2~ à l'état de chlorhydrate _ _

7 -I-l -NH(CH2) N(CH3~2 1) Poudre beige 3 F. env. 140C
2) Solution aqueuse à 10~ à l'état de chlorhydrate _ . ~

-- 3~L

E~EMPLE DE RÉI~ÉRENCE ~3 A une solution de 2 g de pristinamycine IA dans 25 cm3 de méthanol, on ajoute 2,8 cm3 d'une solu-tion éthanolique 5N de diméthylamine puis 2 cm3 dlune solution méthanolique 5N d'acide chlorhydrique ga~eux. A la solution ainsi obtenue, on ajoute 76 mg de cyanoborohydrure de sodium puis on agite pendant 43 heures à une température voisine de 20 C. Le mélange réactionnel est ensuite concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 30 C. Le r~sidu est trituré avec un mélange de 25 cm3 de chlorure de méthylène et 25 cm3 d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium; la phase organique est décantée et la phase aqueuse est extraite 2 fois par 50 cm3 au total de chlorure de méthylène. Les phases organiques sont réunies, séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 30C. ~e résidu est purifié par chromatographie "~lash"
[éluant: chloroforme-méthanol (92-8 en volumes)~. Les frac-tions 5 à 12 sont réunies et concentrées à sec sous pression 20 réduite (2,7 kPa) à 30nC. On obtient ainsi 0,7 g de désoxy-5y diméthylamino-5~ pristinamycine IA sous forme d'une poudre beige fondant vers 170C.
Spectre RMN:
0,70 (dt, lH: 5~2) 25 2,10 à 2,60 (m, ~H: 5~1 + 5~2 + 5~1 + 5~) 2,15 (s, 3H x 0,8: -N(CH3)2 ler isomère) 2,20 (s, 3H x 0,2: -N(CH3)2 2ème isomère) On ob-tient une solution aqueuse à 2% de désoxy-5Y dimethylamino-5Y pristinamycine IA (produit B), à l'etat 30 de chlorhydrate avec:
produit B ............................. ....0,05 g acide chlorhydrique 0,lN .............. ....0,56 cm3 eau distillée ........ ............ qsp 2,5 cm3 ~1.23.~ 7 EXEMPLE DE RÉFERENCE 9 -En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple de référence 8, on obtient 0,35 g de désoxy-5y méthylamino-5~ pristinamycine IA sous forme de poudre jaune fondant vers 185C.
On obtient une solution aqueuse à 1% de désoxy-5y méthylamino-5y pristinamycine IA, à l'état de chlorhydrate.
EXEMPLE DE RÉFÉRENCE 10 En opérant d'une manière analogue à celle décrite l'exemple de référence 8, on obtient 1,2 g de déso~y-S~ LN-(diméthylamino-2 éthyl) N-méthylamino]-5y pristinamy-cine IA sous forme d'une poudre blanche fondant vers 120C.
On obtient une solution aqueuse à 10~ de désoxy-5y [N-(diméthylamino-2 éthyl) N-méthylamino]-5y pristinamycine IA (produit D), à l'état de chlorhydrate.
EXEMPLE DE RÉFÉRENCE 11 On ajoute 5 g de tamis moléculaire 3 A à une solution de 3 g de pristinamycine I , 3,3 g de diéthylamino-4 m~thyl-l butylamine, 0,11 g de cyanoborohydrure de sodium et 9 cm3 d'une solution méthanolique 5N d'acide chlorhydrique gazeux dans 75 cm3 de méthanol. La suspension obtenue est agitée pendant 4 jours à une température voisine de 20 C, puis est filtrée; le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 30~. I.e résidu est triture avec un mélange de 50 cm3 de chlorure de méthylène et de 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium;
la phase organique est décantée et la phase aqueuse est extraite 2 fois par 50 cm3 au total de chlorure de méthylène~ Les phases organiques sont réunies, séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 30C. Le résidu est purifié par chroma-tographie "flash" ~éluant: chloroforme-méthanol (90-10 en volumes)]. On obtient ainsi 0,7 g de désoxy-5~ (diéthylamino-4 methyl-l butyl) amino-5y pristinamycine t~ sous lorme d'une poudre belge Eondant vers 160C.
Spectre RMN:
1,10 (m-t, 9H: -N(CH2CH3)2 ~ -C~ CH3 vers 1,7 (m, 4H: -CH2-CH2-CH2-N(C2H5)2) 2,90 (m, 6H: -CH2N(CH2CH3)2 7,70 (mt, lH x 0,45: l'H6 ler isomère) 7,77 (mt, lH x 0,55: l'H6 2ème isomère) On obtient une solution aqueuse à 10% de désoxy-5y (diéthylamino-4 méthyl-1 butyl) amino 5y pristinamycine IA (produit F), à l'état de chlorhydrate, avec:
produit F .. ~......................... ....0,1 g acide chlorhydrique 0,lN ............. qsp 1 cm3 EXEMPLE DE RÉFÉRENCE 12 A une solution de 12,5 g de désoxy-5y hydroxyimino-5y pristinamycine IA dans 300 cm3 de méthanol contenant 10 cm3 d'une solution méthanolique 2N d'acide chlorhydrique gazeux, on ajoute 0,7 g de cyanoborohydrure de sodium. I.a solution obtenue est agitée 2 jours à une température voisine de 20C, puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 30C. Le résidu est trituré dans un mélange de 200 cm3 de chlorure de méthylène et de 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium la phase organique est décantée et la phase aqueuse est extraite par 100 cm3 de chlorure de méthylène. Les phases organiques sont réunies, séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa~ à 30 C. On obtient après purification par chromatographie "flash" ~éluant:
chloroforme-méthanol (95-5 en volumes)] 6,8 g de désoxy-5y hy-droxyamino-5y pristinamycine IA sous forme d'une poudre blanche fondant vers 170C.
Spectre RMN:
0,4 (m, lH: 5~2); 2,45 (d, lH: 5~2); 3,1 (d: 5y dans un massif complexe); 7,80 (mt, lH x 0,75: l'H6 ler isomère); 7,95 (mt, lH x 0,25: l'H6 2ème isomère).

I,a désoxy-5~ hydro~y.Lmlno-~S~ prist:inamycl.lle :LA
peut ê-tre obtenue en agitant pendant 5 heures à une temperatu~e voisine de 20C, 15 g de pristinamyc:Lne IA et 7,5 g de chl.orhy-drate d'hydroxylamine en solution dans 150 cm3 de méthanol contenant 8 cm3 d'une solution méthanolique 2N d'acide chlorhy-drique gazeux. Le mélange réactionnel est ensuite concentré
à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 30 C. Le résidu est trituré avec un mélange de 100 cm3 de chloroforme et de 100 cm3 d'une solution aqueuse saturee de bicarbonate de sodium; la phase organique est décantée et la phase aqueuse est extraite 2 fois par 200 cm3 au total de chloroforme.
Les phases organiques sont réunies, séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 30C. On obtient ainsi 14 g de désoxy-5y hydroxyimino-5~ pristinamycine IA sous forme d'une poudre beige fondant à 210C.
Spectre RMN:
0,35 (dd, lH: 5~2) 3,25 (m, 2H: 4~2 ~ 5~1) ~ 5,05 (d, lH: 5~3 5,5 (m, 2H dont 5~1) 7,80 (dd, lH x 0,40~ l'H6 ler isomère) 7,90 (dd, lH x 0,60: l'H6 2ème isomère) EXEMPLE DE RÉFÉRENCE 13 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple de référence 11, on obtient 0,8 g de [N-(carboxy-méthyl) méthylamino3-5y désoxy-5y pristinamycine IA sous forme d'une poudre crème fondant vers 140C.
On obtient une solution aqueuse à 2% de [N-(carboxy-méthyl) méthylamino]-5y désoxy-5~ pristinamycine IA (produit K) avec:
produi-t K ........................ ....0,2 g eau distillée .... ~................ qsp 10 cm3 - 3~ -EXEMPLE DE,_IÉ~ÉRENCE 14 A une solution de 3,2 g de désoxy-5y (diméthyl~l-mino-2 éthyl) amino-5y pr:istinamycine IA dans 50 cm3 de chloro-forme contenant 0,6 crn3 de triéthylamine, on ajoute 0,3 cm3 de chlorure d'acétyle. Le mélange réactionnel est agité
pendant 30 minutes à une température voisine de 20 C, puis concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 30 C.
Le résidu est purifié par chromatographie "f1ash" [éluant:
chloroforme-méthanol (90-10 en volumes)~; par concentration 10 à sec des fractions 10 à 21 sous pression réduite (2,7 kPa) à 30 C, on obtient 1,8 g de désoxy-5y [N-(diméthylamino-2 éthyl) acétamido] -5y pristinamycine IA sous forme d'une poudre blanche fondant vers 170C.
Spectre RMN:
0,9 (m, 4H: 2 + 5~2) 2,05 à 2,15 (m, 3H: 5~1 + 5~2 + 5Y) 2,15 (s, 3H- -COCH3) 2,45 (s, 6H: -N(CH3)2) 2,35 à 2,60 (m, 5 H: ~ ,N-CH2--CH2-N ~ t 5~1) 7,8 (mt, lH x 0,75: l'H6 ler isomère)

8,25 (mt, lH x 0,25: l'H6 2ème isomère) On obtient une solution aqueuse à 10~ de désoxy-5 [N-(diméthylamino-2 éthyl) acétamido~ -5y pristinamycine IA (produit L), à l'état de chlorhydrate, avec:
25 produit L .... ~........................ ....0,1 g acide chlorhydrique 0,2N .... ~............. ....0,51 cm3 eau distillée ..................... ........ qsp 1 cm3 Le désoxy-5y (dimethylamino-2 éthyl) amino-5y pristinamycine IA pe~t etre préparée comme décrit à l'exemple 5.
EXEMPLE DE REFÉRENCE 15 En opérant d'une manière analogue à celle decrite à l'exemple de référence 14, on obtient 1,6 g de désoxy-5y ~N-: ~ /

x~
- 38a --(diméthyl-amino-3 propyl) acetamido~ -5~ pr:istLnamyc:ine IA
SOIIS Eorme d'une poudre ocre fondant à 210C.
On obtient une solution aqueuse à :L0% de désoxy-5~ ~N-(diméthylamino-3 propyl) ace-tamido~ ~5~ pristinamycine IA (produit M), à l'état de chlorhydra-te.
_ EMPI.E ~E RÉFÉRENCE 16 A une solution de 3,6 g de méthylène-5~ pris-ti--namycine I~ dans un mélange de 25 cm3 de méthanol e-t de 5 cm3 de chloroforme, on ajoute 1,95 g de diméthylamino-3 propa-nethiol, puis on agite la solution obtenue pendant 20 heures à une température voisine de 20 C. Le mélange réactionnel est ensuite versé dans 250 cm3 d'eau distillée; l'émulsion obtenue est extraite 3 fois par 250 cm3 au total de chlorure de méthylène. Les phases organiques sont réunies, séchées .

't7 - 39 ~

sur du sulfa~e de rnagnésiurn, filtrées puis concentrées a se sous prescioo reduite (2,7 kPa) à 3ûC. Le résidu obtenu est purl~lé par chromatographie "flash" [éluant : chloroforme-rnethanol (95-5 en ~olumes)~ ; les fractions 10 à 38 sont cor,centrées à sec sc~s pression réduite (2,7 kPa) à 3ûDC. Le résidu obtenu est trituré
dans 3û cm3 d'éther éthylique ; les cristaux obtenus sont separés par filtration, puis séchés sous pression réduite (27 Pa) à 2~C.
ûn obtient ainsi 2,4 9 de (diméthylamino-3 propyl)thiométh~l-5~
pris'inamycine IA sous forme de cristaux blancs fondant à 23'C.
lû Spectre ~`~ :
! ~ ~PP~ Forme ¦A;tribut~o~ I
__ 11,65 S (large) OX
8,70 d 6 ~H
8,40 d 1 ~Y, 7, 80 dd 1~ H6 7,27 m 4 5 7,17 m ~6~ ~ 6~ + 6E
7Jo5 1 système AB 4~ + 4E
2û 6,60 dJ
6,47 d 2 NH
5,8 7 ddd lB
5,83 d 6c 5,74 ~ 5c ~ 4c 5,03 ddd 5 1 4,85 dd lo 4,80 ~ 2 4,53 dd 3O
3,53 ~ 30 3,35 dd~
3,15dd~ système A~X -C~,-C-C~.2-3,25 s 3 _ -- '1 0 --~ ( ppm ) E~lormeA t tr lbu t:iorl __ _ _ _ _ _ _~____ ____._ 3, 2S m 3~2 2, 90 s 4 N( CH3 )2 2,90 m 4~
2, 5 5 .t CH--N--CH 3 2, 50 dd 5~2 2 ,4 0 t - CH 2 SCH 2 ~
2,40 à 2,20 m 5~ ~ 5~1 2,25 s-CH2N(CH3)2 2 m 3~ 1 1,7 5 m-SCH2CH2CH2-1,8 à 1,45 m 2~ 232 ~ 3~1 1,30 d ly 1,25 à 1,05 m 3Y2 + 3~B2 0,9 t 2y 0,60 dd L

On obtient une solution aqueuse à 10% de ( diméthyl-amino-3 propyl) thiométhyl-5~ pristinamycine IA (produit AA), avec:
produit AA .. ~..................... ...30 mg 25 acide chlorhydrique 0,lN ...... qsp 0, 3 cm3 La méthylène-5~ pristinamycine IA peut etre preparée de la manière suivante:
A une solution de 12 g de d~méthylaminc~nethylène-5~ pristinamy-cine IA dans 230 cm3 de tétrahydrofurann~ contenan-t 1,2 cm3 d'acide trifluo-roacétiqu~e., on ajoute 0,43 g de cyanoborohydrure de sodium. La solution obtenue est agitée pendan-t 4 heures à une telr~érature voisine de 20 C, puis. est concentré~ à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 30 C. Le résidu obtenu est purifié pa- chranatographie "flash" ~éluan-t: chlorofo.Lme-méthanol (95-5 en volumes)]; les fractions 4 à 15 sont concentrées à sec ~l j ~.23.1~3(17 sous pression réduite (2,7 kPa) à 30C. On obtient ainsi 5,5 g de méthylène-5~pristinamycine IA sous for~ie de cristaux b~ncs fondant à 245C.
Spectre RMN:
0,55 (dd, lH: 5~2) 2,40 (d, lH: 5~1) 3,55 (dd, lH: 5~2) 5,25 (m, 2H: 5~ + 5~1) H
5,30 et 6,10 (2s, 2H: =C -H) 7,85 (dd, lH: l'H6) La diméthylaminométhylène-5~ pristinamycine IA
peut être préparée de la manière suivante:
A une solution de 46 g de pristinamycine IA dans 460 cm3 de dichloro-1,2 éthane, on ajoute 230 cm3 de tert-butoxy bis (diméthylamino) méthane la solution obtenue est lS agitée pendant 18 heures à une température voisine de 20C. Le m~lange réactionnel est dilué par 1 litre de chlorure de méthylène puis lavé 3 fois par 3 litres au total d'une solution aqueuse à 0,4 % de chlorure d'ammonium. La phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 30 C. Le résidu obtenu est trituré avec 600 cm3 d'eau distillée; le mélange est filtré et le produit solide est séché sous pression réduite (2,7 kPa) à 20C. On obtient 41 g de diméthylaminométhylène-5~ pristinamycine IA brute sous forme d'une poudre beige.
Ce produit est d'une qualité suffisante pour être utilisé
tel que dans les phases ultérieures. Il peut toutefois être purifié de la manière suivante:
23,5 g de diméthylaminométhylène-5~ pristinamycine IA brute sont purifiés par chromatographie "flash" [éluant:
chloroforme-méthanol (98-2 en volumes)]. Les fractions 16 à 25 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 30C~ On obtient ainsi 12 g de diméthylaminométhy-lène-S~ pristinamycine IA sous forme d'une poudre beige fondant vers 195C.

3~7 - ~2 -Spect:re. RMN:
0,9 (t, 31-l: 2~) 1,0 (dd, 1}l: 5~2) 2,50 (d, lH: 5~1) 3,10 (s, 6H: -N(CH3)2) 3,70 (d, lH: 5~2) 5,50 (d, lH: 5~1) 7,40 (s, lH: =CHN(CH3)2) 7,75 (dd, lH: I'}l6) EXEMPLE DE RÉFÉRENCE 17 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple de réference 16, mais à partir de 0,9 g de méthy-ène-5~ virginiamycine S et 0,52 g de diméthylamino-3 propane-thiol et après purification par chromatographie "flash"
~éluant: chloroforme-méthanol (90-10 en volumes~ et concen-tration à sec des fractions 13 à 25 sous pression réduite (2,7 kPa) à 30C, on obtient 0,3 g de (diméthylamino-3 propyl) thiométhyl-5~ virginiamycine S sous forme d'une poudre blanche ~ondant vers 142C.
Spectre RMN:
0,45 (dd, lH: 5~2) 1,90 (m, 2H: -SCH2CH2CH2N
2,40 (s, 6H: -CH2-N ~ -3 ) 2,60 (m, 4H: -s-cH2-cH2-cH2-N ~) 3,45 (d, lH: 52) 4,85 (m, 3H dont 5~1) 5,25 (dd, lH: 5a) 7,78 (dd, lH: 1'}-l6) On obtient une solution aqueuse à 10% de (dimé-thylamino-3 propyl) thiomethyl-5 ~ virginiamycine S (produit AB), à l'état de chlorhydrate, avec:
produit AB ............................ 0,1 g acide chlorhydrique ~ Sp 1 cm3 ~1 ~3~1.3~)t~
- ~3 -L,a methylene-5~ vlrgin:iamyc:ine S peut être preparée d'une manière anaLogue à celle décr:ite à l'exernp:le de r~3fererlce 16 pour la méthylène--5~ pristinamyc:ine I , mais à part:ir de 2 g de diméthylarninomé-thylène~5~ virginiamycine S et 74 mg de cyanoborohydrure de sodium. Apres purifica-tion par chromatographie "flash" [éluant: chloroforme-méthanol (98-2 en volumes)] et concentration à sec des fractions 2 à 5 sous pression réduite (2,7 kPa) à 30 C, on obtient 1 g de méthylène-5~ virginiamycine S sous forme d'une poudre beige 0 fondant vers 190C.
Spectre RMN:
0,35 (dd, lH: 532) 2,45 (dd, lH: 5~1) 3,55 (dd, lH: 5~2) 5,25 (dd, lH: 5~1) 5,25 (dd, lH: 5a) 5,30 et 6,15 (2s, 2H: zC ~H ) 7,75 (dd, lH: l'H6) La diméthylaminométhylène-5 ~ virginiamycine S
peut être obtenue en opérant d'une manière analogue à celle decrite a l'exemple de référence 16 pour la diméthylaminomé-thylène-5~ pristinamycine IA, mais à partir de 2 g de virginia-mycine S et 10 cm3 de bis-diméthylamino tert-butoxyméthane et après purification par chromatographie "flash" [éluant:
chloroforme-méthanol (98-2 en volumes)] et concentration à sec des fractions 9 à 12 sous pression réduite (2,7 kPa) à 30C, on obtient 0,8 g de diméthylaminométhylène-5~ virginia-mycine S sous forme d'une poudre jaune fondant vers 175C.
Spectre RMN: -0,9 (m, 4H: 2y + 5~2) 3,05 (s, 6H: _CH-N(CH3)2) 3,65 (d, lH: 5~2) 4,85 (d, lH: 5~1) 5,15 (dd, lH: 5~) 7,lO à 7,40 (ITI: aromatiques 1- =CI-I-N ~ ) 7,70 (dd, 1ll: l'il6) _XEMPLE DE _ ÉFÉRENCE 18 En opérant d'une manière analogue à celle décri-te à l'exemple de référence 16, mais à partir de 6 g de méthYlène 5~ pristinamycine IA et 4 cm3 de (méthyl-4 pipérazinyl-1)-2 éthanethiol et après purification par chromatographie "flash"
[éluant: chloroforme-méthanol (97-3 en volumes)] et concen-tration à sec des frac-tions 8 à 20 sous pression réduite (2,7 kPa) à 30C, on obtient 2,6 g de ~(méthyl-4 pipérazinyl-1)-2 éthyl] thiométhyl-5~ pristinamycine IA sous forme de cristaux blancs fondant à 216C.
Spectre RMN:
0,60 (dd, lH: 5~2) 2,27 (s, 3H: ~ N-CH3) ,,CH2-CH
2,40 à 2,80 (m, llH: -CH2-N~ CH'~'N 1) 5,05 (dd, lH: 5~ 2 5,27 (m, 2H: 5a + 4a) 7,85 (mt, lH x 0,8: l'H6 ler isomère) 7,95 (mt, lH x 0,2: l'H6 2ème isomère) On obtient une solution aqueuse à 5% de r(méthyl-4 pipérazinyl-1)-2 éthyl] thiométhyl-5~ pristinamycine IA
(produit AC), à l'état de chlorhydrate, avec:
produit AC ......................... ....0,1 g acide chlorhydrique O,lN ........... ....0,96 cm3 eau distillée ...................... qsp 2 cm3 _XEMPLE DE RÉFÉRENCE 19 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple de référence 16, mais à partir de 2 g de méthy-lène-5~ pristinamycine IA et 3 cm3 de (méthyl-4 pipérazinyl-l) -3 propanethiol. et après purification par chromatographie "Elash" ~éluan-t: chloroforme-méthanol (90-10 en volumes)]
et concentration à sec des fractions 10 à 25 sous pression réduite (2,7 kPa) à 30C, on obtient 1,9 g de [(méthyl-4 ~.

- ~5 -pipera~i.ny~ 3 p:ropyl] t~ iom~thyL-5~ p:ri.stinarnycir)e l~
sous :Eorme d'une pou~re b:Lanche ~ondant vers :156C.
Spec-tre RMN:
0,65 (dd, lH: 5~2) 2,30 (s, 3H: ~N-CH3) ~CH2CH2 -5,27 (m, 211: 5a ~ 4~) 7,85 (dd, lH x 0,8: l'H6 ler isomère) 7,95 (dd, lH x 0,2: l'H6 2ème isomère) On obtient une solution aqueuse à 10% de [(méthyl-4 pipérazinyl-l)-3 propyl~ thiométhyl-5~ pristinamycine IA
(produit AD), à l'é-tat de chlorhydrate, avec:
lS produit AD ........................ ....0,l g acide chlorhydrique 0,5N .......... ....0,38 cm3 eau distillée ..................... qsp l cm3 EXEMPLE DE RÉFÉRENCE 20 En opérant de manière analogue à celle décrite à l'exemple de référence 16, mais à partir de 4 g de méthylène-5~ pristinamycine IA et 4 cm3 de bis diméthylamino-l,3 propa-nethiol-2 et après purification par chromatographie "flash"
~éluant: chloroforme-méthanol (95-5 en volumes)] et concen-tration à sec des fractions 20 à 60 sous pression réduite 25 (2,7 kPa) à 30C, on obtient 0,59 9 de [bis(diméthylamino)-l,3 propyl-2] thiométhyl-5~ pristinamycine I A sous torme d'une poudre blanche fondant vers 170C.
Spectre RMN:
0,63 (dd, lH: 5~2) 2,40 (s, 6H: -N(CH3)2) 2,50 (m, l0H: -CH 2 ` + -N(CH ) ) CH 2 N `
4,97 (s, l11: 5~1) 5,30 (m, 2H: 5a -I 4a) 7,85 (mt, lH x 0,85: l'H6 ler isomère) 7,95 (mt, lH x 0,15: l'H6 2ème isomère) - ~6 On obt.i.ent Ulle soluti.on aqueuse à 7,5~ de b:is [(dimethylamino)-:l,3 propyl--2] thi.omethyl-5~ pri.st:Lnanlycine I (produit AE), à l'etat de chlorhydrate, avec:
produit AE ........................... ....0,03 g acide chlorhydrique 0,lN ............. ....0,3 cm3 eau distlllée ........................ qsp 0,4 cm3 EXEMPL.E DE RÉFÉRENCE 21 __ En opérant d'une manière analogue à celle décri.te à l'exemple de référence 16, mais à partir de 3 g de méthylène-5~ pristinamycine IA et 0,97 g de méthyl-1 mercapto-4 pipéridine et après purification par chromatographie "flash" [éluant:
chloroforme-méthanol (95-5 en volumes)~ et concentration à sec des fractions 10 à 16 sous pression réduite (2,7 kPa) à 30C, on obtient 1,1 g de (méthyl-1 pipéridyl-4) thiométhyl-5~ pristinamycine IA sous forme d'une poudre blanche fondant à 260C.
Spectre RMN-0,6 (dd, lH: 5~2) 2 (m, 4H: -S- < _2___\N_ 2,20 (s, 3H: -S-~ N-CH
2,35 (m, lH: 5~1) CH
2,90 (m, 4H: -S- C / N-~ CH2 5,30 (m, 2H: 5~ + 4~) 7,85 (dd, lH: l'H6) On obtient une solution aqueuse à 5% de (méthyl-1 pipéridyl-4) thiométhyl-5~ pristinamycine IA (produit AE'), à l'état de chlorhydrate, avec:
produit AF ........................... ....0,03 g acide chlorhydrique 0,lN ............. ....0,3 cm3 eau distillée ........................ qsp 0,6 cm3 - ~7 -E~E~1PLE DE R~ER~CE 22 En op~rant comme à l'exemple de référence 16 mals 3 partir de 2 9 de méth~lène-5~ pristinamycir-e lA et de 0,66 9 de di~thyl-arnino-2 éthanethiol, on obtient après purificati~n par chromatographle "flash" [eluant : chloroforme-méthanol (95-5 en volumes)~ et concentration à sec des fractions 9 c~ 19 sous pression réd~ite (2,7 kPa) à 3ûC, 0,~ 9 de (diéthylamino-2 éthyl)thiométhyl-S~
pristinamycine IA sous forme d'une poudre beige fondant b 230C.
Spectre RMN :
0,65 (dd, lH : 5B2) 2,38 (d, lH : 5Bl) c~2-2,3 à 2,B (m, BH : -S CH2CH2 ~ CH -3,15 (dd, lH : -CH25-) 3,35 (dd, lH : -CH25-) S,Ol (dd, lH : 5~1) 7,81 (dd, 111 x 0,9 ; l'H6 ler isomère) 7,90 (dd, lH x O,l : 1'H6 2ème isomère) On obtient une solution aqueuse à 5 ~0 de (di~thylamino 2 éthyl) thiométhyl-50 pristinamycine IA (produit AFl) ~ l'état de 20 chlorhydrate, avec :
produit AFl ...................... ....30 mg acide chlorhydrique û,lN ......... ....û,29 cm3 ea~ distillée ................ ~... qsp 0,6 cm3 E~E~Lr DE REFERE~CE 23 A une solution de 5,5 g de dim~h~laminométhylène-5~
pristinamycine lA dans 60 cr~3 d'acide acétique on Pjoute ~outte à goutte 5,3 g de diméthylarino-2 éthylar.,ine de m2nière c. ne pas àcpasser 25C. La solution obtenue est a~itée pendant 2~ heures à
une température voisine de 20^~, puis est versée lentement dans une solutior. a~ueuse saturée de bic2rbonate de sodium ; le mélange o`tenu est extrait 2 fois par 750 cm3 au tot6l de chlorure de ~-thvlène. Les phases or~ani~ues sont réunies, séchées sur du sulfate de magnésium, filtrees et concentrées à sec sous ?ression réduite (2,7 kPa) à 30CC. Le résidu est purifie par chror.,atogr2phie "flash"

- ~3 --[él.uant: cl~loroforme-méthanol (90-10 en volumes)J; l.e5 Erac-tions lO à :1.2 sont concentr~es à sec SOUS p:ressl.on r6dui.te (2,7 IcPa) à 30C. On obtient ainsi 3 g de (diméthylamino--2 éthyl) aminométhylène-5~ pristinamycine IA sous forme d'une poudre beige fondant vers 180C.
Spectre RMN:
0,90 (mt, 4H: 2~f + 5~2) 2,25 (mt, 6H: -N(CH3)2) 2,50 (mt, 311: -CH2N~ ~ 5~1) 3,25 (mt, 2H: -N-CH2-) 3,50 (mt, 2H: 5~2 + 3~1) 4,90 (mt, lH: 51) / NH-entre 7,15 et 7,4 (m, lH: =C
H

9.90 (mt, lH (échangeable D20): -NH-) On obtient une solution aqueuse à 1% de tdiméthyl-amino-2 éthyl) aminométhylène-5 ~ pristinamycine IA (produit AG), a~ec:
produit AG ......................... ....0,1 g eau distillée ...................... qsp 10 cm3 EXEMPLE DE RÉFÉRENCE 24 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple de référence 23, mais à partir de 13,8 g de dimé-thylaminométhylène-5~ pristinamycine XA et 3,4 g d'amino-4 méthyl-1 pipéridine et après purification par chromatographie "flash" [éluant: chloroforme-méthanol (92,5 - 7,5 en vo-lumes)] et concentration à sec des fractions 15 à 20 sous pression réduite (2,7 kPa) à 30C, on obtien-t 4,0 g de (méthyl-1 pipéridyl-4) aminométhylène-5~ pristinamycine IA sous forme d'une poudre jaune fondant à 208C.
Spectre RMN:
0,40 (m, 4H: 2'f + 2~2) 2,0 (m, 4H: ~ 2--~N_ C~'2 ..
`~;,`~

2,35 (s, 311: > N-CI-l3) 2,~5 (~ il: 5~l) ~--C112~
2,90 ( -~ / N-) --C~l 3,20 (sous un massif, lH: -CH N-- ) 3,50 (d, lH: 52) 4,85 (sous un massif, lH: 5~1) 6,65 (d, lH: =CHNH-) 9,70 (cId, lH x 0,25: =CH-NH- ler isomère)

10,03 (dd, lH x 0,85: =CH-NH- 2ème isomère) On obtient une solution aqueuse à 10% de (méthyl-1 pipéridyl-4) aminométhylène--5~ pristinamycine IA (produit AT), à l'état de chlorhydrate, avec:
produit AT ................. ~....... ....0,03 g acide chlorhydrique 0,1N ~ 0,3 cm3 eau distillée .............. ~....... qsp 0,3 cm3 L'amino-4 méthyl-l pipéridine peut etre préparée par la méthode décrite apr E.F. ELSLAGER, L.M. WERBEL, A.
20CURRY, N. HEADEN, J. JOHNSON, J. Med. Chem. I7, 99 (1974).
En opérant comme à llexemple de référence 23, on prépare les synergistines de formule générale (V) suivantes, qui peuvent être associées selon l'invention aux produits de formule (I). [Les symboles ----~-, X et Z sont définis comme en 2b) pour la formule générale (V) et, sauf mention spéciale, Y représente un radical diméthylamino].

_ . _ ___._ _. _ .~
Fxem~le de K 1) Point de fuslon référence 4 2) Solubilité
__ ___~_________ ~
-NH-(C~l2)2N(c2~J5!2 1) Po dre Jaune 2) Solution aqueuse à 5 ~O à
l'état de chlorhydrate _ . ._ __ 26 -NH(CH2)2NH CH3 1) Poudre jaune 2) Solution aqueuse à 1 ,0 à
l'état de chlorhydrate _ _~ ___ 2, -NH(CH2)3N(cH3)2 1) Poudre jaune 2) Solution aqueuse à 6,6 ~OD à
l'état de chlorhydrate _ _ 2E -NH-CH-CH2N(CH )2 1) Poudre jaune I 3 F env. 16ûDC
CH3 2) Solution aqueuse à 1 O~G à
l'état de chlorhydra~e _ _ -NHCH CH-N(CH ) 1) Poudre oranqe 2I 3 2 F env. 175C
2û CH32) Solution aqueuse à 10 ~O à
l'état de chlorhydrate __ _ 3~ -NH-CH-(CH2)3N(c2H5)2 1) Poudre beiqe CH32) Solution aqueuse à 1 ~O à
l'état de chlorhydrate .
31 1) Poudre jaune -NH-(cH2)2-N ~ F = 183C
2) Solution aqueuse à 1 ,~ à
l'état de chlorhydrate _ 32 , 1) Poudre jaune ~NH(cH2)3-N ~ F - 17ûC
2) Solution aqueuse à 1 ~
_ _ _ 33 , 1) Poudre jaune -NH(CH2)2-N ~ F env. 162DC
2) Solution aqueuse à i ~O à
l'état de chlorhydrate _ '~ 2~

_._ __ .~ _ __. . . ._ . .,. ~
Exemple de l) Poi.nt de ~us:ion référence R~ 2) Solubilite ~ _ _ _ ___~__ 34 -NH(CH2)2-N~ ____ ~ F env. 172C)C
2) Solution aq-ueuse à 1% à l'état de chlorhydrate _ . _.
CH2CH3 1) Poudre beige N F env. 1.60C
NH-CH ~ ~ 2) Solution aqueuse 2 1 à 1% à l'état de I _ chlorhydrate 36 1) Poudre beige -NH~ F = 177C
l 2) Solution aqueuse J à 1% à l'état de N' chlorhydrate __ _ - 51a -_ __ _ ___ ____ ____.___,. I
Exempl.e de R 1) Point cle :Eusion référence Y 4 2) Solubilité
I ______ 37 H-NH- ~ N-CH 1) Poudre beige 3 F env. 195C
2) Solution aqueuse à 5% à l'é-tat de chlorhydrate _ . _ I
38 -N(CH ~~-~~~ 1) Poudre jaune 3 2 NH(C~12)2-N~____~N-CH3 F = 150C
2) Solution aqueuse à 10% à l'état de chlorhydrate _ _ 39 -N(CH3)2 N 1) Poudre jaune -NH-(CH2)2- ~ ~ F = 138C
2) Solution aqueuse NH à 10% à l'état de chlorhydrate _ 3a~.~7 EX EM P L,E DE RE EE ~E NC E_ ''l O
A une solution de 1,8~ g cle diméthy:Lam:ir~om6thylène-5~ pristlnamycine IA dans 40 cm3 d'acide acétique, on ajoute 2 ,1 g de dimethylamino-2 éthanethiol. La solution obtenue est agitée pendant 20 heures à une température voisine de 20 C, puis est versée lentement dans une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium; le mélange obtenu est extrait 3 ~ois par 400 cm3 au total de chlorure de méthylène. Les phases organiques sont réunies, séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa3 à 30C. Le résidu obtenu est purifié par chromato-graphie "flash" [éluant: chloroforme-methanol (96-4 en volumes)];
les fractions 5 et 6 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 30 C. On obtient ainsi 0,8 g de (diméthylamino-2 éthyl) thiométhylène-5~ pristinamycine IA sous forme d'une poudre jaune fondant vers 150C.
Spectre RMN:
0,68 (dd, lH: 5~2) 2,32 (s, 6H x 0,85: -CH2N(CH3)2 ler isomère) 2,35 (s, 6H x 0,15: -CH2N(CH3)2 2ème isomère) 2,45 (d, lH: 5~1) 2,65 (mt, 2H: -SCH2-) 3,05 (t, 2H: -CH2N ~ ) 3,43 (dd, lH: 52) 5,15 tdans un massif: 5 1 ) 7,60 (s large, lH: =CHS-) 7,83 (mt, lH: l'H6 deux isomères) On obtient une solution aqueuse à 1~ de (diméthyl-amino-2 éthyl) thiométhylène-5~ pristinamycine IA (produit AX), à l'état de chlorhydrate, avec:
produit AX ..................... ~... ....0,1 g acide chlorhydrique 0,lN ........... ....1 cm3 eau distillée ...................... qsp 10 cm3 En opérant comme, à :L'exemple de reEé:rerlce ~10 on prepare les synergistines de formule ~énérale (V) su:i,vante6, qui peuvent etre associees selon l'invention aux produi,ts de formule (I). ~Les symboles ~ , X et Z sont définis comme en 2b) pour la formule générale (V) et, sauf mention speciale, Y représente un radical diméthylamino~.

3qJ~

- 53a -_ _ ___ _ __ _.__ __ _ E:xemp:Le de R :L) Point de ~us:ion réEérence Y 42) So:Lubilite ,~ __ ____ _ ;~ _ _ __ ____ _ 41-N(CH3)2 _$-(CH2)2N(C2Hs)2 1) Poudre beige 2 ) Solution aqueuse à 1% à l'état de chlorhydrate 1 0 _ 42-N(CH3)2 -S-(CH2)3N(cH3)2 1) Poudre beige 2) Solution aqueuse à 1% à l'état . de chlorhydrate __ 43 -H -S(CH2)3N(CH3)2 F env. 140C

2) Solution aqueuse à 10% à l'etat de chlorhydrate _ 44 -N(CH3)2 -s--cH2-clH-cH2N~cH3)2 F - 234C
C 3 2) Solution aqueuse à 1% à l'état de chlorhydrate -N(CH3)2-S-cH2-c-N(cH3)2 1) Poudr 200C

CH CH 2) Solution aqueuse 3 3 à 1% à l'etat de ~hlorhydrate 46 -N(CH3)2 ( 2)2 ~ 1) Poudre 1~30C
2) Solution aqueuse à 1% à l'état _ ~ de chlorhydrate _ , - 5~ -___ _ ,__ ___ __ _,_______ ___ ____ .
E~emple cle _ 1) Point do fusion xéEérence R~ 2) Solubilit~
__.~ _~ _ _ _.______ 47 Cl-13 1) Poudre beige N F env. Z15C
-S-(Cll )- ~ \ 2) Solution aqueuse 2 2 1 1 à 0.6~ a l'état L ~ de chlorhydrate _ __ _ 48 1) Poudre jaune -S- ~ N-CH3 F env. 170C
2) Solution aqueuse à 1% a l'etat de chlorhydrate __ 49~ 1) Poudre beige -S - F env. 175C
2) Solution aqueuse N à 1~ à l'état l de chlorhydrate C~2CH3 _ _ _ _ _ 50-S-~CH2)2N-(C~l2)2N(cH3)2 1) Poud~e ]aune 3 2) Solution aqueuse à 1%
_ _ 51-s-cH~cH2N(cH3)2]2 1) pUdre 190gC
2) Solution aqueuse à 1~ à l'état de chlorhydrate 52~ ~ 1) Poudre beige S( 2)2 ~____ " N-CH3 F env. 170C
2) Solution aqueuse à 1% à l'état de chlorhydrate .
_ 53~ 1) Poudre beige ( 2)3 ~ -CH3 F env. 190C
2) Solution aqueuse à 10~ à l'état de chlorhydrate _ ,.,",,, 3~it7 _____ ______ __ ~
Exemple de R 1) Point de fusion réEérence 4 2) Solubili-té
___ _ 54 -S-CH -CH-CH -N(CH ) 1) Poudre ocre 2 1 2 3 3 F env. 150C
CH3 2) Solu-tion aqueuse à 1% à ]'état de chlorhydrate _ -S(CH2)2SO3H 1) Poudre jaune ~ _ 2) Solution aqueuse EXEMPLE DE REFÉRENCE 56 A une solution de 0,87 g de (mercapto-2 propyl)-l méthyl-4 pipérazine dans 50 cm3 d'éthanol additionnée de 0,34 g d'éthylate de sodium, on ajoute une solution de 5,2 g de (méthyl-4 phényl) sulfonyloxyméthylène-5~ pristinamycine I~ dans 50 cm3 de chlorure de méthylène. Le mélange réac-tionnel est agité pendant 16 heures à une température voisinede 20 C puis dilué avec 500 cm3 de chlorure de méthylène et 100 cm3 d'eau distillé!e. Après agitation, la phase aqueuse est extraite 2 fois par 50 cm3 de chlorure de méthylène au total. Les phases organiques sont réunies, séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 30 C. Le résidu est purifié
par chromatographie "flash" [éluant: chloroforme-méthanol (97,5 - 2,5 en volumes)~. Les fractions 33 à 80 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 30C. On obtient ainsi 1,25 g de [(mé-thyl-4 pipérazinyl-1)-3 propyl-2] thiométhylène-5~ pristinamycine IA sous forme d'une poudre beige fondant vers 195C.
Spectre RMN:
0,70 (dd, lH: 5~2) 1,25 (d, 311:-C111-Cll3) 2,30 (s, 31~ N-C1-13) ~C112cll2~
2,50 ( ,--2 \CH C11 ' 3 3,40 (dd, lH: 5~2) 7,85 (dd large, lH: l'H6) On ob-tient une solution aqueuse à 10% de [(méthy:L-4 pipérazinyl-l)-3 propyl--2] thiométhylène-5~ pristinamycine IA (produit AAN) sous forme de chlorhydrate, avec:
produit AAN ~ 0,03 y acide chlorhydrique 0,lN ............... 0,3 cm3 La (mercapto-2 propyl)-l methyl-4 pipérazine est préparée en chauffant à 100 C pendant 16 heures un mélange 15 de l9 cm3 de sulfure de propylène et de 29 cm3 de ~-méthylpi-perazine. On obtient ainsi 32 g d'une huile incolore dis-t-illant a-105C sous l,3 kPa.
La (méthyl-4 phényl) sulfonyloxyméthylène-5~ pristi-namycine IA peut être obtenue de la manière suivante:
A une solution de 2,7 g d'hydroxyméthylène-5~
pristinamycine IA dans 30 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute à une température voisine de -30C, 0,42 cm3 de triéthy-: lamine puis 0,57 g de chlorure de l'acide p-toluènesulfonique.
Le mélange réactionnel es-t agité ensuite pendant 2 heures à une temperature voisine de 20C, puis concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 30C; le résidu obtenu est purifié
par chromatographie "flash" [eluant: chlorure de méthylène-méthanol (96-4 en volumes)]. Après concentration à sec des fractions 4 à 6 sous pression réduite (2,7 kPa) à 30C, on obtient 2,2 g de (méthyl-~ phényl~ sulfonyloxyméthylène-5 pristinamycine IA sous forme d'une poudre blanche fondant vers 265C.
Spectre RMN:
0,50 (dd, lH: 5~2) ,fB~
-~ 57 2,35 (s, 3ll: -SO2- ~ \> --Cll3) 3,30 (dd, lH: 5~2) 5,25 (d, 1ll: 5~) 5,30 (dd, lil: 5~1) 7,35 à 7,90 (système AB + m, 8H: 4~ -~ 4~ +
H H

2 ~ ~ -CH3) 7,85 (dd, lH: l'H6) L'hydroxyméthylène-5~ pristinamycine I A peut être préparée de la manière suivante:
A 420 cm3 d'une solution aqueuse 0,1N d'acide chlorhydrique, on ajoute sous agitation 10,6 g de diméthylamino-méthylène-5~ pristinamycine I A La solution obtenue est ensuite agitée pendant 3 heures à une température voisine de 20C. On ajoute alors goutte à goutte 30 cm3 d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium de manière à obtenir un pH voisin de 4. Le produit qui précipite est séparé par filtration puis lavé 3 fois par 30 cm3 au total d'eau distillée.
Après séchage sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 20C, on obtient 9,5 g d'hydroxyméthylène-5~ pristi-namycine IA sous forme d'une poudre beige. Ce produit estd'une qualité suffisante pour être utilisé tel quel dans les phases ultérieures. Il peut toutefois etre purifié de la manière suivante:
9,5 g d'hydroxyméthylène-5~ pristinamycine IA
brute sont dissous dans 50 cm3 d'acé-tate d'éthyle; la solution obtenue est versée sur 100 g de gel de silice contenus dans une colonne de 2,8 cm de diamètre. On élue d'abord avec 400 cm3 d'acétate d'éthyle et élimine l'éluat correspondant;
on élue ensuite avec 1600 Gm3 d'acétate d'éthyle et concentre J~
- 5~ -l'éluat correspondant à sec sous p.reC;si.on redl.l:ite (2,7 kl'a) à 30C. On obti.ent ainsi 6,3 q d'hydroxyrnethy:Lèrle-5~ pr:i.Stirla-mycine IA sous forme de c:rista.ux blanc fondant à 220C.
Spectre RMN:
0,69 (dd, lH: 5~2) 2,43 (d, ].H: 5~1) 3,40 (~, 1ll: 5~2) 4,0 à 4,2 (m, 3H: 4a ~ 5~1 -t 5a) 8,15 (s, ].H: =CH-OH)

11,63 (s large, lH: =CH-OH) EXEMPI.E DE RÉFÉRENCE 57 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple de référence 56, on obtient l g de (diméthylamino-3 propyl-2) thiométhylène-5~ pristinamycine IA sous forme dlune poudre jaune fondant à 172C.
On obtient une solution aqueuse à 5% de (diméthyl-amino-3 propyl-2) thiométhylène-5~ pristinamycine IA (produit AAO), à llétat de chlorhydrate.
EXEMPLE DE RÉFÉRENCE 58 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple de référence 56, on obtient 1,32 g de (diéthylamino-pentyl-2) thiométhylène-5~ pristinamycine IA sous forme dlune poudre beige fondant vers 185C.
On obtient une solution aqueuse à 10% de (diéthyl-amino-5 pentyl-2) thiométhylène-5~ pristinamycine IA (produit AAP), sous forme de chlorhydrate.
EXEMPLE DE RÉFÉRENCE 59 Une solution de 7,6 g de [(méthyl-4 phényl) sulfony-loxyméthylène]-5~ pristinamycine IA dans 60 cm3 de tétrahydro-furanne est refroidie à une température voisine de -10 C.
On y ajoute lentement en maintenant cette tempéra-ture une ~' ~- 5~ -so:Lution cle 0,65 g de diméthy.Larnino-2 ethanol. dans 60 cln3 de tétrahydrofurarlne acldltionnée de 0,35 g d'une di~spers:i.on à 50% d'hydrure de sodiurn dans :L'hui.le m:Lnérale. A la f:in de l'addition on laisse remon-ter lentement :La températu:re au voisinage de 20C. Le mélange réactionnel est agité pendant 24 heures à cette température puis dilué avec 500 cm3 de chlorure de méthylène et lavé 2 fois avec 50 cm3 d'une solution saturée de chlorure d'ammonium. La phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40 C. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie "flash" [éluant: chloroforme-méthanol (95-5 en volumes)~. Les fractions 12 à 17 son-t reunies et concentrées à sec sous pression reduite (2,7 kPa) à 25C. On obtient ainsi 1,5 g de (diméthylamino-2 éthoxymé-thylène)-5~ pristinamycine IA sous forme d'une poudre beige fondant vers 160C.
Spectre RMN
0,65 (dd, lH: 5~2) 2,3 (s, 6H -N(CH3)2) 2,65 (m, 2H: -CH2N~ ) 3,42 (dd, lH: 52) 4,15 (t, 2H: -OCH2-) 5,15 (d, lH: 51) 7,45 (sous les aromatiques, lH: ,C=CHO-) 7,80 (dd, lH; l'H6) On obtient une solution aqueuse à 1% de (dimé.hyl-amino-2 éthoxyméthylène)-5~ pristinamycine IA (produit AAQ), sous forme de chlorhydrate, avec:
produit AAQ....... ~..................... ...0,03 g acide chlorhydrique 0,lN ~ 0,3 cm3 eau distillée .......................... qsp 3 cm3 Les compositions selon l'invention peuvent en outre contenir tout autre produit pharmaceutiquemen-t compatible, inerte ou physiologiquement acti.E. Les compositions selon 3~

- ~9a --l':invention peuvent etre utllisées par voie parenterale, ora:Le, rec-tale ou topique.
Les composltions stériles pour administration pa:rentérale peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyé-thylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou autres solvants organiques convenables.
Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsi-fiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs fa~ons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stéri-lisants, par irradia-tion ou par chauffage. ~lles peuvent également etre préparées sous -~ ~t~ q,~,t;;~

Eorme de compositions solides stéri:Les yui peuvent etre dis-soutes au moment de l'emploi dans un milieu stérile injectable.
Comme compositions solides pour adminstration orale peuvent etre utilisés des cornprimés, des pilules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions selon l'invention, les produits actifs (éventuellement associé à un autre produit pharmaceutiquement compatible) sont mélangés à un ou plusieurs diluan-ts ou adjuvants i.nertes, tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium.
Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops et des élixirs con-tenant des diluants inertes tels que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des sub-stances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants.
Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales, qui contiennent outre le principe actif des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylène-glycols.
Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, pommades, lotions, collyres, col-lutoires, gouttes nasales ou aérosols.
En thérapeutique humaine, les produits de formule(I)selon l'invention de la demande principale, associés à des synergistines connues ou de préférence à des synergistines de formule générale (V), sont particulièrment utiles dans le traitement des infections d'origine microbienne. Les doses dépendent de l'effet recherché et de la durée du traitement;
pour un adulte, elles sont généralement comprises entre 500 et 2000 mg par jour par voie parentérale particulièrement par Ui~7 voie lntraveineuse. en pe.rf~lsion lente, la dose de syncrg:ist:ine de Eormule génerale (V) e-tan-t ell~-même comprise enl:re 500 et 2000 mg par jour.
D'une façon yénérale, le rnédecin déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction de l'âge, du polds et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter.
Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, illustrent des compositions selon l'invention.
Exemple A
On pr~pare, selcn la technique habituelle, une solution injectable pour perfusion contenant 5 9/1 de mélange actif ayant la composition suivante :
- (diéthylamino-2 éthyl) thio-26 pristinamycine IIB .. ...3 9 - (diméthylamino-3 propyl) thiométhyl-5~
pristinamycine IA 2 9 - sclution aqueuse d'acide chlorhydrique O,lN ........ ...65 cm3 - eau distillée ...................................... qsp lOOû cm3 Exemple B
ûn prépare une solution injectable pour per~usion contenant 1 9/l de mélange actif ayant la composition suivante :
- (méthyl 4 pipérazinyl-1)-26 pristinamycine IIB 0,6 9 _ ~(methyl-4 piFerazinyl-l)-2 éthyl] thiométhyl-5~ pristinamycine IA ............. ...0,4 9 - solution aqueuse d'acide chlorhydrique D,lN ........ ...15?4 cm3 - eau distillée ...................................... qsp 1000 cm3

Claims (3)

Les réalisations de l'invention, au sujet des-quelles un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué, sont définies comme il suit:

1. Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent à titre de principe actif au moins l'un des composés de formule générale (I):

(I) dans laquelle R représente;
- soit un radical alcoylthio substitué:
i) par un ou deux radicaux alcoylamino ou dialcoylamino dont les parties alcoyle peuvent former ensemble avec l'atome d'azote auquel elles sont liées un hétérocycle saturé choisi dans le groupe constitué par les radicaux pyrrolidinyle-1, pipéridino, azétidinyle-1, azépi-nyle-1, morpholino, thiomorpholino et pipérazinyle-1 (non substitué ou substitué par un radical alcoyle), ou bien ii) par un radical pyrrolidinyle-2 ou 3, pipéri-dyle-2, 3 ou 4, azétidinyle-2 ou 3 ou azépinyle-2, 3 ou 4, - soit un radical de formule générale:
Het - S -dans laquelle Het représente un radical pyrrolidinyle-3, pipéridyle-3 ou 4, azétidinyle-3 ou azépinyle 3 ou 4 (non substitués ou substitués sur l'atome d'azote par un radical alcoyle), - soit un radical dialcoylamino dont les parties alcoyle peuvent former ensemble avec l'atome d'azote auquel elles sont liées un hétérocycle saturé choisi dans le groupe consti-tué par les radicaux pyrrolidinyle-1, pipéridino, azétidinyle-1, azépinyle-1, morpholino, thiomorpholino et pipérazinyle-1 (non-substitué ou substitué par un radical alcoyle), étant entendu que les radicaux et portions alcoyle cités ci-dessus contiennent 1 à 5 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, le cas échéant sous leurs formes isomères et leurs mélanges, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables; en association avec de la pristinamycine IA, de la virginiamycine S et/ou au moins un des dérivés de synergistines solubles de formule générale (V):

(V) dans laquelle Y représente un atome d'hydrogène ou un radical diméthylamino et 1) ou bien ? représente une liaison simple, Z
et R1 représentent un atome d'hydrogène et X représente un radical de formule générale:

(VI) dans laquelle:
- soit R2 représente un atome d'hydrogène et R3 représente un radical hydroxy ou alcoyle non substitué ou substitué par un radical carboxy, alcoyloxycarbonyle, hydroxy, alcoylamino ou dialcoylamino dont les radicaux alcoyle peuvent former avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle à 4 à 7 chaînons choisi dans le groupe constitué par les grou-pements azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle, N-alcoylpipérazinyle et azépinyle, ou bien R3 représente un radical cycloalcoyle contenant 3 à 7 atomes de carbone ou un hétérocycle saturé à 4 à 7 chaînons choisi dans le groupe constitué par les cycles azétidine, pyrrolidine, pipéridine et azépine, ces hétérocycles pouvant être substitués sur l'atome d'azote par un radical alcoyle, - soit R2 représente un radical formyle ou alcoylcarbonyle et R3 représente un radical alcoyle substitué par un radical carboxy, alcoylamino ou dialcoylamino dont les radicaux alcoyle peuvent former avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle à 4 à 7 chaînons choisi dans le groupe constitué par les groupements azétidinyle, pyrrolidi-nyle, pipéridinyle, pipérazinyle, N-alcoylpipérazinyle et azépinyle, ou bien R3 représente un hétérocycle à 4 à 7 chaî-nons choisi dans le groupe constitué par les cycles azétidine, pyrrolidine, pipéridine et azépine, ces hétérocycles pouvant être substitués sur l'atome d'azote par un radical alcoyle, - soit R2 et R3, identiques ou différents, représentent un radical alcoyle non substitué ou substitué par un radical carboxy, alcoyloxycarbonyle, hydroxy, alcoylamino ou dial-coylamino dont les radicaux alcoyle peuvent former avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle à
4 à 7 chaînons choisi dans le groupe constitué par les grou-pements azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, pipérazi-nyle, N-alcoylpipérazinyle et azépinyle, - soit R2 et R3 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle à 4 à 7 chaînons choisi dans le groupe constitué par les cycles azétidine, pyrrolidine, pipéri-dine, morpholine et pipérazine non-substitué ou substitué par un radical alcoyle,

2) ou bien représente une double liaison, X
représente un atome d'oxygène et Z représente un radical de formule générale:

(VII) défini de la manière suivante:
a) soit R1 et R5 représentent chacun un atome d'hydrogène et R4 représente un radical pyrrolidinyl-3 thio ou pipéridyl-

3 ou 4 thio (ces radicaux étant non substitués ou substitués par un radical alcoyle) ou bien R4 représente un radical alcoylthio substitué par un ou deux radicaux hydroxysulfonyle, alcoylamino, dialcoylamino (non substitué ou substitué par un radical mercapto ou dialcoylamino) ou par un ou deux cycles choisis dans le groupe constitué par les groupements pipérazino (non substitué ou substitué par un radical alcoyle ou mercap-toalcoyle), morpholino, thiomorpholino, pipéridino, pyrrolidi-nyle-1, pipéridyle-2, 3 et 4 et pyrrolidinyle-2 et 3 (ces deux derniers cycles étant non substitués ou substitués sur l'atome d'azote par un radical alcoyle), b) soit R1 et R5 forment ensemble une liaison de valence et R4 représente un radical pyrrolidinyl-3 amino, pipéridyl-3 ou 4 amino, pyrrolidinyl-3 oxy, pipéridyl-3 ou 4 oxy, pyrroli-dinyl-3 thio, pipéridyl-3 ou 4 thio (ces radicaux étant non substitués ou substitués sur l'atome d'azote du cycle par un radical alcoyle), ou bien R4 représente un radical alcoylamino, alcoyloxy ou alcoylthio substitués par un ou deux radicaux hydroxysulfonyle, alcoylamino, dialcoylamino (non substitué ou substitué par un radical dialcoylamino), trialcoylammonio ou imidazolyle-4 ou 5 ou par un ou deux cycles choisis dans le groupe constitué par les groupements pipérazino (non substitué
ou substitué par un radical alcoyle ou mercaptoalcoyle), morpholino, thiomorpholino, pipéridino, pyrrolidinyle-1, pipéridyle-2, 3 et 4 et pyrrolidinyle-2 et 3 (ces deux derniers cycles étant non substitués ou substitués sur l'atome d'azote par un radical alcoyle), étant entendu que les radicaux alcoyle et portions alcoyle se rapportant aux symboles de la formule générale (V) contiennent 1 à 5 atomes de carbone et sont en chaîne droite ou ramifiée; dans un excipient non-toxique pharmaceutiquement acceptable.