MXPA02000319A

MXPA02000319A - Derivados de estreptograminas, su preparacion y las composiciones que las contienen.

Info

Publication number: MXPA02000319A
Application number: MXPA02000319A
Authority: MX
Inventors: Eric Bacque
Original assignee: Aventis Pharma Sa
Priority date: 1999-07-27
Filing date: 2000-07-26
Publication date: 2002-06-21
Also published as: NZ516621A; UA73512C2; NO328544B1; NO20020404L; IL146812A0; CN1360592A; KR100824479B1; HRP20020047A2; DE60002891D1; ZA200200312B; RS50384B; EE05038B1; DZ3204A1; ES2199855T3; AP2002002402A0; DE60002891T2; EP1204675A1; BR0012761B1; BG106352A; EA200200197A1

Abstract

Derivados del grupo B de las estreptograminas de formula general (I) en la cual R, Rl, Ra, Rb, Rc y Rd se definen como se describe en la descripcion. Estos derivados son particularmente interesantes como agentes antimicrobianos, eventualmente asociados a al menos un derivado de estreptogramina del grupo A. (ver formula).

Description

DERIVADOS DE ESTREPTOGRAMINAS, SU PREPARACIÓN Y LAS COMPOSICIONES QUE LAS CONTIENEN DESCRIPCIÓN DE LA INVENCION La presente invención concierne a derivados del grupo B de las estreptograminas de fórmula general : así como sus sales cuando existen, gue presentan una actividad antibacteriana particularmente interesante, solas o asociadas a un derivado del grupo A de las estreptograminas .

Entre las estreptograminas conocidas, la pristinamicina (RP 7293) , antibacteriana de origen natural producida por Streptomyces pristinaespiralis, han sido aislada por primera vez en 1955. La pristinamicina comercializada bajo el nombre de Pyostacine , está constituida principalmente de pristinamicina IA, asociada a la pristinamicina IIA.

REF.134695 Otro antibacteriano de la clase de las estreptograminas: la virginiamicina, ha sido aislada a partir de Streptomyces virginiae, ATCC 13161 [Antibiotics and Chemotherapy, 5, 632 (1955)]. La virginiamicina (Staphylomycine ( ), está constituida principalmente de factor S, asociado al factor Mi. Derivados hemisintéticos de estreptograminas representados por la estructura: en la cual, Ra es un radical de estructura -CH2R'a para el cual R'a es un radical del tipo heterocicliltio gue puede ser substituido o bien, representa un radical de estructura =CHR'a, para el cual R'a es un radical alcohilamino, alcohiloxi o alcohiltio substituidos, o un radical del tipo heterociclilamino, heterocicliloxi, heterocicliltio que pueden ser substituidos, Rb y Re son átomos de hidrógeno y Rd es un átomo de hidrógeno o un radical dimetilamino, o bien Ra es un átomo de hidrógeno y Rb es hidrógeno o metilo, Re y Rd son hidrógeno o diversos substituyentes, han sido descritos en las patentes o solicitudes de patentes EP 133097, EP 248703, EP 770132 y EP 772630. Asociados a un componente hemisintético del grupo A de las estreptograminas, manifiestan una sinergia de acción y son utilizables como agentes antibacterianos, ya sea por vía inyectable solamente, o bien únicamente por vía oral. En la patente europea EP 133098, se han descrito igualmente derivados de sinergistina del grupo B, que contienen cadenas aminometilenilo en posición 5d, que son intermediarios de síntesis. Actualmente se ha encontrado, lo que es el objeto de la presente invención, que los productos de fórmula general (I) , en la cual : R, representa un radical -NR?R2 ó -SR3 para el cual : Ri y R2 idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un radical alcohilo (1 a 8 carbonos) , eventualmente substituido por hidroxi, alquenilo (3 a 8 carbonos) , cicloalcohilo (3 a 8 carbonos), alcohiloxi (1 a 8 carbonos) , dialcohilamino, fenilalcohilo, eventualmente substituido [por uno o varios átomos de halógeno o radicales alcohilo, hidroxialcohilo, alcohiloxi o dialcohilamino], heterociclilalcohilo saturado o insaturado (3 a 8 eslabones) , que contienen 1 o varios heteroátomos seleccionados entre el nitrógeno, el azufre o el oxígeno, o dialcoílaminoalcohilo, o bien, Ri y R2 forman juntos con el átomo de nitrógeno al cual están fijados, un heterociclo mono o policíclico, saturado, parcialmente saturado o insaturado, de 3 a 12 eslabones, que contienen eventualmente otro heteroátomo seleccionado entre el oxígeno, el azufre o el nitrógeno y, eventualmente substituido [por uno o varios radicales hidroxi, alcohilo, fenilo, eventualmente substituido por un átomo de halógeno, fenilalcohilo, fenilalquenilo (alquenilo que contiene 2 a 4 carbonos) , hidroxialcohilo, acilo, alcohiloxicarbonilo, o heterociclilo o heterociclilcarbonilo, cuya parte heterociclilo es saturada o insaturada (4 a 6 eslabones) y contienen 1 o varios heteroátomos seleccionados entre el oxígeno, el azufre o el nitrógeno], R3 es un radical alcohilo (que contiene 1 a 8 átomos de carbono) o cicloalcohilo (que contiene 3 a 8 átomos de carbono) , substituidos por un radical -NR?R2 para el cual Rx y R2, idénticos o diferentes representan un átomo de hidrógeno o un radical alcohilo, o forman junto con el átomo de nitrógeno al cual están fijados, un heterociclo, tal como el definido anteriormente, o bien R3, representa un radical heterociclilo mono o policíclico o heterociclilmetilo saturado o insaturado que contiene 3 a 7 eslabones y eventualmente otro heteroátomo seleccionado entre el oxígeno, el azufre o el nitrógeno y eventualmente substituido por un radical alcohilo.

-R' , representa el resto de un ciclo insaturado no substituido en 5?: -H , o el resto de un ciclo saturado substituido en 5? por un radical fluoro: P Ra, es un radical metilo o etilo, y Rb, Re y Rd tienen las definiciones siguientes: 1) Rb y Re son átomos de hidrógeno y Rd es un átomo de hidrógeno o un radical metilamino o dimetilamino, 2) Rb, es un átomo de hidrógeno, Re es un átomo de hidrógeno, de cloro o de bromo, o representa un radical alquenilo (3 a 5 C) , y Rd es un radical -NMe-R' ' ' , para el cual R' ' ' , representa un radical alcohilo, hidroxialcohilo (2 a 4C) , o alquenilo (2 a 8C) , eventualmente substituido por fenilo, cicloalcohilo (3 a 6 C) metilo, bencilo, bencilo substituido [por uno o varios átomos de halógeno o radicales hidroxi, alcohilo, alcohiloxi, alcohiltio, alcohilsulfinilo, alcohilsulfonilo, amino, alcohilamino o dialcohilamino], heterociclilmetilo o heterocicliletilo cuya parte heterociclilo es saturada o insaturada y contiene 5 a 6 eslabones y 1 o 2 heteroátomos, seleccionados entre el azufre, el oxígeno o el nitrógeno, eventualmente substituidos [por un radical alcohilo, alquenilo (2 a 8 carbonos) , cicloalcohilo (3 a 6 carbonos) , heterociclilo saturado o insaturado (4 a 6 eslabones) , fenilo, fenilo substituido tal como se definió anteriormente para la definición de Ri o bencilo], o bien R' ' ' , representa un radical cianometilo o carboximetilo, o representa -CORe o -CH2C0Re para los cuales, ya sea que Re sea -OR'e, R'e es alcohilo (1 a 6 carbonos), alquenilo (2 a 6 carbonos) , bencilo, fenilo, tolilo o heterociclilmetilo cuya parte heterociclilo contiene 5 a 6 eslabones y 1 o 2 heteroátomos seleccionados entre el azufre, el oxígeno o el nitrógeno, o bien sea un radical alcohilamino, alcohil metil amino, heterociclilamino o heterociclil metil amino, cuya parte heterociclilo es saturada y contiene 5 a 6 eslabones y 1 o 2 heteroátomos seleccionados entre el azufre, el oxígeno o el nitrógeno eventualemente substituido por un radical alcohilo, bencilo o alcohiloxicarbonilo, 3) Rb, es un átomo de hidrógeno, Rd es un radical -NHCH3 o -N(CH3)2 y Re es un átomo de cloro o de bromo, o representa un radical alquenilo (3 a 5 C) , [si Rd es - N(CH3)2], 4) Rb y Rd son átomos de hidrógeno y Re es un átomo de halógeno, o un radical alcohilamino o dialcohilamino, alcohiloxi, trifluorometoxi, tioalcohilo, alcohilo (1 a 6C) o trihalógenometilo, 5) Rb y Re son átomos de hidrógeno y Rd es un átomo de halógeno, o un radical etilamino, dietilamino o metil etil amino, alcohiloxi o trifluorometoxi , alcohiltio, alcohilsulfinilo, alcohilsulfonilo, alcohilo (1 a 6 C) , fenilo o trihalógenometilo, 6) Rb* es un átomo de hidrógeno y Re es un átomo de halógeno o un radical alcohilamino o dialcohilamino, alcohiloxi o trifluorometoxi, tioalcohilo, alcohilo (1 a 3C) , y Rd es un átomo de halógeno o un radical amino, alcohilamino o dialcohilamino, alcohiloxi o trifluorometoxi, tioalcohilo, alcohilo (1 a 6 C) o trihalógenometilo 7) Re es un átomo de hidrógeno y Rb y Rd representan a un radical metilo, manifiestan actividades particularmente interesantes, a la vez por vía oral y parenteral . Los derivados de estreptogramina de fórmula general (I) , son en efecto, particularmente interesantes del hecho de su actividad potente, a la vez por vía oral y parenteral, lo que le dá una ventaja innegable en el caso, particularmente de tratamientos de infecciones graves, en medio hospitalario por vía inyectable, seguidos de un tratamiento ambulatorio por vía oral más fácil de administrar a los pacientes. Así el practicante ya no se encuentra en la obligación de cambiar al paciente la clase de medicamento entre el fin del tratamiento hospitalario y el fin global del tratamiento. En la fórmula general (I) anterior, los átomos de halógeno pueden ser seleccionados entre el flúor, el cloro, el bromo, el yodo; los radicales alcohilo o acilo son rectos o ramificados y, salvo mención especial, contienen 1 a 4 átomos de carbono. Los radicales alquenilo pueden estar igualmente en cadena recta o ramificada y contienen 2 a 4 átomos de carbono. Se entiende igualmente, que en la definición anterior, cuando Rx y R , representan heterociclilacohilo, comprende un radical heterociclilo o forman junto con el átomo de nitrógeno un heterociclo, o cuando R3, representa un radical heterociclilo o heterociclilmetilo, el radical heterociclilo puede ser saturado o insaturado y eventualmente policícliclo (bi o tricíclico particularmente) . A título no limitativo, entre los radicales heterociclilo mencionados anteriormente, pueden citarse particularmente pirrolilo, pirrolidinilo, piperidinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piperazinilo, piridilo, tetrahidropiridilo, tetrahidroquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, imidazolidinilo, imidazolilo, bencimidazolilo, furilo, tienilo, dioxolanilo. Según la invención, los productos de fórmula general (I) , pueden prepararse por acción de un agente de fluoración sobre el derivado de sinergistina del grupo B de fórmula general : en la cual R, Ra, Rb, Re y Rd se definen como anteriormente, seguida de la separación del derivado fluorado o del derivado insaturado en posición 5?-5d.

La reacción se efectúa generalmente por acción de un agente de fluoración como un fluoruro de azufre [por ejemplo trifluoruro de aminoazufre: trifluoruro de morfolino azufre, trifluoruro de dietilamino azufre (Tetrahedron, 4_4, 2875 (1988)), trifluoruro de bis (2-metoxietil) amino azufre (Deoxofluor®) , o por ejemplo tetrafluoruro de azufre (J- Org. Chem. 4_0, 3808 (1975)] o un agente como el hexafluoropropil dietilamina (JP 2 039 546) o la N- (cloro-2-trifluoro-1, 1, 2-etil) dietilamina. La reacción es realizada en un solvente orgánico como por ejemplo un solvente clorado (diclorometano, dicloroetano, cloroformo particularmente) , a una temperatura comprendida entre -70 y 50 °C, y de preferencia en medio inerte (bajo argón o bajo nitrógeno, por ejemplo) . La separación del derivado fluorado y del derivado insaturado para el cual "* •"' Jr representa -H se efectúa según los métodos habituales que no alteran el resto de la molécula. Por ejemplo operando por cromatografía o por cristalización. Según otra alternativa de la invención, los derivados de sinergistina de fórmula general (I) , para los cuales representa: ^ H' pueden prepararse por acción de de un halogenuro de tionilo, en presencia de una base nitrogenada, sobre el derivado de sinergistina del grupo B, de fórmula general (II) . La reacción es realizada por tratamiento por el cloruro o el bromuro de tionilo, en presencia de una base nitrogenada (como por ejemplo la trietilamina o la piridina) a una temperatura comprendida entre -50 y + 80 °C, en un solvente clorado (diclorometano, 1, 2- dicloroetano, cloroformo particularmente) o un éter (como por ejemplo el tetrahidrofurano [THF]) . El derivado de sinergistina del grupo B de fórmula general (II) puede prepararse por reacción de la función cetona en 5? de un derivado de estreptogramina de fórmula general : (III) en la cual R, Ra, Rb, Re y Rd se definen como anteriormente, según los métodos habituales que no alteran el resto de la molécula. Se opera por tratamiento con un agente reductor como un hidruro, por ejemplo un borohidruro alcalino (borohidruro de sodio, borohidruro de potasio, triacetoxi borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio particularmente) , a una temperatura comprendida entre -70 y 60 °C, en un solvente orgánico como un éter (por ejemplo THF,) o un alcohol (por ejemplo metanol, etanol) o un solvente clorado (por ejemplo diclorometano) . El derivado de estreptogramina de fórmula general (III) puede prepararse según o por analogía con los métodos descritos en las patentes europeas EP 133097, EP 133098, EP 248703, EP 432029, EP 770132 o EP2630. Según la invención los derivados de estreptogramina de fórmula general (I) para los cuales el símbolo R" representa ^ "H , pueden igualmente prepararse por acción de una a amina HNR?R2 o de un tiol HS-R3, sobre un derivado de estreptogramina de fórmula general : en la cual Ra, Rb, Re y Rd se definen como anteriormente, y Hal representa un átomo de halógeno. De preferencia el símbolo Hal representa un átomo de cloro o de bromo . La reacción de las aminas R?R2NH, se efectúa en un solvente orgánico como una amida (dimetilformamida por ejemplo), o un nitrilo (acetonitrilo por ejemplo), o un solvente clorado (cloroformo por ejemplo) a una temperatura comprendida entre 0 y 80 °C. Eventualmente, se opera en presencia de trietilamina. Cuando se hace reaccionar un tiol HS-R3, se opera en medio básico, por ejemplo en presencia de un hidruro alcalino (hidruro de sodio por ejemplo) , en un solvente orgánico como una amida (dimetilformamida por ejemplo) , o un nitrilo (acetonitrilo por ejemplo) , eventualmente en presencia de trietilamina, a una temperatura comprendida entre 0 y 80 °C. El derivado de estreptogramina de fórmula general (IV) puede prepararse por tratamiento con un agente de halogenación, de una 5d-metilen estreptogramina de fórmula general : en la cual Ra, Rb, Re y Rd se definen como anteriormente . Se opera ventajosamente por medio de los agentes de halogenación habituales, que no alteran el resto de la molécula. Particularmente se hace reaccionar el cloruro o el bromuro de tionilo en un solvente orgánico como un solvente clorado (diclorometano, dicloroetano, cloroformo por ejemplo) , o como un éter (tetrahidrofurano por ejemplo) o se opera en una mezcla de estos solventes, a una temperatura comprendida entre -60 y 80 °C.

El derivado de estreptogramina de fórmula general (V) puede prepararse por reducción de la función cetona en 5? de la sinergistina de fórmula general : en la cual Ra, Rb, Re y Rd se definen como anteriormente . La reacción se efectúa en condiciones análogas a las condiciones descritas para obtener un derivado de estreptogramina de fórmula general (II) , a partir de un derivado de fórmula general (III) . Se opera vetajosamente en un solvente orgánico como un alcohol (metanol por ejemplo) o un solvente clorado (diclorometano, dicloroetano, cloroformo por ejemplo, o en mezcla de solventes alcohol/solvente clorado, (por ejemplo como el metanol/diclorometano) , en presencia de cloruro de cerio anhidro, a una temperatura comprendida entre -60 y 60 °C.

El derivado de estreptogramina de fórmula general (VI) puede prepararse según los métodos descritos en las patentes europeas EP 133098 y EP 432029, o por analogía con estos métodos o los métodos descritos en EP 248703, EP 770132, EP 772630, EP 821697 o WO 99/43699 o descritas posteriormente en los ejemplos. Los derivados de estreptogramina de fórmula general (I) o (IV) pueden ser purificados, en caso necesario por métodos físicos tales como la cristalización o la cromatografía. Los derivados de estreptogramina de fórmula general (II) para los cuales R, Ra, Rb, Re y Rd, se definen como precedentemente, son productos nuevos. Se entiende que estos productos entran también en el marco de la presente invención. Ciertos de los derivados de estreptogramina de fórmula general (I) , pueden ser transformados al estado de sales de adición con los ácidos, por los métodos conocidos. Se entiende que estas sales cuando existen, entran también en el marco de la presente invención. Como ejemplos de sales de adición con ácidos farmacéuticamente aceptables, pueden ser citadas las sales formadas con los ácidos minerales (clorhidratos, bromhidratos, sulfatos, nitratos, fosfatos) o con los ácidos orgánicos (succinatos, fumaratos, tartratos, acetatos, propionatos, maleatos, citratos, metansulfonatos, etansulfonatos, fenilsulfonatos, p-toluensulfonatos, isetionatos, naftilsulfonatos o alcanfor sulfonatos, o con derivados de substitución de estos compuestos) . En caso necesario, los derivados que constan de un substituyente carboxi, pueden transformarse en sales metálicas o en sales de adición con las bases nitrogenadas según los métodos conocidos por sí mismos. Estas sales pueden ser obtenidas por acción de una base metálica (por ejemplo alcalina o alcalino-térrea) , del amoníaco, o de una amina, sobre un producto según la invención, en un solvente apropiado tal como un alcohol, un éter o agua, ó por reacción de intercambio con una sal de un ácido orgánico. La sal formada precipita después de concentración eventual de la solución, es separada por filtración, decantación o liofilización. Como ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables pueden ser citadas las sales con los metales alcalinos (sodio, potasio, litio) o con los metales alcalino-térreos (magnesio, calcio) , la sal de amonio, las sales de bases nitrogenadas (etanolamina, dietanolamina, trimetilamina, trietilamina, metilamina, propilamina, diisopropilamina, N,N-dimetiletanolamina, bencilamina, diciciohexilamina, N-bencil-ß-fenetilamina, N,N'-dibenciletilendiamina, difenilendiamina, benc-hidrilamina, quinina, colina, arginina, lisina, leucina, dibencilamina) . Los derivados de estreptogramina según la presente invención, presentan propiedades antibacterianas y propiedades para sinérgizar a la actividad antibacteriana de los derivados de estreptogramina del grupo A. Son particularmente interesantes del hecho de su actividad solos o asociados a compuestos del grupo A de las estreptograminas y sobre todo, del hecho de que su actividad, a la vez por vía oral y parenteral lo que abre la vía a un tratamiento de relevo ambulatorio sin modificar la naturaleza del medicamento . Cuando se asocian con un componente o un derivado del grupo A de las estreptograminas, éstos últimos pueden ser particularmente seleccionados según que se desee obtener una forma administrable por vía oral o parenteral, entre los componentes naturales: pristinamicina IIA, pristinamicina IIB, pristinamicina IIC, pristinamicina IID, pristinamicina IIE, pristinamicina IIF, pristinamicina IIG o entre los derivados de hemisíntesis tal como se describen en las patentes o solicitudes de patentes US 4 590 004 y EP 191 662 o aún entre los derivados de hemisíntesis de fórmula general descrita en la solicitud internacional WO 99/051265, en la cual Rx, es un radical -NR'R'7 para el cual R' , es un átomo de hidrógeno o un radical metilo, y R' ' es un átomo de hidrógeno, un radical alcohilo, cicloalcohilo, alilo, propargilo, bencilo, u -OR' ' ' , R' ' ' es un átomo de hidrógeno, un radical alcohilo, cicloalcohilo, alilo, propargilo o bencilo, o -NR3R4, R3 y R4, pueden representar un radical metilo, o formar junto con el átomo de nitrógeno al cual están fijados un heterociclo de 4 o de 5 eslabones, saturado o insaturado, que pueden además contener otro heteroátomo, seleccionado entre el nitrógeno, el oxígeno o el azufre, R2 es un átomo de hidrógeno o un radical metilo o etilo, y la unión representa una unión simple o una unión doble, así como sus sales. Los derivados del grupo A, que pueden estarle asociados, pueden ser igualmente seleccionados entre los derivados de hemisíntesis de fórmula general : en la cual Ri, representa un átomo de halógeno o un radical azido o tiocianato, R2 representa un átomo de hidrógeno o un radical metilo o etilo, R3 representa un átomo de hidrógeno, o el resto de un éster alifático, cicloalifático, aromático, aralifático, heterocíclico o heterociclilalifático que puede ser substituido, y la unión . - - , representa una unión simple (estereoquímica 27R) o una unión doble, y sus sales cuando existen. Y particularmente los productos de fórmula general (ß) , para los cuales, el resto de éster R3 puede ser seleccionado entre: radicales R'3-C0- para los cuales R'3 es fenilo o fenilalcohilo no substituidos o substituidos sobre el radical fenilo [por uno o varios radicales seleccionados entre alcohilo, que contiene eventualmente un radical NR''R''' cuyos radicales R' ' y R' ' ' idénticos o diferentes, pueden ser átomos de hidrógeno o radicales alcohilo que puedan formar junto con el átomo de nitrógeno al cual están fijados un radical heterociclilo saturado o insaturado de 3 a 8 eslabones, que comprende eventualemente, otro heteroátomo seleccionado entre el oxígeno, el azufre o el nitrógeno, dicho heterociclo puede ser, él mismo substituido por uno o varios radicales (alcohilo, hidroxialcohilo, alcohiloxialcohilo, alcohiloxi-carbonilalco ilo, arilo, heterociclilo, heterociclilalcohilo saturados o insaturados de 3 a 8 eslabones o -CH2-CONR' 'R' ' ' ) , o bien R' ' y/o R' ' ' pueden ser un radical hidroxialcohilo, fenilo, heterociclilalcohilo saturado o insaturado de 3 a 8 eslabones, -CO-NR' 'R' '' para el cual NR''R''', se define como precedentemente, o alcohilo o acilo substituidos por NR"R'" definido tal como anteriormente], o bien R'3 puede ser seleccionada entre radicales fenilo o fenilalcohilo substituidos sobre el radical fenilo por uno o varios radicales [seleccionados entre alcohilo, que pueden ser substituidos por un radical alcohiloxi o alcohiltio, eventualmente que contengan ellos mismos un radical carboxi o un radical NR''R''' tal como se definió anteriormente, o seleccionados entre aciloxi, que puede ser substituido por NR''R''' definido tal como precedentemente], o bien R'3 puede ser seleccionado entre radicales alcohilo o cicloalcohilo eventualmente substituidos [por un radical carboxi, carboxialcohildisulfañilo o por un radical M"R'"( -CH2-NR''R''', -CO-NR' 'R' '' , o por un radical alcohiloxicarbonilo, alcohiloxi, o alcohildisulfañilo, eventualmente substituidos por NR"R"' o -CO-NR" R" ' para los cuales NR"R'" se define tal como precedentemente], o bien R'3 puede ser seleccionado entre radicales heterociclilo saturados o insaturados de 3 a 8 eslabones eventualmente substituidos [ por alcohilo o acilo, ellos mismos, eventualmente substituidos por NR''R''']. Se entiende en la fórmula general (ß) anterior que cuando Rx es halógeno, puede ser seleccionado entre cloro, bromo, flúor o yodo, y que las asociaciones de los derivados según la invención y de las estreptograminas del grupo A, entran igualmente en el marco de la presente invención. In vitro, sobre Staphylococcus aureus 209P, los derivados de estreptogramina según la invención no se mostraron activos a concentraciones comprendidas entre 0.25 y 32 µg/ml asociados a un derivado del grupo A de las estreptograminas como la pristinamicina IIB y a concentraciones comprendidas entre 0.5 y 32 µg/ml sobre Staphylococcus aureus Schiclia (resistente a la meticilina) asociados a la pristinamicina IIB; in vivo, sinergisan la actividad antimicrobiana de la pristinamicina IIB, sobre las infecciones experimentales del ratón de Staphylococcus aureus IP8203 a dosis comprendidas entre 10 y 150 mg/kg por vía subcutánea- (DC50) y por vía oral, a dosis comprendidas entre 24 y 150 mg/kg (DCS0) [asociaciones 30/70]. Finalmente, los productos según la invención son particularmente interesantes del hecho de su leve toxicidad. Ninguno de los productos manifestó toxicidad a la dosis de 150 mg/kg, por vía oral (2 administraciones) . Entre estos productos los productos de fórmula general (I) en la cual: R, representa un radical -NR?R2 o -SR3 para el cual : Ri y R2 idénticas o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un radical alcohilo (1 a 8 carbonos) , eventualmente substituido por hidroxi, alquenilo (3 a 8 carbonos) , cicloalcohilo (3 a 8 carbonos) , alcohiloxi (1 a 8 carbonos) , dialcohilamino, fenilalcohilo, eventualmente substituido [por uno o varios átomos de halógeno o radicales alcohilo, hidroxialcohilo, alcohiloxi o dialcohilamino], heterociclilalcohilo saturado o insaturado (3 a 8 eslabones) que contienen 1 o varios heteroátomos seleccionados entre el nitrógeno, el azufre o el oxígeno, o dialcohilaminoalcohilo, o bien Ri y R2, forman junto con el átomo de nitrógeno al cual están fijados, un heterociclo mono o policíclico, saturado, parcialmente saturado o insaturado, de 3 a 12 eslabones, que contienen eventualmente otro heteroátomo seleccionado entre el oxígeno, el azufre o el nitrógeno y eventualmente substituido [por uno o varios radicales hidroxi, alcohilo, fenilo eventualmente substituido por un átomo de halógeno, fenilalcohilo, hidroxialcohilo, acilo, alcohiloxicarbonilo, o heterociclilo o heterociclilcarbonilo, cuya parte heterociclilo es saturada o insaturada (4 a 6 eslabones) y contienen 1 o varios heteroátomos seleccionados entre el oxígeno, el azufre o el nitrógeno], R3, es un radical alcohilo (que contiene 1 a 8 átomos de carbono) substituido por un radical -NRXR2 para el cual Ri y R2 idénticos o diferentes, representan un radical alcohilo o forman junto con el átomo de nitrógeno al cual están fijados, un heterociclo tal como se define anteriormente, o bien R3, representa un radical heterociclilo mono o policíclico o heterociclilmetilo saturado o insaturado que contiene 3 a 7 eslabones y eventualmente otro heteroátomo seleccionado entre el oxígeno, el azufre o el nitrógeno y eventualmente substituido por un radical alcohilo. , representa el resto de un ciclo insaturado no substituido en 5?: ^ H , o el resto de un ciclo saturado substituido en 5? por un radical fluoro: F Ra es un radical etilo, y Rb, Re y Rd tienen las definiciones anteriores: 1) Rb y Re son átomos de hidrógeno y Rd es radical metilamino o dimetilamino, 2) Rb es un átomo de hidrógeno, Re es un átomo de hidrógeno o de cloro y Rd es un radical -NMe-R' ' ' para el cual R' ' ' representa un radical alquenilo (2 a 8 C) , heterociclilmetilo o representa -COOR'e o R'e, es alcohilo (1 a 6 carbonos) , alquenilo (2 a 6 carbonos) , fenilo o tolilo, 3) Rb es un átomo de hidrógeno, Rd es un radical -NHCH3 o -N(CH3)2 y Re es un átomo de cloro son particularmente interesantes. Y entre estos productos, particularmente los - 5d- (1-morfolino) metil 5d-5?-deshidro pristinamicina IE - 5d-[N-metil N-2- (1, 3-dioxolanil) metil]aminometil- 5d, 5?- deshidro pristinamicina IE 5d-morfolinometil-4?-metilamino-4?-desdimetilamino-5d- 5?- deshidro pristinamicina IE 5d-morfolinometil- 4?- metilamino- 4?-desdimetilamino- 5d, 5?- deshidro- 4e- cloro pristinamicina IB 5d[bis- (2-metoxietil) aminometil]- 5d, 5?-deshidro pristinamicina IE son más especialmente activos.

Los productos citados en los ejemplos son particularmente preferidos; los derivados de estreptograminas siguientes son igualmente productos interesantes: 4e-cloro-5d- (dietilaminoetiltiometil) - 5d, 5?-deshidro pristinamicina IE 5d- (dietilaminoetiltiometil) -4?-metilamino- 4?-desdimetilamino- 5d, 5?- deshidro pristinamicina IE 4e-cloro-5d- (dietilaminoetiltiometil) -4?-metilamino) -4?- desdimetilamino- 5d, 5?- deshidro pristinamicina IE - 5d- (3-dietilaminopropiltiometil) - 5d, 5?- deshidro pristinamicina IE 4e-c oro-5d- (3-dietilaminopropiltiometil) - 5d, 5?-deshidro pristinamicina IE - 5d- (3- dietilaminopropiltiometil) - 4?-metilamino- 4?-desdimetilamino- 5d, 5?- deshidro pristinamicina IE 4e-cloro-5d- (3-dietilaminopropiltiometil) - 4?- etilamino- 4?- desdimetilamino- 5d, 5?- deshidro pristinamicina IE 5d- (dimetilaminoetiltiometil) - 5d, 5?- deshidro pristinamicina IE 4e- cloro- 5d- (dimetilaminoetiltiometil) - 5d, 5?-deshidro pristinamicina IE 5d- (dimetilaminoetiltiometil) - 4?- metilamino- 4?-desdimetilamino- 5d, 5?- deshidro pristinamicina IE 4e- cloro- 5d- (dimetilaminoetiltiometil) - 4?-metilamino- 4?- desdimetilamino- 5d, 5?- deshidro pristinamicina IE - 4e-cloro-5d- (l-metil-2-imidazoliltiometil) - 5d, 5?-deshidro pristinamicina IE 5d- ( l-metil-2-imidazoliltiometil) - 4?- metilamino-4?- desdimetilamino- 5d, 5? deshidro pristinamicina IE - 4e- cloro- 5d- (1- metil- 2- 'imidazoliltiometil)- 4?-metilamino- 4?- desdimetilamino- 5d, 5?- deshidro pristinamicina IE 5d- " (morfolinoetiltiometil) - 5d, 5?- deshidro pristinamicina IE 4e- cloro- 5d- (morofolinoetiltiometil) - 5d, 5?-deshidro pristinamicina IE 5d- (morfolinoetiltiometil) - 4?- metilamino- 4?-desdimetilamino- 5d, 5?- deshidro pristinamicina IE 4e- cloro- 5d. (morfolinoetiltiometil) - 4?-metilamino- 4?- desdimetilamino- 5d, 5?- deshidro pristinamicina IE - 4e- cloro- 5d- (2- piperidinoetil) tiometil- 5d, 5?-deshidro pristinamicina IE - 5d- (2- piperidinoetil) tiometil- 4?- metilamino- 4?-desdimetilamino- 5d, 5?- deshidro pristinamicina IE 4e- cloro- 5d- (2 -piperidinoetil) tiometil- 4?-metilamino- 4?- desdimetilamino- 5d, 5?- deshidro pristinamicina IE - 5d- (3- piperidinopropil) tiometil- 5d, 5?- deshidro pristinamicina IE - 4e- cloro- 5d- (3 -piperidinopropil) tiometil- 5d, 5?-deshidro pristinamicina IE - 5d- (3- piperirinopropil) tiometil- 4?- metilamino-4?- desdimetilamino- 5d, 5?- deshidro pristinamicina IE 4e- cloro- 5d- (3 -piperidinopropil) tiometil- 4?-metilamino- 4?- desdimetilamino- 5d- deshidro pristinamicina IB 4e- cloro- 5d- (4- piridilmetiltiometil) - 5d, 5?-deshidro pristinamicina IE 5d- (4- piridilmetiltiometil) - 4?- metilamino- 4?-desdimetilamino- 5d, 5?- deshidro pristinamicina IE 4d- cloro- 5d- (4- piridilmetiltiometil) - 4?-metilamino- 4?- desdimetilamino- 5d, 5?- deshidro pristinamicina IE 4e- cloro- 5d- (3- piridilmetiltiometil) - 5d, 5?-deshidro pristinamicina IE 5d- (3 -piridilmetiltiometil) - 4?- metilamino- 4?-desdimetilamino- 5d, 5?- deshidro pristinamicina IE 4e- cloro- 5d- (3- piridilmetiltiometil)- 4?-metilamino- 4?- desdimetilamino- 5d, 5?- deshidro pristinamicina IE - 5d- (2- piridilmetiltiometil)- 5d, 5?- deshidro pristinamicina IE 4e- cloro- 5d- (2- piridilmetiltiometil) - 5d, 5?-deshidro pristinamicina IE 5d- (2-piridilmetiltiometil) - 4?- metilamino- 4?-desdimetilamino- 5d, 5?- deshidro pristinamicina IE 4e- cloro- 5d- (2-piridilmetiltiometil) - 4?-metilamino- 4?- desdimetilamino- 5d, 5?- deshidro pristinamicina IE - 5d- {[2- (4- metilpiperazin- 1- il) etil] tiometil}-5d, 5?- deshidro pristinamicina IE - 4e- cloro- 5d- {[2- (4- metilpiperazin- 1- il) etil] tiometil}- 5d, 5?- deshidro pristinamicina IE - 5d- {[2- (4- metilpiperazin- 1- il) etil] tiometil}-4?- metilamino- 4?- desdimetilamino- 5d, 5?- deshidro pristinamicina IE - 4e- cloro- 5d- {[2- (4- metilpiperazin- 1- il) etil] tiometil}- 4?- metilamino- 4?- desdimetilamino- 5d, 5?-deshidro pristinamicina IE - 5d- (butoxicarbonilaminoetiltiometil) -5d, 5?- deshidro pristinamicina IE - 4e- cloro- 5d- (butoxicarbonilaminoetiltiometil) - 5d, 5?- deshidro pristinamicina IE - 5d- (butoxicarbonilaminometiltioetil) - 4?- metilamino-4?- desdimetilamino- 5d, 5?- deshidro pristinamicina IE - 4e- cloro- 5d- (butoxicarbonilaminoetiltiometil) - 4?-metilamino- 4?- desdimetilamino-5d, 5?- deshidro pristinamicina IE - 5d- (aminoetiltiometil) - 5d, 5?- deshidro pristinamicina IE - 4e- cloro- 5d- (aminoetiltiometil) - 5e, 5?- deshidro pristinamicina IE 5d- (aminometiltioetil) - 4?- metilamino- 4?-desdimetilamino- 5d, 5?- deshidro pristinamicina IE - 4e- cloro- 5d- (aminoetiltiometil) - 4?- metilamino- 4?-desdimetilamino- 5d, 5?- deshidro pristinamicina IE 5d- (pirrolidinoetiltiometil) - 5d, 5?- deshidro pristinamicina IE - 4e- cloro- 5d- (pirrolidinoetiltiometil) - 5d, 5?-deshidro pristinamicina IE 5d- (pirrolidinoetiltiometil) - 4?- metilamino- 4?-desdimetilamino- 5d, 5?- deshidro pristinamicina IE 4e- cloro- 5d- (pirrolidínoetiltiometil) - 4?-metilamino- 4?- desdimetilamino- 5d, 5?- deshidro pristinamicina IE - 5d- (diisopropilaminoetiltiometil) - 5d, 5?- deshidro pristinamicina IE - 4e- cloro- 5d- (diisopropilaminoetiltiometil) - 5d, 5?-deshidro pristinamicina IE 5d- (diisopropilaminoetiltiometil) - 4?- metilamino- 4?- desdimetilamino- 5d, 5?- deshidro pristinamicina IE - 4e- cloro- 5d- (diisopropilaminoetiltiometil) - 4?-metilamino) - 4?- desdimetilamino- 5d, 5?- deshidro pristinamiciña IE 5d- (N-etil, N- metilaminoetiltiometil)- 5d, 5?-deshidro pristinamicina IE - 4e- cloro- 5d- (N-etil N- metilaminoetiltiometil) - 5d, ?- deshidro pristinamicina IE 5d- (N-etil, N- metilaminoetiltiometil) - 4?-metilamino- 4?- desdimetilamino- 5d, 5?- deshidro pristinamicina IE - 4e- cloro- 5d- (N-etil N- metilaminoetiltiometil) - 4?-metilamino) - 4?- desdimetilamino- 5d, 5?- deshidro pristinamicina IE - 5d- ( (2R) - 3- dietilaminopropil- 2- tiometil)- 5d, 5?-deshidro pristinamicina IE 4e- cloro- 5d- ( (2R) - 3- dietilaminopropil- 2-tiometil) - 5d, 5?- deshidro pristinamicina I5 5d- ( (2R) -3-dietilaminopropil-2-tiometil) -4?-metilamino- 4?- desdimetilamino- 5d, 5?- deshidro pristinamicina IE 4e-cloro- 5d- ( (2R) - 3- dietilaminopropil -2-tiometil) - 4?- metilamino) - 4?- desdimetilamino- 5d, 5?-deshidro pristinamicina IE - 5d- ( (2S) - 3- dietilaminopropil- 2- tiometil)- 5d, 5?-deshidro pristinamicina IE 4e- 'cloro- 5d- ( (2S) - 3- dietilaminopropil- 2-tiometil) - 5d, 5?- deshidro pristinamicina IE 5d- ( (2S) -3 -dietilaminopropil- 2- tiometil)- 4?-metilamino- 4?- des dimetilamino- 5d, 5?- deshidro pristinamicina IE 4e- cloro- 5d- ( (2S) - 3- dietilaminopropil- 2-tiometil) - 4?- metilamino) - 4?- desdimetilamino- 5d, 5?-deshidro pristinamicina IE Los derivados de estreptogramina de fórmula general (a) se describen, así como su preparación, en la patente internacional WO 99/05165 incorporada a la presente a título de referencia.

Los derivados de estreptogramina de fórmula general (ß) descritos en la solicitud internacional WO 01/02427 son preparados por halogenación, por transformación en azida o por transformación en tiocianato, de un derivado de estreptogramina de fórmula general : en la cual R2 se define como precedentemente, la unión -_ -- representa una unión simple (estereoquímica 27R) o una unión doble, y cuya función hidroxi, en posición 14, ha sido previamente protegida, seguida de la eliminación del radical protector y en caso necesario, para obtener un derivado (ß) para el cual R3 es diferente al átomo de hidrógeno, por introducción del resto de éster alifático, cicloalifático, aromático, aralifático, heterocíclico o heterociclilalifático que puede ser substituido (R3) según los métodos habituales que no alteran el resto de la molécula. Las reacciones de halogenación, de transformación en azida o de transformación en tiocianato, pueden ser realizadas en presencia de un trifluoruro de aminoazufre (trifluorurro de dietilamino azufre, trifluoruro de bis (2-metoxietil) amino azufre (Deoxofluor®) , trifluoruro de morfolino azufre) o alternativamente en presencia de tetrafluoruro de azufre, por medio de un reactivo como un halogenuro, un nitrogenuro, o un tiocianato de tetra alquil amonio (tetra metil amonio, tetra etil amonio, tetra propil amonio, tetra butil amonio) , de trialquil bencil amonio o de tri alquil fenil amonio o por medio de un halogenuro, de un nitrogenuro o de un tiocianato de metal alcalino adicionado eventualmente de un éter corona. La reacción se efectúa en un solvente orgánico clorado (diclorometano, dicloroetano, cloroformo) o en un éter (tetrahidrofurano) entre -78 y 40 °C, de preferencia bajo argón o bajo nitrógeno. La utilización del derivado hidroxi de configuración (16S) conduce al derivado de configuración (16R) . La protección y la desprotección del radical hidroxi en posición 14 se efectúa según los métodos habituales que no afectan al resto de la molécula [T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (2a. Ed.), A. Wiley Interscience Publication (1991)]. Para preparar un producto (ß) para el cual R3 es un éster alifático, cicloalifático, aromático, aralifático, heterocíclico o heterociclilalifático que puede ser substituido, la esterificación es realizada por reacción del ácido o de un derivado reactivo del ácido (cloruro de ácido, éster reactivo, anhídrido) , en presencia o no de un agente de acoplamiento (carbodiimida: diciclohexilcarbodiimida) y de una amina terciaria (trialcohilamina : trietilamina, diisopropiletilamina, piridina o un derivado) y eventualmente un catalizador como la 4-N-dimetilaminopiridina, a una temperatura comprendida entre -40 y + 80 °C en un solvente orgánico tal como una amida (dimetilformamida o N-metil- 2-pirrolidona por ejemplo), la piridina, un solvente halogenado (diclorometano, dicloroetano o cloroformo por ejemplo) o un éter (tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano) . Las funciones que pueden interferir con la reacción son previamente protegidas . Los ejemplos siguientes, dados a título no limitativo ilustran la presente invención. En los ejemplos que siguen, los espectros de RMN han sido estudiados en el deuterocloroformo, la nomenclatura utilizada es la de J. O. Anteunis y colaboradores, Eur. Biochem. 58, 259 (1975) y particularmente: Las cromatografías sobre columna se realizaron, salvo excepción mencionada, bajo una presión atmosférica utilizando un silicio 0.063- 0.02 mm. En algunos casos precisados, las purificaciones se hicieron por cromatografía- instantánea utilizando un silicio de 0.04- 0.063 mm, o por cromatografía líquida de alta resolución (CLHP) sobre sílice injertado C8 o Cíe . A medida que se efectúa la cromatografía, las fracciones son analizadas por cormtografía en capa delgada (CCM) , sobre placas de sílice Merck 60F254 o por HPLC analítica. Las fracciones correspondientes a un mismo Rf o a un mismo tiempo de retención son reagrupadas, luego concentradas a sequedad, bajo presión reducida (30- 45 °C; 2.7 kPa) . Los productos así obtenidos son analizados por las técnicas espectroscópicas habituales (RMN; IR; MS) , lo que permite identificar los productos esperados .

Ejemplo 1 En un matraz tri-cuello que contenía 500 cm3 de acetonitrilo, se introdujeron 60 g de una mezcla bruta que contenía 33 % molar de 5d-clorometil-5d, 5?- deshidro pristinamicina IE, preparada en las condiciones descritas a continuación, luego 18 cm3 de morfolina. La mezcla se calienta 5 horas a reflujo, luego se concentra a sequedad a 45 °C, bajo presión reducida (2.7 kPa) , para dar 68.8 g de un sólido que es tomado de nuevo por medio de 200 cm3 de agua saturada con bicarbonato de sodio y 200 cm3 de diclorometano. La fase orgánica se decanta, luego se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra a sequedad a 45 °C (2.7 kPa) , para dar 56.4 g de un sólido amarillo al cual se añade 300 cm3 de agua y 140 cm3 de ácido clorhídrico ÍN. La fase acuosa obtenida se extrae sucesivamente por 4 veces con 100 cm3 de acetato de etilo y 100 cm3 de diclorometano, luego se lleva a pH 7-8 por adición de 12 g de bicarbonato de sodio y se extrajo con 400 cm3 de diclorometano. La fase orgánica se decanta, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra luego se concentra a sequedad para dar 41.3 g de un sólido amarillo que se puriica por cromatografía sobre 200 g de silicio (eluyente: diclorometano/ metanol, 98/2 en volumen). Se obtiene así un sólido que es cristalizado en una mezcla metanol/ agua (90/10 en volumen) . Una segunda cristalización de 5.05 g del sólido así cristalizado en 20 cm3 de metanol conduce, después de filtración y secado a 45 °C (90 Pa) , a 4.5 g de 5d- (1-morfolino) metil 5d, 5?- deshidro pristinamicina IE, bajo la forma de un polvo blancuzco que funde a 180 °C. Espectro de R.M.N. XH (400 MHz, CDCl3) : 0.92 (t, J = 7.5 Hz, 3H : CH3 en 2?) ; 1.08 (d muy amplia, J = 16.5 Hz, 1H:1H del CH2 en 5ß) ; 1.27 (mt, 2H: 1H del CH3 en 3ß y 1 H del CH2 en 3?) ; 1.30 (d, J= 7 Hz, 3H:CH3 en l?) ; 1.57 (mt, 1H: el otro H del CH2 en 3?) ; 1.66 y 1.72 (2 mts, 1H cada uno: CH2 en 2ß) ; 2.00 (mt, 1H: el otro H del CH2 en 3ß) ; 2.36 (mf, 4H: NCH2 de la morfolina); 2.47 (dd amplia, J= 16.5 y 5 Hz, 1H: el otro H del CH2 en 5ß) ; 2.85 (s, 2H: CH2N) ; 2.94 (s, 6H: ArN(CH3)2); 2.99 (dd, J= 14 y 6.5 Hz, 1H:1H del CH2 en 4ß) ; 3.17 (mt, 1H: el otro H del CH2 en 4ß) ; 3.17 (s, 3H: NCH3) ; 3.27 (mt, 1H: 1H del CH2 en 3d) ; 3.34 (d amplia, J= 18 Hz, 1H: 1H del CH2 en 5e) ; 3.47 (mt, 1H: el otro H del CH2 en 3d) ; 3.70 (mt, 4H: CH20 de la morfolina) ; 4.57 (dd, J = 8 y 5 Hz, 1H : CH en 3 a) ; 4.78 (mt, 1H:CH en 2a) ; 4.82 (d amplia, J = 18 Hz, 1H: el otro H del CH2 en 5e) ,- 4.89 (dd, J= 10 y 1 Hz, 1H:CH en 1 a) ; 5.11 (d, J= 5 Hz, 1H: CH en 5a) ; 5.27 (dd, J= 9 y 6.5 Hz, 1H.-CH en 4 ) ; de 5.50 a 5.55 (mt, 1H:CH en 5?) ; 5.52 (d, J = 8 Hz, 1H:CH en 6a) ; 5.87 (q desdoblada, J = 7 y 1 Hz, 1 H : CH en Iß) ; 6.58 (d, J=8 Hz, 2H:H aromáticos en 4e) ; 6.65 (d, J = 9.5 Hz, 1H:C0NH en 2); 6.92 (d, J= 8 HZ, 2H:H aromáticos en 4d) ; de 7.20 a 7.45 (mt : los 7H correspondientes a los H aromáticos en 6a - al H4 y al H5) ,- 7.76 (dd, J=4 y 1 Hz, 1H : el H6) ; 8.47 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 1); 8.51 (d, J = 8 Hz, 1H: CONH en 6); 11.69 (s, 1H: OH). La 5d-clorometil-5d, 5?-deshidro pristinamicina IE, puede obtenerse de la forma siguiente: En un matraz tricuello que contenía 100 cm3 de tetrahidrofurano, se introdujeron 5.9 g de (5?R, 5?S) - 5?-hidroxi- 5?- desoxi- 5d- metilen pristinamicina IA (mezcla 50/50 de dos isómeros) luego 1 cm3 de cloruro de tionilo. La mezcla se agita una noche a 20 °C, luego se filtra. El filtrado se concentra a sequedad a 45 °C bajo presión reducida para dar un sólido que se toma de nuevo por medio de 100 cm3 de agua, saturada con bicarbonato de sodio y 100 cm3 de diclorometano. La fase orgánica se decanta, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y concentra a sequedad. Se obtienen así 1.45 g de un producto bruto que se purifica por dos cromatografías sucesivas sobre sílice (eluyente: diclorometano/ metanol 98/2 en volumen) para dar 1.24 g de mezcla bruta que contiene 50 % molar de 5d- clorometil- 5d, 5?- deshidro pristinamicina IE, bajo la forma de un sólido amarillo. Los (5?R) y (5?S) -5?-hidroxi-5?-desoxi-5d-metilen pristinamicina IA, pueden obtenerse de la manera siguiente: En un matraz tricuello que contenía 100 cm3 de metanol y 50 cm3 de diclorometano, se introdujeron 10 g de 5d-metilen pristinamicina IA y 2.8 g de cloruro de cerio anhidro. A esta mezcla enfriada a 0 °C, se añade, en pequeñas porciones, 0.47 g de borohidruro de sodio. A continuación, se agita la mezcla reaccionante 3 horas, luego se diluye con 100 cm3 de agua. El pH de la fase acuosa se ajusta a 5 por adición de ácido acético. La mezcla que resulta se concentra entonces bajo presión reducida. La fase acuosa residual es llevada a pH 7 por adición de agua saturada de bicarbonato de sodio, luego se extrae por 2 veces con 50 cm3 de diclorometano. Las fases orgánicas se conjuntan y luego se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran a sequedad a 45 °C bajo presión reducida (2.7 kPa) para dar 7.6 g de un sólido , de los cuales 2 g son purificados por cromatografías líquidas de alta resolución (CLHP) preparativas, sucesivas, sobre 450 g de silicio Cs, 10 µm (eluyente: agua- acetonitrilo 70/ 30 en volumen, que contiene 0.1 % de ácido trifluoroacético). Las fracciones que contienen el isómero 5?S esperado son conjuntadas, el acetonitrilo se elimina a 40 °C bajo presión reducida (2.7 kPa) y el pH de la fase acuosa se ajusta a 7, por adición de agua saturada de bicarbonato de sodio. El precipitado que aparece se filtra, luego se agita en 20 cm3 de éter dietílico. El sólido que resulta se filtra y se seca a 40 °C bajo presión reducida (90 Pa) , para dar 0.19 g de (5?S) -5?-hidroxi-5?-desoxi 5d- metilen pristinamicina IA, bajo la forma de un sólido blanco que funde a 166 °C. Operando igual para las fracciones que contienen el isómero 5?R, se obtiene 0.18 g de (5?-R) -5?-hidroxi-5?-desoxi-5d-metilen pristinamicina IA, bajo la forma de un sólido blanco que funde a 246 °C . (5?S) -5?-hidroxi-5?-desoxi-5d-metilen pristinamicina IA: Espectro de R.M.N. XH (400 MHz, CDC13) : 0.47 (dt, J= 15 y 5.5 Hz, 1H:1H del CH2 en 5ß) ; 0.92 (t, J= 7.5 Hz, 3H: CH3 en 2?) ; 1.10 (mt, 1H: 1H del CH2 en 3ß) ; de 1.25 a 1.40 (mt, 1H:1H del CH2 en 3?) ; 1.35 (d, J= 7 Hz, 3H : CH3 en l?) ; de 1.55 a 1.80 (mt : los 3H correspondientes al otro H del CH2 en 3? y al CH2 en 2ß) ; 1.99 (mt, 1H: el otro H del CH2 en 3ß) ; 2.13 (d amplia, J = 15 Hz, 1H : el otro H del CH2 en 5ß) ; 2.90 (dd, J =13 y 5 Hz, 1H : 1H del CH2 en 4ß) ; 2.98 (s, 6H:ArN(CH3)2) ; de 3.15 a 3.35 (mt, 2H : el otro H del CH2 en 4ß y 1 H del CH2 en 3d) 3.20 (s, 3H: NCH3) ; 3.38 (d, J = 14.5 Hz, 1H :1H del CH2 en 5e) ; 3.52 (mt, 1H el otro H del CH2 en 3 d) ; 3.90 (mt, 1H : CH en 5?) ; 4.53 (t, J = 7.5 Hz, 1H : CH en 3a) ; 4.81 ( t, 1H: CH en 2 ) ; 4.88 (d, J = 14.5 Hz, 1H: el otro H del CH2 en 5e) ; 4.91 (d amplia, J= 10 Hz, 1H: CH en la) ; 5.03 (d amplia, J = 5.5 Hz, 1H: CH en 5a) ; 4.95 y 5.00 (2 s amplias, 1H cada una: =CH2) ; 5.17 (dd, J = 11 y 5 Hz, 1H: CH en 4a) ; 5.70 (d, J= 8 Hz, 1H : OH en 5?) ; 5.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H : CH en 6a) ; 5.92 (q amplia, J = 7 Hz, 1H: CH en lß) ; 6.54 (d, J= 9.5 Hz, 1H:C0NH en 2) ; 6.60 (d, J = 8 Hz, 2H : H aromáticos en 4e) ; 6.92 (d, J = 8 Hz, 2H:H aromáticos en 4d) ; de 7.20 a 7.35 (mt : los 5H correspondientes a los H aromáticos en 6a) ; 7.38 (AB límite, 2H: el H4 y el H5) ; 7.78 (mt, 1H : el H6) ; 8.44 (d, J = 10 Hz, 1H : CONH en 1); 9.10 (d, J = 8.5 Hz: CONH en 6); 11.66 (s, 1H: OH). (5?R) -5?-hidroxi-5?-desoxi 5d-metilen pristinamicina IA: Espectro de R.M.N. tH (400 MHz, CDC13) : 0.17 (t desdoblada, J = 12 y 5.5 Hz, 1H : 1H del CH2 en 5ß) ; 0.91 (t, J = 7.5 Hz, 3H: CH3 en 2?) ; 1.18 (mt, 1H: 1H del CH2 en 3ß) ; 1.28 (mt, 1H: 1H del CH2 en 3?) ; 1.34 (d, J = 7 Hz, 3H : CH3 en l?) ; 1.57 (mt, 1H : el otro H del CH2 en 3?) ; de 1.60 a 1.80 (mt : 2H correspondiente al CH2 en 2ß) ; 1.99 (mt, 1H: el otro H del CH2 en 3ß) ; 2.39 (dd, J = 12 y 6 Hz, 1H: el otro H del CH2 en 5ß) ; de 2.90 a 3.00 (mt, 1H: 1H del CH2 en 4ß) ; 2.96 (s, 6H: ArN(CH3)2); 3.06 (d, J = 14 Hz, 1H: 1H del CH2 en 5e) ; 3.17 (s, 3H : NCH3) ; 3.20 (dd, J = 13.5 y 10 Hz, 1H: el otro H del CH2 en 4ß) ; 3.28 y 3.49 (2 mts, 1H cada uno: CH2 en 3d) ; 4.55 (dd, J=8 y 7 Hz, 1H: CH en 3a) ; 4.70 (mt, 1H: CH en 5?) ; 4.79 (mt, 1H: CH en 2a) ; 4.87 (d amplio, J = 10 Hz, 1H:CH en la) ; de 5.00 a 5.15 (mt, 3H: CH en 5a - el otro H del CH2 en 5e y 1H del =CH2) ; 5.17 (s amplia, 1H: el otro H del =CH2) ; 5.21 (dd, J= 10 y 6.5 Hz, 1H : CH en 4a) ; 5.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H:CH en 6a) ; 5.90 (mt, 1H: CH en lß) ; 6.56 (d, J= 10 Hz, 1H:C0NH en 2); 6.59 (d, J = 8 Hz, 2H : H aromáticos en 4e) ; 6.91 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4d) ; de 7.20 a 7.45 (mt : los 7H correspondientes a los H aromáticos en 6a -al H4 y al H5) ; 7.76 (d amplia, J = 4 Hz, 1 H : el H6) ; 8.41 (d, J = 10 Hz, 1H : CONH en 1); 8.61 (d, J= 8.5 Hz : CONH en 6) ; 11.66 (s, 1H: OH) . Ejemplo 2 En un matraz tricuello que contenía 350 cm3 de diclorometano, se introducen 21.2 g de 5d- (1-morfolino) metil- 5?- desoxi- 5?- hidroxi pristinamicina IA (mezcla de los isómeros en 5d y 5?) . A la mezcla enfriada a 0 °C, se añade 14.3 cm3 de trifluoruro de dietilamino sulfuro. Después de la adición, la mezcla reaccionante se agita a 20 °C durante 18 horas, luego se vierte sobre 400 cm3 de agua. El pH de la fase acuosa se lleva a 7, por adición de agua saturada con bicarbonato de sodio. La fase orgánica se decanta, se lava con 200 cm3 de agua, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra, se concentra a sequedad y se toma de nuevo con 200 cm3 de acetato de etilo. El material insoluble que aparece, se filtra y el filtrado se concentra a sequedad a 45 °C, bajo presión reducida (2.7 kPa) . Se obtiene 10.6 g de un producto bruto que se purifica por cromatografía sobre 250 g de sílice (eluyente: diclorometano/ metanol 97.5/ 2.5 en volumen) para dar 4.5 g de un sólido que se purifica en dos lotes (1.5 g y 3 g) , por medio de dos CLHP preparativas sucesivas sobre 450 g de sílice C8 10 µm (eluyente: agua-acetonitrilo 70/30 en volumen, que contenía 0.1 % de ácido trifluoroacético) . Las fracciones, respectivamente 4 a 8 y 3 a 5, se conjuntaron, el acetonitrilo se elimina a 40 °C, bajo presión reducida (2.7 kPa) y el pH de la fase acuosa residual se ajusta a 7, por adición de agua saturada con bicarbonato de sodio. El precipitado que aparece, se filtra, se enjuaga con 20 cm3 de agua y 20 cm3 de éter diisopropílico, luego se seca a 40 °C bajo presión reducida (90 Pa) para dar 0.35 g (1.7 %) de 5d- (1-morfolino) metil -5d, 5?-deshidro pristinamicina IE.

Espectro de R.M.N. XH (400 MHz, CDC13) : 0.92 (t, J = 7.5 Hz, 3H: CH3 en 2?) ; 1.08 (d muy amplia, J = 16.5 Hz, 1H : 1H del CH2 en 5ß) ; 1.27 (mt, 2H : 1H del CH2 en 3ß y 1H del CH2 en 3?) ; 1.30 (d, J= 7 Hz, 3H: CH3 en l?) ; 1.57 (mt, 1H: el otro H del CH2 en 3?) ; 1.66 y 1.72 (2 mts, 1H cada uno: CH2 en 2ß) ; 2.00 (mt, 1H : el otro H del CH2 en 3ß) ; 2.36 (mf, 4H: NCH2 de la morfolina); 2.47 (dd amplia, J = 16.5 y 5 Hz, 1H: el otro H del CH2 en 5ß) ; 2.85 (s, 2H: CH2N) ; 2.94 (s, 6H: ArN(CH3)2); 2.99 (dd, J= 14 y 6.5 Hz, 1H: 1H del CH2 en 4ß) ; 3.17 (mt, 1H el otro H del CH2 en 4ß) ; 3.17 (s, 3H : NCH3) ; 3.27 (mt, 1H: 1H del CH2 en 3d) ; 3.34 (d amplia, J = 18 Hz, 1H: 1H del CH2 en 5e) ; 3.47 (mt, 1H: el otro H del CH2 en 3d) ; 3.70 (mt, 4H: CH20 de la morfolina); 4.57 (dd, J = 8 y 5 Hz, 1H : CH en 3a) ; 4.78 (mt, 1H : CH en 2a) ; 4.82 (d amplia, J = 18 Hz, 1H : el otro H del CH2 en 5e) ; 4.89 (dd, J = 10 y 1Hz, 1H.-CH en la) ; 5.11 (d, J = 5 Hz, 1H: CH en 5a) ; 5.27 (dd, J = 9 y 6.5 Hz, 1H: CH en 4a) ; de 5.50 a 5.55 (mt, 1H: CH en 5?) ; 5.52 (d, J = 8 Hz, 1H: CH en 6a) ; 5.87 (q desdoblado, J = 7 y 1 Hz, 1H : CH en Iß) ; 6.58 (d, J:8 Hz , 2H: H aromáticos en 4e) ; 6.65 (d, J = 9.5 Hz, 1H : CONH en 2); 6.92 (d, J:8 Hz, 2H:H aromáticos en 4d) ; de 7.20 a 7.45 (mt; los 7H corresponden a los H aromáticos en 6a - al H4 y al H5) ; 7.76 (dd, J=4 y 1 Hz, 1 H : el H6) ; 8.47 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 1); 8.51 (d, J = 8 Hz, 1H: CONH en 6); 11.69 (s, 1H: OH).

La 5d- (1-morfolino) metil- 5?- desoxi- 5?- hidroxi pristinamicina IA (mezcla de los isómeros en 5d y 5?) puede ser obtenida de la forma siguiente: Se coloca en un balón, 11 g de 5d- (1-morfolino) metil pristinamicina IA (mezcla de isómeros 5dS y 5dR 90/10) en 120 cm3 de 1, 2- dimetoxietano, luego se añaden 0.42 g de borohidruro de sodio. Después de 1 noche de agitación a 20 °C, se añade 60 cm3 de isopropanol y 0.42 g de borohidruro de sodio suplementario, luego, la agitación se prosigue 5 horas. La mezcla reaccionante se concentra a sequedad bajo presión reducida, se diluye con 40 cm3 de diclorometano y 400 cm3 de agua destilada a la que se ha añadido ácido clorhídrico ÍN de manera de ajustar el pH a 3. La fase acuosa se decanta, luego se lava 3 veces con 30 cm3 de diclorometano. Las fases orgánicas se reúnen, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran a sequedad bajo presión reducida, para dar 10.84 g de un sólido que se purifica por cromatografía instantánea (eluyendo en gradiente: CH2C12: MeOH 98/2 a 96/4 en volumen), para dar 1.6 g de un producto que se agita en 50 cm3 de éter dietílico. Después de filtración y de secado a 50 °C, bajo presión reducida (90 Pa) , se obtiene 1.14 g de 5d- (1-morfolino) metil- 5?- desoxi- 5?- hidroxi pristinamicina IA (mezcla de isómeros 90/10 en 5d y 50/50 en 5?) , bajo la forma de un sólido blanco que funde hacia 180 °C (poco claro) . Espectro de R.M.N. 1H (400 MHz, CDC13, d en ppm). 0.42 (dt, J = 15 y 5 Hz, 1H : 1H del CH2 en 5 b) ; 0.89 (t, J = 7.5 Hz, 3H : CH3 en 2 g) ; 1.02 (mt, 1H: 1H del CH2 en 3 b) ; de 1.15 a 1.35 (mt, 1H: 1H del CH2 en 3 g) ; 1.33 (d, J = 7 Hz, 3H: CH3 en 1 g) ; de 1.45 a 1.80 (mt : los 4H correspondientes al CH en 5 d - en el otro H de CH en 3 g y en el CH2 en 2 b) ; 1.97 (mt, 1H : el otro H del CH2 en 3 b) ; 2.13 (d amplia, J = 15 Hz, 1H : el otro H del CH2 en 5 b) ; 2.27 (dd, J = 12 y 6 Hz, 1H : 1H del CH2N) ; de 2.30 a 2.50 (mt, 4H :el otro H del CH2N - 1H de los 2 NCH2 de la morfolina y 1H del CH2 en 5 e) ; de 2.45 a 2.60 (mt, 2H : el otro H de los 2 NCH2 de la morfolina) ; de 2.80 a 3.00 (mt, 1H : 1H del CH2 en 4 b) ; 2.96 (s, 6H:ArN(CH3)2) ; de 3.10 a 3.30 (mt , 2H : 1H del CH2 en 3 d y el otro H del CH2 en 4 b) ; 3.21 (s, 3H : NCH3) ; de 3.40 a 3.60 (mt, 2H : el otro 1H del CH2 en 3 d y CH en 5 g) ; 3.76 (mt, 4H: los 2 0CH2 de la morfolina); 4.46 (d amplia, J = 13 Hz, 1H : el otro H del CH2 en 5 e) ; 4.50 (t, J = 8 Hz, 1H : CH en 3 a); 4.81 (mt, 1H : CH en 2 a); 4.90 (dd, J = 10 y 1 Hz, 1H : CH en 1 a); 5.04 (d amplia, J = 5 Hz, 1H: CH en 5 a); de 5.25 a 5.35 (mt, 2H: OH en 5 g y CH en 4a); 5.80 (d, J = 9 Hz, 1H: CH en 6 a); 5.98 (dq, J=7 y 1 Hz, 1H: CH en 1 b) ; 6.56 (d, J = 10 Hz, 1H : CONH en 2); 6.59 (d, J =8.5 Hz, 2H : H aromáticos en 4 e) ; 6.99 (d, J = 8.5 Hz, 2H : H aromáticos en 4 d) ; de 7.15 a 7.35 (mt : los 5H aromáticos en 6); 7.40 (AB límite, 2H: el H4 y el H5) ; 7.86 (dd, J = 4 y 2 Hz, 1H: el He) ; 8.48 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 1); 9.15 (d, J = 9 Hz, 1H CONH en 6) ; 11.66 (s, 1H : OH) . La 5d- (1-morfolino) metil pristinamicina IA (mezcla de isómeros 5dR y 5dS 90/10) puede ser obtenida por el método siguiente: se coloca en un balón mantenido bajo atmósfera de nitrógeno, 4 g de 5d-metilen pristinamicina IA en solución en una mezcla de 10 cm3 de diclorometano y de 50 cm3 de metanol, luego se añade 1.8 cm3 de morfolina. La mezcla se deja 4 días bajo agitación, se concentra a sequedad bajo presión reducida a 30 °C, luego se agita en 40 cm3 de éter dietílico. El sobrenadante se extrae, luego el sólido que resulta se agita en 40 cm3 de éter dietílico, se filtra, luego se seca bajo presión reducida (2.7 kPa) para dar 3.54 g de 5d- (1-morfolino) metil pristinamicina IA (mezcla 90/10 de isómeros 5dR y 5dS) , bajo la forma de un sólido blancuzco, que contenía un mol de morfolina por mol de producto. Este sólido se utiliza como tal.

Espectro de R.M.N. 1H (400 MHz, CDC13, d en ppm). 0.68 (dd, J = 15 y 5.5 Hz, 1H : 1H del CH2 en 5 b) ; 0.91 (t, J = 7.5 Hz, 3H: CH3 en 2 g) ; 1.12 (mt, 1H: 1H del CH2 en 3 b) ; de 1.15 a 1.35 (mt, 1H : 1H del CH2 en 3 g) ; 1.32 (d, J = 7 Hz, 3H : CH3 en 1 g) ;de 1.45 a 1.70 (mt, 2H : el otro H del CH2 en 3 g y 1 H del CH2 en 2 b); 1.75 (mt, 1H : el otro H del CH2 en 2 b) ; 2.01 (mt, 1H : el otro H del CH2 en 3 b) ; de 2.20 a 2.45 (mt, 5H : CH en 5 d - el otro H del CH2 en 5 b - 1H del NCH2 y 1H de los 2 NCH2 de la morfolina); de 2.40 a 2.60 (mt, 3H : 1H del CH2 en 5 e y el otro H de los 2 NCH2 de la morfolina); 2.79 (dd, J = 12.5 y 4 Hz, 1H : el otro H del NCH2) ; de 2.80 a 2.95 (mt, 1H : 1H del CH2 en 4 b) ; 2.92 (s, 6H : ArN(CH3)2); de 3.15 a 3.25 (mt, 1H: 1H del CH2 en 3 d) ; 3.25 (s, 3H: NCH3) ; 3.32 (t, J = 12 Hz, 1H: el otro H del CH2 en 4 b) ; 3.53 (mt, 1H : el otro H del CH2 en 3 d) ; 3.72 (mt : los 4H correspondientes a los 2 CH20 de la morfolina); 4.54 (t, J = 8 Hz, 1H : CH en 3 a); 4.82 (mt, 1H: CH en 2 a); 4.87 (dd, J= 10 y 1 Hz, 1H: CH en 1 a); 4.95 (dd amplia, J = 13 y 6 Hz, 1H: el otro H del CH2 en 5 e) ; 5.25 (dd, J = 12 y 4 Hz, 1H: CH en 4 a); 5.29 (d amplia, J = 5.5 Hz, 1H: CH en 5 a); 5.85 (d, J = 9.5 Hz, 1H: CH en 6 a) ; 5.89 (mt, 1H: CH en 1 b) ; 6.49 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 2); 6.61 (d, J = 8 Hz, 2H : H aromáticos en 4 e) ; 7.04 (d, J = 8 Hz, 2H : H aromáticos en 4 d; de 7.10 a 7.35 (mt : los 5H aromáticos en 6); 7.44 (AB límite, 2H : el H4 y el H5) 7.83 (dd, J = 4 y 1.5 Hz, 1H: el H6) ; 8.40 (d, J = 10 Hz, 1H : CONH en 1); 8.75 (d, J = 9.5 Hz, 1H : CONH en 6) . Ejemplo 3 Las fracciones, respectivamente 10 a 14 y 7 a 13 de la cromatografía del ejemplo 2, se trataron en las mismas condiciones que en el ejemplo 2, para dar 0.37 g (1.8 %) de (5dR,5?S) -5?-desoxi-5?-fluoro-5d- (1-morfolino) metil pristinamicina IA, bajo la forma de un sólido blanco que funde a 162 °C- 164 °C. Espectro de R.M.N. aH (400 MHz, CDCl3) : 0.29 (mt, 1H : 1H del CH2 en 5ß) ; 0.90 (t, J = 7.5 Hz, 3H: CH3 en 2?) ; 1.10 (mt, 1H: 1H del CH2 en 3ß) ; 1.26 (mt, 1H : 1H del CH2 en 3?) ; 1.33 (d, J = 7 Hz, 3H : CH3 en l?) ; 1.55 (mt, 1H : el otro H del CH2 en 3?) ; 1.65 (mt, 1H : 1H del CH2 en 2ß) ; 1.75 (mt, 2H : CH en 5d y el otro H del CH2 en 2ß) ; 1.98 (mt, 1H : el otro H del CH2 en 3ß) ; 2.05 (t, J = 13.5 Hz, 1H : 1H del CH2 en 5e) ; 2.22 (t amplia, J = 11.5 Hz, 1H : 1H del CH2N) ; de 2.30 a 2.45 (mt, 3H el otro H del CH2 en 5ß y 2H de los 2 CH2N de la morfolina); de 2.55 a 2.65 (mt, 3H el otro H del CH2N y los otros dos H de los 2 CH2N de la morfolina) ; de 2.90 a 3.00 (mt, 1H: 1H del CH2 en 4ß) ; 2.95 (s, 6H : ArN(CH3)2); de 3.15 a 3.30 (mt, 2H : 1H del CH2 en 3d y el otro H del CH2 en 4ß) ; 3.18 (s, 3H : NCH3) ; 3.49 (mt, 1H : el otro H del CH2 en 3d) ; 3.77 (mt, 4H : los 2 CH20 de la morfolina); 4.53 (t, J = 7.5.Hz, 1H : CH en 3a) ; de 4.65 a 4.90 (mt, 2H : CH en 5? y el otro H del CH2 en 5e) ; 4.79 (mt, 1H : CH en 2a) ; 4.88 (d amplia, J = 10 Hz, 1H : CH en la) ; 5.09 (mt, 1H : CH en 5a) ; 5.27 (dd, J = 10 y 6 Hz, 1H : CH en 4a) ; 5.65 (d, J = 8 Hz, 1H : CH en 6a) ; 5.89 (q amplia, 1H: CH en lß) ; 6.55 (d, J = 10 Hz, 1H : CONH en 2); 6.64 (d, J = 8 Hz, 2H : H aromáticos en 4e) ; 6.97 (d, J = 8 Hz, 2H : H aromáticos en 4d) ; de 7.15 a 7.45 (mt : los 5H correspondientes a los H aromáticos en 6a) ; 7.36 (AB límite, 2H : el H4 y H5) ; 7.84 (dd, J = 4 y 2 Hz, 1H el H6) ; 8.42 (d, J = 10 Hz, 1H CONH en 1); 8.70 (d, J = 8 Hz, 1H : CONH en 6); 11.66 (s, 1H : OH). Ejemplo 4 Se opera como en el ejemplo 1, pero a partir de 100 cm3 de acetonitrilo, de 5 g de una mezcla bruta que contiene 50 % molar de 5d-clorometil- 5d, 5?- deshidro pristinamicina IE, de 1.2 cm3 de di n-propilamina. La mezcla reaccionante se calienta a reflujo durante 2 horas, luego se concentra bajo presión reducida para dar 5.2 g de un sólido que se purifica por cromatografía sobre sílice (eluyente: diclorometano/ metanol 98/2 en volumen) . Se obtiene así 1.35 g de un sólido que se purifica, en dos veces (0.5 g y 0.75 g) , por medio de 2 cromatografías CLHP preparativas sucesivas sobre 450 g de sílice C8 10 µm (eluyente: agua-acetonitrilo 60/40 en volumen y que contenía 0.1 % de ácido trifluoroacético) . Para cada lote, las fracciones que contienen el producto esperado, se conjuntan y se elimina el acetonitrilo a 40 °C, bajo presión reducida (2.7 kPa) . La fase acuosa residual se lleva a pH 7 -8 por adición de agua saturada de bicarbonato de sodio, luego se extrae por medio de 400 cm3 de diclorometano. La fase orgánica, se decanta, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra, se concentra a sequedad bajo presión reducida. Los dos sólidos así obtenidos se cristalizan cada uno en 100 cm3 de ciclohexano, para dar respectivamente 0.3 g y 0.28 g de un sólido. Se reúnen los 2 lotes, se disuelven en 10 cm3 de diclorometano y 3 cm3 de etanol, se concentran a sequedad, luego se agitan en 20 cm3 de éter diisopropílico. El precipitado se filtra y seca a 40 °C, bajo presión reducida (90 Pa) , para dar 0.35 g de 5d-dipropilaminometil-5d, 5?-deshidro pristinamicina IE, bajo la forma de cristales blancos que funden a 200 ° - 202 °C. Espectro de R.M.N. aH (400 MHz, CDCl3) : de 0.85 a 0.95 (mt, 9H: CH3 en 2? y los 2 CH3 de la dipropilamina) ; 1.10 (d muy amplia, J = 16 Hz, 1H : 1H del CH2 en 5ß) ; 1.25 (mt, 2H: 1H del CH2 en 3ß y 1H del CH2 en 3?) ; 1.32 (d, J = 7 Hz, 3H: CH3 en l?) ; 1.45 (mt, 4H : los 2 CH2 centrales de la dipropi1amina) ; de 1.50 a 1.65 (mt : 1H correspondiente al otro H del CH2 en 3?) ; 1.66 y 1.74 (2 mts, 1H cada uno: CH2 en 2ß) ; 1.99 (mt, 1H: el otro H del CH2 en 3ß) ; 2.30 (mt, 4H: los 2 NCH2 de la dipropilamina) ; 2.47 (dd amplia, J = 16 y 4.5 Hz, 1H : el otro H del CH2 en 5ß) ; de 2.80 a 3.05 (mt, 3H : 1H del CH2 en 4ß y CH2N) ; 2.94 (s, 6H: ArN(CH3)2); de 3.15 a 3.30 (mt, 2H: 1H del CH2 en 3d y el otro H del CH2 en 4d) ; 3.17 (s, 3H: NCH3) ; 3.33 (d amplia, J = 18 Hz, 1H: 1H del CH2 en 5e) ; 3.46 (mt, 1H: el otro H del CH2 en 3d) ; 4.57 (dd, J= 8 y 6 Hz, 1H: CH en 3a) ; 4.78 (mt, 1H: CH en 2a) ; 4.84 (d amplia, J = 18 Hz, lH:el otro H del CH2 en 5e) ; 4,89 (d amplia, J = 10 Hz, 1H : CH en la) ; 5.13 (d amplia, J = 5 Hz, 1H: CH en 5a) ; 5.24 (dd, J = 10 y 8 Hz, 1H : CH en 4a) ; 5.47 (mt, 1H : CH en 5?) ; 5.56 (d, J = 8 Hz, 1H : CH en 6a) ; 5.88 (q amplia, J = 7 Hz, 1H: CH en lß) ; 6.57 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 2); 6.60 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4e) ; 6.92 (d, J = 8 Hz, 2H : H aromáticos en 4d) ; de 7.20 a 7.40 (mt : los 7H correspondientes a los H aromáticos en 6a - al H y al H5) ; 7.70 (d amplia, J = 4 Hz, 1H : el H6) ; 8.39 (d, J = 10 Hz, 1H : CONH en 1); 8.42 (d, J = 8 Hz, 1H : CONH en 6) ; 11.66 (s, 1H : OH) .

Ejemplo 5 Se opera como en el ejemplo 1, pero a partir de 70 cm3 de acetonitrilo, de 5 g de una mezcla bruta que contenía 50 % molar de 5d-clorometil-5d, 5?-deshidro pristinamicina IE, y de 0.7 cm3 de piperidina. La mezcla reaccionante se calienta a reflujo, durante 45 minutos, luego se concentra bajo presión reducida, para dar 5.7 g de un sólido que se purifica por cromatografía sobre sílice (eluyente: gradiente diclorometano/ metanol 99/1 a 95/5 en volumen) . Las fracciones que contienen el producto esperado se reúnen, luego se concentran a sequedad. El sólido se agita en 100 cm3 de ciclohexano, se filtra y se seca bajo presión reducida para dar 0.58 g de sólido que se cristaliza en 50 cm3 de ciclohexano, luego en 40 cm3 del mismo solvente. El sólido así obtenido se filtra y se seca a 40 °C, bajo presión reducida (90 Pa) , para dar 0.37 g de 5d-piperidinometil-5d, 5?- deshidro pristinamicina IE, bajo la forma de un sólido algodonoso blanco que funde a 200- 202 °C. Espectro de R.M.N. 1H (400 MHz, CDCl3) : 0.92 (t, J = 7.5 Hz, 3H: CH3 en 2?) ; 1.08 (d muy amplia, J = 16.5 Hz, 1H : 1H del CH2 en 5ß) ; de 1.15 a 1.35 (mt, 2H: 1H del CH2 en 3ß y 1H del CH2 en 3?) ; 1.31 (d, J = 7 Hz, 3H : CH3 en l?) ; de 1.35 a 1.75 (mt los 8H correspondientes al otro H del CH2 en 3? - a los CH2CH2CH2 de la piperidina y a 1H del CH2 en 2ß) ; 1.75 (mt, 1H: el otro H del CH2 en 2ß) ; 2.00 (mt, 1H : el otro H del CH2 en 3ß) ; 2.29 (mf, 4H: NCH2 de la piperidina); 2.48 (dd amplia, J = 16.5 y 5 Hz, 1H : el otro H del CH2 en 5ß) ; 2.81 (s, 2H : CH2N) ; 2.94 (s, 6H : ArN(CH3)2); 2.98 (dd, J = 14 y 6.5 Hz, 1H: 1H del CH2 en 4ß) ; de 3.10 a 3.30 (mt, 2H : el otro H del CH2 en 4ß y 1H del CH2 en 3d) ; 3.18 (s, 3H : NCH3) ; 3.36 (d amplia, J = 18 Hz, 1H: 1H del CH2 en 5e) ; 3.46 (mt, 1H el otro H del CH2 en 3d) ; 4.59 (dd, J = 8 y 5.5 Hz, 1H : CH en 3a) ; 4.78 (mt, 1H:CH en 2a) ; 4.83 (d amplia, J = 18 Hz, 1H : el otro H del CH2 en 5e) ; 4.88 (d .amplia, J =10 Hz, 1H: CH en la) ; 5.12 (d, J = 5 Hz, 1H : CH en 5a) ; 5.23 (dd, J = 9 y 6.5 Hz, 1H": CH en 4a) ; 5.47 (mt, 1H : CH en 5?) ; 5.53 (d, J = 8 Hz, 1H : CH en 6a) ; 5.89 (q amplia, J = 7 Hz, 1H : CH en lß) ; 6.58 (d, J = 9.5 Hz, 1H : CONH en 2); 6.60 (d, J = 8 Hz, 2H : H aromáticos en 4e) ; 6.93 (d, J = 8 Hz, 2H : H aromáticos en 4d) ; de 7.20 a 7.40 (mt : los 7H correspondientes a los H aromáticos en 6a - al H y al H5) ; 7.72 (d amplia, J = 4 Hz, 1H : el H6) ; de 8.35 a 8.45 (mt, 2H : CONH en 1 y CONH en 6) ; 11.68 (s, 1H: OH) . Ejemplo 6 Se opera como en el ejemplo 1, a partir de 50 cm3 de acetonitrilo, de 5.3 g de una mezcla bruta que contenía 25 % molar de 5d-clorometil-5d, 5?- deshidro pristinamicina IE, preparada en condiciones idénticas a las descritas en el ejemplo 1, y de 0.4 cm3 de pirrolidina. La mezcla reaccionante se calienta a reflujo durante 45 minutos, luego se concentra bajo presión reducida a 45 °C (2.7 kPa) . El sólido obtenido se agita en 100 cm3 de ciclohexano y 100 cm3 de éter dietílico. El precipitado que aparece , se filtra, se lava por medio de 25 cm3 de éter dietílico, luego se cromatografía por CLHP, preparativa sobre 450 g de sílice C8 10 µm (eluyente: agua-acetonitrilo 65/ 35 en volumen que contenía 0.1 % de ácido trifluoroacético) . Las fracciones que contenían el producto esperado se conjuntan y se elimina el acetonitrilo a 40 °C bajo presión reducida (2.7 kPa) . La solución acuosa residual se ajusta a pH 7- 8 por adición de agua saturada con bicarbonato de sodio, luego se extrae con 100 cm3 de diclorometano. La fase orgánica, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra, luego se concentra a sequedad bajo presión reducida, para dar un sólido que se agita en 20 cm3 de éter diisopropílico, se filtra, luego se seca bajo presión reducida a 45 °C (90 Pa) . Se obtiene así 0.49 g de 5d- (1-pirrolidinilmetil) - 5d, 5?- deshidro pristinamicina IE, bajo la forma de cristales blancos, que funden a 164 ° - 166 °C. Espectro de R.M.N. XH (400 MHz, CDC13) : 0.92 (t, J = 7.5 Hz, 3H: CH3 en 2?) ; 1.11 (d muy amplia, J = 17 Hz, 1H : 1H del CH2 en 5ß) ; 1.24 (mt, 2H: 1H del CH2 en 3ß y 1H del CH2 en 3?) ; 1.31 (d, J = 7 Hz, 3H : CH3 en l?) ; 1.54 (mt, 1H : el otro H del CH2 en 3?) ; de 1.60 a 1.85 (mt : los 6H correspondientes al CH2 en 2ß y al CH2 de la pirrolidina) ; 1.99 (mt, 1H: el otro H del CH2 en 3ß) ; 2.42 (mt, 4H : NCH2 de la pirrolidina); 2.48 (dd amplia, J = 17 y 5.5 Hz, 1H: el otro H del CH2 en 5ß) ; de 2.90 a 3.05 (mt, 1H : 1H del CH2 en 4ß) ; 2.93 (S, 6H : ArN(CH3)2); 2.98 (s, 2H: CH2N) ; de 3.15 a 3.30 (mt, 2H el otro H del CH2 en 4ß y 1H del CH2 en 3d) ; 3.16 (s, 3H: NCH3) ; 3.38 (d amplia, J = 18 Hz, 1H : 1H del CH2 en 5e) ; 3.45 (mt, 1H el otro H del CH2 en 3d) ; 4.58 (dd, J = 8.5 y 5.5 Hz, 1H : CH en 3a) ; 4.77 (mt, 1H:CH en 2a) ; de 4.80 a 4.95 (mt, 2H: el otro H del CH2 en 5e y CH en la) ; 5.10 (d, J = 5.5 Hz, 1H: CH en 5a) ; 5.24 (dd, J= 10 y 7 Hz, 1H: CH en 4a) ; 5.50 (mt, 1H : CH en 5?) ; 5.54 (d, J = 8 Hz, 1H : CH en 6a) ; 5.86 (q desdoblada, J = 7 y 1 Hz, 1H : CH en lß) ; 6.57 (d, J = 9.5 Hz, 1H: CONH en 2); 6.59 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4e) ; 6.91 (d, J = 8 Hz, 2H : H aromáticos en 4d) ; de 7.20 a 7.40 (mt : los 7H correspondientes a los H aromáticos en 6a - al H y al H5) ; 7.71 (d amplia, J = 4 Hz, 1H :el H6) ; 8.39 (d, J = 10 Hz, 1H : CONH en 1); 8.43 (d, J = 8 Hz, 1H : CONH en 6); 11.66 (s amplia, 1H :OH) . Ejemplo 7 Se opera como en el ejemplo 1, pero a partir de 100 cm3 de acetonitrilo, de 10 g de una mezcla bruta que contenía 50 % molar de 5d-clorometil-5d, 5?- deshidro pristinamicina IE y de 3.7 cm3 de 2 , 6- dimetilmorfolina (mezcla de isómeros cis y trans) . La mezcla reaccionante se calienta a reflujo 1 hora, luego se concentra bajo presión reducida a 45 °C (2.7 kPa) , para dar 13.4 g de un sólido que se toma de nuevo en 100 cm3 de agua saturada con bicarbonato de sodio. La mezcla que resulta, se extrae 2 veces con 100 cm3 de diclorometano. Las fases orgánicas, se conjuntan, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran, luego se concentran a sequedad para dará 12.1 g de solido amarillo que se purifica por medio de dos cromatografías sucesivas, sobre sílice (eluyente: diclorometano/ metanol 98/2 en volumen) , para dar un sólido que se agita en 30 cm3 de éter dietílico, se filtra, luego se seca bajo presión reducida a 40 °C (90 Pa) . Se obtiene así 0.5 g de 5d-(2, 6- dimetil- morfolinometil) - 5d, 5?- deshidro pristinamicina IE (mezcla de isómeros) , bajo la forma de un sólido crema que funde hacia 165 °C. Espectro de R.M.N. 1H (400 MHz, CDC13) . Se observa una mezcla de dos diastereoisómeros cis y trans sobre la morfolina: 0.92 (t, J = 7.5 Hz, 3H : CH3 en 2?) ; 1.02 (d muy amplia, J = 17 Hz, 1H : 1H del CH2 en 5ß) ; 1.15 y 1.20 (2 d, J = 7 Hz, 3H cada uno: CH3 de la 2,6 dimetil morfolina) ; de 1.20 a 1.45 (mt, 2H : 1H del CH2 en 3ß y 1H del CH2 en 3?) ; 1.30 (d, J = 7 Hz, 3H : CH3 en l?) ; 1.55 (mt, 1H: el otro H del CH2 en 3?) ; de 1.60 a 1.75 (mt : los 3H correspondientes a 1H del CH2 en 2ß y a 2H de los NCH2 de la 2,6 dimetil morfolina); 1.74 (mt, 1H: el otro H del CH2 en 2ß) ; 2.00 (mt, 1H : el otro H del CH2 en 3ß) ; 2.45 (dd amplia, J = 17 y 5.5 Hz, 1H: el otro H del CH2 en 5ß) ; 2.68 (mt, 2H: los otros 2 H dee los NCH3 de la 2,6 dimetil morpholina) ; 2.77 y 2.86 (2 d, J = 13 Hz, 1H cada uno: CH2N) ; de 2.90 a 3.00 (mt, 1H : 1H del CH2 en 4ß) 2.95 (s, 6H : ArN(CH3)2); de 3.15 a 3.30 (mt, 2H el otro H"del CH2 en 4ß y 1H del CH2 en 3d) ; 3.17 (s, 3H : NCH3) ; 3.32 (d amplia, J = 18 Hz, 1H : 1H del CH2 en 5e) ; 3.47 (mt, 1H : el otro H del CH2 en 3d) ; 3.60 y 3.70 (2 mts, 1H cada uno CHO de la morfolina); 4.58 (dd, J = 8.5 y 5.5 Hz, 1H : CH en 3a) ; 4.77 (mt, 1H CH en 2a) ; 4.84 (d amplia, J = 18 Hz, 1H : el otro H del CH2 en 5e) ; 4.88 (dd, J = 10 y 1Hz, 1H: CH en los); 5.10 (d, J = 5.5 Hz, 1H: CH en 5a) ; 5.21 (dd, J = 9 y 6.5 Hz, 1H : CH en 4a) ; 5.48 (mt, 1H : CH en 5?) ; 5.52 (d, J = 8 Hz, 1H : CH en 6a) ; 5.87 (q desdoblada, J = 7 y 1 Hz, 1H : CH en iß) ; 6.56 (d, J = 9.5 Hz, 1H : CONH en 2) ; 6.58 (d, J = 8 Hz, 2H : H aromáticos en 4e) ; 6.90 (d, J = 8 Hz, 2H : H aromáticos en 4d) ; de 7.20 a 7.40 (mt : los 7H correspondientes a los H aromáticos en 6a - al H4 y al H5) ; 7.72 (dd, J = 4 y 1 Hz, 1H : el H6) ; 8.39 (d, J = 10 Hz, 1H : CONH en 1); 8.48 (d, J = 8 Hz, 1H : CONH en 6); 11.66 (s, 1 H :OH) . Ejemplo 8 Se opera como en el ejemplo 1, pero a partir de 100 cm3 de acetonitrilo, de 10 g de una mezcla bruta que conenía 40 % molar de 5d-clorometil-5d, 5?- deshidro pristinamicina IE y de 3.8 g de clorhidrato de 4- (4- fluorofenil) - 1, 2, 3, 6-tetrahidropiridina y de 2.75 cm3 de trietilamina. La mezcla reaccionante, se calienta a reflujo 1 hora, luego se concentra bajo presión reducida (45 °C; 2.7 kPa) para dar 14.3 g de sólido marrón que se purifica por medio de 2 cromatografías preparativas CLHP sobre 450 g de sílice C8 10 µm (eluyente: agua- acetonitrilo 65/35 en volumen, que contenía 0.1 % de ácido trifluoroacético). Las fracciones que contenían el producto esperado se conjuntan y se elimina el acetonitrilo a 40 °C, bajo presión reducida (2.7 kPa) . El pH de la fase acuosa residual se ajusta a 7- 8 por adición de agua saturada con bicarbonato de sodio. El precipitado obtenido se filtra, se enjuaga con 50 cm3 de éter diisopropílico, luego se seca a 40 °C (90 Pa) , para dar 0.63 g de 5d- [4- (4- fluorofenil) - 1, 2, 3, 6-tetrahidropiridilmetil]- 5d, 5?- deshidro pristinamicina IE, bajo la forma de un sólido amarillo que funde a 172 °C. Espectro de R.M.N. XH (600 MHz, CDCl3) : 0.90 (t, J = 7.5 Hz, 3H : CH3 en 2?) ; 1.13 (d muy amplia, J = 16 Hz, 1H : 1H del CH, en 5ß) ; 1.21 (mt, 2H : 1H del CH2 en 3ß y 1H del CH2 en 3?) ; 1.30 (d, J = 7 Hz, 3H : CH3 en l?) ; 1.53 (mt, 1H : el otro H del CH2 en 3?) , 1.65 y 1.73 (2 mts : los 2H correspondientes al CH2 en 2ß) ; 1.98 (mt, 1H : el otro H del CH2 en 3ß) ; de 2.40 a 2.65 (mt, 5H: NCH2CH2 de la 1,2,3,6-tetrahidropiridina y el otro H del CH2 en 5ß) ; de 2.90 a 3.05 (mt, 3H : CH2N y 1H del CH2 en 4ß) ; 2.93 (s, 6H : ArN(CH3)2) 3.06 (mt, 2H : NCH2 de la 1,2,3,6- tetrahidropiridina); de 3.10 a 3.30 (mt, 2H : el otro H del CH2 en 4ß y 1H del CH2 en 3d) ; 3.15 (s, 3H . NCH3) ; 3.40 (d amplia, J = 18 Hz, 1H : 1H del CH2 en 5e) ; 3.45 (mt, 1H el otro H del CH2 en 3d) ,- 4.56 (dd, J = 8 y 6 Hz, 1H : CH en 3a) ; 4.76 (mt, 1H : CH en 2a) ; 4.83 (d, J = 18 Hz, 1H : el otro H del CH2 en 5e) ; 4.86 (d amplia, J = 10 Hz, 1H: CH en la) ; 5.12 (d, J = 5.5 Hz, 1H: CH en 5a) ; 5.22 (dd, J = 9 y 7 Hz, 1H: CH en 4a) ; 5.54 (d, J = 8 Hz, 1H: CH en 6a) ; 5.56 (mt, 1H: CH en 5?) ; 5.87 (q amplia, J= 7 Hz, 1H: CH en lß) ; 6.00 (mt, 1H: CH= de la 1,2,3,6-tetrahidropiridina; 6.56 (d, J = 9.5 Hz, 1H: CONH en 2); 6.59 (d, J = 8 Hz, 2H : H aromáticos en 4d) ; 6.92 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4d) ; 6.97 (t, J = 8.5 Hz, 2H : H aromáticos en orto del F) ; de 7.20 a 7.30 (mt : los 5H correspondientes a los H aromáticos en 6a) ; de 7.30 a 7.40 (mt, 4H : H aromáticos en meta del F - el H4 y el H5) ; 7.71 (d, J = 4 Hz, 1H : el Hg) ; 8.48 (d, J = 10 Hz, 1H : CONH en 1); 8.45 (d, J= 8 Hz, 1H: CONH en 6); 11.65 (s, 1H: OH). Ejemplo 9 Se opera como en el ejemplo 1, pero a partir de 50 cm3 de acetonitrilo, de 5 g de una mezcla bruta que contenía 50 % molar de 5d- clorometil- 5d, 5?- deshidro pristinamicina IE y de 0.6 g de tiomorfolina. La mezcla reaccionante se calienta 2 horas, luego se concentra bajo presión reducida a 45 °C (2.7 kPa) . El sólido se toma de nuevo con 100 cm3 de agua. La materia insoluble se filtra, se lava con 20 cm3 de agua, para dar 5.4 g de sólido marrón que se purifica por cromatografía sobre sílice (eluyente: gradiente diclorometano/ metanol 99/1 a 98/2 en volumen) , luego por CLHP preparativa, sobre 450 g de sílice C8 10 µm (eluyente: agua- acetonitrilo 65/35 en volumen que contenía 0.1 % de ácido trifluoroacético) . Las fracciones que contenían el producto esperado se conjuntan, se elimina el acetonitrilo a 40 °C, bajo presión reducida (2.7 kPa) y el pH de la fase acuosa residual, se ajusta a 7- 8 por adición de agua saturada con bicarbonato de sodio. El precipitado obtenido, se filtra, se lava con 20 cm3 de agua y se seca a 45 °C (90 Pa) , para dar 0.31 g de 5d-tiomorfolinometil-5d, 5?- deshidro pristinamicína IE, bajo la forma de un sólido blanco que funde a 160 °C. Espectro de R.M.N. XH (400 MHz, CDC13) : 0.91 (t, J = 7.5 Hz, 3H: CH3 en 2?) ; 1.04 (d muy amplia, J = 16 Hz, 1H: 1H del CH2 en 5ß) ; de 1.15 a 1.35 (mt, 2H: 1H del CH2 en 3ß y 1H del CH2 en 3?) ; 1.31 (d, J = 7 Hz, 3H: CH3 en l?) ; 1.55 (mt, 1H: el otro H del CH2 en 3?) ; de 1.60 a 1.85 (mt : los 2H correspondientes al CH2 en 2ß) ; 2.00 (mt, 1H : el otro H del CH2 en 3ß) ; 2.46 (d muy amplia, J = 16 Hz, 1H : el otro H del CH2 en 5ß) ; 2.65 (mf, 8H: NCH2CH2S de la tiomorfolina); 2.90 (s amplia, 2H : CH2N) ; 2.95 (s, 6H: ArN (CH3) 2) ;de 2.95 a 3.05 (mt, 1H: 1H del CH2 en 4ß) ; de 3.10 a 3.25 (mt, 2H: el otro H del CH2 en 4ß y 1H del CH2 en 3d) ; 3.19 (s, 3H : NCH3) ; 3.29 (d amplia, J = 18 Hz, 1H: 1H del CH2 en 5e) ; 3.47 (mt, 1H : el otro H del CH2 en 3d) ; 4.59 (dd, J = 8 y 6.5 Hz, 1H: CH en 3a) ; de 4.75 a 4.85 (mt, 1H: CH en 2a) ; 4.82 (d amplia, J = 18 Hz, 1H: el otro H del CH2 en 5e) ; 4.89 (d amplia, J = 10 Hz, 1H: CH en la) ; 5.11 (d amplia, J= 5 Hz, 1H: CH en 5a) ; 5.24 (mt, 1H: CH en 4a) ; 5.50 (mt, 1H : CH en 5?) ; 5.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H : CH en 6a) ; 5.89 (q amplia, J = 7 Hz, 1H : CH en lß) ; de 6.55 a 6.65 (mt, 1H : CONH en 2); 6.59 (d, J = 8 Hz, 2H : H aromáticos en 4e) ; 6.92 (d, J = 8 Hz, 2H:H aromáticos en 4d) ; de 7.20 a 7.45 (mt : los 7H correspondientes a los H aromáticos en 6a - al H4 y al H5) ; 7.74 (mt, 1H : el H6) ; 8.41 (d, J = 10 Hz, 1H : CONH en 1) ; 8.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H: CONH en 6); 11.68 (s, 1H : OH). Ejemplo 10 Operando como en el ejemplo 1, pero a partir de 200 cm3 de acetonitrilo, de 6 g de una mezcla bruta que contenía 50 % molar de 5d-clorometil 5d, 5?- deshidro pristinamicina IE, y de 4.8 g de 4- acetil- 4- fenil piperidina. La mezcla reaccionante se calienta 3 horas, luego se concentra bajo presión reducida a 45 °C (2.7 kPa) . El sólido se toma de nuevo con 100 cm3 de agua y 100 cm3 de diclorometano. La fase orgánica se decanta, luego se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra a sequedad para dar 10.6 g de un sólido marrón que se purifica por medio de dos cromatografías sucesivas sobre sílice (eluyente: diclorometano/ metanol 97/3 en volumen) , Se obtiene así un sólido que se agita en 30 cm3 de éter dietílico, se filtra, luego se seca a 45 °C (90 Pa) para dar 0.46 g de 5d- (4-acetil- 4- fenil piperidinometil) -5d, 5?- deshidro pristinamicina IE, bajo la forma de un sólido amarillo que funde a 171 °C. Espectro de R.M.N. XH (400 MHz, CDC13) : 0.93 (t, J = 7.5 Hz, 3H : CH3 en 2?) ; 1.06 (d muy amplia, J = 16 Hz, 1H : 1H del CH2 en 5ß) ; de 1.15 a 1.35 (mt, 2H: 1H del CH2 en 3ß y 1H del CH2 en 3?) ; 1.31 (d, J = 7 Hz, 3H : CH3 en I?) ; 1.53 (mt, 1H: el otro H del CH2 en 3?) ; de 1.60 a 1.85 (mt : los 2H correspondientes al CH2 en 2ß) ; de 1.90 a 2.25 - 2.45 y 2.62 (3 series de mt, 8H en totalidad: NCH2CH2 de la piperidina) ; 1.91 (s, 3H: C0CH3) ; 2.00 (mt, 1H: el otro H del CH2 en 3ß) ; de 2.40 a 2.45 (mt, 1H: el otro H del CH2 en 5ß) ; 2.82 (s amplia, 2H : CH2N) ; de 2.85 a 3.05 (mt, 1H: 1H del CH2 en 4ß) ; 2.94 (s, 6H: ArN(CH3)2); de 3.10 a 3.30 (mt, 2H : el otro H del CH2 en 4ß y 1H del CH2 en 3d) ; 3.16 (s, 3H : NCH3) ; 3.31 (d amplia, J_ = 18 Hz, 1H: 1H del CH2 en 5e) ; 3.48 (mt, 1H : el otro H del CH2 en 3d) ; 4.58 (dd, J = 8 y 5.5 Hz, 1H : CH en 3a) ; de 4.70 a 4.85 (mt, 2H : CH en 2a y el otro H del CH2 en 5e) ; 4.89 (d amplia, J = 10 Hz, 1H: CH en la) ; 5.10 (d amplia, J = 5.5 Hz, 1H: CH en 5a) ; 5.23 (dd, J = 9 y 7 Hz, IHi CH en 4a) ; 5.47 (mt, 1H: CH en 5?) ; 5.56 (d, J = 8 Hz, 1H: CH en 6a) ; 5.89 (q amplia, J = 7 Hz, 1H: CH en lß) ; de 6.55 a 6.65 (mt, 1H: CONH en 2); 6.60 (d, J = 8 Hz, 2H : H aromáticos en 4e) ; 6.91 (d, J = 8 Hz, 2H : H aromáticos en 4e) ; de 7.15 a 7.40 (mt : los 12H correspondientes a los H aromáticos en 6a - a los H aromáticos del fenilo - al H4 y al Hs) ; 7.74 (d amplia, J = 4 Hz, 1H: el Hs) ; 8.42 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 1); 8.49 (d, J = 8 Hz, 1H: CONH en 6); 11.67 (s, 1H : OH) . Ejemplo 11 Se opera como en el ejemplo 1, pero a partir de 100 cm3 de acetonitrilo, de 6 g de una mezcla bruta que contenía 40 % molar de 5d-clorometil-5d, 5?- deshidro pristinamicina IE, y de 2.4 cm3 de N-metilbutilamina. La mezcla reaccionante se calienta 3 horas, luego se concentra bajo presión reducida a 45 °C (2.7 kPa) . El sólido se toma de nuevo con 100 cm3 de agua y la mezcla que resulta se extrae 2 veces con 70 cm3 de diclorometano. La fase orgánica se decanta, luego se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra a sequedad para dar 6.5 g de producto bruto que se purifica por medio de 2 cromatografías sucesivas sobre sílice (eluyente: diclorometano/ metanol 97/3, en volumen) . Se obtiene así un sólido que se agita en 30 cm3 de éter dietílico, se filtra, luego se seca a 40 °C (90 Pa) , para dar 0.50 g de 5d N-metil-N- butilaminometil-5d, 5?- deshidro pristinamicina IE, bajo la forma de un sólido amarillo, que funde a 168 °C. Espectro de R.M.N. 1H (500 MHz, CDC13) : de 0.85 a 0.95 (mt, 6H: CH3 en 2? y CH3 del butilo); 1.10 (d muy amplia, J = 16 Hz, 1H : 1H del CH2 en 5ß) ; de 1.15 a 1.30 (mt, 2H: 1H del CH2 en 3ß y 1H del CH2 en 3?) ; 1.30 (d, J = 7 Hz, 3H: CH3 en I?) ; 1.34 y 1.44 (2 mts, 2H cada uno : CH2CH2 centrales del butilo); 1.54 (mt, 1H: el otro H del CH2 en 3?) ; 1.66 (mt, 1H : 1H del CH2 en 2ß) ; 1.74 (mt : 1H correspondientes al otro H del CH2 en 2ß) ; 1.99 (mt, 1H : el otro H del CH2 en 3ß) ; 2.11 (s, 3H : NCH3) ; 2.27 (mt, 2H: NCH2 del butilo); 2.47 (dd amplia, J = 16 y 5 Hz, 1H : el otro H del CH2 en 5ß) ; 2.83 (AB, J = 13 Hz, 2H : CH2N) ; 2.93 (s, 6H : ArN(CH3)2); 2.98 (dd, J = 14 y 6.5 Hz, 1H: 1H del CH2 en 4ß) ; de 3.15 a 3.30 (mt, 2H: 1H del CH2 en 3d y el otro H del CH2 en 4ß) ; 3.17 (s, 3H: NCH3) ; 3.34 (d amplia, J = 18 Hz, 1H: 1H del CH2 en 5e) ; 3.46 (mt, 1H : el otro H del CH2 en 3d) ; 4.57 (dd, J= 8 y 5.5 Hz, 1H: CH en 3a) ; de 4.75 a 4.85 (mt, 1H: CH en 2a) ; 4.80 (d amplia, J= 18 Hz, 1H: el otro H del CH2 en 5e) ; 4.87 (dd, J = 10" y 1 Hz, 1H: CH en la) ; 5.11 (d amplia, J = 5 Hz, 1H: CH en 5a) ; 5.24 (dd, J = 9 y 6.5 Hz, 1H : CH en 4a) ; 5.48 (mt, 1H: CH en 5?) 5.56 (d, J = 8 Hz, 1H: CH en 6a) ; 5.87 (q desdoblada, J = 7 y 1 Hz, 1H: CH en lß) 6.60 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4e) ; 6.52 (d, J = 10 Hz, 1H : CONH en 2); 6.92 (d, J = 8 Hz, 2H : H aromáticos en 4d) ; de 7.20 a 7.35 (mt : los 7H correspondientes a los H aromáticos en 6a - al H4 y al H5) ; 7.72 (d amplia, J = 4 Hz, 1H : el H6) ; 8.39 (d, J = 10 Hz, 1H : CONH en 1); 8.43 (d, J = 8 Hz, 1H : CONH en 6) ; 11.68 (s amplia, 1H : OH). Ejemplo 12 Se opera como en el ejemplo 1, pero a partir de 100 cm3 de acetonitrilo, de 6 g de una mezcla bruta que contenía 40 % molar de 5d-clorometil-5d, 5?-deshidro pristinamicina IE y de 2 cm3 de (S) -prolinol . La mezcla reaccionante se calienta 3 horas, luego se concentra bajo presión reducida a 45 °C (2.7 kPa) . El sólido se toma de nuevo con 200 cm3 de agua y 100 cm3 de diclorometano. La fase orgánica se decanta, luego se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra a sequedad para dar 6.2 g de producto bruto que se cromatografía sobre sílice (eluyente: diclorometano/ metanol 95/5, en volumen). Se obtiene un sólido que se agita en 30 cm3 de éter dietílico y 30 cm3 de éter de petróleo, se filtra, luego se seca a 40 °C (90 Pa) , para dar 0.67 g de 5d-[(S)-2-hidroximetilpirrolidino]metil-5d, 5?- deshidro pristinamicina IE, bajo la forma de un sólido amarillo que funde a 147 °C. Espectro de R.M.N. 2H (400 MHz, CDC13) : 0.92 (t, J = 7.5 Hz, 3H: CH3 en 2?) ; 1.01 (d muy amplia, J = 17 Hz, 1H: 1H del CH2 en 5ß) ; de 1.15 a 1.30 (mt, 2H: 1H del CH2 en 3ß y 1H del CH2 en 3?) ; 1.31 (d, J = 7 Hz, 3H : CH3 en l?) ; 1.57 (mt, 1H: wl otro H del CH2 en 3?) ; de 1.6° a 2.00 (mt : los 6H correspondientes al CH2 en 2ß y a los CH2 de la pirrolidina) ; 2.02 (mt, 1H: el otro H del CH2 en 3ß) ; 2.30 (mt, 1H: 1H del NCH2 de la pirrolidina); 2.44 (dd amplia, J = 17 y 5 Hz, 1H: el otro H del CH2 en 5ß) ; 2.62 (mt, 1H : NCH de la pirrolidina); 2.77 (d amplia, J = 12 Hz, 1H : 1H del CH2N) ; de 2.85 a 3.05 (mt, 1H: 1H del CH2 en 4ß) ; 2.94 (s, 6H: ArN(CH3)2); de 3.05 a 3.35 (mt, 5H : el otro H del NCH2 de la pirrolidina - el otro H del CH2 en 4ß - el otro H del CH2N - 1H del CH2 en 3d y 1H del CH2 en 5e) ; 3.19 (s, 3H: NCH3) 3.40 (mt, 1H: 1H del CH20) ; 3.46 (mt, 1H : el otro H del CH2 en 3d) ; 3.64 (dd, J= 11.5 y 3 Hz, 1H: el otro H del CH20) ; 4.56 (dd, J = 8 y 5.5 Hz, 1H: CH en 3a) 4.78 (mt, 1H : CH en 2a) ; 4.88 (dd, J= 10 y 1 Hz, 1H : CH en la) ; 4.94 (d amplia, J = 18 Hz, 1H : el otro H del CH2 en 5e) ; 5.12 (d, J = 5.5 Hz, 1H : CH en 5a) ; 5.24 (dd, J = 9 y 6.5 Hz, 1H: CH eñ 4a) ; 5.51 (mt, 1H: CH en 5?) ; 5.59 (d, J = 8 Hz, 1H : CH en 6a) ; 5.87 (q desdoblada, J = 7 y 1Hz, 1H : CH en lß) ; de 6.55 a 6.70 (mt, 1H : COÑH en 2); 6.59 (d, J = 8 Hz, 2H : H aromáticos en 4e) ; 6.94 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4e) ; de 7.20 a 7.40 (mt : los 7H correspondientes a los H aromáticos en 6a -al H4 y al H5) ; 7.74 (dd, J = 4 y 1.5 Hz, 1H : el H6) ; 8.41 (d, J = 10 Hz, 1H : CONH en 1); 8.49 (d, J = 8 Hz, 1H : CONH en 6); 11.68 (s amplia, 1H : OH). Ej emplo 13 Se opera como en el ejemplo 1, pero a partir de 50 cm3 de acetonitrilo, de 2 g de una mezcla bruta que contenía 40 % molar de 5d-clorometil-5d, 5?-deshidro pristinamicina IE y de 0.75 cm3 de 2- (N-metil-N-aminometil-1, 3 -dioxolano . La mezcla reaccionante se calienta 3 horas, luego se concentra bajo presión reducida a 45 °C (2.7 kPa) . El sólido se toma de nuevo con 100 cm3 de agua y 100 cm3 de dicloromentano. La fase orgánica se decanta, luego se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra a sequedad, para dar 2.0 g de sólido amarillo que se purifica por cromatografía sobre sílice (eluyente: diclorometano/ metanol 97/3, en volumen). Después de concentración de las fracciones, el sólido obtenido se seca a 40 °C (90 Pa) , para dar 0.24 g de 5d-[N- metil N- 2- (1, 3- dioxolanil) metil] aminómetil- 5d, 5?- deshidro pristinamicina IE, bajo la forma de un sólido amarillo, que funde a 149 °C. Espectro de R.M.N. 1H (400 MHz, CDC13) : 0.91 (t, J = 7.5 Hz, 3H : CH3 en 2?) ; 1.01 (d muy amplia, J= 16 Hz, 1H: 1H del CH2 en 5ß) ; de 1.15 a 1.35 (mt, 2H: 1H del CH2 en 3ß y 1H del CH2 en 3?) ; 1.30 (d, J = 7 Hz, 3H : CH3 en l?) ; 1.53 (mt, 1H: el otro H del CH2 en 3?) ; de 1.60 a 1.80 (mt : los 2H correspondientes al CH2 en 2ß) ; 1.98 (mt, 1H: el otro H del CH2 en 3ß) ; 2.28 (s, 3H: NCH3) ; 2.44 (dd amplia, J = 16 y 5 Hz, 1H : el otro H del CH2 en 5ß) ; 2.50 y 2.58 (2 dd, J = 13 y 4.5 Hz, 1H cada uno: NCH2) ; de 2.85 a 3.05 (mt, 3H: 1H del CH2 en 4ß y CH2N en 5d) ; 2.94 (s, 6H: ArN(CH3)2); de 3.10 a 3.30 (mt, 2H: el otro H del CH2 en 4ß y 1H del CH2 en 3); 3.17 (s, 3H: NCH3) ; 3.36 (d amplia, J = 18 Hz, 1H: 1H del CH2 en 5e) ; 3.44 (mt, 1H: el otro H del CH2 en 3d) ; de 3.75 a 4.00 (mt, 4H : OCH2CH20) ; 4.56 (dd, J = 8 y 5.5 Hz, 1H: CH en 3a) ; 4.76 (mt, 1H: CH en 2a) ; 4.83 (d amplia, J = 18 Hz, 1H : el otro H del CH2 en 5e) ; 4.88 (dd, J= 10 y 1 Hz, 1H: CH en la) ; 4.97 (t, J = 4.5 Hz, 1H : OCHO); 5.11 (d, J = 5.5 Hz, 1H : CH en 5a) ; 5.21 (dd, J = 9 y 6 Hz, 1H: CH en 4a) ; 5.48 (mt, 1H: CH en 5?) ; 5.57 (d, J = 8 Hz, 1H: CH en 6a) ; 5.87 (q desdoblada, J = 7 y 1 Hz, 1H: CH en lß) ; 6.57 (d, J = 9 Hz, 1H: CONH en 2); 6.62 (d, J = 8 Hz, 2H : H aromáticos en 4e) ; 6.93 (d, J = 8 Hz, 2H : H aromáticos en 4d) ; de 7.20 a 7.40 (mt : los 7H correspondientes a los H aromáticos en 6a - al H4 y al H5) ;" 7.72 (dd, J= 4 y 1 Hz, 1H: el H6) ; 8.39 (d, J = Hz, 1H . CONH en 1); 8.44 (d, J = 8 Hz, 1H CONH en 6) ; 11.67 (s amplia, 1H : OH). Ejemplo 14 Se opera como en el ejemplo 1, pero a partir de 100 cm3 de acetonitrilo, de 10 g de una mezcla bruta que contenía 33 % molar de 5d-clorometil-5d, 5?- deshidro pristinamicina IE y de 3.5 g de 4 -piperidin etanol. La mezcla reaccionante se calienta 2 horas, luego se concentra bajo presión reducida a 45 °C (2.7 kPa) . El sólido obtenido se toma de nuevo con 50 cm3 de agua y 50 cm3 de diclorometano. La fase orgánica se decanta, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra a sequedad, para dar 6.2 g de sólido marrón que se purifica sobre sílice C8 10 µm (eluyente: agua- acetonitrilo 70/30 en volumen, que contenía 0.1 % de ácido trifluoroacético) . Las fracciones que contenían el producto esperado, se conjuntan, el acetonitrilo se elimina a 40 °C, bajo presión reducida (2.7 kPa) , y el pH de la fase acuosa residual se ajusta a 7- 8 por adición de agua saturada de bicarbonato de sodio. La fase acuosa se extrae 2 veces con 50 cm3 de diclorometano. Las fases orgánicas se conjuntan, luego se secan sobre sulfato de sodio, se filtran, y se concentran a sequedad. El sólido obtenido, se agita en 25 cm3 de éter dietílico, se filtra, se lava con 10 cm3 de éter diisopropílico, luego se seca a 40 °C (90 Pa) , para dar 0.70 g de 5d-[4- (2 -hidroxietil) piperidino] metil- 5d, 5?- deshidro pristinamicina IE, bajo la forma de un sólido blanco que funde a 240 °C. Espectro de R.M.N. 1H (500 MHz, CDC13) : 0.93 (t, J = 7.5 Hz, 3H : CH3 en 2?) ; 1.10 (d muy amplia, J = 16.5 Hz, 1H -. 1H del CH2 en 5ß) ; de 1.15 a 1.35 (mt, 2H : 1H del CH2 en 3ß y 1H del CH2 en 3?) ; de 1.15 a 1.80 (mt, 5H : CH2 de la piperidina y CH de la piperidina); 1.32 (d, J = 7 Hz, 3H : CH3 en l?) ; de 1.45 a 1.60 (mt, 1H: el otro H del CH2 en 3?) ; 1.51 (q, J = 7 Hz, 2H: CH, del hidroxilo); de 1.60 a 1.80 (mt, 2H : CH2 en 2]); 1.84 (t amplia, J = 11 Hz, 2H - H axiales de los NCH2 de la piperidina); 2.00 (mt, 1H : el otro H del CH2 en 3ß) ; 2.49 (dd amplia, J = 16.5 y 5.5 Hz, 1H: el otro H del CH2 en 5ß) ; de 2.75 a 2.90 (mt, 4H : CHN y H ecuatoriales de los NCH2 de la piperidina); 2.95 (s, 6H: ArN(CH3)2); 2.99 (dd, J = 14 y 6.5 Hz, 1H: 1H del CH2 en 4ß) de 3.15 a 3.35 (mt, 2H: el otro H del CH2 en 4ß y 1H del CH2 en 3d) ; 3.18 (s, 3H: NCH3) ; 3.35 (d amplia, J = 17.5 Hz, 1H : 1H del CH2 en 5e) ; 3.47 (mt, 1H : el otro 1H del CH2 en 3d) ; 3.70 (t, J = 7 Hz, 2H : CH20) ; 4.59 (dd, J= 8.5 y 6 Hz, 1H : CH en 3a) ; 4.78 (mt, 1H : CH en 2a) ; 4.83 (d amplia, J = 17.5 Hz, 1H : el otro H del CH2 en 5e) ; 4.87 (d amplia, J = 10 Hz, 1H : CH en la) ; 5.12 (d, J= 5.5 Hz, 1H : CH en 5a) ; 5.24 (dd, J = 8 y 6.5 Hz, 1H : CH en 4a) ; 5.48 (mt, 1H: CH en 5?) ; 5.54 (d, J = 7.5 Hz, 1H: CH en 6a) ; 5.89 (q, J = 7 Hz, 1H: CH en lß) ; de 6.55 a 6.65 (mt, 1H : CONH en 2); 6.59 (d, J = 8 Hz, 2H : H aromáticos en 4e) ; 6.92 (d, J = 8 Hz, 2H : H aromáticos en 4d) ; de 7.25 a 7.40 (mt : los 7H correspondientes a los H aromáticos en 6a - al H4 y al H5) ; 7.73 (d amplia, J = 4 Hz, 1H : el Hg) ; 8.39 (d, J = 10 Hz, 1H : CONH en 1); 8.43 (d, J = 7.5 Hz, 1H CONH en 6) ; 11.67 (s amplia, 1H :OH) . Ejemplo 15 Se opera como en el ejemplo 1, pero a partir de 100 cm3 de acetonitrilo, de 7 g de una mezcla bruta que contenía 33 % molar de 5d-clorometil 5d, 5?-deshidro pristinamicina IE y de 1.25 cm3 de 1- (2 -piridil) piperazina. La mezcla reaccionante se calienta 2 horas a 60 °C, luego se concentra bajo presión reducida a 45 °C (2.7 kPa) . El sólido se toma de nuevo con 50 cm3 de agua y 100 cm3 de diclorometano. La fase acuosa se extrae de nuevo con 30 cm3 de diclorometano. Las fases orgánicas se conjuntan, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran a sequedad para dar 7.6 g de un sólido beige que se purifica por medio de dos cromatografías instantáneas sucesivas sobre sílice (eluyente: diclorometano/ metanol 95/5, luego 98/2 en volumen) . Se obtiene así un sólido que se agita en 60 cm3 de éter dietílico, se filtra y se seca a 40 °C (90 Pa) para dar 1.5 g de 5d-[4- (2-piridil) piperazin- 1- il] metil 5d, 5?- deshidro pristinamicina IE, bajo la forma de un polvo beige, que funde a 148 °C. Espectro de R.M.N. H (400 MHz, CDC13) : 0.91 (t, J = 7.5 Hz, 3H: CH3 en 2?) ; 1.06 (d muy amplia, J = 16 Hz, 1H : 1H del CH2 en 5ß) ; 1.22 (mt, 2H : 1H del CH2 en 3ß y 1 H del CH2 en 3?) ; 1.32 (d, J = 7 Hz, 3H : CH3 en l?) ; 1.55 (mt, 1H: el otro H del CH2 en 3?) ; de 1.60 a 1.80 (mt : los 2H correspondientes al CH2 en 2ß) ; 1.98 (mt, 1H: el otro H del CH2 en 3ß) ; de 2.40 a 2.55 (mt, 5H: el otro H del CH2 en 5ß y CH2N de la piperazina); 2.90 (s, 2H : CH2N) ; 2.95 (s, 6H: ArN(CH3)2); 2.98 (dd, J = 14 y 6.5 Hz, 1H: 1H del CH2 en 4ß) ; de 3.10 a 3.30 (mt, 2H: 1H del CH2 en 3d y el otro H del CH2 en 4ß) ; 3.18 (s, 3H: NCH3) ; 3.36 (d amplia, J = 18 Hz, 1H: 1H del CH2 en 5e) ; de 3.40 a 3.65 (mt, 5H: el otro H del CH2 en 3d y CH2NAr de la piperazina); 4.60 (dd, J = 8 y 5.5 Hz, 1H : CH en 3a) ; 4.78 (mt, 1H : CH en 2a) ; 4.88 (d amplia, J = 18 Hz, 1H : el otro H del CH2 en 5e) ; 4.88 (dd, J = 10 y 1 Hz, 1H: CH en la) ; 5.12 (d amplia, J = 5.5 Hz, 1H : CH en 5a) ; 5.24 (dd, J = 9 y 6.5 Hz, 1H : CH en 4a) ; 5.51 (mt, 1H: CH en 5?) ; 5.54 (d, J= 8.5 Hz, 1H: CH en 6a) ; 5.88 (q desdoblada, J = 7 y 1 Hz, 1H : CH en lß) ; de 6.50 a 6.70 (mt, 3H : CONH en 2 -H en 3 de la piridina y H en 5 de la piridina) ; 6.60 (d, J= 8 Hz, 2H : H aromáticos en 4e) ; 6.92 (d, J = 8 Hz, 2H : H aromáticos en 4d) de 7.20 a 7.40 (mt - los 7H correspondientes a los H aromáticos en 6a - al H4 y al H5) ; 7.46 (t desdoblada, J = 8 y 2 Hz, 1H : H en 4 de la piridina); 7.73 (dd, J = 4 y 1.5 Hz, 1H : el H6) ; 8.18 (dd, J = 5 y 2 Hz, 1H: H en 6 de la piridina); 8.40 (d, J = 10 Hz, 1H : CONH en 1); 8.48 (d, J = 8.5 Hz, 1H : CONH en 6); 11.67 (S, 1H : OH) . Ejemplo 16 Operando como en el ejemplo 1, a partir de 30 cm3 de acetonitrilo, de 3 g de una mezcla bruta que contenía 33 % molar de 5d- clorometil-5d, 5?-deshidro pristinamicina IE, y de 1.4 cm3 de N-benciletanolamina. La mezcla reaccionante se calienta 8 horas a reflujo, luego se concentra bajo presión reducida a 45 °C (2.7 kPa) . El sólido se toma de nuevo con 50 cm3 de agua y 10 cm3 de ácido clorhídrico 2N. La fase acuosa se extrae 2 veces con 100 cm3 de acetato de etilo y 2 veces con 100 cm3 de éter dietílico, luego se le añade 2 g de bicarbonato de sodio. El precipitado blanco que aparece, se filtra, luego se toma de nuevo con 50 cm3 de diclorometano. La solución obtenida se lava sucesivamente 3 veces con 50 cm3 de agua y 3 veces con 50 cm3 de agua saturada con cloruro de sodio, luego se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad, para dar 2 g de producto blanco que se purifican por cromatografía sobre sílice (eluyente: gradiente diclorometano/ metanol 99/1 a 96/ 4 en volumen) . Se obtiene así un sólido que se agita en 60 cm3 de éter dietílico, se filtra y se seca a 40 °C (90 Pa) , para dar 0.68 g de 5d-[N-bencil N- 2 -hidroxietil) ]aminometil- 5d, 5?-deshidro pristinamicina IE, bajo la forma de un sólido que funde a 148 °C. A este sólido disuelto en 10 cm3 de acetato de etilo, se añade 0.063 g de ácido metansulfónico. La mezcla obtenida se agita 1 hora, luego se diluye con 10 cm3 de éter dietílico. Después de una noche bajo agitación, el precipitado se filtra, se lava 2 veces con 5 cm3 de éter dietílico, luego se seca bajo presión reducida, a 20 °C (90 Pa) , sobre pentóxido de fósforo. Se obtiene así 0.5 g de metansulfonato de 5d-[N-bencil N- (2- hidroxietil) ]aminometil- 5d, 5?-deshidro pristinamicina IE, bajo la forma de cristales blancos que funden a 165 °C. Espectro de R.M.N. XH (400 MHz, CDC13) : De 0.85 a 1.05 (mt, 1H: 1H del CH2 en 5ß) ; 0.91 (t, J = 7.5 Hz, 3H : CH3 en 2?) ; de 1.10 a 1.35 (mt, 2H : 1H del CH2 en 3ß y 1H del CH2 en 3?) ; 1.30 (d, J = 7 Hz, 3H : CH3 en l?) ; 1.56 (mt, 1H: el otro H del CH2 en 3?) ; 1.65 y 1.72 (2 mts, 1H cada uno: CH2 en 2ß) ; 2.02 (mt, 1H el otro H del CH2 en 3ß) ; 2.44 (d muy amplia, J = 16 Hz, 1H : el otro H del CH2 en 5ß) ; 2.84 (s, 3H : S02CH3) ; de 2.90 a 3.30 (mt, 2H: NCH2);de 2.95 a 3.05 (mt, 1H: 1H del CH2 en 4ß) ; 2.98 (s amplia, 6H: ArN (CH3) 2) ;de 3.10 a 3.25 (mt, 2H: 1H del CH2 en 3d y el otro H del CH2 en 4ß) ; 3.18 (s, 3H : NCH3) ; de 3.35 a 4.00 (2 mfs extendidas, 2H en totalidad : CH2N) ; de 3.40 a 3.55 (mt, 2H : 1H del CH2 en 5e y el otro H del CH2 en 3d) ; 3.90 (s muy amplia, 2H : CH20) ; 4.40 y 4.54 (2 mts, 1H cada uno: ArCH2N) ; 4.54 (mt, 1H: CH en 3a) ; 4.76 (mt, 1H: CH en 2a) ; de 4.85 a 4.95 (mt, 1H : el otro H del CH2 en 5e) ; 4.87 (d amplia, J = 10 Hz, 1H: CH en la) 5.13 (d amplia, J = 5 Hz, 1H : CH en 5a) ; 5.18 (dd, J = 9.5 y 5.5 Hz, 1H : CH en 4a) ; 5.66 (mt, 1H: CH en 6a) ; de 5.80 a 5.95 (mf, 1H: CH en 5?) ; 5.86 (q amplia, J = 7 Hz, 1H : CH en lß) ; 6.53 (d, J = 9 Hz, 1H : CONH en 2); de 6.55 a 6.95 (mf extendida, 2H : H aromáticos en 4e) ; 6.98 (mf, 2H : H aromáticos en 4d) ; de 7.20 a 7.55 (mt : los 12H correspondientes a los H aromáticos en 6a - a los H aromáticos del bencilo - al H4 y al H5) ; 7.73 (mf, 1H : el H6) ; 8.34 (d, J = 10 Hz, 1H - CONH en 1) ; 8.72 (mf extendida, 1H: CONH en 6); de 9.60 a 10.50 (mf muy extendida, 1H : OH del metansulfonato) ; 11.64 (s, 1H : OH). Ejemplo 17 Se opera como en el ejemplo 1, pero a partir de 80 cm3 de acetonitrilo, de 8 g de una mezcla bruta que contenía 33 % molar de 5d-clorometil-5d, 5?-deshidro pristinamicina IE y de 1.48 g de N-etiloxicarbonilpiperazina. La mezcla reaccionante se calienta a reflujo 3 horas, luego se concentra bajo presión reducida a 45 °C (2.7 kPa) . El sólido se toma de nuevo con 200 cm3 de diclorometano. La solución obtenida se lava 2 veces con 100 cm3 de agua, se decanta, luego se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad, para dar 7.4 g de un sólido verde que se purifica por medio de dos cromatografías instantáneas sobre silicio (eluyente: diclorometano/ metanol 95/5, luego 98/2 en volumen) , luego por medio de dos cromatografías CLHP preparativas sobre 500 g de sílice 20- 45 µm (eluyente: diclorometano/etanol 98/2 y 99/1) y finalmente por CLHP preparativa sobre 450 g de sílice C8 10 µm (eluyente: agua-acetonitrilo 60/40 en volumen que contenía 0.1 % de ácido trifluoroacético) . Las fracciones que contenían el producto esperado se conjuntan, el acetonitrilo se elimina a 40 CC bajo presión reducida (2.7 kPa) y el pH de la fase acuosa, se ajusta a 7 por adición de agua saturada con bicarbonato de sodio. El precipitado que apareció se filtra, se lava con 30 cm3 de agua, se enjuaga 2 veces con 30 cm3 de éter diisopropílico, luego se seca a 40 °C (90 Pa) , para dar 0.36 g de 5d-[4-etiloxicarbonillpiperazin-l-il]metil-5d, 5?-deshidro pristinamicina IE, bajo la forma de un polvo blanco que funde hacia 165 °C. Espectro de R.M.N. jH (400 MHz, CDC13) : 0.91 (t, J = 7.5 Hz, 3H: CH3 en 2?) ; 1.06 (d muy amplia, J = 16 Hz, 1H: 1H del CH2 en 5ß) ; de 1.15 a 1.35 (mt, 2H: 1H del CH2 en 3ß y 1H del CH2 en 3?) ; 1.25 (t, J = 7.5 Hz, 3H: CH3 del etilo); 1.31 (d, J = 7 Hz, 3H: CH3 en I?) ; 1.55 (mt, 1H: el otro H del CH2 en 3?) ; de 1.60 a 1.80 (mt : los 2H correspondientes al CH2 en 2ß) ; 1.98 (mt, 1H: el otro H del CH2 en 3ß) ; de 2.15 a 2.60 (mf extendida, 4H : CH2N de la piperazina); 2.46 (dd, J = 16 y 5.5 Hz, 1H : el otro H del CH2 en 5ß) ; de 2.85 a 3.05 (mt, 3H : CH2N y 1H del CH2 en 4ß) ; 2.93 (s, 6H : ArN(CH3)2); de 3.15 a 3.30 (mt, 2H: 1H del CH2 en 3d y el otro H del CH2 en 4ß) ; 3.17 (s, 3H: NCH3) ; de 3.30 a 3.75 (mf extendida, 4H : CH2NC0 de la piperazina); 3.34 (d amplia, J= 18 Hz, 1H: 1H del CH2 en 5e) ; 3.46 (mt, 1H : el otro H del CH2 en 3d) ; 4.13 (q, J= 7.5 Hz, 2H: C00CH3) ; 4.57 (dd, J = 8 y 5.5 Hz, 1H : CH en 3a) ; 4.77 (mt, 1H : CH en 2a) ; 4.83 (d amplia, J = 18 Hz, 1H : el otro H del CH2 en 5e) ; 4.87 (dd, J = 10 y 1 Hz, 1H: CH en la) ; 5.11 (d amplia, J = 5.5 Hz, 1H: CH en 5a) ; 5.21 (dd, J = 9 y 6.5 Hz, 1H : CH en 4a) ; de 5.50 a 5.60 (mt, 1H : CH en 5?) ; 5.53 (d, J = 7.5 Hz, 1H : CH en 6a) ; 5.88 (q desdoblada, J = 7 y 1 Hz, 1H : CH en lß) ; de 6.50 a 6.60 (mt, 1H : CONH en 2); 6.58 (d, J = 8 Hz, 2H : H aromáticos en 4e) ; 6.90 (d, J = 8 Hz, 2H : H aromáticos en 4d) ; de 7.20 a 7.40 (mt : los 7H correspondientes a los H aromáticos en 6a - al H y al H5) ; 7.72 (dd, J= 4 y 1.5 Hz, 1H : el H6) ; 8.38 (d, J = 10 Hz, 1H : CONH en 1); 8.51 (d, J = 7.5 Hz, 1H CONH en 6) ; 11.66 (s, 1H~: OH) . Ejemplo 18 Se opera como en el ejemplo 1, pero a partir de 30 cm3 de acetonitrilo, de 3 g de una mezcla bruta que contenía 33 % molar de 5d-clorometil-5d, 5?-deshidro pristinamicina IE y de 1.8 g de 1- (2-furoil) piperazina. La mezcla reaccionante se calienta a reflujo 24 horas, luego se concentra bajo presión reducida a 45 °C (2.7 kPa) . El sólido obtenido se toma de nuevo con 50 cm3 de agua y 10 cm3 de ácido clorhídrico 2N. La solución obtenida se extrae 3 veces con 100 cm3 de acetato de etilo y 2 veces con 100 cm3 de éter dietílico, luego se le adiciona 2 g de bicarbonato de sodio. El precipitado blanco que aparece se filtra, se lava 6 veces con 20 cm3 de agua, luego se disuelve en 80 cm3 de diclorometano. La solución obtenida se lava 3 veces con 50 cm3 de agua y 2 veces con 50 cm3 saturada con cloruro de sodio, luego se concentra a sequedad, para dar 2.15 g de sólido que se cromatografía sobre sílice (eluyente: gradiente diclorometano/etanol 100/0 a 97/3 en volumen) . Se obtiene un sólido que se toma de nuevo con 80 cm3 de éter dietílico, se filtra, se enjuaga 3 veces con 10 cm3 de éter dietílico, luego se seca a 40 °C (90 Pa) , para dar 0.73 g de 5d-[4- (2-furoil) piperazin- 1- il]metil-5d, 5?-deshidro pristinamicina IE, bajo la forma de cristales blanco turbio que funden hacia 148 °C. Espectro de R.M.N. 1H (400 MHz, CDC13) : 0.91 (t, J = 7.5 Hz, 3H: CH3 en 2?) ; 1.08 (d muy amplia, J = 16 Hz, 1H : 1H del CH2 en 5ß) ; 1.25 (mt, 2H : 1H del CH2 en 3ß y 1H del CH2 en 3?) ; 1.30 (d, J = 7 Hz, 3H: CH3 en l?) ; 1.56 (mt, 1H: el otro H del CH2 en 3?) ; de 1.60 a 1.80 (mt : los 2H correspondientes al CH2 en 2ß) ; 2.00 (mt, 1H el otro H del CH2 en 3ß) ; de 2.25 a 2.55 (mf extendida, 4H: los 2 CH2N de la piperazina); 2.46 (dd, J = 16 y 5 Hz, 1H : el otro H del CH2 en 5ß) ; 2.88 (s, 2H : CH2N) ; 2.93 (s, 6H : ArN(CH3)2); 2.98 (dd, J = 14 y 6.5 Hz, 1H: 1H del CH2 en 4ß) ; de 3.15 a 3.30 (mt, 2H: 1H del CH2 en 3d y el otro H del CH2 en 4ß) ; 3.19 (s, 3H : NCH3) ; 3.34 (d amplia, J= 18 Hz, 1H : 1H del CH2 en 5e) ; 3.46 (mt, 1H : el otro H del CH2 en 3d) ; de 3.50 a 4.10 (mf muy extendida, 4H : los 2 CH2NC0 de la piperazina); 4.58 (dd, J = 8 y 5.5 Hz, 1H: CH en 3a) ; 4.77 (mt, 1H: CH en 2a) ; 4.84 (d amplia, J= 18 Hz, 1H el otro H del CH2 en 5e) ; 4.87 (dd, J = 10 y 1 Hz, 1H : CH en la) ; 5.12 (d amplia, J= 5.5 Hz, 1H: CH en 5a) ; 5.24 (dd, J = 9.5 y 6.5 Hz, 1H : CH en 4a) ; 5.50 (mt, 1H: CH en 5?) ; 5.53 (d, J = 8 Hz, 1H : CH en 6a) ; 5.87 (q desdoblada, J = 7 y 1 Hz, 1H: CH en lß) ; 6.46 (dd, J = 3 y 2 Hz, 1H: H en 4 del furano); de 6.55 a 6.65 (mt, 1H: CONH en 2); 6.58 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4e) ; 6.92 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4d) ; 6.98 (dd, J = 3 Hz, 1H : H en 3 del furano); de 7.20 a 7.40 (mt : los 7H correspondientes a los H aromáticos en 6a - al H4 y al H5) ; 7.48 (dd, J = 2 Hz, 1H: H en 5 del furano); 7.73 (dd, J = 4 y 1.5 Hz, 1H : el Hs) ; 8.41 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 1); 8.53 (d, J = 8 Hz, 1H : CONH en 6); 11.67 (s amplia, 1H : OH). Ejemplo 19 Se opera como en el ejemplo 1, a partir de 60 cm3 de acetonitrilo, de 6 g de una mezcla bruta que contenía 33 % molar de 5d-clorometil-5d, 5?-deshidro pristinamicina IE y de 4.1 cm3 de N' -bencil N, N- dimetiletilendiamina . La mezcla reaccionante se calienta a reflujo 15 horas, luego se concentra a sequedad bajo presión reducida a 45 °C (2.7 kPa) . El sólido obtenido se toma de nuevo con 100 cm3 de agua y con una solución de ácido clorhídrico 2N, de forma de obtener un pH de 1. La fase acuosa se extrae 2 veces con 100 cm3 de éter dietílico y 2 veces con 100 cm3 de acetato de etilo, se ajusta a pH 7 por adición de agua saturada con bicarbonato de sodio, luego se extrae 2 veces con 100 cm3 de diclorometano. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra a sequedad bajo presión reducida para dar 7.4 g de sólido que se cromatografía sobre sílice (eluyente: diclorometano/ metanol 98/2 en volumen) . Se obtiene un sólido que se agita en 50 cm3 de éter, luego se filtra y seca para dar 0.64 g de un sólido blanco que se toma de nuevo con 20 cm3 de agua y con una solución de ácido clorhídrico, de manera de obtener un pH de 1. Se extrae 2 veces con 20 cm3 de éter dietílico. A la fase acuosa se añade una solución saturada de bicarbonato de sodio y el precipitado se filtra y seca a 20 °C (90 Pa) sobre P205, para dar 0.14 g de 5d-bencil-N- (2 -dimetilaminoetil) aminometil-5d, 5?-deshidro pristinamicina IE, bajo la forma de un polvo blanco que funde a 182 °C. Espectro de R.M.N. 1H (400 MHz, CDCl3) : 0.92 (t, J = 7.5 Hz, 3H : CH3 en 2?) ; 1.06 (d muy amplia, J = 16 Hz, 1H : 1H del CH2 en 5ß) ; de 1.20 a 1.35 (mt, 2H : 1H del CH2 en 3ß y 1H del CH2 en 3?) ; 1.29 (d, J = 7 Hz, 3H: CH3 en l?) ; de 1.50 a 1.85 (mt : los 3H correspondientes al otro H del CH2 en 3? y al CH2 en 2ß) ; 2.02 (mt, 1H el otro H del CH2 en 3ß) ; 2.33 (mf, 6H: los 2 NCH3 de la dimetilamina); 2.43 (dd amplia, J = 16 y 5 Hz, 1H: el otro H del CH2 en 5ß) ; 2.59 (mf, 4H: NCH2CH2N) ; de 2.85 a 3.05 (mt, 1H: 1H del CH2 en 4ß) ; 2.91 (s, 6H: ArN(CH3)2); 3.00 (s, 2H : CH2N) ; de 3.15 a 3.30 (mt, 2H: 1H del CH2 en 3d y el otro H del CH2 en 4ß) ; 3.17 (s, 3H: NCH3) ; 3.33 (d amplia, J = 18 Hz, 1H: 1H del CH2 en 5e) ; 3.46 (mt, 1H: el otro H del CH2 en 3d) ; 3.55 (s, 2H : ArCH2N) ; 4.57 (dd, J = 8 y 6 Hz, 1H : CH en 3a) ; 4.78 (mt, 1H: CH en 2a) ; 4.87 (d amplia, J= 18 Hz, 1H : el otro H del CH2 en 5e) ; 4.87 (dd, J = 10 y 1 Hz, 1H: CH en la) ; 5.13 (d amplia, J = 5 Hz, 1H : CH en 5a) ; 5.24 (dd, J = 10 y 6 Hz, 1H: CH en 4a) ; 5.46 (d, J = 8 Hz, 1H: CH en 6a) ; 5.55 (mt, 1H: CH en 5?) ; 5.85 (q desdoblada, J = 7 y 1 Hz, 1H: CH en lß) ; 6.54 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4e) ; 6.57 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 2) ; 6.88 (d, J = 8 Hz, 2H : H aromáticos en 4d) ; de 7.15 a 7.40 (mt : los 7H correspondientes a los H aromáticos en 6a - al H4 y al H5) ; 7.71 (dd, J = 4 y 1.5 Hz, 1H : el H6) ; 8.38 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 1); 8.53 (d, J = 8 Hz, 1H: CONH en 6) ; 11.66 (mf, 1H: OH) . Ejemplo 20 Se opera como en el ejemplo 1, pero a partir de 100 cm3 de acetonitrilo, de 20 g de una mezcla bruta que contenía 33 % molar de 5d-clorometil-5d, 5?-deshidro pristinamicina IE y de 4.5 g de clorhidrato de 4 -fenil-1, 2, 3 , 6- tetrahidropiridina y de 3.25 cm3 de trietilamina. La mezcla reaccionante se calienta a reflujo 1.5 horas, luego se concentra a sequedad, bajo presión reducida a 45 °C (2.7 kPa) . El sólido obtenido se toma de nuevo con 100 cm3 de agua, luego se filtra, se lava con 20 cm3 de agua y se seca bajo presión reducida, para dar 26 g de sólido. Este sólido se purifica por cromatografía sobre sílice (eluyente; diclorometano/metanol 97/3 en volumen) , luego por CLHP preparativa sobre 450 g de sílice C8 10 µm (eluyente: agua- acetonitrilo 65/35 en volumen que contenía 0.1 % de ácido trifluoroacético) . Las fracciones que contenían el producto esperado se conjuntan, se elimina el acetonitrilo^a 40 °C, bajo presión reducida (2.7 kPa) y el pH de la solución acuosa se ajusta a 7-8 por adición de agua saturada con bicarbonato de sodio. El precipitado que aparece se filtra, se lava con 20 cm3 de agua y se seca bajo presión reducida a 40 °C (90 Pa) , para dar 0.47 g de 5d-[l- (4-fenil) -1, 2, 3 , 6-tetrahidropiridil] metil- 5d, 5?- deshidro pristinamicina IE, bajo la forma de un sólido blanco que funde a 154 °C. Espectro de R.M.N. XH (400 MHz, CDC13) : 0.92 (t, J = 7.5 Hz, 3H: CH3 en 2?) ; de 1.00 a 1.15 (mf extendida, 1H: 1H del CH2 en 5ß) ; 1.22 (mt, 2H: 1H del CH2 en 3ß y 1H del CH2 en 3?) ; 1.32 (d, J = 7 Hz, 3H : CH3 en l?) ; 1.54 (mt, 1H: el otro H del CH2 en 3?) , de 1.60 a 1.85 (mt : los 2H correspondientes al CH2 en 2ß) ; 1.99 (mt, 1H : el otro H del CH2 en 3ß) ; de 2.40 a 2.80 (mt, 5H: NCH2CH2 de la 1,2,3,6- tetrahidropiridina y el otro H del CH2 en 5ß) ; de 2.90 a 3.30 (mt, 7H : CH2N -CH2 en 4ß - NCH2 de la 1, 2 , 3 , 6-tetrahidropiridina y 1H del CH2 en 3d) ; 2.95 (s, 6H ArN(CH3)2); 3.17 (s, 3H : NCH3) ; de 3.35 a 3.55 (mt, 2H: 1H del CH2 en 5e y el otro H del CH2 en 3d) ; 4.57 (dd, J = 8 y 5.5 Hz, 1H : CH en 3a) ; 4.77 (mt , 1H : CH en 2a) ; de 4.80 a 4.95 (mt, 1H: el otro H del CH2 en 5e) ; 4.87 (dd, J = 10 y 1 Hz, 1H : CH en la) ; 5.14 (d, J = 5.5 Hz, 1H : CH en 5a) ; 5.22 (mt, 1H : CH en 4a) ; de 5.50 a 5.65 (mf, 1H: CH en 5?) ; 5.57 (d, J = 8 Hz, 1H: CH en 6a) ; 5.88 (q desdoblada, J = 7 y 1 Hz, 1H: CH en lß) ; 6.06 (mt, 1H : CH= de la 1,2,3,6- tetrahidropiridina); 6.56 (d, J = 9 Hz, 1H: CONH en 2); 6.60 (d, J = 8 Hz, 2H : H aromáticos en 4e) ; 6.93 (d, J= 8 Hz, 2H : H aromáticos en 4d) ; de 7.20 a 7.45 (mt : los 12H correspondientes a los H aromáticos en 6a - a los H aromáticos del fenilo - al H4 y al H5) ; 7.73 (dd, J = 4 y 1 Hz, 1H : el H6) ; 8.39 (d, J = 10 Hz, 1H : CONH en 1); 8.49 (mf, 1H : CONH en 6); 11.66 (s, 1H : OH). Ejemplo 21 Se opera como en el ejemplo 1, pero a partir de 30 cm3 de acetonitrilo, de 3 g de una mezcla bruta que contenía 33 % molar de 5d-clorometil-5d, 5?-deshidro pristinamicina IE y de 1.9 g de 4- bencil- 4- hidroxi-piperidina. La mezcla reaccionante se calienta a reflujo durante 20 horas, luego se concentra a sequedad bajo presión reducida a 45 °C (2.7 kPa) . El sólido obtenido se toma de nuevo con 50 cm3 de agua y 10 cm3 de ácido clorhídrico 2N. La solución obtenida se extrae sucesivamente 4 veces con 50 cm3 de acetato de etilo y 2 veces con 50 cm3 de éter dietílico, se ajusta a pH 7-8 por adición de 2 g de bicarbonato de sodio, luego se extrae 3 veces con 100 cm3 de diclorometano. La fase orgánica se decanta, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y concentra a sequedad a 45 °C bajo presión reducida (2.7 kPa) para dar 2.6 g de sólido que se cromatografía sobre sílice (eluyente: gradiente de diclorometano/metanol 99.5/0.5, luego 90/10 en volumen) . Se obtiene un sólido que se agita en 50 cm3 de éter diisopropílico, luego se filtra y seca bajo presión reducida a 40 °C (90 Pa) para dar 0.2 g de 5d- (4-bencil- 4- hidroxi- piperidinometil) - 5d, 5?- deshidro pristinamicina IE, bajo la forma de cristales blanco turbio que funde a 172 °C. Espectro de R.M.N. 2H (400 MHz, CDC13) : 0.92 (t, J = 7.5 Hz, 3H : CH3 en 2?) ; 1.03 (d muy amplia, J = 16 Hz, 1H: 1H del CH2 en 5ß) ; de 1.15 a 1.35 (mt, 2H: 1H del CH2 en 3ß y 1H del CH2 en 3?) ; 1.30 (d, J = 7 Hz, 3H: CH3 en ly) ; de 1.50 a 1.90 (mt : los 3H correspondientes al otro H del CH2 en 3? y al CH2 en 2ß) ; de 1.50 a 1.90 - de 2.10 a 2.35 y de 2.50 a 2.65 (3 series de mt : los 10 H correspondientes a los NCH2CH2 de la piperidina y CH2Ar) ; 2.00 (mt, 1H : el otro H del CH2 en 3ß) ; 2.45 (mt, 1H : el otro H del CH2 en 5ß) ; de 2.75 a 3.05 (mt, 3H: CH2N y 1H del CH2 en 4ß) ; 2.93 (s, 6H: ArN(CH3)2); de 3.15 a 3.30 (mt, 2H: el otro H del CH2 en 4ß y 1H del CH2 en 3d) ; 3.18 (s, 3H: NCH3) ; 3.30 (d amplia, J = 1 8 Hz, 1H : 1H del CH2 en 5e) ; 3.47 (mt, 1H : el otro H del CH2 en 3d) ; 4.58 (dd, J= 8 y 5.5 Hz, 1H : CH en 3a) ; 4.78 (mt,lH: CH en 2a) ; de 4.80 a 4.90 (mt, 1H: el otro H del CH2 en 5e) ; 4.87 (d amplia, J= 10 Hz, 1H: CH en la) ; 5.11 (d amplia, J = 5.5 Hz, 1H: CH en 5a) ; 5.22 (dd, J= 9 y 7 Hz, 1H: CH en 4a) ; 5.47 (mt, 1H: CH "en 5?) ; 5.54 (d, J= 8 Hz, 1H: CH en 6a) ; 5.87 (q amplia, J = 7 Hz, 1H : CH en lß) ; de 6.55 a 6.65 (mt, 1H : CONH en 2); 6.58 (d, J = 8 Hz, 2H : H aromáticos en 4a) ; 6.91 (d, J = 8 Hz, 2H : H aromáticos en 4e) ; de 7.10 a 7.40 (mt : los 12H correspondientes a los H aromáticos en 6a - a los H aromáticos del fenilo - al H y al H5) ; 7.72 (d amplia, J = 4 Hz, 1H : el H6) ; 8.39 (d, J= 10 Hz, 1H: CONH en 1); 8.46 (d, J= 8 Hz, 1H: CONH en 6); 11.67 (s, 1H : OH). Ejemplo 22 Se opera como en el ejemplo 1, pero a partir de 30 cm3 de acetonitrilo, de 3 g de una mezcla bruta que contenía 33 % molar de 5d-clorometil-5d, 5?- deshidro pristinamicina IE y de (5dR) -5d-metilen-5?-cloro pristinamicina IE (en proporción de 33/67) y de 1.25 g de N-alil-ciclopentilamina. La mezcla reaccionante se calienta a reflujo durante 28 horas, luego se concentra a sequedad bajo presión reducida a 45 °C (2.7 kPa) . El sólidd obtenido se toma de nuevo con 50 cm3 de agua y 10 cm3 de ácido clorhídrico 2N. La solución obtenida se extrae sucesivamente 4 veces con 50 cm3 de acetato de etilo y 2 veces con 50 cm3 de éter dietílico, luego se ajusta a pH 8 por adición de 2 g de bicarbonato de sodio. El precipitado que aparece se filtra, se lava con agua para eliminar las sales minerales restantes eventualmente, luego se disuelve en 50 cm3 de diclorometano. La solución resultante se lava 4 veces con 50 cm3 de agua y 2 veces con 50 cm3 de agua saturada de cloruro de sodio, luego se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra a sequedad a 45 °C, bajo presión reducida (2.7 kPa) . Se obtiene así 2.3 g de sólido que se cromatografía sobre sílice (eluyente: gradiente diclorometano/metanol 100/0 luego 98/2 en volumen) . Se obtiene un sólido que se agita en 50 cm3 de éter diisopropílico, se filtra, se lava 3 veces con 10 cm3 de éter diisopropílico, luego se seca bajo presión reducida a 20 °C (90 Pa) , para dar 0.59 g de 5d- (N-alil-N-ciclopentil) aminometil-5d, 5?- deshidro pristinamicina IE, bajo la forma de cristales blancos que funden a 140 °C. Espectro de R.M.N. XH (400 MHz, CDCl3) : 0.93 (t, J = 7.5 Hz, 3H : CH3 en 2?) ; 1.07 (d muy amplia, J = 16 Hz, 1H: 1H del CH2 en 5ß) ; de 1.15 a 1.35 (mt, 2H: 1H del CH2 en 3ß y 1H del CH2 en 3?) ; 1.31 (d, J = 7 Hz, 3H : CH3 en l?) ; de 1.35 a 1.85 (mt : los 11H correspondientes a los otros H del CH2 en 3? - a los CH2 del ciclopentano y al CH2 en 2ß) ; 2.00 (mt, 1H: el otro H del CH2 en 3ß) ; 2.47 (mt, 1H : el otro H del CH2 en 5ß) ; de 2.85 a 3.05 (mt, 3H: 1H del CH2 en 4ß - CH2N) ; 2.93 (s, 6H : ArN(CH3)2); de 3.05 a 3.20 (mt, 3H: NCH y NCH2 del aillo); de 3.15 a 3.45 (mt, 3H: 1H del CH2 en 3d - el otro H del CH2 en 4ß y el H del CH2 en 5e) ; 3.17 (s, 3H : NCH3) ; 3.47 (mt, 1H : el otro H del CH2 en 3d) ; 4.58 (dd, J= 8.5 y 6 Hz, 1H : CH en 3a) ; 4.78 (mt, 1H: CH en 2a) ; de 4.80 a 4.95 (mt, 1H : el otro H del CH2 en 5e) ; 4.86 (d amplia, J = 10 Hz, 1H: CH en la) ; de 5.00 a 5.30 (mt, 4H: =CH2 del alilo -CH en 5a y CH en 4a) ; 5.47 (mt, 1H : CH en 5?) ; 5.55 (d, J = 8 Hz, 1H-: CH en 6a) ; de 5.80 a 5.95 (mt , 21H : CH= del aillo y CH en lß) ; 6.56 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 2); 6.60 (d, J = 8 Hz, 2H : H aromáticos en 4e) ; 6.91 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4d) ; de 7.20 a 7.40 (mt : los 7H correspondientes a los H aromáticos en 6a - al H4 y al H5) ; 7.73 (dd, J = 4 y 1 Hz, 1H : el H6) ; de 8.35 a 8.45 (mt, 2H: CONH en 1 y CONH en 6); 11.66 (s, 1H: OH) . Ejemplo 23 Se opera como en el ejemplo 1, pero a partir de una mezcla bruta que contenía la 5d-clorometil-5d, 5?-deshidro-4e-cloro pristinamicina IE, se prepara 0.5 g de 5d-morfolinometil-5d, 5?-deshidro-4e-cloro pristinamicina IE/ bajo la forma de un sólido blanco que funde a 150 °C. Espectro de R.M.N. ^? (400 MHz, CDC13) : 0.92 (t, J = 7.5 Hz, 3H: CH3 en 2?) ; de 1.10 a 1.35 (mt, 3H: 1H del CH2 en 5ß -1H del CH2 en 3ß y 1H del CH2 en 3?) ; 1.31 (d, J = 7 Hz, 3H: CH3 en l?) ; 1.57 (mt, 1H: el otro H del CH2 en 3?) ; 1.67 y 1.75 (2 mts, 1H cada uno: CH2 en 2ß) ; 1.99 (mt, 1H : el otro H del CH2 en 3ß) ; 2.35 (mf, 4H: NCH2 de la morfolina); 2.57 (dd amplia, J = 16 y 5 Hz, 1H : el otro H del CH2 en 5ß) ; 2.80 (s, 6H -: ArN(CH3)2); 2.88 (AB límite, J = 14 Hz, 2H : CH2N) ; 3.02 (dd, J = 14 y 7.5 Hz, 1H: 1H del CH2 en 4ß) ; de 3.10 a 3.25 (mt, 1H : el otro H del CH2 en 4ß) ; 3.14 (s, 3H : NCH3) ; 3.28 (mt, 1H: 1H del CH2 en 3d) ; 3.36 (d amplia, J = 18 Hz, 1H: 1H del CH2 en 5e) ; 3.48 (mt, 1H : el otro H del CH2 en 3d) ; 3.70 (mt, 4H: CH20 de la morfolina); 4.56 (dd, J = 8 y 6 Hz, 1H: CH en 3a) ; de 4.75 a 4.85 (mt, 2H: CH en 2a y el otro H del CH2 en 5e) ; 4.87 (dd, J = 10 y 1Hz, 1H: CH en la; 5.13 (d, J = 5 Hz, 1H: CH en 5a) ; 5.26 (dd, J = 8 y 7.5 Hz, 1H: CH en 4a) ; 5.50 (d, J= 8 Hz, 1H: CH en 6a) ; 5.55 (mt, 1H: CH en 5?) ; 5.88 (q desdoblada, J = 7 y 1 Hz, 1H : CH en Iß) ; 6.56 (d, J = 9.5 Hz, 1H : CONH en 2) 6.87 (AB límite, 2H : H aromático en 4e y H aromático en 4e y en para del Cl) ; 7.09 (d, J = 2 Hz, 1H : H aromático en 4d y en orto del Cl) ; de 7.25 a 7.40 (mt los 7H correspondientes a los H aromáticos en 6a - al H4 y al H5) ; 7.69 (dd, J = 4 y 2 Hz, 1H: el H6) ; 8.33 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 1); 8.46 (d, J = 8 Hz, 1H: CONH en 6) ; 11.68 (s, 1H : OH). La 5d-clorometil-5d, 5?- deshidro- 4e- cloro pristinamicina puede prepararse a partir de la 4e-clors-5d-metilen pristinamicina IA por analogía con el método descrito en el ejemplo 1. La 4e-cloro-5d-metilen pristinamicina IA, puede ser obtenida de la manera siguiente: A 11.4 g de 5d-metilen pristinamicina IA en solución en 120 cm3 de acetonitrilo, se añade 1.9 g de N-clorosuccinimida bajo atmósfera de argón. La mezcla se agita al reflujo durante 2 horas, luego se le adiciona 346 mg de N-clorosuccinimida suplemetarios . Después de 1.5 horas de reflujo suplementario y agitación 18 horas a 20 °C, la mezcla reaccionante se concentra a sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) , a 30 °C. El sólido obtenido se agita 4 horas en 250 cm3 de éter dietílico, se filtra, se enjuaga, luego se seca bajo campana a 20 °C para dar 11.7 g de 4e-cloro-5d-metilen pristinamicina IA, bajo la forma de un polvo rosa utilizado como tal. Ejemplo 24 Se opera como en el ejemplo 1, pero a partir de una mezcla bruta que contenía la 5d-clorometil-5d, 5?-deshidro-4e-cloro pristinamicina IE, para dar 0.25 g de 5d-piperidinometil-5d, 5?-deshidro-4e-cloro pristinamicina IE, bajo la forma de un sólido blanco que se descompone hacia 160 °C. Espectro de R.M.N. t (500 MHz, CDC13) : 0.91 (t, J = 7.5 Hz, 3H: CH3 en 2?) ; de 1.10 a 1.35 (mt, 3H: 1H del CH2 en 5ß -1H del CH2 en 3ß y 1H del CH2 en 3?) ; 1.30 (d, J = 7 Hz, 3H: CH3 en l?) ; de 1.35 a 1.75 (mt : los 8H correspondientes al otro H del CH2 en 3? - a los CH2CH2CH2 de la piperidina y a 1H del CH2 en 2ß) ; 1.74 (mt, 1H: el otro H del CH2 en 2ß) ; 1.98 (mt, 1H: el otro H del CH2 en 3ß) ; 2.27 (mf, 4H: NCH2 de la piperidina) ; de 2.50 a 2.65 (mt, 1H : el otro H del CH2 en 5ß) ; 2.78 (s, 6H : ArN(CH3)2); 2.80 (s, 2H : CH2N) ; 3.01 (mt, 1H: 1H del CH2 en 4ß) ; de 3.10 a 3.25 (mt, 1H : el otro H del CH2 en 4ß) ; 3.14 (s, 3H : NCH3) ; 3.26 (mt, 1H: 1H del CH2 en 3d) ; 3.36 (mt, 1H: 1H del CH2 en 5e) ; 3.46 (mt, 1H: el otro H del CH2 en 3d) ; 4.56 (dd, J = 7 y 6 Hz, 1H: CH en 3a) ; de 4.70 a 4.85 (mt, 2H: CH en 2a y el otro H del CH2 en 5e) ; 4.86 (d amplia, J = 10 Hz, 1H : CH en la) ; 5.12 (d, J = 5 Hz, 1H : CH en 5a) ; 5.25 (mt, 1H : CH en 4a) ; de 5.45 a 5.55 (mt, 2H : CH en 5? y CH en 6a) ; 5.87 (q amplia, J = 7 Hz, 1H : CH en Iß) ; 6.55 (d, J = 9 Hz, 1H : CONH en 2) ; 6.86 (mt 2H : H aromático en 4e y H aromático en 4d en para del Cl) ; 7.09 (s amplia, 1H : H aromático en 4d en orto del Cl) ; de 7.20 a 7.40 (mt : los 7H correspondientes a los H aromáticos en 6a -al H4 y al H5) ; 7.69 (mt, 1H :el Hg) ; de 8.30 a 8.45 (mt, 2H : CONH en 1 y CONH en 6) ; 11.68 (s, 1H : OH) . Ejemplo 25 Se opera como en el ejemplo 1, pero a partir de una mezcla bruta que contenía la 5d-clorometil-5d, 5?-deshidro-4e-cloro pristinamicina IE, para dar 0.35 g de 5d- (2,6-dimetilmorfolino) metil- 5d, 5?- deshidro- 4e- cloro pristinamicina IE, bajo la forma de un sólido blanco que funde a 179 °-C. Espectro de R.M.N. 1H (400 MHz, CDCl3) : Se observa una mezcla de dos diastereoisómeros cis y trans sobre la morfolina, así como la presencia de trazas ínfimas de otras pristinamicinas no identificadas y de confórmeros . 0.92 (t, J = 7.5 Hz, ' 3H : CH, en 2?) ; de 1.05 a 1.40 (mt, 3H : 1H del CH2 en 5ß - 1H del CH2 en 3ß y 1H del CH2 en 3?) ; 1.15 y 1.19 (2 d, J = 7 Hz, 3H cada uno: CH3 de la 2,6 dimetil morfolina) ; 1.31 (d, J = 7 Hz, 3H : CH3 en l?) ; de 1.50 a 1.75 (mt : los 4H correspondientes al otro H del CH en3? - al H del CH2 en 2ß y a 2H de los NCH2 de la 2,6 dimetil morfolina); 1.75 (mt, 1H: el otro H del CH2 en 2ß) ; 2.00 (mt, 1H : el otro H del CH2 en 3ß) ; 2.57 (dd amplia, J = 16 y 5.5 Hz, 1H : el otro H del CH2 en 5ß) ; 2.66 (mt, 2H : los otros 2 H de los NCH2 de la 2,6 dimetil morfolina); 2.80 (s, 6H : ArN(CH3)2); 2.85 (s amplia, 2H : CH2N) ; 3.03 (dd, J = 14 y 7 Hz, 1H: 1H del CH2 en 4ß) ; de 3.10 a 3.25 (mt, 1H : el otro H del CH2 en 4ß) ; 3.16 (s, 3H : NCH3) ; 3.30 (mt, 1H: 1H del CH2 en 3d) ; 3.35 (d amplia, J = 18 Hz, 1H: 1H del CH2 en 5e) ; 3.48 (mt, 1H : el otro H del CH2 en 3d) ; 3.59 y 3.69 (2 mts, 1H cada uno: CHO de la morfolina); 4.58 (dd, J = 7 y 5 Hz, 1H: CH en 3a) ; de 4.70 a 4.85 (mt, 2H: CH en 2a y el otro H del CH2 en 5e) ; 4.87 (d amplia, J = 10 Hz, 1H : CH en la) ; 5.13 (d, J = 5.5 Hz, 1H: CH en 5a) ; 5.27 (mt, 1H: CH en 4a) ; 5.51 (d, J = 7.5 Hz, 1H: CH en 6a) ; 5.53 (mt, 1H : CH en 5?) ; 5.88 (q amplia, J = 7 Hz, 1H : CH en lß) ; 6.57 (d, J = 9.5 Hz, 1H : CONH en 2) ; 6.87 (mt, 2H : H aromático en 4e y H aromático en 4d en para del Cl) ; 7.11 (s amplia, 1H : H aromático en 4d en orto del Cl) ; de 7.20 a 7.40 (mt : los 7H correspondientes a los H aromáticos en 6a - al H4 y al H5) ; 7.70 (mt, lH:el H6) ; 8.35 (d, J= 10 Hz, 1H: CONH en 1); 8.46 (d, J= 8 Hz, 1H: CONH en 6); 11.68 (s, 1H : OH). Ejemplo 26 Se opera como en el ejemplo 1, pero a partir de una mezcla bruta que contenía la 5d-clorometil-5d, 5?-deshidro-4e-cloro pristinamicina IE. Se obtiene así 0.46 g de 5d-N,N-dipropilaminometil 5d, 5?-deshidro-4e-cloro pristinamicina IE, bajo la forma de un sólido amarillo que funde a 139 °C. Espectro de R.M.N. XH (400 MHz, CDC13) : de 0.85 a 0.95 (mt, 9H: CH3 en 2d? y CH3 de la dipropilamina); 1.14 (d muy amplia, J = 16 Hz, 1H : 1H del CH2 en 5ß) ; de 1.20 a 1.35 (mt, 2H: 1H del CH2 en 3ß y 1H del CH2 en 3?) ; 1.30 (d, J = 7 Hz, 3H: CH3 en l?) ; 1.44 (mt, 4H : CH2 centrales de la dipropilamina); 1.57 (mt : 1H correspondiente al otro H del CH2 en 3?) ; de 1.60 a 1.80 (2 mts: los 2H correspondientes al CH2 en 2ß) ; 1.98 (mt, 1H : el otro H del CH2 en 3ß) ; de 2.15 a 2.40 (mt, 4H : NCH2 de la dipropilamina); 2.56 (dd amplia, J = 16 y 5.5 Hz, 1H : el otro H del CH2 en 5ß) ; 2.78 (s, 6H : ArN(CH3)2); 2.84 y 2.98 (2 d, J = 13 Hz, 1H cada uno: CH2N) ; 3.02 (dd, J = 14 y 7 Hz, 1H: 1H del CH2 en 4ß) ; de 3.15 a 3.30 (mt, 2H: 1H del CH2 en 3d y el otro H del CH2 en 4ß) ; 3.15 (s, 3H: NCH3) ; 3.38 (d amplia, J = 18 Hz, 1H: 1H del CH2 en 5e) ; 3.47 (mt, 1H : el otro H del CH2 en 3d) ; 4.55 (dd, J = 8 y 5.5 Hz, 1H : CH en 3a) ; de 4.70 a 4.85 (mt, 2H : CH en 2a y el otro H del CH2 en 5e) ; 4.88 (dd, J = 10 y 1 Hz, 1H: CH en la) ; 5.14 (d amplia, J = 5 Hz, 1H: CH en 5a) ; 5.27 (dd, J = 7.5 y 7 Hz, 1H : CH en 4a) ; 5.49 (mt, 1H : CH en 5?) ; 5.54 (d, J = 8 Hz, 1H: CH en 6a) ; 5.88 (q desdoblada, J = 7 y 1 Hz, 1H: CH en lß) ; 6.57 (d, J = 9.5 Hz, 1H : CONH en 2); 6.86 (d, J = 8 Hz, 1H : H aromático en 4e) ; 6.89 (dd, J = 8 y 1.5 Hz, 1H : H aromático en 4d en para del Cl) ; 7.11 (d, J = 1.5 Hz, 1H : H aromático en 4d en orto del Cl) ; de 7.20 a 7.40 (mt : los 7H correspondientes a los H aromáticos en 6a - al H4 y al H5) ; 7.67 (mt, 1H: el H6) ; 8.34 (d, J = 10 Hz, 1H : CONH en 1); 8.40 (d, J = 8 Hz, 1H : CONH en 6); 11.68 (mf, 1H : OH) . Ejemplo 27 Se opera como en el ejemplo 1, pero a partir de una mezcla bruta que contenía la 5d-clorometil-4?-metilamino- 4?-desdimetilamino-5d, 5?-deshidro pristinamicina IE. Se obtiene 0.5 g de 5d-morfolinometil-4?-metilamino-4?-desdimetilamino-5d, 5?-deshidro pristinamicina IE, bajo la forma de un sólido amarillo que_ funde a 173 °C. Espectro de R.M.N. ^? (400 MHz, CDC13) : 0.91 (t, J = 7.5 Hz, 3H: CH3 en 2?) ; de 1.15 a 1.40 (mt, 2H: 1H del CH2 en 3ß y 1H del CH2 en 3?) ; 1.16 (d muy amplia, J = 16.5 Hz, 1H: 1H del CH2 en 5ß) ; 1.31 (d, J = 7 Hz, 3H : CH3 en l?) ; 1.56 (mt , 1H: el otro H del CH2 en 3?) ; de 1.60 a 1.80 (mt : los 2H correspondientes al CH2 en 2ß) ; 2.00 (mt, 1H: el o.tro H del CH2 en 3ß) ; 2.35 (mf, 4H: NCH2 de la morfolina); 2.49 (dd amplia, J = 16.5 y 5 Hz, 1H: el otro H del CH2 en 5ß) ; 2.84 y 2.86 (2 s, 5H en totalidad: ArNCH3 y CH2N) ; 2.97 (dd, J = 14 y 6.5 Hz, 1H : 1H del CH2 en 4ß) ; de 3.10 a 3.20 (mt, 1H : el otro H del CH2 en 4ß) ; 3.17 (s, 3H. NCH3) ; 3.26 (rat, 1H: 1H del CH2 en 3d) ; 3.33 (d amplia, J = 18 Hz, 1H: 1H del CH2 en 5e) ; 3.47 (mt, 1H el otro H del CH2 en 3d) ; 3.70 (mt, 4H:CH20 de la morfolina); 4.56 (dd, J= 8 y 5.5 Hz, 1H : CH en 3a) ; 4.77 (mt, 1H: CH en 2a) ; 4.82 (d amplia, J = 18 Hz, 1H: el otro H del CH2 en 5e) ; 4.87 (dd, J = 10 y 1Hz, 1H: CH en la) ; 5.12 (d, J = 5 Hz, 1H : CH en 5a) ; 5.25 (dd, J = 9 y 6.5 Hz, 1H : CH en 4a) ; 5.52 (d, J = 8 Hz, 1H : CH en 6a) ; 5.53 (mt, 1H : CH en 5?) ; 5.87 (q desdoblada, J = 7 y 1 Hz, 1H : CH en lß) ; 6.45 (d, J = 8 Hz, 2H : H aromáticos en 4e) ; 6.60 (d, J = 10 Hz, 1H : CONH en 2); 6.86 (d, J = 8 Hz, 2H : H aromáticos en 4d) ; de 7.20 a 7.40 (mt : los 7H correspondientes a los H aromáticos en 6a - al H4 y al H5) ; 7.72 (dd, J = 4 y 1 Hz, 1H : el Hs) ; 8.42 (d, J = 10 Hz, 1H : CONH en 1); 8.50 (d, J = 8 Hz, 1H CONH en 6); 11.68 (s, 1H : OH) . Ejemplo 28 Se opera como en el ejemplo 1, pero a partir de una mezcla bruta que contenía la 5d-clorometil-4?-metilamino-4?-desdimetilamino-4e-cloro-5d, 5?-deshidro pristinamicina IE. Se obtiene 0.88 g de 5d-morfolinometil-4?-metilamino-4?-desdimetilamino-5d, 5?-deshidro-4e-cloro pristinamicina IE, bajo la forma de un sólido amarillo, que funde a 170 °C. Espectro de R.M.N. E (400 MHz, CDC13) : 0.93 (t, J = 7.5 Hz, 3H: CH3 en 2?) ; de 1.15 a 1.40 (mt, 3H: 1H del CH2 en 3ß -1H del CH2 en 3? y 1H del CH2 en 5ß) ; 1.30 (d, J = 7 Hz, 3H: CH3 en l?) ; 1.57 (mt, 1H: el otro H del CH2 en 3?) ; de 1.60 a 1.85 (mt: los 2H correspondientes al CH2 en 2ß) ; 1.98 (mt, 1H : el otro H del CH2 en 3ß) ; 2.35 (mf, 4H: NCH2 de la morfolina); 2.59 (dd amplia, J = 16.5 y 5.5 Hz, 1H el otro H del CH2 en 5ß) ; de 2.85 a 3.05 (mt, 3H : CHN y 1H del CH2 en 4ß) ; 2.88 (d, J = 5 Hz, 3H : ArNCH3) ; de 3.05 a 3.25 (mt, 1H : el otro H del CH2 en 4ß) ; 3.14(s, 3H : NCH3) ; 3.28 (mt, 1H: 1H del CH2 en 3d) ; 3.36 (d amplia, J = 18 Hz, 1H: 1H del CH2 en 5e) ; 3.47 (mt, 1H : el otro H del CH2 en 3d) ; 3.68 (mt, 4H : CH20 de la morfolina); 4.30 (q, J = 5 Hz, 1H : ArNH) ; 4.56 (dd, J = 8 y 5.5 Hz, 1H : CH en 3a) ; de 4.70 a 4.85 (mt, 2H : CH en 2a y el otro H del CH2 en 5e) ; 4.87 (dd, J = 10 y 1Hz, 1H; CH en la) ; 5.18 (d, J= 5 Hz, 1H: CH en 5a) ; de 5.20 a 5.35 (mt, 1H : CH en 4a) ; 5.52 (d, J = 8 Hz, 1H: CH en 6a) ; 5.57 (mt, 1H: CH en 5?) ; 5.88 (q desdoblada, J = 7 y 1 Hz, 1H : CH en lß) ; 6.43 (d, J = 8 Hz, 1H: H aromático en 4e) ; 6.57 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 2); 6.83 (dd, J = 8 y 1.5 Hz, 1H: H aromático en 4d en para del Cl) ; 6.95 (d, J = 1.5 Hz, 1H : H aromático en 4d en orto del Cl) ; de 7.20 a 7.40 (mt : los 7H correspondientes a los H aromáticos en 6a - al H4 y al H5) ; 7.64 (dd, J = 4 y 1 Hz, 1H : el H6) ; 8.35 (d, J = 10 Hz, 1H : CONH en 1); 8.51 (d, J = 8 Hz, 1H : CONH en 6); 11.68 (s, 1H: OH) . Ejemplo 29 Se opera como en el ejemplo 1, pero a partir de una mezcla bruta que contenía la 5d-clorometil-4?- (N-metil-N-aliloxicarbonil) amino-4?-desdimetilamino-4e-cloro-5d, 5?-deshidro pristinamicina IE. Se obtiene 0.85 g de 5d-morfolinometil-4?- (N-metil-N-aliloxicarbonil) amino- 4?-desdimetilamino-5d, 5?-deshidro pristinamicina IE, bajo la forma de un sólido crema que funde a 154 °C. Espectro de R.M.N. XH (400 MHz, CDC13) : 0.92 (t, J = 7.5 Hz, 3H : CH3 en 2?) ; 1.13 (d muy amplia, J = 16 Hz, 1H: 1H del CH2 en 5ß) ; de 1.15 a 1.40 (mt, 2H: 1H del CH2 en 3ß y 1H del CH2 en 3?) ; 1.31 (d, J = 7 Hz, 3H : CH3 en I?) ; 1.55 (mt, 1H: el otro H del CH2 en 3?) ; de 1.55 a 1.80 (mt : los 2H correspondientes al CH2 en 2ß) ; 2.00 (mt, 1H: el otro H del CH2 en 3ß) ; 2.35 (mf, 4H: NCH2 de la morfolina); 2.55 (dd amplia, J = 16 y 5.5 Hz, 1H: el otro H del CH2 en 5ß) ; 2.85 (s, 2H: CH2N) ; 3.08 (dd, J = 14.5 y 7 Hz, 1H : 1H del CH2 en 4ß) ; 3.15 (s, 3H: NCH3) ; de 3.20 a 3.35 (mt, 2H: el otro H del CH2 en 4ß y 1H del CH2 en 3d) ; 3.29 (s, 3H: ArNCH3) ; 3.35 (d amplia, J = 18 Hz, 1H: 1H del CH2 en 5e) ; 3.48 (mt, 1H: el otro H del CH2 en 3e) ; 3.68 (mt, 4H: CH20 de la morfolina); 4.56 (dd, J = 8.5 y 6 Hz, 1H : CH en 3a) ; 4.64 (d, J = 5.5 Hz, 2H : ArNC00CH3) ; 4.78 (mt, 1H : CH en 2a) ; 4.82 (d amplia, J = 18 Hz, 1H : el otro H del CH2 en 5e) ; 4.85 (dd, J = 10 y 1 Hz, 1H -. CH en 1 a) ; 5.12 (d, J = 5.5 Hz, 1H : CH en 5a) ; 5.19 y 5.27 (2 d amplias, respectivamente J= 11 Hz y J = 18 Hz, 1H cada uno; =CH2) ; 5.31 (dd, J = 9 y 7 Hz, 1H : CH en 4a) ; de 5.50 a 5.60 (mt, 1H : CH en 5?) ; 5.53 (d, J = 8 Hz, 1H : CH en 6a) ; de 5.80 a 6.00 (mt, 1H: CH=) ; 5.87 (q desdoblada, J = 7 y 1 Hz, 1H : CH en lß) ; 6.56 (d, J = 9.5 Hz, 1H: CONH en 2); 7.03 (d, J = 8 Hz, 2H : H aromáticos en 4e) ; 7.12 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4d) ; de 7.20 a 7.40 (mt : los 7H correspondientes a los H aromáticos en 6a -al H4 y al Hs) ; 7.68 (dd, J = 4 y 1 Hz, 1H : el H6) ; 8.37 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 1); 8.44 (d, J = 8 Hz, 1H: CONH en 6) ; 11.67 (s, 1H: OH) Operando como en el ejemplo 1, se prepara la 5d-clorometil- 4?- (N- metil- N- aliloxicarbonil) amino- 4?-desdimetilamino-4e-cloro-5d, 5?-deshidro pristinamicina IE. Ejemplo 30 Se opera como en el ejemplo 1, pero a partir de 150 cm3 de acetonitrilo, de 15 g de una mezcla bruta que contenía 33 % molar de 5d-clorometil-5d, 5?-deshidro pristinamicina IE y de 2.5 cm3 de tetrahidroisoquinoleína. La mezcla reaccionante se calienta a reflujo 1 hora, luego se concentra a sequedad. El sólido obtenido se toma de nuevo 3 veces con una mezcla de diclorometano/agua saturada de bicarbonato de sodio. Después de decantación, la fase orgánica se concentra a sequedad (45 °C- 2.7 kPa) para dar 15.4 g de sólido. Este se purifica por cromatografía sobre sílice (eluyente: gradiente diclormetano/metanol 99.5/0.5 a 98.5/1.5 en volumen), luego por CLHP preparativa sobre 450 g de sílice Kromasil C8 10 µm 100 A° , como una mezcla de agua/acetonitrilo (60/40 en volumen que contenía 0.1 % de ácido trifluoroacético) , como eluyente. Después de concentración de las fracciones para eliminar el acetonitrilo, la fase acuosa se lleva a pH 7-8 por adición de una solución saturada de bicarbonato de sodio. El precipitado que aparece se filtra, se lava con 25 cm3 de agua y se agita una noche en una solución saturada con bicarbonato de sodio. El sólido así obtenido se filtra, se lava con 20 cm3 de agua, luego se seca a 40 °C, bajo presión reducida (90 Pa) para dar 0.73 g de 5d- (tetrahidroisoquinolil)metil-5d, 5?-deshidro pristinamicina IE, bajo la forma de cristales balncos que funden a 212 °-214 °C.

Espectro de R.M.N. 1H (400 MHz, CDCl3) : 0.92 (t, J = 7.5 Hz, 3H : CH3 en 2?) ; 1.12 (d muy amplia, J= 16.5 Hz, 1H: 1H del CH2 en 5ß) ; 1.23 (mt, 2H: 1H del CH2 en 3ß y 1H del CH2 en 3?) ; 1.33 (d, J = 7 Hz, 3H: CH3 en I?) ; 1.54 (mt, 1H : el otro H del CH2 en 3?) ; de 1.60 a 1.85 (mt : los 2H correspondientes al CH2 en 2ß) ; 1.96 (mt, 1H el otro H del CH2 en 3ß) ; 2.51 (d amplia, J = 16.5 y 5.5 Hz, 1H : el otro H del CH2 en 5ß) ; 2.66 (mt, 2H: ArCH2) ; de 2.80 a 3.05 (mt, 3H: 1H del CH2 en 4ß y NCH2) ; 2.94 (s, 6H: ArN(CH3)2); 3.03 (AB, J = 13 Hz, 2H: CH2N) ; de 3.10 a 3.35 (mt, 2H: el otro H del CH2 en 4ß y 1H del CH2 en 3d) ; 3.16 (s, 3H : NCH3) ; 3.39 (d amplia, J = 18 Hz, 1H: 1H del CH2 en 5e) ; 3.46 (mt, 1H: el otro H del CH2 en 3d) ; 3.57 (s, 2H: ArCH2N) ; 4.57 (dd, J = 8 y 6 Hz, 1H : CH en 3a) ; 4.77 (mt, 1H : CH en 2a) 4.84 (d amplia, J = 18 Hz, 1H : el otro H del CH, en 5e) ; 4.87 (dd, J = 10 y 1 Hz, 1H: CH en la) ; 5.13 (d amplia, J= 5 Hz, 1H: CH en 5a) ; 5.23 (dd, J= 9 y 7 Hz, 1H: CH en 4a) ; 5.51 (d, J.=.18 Hz, 1H: CH en 6a) ; 5.58 (mt, 1H: CH en 5?) ; 5.88 (q desdoblada, J = 7 y 1 Hz, 1H : CH en 1 ß) ; 6.58 (d, J = 9.5 Hz, 1H : CONH en 2); 6.62 (d, J = 8 Hz, 2H : H aromáticos en 4e) ; 6.93 (d, J = 8 Hz, 2H : H aromáticos 'en 4d) ; de 7.00 a 7.40 (mt : los 11 H correspondientes a los H aromáticos en 6a - a los 4H aromáticos de la 3 , 4-dihidro-lH-isoquinolina - al H y al H5) ; 7.73 (dd, J = 4 y 1 Hz, 1H : el H6) ; de 8.35 a 8.45 (mt, 2H : CONH en 1 y CONH en 6) ; 11.68 (S, 1H : OH) . Ejemplo 31 Se opera como en el ejemplo 1, pero a partir de 150 cm3 de acetonitrilo, de 15 g de una mezcla bruta que contenía 33 % molar de 5d-clorometil-5d, 5?-deshidro pristinamicina IE y de 3.6 g de 4-fluorofenilpiperazina. El medio reaccionante se calienta 4 horas a reflujo, luego se concentra a sequedad. El sólido obtenido se toma de nuevo con 250 cm3 de acetato de etilo. La solución resultante se lava 3 veces con 150 cm3 de agua y 3 veces con 150 cm3 de ácido clorhídrico. Las fases acuosas se conjuntan, luego se llevan a pH 7-8 por adición de una solución saturada con bicarbonato de sodio. El precipitado que aparece se filtra, se lava con 50 cm3 de agua, luego se seca para dar 11.2 g de sólido. El sólido obtenido se purifica por cromatografía sobre sílice (eluyente : diclorometano-metanol 99/1 en volumen), luego por medio de dos CLHP preparativas sobre 450 g de sílice Kromasil C8 10 µm 100 A° , con una mezcla agua-acetonitrilo (60/40 en volumen que contenía 0.1 % de ácido trifluoroacético), como eluyente. Después de concentración de las fracciones para eliminar el acetonitrilo, la fase acuosa residual se lleva a pH 7-8 por adición de una solución saturada de bicarbonato de sodio. El precipitado que aparece se filtra para dar 0.7 g de sólido que se agita en 20 cm3 de éter, se filtra, luego se seca a 40 °C bajo presión reducida (90 Pa) . Se obtiene así 285 mg de 5d-[4- (4-fluorofenil) piperazin- 1- il] metil- 5d, 5?- deshidro pristinamicina IE, bajo la forma de cristales blanco turbio, que funden a 165 - 167 °C. Espectro de R.M.N. XH (400 MHz, CDC13) : 0.91 (t, J = 7.5 Hz, 3H: CH3 en 2?) ; 1.03 (d muy amplia, J = 16 Hz, 1H: 1H del CH2 en 5ß) ; 1.21 (mt, 2H : 1H del CH2 en 3ß y 1H del CH2 en 3?) ; 1.32 (d, J = 7 Hz, 3H: CH3 en l?) ; 1.53 (mt, 1H: el otro H del CH2 en 3?) ; de 1.60 a 1.80 (mt : los 2H correspondientes al CH2 en 2ß) ; 1.98 (mt, 1H : el otro H del CH2 en 3ß) ; 2.46 (mt, 1H : el otro H del CH2 en 5ß) ; de 2.55 a 3.35 (mt, 1 OH : CH2N de la piperazina y CH2N) ; 2.95 (s, 6H : ArN(CH3)2); 2.98 (mt, 1H: 1H del CH2 en 4ß) ; de 3.10 a 3.35 (mt, 2H: 1H del CH2 en 3d y el otro H del CH2 en 4ß) ; 3.18 (s, 3H: NCH3) ; de 3.35 a 3.50 (mt, 2H: 1H del CH2 en 5e: y el otro H del CH2 en 3d) ; 4.56 (dd, J= 8 y 6 Hz, 1H: CH en 3a) ; 4.77 (mt, 1H: CH en 2a) ; 4.83 (mt, 1H : el otro H del CH2 en 5e) ; 4.88 (d amplia, J = 10 Hz, 1H : CH en la) ; 5.14 (d amplia, J = 5 Hz, 1H : CH en 5a) ; 5.20 (dd, J = 9 y 6 Hz, 1H : CH en 4a) ; 5.54 (d, J = 8 Hz, 1H : CH en 6a) ; 5.65 (mf, 1H : CH en 5?) ; 5.88 (q amplia, J = 7 Hz, 1H: CH en lß) ; 6.56 (d, J = 9.5 Hz, 1H: CONH en 2); 6.60 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4e) ; de 6.80 a 7.05 (mt, 6H : H aromáticos en 4d y H aromáticos del fluoro fenilo); de 7.20 a 7.40 (mt : los 7H correspondientes a los H aromáticos en 6a - al H y al H5) ; 7.73 (d amplia, J = 4 Hz, 1H : el H6) ; 8.38 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 1); 8.57 (mf, 1H: CONH en 6); 11.66 (s, 1H: OH). Ejemplo 32 Se opera como en el ejemplo 1, pero a partir de una mezcla bruta que contenía la 5d-clorometil-4?-metilamino-4?-desdimetilamino-5d, 5?-deshidro pristinamicina IE, para dar 0.61 g de 5d-piperidinometil-4?-metilamino-4?-desdimetilamino-5d, 5?-deshidro pristinamicina IE, bajo la forma de cristales balncos que funden a 234 °C. Espectro de R.M.N. XH (600 MHz, CDCl3, d en ppm) . Se observa la presencia de trazas ínfimas de otras pristamicinas no identificadas y de confórmeros . 0.91 (t, J = 7.5 Hz, 3H : CH3 en 2?) ; 1.16 (d muy amplia, J = 17.5 Hz, 1H : 1H del CH2 en 5ß) ; 1.23 (mt, 2H : 1H del CH2 en 3ß y 1H del CH2 en 3?) ; 1.31 (d, J = 7 Hz, 3H : CH3 en l?) ; de 1.35 a 1.65 (mt, 7H : el otro H del CH2 en 3? y CH2 de la piperidina); de 1.60 a 1.80 (mt : los 2H correspondientes al CH2 en 2ß) ; 1.97 (mt, 1H : el otro H del CH2 en 3ß) ; de 2.20 a 2.40 (mf, 4H: NCH2 de la piperidina); 2.49 (dd amplia, J = 17.5 y 5.5 Hz, 1H : el otro H del CH2 en 5ß) ; 2.78 (s, 2H : CH2N) ; 2.82 (s, 3H : ArNCH3) ; 2.95 (dd, J = 14 y 7 Hz, 1H: 1H del CH2 en 4ß) ; de 3.10 a 3.30 (mt, 2H el otro H del CH2 en 4ß y 1H del CH2 en 3d) ; 3.15 (s, 3H : NCH3) ; 3.35 (d amplia, J= 18 Hz, 1H: 1H del CH2 en 5e) ; 3.45 (mt, 1H-. el otro H del CH2 en 3e) ; de 3.60 a 3.80 (mf extendida, 1H: ArNH); 4.55 (dd, J = 8 y 5.5 Hz, 1H: CH en 3a) ; de 4.70 a 4.90 (mt, 2H : CH en 2a y el otro H del CH2 en 5e) ; 4.86 (d amplia, J = 10 Hz, 1H: CH en la) ; 5.10 (d, J = 5.5 Hz, 1H: CH en 5a) ; 5.22 (dd, J = 10 y 7 Hz, 1H: CH en 4a) ; 5.48 (mt, 1H : CH en 5?) ; 5.52 (d, J = 8 Hz, 1H : CH en 6a) ; 5.85 (q amplia, J = 7 Hz, 1H : CH en lß) ; 6.45 (d, J = 8 Hz, 2H : H aromáticos en 4E) ; 6.58 (d, J = 9.5 Hz, 1H : CONH en 2); 6.85 (d, J = 8 Hz, 2H : H aromáticos en 4d) ; de 7.20 a 7.40 (mt : los 7H correspondientes a los H aromáticos en 6a - al H y al H5) ; 7.71 (d amplia, J = 4 Hz, 1H : el Hg) ; 8.41 (mt, 2H : CONH en 1 y CONH en 6); 11.67 (s, 1H: OH). Ejemplo 33 Se opera como en el ejemplo 1, pero a partir de 100 cm de acetonitrilo, de 30 g de una mezcla bruta que contenía 33 % molar de 5d-clorometil-5d, 5?-deshidro pristinamicina IE y de 2.9 cm3 de 2-metoxietilamina. La mezcla reaccionante se calienta a reflujo durante dos horas, luego se concentra a sequedad bajo presión reducida, a 45 °C (2.7 kPa) . El sólido obtenido se toma de nuevo con 50 cm3 de diclorometano y 3 veces con 50 cm3 de ácido clorhídrico 0.1N. la solución acuosa se ajusta a pH 7-8 por adición de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y se extrae 2 veces con 50 cm3 de diclorometano. La fase orgánica se decanta, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra a sequedad a 45 °C, bajo presión reducida (2.7 kPa) . Se obtiene así 8.5 g de sólido que se cromatografía sobre sílice (eluyente: gradiente diclorometano/metanol 98/3 luego 97/3 en volumen) . Se obtiene un sólido que se agita en 25 cm3 de éter dietílico, se filtra, se lava con 10 cm3 de éter dietílico, luego se seca bajo presión reducida a 45 °C (90 Pa) , para dar 0.77 g de 5d- (2-metoxietilaminometil) -5d, 5?-deshidro pristinamicina IE, bajo la forma de un sólido crema que funde a 200 °C. Espectro de R.M.N. XH (400 MHz, CDCl3,d en ppm) . Se observa la presencia de trazas ínfimas de otras pristinamicinas no identificadas y de confórmeros . 0.92 (t, J = 7.5 Hz, 3H : CH3 en 2?) ; 1.20 (d muy amplia, J = 17 Hz, 1H : 1H del CH2 en 5ß) ; 1.25 (mt, 2H : 1H del CH2 en 3ß y 1H del CH2 en 3?) ; 1.31 (d, J = 7 Hz, 3H: CH3 en I?) ; 1.55 (mt, 1H : el otro H del CH en 3?) ; de 1.60 a 1.80 (mt : los 2H correspondientes al CH2 en 2ß) ; 1.98 (mt, 1H : el otro H del CH2 en 3ß) ; 2.51 (dd amplia, J = 17 y 5.5 Hz, 1H : el otro H del CH2 en 5ß) ; 2.71 (mt, 2H : NCH2) ; de 2.85 a 2.95 (mt, 1H: NH) ; 2.93 (s, 6H : ArN(CH3)2); 2.99 (dd, J = 14 y 7 Hz, 1H: 1H del CH2 en 4ß) ; de 3.10 a 3.30 (mt, 4H : el otro H del CH2 en 4ß - 1H del CH2 en 3d y CH2N) ; 3.13 (s, 3H: NCH3) ; de 3.30 a 3.40 (mt, 1H : 1H del CH2 en 5e) ; 3.33 (s, 3H: OCH3) ; de 3.40 a 3.55 (mt, 1H: el otro H del CH2 en 3d) ; 3.48 (t, J = 5.5 Hz, 2H: 0CH2) ; 4.57 (dd, J = 8.5 y 5 Hz, 1H : CH en 3a) ; de 4.70 a 4.85 (mt, 2H : CH en 2a y el otro H del CH2 en 5e) ; 4.87 (d amplia, J = 10 Hz, 1H : CH en la) ; 5.12 (d, J = 5.5 Hz, 1H : CH en 5a) ; 5.25 (dd, J = 8 y 7 Hz, 1H : CH en 4a) ; 5,53 (mt , 1H : CH en 5?) ; 5.56 (d, J = 8 Hz, 1H : CH en 6a) ; 5.86 (q amplia, J = 7 Hz, 1H : CH en iß) ; de 6.50 a 6.65 (mt, 1H : CONH en 2); 6.57 (d, J = 8 Hz, 2H : H aromáticos en 4d) ; 6.89 (d, J = 8 Hz, 2H : H aromáticos en 4d) ; de 7.20 a 7.40 (mt : los 7H correspondientes a los H aromáticos en 6a - al H4 y al H5) ; 7.69 (d amplia, J = 4 Hz, 1H: el H6) ; 8.39 (d, J = 10 Hz, 1H : CONH en 1); 8.54 (d, J = 8 Hz, 1H: CONH en 6); 11.65 (mf, extendida 1H : OH). Ejemplo 34 Se opera como en el ejemplo 1, pero a partir de 100 cm3 de acetonitrilo, de 10 g de una mezcla bruta que contenía 33 % molar de 5d-clorometil-5d, 5?-deshidro pristinamicina IE y de 2.27 g de bis- (2-metoxietil) amina. La mezcla reaccionante se calienta a reflujo durante 18 horas, luego se concentra a sequedad bajo presión reducida a 45 °C (2.7 kPa) , para dar un sólido que se toma de nuevo con 200 cm3 de diclorometano y 100 cm3 de una solución acuosa. El pH de la fase acuosa se ajusta a pH 7-8 por adición de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se decanta, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra a sequedad a 45 °C, bajo presión reducida (2.7 kPa) , para dar 9.4 g de merengue amarillo que se cromatografía sobre sílice (eluyente :diclorometano/metanol 97/3 en volumen) . Las fracciones que contenían el producto esperado se concentran a sequedad. El sólido así obtenido se toma de nuevo con 200 cm3 de cloruro de metileno. La solución obtenida se extrae 3 veces con 150 cm3 de una solución de ácido clorhídrico 0.1 N. La fase acuosa se toma de nuevo con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, luego se extrae 3 veces con 150 cm3 de cloruro de metileno. Las fases orgánicas se conjuntan, luego se concentran a sequedad para dar 2 g de producto que se recristaliza en 30 cm3 de metanol. El sólido así obtenido se filtra, se lava 2 veces con 5 cm3 de metanol, luego se seca bajo presión reducida a 45 °C (90 Pa) para dar 1.38 g de 5d-[bis(2-metoxietil) aminometil]-5d, 5?-deshidro pristinamicina IE, bajo la forma de cristales blancos que funden a 180-182 "C. Espectro de R.M.N. XH (400 MHz, CDC13, d en ppm) . Se observa la presencia de trazas ínfimas de pristinamicinas no identificadas y de confórmeros . 0.91 (t, J = 7.5 Hz, 3H : CH3 en 2?) ; 1.05 (d muy amplia, J = 17 Hz, 1H : 1H del CH2 en 5ß) ; 1.24 (mt, 2H: 1H del CH2 en 3ß y 1H del CH2 en 3?) ; 1.31 (d, J= 7 Hz, 3H: CH3 en l?) ; de 1.45 a 1.65 (mt : 1H correspondientes al otro H del CH2 en 3?) ; 1.66 y 1.73 (2 mts, 1H cada uno: CH2 en 2ß) ; 1.99 (mt, 1H: el otro H del CH2 en 3ß) ; 2.46 (d amplia, J = 17 Hz, 1H : el otro H del CH2 en 5ß) ; 2.68 (mt, 4H : NCH2) ; de 2.90 a 3.05 (mt, 1H: 1H del CH2 en 4ß) ; 2.94 (s, 6H: ArN(CH3)2); 3.05 (s amplia, 2H: CH2N) ; de 3.10 a 3.30 (mt, 2H : el otro H del CH2 en 4ß y 1H del CH2 en 3d) ; 3.18 (s, 3H NCH3) ; de 3.25 a 3.40 (mt, 1H : 1H del CH2 en 5e) ; 3.33 (s, 6H : OCH3) ; de 3.40 a 3.55 (mt, 1H : el otro H del CH2 en 3d) ; 3.48 (t, J = 6 Hz, 4H : 0CH2) ; 4.58 (mt, 1H : CH en 3a) ; 4.78 (mt, 1H: CH en 2a) ; de 4.80 a 4.95 (mt, 1H: el otro H del CH2 en 5e) ; 4.87 (d amplia, J = 10 Hz, 1H: CH en la) ; 5.12 (d, J = 5 Hz, 1H: CH en 5a) ; 5.22 (mt, 1H: CH en 4a) ; 5.48 (mt, 1H: CH en 5?) ; 5.57 (d, J = 8 Hz, 1H: CH en 6a) ; 5.86 (q amplia, J = 7 Hz, 1H : CH en iß) ; 6.55 (d, J = 9.5 Hz, 1H : CONH en 2); 6.62 (d, J = 8 Hz, 2H : H aromáticos en 4e) ; 6.92 (d, J = 8 Hz, 2H : H aromáticos en 4e) ; de 7.20 a 7.40 (mt : los 7H correspondientes a los H aromáticos en 6a - al H y al H5) ; 7.70 (d amplia, J = 4 Hz, 1H : el H6) ; 8.37 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 1); 8.45 (d, J = 8 Hz, 1H: CONH en 6); 11.66 (s, 1H: OH) . Ejemplo 35 En un matraz tricuello que contenía 50 cm3 de acetonitrilo, se introducen 0.14 g de 2-mercapto-l-metil imidazol, luego 62 mg de hidruro de sodio, 0.33 cm3 de trietilamina y 2.5 g de una mezcla bruta que contenía 33 % molar de 5d-clorometil-5d, 5?-deshidro pristinamicina IE. La mezcla reaccionante se calienta a 40 °C durante 48 horas. Después de adición de 2 cm3 de agua, la mezcla reaccionante se concentra a sequedad bajo presión reducida (45 °C-2.7 kPa) . El residuo se toma de nuevo con 25 cm3 de diclorometano y la mezcla obtenida se lava 2 veces con 20 cm3 de agua. La fase orgánica se decanta, luego se extrae con 3 veces 20 cm3 de ácido clorhídrico 0.1N. después de decantación, la fase acuosa se lleva a pH 7 por adición de una solución acuosa saturada en bicarbonato de sodio. La fase orgánica se extrae con 2 veces 25 cm3 de diclorometano, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra, luego se concentra a sequedad. El residuo se toma de nuevo con 20 cm3 de éter diisopropílico, se filtra y se seca a 40 °C bajo 90 Pa para dar 0.6 g de 5d- (l-metil-2-imidazolil tiometil) -5d, 5?-deshidro pristinamicina IE, bajo la forma de un sólido crema que funde a 147 °C. Espectro de R.M.N. aH (400 MHz, CDC13, d en ppm) . Se observó la presencia de trazas ínfimas de otras pristinamicinas no identificadas y de confórmeros . 0.91 (t, J = 7.5 Hz, 3H : CH3 en 2?) ; de 1.15 a 1.35 (mt, 3H : 1H del CH2 en 5ß - 1H del CH2 en 3ß y 1H del CH2 en 3?) ; 1.29 (d, J = 7 Hz, 3H : CH3 en l?) ; 1.56 (mt, 1H: el otro H del CH2 en 3?) ; 1.64 y 1.72 (2 mts, 1H cada uno : CH2 en 2ß) ; 1.98 (mt : 1H correspondiente al otro H del CH2 en 3ß) ; 2.38 (dd amplia, J = 17 y 5 Hz, 1H: el otro H del CH2 en 5ß) ; de 2.90 a 3.00 (mt, 1H: 1H del CH2 en 4ß) ; 2.92 (s, 6H: ArN(CH3)2); de 3.10 a 3.30 (mt, 2H: el otro H del CH2 en 4ß -1H del CH2 en 3d) ; 3.18 (s, 3H : NCH3) ; 3.30 (d amplia, J = 18 Hz, 1H : 1H del CH2 en 5e) ; 3.47 (mt, 1H: el otro H del CH2 en 3d) ; 3.55 (d, J = 14 Hz, 1H: 1H del SCH2) ; 3.65 (s, 3H : NCH3) ; 3.81 (d, J = 14 Hz , 1H : el otro H del SCH2) ; 4.56 (dd, J = 8 y 7 Hz, 1H: CH en 3a) ,- 4.76 (mt, 1H: CH en 2a) ; 4.87 (d amplía, J = 10 Hz, 1H: CH en la) ; 5.00 (d amplia, J = 18 Hz, 1H : el otro H del CH2 en 5e) ; 5.05 (d, J = 5.5 Hz, 1H: CH en 5a) ; 5.17 (dd, J = 10 y 6 Hz, 1H : CH en 4a) ; 5.50 (mt, 1H : CH en 5?) ; 5.58 (d, J = 8 Hz, 1H : CH en 6a) ; 5.87 (q amplia, J = 7 Hz, 1H : CH en lß) ; 6.53 (d, J = 8 Hz, 2H : H aromáticos en 4e) ; 6.57 (d, J = 9 Hz, 1H : CONH en 2); 6.87 (d, J = 8 Hz, 2H : H aromáticos en 4d) ; 6.93 y 7.10 (2 s amplias, 1H cada uno: CH=CH del imidazol); de 7.20 a 7.40 (mt : los 7H correspondientes a los H aromáticos en 6a - al H y al H5) ; 7.68 (d amplia, J= 4 Hz, 1H: el H6) ; 8.39 (d, J = 10 Hz, 1H CONH en 1); 8.45 (d, J = 8 Hz, 1H : CONH en 6); 11.65 (mf extendida, 1H : OH) .

Ejemplo 36 En un matraz tricuello que contenía 25 cm3 de acetonitrilo, se introdujeron sucesivamente 0.57 cm3 de 2- (dietilamino) etanotiol, 18 mg de hidruro de sodio y 0.54 cm3 de trietilamina. A la solución resultante, se añade una solución de 50 cm3 de acetonitrilo y de 7.5 g de una mezcla bruta que contenía 40 % molar de 5d-clorometil-5d, 5?-deshidro pristinamicina IE (obtenida como en el ejemplo 1) , previamente ajustada a pH 7 por adición de trietilamina. La mezcla reaccionante se calienta a 45 °C durante 48 horas. Se añaden entonces 2 cm3 de agua y la mezcla resultante se concentra a sequedad bajo presión reducida (45 °C-2.7 kPa) . El residuo se toma de nuevo con 50 cm3 de diclorometano y la solución obtenida se lava 2 veces con 25 cm3 de agua. La fase orgánica se decanta, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra a sequedad para dar 6 g de un producto bruto que se cromatografía sobre sílice (eluyente: gradiente diclorometano/metanol 98/2 a 95/5 en volumen) . Las fracciones que contenían el producto esperado se concentran a sequedad y el residuo se toma de nuevo con 20 cm3 de diclorometano. La solución obtenida se filtra, luego se concentra a sequedad (45 "C- 2.7 kPa) . El residuo se toma de nuevo con 25 cm3 de éter diisopropílico, se filtra, se seca a 40 °C bajo 90 Pa para dar 1 g de 5d-dietilaminoetiltiometil-5d, 5?-deshidro pristinamicina IE, bajo la forma de hemiclorhidrato amarillo pálido, que funde a 135 °C. Espectro de R.M.N. XH (600 MHz, CDC13, d en ppm) . 0.92 (t, J = 7.5 Hz, 3H: CH3 en 2?) ; 1.10 (mt, 1H: 1H del CH2 en 5ß) ; 1.17 (mf, 6H: CH3 etilo); de 1.15 a 1.35 (mt, 2H: 1H del CH2 en 3ß y 1H del CH2 en 3?) ; 1.31 (d, J = 7 Hz, 3H: CH3 en I?) ; 1.57 (mt, 1H: el otro H del CH2 en 3?) ; 1.66 y 1.73 (2 mts, 1H cada uno: CH2 en 2ß) ; 2.01 (mt, 1H: el otro H del CH2 en 3ß) ; 2.47 (dd amplia, J = 17 y 5.5 Hz, 1H : el otro H del CH2 en 5ß) ; de 2.55 a 2.95 (mt, 6H : NCH2) ; 2.94 (s, 6H : ArN(CH3)2); 3.00 (dd, J = 14 y 6.5 Hz, 1H : 1H del CH2 en 4ß) ; 3.09 (d, J = 15 Hz, 1H: 1H del CH2S) ; de 3.10 a 3.30 (mt, 3H: el otro H del CH2 en 4ß - 1H del CH2 en 3d y el otro H del CH2S) ; 3.18 (s, 3H : NCH3) ; 3.46 (mt, 1H: 1H del CH2 en 3d) ; 3.53 (d amplia, J = 18 Hz, 1H: el otro H del CH2 en 5e) ; 4.58 (dd, J = 8 y 6 Hz, 1H: CH en 3a) ; de 4.70 a 4.85 (mt, 2H: CH en 2a y el otro H del CH2 en 5e) ; 4.87 (d amplia, J = 10 Hz, 1H: CH en la) ; 5.11 (d, J = 5 Hz, 1H: CH en 5a) ; 5.22 (dd, J = 10 y 6.5 Hz, 1H: CH en 4a) ; 5.47 (d, J = 8 Hz, 1H: CH en 6a) ; 5.56 (mt, 1H : CH en 5?) ; 5.86 (q amplia, J = 7 Hz, 1H : CH en lß) ; de 6.55 a 6.65 (mt, 1H : CONH en 2); 6.60 (d, J = 8 Hz, 2H : H aromáticos en 4e) ; 6.93 (d, J = 8 Hz, 2H : H aromáticos en 4d) ; de 7.20 a 7.40 (mt : los 7H correspondientes a los H aromáticos en 6a - al H y al H5) ; 7.72 (d amplia, J = 4 Hz, 1H : el H6) ; 8.40 (d, J = 10 Hz, 1H : CONH en 1); 8.54 (d, J = 8 Hz, 1H: CONH en 6); 11.67 (mf, 1H: OH) . E emplo 37 Se opera como en el ejemplo 36, pero a partir de 25 cm3 de acetonitrilo, 0.32 cm3 de (4-piridil) metanotiol, 120 mg de hidruro de sodio, por una parte y 5 g de una mezcla bruta que contenía 40 % molar de 5d-clorometil-5d, 5?-deshidro pristinamicina IE y de la trietilamina en solución en 40 cm3 de acetonitrilo, por otra parte. La mezcla reaccionante se calienta a 45 °C durante 1.5 horas, luego se trata como en el ejemplo 36, para dar 5 g de producto bruto que se cromatografía por cromatografía instantánea sobre sílice 0.04-0.063 mm (eluyente: gradiente diclorometano/metanol 99/1 a 98/2 en volumen) . Las fracciones que contenían el producto esperado se concentran a sequedad para dar 1.2 g de un merengue amarillo que es delitado en 25 cm3 de éter diisopropílico durante 1 hora bajo agitación. El sólido obtenido se filtra, se lava con 10 cm3 de éter diisopropílico, luego se seca a 45 °C bajo 90 Pa. Se obtiene así 0.85 g de 5d- (4-piridilmetil) tiometil-5d, 5?-deshidro pristinamicina IE, bajo la forma de sólido amarillo pálido, que funde a 138 °C. El 4-piridilmetanotiol puede prepararse según J. BARNES y colaboradores, Eur. J. Med. Chem., 23, 211-16, (1988). Espectro de R.M.N. 1H (400 MHz, CDC13, d en ppm) . 0.92 (t, J = 7.5 Hz, 3H : CH3 en 2?) ; 1.08 (d muy amplia, J = 17 Hz, 1H : 1H del CH2 en 5ß) ; de 1.20 a 1.35 (mt, 2H: 1H del CH2 en 3ß y 1H del CH2 en 3?) ; 1.33 (d, J = 7 Hz, 3H: CH3 en l?) ; 1.58 (Mt, 1H: el otro H del CH2 en 3?) ; 1.67 y 1.74 (2 mts, 1H cada uno: CH2 en 2ß) ; 2.01 (mt, 1H: el otro H del CH2 en 3ß) ; 2.53 (dd amplia, J = 17 y 5 Hz, 1H: el otro H del CH2 en 5ß) ; de 2.85 a 3.00 (mt, 2H: CH2S) ; 2.95 (s, 6H: ArN(CH3)2); 3.00 (dd, J = 14 y 6.5 Hz, 1H : 1H del CH2 en 4ß) ; de 3.10 a 3.25 (mt, 1H: el otro H del CH2 en 4ß) ; 3.19 (s, 3H: NCH3) ; 3.32 (mt, 1H: 1H del CH2 en 3d) ; de 3.45 a 3.60 (mt, 1H: 1H del CH2 en 5e) ; 3.50 (mt, 1H: el otro H del CH2 en 3d) ; 3.54 y 3.62 (2 d, J = 14 Hz, 1H cada uno: SCH2Ar) ; 4.60 (dd, J = 8 y 6 Hz, 1H : CH en 3a) ; de 4.70 a 4.85 (mt, 2H : CH en 2a y el otro H del CH2 en 5e) ; 4.90 (d amplia, J = 10 Hz, 1H : CH en la) ; 5.13 (d amplia, J = 5 Hz, 1H : CH en 5a) ; 5.26 (dd, J = 9.5 y 6.5 Hz, 1H : CH en 4a) ; 5.39 (d amplia, J = 4 Hz, 1H : CH en 5?) ; 5.60 (d, J = 8 Hz, 1H: CH en 6a) ; 5.89 (q amplia, J = 7 Hz, 1H: CH en lß) ; de 6.50 a 6.65 (mt, 1H : CONH en 2); 6.60 (d, J = 8 Hz, 2H : H aromáticos en 4e) ; 6.93 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4d) ; de 7.20 a 7.40 (mt : los 9H correspondientes a los H aromáticos en 6a - al H - al H5 y a los H aromáticos en ß de la piridina) ; 7.74 (d amplia, J = 4 Hz, 1H : el H6) ; 8.40 (d, J = 10 Hz, 1H : CONH en 1); de 8.45 a 8.60 (mt, 3H : CONH en 6 y H aromáticos en a de la piridina); 11.68 (s, 1H : OH) . Ejemplo 38 Se opera como en el ejemplo 36, pero a partir de 25 cm3 de acetonitrilo, 0.84 g de (3 -piridil) metanotiol, 0.24 g de hidruro de sodio, por una parte y 10 g de una mezcla bruta que contenía 40 % molar de 5d-clorometil-5d, 5?-deshidro pristinamicina IE y de la trietilamina en 75 cm3 de acetonitrilo, por otra parte. La mezcla reaccionante se calienta a 60 °C, durante 2 horas, luego se trata como en el ejemplo 36, para dar 8 g de producto bruto que se cromatografía sobre sílice (eluyente: gradiente diclorometano/metanol 99/1 a 98/2 en volumen) . Se obtiene así 2.1 g de producto que se repurifica por cromatografía instantánea sobre sílice 0.040-0.063 mm (eluyente: gradiente diclorometano/metanol 99/1 a 97/3) . Las fracciones que contenían el producto esperado se concentran y el residuo obtenido se seca a 45 °C bajo 90 Pa para dar 0.19 g de 5d-3-piridilmetiltiometil-5d, 5?-deshidro pristinamicina IE, bajo la forma de sólido amarillo, que funde a 128 °C. El (3 -piridil) metanotiol puede prepararse según T. BROWN y colaboradores, J. Med. Chem., 35, 3613-24, (1992). Espectro de R.M.N. XH (400 MHz, CDC13, d en ppm) . 0.92 (t, J = 7.5 Hz, 3H : CH3 en 2?) ; 1.08 (d muy amplia, J = 17 Hz, 1H : 1H del CH2 en 5ß) ; 1.27 (mt, 2H: 1H del CH2 en 3ß y 1H del CH2 en 3?) ; 1.33 (d, J = 7 Hz, 3H: CH3 en l?) ; 1.58 (mt, 1H: el otro H del CH2 en 3?) ; de 1.60 a 1.80 (mt : los 2H correspondientes al CH2 en 2ß) ; 2.01 (mt, 1H : el otro H del CH2 en 3ß) ; 2.55 (dd, J = 17 y 5.5 Hz, 1H : el otro H del CH2 en 5ß) ; 2.93 (s, 6H : ArN(CH3)2); de 2.85 a 3.05 (mt, 3H : 1H del CH2 en 4ß y SCH2) ; de 3.15 a 3.25 (mt, 1H : el otro H del CH2 en 4ß) ; 3.18 (s, 3H : NCH3) ; 3.31 (mt, 1H : 1H del CH2 en 3d) ; de 3.45 a 3.60 (mt, 2H : 1H del CH2 en 5e y el otro H del CH2 en 3e) ; 3.57 y 3.66 (2d, J = 14 Hz, 1H cada uno: SCHAr) ; 4.60 (dd, J = 8 y 5.5 Hz, 1H : CH en 3a) ; de 4.75 a 4.85 (mt, 2H : CH en 2a y el otro H del CH2 en 5a) ; 4.88 (dd, J = 10 y 1.5 Hz, 1H : CH en la) ; 5.12 (d, J = 5.5 Hz, 1H : CH en 5a) ; 5.24 (dd, J = 9 y 6.5 Hz, 1H : CH en 4a) ; 5.54 (d muy amplia, J = 5 Hz, 1H : 5?) ; 5.60 (d, J = 8 Hz, 1H : CH en 6a.) ; 5.88 (q desdoblada, J = 7 y 1 Hz, 1H: CH en lß) ; 6.57 (d, J = 9 Hz, 1H: CONH en 2); 6.59 (d, J = 8 Hz, 2H : H aromáticos en 4e) ; 6.93 (d, J = 8 Hz, 2H : H aromáticos en 4d) ; de 7.25 a 7.45 (mt : los 8H correspondientes a los H aromáticos en 6a - al H en 5 de la piridina - al H4 y al H5) ; de 7.70 a 7.80 (mt, 2H : al H6 y H en 4 de la piridina); 8.41 (d, J = 10 Hz, 1H : CONH en 1); 8.48 (dd, J = 5 y 1 Hz, 1H : H en 6 de la piridina); 8.51(d, J = 8 Hz, 1H: CONH en 6) ; 8.58 d, J = 1 Hz, 1H: H en 2 de la piridina); 11.68 (s, 1H: OH) . Ejemplo 39 Se opera como en el ejemplo 36, pero a partir de 2 litros de acetonitrilo, 12.2 g de 2-piperidinoetanotiol , 4.7 g de hidruro de sodio, por una parte y 190 g de una mezcla bruta que contenía 40 % molar de 5d-clorometil-5d, 5?-deshidro pristinamicina IE y de la trietilamina en solución en 1 litro de acetonitrilo, por otra parte. La mezcla reaccionante se calienta a 55 °C durante 4 horas, luego se trata como en el ejemplo 36 para dar 215 g de producto bruto que se purifica por cromatografía instantánea sobre sílice 0.04-0.063 mm (eluyente: gradiente diclorometano/metanol 100/0 a 95/5 en volumen) . Las fracciones que contenían el producto esperado se concentran, luego se purifican de nuevo por cromatografía líquida de alta resolución (CLHP) preparativa sobre 500 g de sílice Kromasil C8 10 µm 100 A° , con una mezcla agua-acetonitrilo (70/30 en volumen que contenía 0.1 % de ácido trifluoroacético) . Después de concentración de las fracciones que contenían el producto esperado, la fase acuosa residual se lleva a pH 7-8 por adición de una solución saturada de bicarbonato de sodio, luego se extrae con 100 cm3 de diclorometano. La fase orgánica se decanta, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, luego se concentra a sequedad. El residuo se seca a 45 °C bajo 90 Pa para dar 5.2 g de 5d-piperidinoetiltiometil-5d, 5?-deshidro pristinamicina IE, bajo la forma de merengue amarillo que funde a 128 °C. El 2-piperidinoetanotiol puede prepararse según CLINTON y colaboradores, J. Am. Chem., Soc . , 70^, 950-51, (1948). Espectro de R.M.N. 1H (400 MHz, CDC13, d en ppm) . 0.92 (t, J = 7.5 Hz, 3H : CH3 en 2?) ; 1.10 (d muy amplia, J = 16.5 Hz, 1H : 1H del CH2 en 5ß) ; 1.26 (mt, 2H : 1H del CH2 en 3ß y 1H del CH2 en 3?) ; 1.31 (d, J = 7 Hz, 3H : CH3 en ly) ; 1.43 (mt, 2H : CH2) ; 1.59 (mt, 5H : 2 CH2 y el otro H del CH2 en 3?) ; de 1.60 a 1.80 (mt, 2H: CH2 en 2ß) ; 1.99 (mt, 1H: el otro H del CH2 en 3ß) ; de 2.35 a 2.60 (mt, 5H : SCH2CH2N y el otro H del CH2 en 5ß) ; 2.58 (mf, 4H : NCH2) ; 2.95 (s, 6H : ArN(CH3)2); 2.99 (dd, J = 14 y 7 Hz, 1H : 1H del CH2 en 4ß) ; 3.09 (s amplia, 2H : SCH2) ; de 3.10 a 3.20 (mt, 1H : el otro H del CH2 en 4ß) ; 3.17 (s, 3H : NCH3) ; 3.28 (mt, 1H : 1H del CH2 en 3d) ; de 3.40 a 3.55 (mt, 2H : 1H del CH2 en 5e, y el otro H del CH2 en 3d) ; 4.57 (dd, J = 8 y 5 Hz, 1H: CH en 3a) ; 4.78 (mt, 1H : CH en 2a) ; 4.84 (d amplia, J = 18 Hz, 1H: el otro H del CH2 en 5e) ; 4.87 (dd, J = 10 y 1.5 Hz, 1H : CH en la) ; 5.09 (d amplia, J = 5.5 Hz, 1H : CH en 5a) ; 5.22 (dd, J = 9 y 7 Hz, 1H : CH en 4a) ; 5.50 (d muy amplia, J = 4.5 Hz, 1H: CH en 5?) ; 5.52 (d, J = 8 Hz, 1H : CH en 6a) ; 5.87 (q desdoblada, J = 7 y 1.5 Hz, 1H : CH en lß) ; 6.58 (d, J = 9 Hz, 1H : CONH en 2); 6.61 (d, J = 8 Hz, 2H : H aromáticos en 4e) ; 6.91 (d, J = 8 Hz, 2H : H aromáticos en 4e) ; de 7.20 a 7.40 (mt : los 7H correspondientes a los H aromáticos en 6a - al H4 y al H5) ; 7.70 (dd, J = 4 y 1 Hz, 1H : el H6) ; 8.38 (d, J = 10 Hz, 1H : CONH en 1); 8.45 (d, J = 8 Hz, 1H : CONH en 6); 11.67 (mf, 1H: OH). Ejemplo 40 Se opera como en el ejemplo 36, pero a partir de 4 cm3 de acetonitrilo, 67.3 mg de 2 -mercaptobencimidazol, 21.5 mg de hidruro de sodio, por una parte y 750 mg de una mezcla bruta que contenía 40 % molar de 5d-clorometil-5d, 5?-deshidro pristinamicina IE y de la trietilamina en 2 cm3 de acetonitrilo, por otra parte. La mezcla reaccionante se calienta a 45 °C durante 4 horas, luego se trata como en el ejemplo 36, para dar un producto bruto que se cromatografía por cromatografía instantánea sobre sílice 32- 63 µm (eluyente: gradiente diclorometano/metanol 99/1 a 95/5 en volumen) . Las fracciones que contenían el producto esperado se concentran y el residuo obtenido se seca a 45 °C bajo 90 Pa, para dar 115 mg de 5d-2-bencimidazoliltiometil-5d, 5?-deshidro pristinamicina IE, bajo la forma de un sólido blanco. Ejemplos 41 a 49 Operando por analogía con el ejemplo 29 o con el método descrito en la solicitud internacional WO 99/43699, se preparan los siguientes productos : Ejemplo 41 4?-desdimetilamino-4?- (N-metil-N-4-piridilmetil) amino-5d-morfolinometil-5d, 5?-deshidro pristinamicina IE, bajo la forma de un sólido salmón. Espectro de R.M.N. XH (400 MHz, CDC13, d en ppm) . 0.91 (t, J = 7.5 Hz, 3H: CH3 en 2?) ; 1.03 (mf, 1H: 1H del CH2 en 5ß) ; 1.25 (mt, 2H: 1H del CH2 en 3ß y 1H del CH2 en 3?) ; 1.33 (d, J = 7 Hz, 3H: CH3 en l?) ; de 1.40 a 1.80 (mt : los 3H correspondientes al otro H del CH2 en 3? y al CH2 en 2ß) ,- 1.99 (mt, 1H: el otro H del CH2 en 3ß) ; 2.39 (mf, 4H: NCH2) ; 2.48 (d muy amplia, J= 17 Hz, 1H: el otro H del CH2 en 5ß) ; de 2.85 a 3.05 (mt, 3H: 1H del CH2 en 4ß y NCH2) ; 3.09 (s, 3H : ArNCH3) ; de 3.10 a 3.45 (mt, 3H : el otro H del CH2 en 4ß - 1H del CH2 en 3d y 1H del CH2 en 5e) ; 3.16 (s, 3H : NCH3) ; 3.46 (mt, 1H: el otro H del CH2 en 3d) ; 3.73 (mf, 4H: CH20) ; 4.53 (AB, J = 17 Hz, 2H: ArNCH2Ar) ; 4.57 (dd, J = 8.5 y 5.5 Hz, 1H : CH en 3a) ; de 4.70 a 4.85 (mt, 2H : CH en 2a y el otro H del CH2 en 5e) ; 4.87 (dd, J = 10 y 1.5 Hz, 1H: CH en la) ; 5.10 (d amplia, J = 5.5 Hz, 1H: CH en 5a) ; 5.20 (dd, J = 10 y 7 Hz, 1H: CH en 4a) ; de 5.50 a 5.65 (mf, 1H CH en 5?) ; 5.53 (d, J = 8 Hz, 1H : CH en 6a) ; 5.86 (q desdoblada, J = 7 y 1.5 Hz, 1H : CH en lß) ; 6.52 (d, J = 8 Hz, 2H : H aromáticos en 4e) ; 6.90 (d, J = 8 Hz, 2H : H aromáticos en 4e) ; 7.00 (mf, 1H : CONH en 2); de 7.20 a 7.40 (mt : los 9H correspondientes a los H aromáticos en 6a - a los H aromáticos en ß de la piridina - al H y al H5) ; 7.62 (d amplia, J = 4 y 1 Hz, 1H : el Hs) ; 8.37 (d, J = 10 Hz, 1H : CONH en 1); 8.48 (d amplia, J = 8 Hz, 1H : CONH en 6); 8.60 (d, J = 6 Hz, 2H : H aromáticos en a de la piridina); 11.65 (s, 1H : OH) . Ejemplo 42 4?-desdimetilaamino-4?- (N-metil-N-feniloxicarbonil) amino- 5d-morfolinometil-5d, 5?-deshidro pristinamicina IE, bajo la forma de un polvo amorfo blanco. Espectro de masa - Ionización química DCI ("Desorption Chemical Ionization - ammoniac") m/z 1056 correspondiente a M+H+ Pureza de 85 % (CLHP, eluyente: agua-CH3CN 50/50 en volumen + 0.1 % de ácido trifluoroacético) . Ejemplo 43 4?-desdimetilamino-4?- (N- metil- N-propiloxicarbonil) amino- 5d-morfolinometil-5d, 5?-deshidro pristinamicina IE, bajo la forma de polvo amorfo blanco. Espectro de masa - Ionización química DCI ("Desorption Chemical Ionization - ammoniac") m/z 1022 correspondientes a M+H+ Pureza 'de 86 % (CLHP, eluyente: agua- CH3CN 50/50 en volumen + 0.1 % de ácido trifluoroacético) . E emplo 44 4?-desdimetilamino-4?- (N-metil-N-isobutiloxicarbonil) amino- 5d-morfolinometil-5d, 5?-deshidro pristinamicina IE, bajo la forma de polvo amorfo blanco que funde hacia 148 °C (déc) . Espectro de R.M.N. XH (400 MHz, CDC13, d en ppm) . De 0.80 a 1.00 (Mt, 9H: CH3 en 2? y los CH3 del isobutilo); de 1.15 a 1.35 (mt, 3H: 1H del CH2 en 5ß - 1H del CH2 en 3ß y 1H del CH2 en 3?) ; 1.32 (d, J = 7 Hz, 3H: CH3 en l?) ; de 1.55 a 1.80 (mt : los 3H correspondientes al otro H del CH2 en 3? y al CH2 en 2ß) ; de 1.85 a 2.05 (mt, 2H : el otro H del CH2 en 3ß y el CH del isobutilo); 2.36 (mf, 4H : NCH2) ; 2.59 (dd amplia, J = 18 y 5 Hz, 1H : el otro H del CH2 en 5ß) ; 2.86 (s, 2H : NCH2) ; 3.09 (dd, J = 14 y 6.5 Hz, 1H : 1H del CH2 en 4ß) ; 3.14 (s, 3H : NCH3) ; de 3.20 a 3.35 (mt, 2H : el otro H del CH2 en 4ß y 1 H del CH2 en 3d) ; 3.30 (s, 3H: ArNCH3) ; 3.36 (d amplia, J = 17 Hz, 1H : 1H del CH2 en 5e) ; 3.49 (mt, 1H - el otro H del CH2 en 3d) ; 3.70 (mt, 4H : CH20) ; 3.93 (d, J = 7 Hz, 2H: ArNCOOCH2) ; 4.56 (dd, J = 7 y 5.5 Hz, 1H: CH en 3a) ; de 4.75 a 4.90 (mt, 3H : CH en 2a - el otro H del CH2 en 5e y CH en la) ; 5.15 (d amplia, J = 5 Hz, 1H:CH en 5a) ; 5.35 (mt,~ 1H:CH en 4a) ; 5.54 (d, J= 8 Hz, 1H.-CH en 6a) ; 5.56 (mt, 1H : CH en 5?) ; 5.88 (q desdoblada, J = 7 y 1.5 Hz, 1H : CH en lß) ; 6.57 (d, J = 9 Hz, 1H : CONH en 2); 7.03 (d, J = 8 Hz, 2H : H aromáticos en 4e) ; 7.13 (d, J = 8 Hz, 2H : H aromáticos en 4e) ; de 7.15 a 7.40 (mt : los 7H correspondientes a los H aromáticos en 6a - al H4 y al H5) ; 7.70 (d amplia, J = 4.5 Hz, 1H : el H6) ; 8.37 (d, J = 10 Hz, 1H : CONH en 1); 8.46 (d, J = 8 Hz, 1H : CONH en 6); 11.68 (s, 1H : OH) . Ejemplo 45 4?-desdimetilamino-4?- (N-metil-N-etiloxicarbonil) amino-5d-morfolinometil-5d, 5?-deshidro pristinamicina IE, bajo la forma de un polvo amorfo blanco que funde hacia 158 °C (déc. ) . Espectro de R.M.N. XH (400 MHz, CDC13, d en ppm) . 0.93 (t, J = 7.5 Hz, 3H : CH3 en 2?) ; de 1.05 a 1.20 (mt, 1H : 1H del CH2 en 5ß) ; de 1.20 a 1.40 (mt, 2H: 1H del CH2 en 3ß y 1H del CH2 en 3?) ; 1.26 (t, J = 7 Hz, 3H: CH3) ; 1.30 (d, J = 7 Hz, 3H : CH3 en l?) ; de 1.50 a 1.80 (mt : los 3H correspondientes al otro H del CH2 en 3? y al CH2 en 2ß) ; 2.01 (mt, 1H : el otro H del CH2 en 3ß) ; 2.37 (mf, 4H : NCH2) ; 2.54 (mt, 1H : el otro H del CH2 en 5ß) ; 2.86 (s, 2H : NCH2) ; 3.08 (dd, J = 13 y 7 Hz, 1H: 1H del CH2 en 4ß) ; 3.17 (s, 3H: NCH3) ; de 3.20 a 3.40 (mt, 2H : el otro H del CH2 en 4ß y 1H del CH2 en 3d) ; 3.28 (s, 3H : ArNCH3) ; 3.35 (d amplia, J = 17 Hz, 1H : 1H del CH2 en 5e) ; 3.50 (mt, 1H : el otro H del CH2 en 3d) ; 3.70 (mt, 4H : CH20) ; 4.21 (q, J = 7 Hz , 2H : ArNC00CH2) ; 4.58 (dd, J = 8 y 5.5 Hz, 1H: CH en 3a) ; de 4.70 a 4.90 (mt, 2H: CH en 2a y el otro H del CH2 en 5e) ; 4.88 (d amplia, J = 10 Hz, 1H : CH en l?) ; 5.13 (d amplia, J = 5 Hz, 1H : CH en 5a) ; 5.31 (dd, J = 10 y 7 Hz, 1H : CH en 4a) ; de 5.50 a 5.60 (mt, 2H : CH en 5? y CH en 6a) ; 5.88 (q amplia, J = 7 Hz, 1H: CH en Iß) ; 6.56 (d, J = 9 Hz, 1H : CONH en 2); 7.05 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4e) ; 7.13 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4d) ; de 7.20 a 7.40 (mt : los 7H correspondientes a los H aromáticos en 6a - al H y al H5) ; 7.68 (d amplia, J = 4.5 Hz, 1H : el Hg) ; 8.37 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 1); 8.45 (d, J = 8 Hz, 1H: CONH en 6); 11.67 (s, 1H: OH) . E emplo 46 4?-desdimetilamino-4?- (N-metil-N-para-toliloxicarbonil) amino-5d-morfolinometil-5d, 5?-deshidro pristinamicina IE, bajo la forma de polvo amorfo blanco que funde hacia 147 °C (déc.) . Espectro de R.M.N. 1H (400 MHz, CDC13, d en ppm) . 0.93 (t, J = 7.5 Hz, 3H: CH3 en 2?) ; de 1.15 a 1.35 (mt, 3H: 1H del CH2 en 5ß - 1H del CH2 en 3ß y 1H del CH2 en 3?) ; 1.31 (d, J = 7 Hz, 3H: CH3 en l?) ; de 1.50 a 1.65 (mt : 1H correspondiente al otro H del CH en 3?) ; 1.67 y 1.77 (2 mts, 1H cada uno: CH2 en 2ß) ; 2.00 (mt, 1H: el otro H del CH2 en 3ß) ; de 2.30 a 2.40 (mf, 4H : NCH2) ; 2.35 (s, 3H : ArCH3) ; 2.52 (mt, 1H : el otro H del CH2 en 5ß) ; 2.82 (s, 2H : NCH2) ; 3.11 (dd, J = 14 y 7 Hz, 1H : 1H del CH2 en 4ß) ; 3.16 (s, 3H : NCH3) ; de 3.20 a 3.50 (mt, 3H: el otro H del CH2 en 4ß - 1H del CH2 en 3d y 1H del CH2 en 5e) ; 3.40 (s amplia, 3H : ArNCH3) ; 3.50 (mt, 1H : el otro H del CH2 en 3d) ; 3.70 (mt, 4H : CH20) ; 4.58 (dd, J = 8 y 6.5 Hz, 1H : CH en 3a) ; de 4.75 a 4.90 (mt, 3H : CH en 2a - el otro H del CH2 en 5e- y CH en 1 a) ; 5.13 (d amplia, J = 5.5 Hz, 1H : CH en 5a) ; 5.34 (dd, J = 7.5 y 7 Hz, 1H : CH en 4a) ; 5.45 (mf, 1H : CH en 5?) ; 5.53 (d, J = 8 Hz, 1H : CH en 6a) ; 5.87 (q desdoblada, J = 7 y 1.5 Hz, 1H : CH en lß) ; 6.56 (d, J = 9 Hz, 1H : CONH en 2); de 6.95 a 7.40 (mt : los 15H correspondientes a los H aromáticos en 4e - a los H aromáticos en 4e - a los H aromáticos del tolilo - a los H aromáticos en 6a - al H4 y al H?) ; 7.64 (d amplia, J = 4.5 Hz, 1H : el Hg) ; 8.35 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 1); 8.44 (d, J = 8 Hz, 1H: CONH en 6); 11.67 (s, 1H: OH). Ejemplo 47 4?-desdimetilamino-4?- (N-metil-N-3-buteniloxicarbonil) amino-5d-morfolinometil-5d, 5?-deshidro pristinamicina IE, bajo la forma de un sólido blanco que funde a 138 - 140 °C. Espectro de R.M.N. XH (400 MHz, CDC13, d en ppm) . 0.93 (t, J = 7.5 Hz, 3H : CH3 en 2?) ; de 1.15 a 1.35 (mt, 3H : 1H del CH2 en 5ß - 1H del CH2 en 3ß y 1H del CH2 en 3?) ; 1.31 (d, J = 7 Hz, 3H: CH3 en l?) ; de 1.50 a 1.65 (mt : 1 H correspondientes al otro H del CH2 en 3?) ; de 1.65 a 1.80 (mt, 2H : CH2 en 2ß) ; 2.00 (mt, 1H : el otro H del CH2 en 3ß) ; de 2.30 a 2.45 (mt, 2H : CH2) ; 2.37 (mf, 4H : NCH2) ; 2.57 (dd amplia, J = 17 y 5.5 Hz, 1H : el otro H del CH2 en 5ß) ; 2.86 (s, 2H : NCH2) ; 3.09 (dd, J = 14 y 7 Hz, 1H : 1H del CH2 en 4ß) ; 3.14 (s, 3H : NCH3) ; de 3.15 a 3.35 (mt, 2H : el otro H del CH2 en 4ß y 1H del CH2 en 3d) ; 3.27 (s, 3H: ArNCH3) ; 3,36 (d amplia, J = 17 Hz, 1H: 1H del CH2 en 5e) ; 3.50 (mt, 1H: el otro H del CH2 en 3d) ; 3.69 (mt, 4H: CH20) ; 4.19 (t, J = 7 Hz, 2H: ArNC00CH2) ; 4.57 (dd, J = 8 y 6.5 Hz, 1H : CH en 3a) ; de 4.70 a 4.85 (mt, 2H : CH en 2a y el otro H del CH2 en 5e) ; 4.87 (dd, J = 10 y 1.5 Hz, 1H: CH en la) ; de 5.05 a 5.15 (mt, 2H : =CH2) ; 5.14 (d amplia, J = 5.5 Hz, 1H : CH en 5a) ; .34 (dd, J = 7.5 y 7 Hz, 1H : CH en 4a) ; 5.54 (d, J = 8 Hz, 1H : CH en 6a) ; 5.56 (mt, 1H: CH en 5?) ; de 5.65 a 5.85 (mt, 1H : CH=) ; 5.88 (q desdoblada, J = 7 y 1.5 HZ, 1H: CH en lß) ; 6.57 (d, J = 9 Hz, 1H: CONH en 2); 7.04 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en* 4F-) ; 7,12 (d, J = 8 Hz, 2H : H aromáticos en 4d) ; de 7.20 a 7.40 (mt : los 7H correspondientes a los H aromáticos en 6a - al H y al H5) ; 7.69 (dd, J = 4.5 y 1 Hz, 1H: el H6) ; 8.37 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 1); 8.46 (d, J = 8 Hz, 1H: CONH en 6); 11.68 (s, 1H: OH). Ejemplo 48 4?-desdimetilamino-4?~ (N-metil -N-neopentiloxicarbonil) amino-5d-morfolinometil-5d, 5?-deshidro pristinamicina IE, bajo la forma de sólido blanco que funde a 140- 146 °C. Espectro de R.M.N. XH (400 MHz, CDC13, d en ppm) . De 0.75 a 1.00 (mt, 12H : CH3 en 2? y C(CH3)3); de 1.15 a 1.35 (mt, 3H : 1H del CH2 en 5ß - 1H del CH2 en 3ß y 1H del CH2 en 3?) ; 1.30 (d, J = 7 Hz, 3H: CH3 en l?) ; de 1.50 a 1.80 (mt : los 3H correspondientes al otro H del CH2 en 3? y al CH2 en 2ß) ; 1.99 (mt, 1H : el otro H del CH2 en 3ß) ; 2.35 (mf, 4H : NCH2) ; 2.59 (dd amplia, J = 17 y 5 Hz, 1H : el otro H del CH2 en 5ß) ; 2.85 (s, 2H : NCH2) ; de 3.10 a 3.40 (mt, 4H : CH2 en 4ß - 1H del CH2 en 3d y 1H del CH2 en 5e) ; 3.12 (s, 3H : NCH3) ; 3.30 (s, 3H : ArNCH3) ; 3.49 (mt, 1H : el otro H del CH2 en 3d) ; 3.68 (mt, 4H : CH20) ; 3.84 (s, 2H : ArNCOOCH2) ; 4.55 (dd, J = 7 y 5 Hz, 1H : CH en 3a) ; de 4.70 a 4.85 (mt, 2H : CH en 2a y el otro H del CH2 en 5a) ; 4.86 (dd, J = 10 y 1.5 Hz, 1H: CH en la) ; 5.15 (d amplia, J = 5 Hz, 1H: CH en 5a) ; 5.35 (t, J = 8 Hz, 1H : CH en 4a) ; de 5.50 a 5.60 (mt, 2H : CH en 6a y CH en 5?) ; 5.87 (q desdoblada, J = 7 y 1.5 Hz, 1H : CH en iß) ; 6.57 (d, J = 9 Hz, 1H: CONH en 2); 7.03 (d, J = 8 Hz, 2H : H aromáticos en 4e) ; 7.12 (d, J = 8 Hz, 2H : H aromáticos en 4d) ; de 7.20 a 7.40 (mt : los 7H correspondientes a los H aromáticos en 6a - al H4 y al H5) ; 7.69 (dd, J = 4.5 y 1 Hz, 1H: el Hg) ; 8.37 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 1); 8.46 (d, J = 8 Hz, 1H : CONH en 6); 11.67 (s, 1H : OH) . Ejemplo 49 En un matraz tricuello que contenía 30 cm3 de dioxano, se introdujeron 1.3 g de 4?-desdimetilamino--4?- (N-metil-N-aliloxicarbonil) amino-5d-morfolinometil-5d, 5?-deshidro pristinamicina IE, preparada como en el ejemplo 29, luego 10 mg de trifenilfosfina y 20 mg de paladio trisbenciliden acetona. La mezcla reaccionante se lleva a reflujo 39 horas añadiendo 3 veces 20 mg de paladio trisbenciliden acetona en el curso de las últimas 21 horas. La mezcla reaccionante se concentra bajo presión reducida para dar 1.1 g de merengue verde que se cromatografía sobre sílice (eluyente: diclorometano/metanol 95/5 en volumen) . Se obtiene 0.45 g de un producto que se repurifica por CLHP preparativa sobre 450 g de sílice Kromasil C8 lOµm 100 A° , (eluyente: agua-acetonitrilo " 65/35 en volumen que contenía 0.1 % de ácido trifluoroacético) . Después de concentración de las fracciones que contenían el producto esperado, la fase acuosa residual se lleva a pH 7-8 por adición de una solución saturada de bicarbonato de sodio. La mezcla obtenida se extrae 2 veces con 20 cm3 de diclorometano. Las fases orgánicas se conjuntan, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran, luego se concentran a sequedad. El residuo se seca a 45 °C bajo 90 Pa para dar 130 mg de 4?-desdimetilamino-4?- (N-metil-N-alil) amino-5d-morfolinometil-5d, 5?-deshidro pristinamicina IE, bajo la forma de sólido amarillo pálido que funde a 156 °C.

Espectro de R . M . N . XH (400 MHz , CDC13 , d en ppm) . 0 . 92 (t , J = 7 . 5 Hz , 3H : CH3 en 2?) ; de 0 . 90 a 1 . 00 (mt, 1H : 1H del CH2 en 5ß) ; 1.23 (mt, 2H : 1H del CH2 en 3ß y 1H del CH2 en 3?) ; 1.31 (d, J = 7 Hz, 3H : CH3 en l?) ; 1.55 (mt, 1H : el otro H del CH2 en 3?) ; de 1.60 a 1.80 (mt : los 2H correspondientes al CH2 en 2ß) ; 2.00 (mt, 1H : el otro H del CH2 en 3ß) ; 2.37 (mf, 4H : NCH2) ; 2.43 (dd amplia, J = 17 y 5 Hz, 1H : el otro H del CH2 en 5ß) ; 2.85 (mf, 2H : NCH2) ; de 2.90 a 3.00 (mt, 1H : 1H del CH2 en 4ß) ; 2.96 (s, 3H : ArNCH3) ; de 3.15 a 3.25 (mt, 1H : el otro H del CH2 en 4ß) ; 3.20 (s, 3H : NCH3) ; 3.33 (d amplia, J = 18 Hz, 1H : 1H del CH2 en 5e) ; 3.47 (mt, 1H : 1H del CH2 en 3e) ; de 3.65 a 3.80 (mt, 5H : el otro H del CH2 en 3d y CH20) ; 3.91 y 3.99 (2 dd, J = 16 y 5 Hz, 1H cada uno: ArNCH2) ; 4.60 (dd, J = 8 y 5.5 Hz, 1H : CH en 3a) ; 4.78 (mt , 1H : CH en 2a) ; 4.85 (d amplia, J = 18 Hz, 1H : el otro H del CH2 en 5e) ; 4.88 (dd, J = 10 y 1.5 Hz, 1H : CH en la) ; 5.10 (d amplia, J = 5 Hz, 1H: CH en 5a) ; de 5.10 a 5.25 (mt, 3H: =CH2 y CH en 4a) ; 5.49 (d muy amplia, J = 5 Hz, 1H : CH en 5?) ; 5.52 (d, J = 8 Hz, 1H : CH en 6a) ; de 5.80 a 5.95 (mt, 1H : CH=) ; 5.86 (q desdoblada, J = 7 y 1.5 Hz, 1H : CH en Iß) ; 6.56 (d, J = 9 Hz, 1H : CONH en 2); 6.57 (d, J = 8 Hz, 2H : H aromáticos en 4a) ; 6.93 (d, J = 8 Hz,' 2H : H aromáticos en 4d) ; de 7.20 a 7.40 (mt : los 7H correspondientes a los H aromáticos en 6a - al H4 y al H5) ; 7.75 (dd, J = 4.5 y 1 Hz, 1H : el H6) ; 8.39 (d, J = 10 Hz, 1H : CONH en 1); 8.47 (d, J = 8 Hz, 1H : CONH en 6); 11.66 (s, 1H : OH) . A título de ejemplo, derivados de estreptogaminas de fórmula general (ß) , pueden ser preparados según o por analogía con el método siguiente: Ejemplo de referencia (16R) -16-Desoxo-16-fluoro pristinamicina IIB A 1.12 g de (16R) -16-desoxo-16-fluoro-14-O- (ter-butildifenilsilil) pristinamicina IIB en solución en 10 cm3 de tetrahidrofurano, se añade a 20 °C, bajo atmósfera de argón, 0.2 cm3 de ácido acético y 0.6 g de fluoruro de tetra n-butilamonio trihidratado. Después de 168 horas de agitación, la mezcla reaccionante se concentra a sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) , para dar 1 g de un aceite marrón que se purifica por cromatografía instantánea: [eluyente: diclorometano/metanol/acetonitrilo (90/5/5 en volumen)]. Se obtiene 0.3 g de (16R) -16-desoxo- 16- fluoro pristinamicina IIB/ bajo la forma de un sólido beige "claro que funde hacia 125 °C (déc . ) Espectro de R.M.N. XH (400 MHz, CDC13, d en ppm): 0.96 (d, J = 6.5 Hz : 3H) ; 1.00 (d, J = 6.5 Hz : 3H) ; 1.10 (d, J = 6.5 Hz : 3H) ; de 1.55 a 2.05 (mt : 5H) ; 1.83 (s : 3H) ; de 2.10 a 2.30 (mt : 2H) ; 2.76 (mt : 1H) ; 2.98 (mt : 1H) ; 3.21 (mt : 1H) ; 3.48 (mt : 1H) ; 3.87 (mt : 1H) ; 4.07 (mt : 1H) ; 4.55 (mt : 1H) ; de 4.75 a 4.90 (mt : 3H) ; 5.14 (doblete desmultiplicado, JHF = 4d Hz : 1H) ; 5.39 (d, J = 9 Hz : 1H) ; 5.71 (mt : 1H) ; 5.82 (dd, J = 17 y 2 Hz : 1H) ; 6.00 (mt : 1 H) ; 6.21 (d, J = 16 Hz : 1H) ; 6.52 (dd, J = 17 y 5 Hz : 1H) ; 8.12 (s : 1H) . La (16R) -16-desoxo-16-fluoro-14-0- (ter-butildifenil silil) pristinamicina IIB puede prepararse de la manera siguiente : A 2 g de (16S) -16-hidroxi-14-0- (ter-butildifenilsilil) pristinamicina IIB en solución en 50 cm3 de diclorometano, se añade lentamente a 20 °C, bajo atmósfera de argón, 0.464 cm3 de trifluoruro de dietilaminosulfuro. Después de 2 horas de agitación, la mezcla reaccionante se vertió sobre 100 cm3 de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio . La fase orgánica se decanta, se lava 2 veces con 100 cm3 de agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, luego se concentra a sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) para dar 2.1 g de un sólido ocre que se purifica por cromatografía instantánea [eluyente :gradiente diclorometano/ acetonitrilo/metanol (100/0/0; 99/05/0.5 luego 98/1/1 en volumen)]. Se obtiene 1.35 g de (16R) -16-desoxo-16-fluoro-14-0- (ter-butildifenilsilil) pristinamicina IIB, bajo la forma de un sólido blanco que funde hacia 116 °C(déc.) . Espectro de R.M.N. aH (400 MHz, CDCl3, d en ppm): 0.96 (d, J = 6.5 Hz : 3H) ; 0.99 (d, J = 6.5 Hz : 3H) ; de 1.00 a 1.15 (mt : 12H) ; 1.29 (s : 3H) ; de 1.55 a 1.95 (mt : 4H) ; 1.96 (mt : 1H) ; 2.13 (mt : 1H) ; 2.24 (mt : 1H) ; 2.76 (mt : 1H) ; 2.85 (mt : 1H) ; 3.03 (mt : 1H) ; 3.39 (mt : 1H) ; 3.80 (mt : 1H) ; 4.01 (mt : 1H) ; 4.57 (mt : 1 H) ; 4.72 (mt : 1H) ; de 4.75 a 4.85 (mt : 2H) ; 5.01 (doblete desmultiplicado, JHF = 4d Hz: 1H) ; 5.38 (d, J = 9 Hz : 1H) ; 5.50 (mt : 1H) ; 5.81 (dd, J = 17 y 1.5 Hz : 1H) ; 5.97 (mt : 1H) ; 6.10 (d, J = 15.5 Hz : 1H) ; 6.49 (dd, J = 17 y 5 Hz : 1H) ; de 7.30 a 7.50 (mt : 6H) ; 7.63 (d amplia, J = 7 Hz : 2H) ; 7.68 (d amplia, J = 7 Hz : 2H) ; 8.08 (s : 1H) . La (16S) -16-hidroxi-14-0- (ter-butildifenilsilil) pristinamicina IIB puede prepararse de la manera siguiente: A 22 g de (16S) -16-hidroxi pristinamicina IIB en solución en 200 cm3 de diclorometano, se añade a 20 °C, bajo atmósfera de argón, 29 cm3 de diisopropiletilamina, 43.2 cm3 de ter-butildifenilclorosilano, gota a gota y 1.01 g de 4-dimetilaminopiridina. Después de 22 horas de agitación, la mezcla reaccionante se vierte sobre 600 cm3 de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio . La fase acuosa se decanta, luego se extrae 2 veces con 100 cm3 de diclorometano. Las fases orgánicas se conjuntan, se lavan con 400 cm3 de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran, luego se concentran a sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) , para dar 70.6 g de un aceite viscoso naranja que se agita en 600 cm3 de éter diisopropílico, durante 16 horas. Después de filtración y secado bajo presión reducida (2.7 kPa) a 20 °C, se obtiene 28 g de (16S) -16-hidroxi-14-0- (ter-butildifenilsilil) pristinamicina IIB, bajo la forma de un sólido rosa, que funde hacia 133 °C (déc.) . Espectro de R.M.N. XH (400 MHz, CDC13, d en ppm) : 0.95 (d, J = 6.5 Hz : 3H) ; de 1.00 a 1.05 (mt : 9H) ; 1.08 (s : 9H) ; de 1.40 a 1.80 (mt : 3H) ; de 1.90 a 2.15 (mt : 3H) ; 2.23 (d amplia, J = 14 Hz : 1H) ; 2.75 (mt : 1H) ; 2.83 (dd, J = 17 y 11 Hz : 1H) ; 3.10 (dd, J= 17 y 2.5 Hz : 1H) ; 3.25 (mt : 1H) ; de 3.6° a 3.75 (mt : 2H) ; 4.49 (mt : 1H) ; 4.56 (mt : 1H) ; de 4.60 a 4.70 (mt : 2H) ; 4.87 (mt : 1 H) ; 5.49 (mt : 1H) ; 5.74 (dd, J = 17 y 2 Hz : 1H) ; 5.78 (d, J = 9 Hz : 1H) ; 5.95 (mt : 1H) ; 6.04 (d, J = 16 Hz : 1H) ; 6.41 (dd, J = 17 y 4 Hz : 1H) ; de 7.30 a 7.50 (mt : 6H) ; 7.64 (dd, J = 7 y 1.5 Hz : 2H) ; 7.69 (dd, J = 7 y 1.5 Hz : 2H) ; 8.11 (s : 1 H) .

La (16S) -16-hidroxi pristinamicina IIB, puede prepararse de la manera siguiente: Una suspensión de 11.35 g de borohidruro de sodio en 550 cm3 de diclorometano se calienta al reflujo durante 20 minutos. Se añade entonces, gota a gota, en aproximadamente 30 minutos, 68.6 cm3 de ácido acético, luego una solución (previamente secada sobre sulfato de sodio) de 52.75 g de pristinamicina IIB en 230 cm3 de diclorometano, en aproximadamente 45 minutos. La mezcla reaccionante se agita 4.5 horas al reflujo luego 16 horas a 20 °C. Se añade entonces a la mezcla reaccionante 500 cm3 de diclorometano y 1500 cm3 de agua. La fase orgánica se decanta y la fase acuosa se extrae con 500 cm3 de diclorometano. Las fases orgánicas se reúnen y el pH se ajusta a 8, por una adición lenta de 1000 cm3 de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica resultante se lava sucesivamente con 1000 cm3 de agua y 1000 cm3 de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se trata con negro vegetal 3S, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra a sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) , para dar 50 g de un sólido amarillo claro. A una solución del sólido precedente en 900 cm3 de diclorometano, se añade a 20 °C, 378 cm3 de una solución acuosa de hidróxido de amonio 0.5 M. Después de 16 horas de agitación a 20 °C, la fase orgánica se decanta, se lava con 1000 cm3 de agua, luego 1000 cm3 de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra a sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) para dar 46 g de un sólido amarillo pálido que se purifica por cromatografía instantánea [eluyente: gradiente diclorometano/ metanol (98/2 y 97/3 en volumen)]. Se obtiene 31.68 g de (16S) -16-hidroxi prístinamicina IIB bajo la forma de un sólido blanco turbio que funde hacia 131 °C (déc). Espectro de R.M.N. tE (400 MHz, CDCl3, d en ppm): 0.96 (d, J = 6.5 Hz : 3H) ; 1.02 (d, J = 6.5 Hz : 3H) ; 1.07 (d, J = 6.5 Hz : 3H) ; de 1.70 a 1.90 (mt : 3H) ; 1.76 (s : 3H) ; 1.97 (mt : 2H) ; 2.12 (mt : 1H) ; 2.26 (d amplia: 14.5 Hz : 1H) ; 2.56 (d, J = 3 Hz: 1H) ; 2.76 (mt : 1H) ; 2.90 (dd, J = 16 y 10 Hz : 1H) ; 3.08 (dd, J = 16 y 3 Hz : 1H) ; 3.35 (mt : 1H) ; 3.82 (mt : 2H) ; 3.99 (d, J = 2.5 Hz : 1H) ; de 4.40 a 4.55 (mt : 2H) ; de 4.65 a 4.75 (mt : 2H) ; 5.03 (mt : 1H) ; de 5.65 a 5.85 (mt : 3H) ; 6.01 (mt : 1H) ; 6.21 (d, J= 16 Hz : 1H) ; 6.46 (dd, J = 17 y 5 Hz : 1H) ; 8.13 (s: 1H) . La presente invención concierne igualmente a las composiciones farmacéuticas que contienen al menos un derivado de estreptogamina según la invención, en caso necesario bajo la forma de sal, en el estado puro o bajo la forma de una asociación con uno o varios diluyentes o adyuvantes compatibles y farmacéuticamente aceptables. La invención concierne igualmente a las composiciones farmacéuticas anteriores, cuando contienen además, al menos un derivado de estreptogamina del grupo A, o en caso necesario una de sus sales, asociada a la /las estreptogamina (s) de fórmula general (1). Las composiciones según la invención, pueden ser utilizadas por vía oral, parenteral, tópica, rectal o en aerosoles . Como composiciones sólidas para administración oral pueden ser utilizados comprimidos, pildoras, cápsulas, polvos o granulos. En estas composiciones, el producto activo según la invención, generalmente bajo la forma de asociación se mezcla a uno o varios diluyentes o adyuvantes inertes, tales como sacarosa, lactosa o almidón. Estas composiciones pueden comprender substancias diferentes a los diluyentes, por ejemplo un lubricante tal como el estearato de magnesio o un recubrimiento destinado a una liberación controlada. Como composiciones líquidas para administración oral, se puede utilizar soluciones farmacéuticamente aceptables, suspensiones, emulsiones, jarabes y elíxires que contengan diluyentes inertes tales como agua o el aceite de parafina. Estas composiciones pueden comprender igualmente substancias diferentes a los diluyentes, por ejemplo, productos humectantes, edulcorantes o aromatizantes. Las composiciones para administración parenteral, pueden ser soluciones estériles o emulsiones. Como solvente o vehículo, se puede emplear el propilenglicol, un polietilenglicol, aceites vegetales, en particular el aceite de oliva, esteres orgánicos inyectables, por ejemplo el oleato de etilo. Estas composiciones pueden contenr igualmente adyuvantes, en particular agentes humectantes, isotonizantes, emulsificantes, dispersantes y estabilizantes.

La esterilización puede hacerse de varias maneras, por ejemplo con la ayuda de un filtro bacteriológico, por irradiación o por calentamiento . Pueden igualmente ser preparadas bajo la forma de composiciones sólidas estériles que pueden ser disueltas en el momento del empleo en el agua estéril o cualquier otro medio estéril inyectable. Las composiciones para administración tópica pueden ser por ejemplo, cremas, pomadas, lociones o aerosoles. Las composiciones para administración rectal son los supositorios o las cápsulas rectales, que contienen además el prinmcipio activo, excipientes tales como la manteca de cacao, glicéridos semi-sintéticos o polietilenglicoles. Las composiciones pueden igualmente ser aerosoles. Para el uso bajo la forma de aerosoles líquidos, las composiciones pueden ser soluciones estériles estables o composiciones sólidas disueltas en el momento del empleo en agua estéril apirógena, en suero o cualquier otro vehículo farmacéuticamente aceptable. Para el uso bajo la forma de aerosoles secos destinados a ser inhalados directamente, el principio activo es finamente dividido y asociado a un diluyente o vehículo sólido hidrosoluble de una granulometría de 30 a 80 µm, por ejemplo el dextrano, el manitol o la lactosa. En terapéutica humana, los nuevos derivados de estreptogamina según la invención son particularmente útiles en el tratamiento de las infecciones de origen bacteriano. Las dosis dependen del efecto buscado y de la duración del tratamiento. El médico determinará la posología que estime más apropiada en función del tratamiento, en función de la edad, del peso, del grado de infección y de Iso otros factores propios al sujeto a tratar. Generalmente, las dosis están comprendidas entre 1 y 3 g de producto activo en 2 o 3 tomas por día, por vía oral para un adulto.

El ejemplo siguiente ilustra una composición según la invención. EJEMPLO Se prepara según la técnica habitual comprimidos dosificados con 250 mg de producto activo, que tienen la composición siguiente: - de 5d- (1-morfolino) metil 5d, 5?-deshidro pristinamicina IE 75 mg - pristinamicina IIB 175 mg - excipiente : almidón, sílice hidratado, dextrina, gelatina, estearato de magnesio: c.b.p. 500 mg. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante, para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos o productos a que la misma se refiere.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : l.Un derivado del grupo B de las estreptograminas de fórmula general (I) : caracterizado porque R, representa un radical -NR?R2 o -SR3 para el cual : Ri y R2 idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un radical alcohilo (1 a 8 carbonos) , eventualmente substituido por hidroxi, alquenilo (3 a 8 carbonos) , cicloalcohilo (3 a 8 carbonos), alcohiloxi (1 a 8 carbonos) , dialcohilamino, fenilalcohilo, eventualmente substituido [por uno o varios átomos de halógeno o radicales alcohilo, hidroxialcohilo, alcohiloxi o dialcohilamino], heterociclilalcohilo saturado o insaturado (3 a 8 eslabones) , que contienen 1 o varios heteroátomos seleccionados entre el nitrógeno, el azufre o el oxígeno, o dialcohilaminoalcohilo, o bien, Rx y R2 forman junto con el átomo de nitrógeno al cual están fijados, un heterociclo mono o policíclico, saturado, parcialmente saturado o insaturado, de 3 a 12 eslabones, que contienen eventualmente otro heteroátomo seleccionado entre el oxígeno, el azufre o el nitrógeno y, eventualmente substituido [por uno o varios radicales hidroxi, alcohilo, fenilo eventualmente substituido por un átomo de halógeno, fenilalcohil?, fenilalquenilo (alquenilo que contiene 2 a 4 carbonos) , hidroxialcohilo, acilo, alcohiloxicarbonilo, o heterociclilo o heterociclil -carbonilo, cuya parte heterociclilo es saturada o insaturada (4 a 6 eslabones) y contienen 1 o varios heteroátomos seleccionados entre el oxígeno, el azufre o el nitrógeno], R3 es un radical alcohilo (que contiene 1 a 8 átomos de carbono) o cicloalcohilo (que contiene 3 a 8 átomos de carbono) , substituidos por un radical -NR?R2 para el cual Rx y R2, idénticos o diferentes representan un átomo de hidrógeno o un radical alcohilo, o forman junto con el átomo de nitrógeno al cual están fijados, un heterociclo, tal como el definido anteriormente, o bien R3, representa un radical heterociclilo mono o policíclico o heterociclilmetilo saturado o insaturado que contiene 3 a 7 eslabones y eventualmente otro heteroátomo seleccionado entre el oxígeno, el azufre o el nitrógeno y eventualmente substituido por un radical alcohilo.
-R" representa el resto de un ciclo insaturado no substituido en 5?: -H el resto de un ciclo saturado substituido en 5? por un radical fluoro: " F Ra, es un radical metilo o etilo, y Rb, Re y Rd tienen las definiciones siguientes: 1) Rb y Re son átomos de hidrógeno y Rd es un átomo de hidrógeno o un radical metilamino o dimetilamino, 2) Rb, es un átomo de hidrógeno, Re es un átomo de hidrógeno, de cloro o de bromo, o representa un radical alquenilo (3 a 5 C) , y Rd es un radical -NMe-R' ' ' , para el cual R' ' ' , representa un radical alcohilo, hidroxialcohilo (2 a 4C) , o alquenilo (2 a 8C) , eventualmente substituido por fenilo, cicloalcohilo (3 a 6 C) metilo, bencilo, bencilo substituido [por uno o varios átomos de halógeno o radicales hidroxi, alcohilo, alcohiloxi, alcohiltio, alcohilsulfinilo, alcohilsulfonilo, amino, alcohilamino o dialcohilamino], heterociclilmetilo o heterocicliletilo cuya parte heterociclilo es saturada o insaturada y contiene 5 a 6 eslabones y 1 o 2 heteroátomos, seleccionados entre el azufre, el oxígeno o el nitrógeno, eventualmente substituidos [por un radical alcohilo, alquenilo (2 a 8 carbonos) , cicloalcohilo (3 a 6 carbonos) , heterociclilo saturado o insaturado (4 a 6 eslabones) , fenilo, fenilo substituido tal como se definió anteriormente para la definición de Ri o bencilo], o bien R' ' ' , representa un radical cianometilo o carboximetílo, o representa -CORe o -CH2C0Re para los cuales, ya sea que Re sea -OR'e, R'e es alcohilo (1 a 6 carbonos), alquenilo (2 a 6 carbonos) , bencilo, fenilo, tolilo o heterociclilmetilo cuya parte heterociclilo contiene 5 a 6 eslabones y 1 o 2 heteroátomos seleccionados entre el azufre, el oxígeno o el nitrógeno, o bien sea un radical alcohilamino, alcohil metil amino, heterociclilamino o heterociclil metil amino, cuya parte heterociclilo es saturada y contiene 5 a 6 eslabones y 1 o 2 heteroátomos seleccionados entre el azufre, el oxígeno o el nitrógeno eventualmente substituido por un radical alcohilo, bencilo o alcohiloxicarbonilo, 3) Rb, es un átomo de hidrógeno, Rd es un radical -NHCH3 o -N(CH3) y Re es un átomo de cloro o de bromo, o representa un radical alquenilo (3 a 5 C) , [si Rd es -N(CH3)2], 4) Rb y Rd son átomos de hidrógeno y Re es un átomo de halógeno, o un radical alcohilamino o dialcohilamino, alcohiloxi, trifluorometoxi, tioalcohilo, alcohilo (1 a 6C) o trihalógenometilo, 5) Rb y Re son átomos de hidrógeno y Rd es un átomo de halógeno, o un radical etilamino, dietilamino o metil etil amino, alcohiloxi o trifluorometoxi, alcohiltio, alcohilsulfinilo, alcohilsulfonilo, alcohilo (1 a 6 C) , fenilo o trihalógenometilo, 6) Rb, es un átomo de hidrógeno y Re es un átomo de halógeno o un radical alcohilamino o dialcohilamino, alcohiloxi o trifluorometoxi, tioalcohilo, alcohilo (1 a 3C) , y Rd es un átomo de halógeno o un radical amino, alcohilamino o dialcohilamino, alcohiloxi o trifluorometoxi, tioalcohilo, alcohilo (1 a 6 C) o trihalógenometilo 7) Re es un átomo de hidrógeno y Rb y Rd representan a un radical metilo, entendiéndose que salvo mención especial, los radicales alcohilo o acilo son rectos o ramificados contienen 1 a 4 átomos de carbono y que los radicales alquenilo están igualmente en cadena recta o ramificada y contienen 2 a 4 átomos de carbono, así como sus sales cuando existen. 2. Un derivado del grupo B de las estreptograminas según la reivindicación 1, caracterizado porque: R, representa un radical -NR?R2 ó -SR3 para el cual : Ri y R2 idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un radical alcohilo (1 a 8 carbonos) , eventualmente substituido por hidroxi, alquenilo (3 a 8 carbonos) , cicloalcohilo (3 a 8 carbonos), alcohiloxi (1 a 8 carbonos) , dialcohilamino, fenilalcohilo, eventualmente substituido [por uno o varios átomos de halógeno o radicales alcohilo, hidroxialcohilo, alcohiloxi o dialcohilamino], heterociclilálcohilo saturado o insaturado (3 a 8 eslabones) , que contienen 1 o varios heteroátomos seleccionados entre el nitrógeno, el azufre o el oxígeno, o dialcoílaminoalcohilo, o bien, Ri y R2 forman junto con el átomo de nitrógeno al cual están fijados, un heterociclo mono o policíclico, saturado, parcialmente saturado o insaturado, de 3 a 12 eslabones, que contienen eventualmente otro heteroátomo seleccionado entre el oxígeno, el azufre o el nitrógeno y, eventualmente substituido [por uno o varios radicales hidroxi, alcohilo, fenilo eventualmente substituido por un átomo de halógeno, fenilalcohilo, hidroxialcohilo, acilo, alcohiloxicarbonilo, o heterociclilo o heterociclilcarbonilo, cuya parte heterociclilo es saturada o insaturada (4 a 6 eslabones) y contienen 1 o varios heteroátomos seleccionados entre el oxígeno, el azufre o el nitrógeno], R3 es un radical alcohilo (que contiene 1 a 8 átomos de carbono) substituido por un radical -NRXR2 para el cual Ri y R2, idénticos o diferentes representan un radical alcohilo, o forman junto con el átomo de nitrógeno al cual están fijados, un heterociclo, tal como el definido anteriormente, o bien R3, representa un radical heterociclilo mono o policíclico o heterociclilmetilo saturado o insaturado que contiene 3 a 7 eslabones y eventualmente otro heteroátomo seleccionado entre el oxígeno, el azufre o el nitrógeno y eventualmente substituido por un radical alcohilo.
•R" , representa el resto de un ciclo insaturado no ^S substituido en 5? -H el resto de un ciclo saturado substituido en 5? por un radical fluoro: F Ra, es un radical etilo, y Rb, Re y Rd tienen las definiciones siguientes: 1) Rb y Re son átomos de hidrógeno y Rd es radical metilamino o dimetilamino, 2) Rb, es un átomo de hidrógeno, Re es un átomo de hidrógeno o de cloro y Rd es un radical -NMe-R' ' ' , para el cual R' ' ' , representa un radical alquenilo (2 a 8C) , heterociclilmetilo o representa -COORe o R'e es alcohilo (1 a 6 carbonos) , alquenilo (2 a 6 carbonos) , fenilo o tolilo 3) Rb, es un átomo de hidrógeno, Rd es un radical -NHCH3 o -N(CH3)2 y Re es un átomo de cloro, así como sus sales cuando existen. 3. Un derivado del grupo B de la estreptogramina según la reivindicación 1, caracterizado porque se trata de 5d- (1-morfolino) metil 5d, 5?-deshidro pristinamicina IE.
4. Un derivado del grupo B de la estreptogramina según la reivindicación 1, caracterizado porque se trata del 5d-[N-metil - N- 2-(l, 3- dioxolanil) metil]aminometil-5d, 5?, deshidro pristinamicina IE.
5. Un derivado del grupo B de la estreptogramina según la reivindicación 1, caracterizado porque se trata del 5d-morfolinometil-4?-metilamino-4?-desdimetilamino-5d, 5?-deshidro pristinamicina IE.
6. Un derivado del grupo B de la estreptogramina según la reivindicación 1, caracterizado porque se trata del 5d-morfolinometil-4?-metilamino-4?- desdimetilamino- 5d,5?-deshidro-4e-cloro pristinamicina IE.
7. Un derivado del grupo B de la estreptogramina según la reivindicación 1, caracterizado porque se trata del 5d[bis- (2-metoxietil) aminometil]-5d, 5?-deshidro pristinamicina IB-
8. Un procedimiento de preparación de un derivado de streptogramina según la reivindicación 1, caracterizado porque se trata de un agente de fluoración sobre el derivado de sinergistina del grupo B, de fórmula general: en la cual R, Ra, Rb, Re y Rd, se definen como en la reivindicación 1, luego separa el derivado fluorado o el derivado insaturado en posición 5?,5d, y en caso necesario transforma el derivado de estreptogramina obtenido, en una sal .
9. Procedimiento según la reivindicación 8, caracterizado porque la separación del derivado fluorado y del derivado insaturado en posición 5?,5d, se efectúa por cromatografía o por cristalización.
10. Un procedimiento de preparación de un derivado de estreptogramina según la reivindicación 1, para el cual el símbolo "* -R"" representa H= ' caracterizado porque se hace reaccionar un halogenuro de tionilo, en presencia de una base nitrogenada, sobre un derivado de sinergistina del grupo B de fórmula general : en la cual R, Ra, Rb, Re y Rd se definen como en la reivindicación 1, luego en caso necesario transforma el derivado de estreptogramina obtenido en una sal .
11. Un procedimiento de preparación de un derivado de estreptogramina según la reivindicación 1, para el cual el símbolo " R' representa H , caracterizado porque se hace reaccionar una amina HNR?R2 o un tiol HS-R3 sobre un derivado halogenado de estreptogramina de fórmula general en la cual Ra, Rb, Re y Rd se definen como en la reivindicación 1, y Hal representa un átomo de halógeno, luego en caso necesario transforma el derivado de estreptogramina obtenido en una sal .
12. Un derivado de estreptogramina, de fórmula general: caracterizado porque R, Ra, Rb, Re y Rd se definen como en la reivindicación 1.
13. Composiciones farmacéuticas que están caracterizadas porque comprenden al menos un derivado de estreptogramina del grupo B, según la reivindicación 1, en estado puro o bajo la forma de asociación con al menos un deirvado de estreptogramina del grupo A, en caso necesario bajo la forma de sal, y/o bajo la forma de asociación con uno o varios diluyentes o adyuvantes compatibles y farmacéuticamente aceptables .
14. Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 13, caracterizadas porque el derivado de la estreptogramina del grupo A es seleccionado entre la pristinamicina IIA, la pristinamicina IIB, la pristinamicina IIC, la pristinamicina IID, la pristinamicina IIE, la pristinamicina IIF, la pristinamicina IIG o entre derivados de hemisíntesis conocidos o entre los derivados de fórmula general : en la cual Ri es un radical -NR'R'' para el cual R' es un átomo de hidrógeno o un radical metilo, y R' ' es un átomo de hidrógeno, un radical alcohilo, cicloalcohilo, alilo, propargilo, bencilo, o -OR' ' ' , R' ' ' es un átomo de hidrógeno, un radical alcohilo, cicloalcohilo, alilo, propargilo o bencilo, o -NR3R4, R3 y R pueden representar un radical metilo, o formar junto con el átomo de nitrógeno al cual están fijados un heterociclo de 4 a 5 eslabones saturado o insaturado que puede además contener otro heteroátomo seleccionado entre el nitrógeno, el oxígeno o el azufre, R2 e un átomo de hidrógeno o un radical metilo o etilo, y la unión representa una unión simple o una unión doble, o aún entre derivados de hemisíntesis de fórmula general : en la cual Rx, representa un átomo de halógeno o un radical azido o tiocianato, R2 representa un átomo de hidrógeno o un radical metilo o etilo, R3, representa un átomo de hidrógeno, o el resto de un éster alifático, cicloalifático, aromático, aralifático, heterocíclico o heterociclilalifático que puede ser substituido, y la unión _-_ -- representa una unión simple (estreoquímica 27R) o una unión doble, y sus sales cuando existen. Y particularmente los productos de fórmula general (ß) para los cuales el resto de éster R3 puede ser seleccionado entre: entre radicales R'3-C0- para los cuales R'3 es fenilo o fenilalcohilo no substituidos o substituidos sobre el radical fenilo [por uno o varios radicales seleccionados entre alcohilo, que contiene eventualmente un radical NR''R''' cuyos radicales R' ' y R' ' ' idénticos o * diferentes pueden ser átomos de hidrógeno o radicales alcohilo que pueden formar junto con el átomo de nitrógeno al cual están fijados un radical heterociclilo saturado o insaturado de 3 a 8 eslabones, que comprenden eventualmente otro heteroátomo seleccionado entre el oxígeno, el azufre o el nitrógeno, dicho heterociclo que puede estar él mismo substituido por uno o varios radicales (alcohilo, hidroxialcohilo, alcohiloxialcohilo, alcohiloxicarbonilalcohilo, arilo, heterociclilo, hetreociclilalcohilo saturados o insaturados de 3 a 8 eslabones o -CH2-CO-NR' ' R' ' ' ) , o bien R' ' y/o R' ' ' pueden ser un radical hidroxialcohilo, fenilo, heterociclilalcohilo saturado o insaturado de 3 a 8 eslabones, -CO-NR' 'R''' para el cual NR''R''' se define como precedentemente, o alcohilo o acilo substituidos por NR''R''' definido tal como anteriormente], o bien R'3 puede ser seleccionado entre radicales fenilo o fenilalcohilo substituidos sobre el radical fenilo por uno o varios radicales [seleccionados entre alcohilo, que puede ser substituido por un radical alcohiloxi o alcohiltio eventualmente que contengan ellos mismos un radical carboxi o un radical NR''R''' tal como se define anteriormente, o seleccionados entre aciloxi que puede ser substituido por NR''R''' definido tal como precedentemente], o bien R'3 puede ser seleccionado entre radicales alcohilo o cicloalcohilo eventualmente substituidos [por un radical carboxi, carboxialcohildisulfañilo o por un radical NR''R''', -CH2-NR' 'R" ' , -CO-NR' ' R' '' , o por un radical alcohiloxicarbonilo, alcohiloxi, o alcohildisulfañilo eventualmente substituidos por NR''R''' o -CO-NR' 'R''' para los cuales R"R'" se define tal como precedentemente], o bien R'3 puede ser seleccionado entre radicales heterociclilo saturados o insaturados de 3 a 8 eslabones eventualmente substituidos [por alcohilo o acilo ellos mismos eventualmente substituidos por NR"R'"].
15. Asociaciones de un derivado de la estreptogramina del grupo B, según la reivindicación 1, con al menos un derivado de la estreptogramina del grupo A, tal como se define en la reivindicación 14.
16. Asociación según la reivindicación 15 con la (16R) -16-Desoxo-16-fluoro pristinamicina IIB.